CN104188966B - 小檗碱在制备治疗排卵障碍性不孕症的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了小檗碱在制备治疗排卵障碍性不孕症的药物中的应用。本发明通过研究发现小檗碱(黄连素)可促进排卵障碍性不孕症患者的卵子排出，且在治疗过程中，其双胎及三胎的机率远远低于促排卵药克罗米芬，大大降低了多胎妊娠的风险和妊娠并发症的出现，而且减少了不良反应的出现。另外，该药物价格低廉，患者易于接受，是物美价廉的药物，值得推广应用，因此，本发明提出了小檗碱在制备治疗排卵障碍性不孕的药物中的应用，这一新疗效成为黄连素的新适应症，扩大了其临床应用力度，将会取得巨大的社会效益和经济效益。

Description

小檗碱在制备治疗排卵障碍性不孕症的药物中的应用
技术领域
本发明涉及小檗碱的一种新用途，特别涉及小檗碱在制备治疗排卵障碍性不孕症的药物中的应用。本发明属于医药技术领域。
背景技术
不孕症是妇科常见的疾病，病因复杂，排卵障碍是造成女性不孕的主要原因之一，占不孕症的25％-35％。西医学认为无排卵的原因有以下几点：①下丘脑-垂体功能衰竭导致的性腺功能低落，其特点是血促黄体生成素(Luteinizing Hormone,LH)、卵泡雌激素(Follicle-stimulating hormone,FSH)及雌激素水平低下；②下丘脑-垂体功能失调：其特点是促性腺激素LH/FSH分泌比例异常,如多囊卵巢综合征，LH分泌频率及幅度异常增加，而FSH分泌相对不足，造成血LH/FSH比例倒置等一类，这类患者雌激素水平相当于卵泡早、中期水平；③卵巢功能衰竭：其特点是血FSH水平升高、雌激素水平低下，原因为先天性性腺发育不全；卵巢发育不良；卵巢早衰等。
临床上用于促排卵的药物主要有克罗米芬、芳香化酶抑制剂(来曲唑)、尿促性腺激素、人绒毛膜促性腺激素、促性腺激素释放激素、促性腺激素释放激素激动剂等，副作用均较大，如：多胎妊娠、卵巢增大、卵巢囊肿破裂、卵巢过度刺激征、动脉血栓栓塞、潮热、发热以及肝肾功能损伤等，而且价格昂贵，疗效一般，不利于长期使用。
20世纪初，日本、德国学者分别从黄连、黄柏中提纯有效成分小檗碱，现商品名为黄连素(Berberine,BR)，是异喹啉生物碱，为抗微生物药，临床长期用于清热解毒、抗肠道细菌感染。近年来研究发现其能改善胰岛素敏感性，降低血糖，降低胆固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白，广泛应用于糖尿病、心血管疾病方面。而其能促使排卵障碍性不孕症患者卵子排出，降低多胎妊娠率和妊娠并发症的研究，在国内尚无报道。本发明的发明人经过临床试验发现黄连素可促进排卵障碍性不孕症患者的卵子排出，并降低多胎妊娠率和妊娠并发症，这一新疗效成为黄连素的新适应症，扩大了其临床应用力度，将会取得巨大的社会效益和经济效益。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有促排卵药物存在的较大的副作用(如：多胎妊娠、卵巢增大、卵巢囊肿破裂、卵巢过度刺激征、动脉血栓栓塞、潮热、发热以及肝肾功能损伤等)，而且价格昂贵，疗效一般，不利于长期使用等缺点，从而提供一种新的可用于治疗排卵障碍性不孕症的药物，即小檗碱(商品名为黄连素)。
目前治疗排卵障碍性不孕症患者的一线促排卵药物是克罗米芬，它是一种非甾体化合物，化学结构与氯烯雌醚相似，有中度抗雌激素与微弱雌激素作用。它可通过竞争性地与下丘脑内的雌激素受体结合，使靶细胞对雌激素不敏感，解除了雌激素对下丘脑的负反馈作用，下丘脑促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)的释放频率增加进而使垂体释放FSH及LH增多，从而提高不孕症患者的排卵率，但有拮抗雌激素的作用，从而影响子宫内膜的发育，可降低受孕率和妊娠率。另外，该药增加了多胎妊娠的风险，还有很多副作用，如：胃痛、盆腔或下腹部痛等。部分患者存在克罗米芬抵抗，即采用克罗米芬诱发排卵连续3个周期失败。
然而，本发明通过研究发现小檗碱(黄连素)可促使排卵障碍性不孕症患者的卵子排出，并能降低多胎妊娠率和妊娠并发症，而且不良反应也较少。常见的不良反应有：恶心、呕吐、便秘、腹泻等，症状较轻，患者不会因此而停止治疗。另外，该药物价格低廉，患者易于接受，是物美价廉的药物，值得推广应用，且在治疗过程中，其双胎及三胎的机率远远低于促排卵药克罗米芬，大大降低了多胎妊娠的风险和妊娠并发症的出现。因此，本发明提出了小檗碱在制备治疗排卵障碍性不孕症的药物中的应用，其在治疗排卵障碍性不孕症时，剂型为片剂、颗粒剂或丸剂等，用法：0.5克小檗碱/次，3次/日，口服。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1小檗碱(黄连素)在制备治疗排卵障碍性不孕症的药物中的应用
1、临床病例纳入标准
①育龄妇女婚后有正常性生活，男方生殖功能正常，未避孕同居1年而未能受孕，原发性不孕是指婚后从未孕者；继发性不孕是指曾发生或流产后无避孕而一年以上不再受孕者。
②卵泡成熟障碍及无排卵的诊断标准：①基础体温连续记录单相或不典型双相相对来说3个月以上；②B超监测无成熟卵泡及排卵征象(无卵泡周期：无卵泡发育或卵泡直径<14mm即消失；小卵泡排卵周期：卵泡直径>14mm，但<18mm；大卵泡排卵周期直径>30mm，未破裂卵泡黄素化)。尿LH测定未出现分泌高峰。
③有生育要求。
④符合上述三项要求并自愿参加本试验，并签署知情同意书者。
2、排除标准
①子宫输卵管造影或其他证据提示输卵管不通和子宫形态异常者；
②丈夫精液检查异常者；
③心、肺、肝、肾等重要脏器的疾病；
④停止治疗方案2周以上、重要脏器出现并发症、药物过敏反应；
⑤受试者签署知情同意书后在用药期间，未完成整个临床试验，研究者也无法联到其本人。
3、治疗方法
纳入符合排卵障碍性不孕症诊断标准的患者，给予其口服小檗碱(黄连素)0.5克/次，每日3次，共1.5克，与月经周期无关，若发现妊娠试验阳性，立即停药，共治疗6个月。
4、标本采集和检测方法
患者入组后每月于月经(自然月经或撤退性出血)第22天采血检测孕酮，以了解患者是否排卵。若排卵，则进一步测血或尿HCG，若阳性为受孕，停止药物治疗。随访直新生儿分娩，追踪其产科证明。
5、观察指标
观察患者的多胎妊娠率、妊娠并发症、排卵率、受孕率等。
6、结果
双胞胎率、三胞胎率、排卵率、受孕率以及妊娠期并发症的统计结果如表1和表2所示：
表1双胞胎率、三胞胎率、排卵率、受孕率等的比较
其中，$受孕是指血清人绒毛膜促性腺激素阳性；妊娠是指经阴道超声能看到胎心波动的宫内妊娠；Δ活产是指分娩出活的婴儿。
故受孕的患者不一定能发展为妊娠，有可能生化妊娠；妊娠的患者不一定能顺利的分娩出活动婴儿，有可能流产。
表2妊娠期并发症的比较
克罗米芬# 小檗碱*
中晚期流产 4％ 0％
异位妊娠 4％ 2％
宫颈机能不全或早产 2％ 0％
妊高征重度 0％ 2％
早产 8％ 0％
妊高征轻度 12％ 8.2％
HELLP综合征 2％ 0％
妊娠期糖尿病(饮食控制) 12％ 6.1％
妊娠期糖尿病(胰岛素治疗) 6％ 0％
胎膜早破 2％ 2％
其他妊娠合并症 12％ 6.1％
以上克罗米芬#的治疗效果数据统计结果来自文献的报道，参考文献 RichardS.Legro, M.D., Huiman X. Barnhart, Ph.D.,et al.Clomiphene, metformin, or bothfor infertility in the polycystic ovary syndrome. The New England Journal ofMedicine2007；356(6):551-566.
小檗碱*的治疗效果数据统计结果为本发明的研究结果。
本临床试验纳入排卵障碍性不孕症患者214例，治疗6个月，研究结果表明小檗碱可促使排卵障碍性不孕症患者的卵泡排出，而且相较于克罗米芬，其能降低多胎妊娠率和妊娠并发症。

Claims (3)

1.小檗碱在制备促进排卵障碍性不孕症患者的卵子排出，同时降低多胎妊娠率和妊娠并发症的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的药物为片剂、颗粒剂或丸剂。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物用于排卵障碍性不孕症治疗时，用法为0.5克小檗碱/次，3次/日，口服。
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