JP6027799B2 - 頻尿治療用組成物 - Google Patents
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Description
一方、アミノ酸の抗浮腫作用を期待し、グリシン、グルタミン酸及びアラニン含有組成物を前立腺肥大症患者に投与して、当該疾患による尿閉に基づく排尿困難、頻尿、残尿感、夜間頻尿等に軽度な改善がみられたことが報告されている(例えば、非特許文献4参照)。しかし、当該組成物は、アミノ酸の抗浮腫作用を利用した前立腺肥大による尿道圧迫の改善と、前立腺肥大に基づいた残尿感などの排尿困難症を、浮腫を緩和させることにより、間接的に改善をもたらすものであり、尿閉のない患者の頻尿や尿量に対する抑制効果についての報告はない。
しかしながら、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物と、グリシン又はグルタミン酸を併用した場合の抗頻尿効果についての報告はなく示唆もない。
(1)ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、並びに、L−グルタミン酸又はその塩及びグリシンからなる群より選ばれる1種以上のアミノ酸、を含有する、下部尿路症状の予防及び/又は治療用の医薬組成物。
(2)ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物が、ロキソプロフェンナトリウム2水和物である、(1)に記載の医薬組成物。
(3)ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物とグリシンの配合比が、ロキソプロフェンナトリウム無水物に換算した1重量部に対し、グリシン0.5〜500重量部である、(1)又は(2)に記載の医薬組成物。
(4)ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物とL−グルタミン酸又はその塩の配合比が、ロキソプロフェンナトリウム無水物に換算した1重量部に対し、L−グルタミン酸又はその塩0.5〜200重量部である、(1)又は(2)に記載の医薬組成物。
(5)経口投与用である、(1)〜(4)のいずれか1に記載の医薬組成物。
本発明の医薬組成物の剤形が固形製剤の場合、具体的には、第15改正日本薬局方に記載されている顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤、又は丸剤等を挙げることができる。本発明の医薬組成物の剤形は、顆粒剤、散剤、カプセル剤又は錠剤が好ましく、錠剤がより好ましい。かかる錠剤においては、口腔内崩壊錠やチュアブル錠、トローチ剤等も含まれる。
また、本発明の医薬組成物の剤形が錠剤の場合、有効成分と医薬品添加物をともに造粒して顆粒を製造し、必要に応じて医薬品添加物を添加して混合した後、打錠して錠剤を製造してもよい。ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物と、L−グルタミン又はその塩及びグリシンから選ばれる1種以上のアミノ酸とは、同一の顆粒に含まれるように製造してもよいし、別の顆粒に含まれるように製造してもよい。
ロキソプロフェンナトリウム2水和物は第一三共株式会社製のものを、グリシンは株式会社ペプチド研究所製のものを、L−グルタミン酸は和光純薬株式会社製のものをそれぞれ使用した。各被験物質は、必要量を秤量し、0.5%トラガントゴム水溶液に溶解して調製した。
SD雄性ラット(7週齢、チャールスリバー社)を代謝ゲージに収容し、消灯約30分前に、媒体(0.5%トラガントゴム水溶液)4.0mL/bodyを経口投与した。ゲージ下にデジタル天秤を設置して、天秤上の容器に累積的に排泄尿のみを蓄尿し、その重量変化をPowerLab(登録商標)(エイディ インスツルメンツ ピーティワイ リミテッド社製)を介してパソコンに記録した。投与から8時間分を解析し、排尿量(重量)、排尿回数及び排尿時刻(投与後時間)を算出した。測定中は、自由飲水、自由摂食とした。算出された個別のラットのデータを基に、被験薬物評価試験への使用の適否を判断し、適格ラットとして選抜した。選抜したラットのそれぞれの個体における媒体投与後4時間までの排尿量(重量)、排尿回数の数値を基に、それぞれ同一の個体(ラット)に後述の被験物質又は媒体を投与したときの投与後4時間までの排尿量(重量)、排尿回数の数値を、下記の式1及び式2を用いてそれぞれの個体(ラット)の排尿回数変化率(%)及び排尿量変化率(%)を求め、その平均で各投与群の変化率(%)として算出した。
上記スクリーニングで選抜した適格ラットを上記2のスクリーニングの翌日に、表1の群に割付を行ったうえで代謝ケージに収容し、消灯約30分前に媒体に被験物質を溶解又は懸濁して経口投与した。
ロキソプロフェン単剤の排尿動態に与える影響を確認するとともに、併用試験に供する投与量を選択する目的で試験を実施し、媒体投与群(媒体→媒体)とロキソプロフェン単独投与群(媒体→ロキソプロフェン1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg)とのコントロール時の排尿動態に与える影響を測定した結果を表2に示した。
各投与群内で見ると、累積排尿回数に関しては3mg/kg以上の群で、累積排尿量に関しては1mg/kg以上の群で各々コントロールに対して有意な減少が見られた。一般的に非ステロイド系解熱鎮痛薬の場合、排尿回数の減少にはまず排尿量が減少し、その程度が大きくなるにつれて排尿回数にも影響が波及すると推察されることから、ロキソプロフェンは1mg/kg以上で明らかにその効果が発現していると考えられた。よって、累積排尿量では有意な減少が見られる一方、累積排尿回数では有意な減少が見られなかった1mg/kgを用い、併用時の累積排尿回数を主要評価項目として併用試験を行うこととした。
試験は2回に分けて行った。1回目の試験では媒体投与群、ロキソプロフェン単独投与群(1mg/kg)、ロキソプロフェン(1mg/kg)+L−グルタミン酸併用投与群、ロキソプロフェン+グリシン併用投与群で実施し、2回目の試験では、媒体投与群、L−グルタミン酸単独投与群、グリシン単独投与群で実施した。試験結果を表3及び表4に示した。
一方、ロキソプロフェン単独では効果を示さない用量である1mg/kgのロキソプロフェンとL−グルタミン酸を併用投与した群(ロキソプロフェン+L−グルタミン酸併用投与群)では、媒体投与群(100%)と比較して66.3%、また、1mg/kgのロキソプロフェンとグリシンを併用投与した群(ロキソプロフェン+グリシン併用投与群)では、媒体投与群(100%)と比較して56.4%と排尿回数が顕著に減少した。特にロキソプロフェンとグリシンを併用した場合では、排尿回数が半数以下に減少した。このことから、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物と、L−グルタミン酸又はグリシンを併用することにより、排尿回数が顕著に減少することがわかった。
また、排尿量においては、表3及び表4に示したように、ロキソプロフェン単独投与群に比較して、ロキソプロフェン+L−グルタミン酸併用投与群及びロキソプロフェン+グリシン併用投与群は、排尿量が明らかに減少した。この排尿量変化は、L−グルタミン酸やグリシンを単独で投与した群と比較し、顕著な減少効果であった。
媒体投与群、ロキソプロフェン(3mg/kg)+グリシン(5mg/kg)併用投与群、ロキソプロフェン(3mg/kg)+グリシン(500mg/kg)併用投与群にて、前記併用効果の確認試験1と同様の方法にて併用効果の確認試験を実施した。
試験結果を表5に示した。
Claims (5)
- ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、並びに、L−グルタミン酸又はその塩及びグリシンからなる群より選ばれる1種以上のアミノ酸、を含有する、頻尿、尿失禁、又は尿意切迫感の予防及び/又は治療用の医薬組成物。
- ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物が、ロキソプロフェンナトリウム2水和物である、請求項1に記載の医薬組成物。
- ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物とグリシンの配合比が、ロキソプロフェンナトリウム無水物に換算した1重量部に対し、グリシン0.5〜500重量部である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物とL−グルタミン酸又はその塩の配合比が、ロキソプロフェンナトリウム無水物に換算した1重量部に対し、L−グルタミン酸又はその塩0.5〜200重量部である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 経口投与用である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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