JP2015505568A - ファムシクロビルとセレコキシブとの組合せを含む、機能性身体症候群のための抗ウイルス化合物とcox−2インヒビターとの組合せ療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年2月6日出願の米国仮出願第61/595,507号の利益を主張する。上記出願の全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
用語「薬学的に許容される」とは、かかる使用のために安全であると一般にみなされ、かかる使用について中央政府または州政府の監督官庁によって正式に承認された、あるいは動物、およびより具体的にはヒトでの使用のために米国薬局方または他の一般に認識された薬局方に列挙されている医薬調製物における使用に適していることを意味する。
本発明は、線維筋痛症、ならびに線維筋痛症に関連する疼痛および関連の機能的症状が含まれるがこれらに限定されない機能性身体症候群(FSS)の処置を包含すると理解すべきである。線維筋痛症を有する患者は、疲労、不眠症、うつ病、アロディニア、頭痛、過敏性腸症候群、光に対する過敏性、しびれおよび不安が含まれるがこれらに限定されない種々の症状を示すことが観察された。ストレスは、症状を増悪させることが多い。FSSの病因論および病理発生は明確には理解されていないが、外部ストレッサー、神経伝達物質、ホルモン、免疫系および交感神経系の間での相互作用の組合せが関与するようである。
研究目的:
多数の胃腸管(GI)障害が、例えば線維筋痛症および慢性疲労症候群であるがこれらに限定されない機能性身体症候群(FSS)と頻繁に併発する。本発明者らは、1型単純ヘルペスウイルス(HSV−1)が、FSSと関連する慢性胃腸管(GI)障害において主要な役割を果たすと仮定する。この研究は、ウイルス特異的DNAの増幅/配列決定、活動性感染を実証するためのヘルペスウイルス特異的抗体(イムノブロット)、ならびに線維筋痛症および関連するGI障害の両方が存在する慢性的に病気の患者由来のGI生検におけるウイルスの存在を実証するための電子顕微鏡(EM)を使用する。
進行中の研究では、GI標本(生検)を、GI疾患に関する慣用的な内視鏡精密検査を受けている線維筋痛症患者から収集した。試験サンプルを、GI疾患および線維筋痛症の両方が存在する患者から取得した。これらの標本を分割し、一方の部分は医療/診断目的のために使用し(病理へ送った)、他方の部分は本研究に使用した。
研究目的:
1型単純ヘルペスウイルス(HSV−1)は、いくつかの尿生殖器(GU)障害において主要な役割を果たすと仮定される。この研究は、DNAの増幅/配列決定を介したウイルス特異的検出、イムノブロッティング、ならびに間質性膀胱炎が存在する慢性的に病気の患者由来のGU生検におけるウイルスの存在を実証するための電子顕微鏡(EM)を使用する。
GU標本(生検)を、慣用的な内視鏡精密検査を受けている患者から収集する。試験サンプルを、間質性膀胱炎疾患が存在する患者から取得する。コントロールサンプルを、間質性膀胱炎とは無関係のGU障害が存在する患者から取得する。これらの標本を分割し、一方の部分は医療/診断目的のために使用し(病理へ送る)、他方の部分は本研究に使用する。
これらの研究は:
1)試験組織サンプルおよびコントロールサンプル中のヘルペスウイルスDNAの存在/非存在を決定する、
2)試験サンプルおよびコントロールサンプル中に存在するヘルペスウイルスを同定する、ならびに
3)ウイルス数が、コントロールサンプル中よりも試験サンプル中で顕著に高いかどうかを決定する。
一実施形態では、約1対1〜約500対1の抗ウイルス化合物対COX−2インヒビターの重量比範囲での治療有効量の抗ウイルス化合物と治療有効量のCOX−2インヒビターと組合せて、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
本発明の化合物は、この化合物が胃腸管に進入し、または口から直接血流中に吸収されるように(例えば、頬側または舌下投与)、嚥下による投与を含め、経口投与され得る。
本発明の化合物は、血流、筋肉または内部器官中へ直接投与され得る。非経口投与に適した手段には、静脈内、筋内、皮下 動脈内、腹腔内、髄腔内、脳内などが含まれる。非経口投与に適したデバイスには、注射器(針付きおよび針なしの注射器を含む)および注入方法が含まれる。
本発明の化合物は、皮膚に局所的にまたは経皮的に投与され得る。この局所投与のための製剤には、ローション、溶液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、発泡体、インプラント、パッチなどが含まれ得る。局所投与製剤のための薬学的に許容される担体には、水、アルコール、鉱油、グリセリン、ポリエチレングリコールなどが含まれ得る。局所投与は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシスなどによっても実施され得る。
本明細書に記載される、成分Aが抗ウイルス化合物であり成分BがCOX−2インヒビターである本発明の化合物組合せは、単一の包装または薬物分配デバイス中と同様に、互いに関連した成分Aおよび成分Bの配置を含むキットプレゼンテーションにおいて提供され得る。患者によって使用されるかかるキットプレゼンテーションは、病院の処方集、小売り薬剤師または処方医師によって調剤され得る。
本開示はさらに、治療有効量の上記化合物を対象に投与することによって、ある状態を有するまたは有しやすい対象中のかかる状態を処置することを提供する。一実施形態では、この処置は予防的処置である。別の実施形態では、この処置は対症的処置である。別の実施形態では、この処置は回復的処置である。
本発明に従って処置されるのに適した対象には、哺乳動物対象が含まれる。本発明に従う哺乳動物には、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類、ウサギ類、霊長類などが含まれるがこれらに限定されず、子宮内の哺乳動物が包含される。対象は、いずれかの性別および発生の任意の段階のものであり得る。
本発明の化合物、抗ウイルス化合物およびCOX−2インヒビターは、上に既に記載したような状態を処置するために、本明細書に記載されるように、または他の医薬的に活性な化合物と組合せて、使用され得る。本発明の化合物、抗ウイルス化合物およびCOX−2インヒビター、ならびに他の医薬的に活性な化合物(複数可)は、同時に(同じ投薬形態中で、もしくは別々の投薬形態中でのいずれか)、または連続的に投与され得る。さらに、一実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物、抗ウイルス化合物およびCOX−2インヒビター、ならびに1種または複数のさらなる医薬的に活性な化合物を対象に投与することによって、状態を処置する方法を含む。
目的:
1つまたは複数の機能性身体症候群を有すると診断された患者の処置における、セレコキシブ+ファムシクロビルの組合せの効力を調査すること。
処置の第1週の間に、1日2回(BID)の500mgファムシクロビルの負荷用量を使用し、その後、250mgファムシクロビルBIDの維持用量を使用した。セレコキシブ投薬量、200mg BIDは、処置を通じて一定のままであった。
選択された患者は、1つまたは複数の機能性身体症候群の報告された診断を有する、成人の男性および女性であった。スクリーニング評価は、病歴および心理的履歴ならびに身体検査を含んだ。
1.線維筋痛症
2.過敏性腸症候群
3.慢性疲労
4.気分障害/うつ病
5.慢性不安障害/PTSD
6.慢性頭痛
7.認知障害/脳の霧
8.間質性膀胱炎
9.慢性疼痛
身体の両側、ウエストの上および下の疼痛。さらに、軸骨格疼痛(頸椎、前胸部、胸椎または背下部の疼痛)も存在すべきである。指診による18の圧痛点部位のうち11における疼痛。指診は、4kgの近似力で実施すべきである。
(Wolfe F. Smythe HA. ら (1990) Arthritis Rheum. 33,160-172)
IBSは、人が、疼痛を説明し得る他の疾患も外傷もなしに少なくとも3か月間にわたって1月に少なくとも3回腹部の疼痛または不快感を有する場合に診断される。IBSの疼痛または不快感は、排便の頻度または一貫性における変化と共に生じ得るか、あるいは腸の動きによって軽減され得る。
i)通常よりも多い頻度または少ない頻度で生じる腸の動きで始まる
ii)通常よりも緩くより水様であるか、または通常よりも硬くより塊のあるように見える便で始まる
iii)腸の動きで改善する。
(Kahnら、(2010) Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology 7:565)
CFS診断のための疾病管理センター基準は、以下の3つの基準を要求する:
i)個体が、進行中の肉体的運動にも疲労に関連する他の医学的状態にも起因しない、6か月以上連続する重症の慢性疲労を有していた
ii)疲労が、日常の活動および仕事を顕著に妨害する
iii)個体が、以下の8つの症状のうち4つ以上を同時に有する:
(a)24時間より長く持続する肉体的運動後の倦怠感
(b)爽快感のない睡眠
(c)短期記憶または集中力の顕著な低下
(d)筋肉痛
(e)腫脹も発赤もない関節の疼痛
(f)新しい型、パターンまたは重症度の頭痛
(g)頸部または腋窩における圧痛のあるリンパ節
(h)頻繁なまたは再発性の咽喉痛。
(慢性疲労症候群:一般情報。疾病対策予防センター(Centers for Disease Control and Prevention)、http://www.cdc.gov/cfs/general)
大うつ病性障害(MDD)のDSM−IV基準
診断基準:
i)2週間を超えて続く抑うつ気分または日常の活動における興味もしくは喜びの喪失。
ii)気分は、その人のベースラインからの変化を示す。
iii)機能低下:社会的、職業上および教育上。
i)客観的報告(例えば、悲しい気持ちまたは空虚感)または他者によりなされた観察のいずれかによって示される、1日のほとんどの、ほぼ毎日の抑うつ気分または易怒性。
ii)毎日のほとんどの、ほとんどの活動における興味または喜びの減少。
iii)顕著な体重変化(5%)または食欲の変化。
iv)睡眠の変化:不眠症または過眠症。
v)活動の変化:精神運動性激越または遅滞。
vi)疲労または活力の喪失。
vii)罪悪感/無価値:無価値または過剰なもしくは不適切な罪悪感の感覚。
iii)集中力:思考または集中する能力の減退。
iv)自殺傾向:死もしくは自殺を考える、または自殺の計画を持つ。
診断基準:
種々の事象および状況に関する少なくとも6か月間の「過剰な不安および心配」。一般に、「過剰な」は、特定の状況または事象について予測されるものを上回ると解釈され得る。ほとんどの人々は、特定の事柄について不安になるが、不安の強度は典型的に、その状況に対応する。
i)興奮、緊張状態または落ち着かなさの感覚
ii)疲労または消耗しやすい
iii)集中力の問題
iv)易怒性
v)筋肉における顕著な張力
vi)睡眠の困難性。
国際頭痛学会(International Headache Society)診断基準:
多数の異なる頭痛型の診断のための、1988年の国際頭痛学会発行の基準。この文献は、2004年に更新および発行された(Cephalalgia 24 (補遺1), 1-151)。
i)30分間〜7日間持続する頭痛。
ii)以下の基準のうち少なくとも2つ:
(a)圧迫/締め付け(非拍動性)の性質
(b)軽度または中程度の強度(活動を阻害し得るが、活動を禁止はしない)
(c)両側性の位置
(d)歩行、階段または類似の日常的な身体的活動による増悪なし
iii)以下の両方:
(a)悪心も嘔吐もなし(食欲不振は生じ得る)
(b)羞明および音声恐怖は存在しない、または両方ではなく一方が存在する。
i)頸部領域および後頭部領域に局在化した疼痛。前頭部、眼窩領域、こめかみ、頭頂または耳へと投射し得る。
ii)疼痛は、特別な頸部の動きまたは持続的な姿勢によって誘発または増悪され得る。
iii)以下のうち少なくとも1つ:
(a)受動的な頸部の動きへの抵抗性または受動的な頸部の動きの制限。
(b)頸部筋肉の輪郭、質感、緊張度または能動的および受動的な伸張および収縮に対する応答における変化。
(c)頸部筋肉の異常な圧痛。
iv)放射線学的試験により、以下のうち少なくとも1つが明らかになる:
(a)屈曲/伸展における動きの異常
(b)異常な姿勢
(c)骨折、先天性の異常、骨腫瘍、関節リウマチまたは他の別個の病理学(脊椎症でも骨軟骨症でもない)
認知機能不全または認知障害は、脳の霧またはメンタルフォグとも呼ばれ、日常の機能を妨害するのに十分な重症度の、知的機能(例えば、思考、記憶および論理的思考)の喪失である。認知機能不全を有する患者は、言語想起、基本的計算能力および集中力に問題を有する。
患者の改善は、精神クラッター尺度(Mental Clutter Scale)を使用して定量した(Leavittら、(2011) Psychological Reports 109, 445-452)。
診断基準:
間質性膀胱炎の診断は、慢性の性質であり任意の既知の泌尿器または他の系の病理学によって説明できない骨盤疼痛および尿意頻数の総体症状に基づく(P. Hanno (2002) Rev. Urol. 4(補遺1): S3-S8。
慢性疼痛とは一般に、四肢または身体の他の領域における持続性で非急性のしばしば身体障害性の疼痛を指す。この疼痛は、大きいもしくは軽微な外傷などの既知の原因と関連し得、または線維筋痛症などの痛みのある慢性状態の症状であり得る。これは、未知の原因のものと同頻度であり得る。用語慢性疼痛とは、任意に規定された期間、例えば6か月より長い期間にわたって存在している疼痛を指し得る。あるいは、用語「慢性疼痛」は、用語「慢性疼痛症候群」の同義語としてしばしば使用され、持続性の疼痛、客観的知見を上回る主観的症状、関連の機能障害性疼痛行動、および日々の生活の活動における自主規制を示すために使用される記述用語である。慢性疼痛症候群(CPS)は、慢性疼痛に起因する身体的および心理学的変化の組合せの表現である。
i)愁訴の演技化(dramatization of complaints)
ii)薬物誤用
iii)機能障害
iv)依存性
v)うつ病
vi)身体障害
以下の表に示される結果は、疼痛についての視覚的アナログ尺度(VAS)に対する患者の応答に基づく(Hurstら、(2004) J. Manip. Physiol. Therap. (JMPT) 27, 26-35)。個々の値は、以下のように、1〜7の尺度で改善を表す:1−変化なしまたは状態が悪化した;2−ほぼ同じ、ほとんど何の変化もなし;3−少し良くなったが、変化は実質的な違いを生んでいない;4−幾分良くなったが、変化は実質的な違いを生んでいない;5−中程度に良くなり、僅かではあるが目立った変化がある;6−良くなり、明確な改善が実質的かつ価値ある違いを生んだ;7−大いに良くなった、大きな違いを生むかなりの改善。
表題:線維筋痛症を有する患者の処置におけるファムシクロビル+セレコキシブの安全性および効力を調査する、二重盲検、無作為化、プラセボ対照の概念実証第2a相研究。
FM患者の処置のためのファムシクロビルとセレコキシブとの組合せの安全性および効力を評価するための、無作為化、二重盲検、プラセボ対照の16週間研究。処置の第1週の間に、1日2回(BID)のファムシクロビルの負荷用量(2×維持用量)を使用し、その後、ファムシクロビルBIDの維持用量を15週間使用した。研究群の患者集団に依存して、1000mg/日より大きい負荷用量の使用は任意選択である。セレコキシブ投薬量(これもまたBID)は、16週間の積極的処置を通じて一定のままである。
1.インフォームドコンセントを読み、理解し、サインする意思がありかつそれができる。
2.男性または女性、18〜70歳、包括的。
3.各女性患者は、閉経後でない限り、スクリーニングおよびベースラインの時点において陰性の尿妊娠検査を有さなければならない。
4.出産能のある女性は、その研究参加の持続期間にわたり、有効な受胎調節法を利用する意思がなければならない。
5.原発性FMの診断。
6.治験責任医師の意見では、患者は、プロトコールが指定する全ての要件に従う意思がありかつ従うことができる。
1.授乳中または妊娠中。
2.スクリーニングの30日以内の治験薬物の使用。
3.腰椎術後症候群、感染性関節炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスまたは他の全身性自己免疫疾患を有すると診断された。
4.治験責任医師の意見では、研究に参加する患者の能力に影響し得るまたは研究に登録されている間の患者の健康を潜在的に損ない得る、任意の臨床的に有意な、制御されていないまたは不安定な、医学的、精神医学的または外科的な状態。
5.現在の全身性感染(例えば、HIV、肝炎)。
6.研究薬物に対する顕著な有害反応またはアレルギーの病歴。
7.治験責任医師の意見では、スクリーニング実験室評価の結果および/または病歴に基づく臨床的に有意な実験室異常(複数可)の証拠。
本明細書に記載される、組合せにおいて評価されている個々の研究薬物は、ヒトおよび動物において個々に大規模に研究されてきた。これらの研究において評価される用量および処置の持続期間は、各個々の薬物の現在のFAD承認された製品ラベルと一致している。
患者処置群
効力測定
・一次アウトカム測定は、11点の数値的評価尺度(NRS)で評価した、患者の自己報告した24時間想起平均疼痛重症度である。
・二次測定は以下を含む:
○患者の自己報告した全般印象変化(Global Impression of Change)(PGIC)
○改訂版線維筋痛症影響質問票(Revised Fibromyalgia Impact Questionnaire)(FIQ−R)
・探索性測定は以下を含む:
○炎症および/またはウイルス感染に関連するサイトカインの変化
○NIHの患者報告アウトカム測定情報システム(Patient Reported Outcomes Measurement Information System)(PROMIS)疲労質問票
○多次元疲労一覧(Multi-Dimensional Fatigue Inventory)(MFI−20)
○Beckうつ病一覧(Beck Depression Inventory)(BDI−II)
安全性測定は、バイタルサイン(座位血圧および心拍数、口腔温、体重)、有害事象ならびに臨床実験室評価を含む。
治療効力の決定のための一次効力評価は、16週間の処置にわたり11点のNRSで記録したような、24時間想起疼痛スコアにおけるベースラインからの変化である。ベースラインからの変化は、ベースライン24時間想起疼痛スコアを、6週目、12週目および16週目/ETにおいて決定されるスコアと比較することによって決定される。
Claims (29)
- 線維筋痛症に対して感受性のまたは線維筋痛症に罹患している対象を処置する方法であって、該方法は、抗ウイルス成分とCOX−2インヒビター成分との治療上有効な組合せを対象に投与するステップを含み、抗ウイルス成分の量は、約250mg〜約2000mgの範囲の一日総用量で投与され、COX−2インヒビター成分の量は、約15mg〜約800mgの範囲の一日総用量で投与され、投与される組合せは、実質的な有害事象を生じない、方法。
- 抗ウイルス成分が、約250mg〜約1000mgの範囲の一日総用量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 抗ウイルス成分が、約500mg〜約2000mgの範囲の一日総用量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 抗ウイルス成分が、約400mg〜約1600mgの範囲の一日総用量で投与される、請求項1に記載の方法。
- COX−2インヒビター成分が、約200mg〜約800mgの範囲の一日総用量で投与される、請求項1に記載の方法。
- COX−2インヒビター成分が、約15mg〜約30mgの範囲の一日総用量で投与される、請求項1に記載の方法。
- COX−2インヒビター成分が、約100mg〜約150mgの範囲の一日総用量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 抗ウイルス成分が約500mgの一日用量で投与され、COX−2インヒビター成分が約400mgの一日用量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 治療有効量のファムシクロビルと治療有効量のセレコキシブとを含む組合せであって、単位投与剤形中に存在するファムシクロビルの量が125mg〜約1000mgであり、単位投与剤形中に存在するセレコキシブの量が約100mg〜約800mgである、組合せ。
- 単位投与剤形中に存在するファムシクロビルの量が、約125mg〜約500mgである、請求項9に記載の組合せ。
- 単位投与剤形中に存在するファムシクロビルの量が、約500mg〜約1000mgである、請求項9に記載の組合せ。
- 単位投与剤形中に存在するファムシクロビルの量が、約125mg、約250mg、約500mgおよび約1000mgからなる群より選択される、請求項9に記載の組合せ。
- 単位投与剤形中に存在するファムシクロビルの量が、約250mgまたは約500mgである、請求項9に記載の組合せ。
- 単位投与剤形中に存在するセレコキシブの量が、約100mg〜約400mgである、請求項9に記載の組合せ。
- 単位投与剤形中に存在するセレコキシブの量が、約400mg〜約800mgである、請求項9に記載の組合せ。
- 単位投与剤形中に存在するセレコキシブの量が、約100mg、約200mg、約400mgおよび約800mgからなる群より選択される、請求項9に記載の組合せ。
- 単位投与剤形中に存在するセレコキシブの量が、約200mgまたは約400mgである、請求項9に記載の組合せ。
- 単位投与剤形中に存在するファムシクロビルの量が、約250mgまたは約500mgであり、単位投与剤形中に存在するセレコキシブの量が、約200mgまたは約400mgである、請求項9に記載の組合せ。
- 以下:線維筋痛症、慢性疲労症候群、過敏性腸症候群、慢性疼痛、慢性頭痛、慢性頸部疼痛、慢性背部疼痛、慢性うつ病、慢性臨床的不安障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、脳の霧、認知機能不全および慢性間質性膀胱炎を含む1つまたは複数の機能性身体症候群状態に対して感受性のまたは機能性身体症候群に罹患している対象を処置する方法であって、該方法は、ファムシクロビルとセレコキシブとの治療上有効な組合せを対象に投与するステップを含み、ファムシクロビルの量は、約250mg〜約1000mgの範囲の一日総用量で投与され、セレコキシブの量は、約200mg〜約800mgの範囲の一日総用量で投与され、投与される組合せは、実質的な有害事象を生じない、方法。
- 状態が、線維筋痛症、慢性疲労症候群、過敏性腸症候群、慢性うつ病、慢性臨床的不安障害および慢性間質性膀胱炎からなる群より選択される、請求項19に記載の方法。
- 状態が線維筋痛症である、請求項19に記載の方法。
- 状態が慢性疲労症候群である、請求項19に記載の方法。
- 状態が過敏性腸症候群である、請求項19に記載の方法。
- 状態が、対象中に同時存在する線維筋痛症、慢性疲労症候群および過敏性腸症候群の組合せである、請求項19に記載の方法。
- ファムシクロビルの量が、約250mg〜約750mgの範囲の一日総用量で投与され、セレコキシブの量が、約200mg〜約500mgの範囲の一日総用量で投与される、請求項19に記載の方法。
- 一日総用量中の投与されるファムシクロビルの量が約500mgであり、一日総用量中の投与されるセレコキシブの量が約400mgである、請求項19に記載の方法。
- 状態が線維筋痛症である、請求項26に記載の方法。
- 第1の単位投与剤形中に治療有効量のファムシクロビルを含み、第2の単位投与剤形中に治療有効量のセレコキシブを含み、治療アウトカムを得るための投与に適したキットコンポーネントの使用方法に関する指示書を任意選択で含むキットプレゼンテーションであって、第1および第2の単位投与剤形が、単一の包装または分配デバイス中に配置された1つまたは複数の容器中に別々に封入されている、キットプレゼンテーション。
- 単位投与剤形中に存在するファムシクロビルの量が、約125mg〜約1000mgであり、単位投与剤形中に存在するセレコキシブの量が、約100mg〜約800mgである、請求項28に記載のキットプレゼンテーション。
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