JP6422848B2 - ファムシクロビルとセレコキシブとの組合せを含む、機能性身体症候群のための抗ウイルス化合物とcox−2インヒビターとの組合せ療法 - Google Patents
ファムシクロビルとセレコキシブとの組合せを含む、機能性身体症候群のための抗ウイルス化合物とcox−2インヒビターとの組合せ療法 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2012年2月6日出願の米国仮出願第61/595,507号の利益を主
張する。上記出願の全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
び方法に関する。
維筋痛症(FM)は、一般的な頻繁に誤診断される全身障害であり、機能性身体症候群(
FSS)と一般に分類される。筋肉痛、疲労および他の機能的身体愁訴を有する患者は、
何世紀にもわたって医学文献において認識されてきたが、多くの医師は、FMおよび関連
のFSSは心身の状態に過ぎないと考えてきた。懐疑派でさえ、明確な臨床的実体として
のFMの妥当性に異議を申立て、慢性疼痛の主観的な性質、標準的な実験室試験の欠如お
よび圧痛点(TP)試験のバイアスに関する懸念を表明している。FMを有する患者は、
こわばりを伴う長期間の疼痛を典型的に経験する。付随する症状には、睡眠障害、疲労、
認知機能不全、うつ症状、頭痛および不安も含まれ得る。患者は、かなりの身体的および
/または感情的ストレスの期間の後に、その症状の発症を報告することが多い。
現在存在しない。診断は、症状および身体的試験に基づいている。FMの分類のための米
国リウマチ学会(American College of Rheumatology)(ACR)の基準は、身体の4象
限が関与する少なくとも3か月間にわたる広範な疼痛の存在、および18の標準化された
解剖学的部位のうち少なくとも11における触診の際の圧痛の存在を要求する。この障害
の病因論および病理発生は明確には理解されていないが、外部ストレッサー、行動的およ
び精神医学的構成、神経伝達物質、ホルモン、免疫ならびに交感神経系の間での相互作用
の組合せが関与するようである。FMの初期診断は通常、20歳〜50歳の間で行われる
。米国では、人口の推定2%〜4%が、FMに罹患している。女性はこれらの患者の90
%を構成するが、FMは、全ての民族の男性および小児においても発生する。
および敵対する患者を生じる。不運にも、FMを理解するための秘密は、愁訴の全スペク
トルを評価することであり得る。FMがCFSおよびIBSと一緒にされたとき、たくさ
んの症状および徴候は、分析する気力を失わせる。
プレガバリンおよびガバペンチンなどの抗てんかん薬を含む。米国食品医薬品局は、FM
の管理のために、セロトニンおよびノルエピネフェリン(norepinepherine)再取り込み
インヒビター塩酸デュロキセチンおよび塩酸ミルナシプランもまた承認している。
痛剤および筋肉弛緩剤もまた、FMの管理において使用されてきた。
少させることおよび機能を増加させることである。不運にも、効果のない医療処置および
処方薬物の過剰は、患者の健康の継続的な悪化を生じる場合が多い。したがって、機能性
身体症候群に罹患している患者のために、新しい、より有効な処置が必要とされる。
剤を含む他の活性薬剤と組合せたCOX−2の選択的インヒビターニメスリドの使用が、
米国特許出願公開第2009/0258947号において言及されている。
X−2インヒビター(例えば、セレコキシブ、メロキシカム)の使用は、痛みのある再発
性の眼ヘルペス性感染などの潜伏性ヘルペスウイルス感染の再発を抑制するために、ヘル
ペスウイルスの再発を排除しないが低減させることにおいて有効であることが公知の他の
化合物(例えば、アシクロビル、ファムシクロビル、ウイルス性チミジンキナーゼインヒ
ビターおよび他の部分的に有効なHSV再発インヒビター)と組み合わされ得る。
痛症患者を処置するためのバラシクロビルの使用は、成功しておらず、バラシクロビルは
、線維筋痛症の治療として推奨されなかった。
処置のためのバラシクロビルの使用は、Lernerら、In Vivo (2007) 21, 707-714によって
言及されている。
ビターの使用は、皮膚科学的障害の処置のために、抗ウイルス剤(例えば、アシクロビル
、ファムシクロビルおよびバラシクロビル)を含む1種または複数の皮膚科学的処置剤と
組み合わされ得る。
よびジクロフェナク(許可された鎮痛剤として)の使用は、Genlinら、Anesthesia & Ana
lgesia (2009) 109, 1651-1655によって言及されている。
ル、ファムシクロビルおよびバラシクロビル)と組合せた選択的COX−2インヒビター
の使用は、PCT国際出願公開WO2004/056349において言及されている。
シクロビル、ファムシクロビル)と1種または複数のCOX−2インヒビターとの組合せ
の使用は、米国特許出願公開第2003/0211163号において言及されている。
の薬物の改変された放出のための多粒子性浸透圧送達系は、線維筋痛症を含む疾患の処置
のための送達系において使用され得る薬物の列挙の中で、セレコキシブ、ジクロフェナク
、メロキシカムおよびアシクロビルに言及している。
アシクロビルを含む第2の治療剤を含み得る関節増強組成物は、米国特許出願公開第20
06/0240037号において言及されている。
送達のための凝固製剤は、ヘルペスウイルス感染を処置するためのアシクロビル、ファム
シクロビルまたはバラシクロビルならびに疼痛(例えば、背部疼痛、骨格筋疼痛)を処置
するためのジクロフェナクおよびCOX−2選択的インヒビターを含み得る。
のための接着性凝固製剤は、ヘルペスウイルス感染を処置するためのアシクロビル、ファ
ムシクロビルまたはバラシクロビルならびに疼痛(例えば、背部疼痛、骨格筋疼痛)を処
置するためのジクロフェナクおよびCOX−2選択的インヒビターの使用に言及している
。
所的な経皮局在化送達のための調製物は、疼痛および/または炎症を処置するためのジク
ロフェナク、セレコキシブおよびメロキシカムと、アシクロビルなどの抗ウイルス剤とを
含む。
組成物は、鎮痛薬物としてセレコキシブ、メロキシカムおよびジクロフェナクを列挙し、
抗ウイルス治療としてアシクロビルおよびバラシクロビルを列挙している。
含有組成物は、抗ウイルス剤としてのアシクロビルまたは非ステロイド性抗炎症剤として
のジクロフェナクもしくはメロキシカムなどの、少なくとも1種のさらなる治療剤を含み
得る。
は、ヘルペスウイルス感染によって引き起こされる疼痛および炎症を処置するための、ジ
クロフェナクなどのNSAID、ならびにアシクロビル、バラシクロビルおよびファムシ
クロビルなどの抗ウイルス薬物の使用を含む。
のポリマー性発泡製剤は、ジクロフェナク、メロキシカムおよびセレコキシブなどのNS
AIDならびにアシクロビルなどの抗ウイルス剤の使用に言及している。
(例えば、アシクロビル)とNSAID(例えば、ジクロフェナク)との組合せの使用は
、PCT出願公開WO1998/52540において言及されている。
、例えばCOX−2インヒビター(例えば、CELEBREX(登録商標))と組合せた
、アシクロビルおよびバラシクロビルを含む抗菌剤の使用は、米国特許出願公開第200
8/0160007号において言及されている。
バラシクロビル)または抗炎症剤(例えば、セレコキシブ、ジクロフェナク)と組合せた
、デキストロメトルファンアナログの使用は、PCT出願公開WO2008/09792
4において言及されている。
ナクの使用は、Ogoima, D.、Pan African Medical Journal (2011) Vol. 9において言及
されている。
て疼痛および病変を処置するための、アシクロビル眼軟膏、静脈内アシクロビルおよび経
口ジクロフェナクの使用は、Veraldiら、Acta Dermato-Venereologica (1998) 78, 236-2
37によって言及されている。
処置する方法が提供され、この方法は、抗ウイルス成分とCOX−2インヒビター成分と
の治療上有効な組合せを対象に投与するステップを含み、投与されるこの組合せは、実質
的な有害事象を生じない。
む組合せが提供される。
痛、慢性頸部疼痛、慢性背部疼痛、気分障害、慢性うつ病、慢性臨床的不安障害(chroni
c clinical anxiety disorder)、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、脳の霧、認知
機能不全および慢性間質性膀胱炎を含む1つまたは複数の機能性身体症候群状態に対して
感受性のまたはかかる機能性身体症候群に罹患している対象を処置する方法が提供され、
この方法は、ファムシクロビルとセレコキシブとの治療上有効な組合せを対象に投与する
ステップを含み、投与されるこの組合せは、実質的な有害事象を生じない。
、第2の単位投与剤形中に治療有効量のセレコキシブを含み、治療アウトカムを得るため
の投与に適したキットコンポーネントの使用方法に関する指示書を任意選択で含むキット
プレゼンテーション(kit presentation)が存在し、この第1および第2の単位投与剤形
は、単一の包装または分配デバイス中に配置された1つまたは複数の容器中に別々に封入
されている。
の概要中の説明および具体例は、例示目的のためにのみ意図され、本開示の範囲を限定す
ることを意図するものではない。
を意図するものではない。
用語「薬学的に許容される」とは、かかる使用のために安全であると一般にみなされ、
かかる使用について中央政府または州政府の監督官庁によって正式に承認された、あるい
は動物、およびより具体的にはヒトでの使用のために米国薬局方または他の一般に認識さ
れた薬局方に列挙されている医薬調製物における使用に適していることを意味する。
置をもたらすのに十分な化合物の量を指す。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその
重症度、処置される対象の年齢、体重などに依存して変動し得る。
の薬学的に許容される化合物であるシクロオキシゲナーゼ−2インヒビターを指す。
の薬学的に許容される化合物であるシクロオキシゲナーゼ−1インヒビターを指す。
nting)」とは、対象において、前臨床的に明らかな状態の発症を全体的に予防すること
またはある状態の前臨床的に明らかな段階の発症を予防することのいずれかを指す。予防
には、状態を発病する危険性のある対象の予防的処置が含まれるが、これに限定されない
。
すること(treating)」)には、対象の対症的、回復的および予防的処置が含まれる。用
語「対症的処置」とは、その状態を治癒することなしに、対象におけるある状態の影響ま
たは強度を緩和または低減させる処置を指す。用語「予防的(preventative)処置」(お
よび対応する用語「予防的(prophylactic)処置」)とは、対象における状態の出現を予
防する処置を指す。用語「回復的処置」とは、対象における状態の進行を停止させる、状
態の病的顕在化を低減させる、または状態を完全に排除する、処置を指す。
す。線維筋痛症(FMまたはFMS)は、慢性の広範な疼痛、ならびに疲労、不眠症、う
つ病、アロディニア、頭痛、過敏性腸症候群、光に対する過敏性、しびれおよび不安症状
が含まれるがこれらに限定されない他の症状を特徴とする、医学的障害である。
の肉体的運動にも医学的状態にも起因しない、日常の活動を顕著に妨害する重症の慢性疲
労を有する。
外傷によって引き起こされたものではない腹部疼痛を、1か月に少なくとも3回経験する
。
知障害」とも呼ばれ、日常の機能を妨害するのに十分な重症度の、知的機能(例えば、思
考、記憶または論理的思考)の喪失または低下を指す。
しくは喜びの喪失に罹患している人を指す。
況または事象について予測されるものを超えた形での、種々の事象および状況に関する過
剰な不安および心配に罹患している人を指す。
学によって説明できないことが多い骨盤疼痛および尿意頻数に罹患している人を指す。
続性で非急性のしばしば身体障害性の疼痛に罹患している人を指す。
傷、慢性むち打ち症、慢性疲労症候群、過敏性腸症候群、線維筋痛症、慢性疼痛、慢性頭
痛、慢性頸部疼痛、慢性背部疼痛、慢性うつ病、慢性臨床的不安障害、心的外傷後ストレ
ス障害(PTSD)、脳の霧、認知機能不全および慢性間質性膀胱炎が含まれるがこれら
に限定されない、実証可能な組織異常とは明らかに関連しない複数の身体的症状を典型的
に特徴とする症候群を指す。
とは、ウイルスのDNA合成を選択的に妨害するグアノシンの合成アナログである、抗ウ
イルス性の薬剤、成分または化合物を指す。
は、同じ抗ウイルス化合物を指す。
は、同じ抗ウイルス化合物を指す。
ウイルス化合物を指す。
を使用する、陳述に同意するまたは同意しない程度を対象に尋ねる質問票を指す。
規定する際の用語「組合せ療法」(または「共療法」)は、例えば、固定された比率のこ
れらの活性薬剤を有する単一のカプセル剤の経口摂取または各薬剤のための複数の別々の
カプセル剤の摂取による、薬物の組合せの有益な効果を提供するレジメンでの連続的な様
式での各薬剤の投与を包含する意図であり、実質的に同時の様式でのこれらの薬剤の共投
与も同様に包含する意図である。「組合せ療法」は、洞通路において見出されるような粘
膜組織を介した直接的吸収を含む、身体中への静脈内、筋内または他の非経口経路による
同時投与または連続投与もまた含む。連続投与には、個々の要素が、異なる時間において
および/または異なる経路によって投与され得るが、組合せにおいて有益な効果を提供す
るように作用する、薬物の組合せもまた含まれる。抗ウイルス化合物とCOX−2インヒ
ビターとのこの組合せ療法は、抗ウイルス化合物およびCOX−2インヒビターの共作用
を生じて、薬物動態学的相互作用もしくは薬力学的相互作用またはそれら両方を提供する
と予測され、このとき、これらの化合物は、かかる共作用を可能にするように、同時にま
たは連続してのいずれかで投与される。
場合、対象の死亡または死亡の危険性、入院、永続的な損傷、1つまたは複数の日常の活
動を実行する能力を欠くことまたは能力の低下を生じる、対象における医療的処置または
手順の使用と関連する1つまたは複数の異常な実験室での知見、症状または疾患状態を含
む、1つまたは複数の望ましくない徴候を指す。「実質的な有害事象」の結果としての、
1つまたは複数の日常の活動の低下の例には、寝たきりであること、坐業で仕事を行えな
いこと、身の回りのことができないこと、車を運転できないことまたは家事雑用を行えな
いことが含まれる。実質的な有害事象を生じ得る原因となる影響には、例えば、頭痛、め
まい、動悸、失神、嘔吐および脱水症が含まれる。
本発明は、線維筋痛症、ならびに線維筋痛症に関連する疼痛および関連の機能的症状が
含まれるがこれらに限定されない機能性身体症候群(FSS)の処置を包含すると理解す
べきである。線維筋痛症を有する患者は、疲労、不眠症、うつ病、アロディニア、頭痛、
過敏性腸症候群、光に対する過敏性、しびれおよび不安が含まれるがこれらに限定されな
い種々の症状を示すことが観察された。ストレスは、症状を増悪させることが多い。FS
Sの病因論および病理発生は明確には理解されていないが、外部ストレッサー、神経伝達
物質、ホルモン、免疫系および交感神経系の間での相互作用の組合せが関与するようであ
る。
、「Biliary and Gastrointestinal Manifestations of the Herpes Simplex Virus, Typ
e I (HSV-I)」、http://tuscaloosasurgery.com/pdf
/biliary−gastroherpes−simplex−ibs−final−
copy.pdf)、線維筋痛症および慢性疲労症候群などの機能性身体症候群を含む障
害のスペクトルが観察された。この経験に基づき、HSV−1は、線維筋痛症 および関
連の機能性身体症候群において主要な役割を果たすとの仮説が立てられた。
、粘膜皮膚膜の上皮細胞である。これらの細胞中で、HSV−1は効率的に増幅し、細胞
溶解を引き起こす。侵入部位での最初の増幅後、このウイルスは、神経細胞体の核におい
て感覚ニューロンへのアクセスを獲得し、この場所で、潜伏として知られる状態のままに
なる(図2を参照のこと)。HSV−1による一次感染は一般に、眼、鼻もしくは口腔粘
膜、または生殖器を介した接種後に、小児または初期思春期において生じる。接種は、G
I管を介しても起こり得ることはあまり知られていない。次いで、ウイルスは、感覚神経
節に位置する神経細胞核に輸送される。GesserおよびKooは、迷走神経の神経節(節状神
経節)の関与を実証した。彼らは、経時的な神経節のアポトーシス性破壊の可能性を推論
した[R. GesserおよびS. Koo、J. Virol. 70, 4097-4102(1996)]、[R. GesserおよびS
. Koo、J. Virol. 71, 4103-4106(1997)]。ヒト研究は、食道、胃および十二指腸の腸間
膜、粘膜下および腺周囲の神経叢のニューロンにおけるHSV−1のみの存在を証明した
。これらの研究では、広がりは、循環系ではなく、神経接種部位に特異的であった。節状
神経節に起源する線維は最終的に、孤束核(NTS)を中心として終結する[R. Gesser
およびS. Koo、J. Virol. 71, 4103-4106(1997)]。マウスにおけるびらん性食道炎およ
び胃潰瘍の観察された発病に基づいて、彼らは、これらの潰瘍が、直接感染したわけでは
ないが、ウイルス感染した腸管神経節を覆っていることが見出されたことに注目した。Ge
sserおよびKooは、腸管神経系のHSV−1感染が、慢性再発性機能的ヒト胃腸管障害の
病理発生における原因因子であると推論した[R. GesserおよびS. Koo、J. Virol. 70, 4
097-4102(1996)]、[R. GesserおよびS. Koo、J. Virol. 71, 4103-4106(1997)]。
である。このプロセスにおけるストレッサーは、交感神経系および視床下部−下垂体−副
腎軸のペプチドおよびホルモンの合成および放出を開始し得る。この綱のほとんどのウイ
ルスは、ほとんど再活性化しない。この科の2種のウイルスのみが、慢性の衰弱性プロセ
スに必要とされる環境を創出するのにしばしば十分に、再活性化する。HSV−2は、1
年に1回または2回だけ循環するので、本発明者らは、HSV−2が病因生物である証拠
を見出さなかった。HSV−1だけが、平均して1年に4回の十分な頻度であるが、時々
は1か月に1回の頻度で循環して、ゆっくりと衰弱する病気を生じる。本発明者らは、多
数回の再活性化後にニューロン細胞体がアポトーシスに起因して死滅すること、および神
経節が最初の接種部位を支配する領域において破壊を受けることを理論化した。
部下垂体軸(HPA)および免疫系に直接的または間接的に影響を与え得る(図3)。C
NS内の疼痛処理の調節不全は、疼痛および他の感覚刺激の増幅された知覚を導き得る。
中枢性感作または増大(augmentation)としばしば称されるこの現象は、CNS中のニュ
ーロンの特性の変化から生じ、このとき、疼痛は、急性侵害受容性疼痛ではあるけれども
、侵害性末梢刺激の存在、強度または持続期間にもはや連関付けられない。グルタミン酸
、サブスタンスP、セロトニン、ノルエピネフリン、ドパミン、脳由来神経栄養因子(B
DNF)およびγアミノ酪酸(GABA)などの神経伝達物質は、慢性疼痛およびうつ病
において活性化される。サブスタンスP、脳由来神経栄養因子の脳脊髄液レベルおよび血
清濃度は、コントロールと比較して、線維筋痛症を有する患者において一貫して高かった
。線維筋痛症を有する患者は、疼痛に対する異常なドパミン応答もまた有する。最近のデ
ータは、線維筋痛症の病理発生および症状のモジュレーションにおける、インターロイキ
ン−1−β、腫瘍壊死因子−α(TNFα)、IL−6およびIL−8を含む炎症性サイ
トカインの推定の役割を示唆している[M. DiFrancoら、Ann. N. Y. Acad. Sci. 1193(1)
, 84-90(2010)]。したがって、線維筋痛症の決定的特徴としての疼痛は、組織損傷にも
炎症にも起因せず、したがって、リウマチ性障害および多くの他の疼痛状態とは根本的に
異なるが、これは、これらの状態が、関節および組織において炎症を引き起こすからであ
る。HSV−1は、免疫系に対する特定の挑戦であることが判明した種々の免疫回避機構
を発達させている。サイトカインおよびサイトカイン誘導される遺伝子は、任意の生物が
抗ウイルス応答を生じる能力にとって重要である。免疫メディエーターおよび線維筋痛症
におけるそれらの可能な役割を理解することは、この障害を理解することにおける最も圧
倒的な障壁であり得る。GurおよびOktayoglu[A. GurおよびP. Oktayoglu、Curr. Pain H
eadache Rep. 12(3), 175-181 (2008)]は、急性または反復性の組織外傷に関連するサイ
トカインが、脊髄グリアおよび後角ニューロンの長期活性化を如何にして担い、したがっ
て中枢性感作を生じ得るかを説明している。免疫系は、特定の免疫細胞に炎症性サイトカ
インIL−1およびIL−6を分泌させることによって、ストレッサーに応答する。両方
のサイトカインが炎症に関与し、IL−6は、自己免疫疾患および線維筋痛症の症状を悪
化させると考えられている[L. Vanderhaeghe、Total Health 23, 34-35(2001)]。
形性関節症において増加する[A. Gurら、J. Rheumatol. 29, 358-361 (2002)]。神経内
分泌系(NS)およびサイトカインもまた、線維筋痛症の過程に関与する。NSは、HP
A軸を活性化することによってストレスに応答する。HPA軸活性が低減した個体は、疲
労、抑うつ気分、筋肉痛および睡眠障害の症状を有する場合が多い。増加したグルココル
チコイドレベルは、低減した疲労ならびに増加した健康および活力に関連し得る。IL−
6による視床下部の刺激は、線維筋痛症において遅延した副腎皮質刺激ホルモン(ACT
H)応答性を示した[D. Torpyら、Arthritis Rheum. 43, 872-880(2000)]。IL−1
b、IL−6およびTNFαなどのサイトカインは、中枢および末梢性の神経障害性疼痛
に直接寄与することが示されている[D. Wallace、Curr. Pharm. Des. 12, 17-22(2006)
]。
怠感を訴え、社会的活動における興味を失い、睡眠パターンにおける顕著な変化を有する
。彼らはまた、喜びを経験することができず、疼痛への応答を誇張しており、集中するこ
とができない。線維筋痛症を有する患者では、疼痛強度のレベルは、一酸化窒素への前駆
体であるアルギニンの脊髄液レベルに関連し得る[K. Kelleyら、Brain Behav. Immun. 1
7, 5112-5118(2003)]。Wallaceは、慢性疼痛に関与することが公知の物質による脳およ
び脊髄中のグリア細胞の活性化が、疼痛およびインフルエンザ様症状をさらに永続化する
IL−1、IL−6、神経成長因子、NMDAおよびサブスタンスPの放出を導くと推論
した[D. Wallace、Curr. Pharm. Des. 12, 17-22(2006)]。
る。慢性疼痛(鈍痛、うずく痛みまたは灼熱痛)は、無髄C線維を介して後角侵害受容性
ニューロンに伝達されると考えられる。シナプスは、神経伝達物質としてグルタミン酸を
使用する。一酸化窒素は、シナプス前求心性末端からの興奮性アミノ酸およびサブスタン
スPの誇張された放出を促進し、後角を過興奮性にさせる[K. Kelleyら、Brain Behav.
Immun. 17, 5112-5118(2003)]。
られている(図4)。青斑核は、ストレスの間の交感神経性効果を媒介すること、特にノ
ルエピネフリンの合成および放出を媒介することに関与する脳幹中の核である。線維筋痛
症患者は、反復刺激と共に増加するワインドアップ疼痛に対してかなり敏感である。青斑
核はまた、疼痛の感情的処理に関与する扁桃体を神経支配する。この核はまた、視床下部
を神経支配して、視床下部−下垂体−副腎軸を活性化し、下垂体前葉からの副腎皮質刺激
ホルモンの放出を引き起こすコルチコトロピン放出因子の分泌を刺激し、副腎におけるコ
ルチゾール合成を増加させる。
モン欠乏症のいくつかの症状は、線維筋痛症において観察される症状(例えば、疲労、う
つ病、筋力低下、記憶低下)と類似しているので、成長ホルモン欠乏症は、線維筋痛症の
病態生理に寄与し得ると考えられる。線維筋痛症患者における欠乏した成長ホルモン分泌
は、視床下部によるソマトスタチンの放出の増加から生じ得る。
ス複製に重要であることが確認されている。1つの研究において、RayおよびEnquistは、
COX−1およびCOX−2の同時阻害が、HSV−1感染後のウイルス収量の劇的な低
減を引き起こすことを示している[N. RayおよびL. Enquist、J. Virol. 78, 3489-3501
(2004)]。Hillらは、潜伏性HSV−1に感染したマウスの三叉神経節における遺伝子発
現を分析するためにマイクロアレイを使用し、再活性化後に顕著に上方調節されるCOX
−2遺伝子発現を見出した[J. Hillら、Virus Genes 23, 273-280 (2001)]。Gebhardt
は、選択的COX−2インヒビターセレコキシブが、マウスの神経系における、体温上昇
ストレスにより誘導されるヘルペスウイルスの再活性化を抑制できることを報告した[B.
Gebhardtら、J. Ocul. Pharmacol. Ther. 21, 114-120 (2005)]。
特定の病理を明らかにしない持続性の身体愁訴のパターンによって特徴付けられる」状態
として定義され得る[P. Henningsenら、(2007) Lancet 369, 946-954]。多数の多様な
状態がFSSとして一般に記載され、この状態には以下が含まれる:線維筋痛症、過敏性
腸症候群、慢性疲労症候群、月経前症候群、非潰瘍性消化不良、慢性疼痛、慢性骨盤疼痛
、低血糖、背下部疼痛、シックビルディング症候群、湾岸戦争症候群、筋収縮性頭痛、顎
関節症(tempo-mandibular joint disorder)、反復性緊張外傷、多種化学物質過敏症、
間質性膀胱炎、慢性ライム病、うつ病、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、慢性不安
障害、食物アレルギーおよび脳の霧または認知機能不全。
共通の病因論を有し得る。Wesselyおよび共同研究者は、これらの状態間に実質的な重複
が存在すること、およびそれらの類似性が差異よりも大きいことを文献調査に基づいて結
論付け、一般的な機能性身体症候群の概念を提唱した[S. Wesselyら、(1999) Lancet 35
4, 936-939]。
び内部ストレスであるアロスタティック負荷が、アロスタシスを維持する患者の能力を超
えた場合に、機能における変更が生じて症候性FSSを生じることを指摘した[J.Bland
(2008) Alt. Therapies 14, 14-16]。
た場合、本明細書に記載される組合せ療法の理論的根拠は、抗ウイルス化合物とCOX−
2インヒビターとの組合せが、これらの状態の処置における効力を増加させるという発見
に一部基づいている(実施例Aを参照のこと)。
さらなる支持は、以下の生検研究において提供される:
研究目的:
多数の胃腸管(GI)障害が、例えば線維筋痛症および慢性疲労症候群であるがこれら
に限定されない機能性身体症候群(FSS)と頻繁に併発する。本発明者らは、1型単純
ヘルペスウイルス(HSV−1)が、FSSと関連する慢性胃腸管(GI)障害において
主要な役割を果たすと仮定する。この研究は、ウイルス特異的DNAの増幅/配列決定、
活動性感染を実証するためのヘルペスウイルス特異的抗体(イムノブロット)、ならびに
線維筋痛症および関連するGI障害の両方が存在する慢性的に病気の患者由来のGI生検
におけるウイルスの存在を実証するための電子顕微鏡(EM)を使用する。
進行中の研究では、GI標本(生検)を、GI疾患に関する慣用的な内視鏡精密検査を
受けている線維筋痛症患者から収集した。試験サンプルを、GI疾患および線維筋痛症の
両方が存在する患者から取得した。これらの標本を分割し、一方の部分は医療/診断目的
のために使用し(病理へ送った)、他方の部分は本研究に使用した。
使用して、生検サンプル中に存在する任意のヘルペスウイルスDNAを増幅した。ヘルペ
スウイルスDNAを配列決定して、どのヘルペスウイルスが組織サンプル中に存在するか
を決定した。同定されたヘルペスウイルスに対して特異的なプライマーを使用する定量P
CRを実施して、試験サンプルおよびコントロールサンプル中の感染レベルを測定および
比較した。感染細胞中で産生されたヘルペスウイルスタンパク質に対して特異的な抗体を
使用して、イムノブロットアッセイを実施して、活動性感染が収集の時点において生検組
織中で進行中であるかどうかを決定した。引き続く研究では、電子顕微鏡法を実施して、
組織サンプル中のヘルペスウイルス粒子の存在を明らかにする。
。これらの病気には、GERD、過敏性腸症候群(IBS)、結腸無力症、胃不全麻痺、
胃炎、再発性膵炎および消化性潰瘍疾患が含まれるがこれらに限定されない。
試験した。1人以外全員(19のサンプルのうち18)が、ヘルペスウイルスDNAを含
むことが見出された。これら18のサンプルにおいて見出されたヘルペスウイルスDNA
の配列の分析では、全てが、HSV−1 DNAのみを含んでいた(他のヘルペスウイル
スDNAは存在しなかった)。組織サンプル中のHSV−1 DNAの存在は、HSV−
1感染の強力な指標である。
して、活動性感染なしにHSV−1 DNAが組織サンプル中に存在し得る可能性がある
。これは、HSV−1 DNAについて陽性であった18のサンプル全てにおいて生じて
いた可能性は低いが、より確定的な試験を、取集した組織サンプル中の活動性HSV−1
感染の存在に関して実施した。この試験では、ウイルス感染細胞中に存在するが遊離ウイ
ルス粒子中には存在しないウイルスタンパク質(ICP8)に対して特異的な抗体を使用
するイムノブロットを実施する。イムノブロットで試験した9つの陽性生検のうち、8つ
はICP8の存在について陽性であり、活動性HSV−1感染が、生検収集の時点におい
てこれらの患者のGI管において生じていたことを示した。
び電子顕微鏡分析
研究目的:
1型単純ヘルペスウイルス(HSV−1)は、いくつかの尿生殖器(GU)障害におい
て主要な役割を果たすと仮定される。この研究は、DNAの増幅/配列決定を介したウイ
ルス特異的検出、イムノブロッティング、ならびに間質性膀胱炎が存在する慢性的に病気
の患者由来のGU生検におけるウイルスの存在を実証するための電子顕微鏡(EM)を使
用する。
GU標本(生検)を、慣用的な内視鏡精密検査を受けている患者から収集する。試験サ
ンプルを、間質性膀胱炎疾患が存在する患者から取得する。コントロールサンプルを、間
質性膀胱炎とは無関係のGU障害が存在する患者から取得する。これらの標本を分割し、
一方の部分は医療/診断目的のために使用し(病理へ送る)、他方の部分は本研究に使用
する。
使用して、生検サンプル中に存在する任意のヘルペスウイルスDNAを増幅する。ヘルペ
スウイルスDNAを配列決定して、どのヘルペスウイルスが組織サンプル中に存在するか
を決定する。同定されたヘルペスウイルスに対して特異的なプライマーを使用する定量P
CRを実施して、試験サンプルおよびコントロールサンプル中の感染レベルを測定および
比較する。感染細胞中で見出されるヘルペスウイルスタンパク質に対して特異的な抗体を
使用するイムノブロットを実施して、活動性感染を検証する。サンプルサイズが許容する
場合、電子顕微鏡法を実施して、組織サンプル中のヘルペスウイルス粒子の存在を明らか
にする。
質性膀胱炎疾患に罹患している19〜75歳の男性および女性の両方を含む。
これらの研究は:
1)試験組織サンプルおよびコントロールサンプル中のヘルペスウイルスDNAの存在
/非存在を決定する、
2)試験サンプルおよびコントロールサンプル中に存在するヘルペスウイルスを同定す
る、ならびに
3)ウイルス数が、コントロールサンプル中よりも試験サンプル中で顕著に高いかどう
かを決定する。
一実施形態では、約1対1〜約500対1の抗ウイルス化合物対COX−2インヒビタ
ーの重量比範囲での治療有効量の抗ウイルス化合物と治療有効量のCOX−2インヒビタ
ーと組合せて、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
ターの重量比範囲での治療有効量の抗ウイルス化合物と治療有効量のCOX−2インヒビ
ターと組合せて、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
ーの重量比範囲での治療有効量の抗ウイルス化合物と治療有効量のCOX−2インヒビタ
ーと組合せて、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
ーの重量比範囲での治療有効量の抗ウイルス化合物と治療有効量のCOX−2インヒビタ
ーと組合せて、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
の重量比範囲での治療有効量の抗ウイルス化合物と治療有効量のCOX−2インヒビター
と組合せて、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
単位投与剤形が、一日総用量を増加させるために使用され得る。
在する抗ウイルス化合物の量は、約250mg〜約2000mgである。
在する抗ウイルス化合物の量は、約250mg〜約1000mgである。
在する抗ウイルス化合物の量は、約250mg〜約500mgである。
物は、グアニンアナログ抗ウイルス化合物である。
物は、ファムシクロビル、バラシクロビルおよびアシクロビルからなる群より選択される
。
物はファムシクロビルである。
在するファムシクロビルの量は、約250mg〜約1000mgである。
物はバラシクロビルである。
在するバラシクロビルの量は、約1000mg〜約2000mgである。
物はアシクロビルである。
在するアシクロビルの量は、約400mg〜約1600mgである。
在するCOX−2インヒビターの量は、約7.5mg〜約600mgである。
在するCOX−2インヒビターの量は、約15mg〜約300mgである。
在するCOX−2インヒビターの量は、約50mg〜約200mgである。
ヒビターは、セレコキシブ、メロキシカムおよびジクロフェナク−ミソプロストール組合
せからなる群より選択される。
ヒビターはセレコキシブである。
在するセレコキシブの量は、約50mg〜約600mgである。
ヒビターはメロキシカムである。
在するメロキシカムの量は、約7.5mg〜約15mgである。
ヒビターは、ジクロフェナク−ミソプロストール組合せである。
在するジクロフェナクの量は、約50mg〜約200mgであり、単位投与剤形中に存在
するミソプロストールの量は、約200μg〜約800μgである。
組合せであって、単位投与剤形中に存在するファムシクロビルの量が125mg〜約10
00mgであり、単位投与剤形中に存在するセレコキシブの量が約100mg〜約800
mgである、組合せが提供される。
るファムシクロビルの量は、約125mg〜約500mgである。
るファムシクロビルの量は、約500mg〜約1000mgである。
るファムシクロビルの量は、約125mg、約250mg、約500mgおよび約100
0mgからなる群より選択される。
るファムシクロビルの量は、約250mgまたは約500mgである。
るセレコキシブの量は、約100mg〜約400mgである。
るセレコキシブの量は、約400mg〜約800mgである。
るセレコキシブの量は、約100mg、約200mg、約400mgおよび約800mg
からなる群より選択される。
るセレコキシブの量は、約200mgまたは約400mgである。
るファムシクロビルの量は、約250mgまたは約500mgであり、単位投与剤形中に
存在するセレコキシブの量は、約200mgまたは約400mgである。
の単位投与剤形中に治療有効量のセレコキシブを含み、治療アウトカムを得るための投与
に適したキットコンポーネントの使用方法に関する指示書を任意選択で含むキットプレゼ
ンテーションが提供され、この第1および第2の単位投与剤形は、単一の包装または分配
デバイス中に配置された1つまたは複数の容器中に別々に封入されている。
投与剤形中に存在するファムシクロビルの量は、約125mg〜約1000mgであり、
単位投与剤形中に存在するセレコキシブの量は、約100mg〜約800mgである。
.05重量%〜約95重量%、より典型的には約2重量%〜約50重量%であり得る。
うに投与され得る:
本発明の化合物は、この化合物が胃腸管に進入し、または口から直接血流中に吸収され
るように(例えば、頬側または舌下投与)、嚥下による投与を含め、経口投与され得る。
錠剤、ロゼンジ剤およびカプセル剤が含まれる。
徐放を含む、即座のまたは改変された放出として製剤化され得る。
および懸濁物を含み得る。かかる製剤は、水、エタノール、ポリエチレングリコール、セ
ルロースまたは油などの薬学的に許容される担体を含み得る。この製剤は、1種または複
数の乳化剤および/または懸濁剤もまた含み得る。
を構成する崩壊剤を含み得る。崩壊剤の例には、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムまたはカルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロース
ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプンなどが含
まれる。
には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛またはステアリン酸マグネシウム、フ
マル酸ステアリルナトリウムなどが含まれる。
デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースなどが含まれる。錠剤中での使用に適した希釈
剤には、マンニトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソル
ビトールおよびデンプンが含まれる。
の量で存在し得、これには、ポリソルベート80、ドデシル硫酸ナトリウム、タルクおよ
び二酸化ケイ素が含まれる。
本発明の化合物は、血流、筋肉または内部器官中へ直接投与され得る。非経口投与に適
した手段には、静脈内、筋内、皮下 動脈内、腹腔内、髄腔内、脳内などが含まれる。非
経口投与に適したデバイスには、注射器(針付きおよび針なしの注射器を含む)および注
入方法が含まれる。
出として製剤化され得る。
。
、調製され得る。これらの製剤は、無菌水などの適切なビヒクルと共に使用され得る。溶
解度増強剤もまた、非経口溶液の調製において使用され得る。
本発明の化合物は、皮膚に局所的にまたは経皮的に投与され得る。この局所投与のため
の製剤には、ローション、溶液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、発泡体、インプラ
ント、パッチなどが含まれ得る。局所投与製剤のための薬学的に許容される担体には、水
、アルコール、鉱油、グリセリン、ポリエチレングリコールなどが含まれ得る。局所投与
は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシスなどによって
も実施され得る。
として製剤化され得る。
本明細書に記載される、成分Aが抗ウイルス化合物であり成分BがCOX−2インヒビ
ターである本発明の化合物組合せは、単一の包装または薬物分配デバイス中と同様に、互
いに関連した成分Aおよび成分Bの配置を含むキットプレゼンテーションにおいて提供さ
れ得る。患者によって使用されるかかるキットプレゼンテーションは、病院の処方集、小
売り薬剤師または処方医師によって調剤され得る。
ポーネントを封入するシュリンクラップ、テープまたはプラスチック箱もしくは段ボール
箱などを使用した単一の包装中で一緒にされた別々の容器(例えば、瓶)中の錠剤または
カプセル剤の形態の、治療有効用量の成分Aおよび成分Bを有する単一の包装を含み得る
。
び成分Bは、単一のブリスターパック中に同時包装されてプレゼンテーションされ得る。
々の用量形態の成分Aおよび成分Bを共分配するための1つまたは複数のレバーを使用し
て保存貯蔵所から成分を送達するデバイスから共分配される、錠剤またはカプセル剤の形
態の、治療有効用量の組合せ成分Aおよび成分Bを提供し得る。
用され得る。例えば、凍結乾燥粉末の形態の個々の用量の成分Aおよび成分Bは、無菌水
または緩衝溶液を別々に含むバイアルもまた含み、溶解後に用量組合せの投与のための無
菌包装されたシリンジもまた任意選択で含む包装中に配置されて、治療有効用量で別々に
または成分Aおよび成分Bと共に混合される。
された指示に従って、治療アウトカムを得るための投与に適したキットコンポーネントの
使用方法に関する指示書をさらに含み得る。
本開示はさらに、治療有効量の上記化合物を対象に投与することによって、ある状態を
有するまたは有しやすい対象中のかかる状態を処置することを提供する。一実施形態では
、この処置は予防的処置である。別の実施形態では、この処置は対症的処置である。別の
実施形態では、この処置は回復的処置である。
、慢性頸部疼痛、慢性背部疼痛、慢性うつ病、慢性臨床的不安障害、心的外傷後ストレス
障害(PTSD)、脳の霧、認知機能不全および慢性間質性膀胱炎からなる群より選択さ
れる状態に対して感受性のまたはかかる状態に罹患している対象を処置する方法が提供さ
れ、この方法は、約1対1〜約500対1の抗ウイルス化合物対COX−2インヒビター
の用量重量比の範囲で、治療有効量の抗ウイルス化合物および治療有効量のCOX−2イ
ンヒビターをこの対象に投与するステップを含む。
約1対1〜約100対1の抗ウイルス化合物対COX−2インヒビターである。
約1対1〜約50対1の抗ウイルス化合物対COX−2インヒビターである。
約1対1〜約20対1の抗ウイルス化合物対COX−2インヒビターである。
約1対1〜約5対1の抗ウイルス化合物対COX−2インヒビターである。
存在する線維筋痛症、慢性疲労症候群および過敏性腸症候群の組合せである。
抗ウイルス化合物の量は、約250mg〜約2000mgである。
抗ウイルス化合物の量は、約250mg〜約1000mgである。
抗ウイルス化合物の量は、約250mg〜約500mgである。
グアニンアナログ抗ウイルス化合物である。
ファムシクロビル、バラシクロビルおよびアシクロビルからなる群より選択される。
ァムシクロビルである。
ファムシクロビルの量は、約250mg〜約1000mgである。
ラシクロビルである。
バラシクロビルの量は、約1000mg〜約2000mgである。
シクロビルである。
バラシクロビルの量は、約400mg〜約1600mgである。
COX−2インヒビターの量は、約7.5mg〜約600mgである。
COX−2インヒビターの量は、約15mg〜約300mgである。
COX−2インヒビターの量は、約50mg〜約200mgである。
ーは、セレコキシブ、メロキシカムおよびジクロフェナク−ミソプロストール組合せから
なる群より選択される。
ーはセレコキシブである。
セレコキシブの量は、約50mg〜約600mgである。
ーはメロキシカムである。
メロキシカムの量は、約7.5mg〜約15mgである。
ーは、ジクロフェナク−ミソプロストール組合せである。
ジクロフェナクの量は、約50mg〜約200mgであり、単位投与剤形中に存在するミ
ソプロストールの量は、約200μg〜約800μgである。
慢性疲労症候群または過敏性腸症候群に関連する増加した症状のエピソードの発症後に、
5日間以下の期間にわたって、抗ウイルス化合物の一日用量を、この一日用量の1.5〜
3倍まで増加させるステップをさらに含む。
慢性疲労症候群または過敏性腸症候群に関連する増加した症状のエピソードの発症後に、
5日間以下の期間にわたって、COX−2インヒビターの一日用量を、この一日用量の1
.5〜3倍まで増加させるステップをさらに含む。
前に投与された少なくとも1種のさらなる治療化合物の投与における低減を生じる。
、クロナゼパム、プレガバリン、デュロキセチン、ミルナシプラン、アミトリプチリン、
フルオキセチン、トラマドール、モルヒネ、睡眠補助剤および筋肉弛緩剤からなる群より
選択される、対象に以前に投与された少なくとも1種のさらなる治療化合物の投与におけ
る低減を生じる。
イルスに対して感受性であるまたはHSV−1ウイルスに感染しており、このHSV−1
ウイルス感染は、線維筋痛症、慢性疲労症候群、過敏性腸症候群、慢性疼痛、慢性頭痛、
慢性頸部疼痛、慢性背部疼痛、慢性うつ病、慢性臨床的不安障害、心的外傷後ストレス障
害(PTSD)、脳の霧、認知機能不全および慢性間質性膀胱炎からなる群より選択され
る状態を引き起こし、この方法は、約1対1〜約500対1の抗ウイルス化合物対COX
−2インヒビターの用量重量比の範囲で、治療有効量の抗ウイルス化合物および治療有効
量のCOX−2インヒビターをこの対象に投与するステップを含む。
(数か月〜数年)にわたって慢性にまたは継続的に投与される。抗ウイルス化合物単独に
よる慢性治療は、有害効果の発生率を増加させ得るので、通常は回避される。さらに、抗
ウイルス化合物単独による長期処置は、薬物抵抗性ウイルス株の出現を誘導し得る。
、薬物抵抗性は、ウイルス複製に必要な、抗ウイルス薬物によって標的化される遺伝子の
変異から生じ得る。抗ウイルス薬物の効力は、本明細書に記載されるようなCOX−2イ
ンヒビターなどの第2の成分と組合せて抗ウイルス化合物を投与することによって、延長
または回復され得る。この第2の成分は、ウイルスに対するさらなる同時ストレスを誘導
し、したがって治療的組合せの効力を増加させ得る。
処置する方法が提供され、この方法は、抗ウイルス成分とCOX−2インヒビター成分と
の治療上有効な組合せを対象に投与するステップを含み、この抗ウイルス成分の量は、約
250mg〜約2000mgの範囲の一日総用量で投与され、COX−2インヒビター成
分の量は、約15mg〜約800mgの範囲の一日総用量で投与され、投与されるこの組
合せは、実質的な有害事象を生じない。
250mg〜約1000mgの範囲の一日総用量で投与される。
500mg〜約2000mgの範囲の一日総用量で投与される。
400mg〜約1600mgの範囲の一日総用量で投与される。
ー成分は、約200mg〜約800mgの範囲の一日総用量で投与される。
ー成分は、約15mg〜約30mgの範囲の一日総用量で投与される。
ー成分は、約100mg〜約150mgの範囲の一日総用量で投与される。
00mgの一日用量で投与され、このCOX−2インヒビター成分は約400mgの一日
用量で投与される。
、慢性頸部疼痛、慢性背部疼痛、慢性うつ病、慢性臨床的不安障害、心的外傷後ストレス
障害(PTSD)、脳の霧、認知機能不全および慢性間質性膀胱炎を含む1つまたは複数
の機能性身体症候群に対して感受性のまたはかかる機能性身体症候群に罹患している対象
を処置する方法が提供され、この方法は、ファムシクロビルとセレコキシブとの治療上有
効な組合せを対象に投与するステップを含み、ファムシクロビルの量は、約250mg〜
約1000mgの範囲の一日総用量で投与され、セレコキシブの量は、約200mg〜約
800mgの範囲の一日総用量で投与され、投与されるこの組合せは、実質的な有害事象
を生じない。
慢性疲労症候群、過敏性腸症候群、慢性うつ病、慢性臨床的不安障害および慢性間質性膀
胱炎からなる群より選択される。
る。
である。
である。
存在する線維筋痛症、慢性疲労症候群および過敏性腸症候群の組合せである。
は、約250mg〜約750mgの範囲の一日総用量で投与され、このセレコキシブの量
は、約200mg〜約500mgの範囲の一日総用量で投与される。
ファムシクロビルの量は約500mgであり、一日総用量中の投与されるセレコキシブの
量は約400mgである。
本発明に従って処置されるのに適した対象には、哺乳動物対象が含まれる。本発明に従
う哺乳動物には、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類、ウサ
ギ類、霊長類などが含まれるがこれらに限定されず、子宮内の哺乳動物が包含される。対
象は、いずれかの性別および発生の任意の段階のものであり得る。
本発明の化合物、抗ウイルス化合物およびCOX−2インヒビターは、上に既に記載し
たような状態を処置するために、本明細書に記載されるように、または他の医薬的に活性
な化合物と組合せて、使用され得る。本発明の化合物、抗ウイルス化合物およびCOX−
2インヒビター、ならびに他の医薬的に活性な化合物(複数可)は、同時に(同じ投薬形
態中で、もしくは別々の投薬形態中でのいずれか)、または連続的に投与され得る。さら
に、一実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物、抗ウイルス化合物および
COX−2インヒビター、ならびに1種または複数のさらなる医薬的に活性な化合物を対
象に投与することによって、状態を処置する方法を含む。
、1種または複数のさらなる医薬的に活性な化合物、ならびに薬学的に許容される担体を
含む医薬組成物が提供される。
序で、またはさらには本発明の化合物、抗ウイルス化合物およびCOX−2インヒビター
と同時に、投与される。同時の場合、複数の治療剤は任意選択で、単一の統合された形態
でまたは複数の形態で(例のみとして、単一の丸剤としてまたは2つ以上の別々の丸剤と
してのいずれか)提供される。
目的:
1つまたは複数の機能性身体症候群を有すると診断された患者の処置における、セレコ
キシブ+ファムシクロビルの組合せの効力を調査すること。
処置の第1週の間に、1日2回(BID)の500mgファムシクロビルの負荷用量を
使用し、その後、250mgファムシクロビルBIDの維持用量を使用した。セレコキシ
ブ投薬量、200mg BIDは、処置を通じて一定のままであった。
選択された患者は、1つまたは複数の機能性身体症候群の報告された診断を有する、成
人の男性および女性であった。スクリーニング評価は、病歴および心理的履歴ならびに身
体検査を含んだ。
せ療法によって処置した。9つの状態は以下である:
1.線維筋痛症
2.過敏性腸症候群
3.慢性疲労
4.気分障害/うつ病
5.慢性不安障害/PTSD
6.慢性頭痛
7.認知障害/脳の霧
8.間質性膀胱炎
9.慢性疼痛
れる。例えば、慢性疲労症候群、慢性頭痛および気分障害の要素なしに線維筋痛症を有す
る患者を見ることは稀である。以下は、疾患の説明およびこれらの状態を診断するために
使用した基準である:
身体の両側、ウエストの上および下の疼痛。さらに、軸骨格疼痛(頸椎、前胸部、胸椎
または背下部の疼痛)も存在すべきである。指診による18の圧痛点部位のうち11にお
ける疼痛。指診は、4kgの近似力で実施すべきである。
(Wolfe F. Smythe HA. ら (1990) Arthritis Rheum. 33,160-172)
IBSは、人が、疼痛を説明し得る他の疾患も外傷もなしに少なくとも3か月間にわた
って1月に少なくとも3回腹部の疼痛または不快感を有する場合に診断される。IBSの
疼痛または不快感は、排便の頻度または一貫性における変化と共に生じ得るか、あるいは
腸の動きによって軽減され得る。
つに関連すべきである:
i)通常よりも多い頻度または少ない頻度で生じる腸の動きで始まる
ii)通常よりも緩くより水様であるか、または通常よりも硬くより塊のあるように見
える便で始まる
iii)腸の動きで改善する。
(Kahnら、(2010) Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology 7:565)
CFS診断のための疾病管理センター基準は、以下の3つの基準を要求する:
i)個体が、進行中の肉体的運動にも疲労に関連する他の医学的状態にも起因しない、
6か月以上連続する重症の慢性疲労を有していた
ii)疲労が、日常の活動および仕事を顕著に妨害する
iii)個体が、以下の8つの症状のうち4つ以上を同時に有する:
(a)24時間より長く持続する肉体的運動後の倦怠感
(b)爽快感のない睡眠
(c)短期記憶または集中力の顕著な低下
(d)筋肉痛
(e)腫脹も発赤もない関節の疼痛
(f)新しい型、パターンまたは重症度の頭痛
(g)頸部または腋窩における圧痛のあるリンパ節
(h)頻繁なまたは再発性の咽喉痛。
り、疲労前に最初に出現していてはならない。
(慢性疲労症候群:一般情報。疾病対策予防センター(Centers for Disease Control an
d Prevention)、http://www.cdc.gov/cfs/general)
大うつ病性障害(MDD)のDSM−IV基準
診断基準:
i)2週間を超えて続く抑うつ気分または日常の活動における興味もしくは喜びの喪失
。
ii)気分は、その人のベースラインからの変化を示す。
iii)機能低下:社会的、職業上および教育上。
i)客観的報告(例えば、悲しい気持ちまたは空虚感)または他者によりなされた観察
のいずれかによって示される、1日のほとんどの、ほぼ毎日の抑うつ気分または易怒性。
ii)毎日のほとんどの、ほとんどの活動における興味または喜びの減少。
iii)顕著な体重変化(5%)または食欲の変化。
iv)睡眠の変化:不眠症または過眠症。
v)活動の変化:精神運動性激越または遅滞。
vi)疲労または活力の喪失。
vii)罪悪感/無価値:無価値または過剰なもしくは不適切な罪悪感の感覚。
iii)集中力:思考または集中する能力の減退。
iv)自殺傾向:死もしくは自殺を考える、または自殺の計画を持つ。
n Psychiatry 4, 561-571)。
診断基準:
種々の事象および状況に関する少なくとも6か月間の「過剰な不安および心配」。一般
に、「過剰な」は、特定の状況または事象について予測されるものを上回ると解釈され得
る。ほとんどの人々は、特定の事柄について不安になるが、不安の強度は典型的に、その
状況に対応する。
、緩和またはそれらに立ち向かうまでに回復するのに非常に苦闘している場合に、この要
件が満たされる。
の症状のうち3つ以上(小児については1つだけ)の存在:
i)興奮、緊張状態または落ち着かなさの感覚
ii)疲労または消耗しやすい
iii)集中力の問題
iv)易怒性
v)筋肉における顕著な張力
vi)睡眠の困難性。
を引き起こす。「臨床的に有意な」は、処置提供者の見込みに依存する部分である。ある
人々は、上記症状の多くを有し得、高レベルの機能を維持するのに十分に良好に、かかる
症状に立ち向かい得る。
ical Manual of Mental Disorders DSM-IV-TR. 第4版、Arlington, Va. : American Psy
chiatric Association; 2000. http://www.psychiatryonlin
e.com)。
国際頭痛学会(International Headache Society)診断基準:
多数の異なる頭痛型の診断のための、1988年の国際頭痛学会発行の基準。この文献
は、2004年に更新および発行された(Cephalalgia 24 (補遺1), 1-151)。
i)30分間〜7日間持続する頭痛。
ii)以下の基準のうち少なくとも2つ:
(a)圧迫/締め付け(非拍動性)の性質
(b)軽度または中程度の強度(活動を阻害し得るが、活動を禁止はしない)
(c)両側性の位置
(d)歩行、階段または類似の日常的な身体的活動による増悪なし
iii)以下の両方:
(a)悪心も嘔吐もなし(食欲不振は生じ得る)
(b)羞明および音声恐怖は存在しない、または両方ではなく一方が存在する。
i)頸部領域および後頭部領域に局在化した疼痛。前頭部、眼窩領域、こめかみ、頭頂
または耳へと投射し得る。
ii)疼痛は、特別な頸部の動きまたは持続的な姿勢によって誘発または増悪され得る
。
iii)以下のうち少なくとも1つ:
(a)受動的な頸部の動きへの抵抗性または受動的な頸部の動きの制限。
(b)頸部筋肉の輪郭、質感、緊張度または能動的および受動的な伸張および収縮に
対する応答における変化。
(c)頸部筋肉の異常な圧痛。
iv)放射線学的試験により、以下のうち少なくとも1つが明らかになる:
(a)屈曲/伸展における動きの異常
(b)異常な姿勢
(c)骨折、先天性の異常、骨腫瘍、関節リウマチまたは他の別個の病理学(脊椎症
でも骨軟骨症でもない)
認知機能不全または認知障害は、脳の霧またはメンタルフォグとも呼ばれ、日常の機能
を妨害するのに十分な重症度の、知的機能(例えば、思考、記憶および論理的思考)の喪
失である。認知機能不全を有する患者は、言語想起、基本的計算能力および集中力に問題
を有する。
患者の改善は、精神クラッター尺度(Mental Clutter Scale)を使用して定量した(Le
avittら、(2011) Psychological Reports 109, 445-452)。
診断基準:
間質性膀胱炎の診断は、慢性の性質であり任意の既知の泌尿器または他の系の病理学に
よって説明できない骨盤疼痛および尿意頻数の総体症状に基づく(P. Hanno (2002) Rev.
Urol. 4(補遺1): S3-S8。
慢性疼痛とは一般に、四肢または身体の他の領域における持続性で非急性のしばしば身
体障害性の疼痛を指す。この疼痛は、大きいもしくは軽微な外傷などの既知の原因と関連
し得、または線維筋痛症などの痛みのある慢性状態の症状であり得る。これは、未知の原
因のものと同頻度であり得る。用語慢性疼痛とは、任意に規定された期間、例えば6か月
より長い期間にわたって存在している疼痛を指し得る。あるいは、用語「慢性疼痛」は、
用語「慢性疼痛症候群」の同義語としてしばしば使用され、持続性の疼痛、客観的知見を
上回る主観的症状、関連の機能障害性疼痛行動、および日々の生活の活動における自主規
制を示すために使用される記述用語である。慢性疼痛症候群(CPS)は、慢性疼痛に起
因する身体的および心理学的変化の組合せの表現である。
i)愁訴の演技化(dramatization of complaints)
ii)薬物誤用
iii)機能障害
iv)依存性
v)うつ病
vi)身体障害
以下の表に示される結果は、疼痛についての視覚的アナログ尺度(VAS)に対する患
者の応答に基づく(Hurstら、(2004) J. Manip. Physiol. Therap. (JMPT) 27, 26-35)
。個々の値は、以下のように、1〜7の尺度で改善を表す:1−変化なしまたは状態が悪
化した;2−ほぼ同じ、ほとんど何の変化もなし;3−少し良くなったが、変化は実質的
な違いを生んでいない;4−幾分良くなったが、変化は実質的な違いを生んでいない;5
−中程度に良くなり、僅かではあるが目立った変化がある;6−良くなり、明確な改善が
実質的かつ価値ある違いを生んだ;7−大いに良くなった、大きな違いを生むかなりの改
善。
。
表題:線維筋痛症を有する患者の処置におけるファムシクロビル+セレコキシブの安全
性および効力を調査する、二重盲検、無作為化、プラセボ対照の概念実証第2a相研究。
プラセボの安全性および効力を調査すること。
FM患者の処置のためのファムシクロビルとセレコキシブとの組合せの安全性および効
力を評価するための、無作為化、二重盲検、プラセボ対照の16週間研究。処置の第1週
の間に、1日2回(BID)のファムシクロビルの負荷用量(2×維持用量)を使用し、
その後、ファムシクロビルBIDの維持用量を15週間使用した。研究群の患者集団に依
存して、1000mg/日より大きい負荷用量の使用は任意選択である。セレコキシブ投
薬量(これもまたBID)は、16週間の積極的処置を通じて一定のままである。
ら、(2010) Arthritis Care & Res. 62(5), 600-610]によって規定される原発性FMを
有し、全身性自己免疫疾患、器質的もしくは外傷性のリウマチ性状態、または研究結果の
解釈を損ない得る他の状態に関連する顕著な疼痛の他の供給源は存在しない。
薬に進む。疼痛制御のためにオピオイドまたは麻薬に依存する患者は、研究に登録すべき
でない。
イド性抗炎症薬物(NSAID)の定期的な使用を中断する。アセトアミノフェンは、1
日当たり3250mgを超えない用量で、研究を通じて利用され得る。患者は、心臓保護
のための低用量のアスピリン(325mg/日未満)、片頭痛のためのトリプタンおよび
エルゴタミン、ならびに下肢静止不能症候群のためのドパミン作用剤、ならびに筋肉弛緩
剤、睡眠補助剤およびベンゾジアゼピン(乱用または依存性の証拠がないことを前提とす
る)もまた継続し得る。トラマドールは、FMまたは他の急性に痛む状態(例えば、外傷
;処置関連疼痛)の重症な噴出のためのレスキュー治療として利用され得る。トラマドー
ルは、2週目、6週目および12週目の研究来診の48時間以内、またはベースラインお
よび16週目の来診の7日以内は摂取すべきではない。
作用の危険性がないことを確実にするために、評価すべきである。CYP2C9によって
代謝される薬物について、フルコナゾール−強力なCYP2C9インヒビター−の併用は
、回避すべきである。
オキシベートを摂取することが禁じられ、無作為化前の7日間の休薬期間が必要とされる
。さらに、研究のために定量するために、各患者の24時間想起疼痛スコア(recall pai
n score)は、スクリーニング来診の時点における100mm視覚的アナログ尺度(VA
S)上の40〜90の間、およびベースライン来診の時点における数値的評価尺度(NR
S)上の4〜9の間に存在しなければならない。
ベースライン評価および無作為化に戻る。ベースライン評価の日を0日目と称する;患者
は、0日目の夕方の用量または次の日(1日目)の朝の用量のいずれかで研究薬物を開始
し、その研究の持続期間にわたってBID処置を継続する。
IL−6、IL−8、IL−10、TNF−α、IFN−α、IFN−β、IFN−γ)
のために、スクリーニング来診の時点で収集する。サイトカイン分析のための第2のサン
プルもまた、ベースライン/無作為化来診の時点で取得する。安全性およびサイトカイン
分析のための追跡血液サンプリングを、6週目および16週目の来診の時点(または早期
終了の時点)において行う。標準的な尿検査パネルを、スクリーニング、6週目および1
6週目の時点において収集される安全性実験室の一部として含める。
同一に見える研究薬物の供給を受ける。研究薬物は、2週間用の瓶で提供する;したがっ
て、患者は、次の計画された来診まで何週間かに依存して、研究来診毎に、1、2または
3つの別々の瓶の各薬物(または対応するプラセボ)を受ける。第1週のみについては、
患者は、1週間の負荷用量を提供するために、さらなるファムシクロビルを含む第3の瓶
を受ける。患者は、第1週に割り当てられた3つの瓶の各々から1つのカプセル剤BID
(食事と共に)を摂取し、その後、引き続く週のために提供された2つの瓶の各々から1
つのカプセル剤BIDを摂取する。患者は、2週目、6週目、12週目および16週目ま
たは早期終了(ET)にわたり計画された研究の積極的処置期の間の研究来診を伴う、合
計16週間にわたる研究薬物処置を受ける。
1.インフォームドコンセントを読み、理解し、サインする意思がありかつそれができ
る。
2.男性または女性、18〜70歳、包括的。
3.各女性患者は、閉経後でない限り、スクリーニングおよびベースラインの時点にお
いて陰性の尿妊娠検査を有さなければならない。
4.出産能のある女性は、その研究参加の持続期間にわたり、有効な受胎調節法を利用
する意思がなければならない。
5.原発性FMの診断。
6.治験責任医師の意見では、患者は、プロトコールが指定する全ての要件に従う意思
がありかつ従うことができる。
1.授乳中または妊娠中。
2.スクリーニングの30日以内の治験薬物の使用。
3.腰椎術後症候群、感染性関節炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスまたは他
の全身性自己免疫疾患を有すると診断された。
4.治験責任医師の意見では、研究に参加する患者の能力に影響し得るまたは研究に登
録されている間の患者の健康を潜在的に損ない得る、任意の臨床的に有意な、制御されて
いないまたは不安定な、医学的、精神医学的または外科的な状態。
5.現在の全身性感染(例えば、HIV、肝炎)。
6.研究薬物に対する顕著な有害反応またはアレルギーの病歴。
7.治験責任医師の意見では、スクリーニング実験室評価の結果および/または病歴に
基づく臨床的に有意な実験室異常(複数可)の証拠。
本明細書に記載される、組合せにおいて評価されている個々の研究薬物は、ヒトおよび
動物において個々に大規模に研究されてきた。これらの研究において評価される用量およ
び処置の持続期間は、各個々の薬物の現在のFAD承認された製品ラベルと一致している
。
、盲検様式で明確にラベル付けされる。プラセボは、実薬研究薬物のために使用されるの
と同一のカプセル剤および瓶中で提供される。全ての患者は、食事と共に、1日2回、各
割り当てられた瓶から1つのカプセル剤を摂取する。
患者処置群
rketed Investigational Drugs for Use in Combination」(2010年12月)と一致
して、上記組合せ研究と同時にまたはそれに引き続いて、さらなる研究を実施する。具体
的には、研究を、組合せにおいて使用される個々の薬物の寄与を決定するために使用する
。例として、4群要因研究設計を使用して、組合せ療法からの結果を個々の成分およびプ
ラセボと比較し得る(例えば、A+B対A対B対プラセボ)。これらの比較研究は、本明
細書に記載した用量決定研究に引き続いて実施される場合、最良の結果を生じた用量を利
用し、一方、同時に行われる比較研究は、より高い範囲の用量をおそらくは好んで、複数
の用量を利用し得る。
効力測定
・一次アウトカム測定は、11点の数値的評価尺度(NRS)で評価した、患者の自己
報告した24時間想起平均疼痛重症度である。
・二次測定は以下を含む:
○患者の自己報告した全般印象変化(Global Impression of Change)(PGIC)
○改訂版線維筋痛症影響質問票(Revised Fibromyalgia Impact Questionnaire)(
FIQ−R)
・探索性測定は以下を含む:
○炎症および/またはウイルス感染に関連するサイトカインの変化
○NIHの患者報告アウトカム測定情報システム(Patient Reported Outcomes Meas
urement Information System)(PROMIS)疲労質問票
○多次元疲労一覧(Multi-Dimensional Fatigue Inventory)(MFI−20)
○Beckうつ病一覧(Beck Depression Inventory)(BDI−II)
安全性測定は、バイタルサイン(座位血圧および心拍数、口腔温、体重)、有害事象な
らびに臨床実験室評価を含む。
治療効力の決定のための一次効力評価は、16週間の処置にわたり11点のNRSで記
録したような、24時間想起疼痛スコアにおけるベースラインからの変化である。ベース
ラインからの変化は、ベースライン24時間想起疼痛スコアを、6週目、12週目および
16週目/ETにおいて決定されるスコアと比較することによって決定される。
RM)を使用して、16週間の処置にわたってプラセボ処置群について決定された平均変
化と比較される。無帰仮説は、ベースラインからの平均変化に関して、処置群間の差異が
存在しないことである。この仮説の棄却は、組合せ療法の効力を示す。
まれる。本発明の要素またはその例示的な実施形態(複数可)を導入する場合、冠詞「1
つの(a)」、「1つの(an)」、「この(the)」および「前記/該(said)」は、これ
らの要素のうち1つまたは複数が存在することを意味する意図である。用語「含む(comp
rising)」、「含む(including)」および「有する(having)」は、包括的であること
を意図しており、列挙した要素以外のさらなる要素が存在し得ることを意味している。本
発明は、特定の実施形態に関して記載されてきたが、これらの実施形態の詳細は、限定と
して解釈すべきではない。
Claims (17)
- 線維筋痛症、慢性疲労症候群、又は過敏性腸症候群を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、
治療上有効な共作用組合せ投与量で、ファムシクロビルとメロキシカム、ファムシクロビルとジクロフェナク、バラシクロビルとセレコキシブ及びアシクロビルとセレコキシブからなる群から選ばれる抗ウイルス成分とCOX−2インヒビター成分との組み合わせを含み、
前記抗ウイルス成分の量は、125mg〜2000mgの範囲の一日総用量で提供されるための単位投与剤形で存在し、
前記COX−2インヒビター成分は、7.5mg〜800mgの範囲の一日総用量で提供されるための単位投与剤形で存在する、
前記医薬組成物。 - ファムシクロビルの量が250mg〜1000mgの単位投与剤形中に存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- バラシクロビルの量が1000mg〜2000mgの単位投与剤形中に存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- アシクロビルの量が400mg〜1600mgの単位投与剤形中に存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- セレコキシブの量が50mg〜600mgの単位投与剤形中に存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- メロキシカムの量が7.5mg〜15mgの単位投与剤形中に存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- ジクロフェナクの量が50mg〜200mgの単位投与剤形中に存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- ファムシクロビルとメロキシカムとの組み合わせであり、ファムシクロビルの量が、250mg〜1000mgの範囲の一日総用量で提供されるための単位投与剤形で存在し、メロキシカムの量が、15mg〜30mgの一日総用量で提供されるための単位投与剤形で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- ファムシクロビルとジクロフェナクとの組み合わせであり、ファムシクロビルの量が、125mg〜1000mgの範囲の一日総用量で提供されるための単位投与剤形で存在し、ジクロフェナクの量が、100mg〜150mgの一日総用量で提供されるための単位投与剤形で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- バラシクロビルとセレコキシブとの組み合わせであり、バラシクロビルの量が、250mg〜1500mgの範囲の一日総用量で提供されるための単位投与剤形で存在し、セレコキシブの量が、100mg〜800mgの一日総用量で提供されるための単位投与剤形で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- アシクロビルとセレコキシブとの組み合わせであり、アシクロビルの量が、800mg〜1600mgの範囲の一日総用量で提供されるための単位投与剤形で存在し、セレコキシブの量が、100mg〜800mgの一日総用量で提供されるための単位投与剤形で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 線維筋痛症の治療上有効な組合せ投与量の組み合わせを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 線維筋痛症、慢性疲労症候群、又は過敏性腸症候群の治療のための、請求項1に記載の医薬組成物。
- 線維筋痛症の治療のための、請求項1に記載の医薬組成物。
- 線維筋痛症、慢性疲労症候群、又は過敏性腸症候群の薬物組み合わせ治療用キットであって、前記キットは、
治療上有効な共作用組合せ投与量で、ファムシクロビルとメロキシカム、ファムシクロビルとジクロフェナク、バラシクロビルとセレコキシブ及びアシクロビルとセレコキシブからなる群から選ばれる抗ウイルス成分とCOX−2インヒビター成分との組み合わせを含み、
前記抗ウイルス成分の量は、125mg〜2000mgの範囲の一日総用量で提供されるための単位投与剤形で存在し、
前記COX−2インヒビター成分は、7.5mg〜800mgの範囲の一日総用量で提供されるための単位投与剤形で存在する、
前記キット。 - 線維筋痛症、慢性疲労症候群、又は過敏性腸症候群の治療上有効な組合せ投与量の組み合わせを含む、請求項15に記載のキット。
- 線維筋痛症の治療上有効な組合せ投与量の組み合わせを含む、請求項15に記載のキット。
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