CN106890168A - 痛经的预防和/或治疗药 - Google Patents

痛经的预防和/或治疗药 Download PDF

Info

Publication number
CN106890168A
CN106890168A CN201610827468.7A CN201610827468A CN106890168A CN 106890168 A CN106890168 A CN 106890168A CN 201610827468 A CN201610827468 A CN 201610827468A CN 106890168 A CN106890168 A CN 106890168A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tranilast
dysmenorrhoea
pain
menstruation
testee
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610827468.7A
Other languages
English (en)
Inventor
片渊秀隆
本田律生
佐谷秀行
有马好美
丹羽真郎
丹羽真一郎
牧野泰孝
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Keio University
Kumamoto University NUC
Link Genomics Inc
Original Assignee
Keio University
Kumamoto University NUC
Link Genomics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Keio University, Kumamoto University NUC, Link Genomics Inc filed Critical Keio University
Publication of CN106890168A publication Critical patent/CN106890168A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38Cellulose; Derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10Laxatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12Antidiarrhoeals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明的目的在于提供痛经和/或伴随痛经出现的副症状的预防和/或治疗药。作为解决方法,本发明提供一种以曲尼司特作为有效成分的痛经和/或伴随痛经出现的副症状的预防和/或治疗药。

Description

痛经的预防和/或治疗药
本申请是申请日为2010年06月17日、申请号为201080036837.1、发明名称为“痛经的预防和/或治疗药”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及痛经的预防和/或治疗药。具体而言,本发明涉及以曲尼司特(Tranilast)、曲尼司特的衍生物或者它们的盐作为有效成分的痛经和/或伴随痛经出现的副症状的预防和/或治疗药。
背景技术
据说估计有50%~60%的女性伴随着月经发生某种程度的疼痛,但其中那些因疼痛剧烈而需要卧床或休养、需要进行医学上的对应处理的则被称为痛经(非专利文献1)。痛经,是从月经即将开始之前至月经期间发病、主要表现为以下腹痛/腰痛作为主诉症状的综合症,并且是还出现各种副症状(头痛、月经过多、倦怠感等)的妇科疾病。
痛经是一种世界卫生组织(World Health Organization:WHO)所发行的国际疾病分类ICD10中被列为N94的疾病,并且可进一步分成两类。即,功能性(原发性)痛经(在ICD10中的N94.4)和器质性(继发性)痛经(在ICD10中的N94.5)(非专利文献2)。
功能性(原发性)痛经并不伴随着骨盆内的器质性疾病,90%以上的痛经是功能性(原发性)痛经。关于功能性(原发性)痛经的发病机制,作为其原因,有人提出了子宫肌过度收缩、子宫缺血、前列腺素F2α过量产生、激素平衡异常、血液流通不良、精神因素等各种学说,但尚未完全解释清楚,并未得到确定(非专利文献1)。另一方面,器质性(继发性)痛经,是在骨盆内存在盆腔淤血综合症、骨盆感染、骨盆炎症、子宫颈管狭窄、子宫肌瘤、子宫内膜症、子宫腺肌病、子宫位置/形态异常等其它明显疾病时作为其副症状之一出现的疾病,但这些器质性疾病的存在并不一定导致痛经发病,至于痛经为何发病的原因尚不十分清楚。
痛经在发病时下腹痛或腰痛非常强烈,因此很多患者服用镇痛药以达到暂时减轻其疼痛的目的。作为镇痛药,主要是使用具有环氧合酶抑制作用的扶他林、布洛芬、萘普生等非甾体抗炎药(NSAID)等,但均没有治疗痛经本身的作用,只起到作为暂时缓解伴随疾病所产生的疼痛的对症疗法的效果(非专利文献3、4、5)。因此,很多情况下即使连续几年长期服用也未改善疼痛程度并随着病情发展而加重。并且,据报道,长期服用镇痛药,会引起胃肠障碍或肾脏障碍等副作用的问题。例如,对扶他林片剂而言,根据审批前的研究调查,确认产生副作用的频率为10.85%,并且作为主要副作用是胃痛、胃部不适感、腹痛等消化器官症状(9.43%),其它还有浮肿等一般性全身症状(0.95%)、瘙痒感、发疹等皮肤症状(1.56%)等(非专利文献3)。由于是如此的没有治疗效果的顿服剂还产生多种副作用,因此对患者、临床实践而言均强烈需求开发一种副作用少的治疗药。
关于痛经的治疗而言,由于功能性痛经和器质性痛经的发病机制尚未被解释清楚,因此目前尚未发现有效的治疗药物。由于在现在的临床实践中,痛经的症状必然伴随着月经发生,因此,对病情程度严重者,采用停止或减少月经本身的治疗方法。具体而言,通过施加如下药物进行治疗:用以控制月经周期的促性腺激素,用以抑制性激素的产生/分泌并诱发卵巢功能降低和子宫内膜萎缩的激素剂,或者低剂量口服避孕药(丸剂)。通过服用这些药物,使月经消失或月经量减少,因此,可大大改善伴随月经产生的疼痛。
然而,激素剂和低剂量口服避孕药等不能治疗痛经的病灶,因此,一旦停止服用并在排卵性月经恢复后,多数情况下在经期会再次发生剧烈疼痛。并且,对激素剂和低剂量口服避孕药而言,副作用多的问题也成为了课题。例如,对于LUNABELL片剂(ルナベル配合錠(LUNABELL tablets))(与已用作口服避孕药的“奥索(Ortho)M-21”成分相同、配合量相同)而言,已被报道以高达87.9%的频率产生副作用。据报道,作为主要的副作用是生殖器不规则出血(59.1%)、恶心(26.3%)、头痛(16.2%)、月经稀发(14.6%)、上腹部痛(8.6%)、乳房不适感(8.1%)、月经过多(7.1%)等,还有作为严重的副作用是血栓症、过敏性反应类似症状(非专利文献6)。并且还有报道,低剂量口服避孕药提高了雌激素依赖性的恶性肿瘤的发病或者加重的风险(非专利文献6)。并且,基于排卵抑制作用而在持续服用中不能妊娠,因此,对希望生育孩子的患者不适合(非专利文献6、7)。
曲尼司特是以往根据化学介质释放抑制作用,主要在治疗和/或预防支气管哮喘或过敏性鼻炎等中使用的药剂。另外,除具有化学介质释放抑制作用外还具有胶原蛋白合成抑制作用的曲尼司特,已知对如下疾病有治疗效果:PTCA(经皮冠状动脉腔内成形术)后的再狭窄等的血管内膜细胞过量增殖疾病、心脏肥大、动脉粥样硬化症、血管新生抑制、心脏移植后的心血管肥厚、高血压性细动脉障碍和心力衰竭(参照专利文献1~8)。但是,对于曲尼司特、曲尼司特的衍生物或者它们的盐而言,作为在痛经和/或伴随痛经出现的副症状的预防和/或治疗药有效的情况尚不知晓,也没有对此进行启示的报道。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特开平5-163222号公报
专利文献2:日本特开平6-135829号公报
专利文献3:日本特开平7-277966号公报
专利文献4:日本特开平9-227371号公报
专利文献5:WO97/29744小册子
专利文献6:WO01/05394小册子
专利文献7:WO01/13911小册子
专利文献8:WO01/13952小册子
非专利文献
非专利文献1:Modern Physician Vol.29No.3p.399 2009
非专利文献2:International Statistical Classification of Diseases andRelated Health Problems 10th Revision Version for 2007Chapter XIV:Diseases ofthe genitourinary system
非专利文献3:扶他林片剂《药品概要说明书(interview form)》2005年6月修订(修订9版)p.11
非专利文献4:布洛芬片剂/布洛芬颗粒剂《药品概要说明书(interview form)》2010年1月修订(第13版)
非专利文献5:萘普生片剂/萘普生胶囊《药品概要说明书》2009年10月修订(第11版)
非专利文献6:LUNABELL《药品概要说明书》2010年1月修订(新格式第四版)p.30、31、9
非专利文献7:Nuttall ID,et al.Contraception 1982;25:463-469.
发明内容
发明要解决的课题
本发明以提供痛经和/或伴随痛经出现的副症状的预防和/或治疗药为课题。
解决课题的方法
本发明的发明人等,在痛经发病机制的解明方面,考虑到在患者的子宫内膜组织中是否存在某些异常的问题,采用免疫组织化学的方法,对痛经患者标本组织实施了详细调查。其结果,发现在痛经患者的子宫内膜组织性状变化中存在异常。即,获得了如下见解:健康者(非痛经者)的子宫内膜上皮组织,在从原来排卵前的基础体温低温相至高温相的转移期中,从间质样性状变化到上皮样性状,但在痛经患者中的性状变化发生拖延,即使进入高温相,也保持着强的间质样性状(实施例A)。患者的子宫内膜上皮组织性状变化的异常,则暗示与疾病相关联,因此发明人进一步实施探索一种使上述性状变化正常化、即促使从间质样性状转化成上皮样性状的药剂。其结果,新发现了曲尼司特具有将子宫内膜上皮细胞的间质样性状诱发成上皮样性状的作用(实施例B1、B2)。
上述结果暗示曲尼司特对治疗痛经有效,但在对其进行验证时,由于(1)月经本身只是在一部分灵长类中见到的生理现象(Journal of Mammalian Ova Research vol.23,p.163,2006),不存在包含关联疾病的、本领域中所认知的啮齿类等的动物模型,因此模型评价困难;(2)曲尼司特是已在其它疾病上得到临床应用的、有安全性保证的药剂,因此,在获得临床机关伦理委员会的批准和患者知情同意的情况下,对多名实际发生痛经的患者,在一定期间内给药曲尼司特,实施了对其效果的验证。其结果是,所有服用曲尼司特的功能性(原发性)痛经、器质性(继发性)痛经的患者中,均能够确认有改善痛经的显著效果。
根据上述结果,本发明人发现曲尼司特作为一种预防和/或治疗痛经和/或伴随痛经出现的副症状药也是有效的,从而完成了本发明。
即,本发明提供下列技术方案。
(1)一种用于预防和/或治疗痛经和/或伴随痛经出现的副症状的药物,其中,作为有效成分含有曲尼司特、曲尼司特的衍生物或者它们的盐。
(2)上述(1)所述的药物,其中,上述副症状是选自于由下腹部膨胀、恶心/呕吐、头痛、下痢、嗜眠、食欲不振、焦躁、腰痛、下肢痛、贫血、月经过多和倦怠感所组成的组中的至少一种症状。
(3)上述(1)或者(2)所述的药物,其中,所述药物是功能性(原发性)痛经的预防和/或治疗用的药物。
(4)上述(1)或者(2)所述的药物,其中,所述药物是器质性(继发性)痛经的预防和/或治疗用药物。
(5)一种曲尼司特、曲尼司特的衍生物或者它们的盐,其是用于预防和/或治疗痛经和/或伴随痛经出现的副症状。
(6)一种含有曲尼司特、曲尼司特的衍生物或者它们的盐的试剂盒,其是用于预防和/或治疗痛经和/或伴随痛经出现的副症状。
(7)曲尼司特的用途,其是用于制造预防和/或治疗痛经和/或伴随痛经出现的副症状的药物。
(8)一种用于预防和/或治疗痛经和/或伴随痛经出现的副症状的方法,其中,包括将曲尼司特、曲尼司特的衍生物或者它们的盐给药于需要治疗的患者的步骤。
(9)一种用于预防和/或治疗痛经和/或伴随痛经出现的副症状的方法,其中,包括:将曲尼司特、曲尼司特的衍生物或者它们的盐的每日用量50~1000mg,按每日三次口服给药的方式,每天给药于需要治疗的患者的步骤。
发明效果
本发明的曲尼司特、曲尼司特的衍生物或者它们的盐,能够缓解痛经和/或伴随痛经出现的副症状,因此,能用作痛经的预防和/或治疗药,并且还能用作伴随痛经出现的副症状的预防和/或治疗药。并且,在曲尼司特、曲尼司特的衍生物或者它们的盐的给药中,未发现通常所见的伴随服用镇痛药和中药、低剂量口服避孕药所产生的副作用,即使单独给药也会获得充分的效果,并且与这些低剂量口服避孕药或激素剂等现有治疗药的组合给药也有效。另外,通过服用曲尼司特、曲尼司特的衍生物或者它们的盐来不断改善病情,能够大幅度地减少组合顿服方式使用的镇痛药的给药量。
附图说明
图1中(a)是表示低温相中的子宫内膜上皮组织切片的相位差显微镜照片的图、(b)是表示向高温相转移的转移期中的子宫内膜上皮组织切片的相位差显微镜照片的图。可知在痛经患者中,向上皮样的性状变化发生拖延,显示间质性。
图2中(a)是表示在添加TGFβ2和TNFα后经过48小时、并在添加曲尼司特前的培养细胞的形态的图。通过添加TGFβ2、TNFα,细胞成为间质样性状并获得运动能,并且分泌细胞间基质、形成有Focus(病灶)。(b)是表示在(a)后添加曲尼司特96小时后的培养细胞的形态。通过添加曲尼司特,使所形成的Focus(病灶)得到缓解,并且细胞形成为上皮样性状。
图3是表示:通过使用实施例记载的规定培养基,在TGFβ2、TNFα以及该两者中添加曲尼司特来培养来自子宫内膜上皮的细胞株(EM-E6/E7/hTERT细胞)时,采用免疫蛋白印迹法来分析在间质系细胞中可观察到表达亢进的作为细胞间基质分子的纤维粘连蛋白(FN)和作为粘附分子的N-钙粘蛋白(N-cadherin)的表达量变化的结果的图。
图4A是表示对被试验者A进行曲尼司特的给药临床试验中所获得的、曲尼司特对月经时伴随痛经出现的下腹痛的缓解效果图。
图4B是表示对被试验者A进行曲尼司特的给药临床试验中所获得的、曲尼司特对月经时伴随痛经出现的腰痛的缓解效果图。
图5A是表示与图4A所示的结果同样的、曲尼司特对被试验者A在月经时伴随痛经出现的下腹痛的缓解效果图。
图5B是表示与图4B所示的结果同样的、曲尼司特对被试验者A在月经时伴随痛经出现的腰痛的缓解效果图。
图6A是表示根据对被试验者B进行曲尼司特的给药临床试验所获得的、曲尼司特对伴随痛经出现的下腹痛的缓解效果图。
图6B是表示根据对被试验者B进行曲尼司特的给药临床试验所获得的、曲尼司特对伴随痛经出现的腰痛的缓解效果图。
图6C是表示被试验者B在开始曲尼司特给药后各经期中的经血量和月经天数的图。
图7A是表示与图6A所示的结果同样的、曲尼司特对被试验者B在月经时伴随痛经出现的下腹痛的缓解效果图。
图7B是表示与图6B所示的结果同样的、曲尼司特对被试验者B在月经时伴随痛经出现的腰痛的缓解效果图。
图8A是表示根据对被试验者A、B、C、D、E、F、G进行曲尼司特的给药临床试验所获得的、曲尼司特对月经时伴随痛经出现的下腹痛和腰痛的缓解效果图。对于各位被试验者,分别以柱状图,将在给药开始时的月经期间中的疼痛评价量的平均值示于左侧,将在给药期间中最终月经期间中的疼痛评价量的平均值示于右侧。纵坐标为表示疼痛强度的NRS评价量,并且柱越高则表示疼痛越强。
图8B是表示从图8A中给药开始时的经期中的疼痛平均值,给药期间中最终月经期间中的疼痛的平均值有何等程度的改善的图。“疼痛评价量改善率”,是根据{1-(最终月经时的NRS评价量/给药开始时月经时的NRS评价量)}×100进行计算,并且所获得的数值越大表示疼痛缓解程度越高。
图9A是表示与图8A同样的、曲尼司特对伴随痛经出现的下腹痛和腰痛的缓解效果图。对于各位被试验者,分别以柱状图,将在给药开始时的经期中的疼痛评价量的最大值示于左侧,将在给药期间中最终经期中的疼痛评价量的最大值示于右侧。纵坐标为表示疼痛强度的NRS评价量,并且柱越高则表示疼痛越强。
图9B是表示从图9A中给药开始时的月经期间中的疼痛的最大值,给药期间中最终月经期间中的疼痛的最大值有何等程度的改善的图。“疼痛评价量改善率”的数值越大,表示疼痛缓解程度越高。
图10是表示妇产科专科医生对被试验者A、C、D、E、F、G进行的问诊观察结果。此外,被试验者B由于未能定期进行妇产科受诊而未获得问诊观察结果。表示在给药开始前医师所进行的月经时下腹痛和腰痛的问诊观察结果以及给药期间中最终来院时同样由医师所进行的问诊观察结果。“卧床”是表示由于疼痛太剧烈,从而使用镇痛药后也卧床不起的程度的状态;“镇痛药”是表示虽然有疼痛但通过使用镇痛药可从事日常生活的状态;“可忍耐”是表示尽管有疼痛但还不至于使用镇痛药能忍耐的状态;“-”是表示完全感觉不到疼痛或几乎感觉不到疼痛的状态。
图11是表示与图10时同样地由妇产科专科医生对被试验者H进行的问诊观察的结果。
具体实施方式
1.含有曲尼司特的用于预防和/或治疗痛经的药物
本发明的一个实施方式中,提供一种预防和/或治疗痛经和/或伴随痛经出现的副症状的药物组合物(或者药剂),其中,所述药物组合物(或者药剂)作为有效成分含有曲尼司特、曲尼司特的衍生物或者它们的盐。本发明的药物组合物(或者药剂),还含有药学上可接受的载体。
在本说明书中,所谓“痛经”是指在即将月经前、月经时或者月经刚过后出现的下腹痛或腰痛等伴随以骨盆为中心的周围部位的疼痛的症状中疼痛剧烈并需要进行医学处理(即治疗)的症状。另外,痛经是根据国际疾病分类ICD10而被分类为N94,并被进一步分类为功能性(原发性)痛经(N94.4)和器质性(继发性)痛经(N94.5)。
在本说明书中,所谓“伴随痛经出现的副症状”,是指伴随着痛经而在患者中出现的各种附带症状(例如,头痛、倦怠感、月经过多等)。
在本说明书中,所谓“预防和/或治疗痛经和/或伴随痛经出现的副症状”,是指预防和/或治疗痛经,以及/或者,预防和/或治疗伴随痛经出现的副症状。对“治疗”而言,不仅包括根治治疗,而且还包括尽管未达到根治但使病情与处置前相比得到改善的情况(即“病情改善”)。对“预防”而言,不仅包括预先推测疾病发生时对个体实行预防性处理,而且还包括为防止曾经治愈的疾病复发而对个体施行处理的情况。
“曲尼司特”(化学名:N-(3,4-dimethoxycinnamoyl)anthranilic acid),是分子量为327.33(C18H17NO5)的化合物,具有如下结构式:
化学式1:
并且,“曲尼司特”是淡黄色的结晶或者结晶性的粉末,无臭无味。易溶于N,N-二甲基甲酰胺,稍易溶于1,4-二噁烷,难溶于乙醇,极难溶于二乙醚,几乎不溶于水。对通常用量时的血中浓度而言,在单次给药100mg(健康成人)时为Cmax12.6μm/mL(2小时后),在分3、5天连续给药7.5mg/kg(健康成人)时为Cmax22.2μg/mL(36~66小时后)(参照《医药品药品概要说明书》、新格式第二版、19页、2006年7月橘生药品工业株式会社(KisseiPharmaceutical Co.,Ltd.)产品信息部制作(在本说明书中以其整体作为参考予以援引))。
本发明的药物组合物含有曲尼司特作为有效成分,但其有效成分并不限于曲尼司特自身,还可以是具有与曲尼司特相同活性的曲尼司特的盐、或者曲尼司特的衍生物或曲尼司特衍生物的盐。
“与曲尼司特相同活性”,包括如本说明书的实施例所示的、对痛经和/或伴随痛经出现的副症状起到预防和/或治疗效果(例如,抑制疼痛)的活性(例如,促进细胞从间质样变化为上皮样的性状变化的作用)。根据本申请说明书实施例所示的步骤,本领域技术人员能够容易地实施上述预防和/或治疗效果的评价。另外,如本说明书的实施例中所记载的那样,本领域技术人员通过显微镜观察向培养细胞中添加对象化合物时的细胞形态变化,能够容易地确认促进细胞从间质样向上皮样性状变化的作用。
作为“曲尼司特的衍生物”的例子,包括日本特开昭49-93335号公报、美国专利第3940422号说明书、WO01/25190A1等(在本说明书中将上述的整体内容作为参考并予以援引)所记载的各种曲尼司特衍生物。更具体而言,例如,包括下列通式所示的芳香族羧酸酰胺衍生物等:
化学式2:
式中,R1和R2分别是氢原子或者具有1~4个碳原子的烷基,R3和R4分别是氢原子或者是由两者形成化学键的物质,X为羟基、卤原子、具有1~4个碳原子的烷基、具有1~4个碳原子的烷氧基,n为1~3的整数,当X表示两个烷基或者烷氧基时可以通过两者键合而形成环。
术语“药学上可接受的”,是指在正常的医学判断范围内具有合理的利益/风险比,并且不显示过度的毒性、刺激、过敏性响应、或者其它问题或并发症而且适于通过与人和动物的组织接触来使用的化合物、材料、组合物和/或者剂型,基于此意用于本说明书中。
曲尼司特、曲尼司特的衍生物或者它们的盐,能够作为痛经和/或伴随痛经出现的副症状的预防和/或治疗药来使用。
2.本发明的预防和/或治疗药的制备、配方和给药方法
本发明中所用的预防和/或治疗痛经和/或伴随痛经出现的副症状的药,能够通过将曲尼司特、曲尼司特的衍生物或者它们的盐与惯用的制剂载体混合来进行制造。
对制剂载体而言,可根据给药方式来适当组合使用即可,例如,可以举出:乳糖等赋形剂;硬脂酸镁等润滑剂;羧甲基纤维素等崩解剂;羟丙甲基纤维素等结合剂;聚乙二醇等表面活性剂;碳酸氢钠等发泡剂;环糊精等增溶剂;柠檬酸等酸味剂;依地酸钠等稳定剂;磷酸盐等pH调节剂等。
当给药本发明中所用的曲尼司特、曲尼司特的衍生物或者它们的盐与其它药剂的并用剂时,能够作为用于口服给药的内服用固体制剂、内服用液体制剂和非口服给药用的注射剂、外用剂、栓剂、点眼剂、吸入剂等来使用。
用于口服给药的内服用固体制剂包括片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等。胶囊剂包括硬胶囊和软胶囊。并且,片剂包括:舌下片剂、口腔内粘贴片剂、口腔内快速崩解片剂等。
在上述内服用固体制剂中,可按照通常的方法将一种或者一种以上的活性物质直接进行制剂化而使用,或者将一种或者一种以上的活性物质与赋形剂(乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素、淀粉等)、结合剂(羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁等)、崩解剂(羧甲基纤维素钙等)、润滑剂(硬脂酸镁等)、稳定剂、增溶剂(谷氨酸、天冬氨酸等)等混合并按照通常的方法进行制剂化而使用。并且,根据需要可以用涂敷剂(蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等)进行覆盖,也可以用两层以上的层进行覆盖。并且,还包括诸如明胶之类的可吸收物质的胶囊。
本发明所用的舌下片剂、口腔内粘贴片剂或口腔内快速崩解片剂,可按照公知的方法进行制造、配制。
用于口服给药的内服用液体制剂,包括在药学上可接受的水剂、悬浮剂/乳剂、糖浆剂、酏剂等。在上述液体制剂中,将一种或者一种以上的活性物质在通常所用的稀释剂(纯化水、乙醇或者它们的混合液等)中进行溶解、悬浮或者乳化。并且,该液体制剂,也可包含湿润剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、保护剂、缓冲剂等。
在用于非口服给药的外用剂的剂型中,例如,包括软膏剂、凝胶剂、乳膏剂(霜剂)、湿布剂、贴剂、搽剂、喷雾剂、吸入剂、气雾剂、点眼剂和滴鼻剂等。它们含有一种或者一种以上的活性物质,可按照公知方法或者通常所用的配方进行制造、配制。
作为非口服给药用的注射剂,包括溶液、悬浮液、乳浊液以及在使用时溶解或者悬浮于溶剂中来用的固体注射剂。对注射剂而言,通过将一种或者一种以上的活性物质在溶剂中溶解、悬浮或者乳化而使用。作为溶剂,例如,可使用诸如注射用蒸馏水、生理盐水、植物油、醇类(丙二醇、聚乙二醇、乙醇等)等及其组合。并且,该注射剂也可以含有稳定剂、增溶剂(谷氨酸、天冬氨酸、聚山梨醇酯80(Polysorbate 80)(注册商标)等)、悬浮剂、乳化剂、无痛剂、缓冲剂、保护剂等。它们可通过在最终步骤中进行灭菌或者通过无菌操作法来进行制造、配制。另外,也可以制作成无菌固体制剂,例如制造成冷冻干燥品,并在其使用前进行无菌化或者溶解于无菌注射用蒸馏水或者其它溶剂中而使用。
作为非口服给药用的其它组合物,含有一种或者一种以上的活性物质,包括按通常的方法进行配制的直肠内给药用栓剂以及阴道内给药用的阴道药栓(pessary)等。
上述制剂中所含的化学介质释放抑制药,可以针对各种药剂进行适当确定后进行配制。例如,在曲尼司特的情况下,当口服给药时成人每天的用量范围为50~1000mg,优选为100mg~1000mg,最优选为100mg~500mg;当非口服给药时,成人每天的用量范围例如为10~1000mg,优选为30mg~500mg,最优选为50mg~400mg。当然,给药量会随着各种条件进行变动,因此,有时以少于上述给药量的量就足够,而有时则需要以超过上述给药量范围进行给药。
对曲尼司特、曲尼司特的衍生物或者它们的盐而言,通过单独给药也发挥效果,但通过与现有的镇痛药或中药、低剂量口服避孕药一起给药,则能够大幅度减少镇痛药或中药、低剂量口服避孕药的给药量。
下面,基于实施例进一步详细说明本发明,但本发明并不局限于这些实施例。
实施例
[实施例A]采用免疫染色法分析痛经患者子宫内膜上皮组织的性状变化
(方法)
将非痛经者和痛经患者的子宫内膜上皮组织的石蜡切片进行去石蜡化后,用乙醇进行亲水处理,并且用柠檬酸盐缓冲液(citrate buffer,pH6.0)进行两次5分钟的热处理以进行活化处理。然后,通过使用3%的BSA/PBS并在室温下进行封闭20分钟,将作为一级抗体的抗E-cadherin抗体(Dako公司的鼠抗人上皮性钙粘附蛋白单克隆抗体(MonoclonalMouse Anti-Human E-cadherin)克隆号为NCH-38)以及抗Vimentin抗体(Dako公司的鼠抗波形蛋白单克隆抗体(Monoclonal Mouse Anti-Vimentin)克隆号为V9)均用1.5%的BSA/PBS稀释至200倍并使其发生反应。
在4℃下培养一天后,将Mouse(小鼠)二级抗体(VECTOR公司的鼠鼠生物素标记抗鼠Ig-G试剂(M.O.M.Biotinylated Anti-Mouse Ig-G Reagent))用1.5%的BSA/PBS稀释至200倍并在室温下发生反应30分钟,使用DAB(VECTOR公司的ImmPACT DAB)进行染色。将染色的试样在脱水处理后封入,并且使用相位差显微镜(OLYMPUS BX51)进行拍摄。
(结果)
图1表示如上所述拍摄的(a)低温相和(b)向高温相转移期的子宫内膜上皮组织切片的相位差显微镜照片。由此可见,在健康者中,低温相中显示间质样性状的子宫内膜组织在向高温相转移的转移期中转换成上皮样性状,但在痛经的患者中,向上皮样性状变化发生拖延并且保持着间质性。
[实施例B1]曲尼司特的作用(使细胞性状从间质样转化至上皮样的作用)
(方法)
将永生化人视网膜色素上皮细胞株ARPE-19(ATCC编号:CRL-2302),以1×104个细胞/孔的方式,接种于96孔玻璃板(glass plate)(96孔EZView培养皿LB(Cover GlassBottom(防护玻璃底)),IWAKI公司)中,在37℃、5%的CO2环境下进行培养。5天后,按每份150μl准备在DMEM-F12(Sigma-Aldrich(西格玛奥德里奇)公司、无血清)培养基中添加TGFβ2-5ng/ml、TNFα-100ng/ml而成的培养基,与原来的培养基进行交换,并在37℃、5%的CO2环境下进行培养。
48小时后从培养器中取出玻璃板,添加曲尼司特(1μg/ml)并在37℃、5%的CO2环境下进行培养。在96小时后,用PBS进行清洗后再用4%多聚甲醛(WAKO公司)固定30分钟,并用PBS进行清洗,然后对F-actin(Alexa fluor 568phalloidin,Invitrogen公司)和核(Hoechst33342,Invitrogen公司)染色1小时,用PBS进行清洗后立刻使用荧光显微镜(株式会社基恩士(Keyence Corporation))以40倍的倍率进行拍摄。
(结果)
图2(a)表示添加TGFβ2和TNFα后经过48小时并且在添加曲尼司特前的培养细胞的形态,图2(b)表示后来添加曲尼司特96小时后的培养细胞的形态。由此可见:通过添加TGFβ2和TNFα,细胞成为间质样性状、获得运动能,分泌细胞间基质并形成病灶(Focus)(图2(a)),但通过添加曲尼司特,缓解了所形成的病灶(Focus)并且细胞形成为上皮样性状(图2(b))。
[实施例B2]曲尼司特对子宫内膜上皮细胞的作用
(方法)
将来自子宫内膜上皮的细胞株EM-E6/E7/hTERT细胞(EM),以1×105个细胞/孔的方式,接种于6孔玻璃板(6孔EZView培养皿LB防护玻璃底,IWAKI公司)中,在37℃、5%的二氧化碳浓度、DMEM/F12培养基、10%的血清存在下培养2天后,置换成不含血清的DMEM/F12,培养3天。
然后,在含有TGFβ2-5ng/ml、TNFα-100ng/ml或两者的培养基中,添加曲尼司特(Tranilast:320μM,80μM,20μM)进行替换。替换为含有TGFβ或TNFα的培养基48小时后回收蛋白质,采用免疫蛋白印迹法比较Fibronectin(纤维粘连蛋白)和N-cadherin的表达量。
抗体使用了抗Fibronectin抗体(克隆号为F14,EPITOMICS公司制造)以及抗N-cadherin抗体(克隆号为32/N-cadherin,BD Transduction Laboratories公司制造)。
(结果)
图3表示通过上述免疫蛋白印迹法进行分析的结果。
根据图3可知,通过添加TGFβ2、TNFα,可观察到作为间质类细胞的特征之一的Fibronectin和N-cadherin的表达增加(细胞具有间质样性状),但通过添加曲尼司特,抑制了这些分子的表达(细胞具有上皮样性质)。
[实施例1]针对口服给药曲尼司特的治疗效果的临床试验(1)
为了确认曲尼司特对痛经和/或伴随痛经出现的副症状的预防和/或治疗效果,对患有痛经的被试验者A实施口服给药曲尼司特。
被试验者A的背景如下所示。
年龄段在35岁~39岁,未婚女性。器质性痛经患者。
作为症状,被认为有剧烈的月经时下腹痛、月经时腰痛等,并在H17/7~现在一直内服作为低剂量口服避孕药的Ortho M-21片剂、作为NSAID的洛索洛芬、乐松(Loxonin)、依托度酸(Etodolac)。
从2008年(平成20年)9月1日开始,在约6个月期间内,按一日三次口服给药100mg(一天共300mg、分3份)的方式,让患者每天摄取曲尼司特。
对月经时的疼痛而言,根据作为数字评价量的NRS(Numerical Rating Scale,数字疼痛量)法进行测定。在NRS法中,按无疼痛时=0、最高疼痛=10来设定的11个级别里,让患者自己判断自身处于哪一级别并予以记录。对月经量而言,按五个级别进行评价,即无月经日为0、随着月经量增多分别为1~4。
在图4(A和B)中,示出关于被试验者A在月经时下腹痛和腰痛的评价结果。用柱状图表示在月经时疼痛的NRS评价量,用折线图表示月经量。图表的横坐标表示给药天数(=评价期间),为从给药开始至给药结束的约6个月。根据柱状图可知,随着曲尼司特的给药天数,NRS评价量存在减少的趋势。根据折线图可知,随着曲尼司特的给药天数,月经量存在减少的趋势。
图5(A和B)是表示从上述局部疼痛的评价结果中取出对各月经期间的下腹痛和腰痛的NRS评价量的最大值和平均值而形成为折线图的结果,以使整体趋势更加易于观察。图的横坐标表示月经期,在被试验者A的情况下给药期间约6个月中,包括给药开始时有8次月经。
图表中的“平均值(average)”,是指患者各月经期间中的总疼痛评价量除以自觉疼痛的天数所得的数值。
“最大值(max)”,是指患者各月经期间中疼痛最强的那一天的数值。
根据上述结果可知,通过服用曲尼司特能获得缓解下腹痛和腰痛的效果,曲尼司特作为痛经和/或伴随痛经出现的副症状的预防和/或治疗药是有用的。
[实施例2]针对口服给药曲尼司特的治疗效果的临床试验(2)
为了确认曲尼司特对痛经和/或伴随痛经出现的副症状的预防和/或治疗效果,对患有痛经的被试验者B实施口服给药曲尼司特。
被试验者B的背景如下所示。
45岁,已婚女性。功能性痛经患者。
〔既往症〕
·2006年10月,受诊内科,被诊断为糖尿病
·被指导通过饮食疗法、运动疗法减少体重
·没有用糖尿病药。2个月一次受诊(血液检验)
〔开始服用曲尼司特前与月经相关的症状〕
·从以前就有月经不调的趋势。
·从2008年3月开始长期出血,从4月开始伴有严重的月经痛。
·迄今为止,几乎没有因月经痛而服用过镇痛药。
·3月11日,受诊妇科,检查。被劝告进行激素治疗。
·3月19日受诊。癌检查无异常。虽然被劝告进行激素治疗,但过去有因激素治疗引起副作用的经验。本人不愿意,因此暂时在生病期间观察。
·从4月开始,因伴随着剧烈疼痛而服用了扶他林,但胃有不适感。健康状态不佳。
〔在开始服用曲尼司特前所服用的药剂〕
·37.5mg扶他林SR(作为镇痛药使用:顿服)
·阿度那(Adona)(作为止血剂使用:在2008年4月8日~21日之间,每日服用三次)
·Tsumura25:桂枝茯苓丸(作为月经过多的治疗药使用:在2008年4月15日以后,每日服用三次)。
〔开始服用曲尼司特后的症状〕
·从7月13日开始,按每日一次口服给药100mg(每日共100mg、1份)的方式,让患者摄取曲尼司特。
·在8月的月经中,月经时的疼痛减弱,但出血量依然多。
·从8月5日开始,增量至按每日两次口服给药100mg曲尼司特(每日共200mg、分2份)。
·在9月的月经中,疼痛、出血量均减少。
·从10月29日开始,恢复至按每日一次口服给药100mg曲尼司特(每日共100mg、1份)。
·在12月时,真实感受到疼痛和出血量均减少、判断为有效。
·没有因服用曲尼司特产生的副作用。
在图6(A和B)中示出关于被试验者B在月经时下腹痛和腰痛的评价结果。用柱状图表示在月经时疼痛的NRS评价量,用折线图表示月经量。图的横坐标表示给药天数(=评价期间),为从给药开始至给药结束的约6个月。从柱状图和折线图中的任一图中,均可见到在开始给药曲尼司特后疼痛和月经量显著减少。
在图6C中示出关于被试验者B的月经量和月经天数的变迁。在开始给药曲尼司特(2008年7月13日)后,月经量和月经天数显著减少,并且明显改善了月经过多症状。
图7(A和B)是表示从图6(A和B)所示的局部疼痛的评价结果中取出对各月经期间中的下腹痛和腰痛的NRS评价量的最大值和平均值而形成为折线图的结果。图的横坐标表示月经期,在被试验者B的情况下给药期间约6个月中,包括给药开始时有4次月经。可知,在开始给药曲尼司特后,月经时局部疼痛的程度显著减少。
[实施例3]针对口服给药曲尼司特的治疗效果的临床试验(3)
为了确认曲尼司特对痛经和/或伴随痛经出现的副症状的预防和/或治疗效果,对患有痛经的被试验者C、D、E、F、G实施口服给药曲尼司特。
对月经时的疼痛而言,与被试验者A和B同样地,采用NRS法设定无疼痛=0、最高疼痛=10的11个级别,通过患者自身的每日记录进行评价。
采取在各月经期间表示疼痛强度的NRS评价量的平均值和最大值,将开始给药时的月经期间与给药期间中的最终月经期间进行对比而形成图,并示于图8A和图9A中。另外,关于月经时疼痛的平均值和最大值,将最终月经期间相对于给药开始时的月经期间减少了多大程度作为改善率来表示,并示于图8B和图9B中。
如图8(A和B)、图9(A和B)所示,包括被试验者A和B在内,被试验者C、D、E、F、G也均基于曲尼司特的效果而在给药期间中最终月经期间中的月经时疼痛比给药开始时的月经时疼痛有了显著的减少。
并且,除被试验者B以外,对被试验者A、C、D、E、F、G,在给药期间大致间隔1个月来到临床试验实施设施进行受诊,并由妇产科的专科医生师进行问诊。将给药开始前的问诊观察结果与最终来医院时的问诊观察结果进行对比,示于图10中。
如图10所示,关于被试验者A、C、D、E、F,与给药开始前的月经时的疼痛相比,在给药期间中最终来医院时获得了病情转好的问诊观察结果,进一步证实了曲尼司特对痛经和/或伴随痛经出现的副症状的预防和/或治疗效果。
另外,被试验者C、D、E、F、G的背景如下所示。
被试验者C的背景
年龄段在30~39岁,已婚女性。孕0,产0。器质性痛经患者。
作为症状,被认为有剧烈的月经时下腹痛、月经时腰痛、月经时呕气等,从即将开始月经时开始服用乐松,并且在月经开始后服用4~5片左右的扶他林,但即使如此还是无法忍受疼痛而需卧床,不得不停止工作的状态。
·从2008年(平成20年)9月20日开始,按每日三次口服100mg的方式,让患者每日摄取曲尼司特。在2009年(平成21年)3月21日为止的大约6个月期间,连续每日给药。
被试验者D的背景
年龄段在40岁~44岁。已婚女性。孕0,产0。器质性痛经患者。
作为症状,被认为有剧烈的月经时下腹痛、月经时腰痛,虽然在月经时服用扶他林,但即使如此也为强烈的疼痛而烦恼。
·从2008年(平成20年)11月18日开始,按每日三次口服100mg的方式,让患者每日摄取曲尼司特。在2009年(平成21年)5月18日为止的大约6个月期间,连续每日给药。
被试验者E的背景
年龄段在35岁~39岁。已婚女性。孕1,产1。器质性痛经患者。
作为症状,被认为有剧烈的月经时下腹痛、月经时腰痛,在H19/8月(平成19年8月)~当前期间,内服作为低剂量口服避孕药的Ortho M-21片剂。
·从2008年(平成20年)10月17日开始,按每日三次口服给药100mg的方式,让患者每日摄取曲尼司特。在2009年(平成21年)4月29日为止的大约6个月期间,连续每日给药。
被试验者F的背景
年龄段在35岁~39岁。已婚女性。孕4,产3。器质性痛经患者。
作为症状,被认为有剧烈的月经时下腹痛、月经时腰痛,并且处于每隔4、5小时就不得不服用镇痛药的程度。
·从2009年(平成21年)4月9日开始,按每日三次口服给药100mg的方式,让患者每日摄取曲尼司特。在2009年(平成21年)10月7日为止的大约6个月期间,连续每日给药。
被试验者G的背景
年龄段在40岁~44岁。已婚女性。孕2,产2。功能性痛经患者。
作为症状,被认为有剧烈的月经时下腹痛、月经时腰痛,虽然服用市售的镇痛药也不能忍受而受诊妇产科,并服用处方药扶他林,但还是为无法缓解的疼痛以及副作用烦恼。
·从2009年(平成21年)5月14日开始,按每日三次口服给药100mg的方式,让患者每日摄取曲尼司特。在2009年(平成21年)12月20日为止的大约7个月期间,连续每日给药。
[实施例4]针对口服给药曲尼司特的治疗效果的临床试验(4)
为了确认曲尼司特对痛经和/或伴随痛经出现的副症状的预防和/或治疗效果,对患有痛经的被试验者H实施口服给药曲尼司特。
被试验者H的背景
年龄段在30~39岁,已婚女性,孕3,产2。器质性痛经患者。
作为症状,被认为是剧烈的月经时下腹痛/腰痛以及在月经时以外的剧烈的慢性下腹痛/腰痛。在2010年(平成22年)4月的月经时,以每日四片方式服用了作为镇痛药的乐松,即使如此也未缓解疼痛而来妇产科门诊受诊。
·从2010年(平成22年)4月21日开始,按每日三次口服给药100mg的方式,让患者每日摄取曲尼司特。
在服用开始约1个月后的月经时,疼痛有好转,不需要服用镇痛药。2010年(平成22年)5月28日来妇产科门诊受诊。将该时由妇产科医师进行问诊观察的结果与开始给药前同样的问诊观察结果进行比较的表,示于图11中。
[实施例5]针对口服给药曲尼司特的治疗效果的临床试验(5)
为了确认曲尼司特对痛经和/或伴随痛经出现的副症状的预防和/或治疗效果,对患有痛经的被试验者I实施口服给药曲尼司特。
被试验者I的背景
年龄段在30~39岁,未婚,孕0,产0。器质性痛经患者。
作为症状,被认为是剧烈的月经时下腹痛/腰痛以及在月经时以外的剧烈的慢性下腹痛/腰痛。
过去的病例如下所述。
·2003年,实施了摘出卵巢病变部的手术。手术后,给药作为GnRH类似物药的那法瑞林(Nasanyl)。
·2009年4月,开始给药作为GnRH类似物药的Suprecur(スプレキュア)。然后,在4个月后,由于γGTP值上升而停止给药。
·2010年2月,再次开始给药Suprecur。此后,由于出现了低雌激素症状而停止给药。
·2010年3月18日,开始给药作为黄体酮制剂的地诺孕素(Dienogest)。此后,从4月7日开始持续发生生殖器不规则出血,在4月27日停止给药。
·从2010年(平成22年)5月14日开始,按每日三次口服给药100mg的方式,让患者每日摄取曲尼司特。
在给药开始前,由于非常痛、勉勉强强去工作(勉勉强强起床),也以每日四片的方式服用镇痛药多日,但在开始给药后最初的月经时,疼痛有好转并且达到只要以每日一片的方式服用镇痛药3天即可忍耐住的程度。2010年(平成22年)6月4日来妇产科门诊受诊。从该时的被试验者I,获得了下述问诊观察结果:虽然因工作关系而无法休息,但月经痛以及在月经时期以外的慢性骨盆痛有了好转并且不妨碍工作,很高兴。
工业实用性
本发明的药剂作为痛经和/或伴随痛经出现的副症状的预防和/或治疗药是有用的。

Claims (7)

1.曲尼司特、曲尼司特的衍生物或者它们的盐的用途,其用于制造预防和/或治疗痛经的药剂,其中,所述曲尼司特的衍生物是以下列通式来表示:
式中,R1和R2分别是氢原子或者具有1~4个碳原子的烷基,R3和R4分别是氢原子或者是由两者形成化学键的物质,X为羟基、卤原子、具有1~4个碳原子的烷基或具有1~4个碳原子的烷氧基,n为1~3的整数,当X表示两个烷基或者烷氧基时可以通过两者键合而形成环。
2.如权利要求1所述的用途,其中,所述痛经是功能性痛经。
3.如权利要求1或2所述的用途,其中,该药剂用于以子宫内膜上皮组织从间质样性状向上皮样性状的转换拖延为特征的痛经的预防和/或治疗。
4.曲尼司特、曲尼司特的衍生物或者它们的盐的用途,其用于制造通过诱发子宫内膜上皮细胞从间质样性状向上皮样性状转换来预防和/或治疗以子宫内膜上皮组织从间质样性状向上皮样性状的转换拖延为特征的痛经的药剂,所述曲尼司特的衍生物是以下列通式来表示:
式中,R1和R2分别是氢原子或者具有1~4个碳原子的烷基,R3和R4分别是氢原子或者是由两者形成化学键的物质,X为羟基、卤原子、具有1~4个碳原子的烷基或具有1~4个碳原子的烷氧基,n为1~3的整数,当X表示两个烷基或者烷氧基时可以通过两者键合而形成环。
5.如权利要求4所述的用途,其中,所述痛经是功能性痛经。
6.如权利要求1或4所述的用途,其中,以每天50~1000mg有效成分的剂量每天口服一至三次的方式对被试验者给药所述药剂,所述给药持续至少一个月。
7.如权利要求1或4所述的用途,其中,以每天100~300mg有效成分的剂量每天口服一至三次的方式对被试验者给药所述药剂,所述给药持续至少一个月。
CN201610827468.7A 2009-06-17 2010-06-17 痛经的预防和/或治疗药 Pending CN106890168A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009144145 2009-06-17
JP2009-144145 2009-06-17
CN2010800368371A CN102647983A (zh) 2009-06-17 2010-06-17 痛经的预防和/或治疗药

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800368371A Division CN102647983A (zh) 2009-06-17 2010-06-17 痛经的预防和/或治疗药

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106890168A true CN106890168A (zh) 2017-06-27

Family

ID=43356501

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610827468.7A Pending CN106890168A (zh) 2009-06-17 2010-06-17 痛经的预防和/或治疗药
CN2010800368371A Pending CN102647983A (zh) 2009-06-17 2010-06-17 痛经的预防和/或治疗药

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800368371A Pending CN102647983A (zh) 2009-06-17 2010-06-17 痛经的预防和/或治疗药

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9592213B2 (zh)
EP (1) EP2455077B1 (zh)
JP (2) JP4709328B2 (zh)
KR (1) KR20120064067A (zh)
CN (2) CN106890168A (zh)
AU (1) AU2010260885B2 (zh)
CA (1) CA2765847A1 (zh)
ES (1) ES2474765T3 (zh)
WO (1) WO2010147184A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN118804688A (zh) * 2022-03-02 2024-10-18 日本乐敦制药株式会社 用于改善伴随月经的不适状态的组合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002187855A (ja) * 2000-12-18 2002-07-05 Tochigi Rinsho Byori Kenkyusho:Kk 子宮内膜症の予防又は治療薬
JP2003508544A (ja) * 1999-09-05 2003-03-04 イエダ リサーチ アンド ディベロップメント カンパニー リミテッド 内皮細胞増殖の阻害剤におけるレプチンの用途
CN101222918A (zh) * 2005-05-16 2008-07-16 安吉奥根制药控股有限公司 治疗疼痛的方法和组合物

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5640710B2 (zh) 1973-01-18 1981-09-22
JPH05163222A (ja) 1991-12-18 1993-06-29 Kissei Pharmaceut Co Ltd コラーゲン過剰合成疾患治療剤
JP2617407B2 (ja) * 1992-09-14 1997-06-04 キッセイ薬品工業株式会社 血管内膜細胞過剰増殖疾患の予防および治療剤
JPH07277966A (ja) 1994-04-08 1995-10-24 Kissei Pharmaceut Co Ltd 心肥大の予防および治療剤
CZ258598A3 (cs) 1996-02-15 1998-11-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibitor neovaskularizace
JPH09227371A (ja) 1996-02-23 1997-09-02 Kissei Pharmaceut Co Ltd 粥状動脈硬化抑制剤
WO2001005394A1 (fr) 1999-07-16 2001-01-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Agents inhibant les reactions de rejet chronique faisant suite a une greffe d'organe
FR2796397B1 (fr) 1999-07-16 2006-09-01 Merial Sas Genes de calicivirus felin et vaccins notamment vaccins recombines
JP4612981B2 (ja) 1999-08-19 2011-01-12 キッセイ薬品工業株式会社 高血圧性細動脈障害抑制剤
JP2001064202A (ja) 1999-08-25 2001-03-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd 心不全予防治療剤
HUP0202429A3 (en) * 1999-08-31 2004-04-28 Schering Ag Use of mesoprogestins (progesterone receptor modulators) for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of benign hormone dependent gynecological disorders
AU7446600A (en) 1999-10-01 2001-05-10 Japan Energy Corporation Novel diarylamide derivatives and use thereof as medicines
DE102004015714B3 (de) 2004-03-29 2005-12-15 Stockhausen Gmbh Trennboden für eine Destillationskolonne
CA2609059A1 (en) 2005-05-16 2006-11-23 Angiogen Pharmaceuticals Pty. Ltd. Methods and compositions for the treatment of pain
WO2010071866A2 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Combination therapy for arthritis with tranilast

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003508544A (ja) * 1999-09-05 2003-03-04 イエダ リサーチ アンド ディベロップメント カンパニー リミテッド 内皮細胞増殖の阻害剤におけるレプチンの用途
JP2002187855A (ja) * 2000-12-18 2002-07-05 Tochigi Rinsho Byori Kenkyusho:Kk 子宮内膜症の予防又は治療薬
CN101222918A (zh) * 2005-05-16 2008-07-16 安吉奥根制药控股有限公司 治疗疼痛的方法和组合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HIROAKI SHIME等: "Tranilast Inhibits the Proliferation of Uterine Leiomyoma Cells in Vitro through G1 Arrest Associated with the Induction of p21waf1 and p53", 《THE JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM》 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010147184A1 (ja) 2010-12-23
CA2765847A1 (en) 2010-12-23
KR20120064067A (ko) 2012-06-18
CN102647983A (zh) 2012-08-22
JP5819599B2 (ja) 2015-11-24
AU2010260885A1 (en) 2012-01-19
EP2455077A4 (en) 2013-02-27
JP2011037898A (ja) 2011-02-24
US9592213B2 (en) 2017-03-14
EP2455077B1 (en) 2014-06-11
ES2474765T3 (es) 2014-07-09
US20120157535A1 (en) 2012-06-21
EP2455077A1 (en) 2012-05-23
JP4709328B2 (ja) 2011-06-22
JPWO2010147184A1 (ja) 2012-12-06
AU2010260885B2 (en) 2015-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220152053A1 (en) Methods and compositions for treating various disorders
JP2016175943A (ja) 子宮内膜症又は腺筋症に伴う症状を治療するための薬剤調合におけるウリプリスタル又は任意のウリプリスタル代謝物の治療効果のある量の使用方法
CA2316303A1 (en) Suppressing agent of angiogenesis, containing dienogest as effective ingredient
CN101292969B (zh) 丁酸(酪酸)在制备治疗肛肠疾病药物中的应用
CN101069726B (zh) 一种清热解毒、利湿祛瘀的中药制剂及其制备方法和应用
Shi et al. Modified Simiaowan prevents articular cartilage injury in experimental gouty arthritis by negative regulation of STAT3 pathway
CN106890168A (zh) 痛经的预防和/或治疗药
JP5106809B2 (ja) ラクトフェリンを含有する医薬組成物ならびに加工食品
CN110559285A (zh) 一种预防或治疗脑缺血再灌注损伤药物组合物及其制备方法
WO2024196957A1 (en) Method for treating l-dopa-induced dyskinesia using befiradol
CN101190265A (zh) 一种治疗子宫内膜异位症的药物及其制备方法
Wang et al. Exploring the effect of Desmopressin on Bladder Interstitial Cells of Cajal with Detrusor Overactivity
Pereira et al. A Systematic Patent Review (2008-2023) for Treatment in Pregnancy
KR20240146052A (ko) 체중 감소 및 골격근 질량 보존 방법
CN117357526A (zh) 一种有抗过敏退热作用的消炎药
ACAR 11.2-Aging and Elderly
Abortivum Medical Glossary
CN105770692A (zh) 一种治疗复发性流产的药物制剂及其制备方法
DEEPASHREE Dissertation submitted to the
Dharne A case report of primary female infertility treated with homoeopathy
Mehta et al. Polycystic ovarian syndrome (PCOS) and its homoeopathic treatment
Ali et al. Clinical efficacy of Anisoon (Pimpinella anisum seeds) in Sailanur Rahem caused by Trichomonas vaginalis
CN101966314A (zh) 一种补肾养精的中药制剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20170627