KR20090090747A - 조합 성분을 함유한 혈관질환 예방치료제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 칼슘 통로 차단제 및 항혈소판제를 포함하는 혈관질환 예방치료제를 제공한다. 본 발명에 따른 혈관질환 예방치료제는 체내에 투여시에 단일 물질의 투여와 비교하여 혈압강하 특성과 효과 및 작용 지속 기간이 현저하고, 보다 추가적으로 증진되어져 개별적인 활성성분의 투여량을 현저하게 감소시킨다.

암로디핀, 클로피도그렐

Description

조합 성분을 함유한 혈관질환 예방치료제{A preventing and treating agent of blood-vessel related diseases comprising combination drug}

본 발명은 혈관질환의 예방 및 치료제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 체내에 투여시에 단일 물질의 투여와 비교하여 혈압강하 특성과 효과 및 작용 지속 기간이 현저하고, 보다 추가적으로 증진되어져 개별적인 활성성분의 투여량을 현저하게 감소시킬 수 있는 혈관질환 예방치료제에 관한 것이다.

현재까지 개발되어 사용되고 있는 혈압강하제의 종류는 다양하다. 이들은 이뇨제나 교감신경 차단제, ACE 저해제(inhibitor), 칼슘 길항제, 앤지오텐신II 수용체 길항제 등이 각각 사용되어 오고 있다. 그러나, 이들 개개의 약물들은 부작용이 존재하고, 전문의의 처방 후에 신중하고 엄격하게 사용되고 있는 실정이다.

이와 같은 혈압강하제는 일정량을 장기에 걸쳐 복용해야 원하는 효과를 달성할 수 있어, 장기에 걸쳐 사용하는 경우 의료비의 증가는 물론, 이에 따른 부작용도 간과할 수 없다. 따라서, 약물의 지속적인 투여로 인한 부작용을 줄이기 위해서는 약물의 투여량을 줄이는 방법을 생각할 수 있다. 하지만, 아직까지 이에 대하여 효과적인 해결책이 제시되고 있지는 못한 실정이다.

본 발명은 상기한 바와 같은 종래기술이 가지는 문제를 해결하기 위해 안출된 것으로, 그 목적은 체내에 투여시에 단일 물질의 투여와 비교하여 혈압강하 특성과 효과 및 작용 지속 기간이 현저하고, 보다 추가적으로 증진되어져 개별적인 활성성분의 투여량을 현저하게 감소시킬 수 있는 혈관질환 예방치료제를 제공함에 있다.

상기한 바와 같은 기술적 과제는 본 발명에 따른 다음과 같은 구성에 의해 달성된다.

(1) 칼슘통로차단제와 항혈소판제를 포함하는 혈관질환 예방치료제.

(2) 상기 (1)에서 칼슘통로차단제가 암로디핀, 펠로디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트레디핀, 라시디핀, 레르칸디핀, 베라파밀, 갈로파밀 및 딜티아젬의 군에서 선택되는 1종 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 유도체인 혈관질환 예방치료제.

(3) 상기 (1)에서 칼슘통로차단제가 암로디핀 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염, 유도체인 혈관질환 예방치료제.

(4) 상기 (1)에서 칼슘통로차단제는 암로디핀 베실레이트인 것을 특징으로 하는 혈관질환 예방치료제.

(5) 상기 (1) 내지 (4)에서 선택되는 어느 하나에 있어서, 항혈소판제가 클 로피도그렐 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염, 유도체인 혈관질환 예방치료제.

(6) 상기 (1) 내지 (5)에서 선택되는 어느 하나에 있어서, 상기 항혈소판제와 칼슘통로차단제의 중량비가 1:8 내지 1:25인 혈관질환 예방치료제.

(7) 상기 (1) 내지 (6)에서 선택되는 어느 하나에 있어서, 상기 칼슘통로차단제와 항혈소판제의 조합은 정제인 혈관질환 예방치료제.

(8) 상기 (1) 내지 (7)에서 선택되는 어느 하나에 있어서, 항혈소판제가 방습처리된 혈관질환 예방치료제.

(9) 상기 (1) 내지 (8)에서 선택되는 어느 하나에 있어서, 인산염생리식염완충액 용출실험에서 개시 후 60분을 기준으로 전후 15분 이내에 50% 이상의 농도가 정제로부터 용출되는 혈관질환 예방치료제.

본 발명의 상기 구성에 의하면, 체내에 투여시에 단일 물질의 투여와 비교하여 혈압강하 특성과 효과 및 작용 지속 기간이 현저하고, 보다 추가적으로 증진된다. 이에 따라 개별적인 활성성분의 투여량을 현저하게 감소시킬 수 있다.

이하, 본 발명의 내용을 보다 상세하게 설명하기로 한다.

본 발명은 유효성분으로 칼슘통로차단제와 항혈소판제가 조합된 신규한 혈관질환 예방치료제를 포함한다.

본 발명에 사용되는 칼슘통로차단제는 암로디핀, 펠로디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트레디핀, 라시디핀, 레르칸디핀, 베라파밀, 갈로 파밀 및 딜티아젬의 군에서 선택되는 1종 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염과 이의 유도체로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 상기 칼슘 통로 차단제는 암로디핀이고, 보다 바람직하게는 암로디핀 베실레이트이다.

본 발명에 사용되는 화학구조식 1로 표시되는 암로디핀 베실레이트는 하기 화학식 2로 표시되는 암로디핀의 벤젠술폰산염의 일반 명칭으로서, 화학명은 3-에틸-메틸-2-[2-아미노에톡시메틸]-4-[2-클로로페닐]-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 벤젠술폰산염이고, 장기간에 걸쳐 활성을 나타내는 디하이드로피리딘-디카르복실레이트 형태의 강력한 칼슘통로 차단제이다.

(1) (2)

일반적으로 암로디핀의 pKa값은 8.6이다. 이는 pH 8.6인 용액내에서 전하를 띄는 암로디핀 분자의 수와 전하를 띄지 않는 암로디핀 분자의 수의 비율이 1:1임을 의미한다. 일반적으로 전하를 띄는 분자가 전하를 띄지 않는 분자보다 물에 대한 용해도가 더 높다. pH 7인 증류수에 대한 암로디핀의 용해도는 75.3㎍/㎖이다. pH 7인 용액내에서는 전하를 띄는 암로디핀 분자의 수가 전하를 띄지 않는 암로디핀 분자의 수보다 많고 용액의 pH 값을 높일수록 전하를 띄지 않는 암로디핀 분자의 비율이 증가하므로 암로디핀의 용해도는 낮아진다.

본 발명 제제를 구성하는 다른 성분으로 항혈전 및 혈관질환의 예방 및 치료 제, 특히 혈소판과 관련된 혈관질환의 예방 및 치료제가 포함된다.

본 발명의 목적에 적합한 혈소판과 관련된 혈관질환의 예방 및 치료제의 바람직한 예로는 항혈소판제, 바람직하게는 클로피도그렐이며, 보다 바람직하게는 이의 염인 클로피도그렐 바이설페이트이다.

하기 화학식 4의 구조에 해당하는 클로피도그렐 바이설페이트는 하기 화학식 3의 구조에 해당하는 클로피도그렐을 기본으로 하고 이에 황산수소가 부가된 염의 형태이다.

(3) (4)

상기 클로피도그렐에 대응하는 분자는 5개의 키랄 중심을 갖고, 따라서 32개의 상이한 거울이성질체의 형태로 존재할 수 있다 이 중에서 (2S,3aS,6aS)-1-[N-[(S)-1-(에톡시카르보닐)-3-페닐프로필]-L-알라닐]-옥타히드로-시클로펜타[b]피롤-2-카르복실산으로 명명되는 거울상 이성질체가 바람직하다. 이 화합물이 하기 화학식 3의 클로피도그렐이다.

상기 클로피도그렐은 우수한 혈소판 응집 저해효과를 나타내면서도 독성은 매우 낮기 때문에 종래부터 이러한 클로피도그렐을 고수율, 고순도로 제조하기 위한 여러 가지 제조방법이 제안된 바 있다. 또한, 클로피도그렐의 특성은 흡습성이 강하여 구조내부의 에스테르 결합이 손상됨에 따라 황색계통으로 변성되며 약성이 손상된다. 이를 보완하고 흡습도를 낮추면서 약성을 그대로 유지하기 위한 변형체로 다양한 염형태의 클로피도그렐 염이 제조되었다. 이 중 가장 널리 사용되는 것이 상기 화학식 4의 황산수소염 형태의 클로피도그렐 바이설페이트이다. 시판되고 있는 클로피도그렐 바이설페이트 제제의 경우 대기 중 수분흡수를 방지하기 위해 필름코팅 정제의 형태로 사용된다.

본 발명에 따른 혈관질환 예방치료제에서의 칼슘통로차단제 대 항혈소판제의 조성비는 중량비로 약 1:8 내지 1:25이다. 바람직한 형태의 혈관질환 예방치료제는 암로디핀 (또는 이의 염)과 클로피도그렐 (또는 이의 염)이 혼합된 것으로 암로디핀 대 클로피도그렐의 중량비가 1:10 내지 1:20이며, 보다 바람직하게는 약 1:15이다.

이와 같은 복합제제는 체내에 투여시에 단일 물질의 투여와 비교하여 혈압강하 특성과 효과 및 작용 지속 기간이 현저하고, 보다 추가적으로 증진시키는 효과가 있다. 이에 따라 개별적인 활성성분의 투여량을 현저하게 감소시킬 수 있으며, 이는 투여시에 보다 부작용을 감소시킬 수 있음을 의미한다.

본 발명에 따른 제제의 조성은 정제, 레커칠된 정제, 당 코팅된 정제, 경질 및 연질 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로서 경구적으로 투여될 수 있다. 바람직하게는 클로피도그렐과 그 염의 형태의 방습을 위하여 표 2의 성분과 함량으로 조제한 용액으로 필름코팅을 한 정제의 형태로 하는 것이 가능하다. 이러한 형태의 제제는 비경구적으로도 투여될 수 있다. 또한 에를 들어, 좌약의 형태로 직장으로 투여되거나, 주사액의 형태로 비경구적으로도 투여될 수 있다.

활성성분은 위와 같은 경구 또는 비경구 투여제의 제형으로 각 활성 성분 모두를 함유하는 형태로 제형화되거나, 함께 또는 순차적으로 투여될 수 있는 단일 물질의 특별한 조합으로 개별적으로 투여될 수도 있다.

정제, 래커칠된 정제, 당 코팅된 정제 및 캡슐을 제조하기 위하여, 약제학적으로 불활성인 무기 도는 유기 부형제가 본 발명의 제형을 위해 첨가될 수 있다. 이러한 부형제로는 락토스, 옥수수전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이들의 염을 들 수 있다. 상기 캡슐에 적합한 부형제로는 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올을 들 수 있다. 용액 및 시럽을 제조하는데 적절한 부형제는 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로스, 전화당글루코스 등이다. 주사액에 적합한 부형제로는 물, 알코올, 글리세롤, 식물성유를 들 수 있다. 좌약에 적합한 부형제로는 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체의 폴리올을 들 수 있다.

또한 본 발명에 따른 제형은 필요에 따라 방부제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절제, 완충제, 코팅제 및/또는 산화방지제를 추가로 함유할 수 있다.

이하 본 발명의 내용을 실시예에 의해 보다 상세하게 설명하고자 한다. 다만 이들 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐 본 발명의 권리범위가 이에 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1-3>

하기 표 1에 기재된 성분 및 조성비에 따라 정제를 제조하였다.

<표 1>

원료	정제1개당 함량 (mg)
	실시예 1(1:8)	실시예 2(1:14)	실시예 3(1:25)
클로피도그렐 바이설페이트	55.52	97.875	173.5
암로디핀베실레이트	6.94	6.94	6.94
옥수수전분	150	150	150
알파-락토스 모노하이드레이트	150	150	150
마그네슘 스테아레이트	4	4	4
포비돈	44	44	44
합계 (에탄올 제외)	410.46	452.8	528.44

위 원료 중 마그네슘 스테아레이트를 제외한 모든 원료를 에탄올을 사용하여 습윤-과립화한 후 건조하고, 체로 쳐서 직경이 200～500㎛인 과립을 얻어 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 후, 이 혼합물을 원통형 정제로 타정하였다.

<실시예 4>

하기 표 2 조성의 성분들을 500㎖의 아세톤에 용해시켜 필름코팅 용액을 제조하였다. 얻은 필름코팅 용액을 실시예 1-3에 의해 얻은 정제에 코팅하였다.

<표 2>

원료	혼합질량 (mg)
에틸 셀룰로오즈	450
알파-락토스 모노하이드레이트	150
콜리돈 SR (폴리비닐아세테이트-폴리비닐피롤리딘)	60
합계	660

<실험예 1> 용출시험

하기의 시험은 본 발명 실시예에 따른 제제의 현저한 특성을 입증하기 위해 시행되었다.

본 발명에 따라 제조한 정제를 pH 6.8 인산염생리식염완충액 (phosphate buffered saline) 900㎖에서 대한약전 8개정의 용출시험 패들법에 준하여 100rpm으 로 회전시키면서 0, 5, 10, 15, 30, 60, 90분의 간격으로 용출용액을 분취 및 채취하여 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC)에서 용출농도를 측정하여 용출속도 결과를 얻었다.

도 1은 본 발명에 따른 정제의 용출속도를 나타낸 그래프이다. 이 실시예는 약전의 온도기준인 37℃에서 실시하였으며, 실시예 2에 의해 조제된 총 50개의 정제를 대상으로 동일한 실험을 한 후 평균값을 적용한 것이다. 도면상 용출농도는 암로디핀 베실레이트-클로피도그렐 바이설페이트의 총 조합질량 대비 용출질량에 대한 백분율로 나타낸 것이다.

상기 시험결과에 의하면 본 발명 실시예에 따른 정제는 인산염생리식염완충액 용출실험에서 개시 후 60분을 기준으로 전후 15분 이내에 50% 이상의 농도가 정제로부터 용출되는 것을 확인할 수 있다.

<실험예 2> In vitro 투여실험

9주령의 웅성자연발생고혈압 랫트 SHR/Hos (n=32)을 구입하고, 항온항습(23±3℃, 50±10%)의 사육실에서 2주간 순화검역한 후 시험에 사용하였다. 실시예 1-3에 의해 얻은 정제를 증류수에 용해한 후 체중 100g당 약물이 80mg 투여될 수 있도록 4주간 자유섭취시켰다. 혈압은 비관혈식자동혈압측정장치를 이용하여 자연발생고혈압 랫트의 수축기 혈압을 측정하였다. 대조군으로는 암로디핀 베실레이트의 단독처방군으로 하고, 체중 100g당 약물이 100mg 투여될 수 있도록 하였으며, 결과는 하기 식에 따라 계산하고 비교하였다.

섭취후의 각측정값-섭취전의 측정값=변화량 (△mmHg)

시험결과 섭취개시 4주 후에 대조군과 비교한 결과 하기 표 3에 나타난 바와 같이 혈압상승억제효과에 있어서 동등하거나 우수한 효과를 발휘하는 것으로 확인되었다.

<표 3>

	대조군(n=8)	실시예 1(n=8)	실시예 2(n=8)	실시예 3(n=8)
변화량 (△mmHg)	-15.2	-14.5	-16.4	-18.2

이러한 결과는 본 발명에 따른 복합처방이 단일 약제를 사용하는 것과 동등한 수준 이상의 약효를 발휘하면서도 그 투여량을 대폭 줄이는 것이 가능함을 시사한다.

상기와 같이, 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만 해당 기술 분야의 숙련된 당업자라면 하기의 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

도 1은 본 발명에 따라 조제된 제제의 용출속도를 측정한 그래프이다.

Claims (9)

1. 칼슘통로차단제와 항혈소판제를 포함하는 혈관질환 예방치료제.
2. 제 1항에 있어서, 칼슘통로차단제는 암로디핀, 펠로디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트레디핀, 라시디핀, 레르칸디핀, 베라파밀, 갈로파밀 및 딜티아젬의 군에서 선택되는 1종 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 유도체인 것을 특징으로 하는 혈관질환 예방치료제.
3. 제 1항에 있어서, 칼슘통로차단제는 암로디핀 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염, 유도체인 것을 특징으로 하는 혈관질환 예방치료제.
4. 제 1항에 있어서, 칼슘통로차단제는 암로디핀 베실레이트인 것을 특징으로 하는 혈관질환 예방치료제.
5. 제 1항 내지 제 4항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서, 항혈소판제는 클로피도그렐 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염, 유도체인 것을 특징으로 하는 혈관질환 예방치료제.
6. 제 1항에 있어서, 항혈소판제와 칼슘통로차단제의 중량비는 1:8 내지 1:25인 것을 특징으로 하는 혈관질환 예방치료제.
7. 제 1항에 있어서, 칼슘통로차단제와 항혈소판제의 조합은 정제인 것을 특징으로 하는 혈관질환 예방치료제.
8. 제 1항에 있어서, 항혈소판제가 방습처리된 것을 특징으로 하는 혈관질환 예방치료제.
9. 제 1항에 있어서, 인산염생리식염완충액 용출실험에서 개시 후 60분을 기준으로 전후 15분 이내에 50% 이상의 농도가 정제로부터 용출되는 것을 특징으로 하는 혈관질환 예방치료제.

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