CN103492359B - 氨基苯丙醇类化合物及其用于制备免疫抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

一种式I的氨基苯丙醇类化合物或其几何异构体或可药用盐或水合物，它们的制备方法，含有所述化合物的药物组合物。所述化合物作为免疫抑制剂，用于制备抗器官移植排斥反应以及治疗和/或预防某些自身免疫疾病如类风湿、牛皮癣、多发性硬化症、系统性红斑狼疮等疾病的药物的用途。

Description

氨基苯丙醇类化合物及其用于制备免疫抑制剂的用途
技术领域
本发明涉及氨基苯丙醇类化合物或其几何异构体或可药用盐或水合物，它们的制备方法，含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及所述化合物作为免疫抑制剂，用于制备抗器官移植排斥反应以及治疗和/或预防某些自身免疫疾病如类风湿、牛皮癣、多发性硬化症、系统性红斑狼疮等疾病的药物的用途。
背景技术
本发明涉及一类具有免疫调节作用的化合物以及其作为药物和/或药物组合物的用途。
免疫失调可以导致一系列自身免疫疾病和慢性炎症疾病，如，系统性红斑狼疮、慢性风湿性关节炎、I型和II型糖尿病、某些肠炎、胆硬化、多发性硬化症以及其它疾病，如节段性回肠炎、溃疡性大肠炎、大类天疱疮、类肉状瘤病和哮喘，等等。虽然这些病的发病机制和过程存在差异，但是它们在自身抗体产生和淋巴细胞自身活化(self-reactive)等方面是相同的。可能是因为正常免疫系统平衡被打破所致。同样地，在骨髓或器官移植之后，宿主的淋巴细胞识别外来组织抗原并开始产生细胞和体液反应，包括抗体、细胞因子、细胞毒淋巴细胞，导致移植排斥反应。这也很可能是正常免疫系统平衡被打破所致。
自身免疫疾病和移植排斥反应的一个最终结果就是炎症细胞和它们释放的调节者引起组织损伤。尽管临床已经有不少免疫抑制剂在使用，但是它们各自存在不同的缺点。如，早期，免疫抑制剂以糖皮质激素和硫唑嘌呤为代表。二者的联合使用使得器官移植取得了第一次突破性的进展，但是，直到上世纪70年代末，二者的联合应用作为维持免疫抑制治疗的肾移植的1年存活率只有50％左右。同时，长期应用糖皮质激素可产生严重不良反应，如诱发和加重感染，导致肾上腺皮质功能紊乱等；长期应用硫唑嘌呤等细胞毒类的免疫制剂则导致骨髓造血系统的抑制和胃肠道粘膜损害。随后，环孢素A(CsA)的应用使得各种器官移植，包括肝、心脏、心肺联合、胰、骨髓等器官的移植取得了长足的发展。直到80年代中期，大部分免疫抑制治疗方案仍以环孢素A为基础，但环孢素A具有明显的毒性，如肾毒性、肝毒性、引发高血糖、神经损害、诱发感染和引起肿瘤等。霉酚酸酯是霉酚酸的酯类衍生物，具有较强的免疫抑制作用。1996年，临床试验表明，霉酚酸酯、强的松和环孢素A联合用药组比较，霉酚酸酯组使肾移植急性排斥反应发生率降低近50％，并显著降低肾移植治疗的失败率。同时霉酚酸酯可逆转常规免疫抑制治疗无效的血管性排斥，从而避免移植肾失功。霉酚酸酯具有较低肝毒性、肾毒性和骨髓抑制作用，无高血压、糖尿病、胰腺炎、骨质疏松等副反应，但是，在临床应用中它的一些毒性反应仍然令人无法忍受。FK506的发现使器官移植进入另一个新时代。与环孢素A治疗组进行历史对照，FK506治疗组的患者存活率明显增高，并且排斥反应发生较少，同时还可以减少类胆固醇的用量，还有文献显示，应用环孢素A后出现的排斥反应，有65％-80％可被FK506逆转。此外，FK506的优点还在于它对肝细胞的增生作用使之对肝移植更为有利，并且不会产生如环孢素A所致的一些组织增生的副作用。相对而言，应用FK506具有移植患者生存率和移植物存活率高、急性排斥反应发生率低、对类胆固醇相对无依赖性、低感染率等优点，但是FK506仍具有肾毒性、神经毒性、肿瘤、感染、过敏反应、高血压及高血糖等副作用。由此可见，现有的免疫抑制剂无法满足临床治疗的需要，寻找新的高效低毒的免疫抑制剂依然十分必要。
因此，本发明的目的在于提供一种更安全，更有效的免疫抑制活性化合物。
发明内容
本发明人经过研究已经发现式I所表示的化合物具有免疫抑制作用。其可用于但不限于器官移植中的抗免疫排斥反应、预防和/或治疗某些自身免疫疾病如类风湿、牛皮癣、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、节段性回肠炎、溃疡性大肠炎、大类天疱疮、类肉状瘤病和哮喘等。
因此，本发明的一个方面涉及式I氨基苯丙醇类化合物或其几何异构体或可药用盐或水合物：
其中：
n为1、2或3，优选1，
X为O、S、NH或Se等，优选O，
R1为氢、碳数为1-8，优选1-4的烷基或酰基，
R2为碳数为2-20，优选6-12的烷基或酰基取代基，该烷基或酰基取代基，可以含有或不含有芳香取代基，各芳香取代基可以被1-5个卤素取代，其中该烷基或酰基取代基中可含有1-3个硫、氮或者氧原子连接烷基与酰基、烷基与芳香取代基、酰基与芳香取代基、或不同或者相同芳香取代基，和
R3为氢原子、碳数为1-8，优选1-4的烷基、酰基或者烷氧酰基。
本发明进一步表述为式Ia化合物或其几何异构体或可药用盐或水合物：
其中：
R1为氢、碳数为1-8，优选1-4的烷基或酰基，
R2为碳数为2-20，优选6-12的烷基或酰基取代基，该烷基或酰基取代基，可以含有或不含有芳香取代基，各芳香取代基可以被1-5个卤素取代，其中该烷基或酰基取代基中可含有1-3个硫、氮或者氧原子连接烷基与酰基、烷基与芳香取代基、酰基与芳香取代基、或不同或者相同芳香取代基，和
R3为氢原子、碳数为1-8，优选1-4的烷酰基或者烷氧酰基。
本发明更进一步表述为式Ib化合物或其几何异构体或可药用盐或水合物：
其中：
R2为碳数为2-20，优选6-12的烷基或酰基取代基，该烷基或酰基取代基，可以含有或不含有芳香取代基，各芳香取代基可以被1-5个卤素取代，其中该烷基或酰基取代基中可含有1-3个硫、氮或者氧原子连接烷基与酰基、烷基与芳香取代基、酰基与芳香取代基、或不同或者相同芳香取代基；和
R3为氢原子、碳数为1-8，优选1-4的烷酰基或者烷氧酰基。
本文所用的术语“芳香取代基”意指碳环或杂环芳族环基团。碳环芳族环基团为具有一个单环或多个稠合环的碳数为5-22，优选6-18，6-14，6-10，更优选6的基团。所述碳环芳族环基团的典型实例包括但不限于苯基，萘基和蒽基等。杂环芳族环基团为具有一个单环或多个稠合环的5-14，优选5-10个成员的基团，其具有一个或多个选自N、O和S的杂原子。所述杂环芳族环基团的典型实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、吖啶基、苯并异噁唑基、嘌呤基、吡嗪基、喹啉基和异喹啉基等。
本文所用的术语“卤素”意指氟，氯，溴或碘。优选的卤素为氟，氯或溴，更优选为氟或溴。
本发明所述的式I化合物优选/但不限于为以下化合物：
本发明的另一方面涉及药物组合物，所述组合物包含至少一种式I化合物或其几何异构体或可药用盐或水合物以及一种或多种药用载体或赋形剂。
本发明的再一方面涉及式Ib化合物或其可药用盐或水合物的制备通法，具体包括：
1、(S)-2-氨基-3-(4-酰基苯基)-丙-1-醇类化合物的合成
该方法以L-苯丙氨酸为原料，用NaBH4/I2还原羧酸而得到L-苯丙氨醇，再乙酰化、傅-克酰基化、脱保护、成盐等五步反应得到目标化合物。
2、(S)-2-氨基-3-(4-烷基苯基)-丙-1-醇类化合物的合成
本路线L-苯丙氨酸为原料，用NaBH4/I2还原羧酸而得到L-苯丙氨醇，再乙酰化、傅-克酰基化、Et3SiH/TFA体系还原、脱保护、成盐等六步反应得到目标化合物。其还原，乙酰化以及傅-克酰基化方法同2相同。
3、(S)-2-氨基-3-(4-取代苄氧基-苯基)-丙-1-醇类化合物的合成
本路线以L-Boc酪氨酸甲酯为原料，用苄基保护酚羟基、LiAlH4还原、脱保护、烷基化、脱Boc等反应得到目标化合物。
4、(S)-2-氨基-3-(4-取代苯氧基-乙酰苯基)-丙-1-醇类化合物的合成
本路线L-苯丙氨酸为原料，用NaBH4/I2还原羧酸而得到L-苯丙氨醇，再乙酰化、氯乙酰化、与酚缩合、脱保护、成盐等六步反应得到目标化合物。
本发明化合物的可药用盐包括其与无机或有机酸形成的酸加成盐或与碱形成的碱加成盐。其中酸加成盐包括但不限于：盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，乙酸盐，丙酸盐，丁酸盐，三甲基乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，苦味酸盐，天冬氨酸盐，葡糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐；碱加成盐包括但不限于：铵盐，碱金属盐如钠和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，有机碱盐如二环己胺和N-甲基-D-葡糖胺盐，以及氨基酸盐如精氨酸和赖氨酸盐。
本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，阴道用药，局部用药，非肠道用药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内用药和局部用药方式。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂，胶囊，水溶液或水悬浮液。其中，片剂一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂一般使用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂，芳香剂或着色剂。
当直肠用药时，本发明化合物一般可制成栓剂的形式，其通过将药物与一种适宜的非刺激性赋形剂混合而制得。该赋形剂在室温下呈现固体状态，而在直肠温度下熔化释出药物。这类赋形剂包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，本发明化合物可根据不同的患面或器官制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。此外对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。这里软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
当下肠道局部施用时，本发明化合物可制成如上所述的直肠栓剂制剂或适宜的灌肠制剂形式，另外也可使用局部透皮贴剂。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液，或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
除此之外，本发明化合物还可与其它免疫抑制药物一起施用，这些物质包括但不限于：环孢菌素A、甾体激素、FK506、RPM，来氟洛米(Leflunomide)，DSG，SKF105685MZ，RS61443BQR等。
另外需要指出，本发明化合物针对不同患者的特定使用剂量和使用方法决定于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01-300mg/kg体重/天。
实施例
下面的实施例是将进一步详细说明本发明，但对本发明不构成任何限制。
化合物熔点由RY-1型熔点仪测定，温度计未经较正。1H-NMR由ARX-400NMR仪测定。质谱由Micromass-ZabSpecMS仪测定。所有反应用溶剂未注明都经标准化预处理。
实施例1：(S)-2-氨基-3-苯基-丙-1-醇的制备
于1L的三颈瓶中放置6.92g(183mmol)硼氢化钠和200mL无水四氢呋喃，冰浴中冷却下，分批加入12.56g(76mmol)L-苯丙氨酸，0℃下缓慢滴入19.30g(76mmol)碘的无水四氢呋喃溶液80mL，30min滴毕，加热至回流18h，然后冷却至室温，加入甲醇至反应液澄清，室温下搅拌0.5h，旋去溶剂，随后加入20％的氢氧化钾溶液，搅拌4.0h，用150mL×3乙酸乙酯萃取，合并有机液，硫酸钠干燥，旋干，用乙酸乙酯重结晶得到6.62g无色固体，收率75.0％，mp91-93℃(1it.91-93℃)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.92(d，2H)，3.40-3.51(m，2H)，3.65-3.7(q，1H)，7.25-7.32(m，5H)。
实施例2：(S)-2-乙酰氨基-3-苯基-丙-1-醇乙酸酯的制备
于250mL的圆底烧瓶中，加入19.66g(130mmol)实施例1化合物、132.72g(1.3mol)醋酐，于冰浴中冷却至0℃，滴入132滴硫酸，自然升温至室温过夜，缓慢倒入300mL饱和碳酸钠溶液中，有大量白色固体析出，过滤，用适量水洗滤饼，真空干燥得到26.3g白色固体，收率为86.0％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.96(s，3H)，2.10(s，3H)，2.82-2.89(m，2H)，4.04-4.07(m，2H)，4.44(m，1H)，5.62(d，1H)，7.20-7.31(m，5H)。
实施例3：(S)-2-乙酰氨基-3-(4-辛酰基苯基)-丙-1-醇乙酸酯的制备
将实施例2所得化合物(4.71g，20mmol)加入到50mL1，2-二氯乙烷中，降温到0℃，加入无水三氯化铝(5.32g，40mmol)，滴加辛酰氯(5.85g，36mmol)1，2-二氯乙烷20mL，加毕，保温反应4小时，然后在室温下搅拌2小时，将反应液倒入碎冰中，振摇，分液，水相用二氯甲烷50×3提取，合并有机相，用水洗两次，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用石油醚/乙酸乙酯重结晶得到白色固体5.13g，收率71.0％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.88(t，3H)，1.29-1.34(m，8H)，1.70-1.74(m，2H)，1.97(s，3H)，2.11(s，3H)，2.90-2.96(m，4H)，4.07(m，2H)，4.46(m，1H)，5.67(d，1H)，7.28-7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，7.89-7.91(d，J＝8.0Hz，2H)。
实施例4：(S)-2-氨基-3-(4-辛酰基苯基)-丙-1-醇的制备
于100mL圆底烧瓶中，加入0.36g(1.0mmol)实施例3化合物、0.42g(10mmol)氢氧化锂、30mL甲醇、30mL蒸馏水，加热回流7h，用乙酸乙酯萃取50mL×3萃取，合并，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，乙酸乙酯重结晶得到白色固体0.25g，收率91.0％。
实施例5：(S)-2-氨基-3-(4-辛酰基苯基)-丙-1-醇盐酸盐的制备
将实施例4化合物(0.14g，0.5mmol)加入到乙酸乙酯5mL中使其溶解，加入氯化氢(2.2mol.L-1)的无水乙酸乙酯溶液1.0mL，室温搅拌2小时，有白色固体析出，减压除去乙酸乙酯，用乙酸乙酯/乙醇重结晶得到白色鳞片状晶体0.11g，收率73.0％，mp107-108℃。1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)：0.68-0.72(t，3H)，1.11-1.17(m，8H)，1.52(m，2H)，2.92(m，4H)，3.52(m，2H)，3.67(m，1H)，7.31-7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.83-7.85(d，J＝8.0Hz，2H)。
实施例6：(S)-2-氨基-3-(4-己酰基苯基)-丙-1-醇盐酸盐的制备
以(S)-2-氨基-3-(4-己酰基苯基)-丙-1-醇为原料，用实施例5方法得到标题化合物，收率72.25％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.92(t，3H)，1.37(m，4H)，1.67-1.69(m，2H)，3.01(m，4H)，3.50(m，2H)，3.70(m，1H)，7.42-7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.97-7.99(d，J＝8.0Hz，2H)。
实施例7：(S)-2-氨基-3-(4-庚酰基苯基)-丙-1-醇盐酸盐的制备
以(S)-2-氨基-3-(4-庚酰基苯基)-丙-1-醇为原料，用实施例5方法得到标题化合物，收率71.30％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.90(t，3H)，1.32-1.33(m，6H)，1.64-1.70(m，2H)，2.98-3.02(m，4H)，3.48-3.51(m，2H)，3.68(m，1H)，7.40-7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，7.96-7.98(d，J＝8.0Hz，2H)。
实施例8：(S)-2-氨基-3-(4-壬酰基苯基)-丙-1-醇盐酸盐的制备
以(S)-2-氨基-3-(4-壬酰基苯基)-丙-1-醇为原料，用实施例5方法得到标题化合物，收率69.65％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.87-0.90(t，3H)，1.28-1.31(m，10H)，1.66-1.70(m，2H)，2.98-3.02(m，4H)，3.48-3.51(m，2H)，3.68(m，1H)，7.40-7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，7.96-7.98(d，J＝8.0Hz，2H)。
实施例9：(S)-2-氨基-3-(4-癸酰基苯基)-丙-1-醇盐酸盐的制备
以(S)-2-氨基-3-(4-癸酰基苯基)-丙-1-醇为原料，用实施例5方法得到标题化合物，收率65.45％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.87-0.91(t，3H)，1.28-1.35(m，12H)，1.67-1.69(m，2H)，2.99-3.00(m，4H)，3.48-3.51(m，2H)，3.70(m，1H)，7.41-7.43(d，J＝8.0Hz，2H)，7.97-7.99(d，J＝8.0Hz，2H)。
实施例10：(S)-2-氨基-3-(4-正十一酰基苯基)-丙-1-醇盐酸盐的制备
以(S)-2-氨基-3-(4-正十一酰基苯基)-丙-1-醇为原料，用实施例5方法得到标题化合物，收率70.19％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.86-0.90(t，3H)，1.26-1.38(m，14H)，1.66-1.70(m，2H)，2.98-3.01(m，4H)，3.49-3.50(m，2H)，3.71(m，1H)，7.40-7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，7.96-7.98(d，J＝8.0Hz，2H)。
实施例11：(S)-2-氨基-3-(4-正十二酰基苯基)-丙-1-醇盐酸盐的制备
以(S)-2-氨基-3-(4-正十二酰基苯基)-丙-1-醇为原料，用实施例5方法得到标题化合物，收率59.84％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.86-0.90(t，3H)，1.27-1.36(m，16H)，1.66-1.70(m，2H)，2.98-3.01(m，4H)，3.49-3.52(m，2H)，3.71(m，1H)，7.40-7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，7.96-7.98(d，J＝8.0Hz，2H)。
实施例12：(S)-2-氨基-3-(4-辛基苯基)-丙-1-醇盐酸盐的制备
于50mL圆底烧瓶中，加入0.83g(2.3mmol)实施例3化合物、5.0mLTFA，冰浴冷却，缓慢滴入0.80mL三乙基硅烷，滴毕，室温下搅拌过夜，倒入10mL饱和的碳酸钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取50mL×3萃取，合并，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，乙酸乙酯重结晶得到白色固体0.69g，收率86.0％。
于100mL圆底烧瓶中，加入0.40g(1.2mmol)上述化合物、0.50g(12mmol)氢氧化锂、30mL甲醇、30mL蒸馏水，加热回流7h，用乙酸乙酯萃取50mL×3萃取，合并，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，乙酸乙酯重结晶得到白色固体0.31g，收率87.0％。
将上述化合物(0.31g，1.2mmol)加入到乙酸乙酯5mL中使其溶解，加入氯化氢(2.2mol.L-1)的无水乙酸乙酯溶液1.0mL，室温搅拌2小时，有白色固体析出，减压除去乙酸乙酯，用乙酸乙酯/乙醇重结晶得到白色鳞片状晶体0.25g，收率71.0％，mp107-108℃。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.87-0.90(t，3H)，1.28-1.31(m，10H)，1.57-1.60(m，2H)，2.57-2.59(t，2H)，2.88-2.90(m，2H)，3.42-3.45(m，1H)，3.50-3.53(q，1H)，3.67-3.69(q，1H)，7.17(s，4H)。
实施例13：(S)-2-氨基-3-(4-己基苯基)-丙-1-醇盐酸盐的制备
以(S)-2-乙酰氨基-3-(4-己酰基苯基)-丙-1-醇乙酸酯为原料，用实施例12方法得到标题化合物，收率74.70％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.87-0.90(t，3H)，1.30-1.31(m，6H)，1.57-1.60(m，2H)，2.56-2.60(t，2H)，2.90-2.91(m，2H)，3.45(m，1H)，3.50-3.54(q，1H)，3.66-3.69(q，1H)，7.17(s，4H)。
实施例14：(S)-2-氨基-3-(4-庚基苯基)-丙-1-醇盐酸盐的制备
以(S)-2-乙酰氨基-3-(4-庚酰基苯基)-丙-1-醇乙酸酯为原料，用实施例12方法得到标题化合物，收率74.55％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.87-0.90(t，3H)，1.30-1.32(m，8H)，1.59-1.61(m，2H)，2.57-2.59(t，2H)，2.88-2.90(m，2H)，3.41-3.45(m，1H)，3.50-3.54(q，1H)，3.67-3.69(q，1H)，7.17(s，4H)。
实施例15：(S)-2-氨基-3-(4-壬基苯基)-丙-1-醇盐酸盐的制备
以(S)-2-乙酰氨基-3-(4-壬酰基苯基)-丙-1-醇乙酸酯为原料，用实施例12方法得到标题化合物，收率66.42％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.87-0.90(t，3H)，1.28-1.31(m，12H)，1.59(m，2H)，2.57-2.61(t，2H)，2.87-2.89(d，2H)，3.42-3.46(m，1H)，3.49-3.52(q，1H)，3.65-3.70(q，1H)，7.17(s，4H)。
实施例16：(S)-2-氨基-3-(4-癸基苯基)-丙-1-醇盐酸盐的制备
以(S)-2-乙酰氨基-3-(4-癸酰基苯基)-丙-1-醇乙酸酯为原料，用实施例12方法得到标题化合物，收率65.88％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.87-0.91(t，3H)，1.27-1.31(m，14H)，1.57-1.59(m，2H)，2.57-2.58(t，2H)，2.88-2.90(d，2H)，3.42-3.45(m，1H)，3.49-3.51(q，1H)，3.66-3.69(q，1H)，7.17(s，4H)。
实施例17：(S)-2-氨基-3-(4-正十一烷基苯基)-丙-1-醇盐酸盐的制备
以(S)-2-乙酰氨基-3-(4-正十一酰基苯基)-丙-1-醇乙酸酯为原料，用实施例12方法得到标题化合物，收率56.66％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.87-0.91(t，3H)，1.27-1.31(m，16H)，1.57-1.61(m，2H)，2.57-2.61(t，2H)，2.88-2.90(d，2H)，3.41-3.44(m，1H)，3.48-3.50(q，1H)，3.66-3.69(q，1H)，7.17(s，4H)。
实施例18：(S)-2-氨基-3-(4-正十二烷基苯基)-丙-1-醇盐酸盐的制备
以(S)-2-乙酰氨基-3-(4-正十二酰基苯基)-丙-1-醇乙酸酯为原料，用实施例12方法得到标题化合物，收率70.58％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.87-0.91(t，3H)，1.27-1.31(m，18H)，1.57-1.61(m，2H)，2.57-2.60(t，2H)，2.88-2.90(d，2H)，3.42-3.45(m，1H)，3.48-3.50(q，1H)，3.66-3.70(q，1H)，7.17(s，4H)。
实施例19：(S)-3-(4-苄氧基-苯基)-2-叔丁氧基甲酰氨基-丙-1-醇的制备
于500mL圆底烧瓶中，加入16.0g(54.2mmol)(S)-3-(4-羟基苯基)-2-叔丁氧基甲酰氨基-丙-1-酸甲酯、10.19g(59.6mmol)溴化苄、22.4g(162.6mmol)碳酸钾，200mL丙酮，加热回流至原料消失，过滤，用50mL乙酸乙酯洗涤滤饼，旋干，乙酸乙酯重结晶得到白色固体16.90g，收率81.0％。
于250mL三颈瓶中，加入0.34g(8.9mmol)四氢锂铝、10mL无水四氢呋喃，加热到36℃，滴加4.26g(11.1mmol)上述化合物无水四氢呋喃溶液40mL，滴毕，保温反应过夜，缓慢倒入100mL的冰水中，分出有机层，水层滴入10％的硫酸至沉淀消失，用乙酸乙酯萃取100mL×3萃取，合并，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用柱层析进行分离(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到3.1g白色固体，收率78.0％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.28-132(s，9H)，2.47-2.51(q，1H)，2.71-2.75(q，1H)，3.24-3.34(m，2H)，3.50(m，1H)，4.66-4.69(t，1H)，5.05(s，2H)，6.56-6.58(d，1H)，6.89-6.91(d，J＝8.0Hz，2H)，6.89-6.91(d，J＝8.0Hz，2H)，7.09-7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32-7.429(m，5H)。ESI-MSm/z(M+H+)358.13。
化合物(S)-3-(4-苄氧基-苯基)-2-叔丁氧基甲酰氨基-丙-1-醇在三氟乙酸中回流，即得到(S)-3-(4-苄氧基-苯基)-2-氨基-丙-1-醇三氟乙酸盐。
ESI-MSm/z(M+H+)371.16。
实施例20：(S)-3-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-苯基]-2-氨基-丙-1-醇的制备
250mL的圆底烧瓶中，加入7.15g(20mmol)实施例19化合物、7.63g(120mmol)甲酸铵、0.72g钯碳、200mL无水乙醇，加热回流4.0h，过滤回收钯碳，旋干得到4.38g固体，收率82.0％。
于100mL圆底烧瓶中，加入0.89g(3.0mmol)上述化合物、0.58g(3.6mmo1)3，4-二氟-氯化苄、1.66g(12mmol)碳酸钾、0.1g(0.6mmol)碘化钾，50mL丙酮，加热回流至原料消失，过滤，用10mL乙酸乙酯洗涤滤饼，旋干，白色固体1.12g，收率95.0％。收率60.0％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：2.56-2.61(q，1H)，2.77-2.82(q，1H)，3.44-3.52(m，2H)，4.00-4.03(m，1H)，4.92(s，2H)，6.80-6.82(d，J＝8.0Hz，2H)，7.03-7.05(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12-7.27(m，3H)。
实施例21：(S)-3-[4-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-2-氨基-丙-1-醇的制备
以2，6-二氟氯化苄代替3，4-二氟氯化苄为原料，用实施例20方法得到标题化合物，收率58.0％。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：2.67-2.72(q，1H)，2.87-2.92(q，1H)，3.54-3.62(m，2H)，4.10-4.12(m，1H)，5.08(s，2H)，6.88-6.90(d，J＝8.0Hz，2H)，6.98-7.05(m，2H)，7.13-7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，7.38-7.44(m，1H)。
实施例22：(S)-2-乙酰氨基-3-(4-氯乙酰基苯基)-丙-1-醇乙酸酯的制备
将实施例2化合物(9.4g，40mmol)加入到100mL1，2-二氯乙烷中，降温到0℃，加入无水三氯化铝(17.07g，128mmol)，滴加氯乙酰氯(5.42g，48mmol)1，2-二氯乙烷20mL，加毕，保温反应4小时，然后在室温下搅拌2小时，将反应液倒入碎冰中，振摇，分液，水相用乙酸乙酯100mL×3提取，合并有机相，用水洗两次，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到9.35g淡黄色固体，收率73.0％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.97(s，3H)，2.11(s，3H)，2.87-2.98(m，2H)，4.03-4.13(m，2H)，4.47(m，1H)，4.71(s，2H)，5.70-5.73(d，1H)，7.34-7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.90-7.92(d，J＝8.0Hz，2H)。
实施例23：(S)-2-氨基-3-[4-(4-溴-苯氧基-乙酰基)-苯基]-丙-1-醇的制备
100mL圆底烧瓶中，加入1.56g(5.0mmol)实施例22化合物、1.72g(6mmol)对溴苯酚、2.07g(15mmol)碳酸钾、0.1g(0.5mmol)碘化钾，80mL丙酮，加热回流4h，过滤，用10mL乙酸乙酯洗涤滤饼，旋干，用柱层析进行分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3)，得到1.77g白色固体，收率79.0％。
于250mL圆底烧瓶中，加入1.77g(4.0mmol)上述化合物、1.68g(40mmol)氢氧化锂、80mL甲醇、80mL蒸馏水，加热回流7h，冷却至室温，旋甲醇，水相用乙酸乙酯萃取100mL×3萃取，合并，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，乙酸乙酯/甲醇重结晶得到白色固体0.93g，收率63.0％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.36(s，2H)，2.48-2.51(q，1H)，2.76-2.81(q，1H)，2.89-2.92(m，1H)，3.21-3.36(m，2H)，4.66(s，1H)，5.58(s，2H)，6.93-6.96(m，2H)，7.40-7.46(m，4H)，7.92-7.94(m，2H)。
实施例24：(S)-3-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-2-氨基-丙-1-醇三氟乙酸盐的制备
实验步骤同实施例19，以化合物(S)-3-(4-羟基苯基)-2-叔丁氧基甲酰氨基-丙-1-酸甲酯和1-(溴甲基)-4-甲氧基苯为原料，反应得产物。收率：75.5％。
ESI-MSm/z(M+H+)401.14。
实施例25：采用EGFP-S1P1_U2OS细胞模型筛选本发明实施例5-21和23-24化合物
一、材料与仪器：
1.1仪器：INCellAnalyzer1000活细胞成像系统(美国GE公司)
1.2细胞株：表达EGFP-S1P1融合蛋白的U2OS细胞株(美国Thermo公司BioImage子公司)
1.3试剂配制：
细胞培养液：含0.5mg/mlG418和10％FBS的DMEM高糖培养液
分析培养液：含10mMHEPES、0.1％脱脂BSA的F12培养液
3×固定液：12％甲醛溶液(PBS配)
染色液：含1μMHoechst33342(美国Invitrogen公司)的PBS
1.4化合物的配制：
以含4‰DMSO的分析培养液作为4×对照工作液，终浓度1‰DMSO。
激动剂鞘氨醇-1-磷酸S1P(天然配体，Sigma，MW＝379.5，EC50～25nM，下文中有时简称为S1P)用10mMNaOH水溶液配成3mM母液，使用时用含4‰DMSO的分析培养液配成4×工作液，给予终浓度10nM、250nM和1μM。
本发明实施例5-21和23-24化合物用DMSO配成30mM的母液，使用时用DMSO倍比稀释成连续浓度梯度的1000×母液，再用分析培养液配成4×工作液。选用100nM和3μM两个终浓度，
二、实验方法：
将稳定表达EGFP-S1P1融合蛋白的U2OS细胞，37℃5％CO2培养于含0.5mg/mlG418和10％FBS的DMEM高糖培养液中。按照细胞0.8×104个/100μl/孔种于96孔黑色底透细胞培养板中，37℃5％CO2培养18-24h。细胞用200μl/孔分析培养液洗一次，加入150μl/孔分析培养液，37℃5％CO2孵育60min。配制激动剂和本发明实施例5-21和23-24化合物工作液，加入50μl/孔4×激动剂或4×化合物或4×对照工作液，37℃5％CO2孵育60min，化合物每个浓度平行重复3孔。加入室温预暖的3×固定液100μl/孔混匀，室温孵育20min。细胞用染色液200μl/孔洗三次，并留在200μl/孔染色液中室温染色1h。细胞在INCellAnalyzer1000活细胞成像系统上进行测定，测定条件为：20倍物镜，激发波长Ex＝460nm，发射波长Em＝535nm，曝光300ms检测细胞核通道蓝色荧光；激发波长Ex＝475nm，发射波长Em＝535nm，曝光800ms检测细胞质通道绿色荧光EGFP，每孔5个视野连续拍照。使用GE公司INCellAnalyzer1000MultiTargetAnalysisModule软件分析细胞质中的颗粒形成，计算化合物激动SIP1受体内吞的活性。
化合物激动强度＝(化合物处理组平均每细胞所含颗粒的总面积-对照处理组平均每细胞所含颗粒的总面积)/对照处理组平均每细胞所含颗粒的总面积。
2.6数据统计与分析：
在化合物每个受试浓度点平行测定的3孔中，取15个视野(每孔5个)数据的平均值，计算激动强度。
三、实验结果
EGFP-S1P1_U2OS细胞为美国Thermo公司用于筛选对S1P1受体具有影响的化合物的商品化细胞株，S1P1受体激活后内吞，表现为绿色荧光蛋白报告基因在胞质形成颗粒聚集。因此，对S1P1受体具有激动活性的化合物在此细胞株能够引起报告分子EGFP-S1P1的变化。
采用100nM和3μM两个终浓度进行了筛选，实验结果如表1。
表1
本发明实施例15和23的化合物具有明显激动活性。

Claims (7)

1.式I化合物或其可药用盐：
其中：
n为1，
X为O，
R1为氢或者碳数为1-4的烷基，
R2为碳数为6-12的烷基，和
R3为氢原子或者碳数为1-4的烷基。
2.权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中所述式I为式Ib：
其中：
R2为碳数为6-12的烷基，和
R3为氢原子。
3.化合物或其可药用盐，选自：
(S)-2-氨基-3-(4-辛基苯基)-丙-1-醇盐酸盐，
(S)-2-氨基-3-(4-己基苯基)-丙-1-醇盐酸盐，
(S)-2-氨基-3-(4-庚基苯基)-丙-1-醇盐酸盐，
(S)-2-氨基-3-(4-壬基苯基)-丙-1-醇盐酸盐，
(S)-2-氨基-3-(4-癸基苯基)-丙-1-醇盐酸盐，
(S)-2-氨基-3-(4-正十一烷基苯基)-丙-1-醇盐酸盐，
(S)-2-氨基-3-(4-正十二烷基苯基)-丙-1-醇盐酸盐，
(S)-2-氨基-3-[4-(4-溴-苯氧基-乙酰基)-苯基]-丙-1-醇，和
(S)-3-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-2-氨基-丙-1-醇三氟乙酸盐。
4.药物组合物，所述组合物包含至少一种权利要求1-3任何一项的化合物或其可药用盐和一种或多种可药用载体。
5.药物组合物，所述组合物包含至少一种权利要求1-3任何一项的化合物或其可药用盐和一种或多种可药用赋形剂。
6.权利要求1-3任何一项的化合物或其可药用盐或权利要求4-5任何一项的药物组合物用于制备治疗或预防器官移植中的排斥反应和/或自身免疫疾病的药物的用途。
7.权利要求6的用途，其中所述自身免疫疾病包括多发性硬化、系统性红斑狼疮、牛皮癣或类风湿。
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