JP2024511828A - スピロ環含有誘導体、その調製方法及び使用 - Google Patents

Abstract

スピロ環含有誘導体、その調製方法及び使用が提供される。特に、一般式（Ｉ）で表される化合物、その調製方法、及び当該化合物を含有する医薬組成物、ならびに、それらの、哺乳動物における５－ヒドロキシトリプタミン受容体及び／または微量アミン関連受容体及び／またはドーパミン受容体に関連する中枢神経系疾患を予防及び／または治療するための薬剤の調製における使用が提供される。JPEG2024511828000114.jpg4230【選択図】なし

Description

本出願は、出願日が２０２１年３月２９日の中国特許出願２０２１１０３３８４２９１の優先権、出願日が２０２１年９月２９日の中国特許出願２０２１１１１５１７３４６の優先権、及び出願日が２０２１年１２月９日の中国特許出願２０２１１１４９６６３４７の優先権を要求する。本出願は、上記の中国特許出願の全文を引用している。

本発明は、医薬化学の分野に属し、特にスピロ環含有誘導体、その調製方法及び使用に関する。より具体的には、本発明は、スピロ環含有誘導体、その調製方法、スピロ環含有誘導体を含む医薬組成物、ならびに、哺乳動物の神経精神疾患を予防及び／または治療するための薬剤の調製におけるスピロ環含有誘導体またはその医薬組成物の使用に関する。

中枢神経系に関連する疾患は、さまざまな程度で多くの人に影響を与える。一般に、このような疾患の主な特徴には、認知または記憶の顕著な障害が含まれ、元のレベルの機能と比較して有意な低下が示される。統合失調症は、原因不明の精神病理学的障害であり、通常は成人期初期に最初に現れ、精神病症状、段階的な進行と発展、及び／または社会的行動と専門的能力の退行などを特徴とする。統合失調症の症状は、一般的に、陽性症状、陰性症状、認知症状の３つに分類される。陽性症状とは、幻覚や妄想など、「過剰の」通常の経験を表す症状である。陰性症状は、快感消失や社会的相互作用の欠如など、患者が通常の経験を失っている症状である。認知症状は、持続的な注意力の欠如や意思決定力の低下など、統合失調症の認知障害と関連している。現在の抗精神病薬は、陽性症状の治療には成功しているが、陰性症状や認知症状にはまだ理想的とは言えない。

生体アミンは、中枢及び末梢神経系の神経伝達物質として重要な役割を果たす。生体アミンの合成と貯蔵、及び放出後の分解と再吸収は、厳密に制御されている。生体アミンレベルの不均衡は、多くの病理学的状態における脳機能の変化の主な原因であることが知られている。セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、及びヒスタミンは、従来の生体アミンとして広く研究されてきた。その中でも、５－ヒドロキシトリプタミン系は、感情制御、認知行動、作業記憶など、前頭前野のＰＦＣの機能を調節する上で重要な役割を果たしている。ＰＦＣの錐体ニューロンとＧＡＢＡ介在ニューロンには、いくつかの非常に高密度な５－ヒドロキシトリプタミン受容体サブタイプ５－ＨＴ１Ａと５－ＨＴ２Ａが含まれている。ＰＦＣ及びＮＭＤＡ受容体チャネルは５－ＨＴ１ＡＲの標的であることが最近証明されており、これら２つの受容体は大脳皮質の興奮性ニューロンを調節し、それによって認知機能に影響を与える。実際、さまざまな前臨床データは、５－ＨＴ１ＡＲが抗精神病薬開発の新しい標的になる可能性があることを示唆している。非定型抗精神病薬（オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）など）の５－ＨＴ１ＡＲに対する親和性が高く、ＥＰＳの副作用が低いことから、５－ヒドロキシトリプタミン系が、感情制御、認知行動及び作業記憶など、ＰＦＣの機能を調節する上で重要な役割を果たしていることが示されている。ＰＦＣの錐体ニューロンとＧＡＢＡ介在ニューロンには、いくつかの非常に高密度な５－ヒドロキシトリプタミン受容体サブタイプ５－ＨＴ１Ａと５－ＨＴ２Ａが含まれている。最近の研究では、５－ＨＴ１Ａアゴニストが非定型抗精神病治療薬に関連しており、陰性症状や認知障害を改善できることが示されている。

近年、従来の生体アミンに関する研究が徐々に深化するにつれて、人々は、ｐ－チラミン、β－フェニルエチルアミン、トリプタミン、及びオクトパミンを含む、第二類の内因性アミン化合物、すなわち微量アミンＴＡを発見した。これらは哺乳類の神経系における含有量レベルが一般に、従来の生体アミンよりも低いが、それらはすべて、構造、代謝、及び細胞内局在などの点で、従来の生体アミンと同様の特徴を持っている。Ｇタンパク質共役受容体のＧＰＣＲファミリーの新しいメンバーとしての微量アミン関連受容体ＴＡＡＲは、ディープＧＰＣＲファーマコフォアと同様の構造を持ち、薬理学的データも一致している。この受容体遺伝子の系統発達関係は、これらの受容体が３つの異なるサブファミリーを形成し、そのうちＴＡＡＲ１がヒトとげっ歯類の間で高度に保存された４つの遺伝子（ＴＡＡＲ１－４）の最初のサブファミリーであることを示した。ＴＡはＧαｓを介してＴＡＡＲ１を活性化し、役割を果たす。既存の研究では明らかに、微量アミン関連受容体、特にＴＡＡＲ１の調節不全が、統合失調症やうつ病などの多くの精神障害、例えば、注意欠陥多動性障害、片頭痛、パーキンソン病、薬物乱用、摂食障害などの状態と密接に関連していることが示されているため、ＴＡＡＲリガンドはこれらの疾患の治療に使用できる可能性が高いと言える。

多くの抗統合失調症薬があるが、臨床で使用されている統合失調症薬には、依然としてさまざまな副作用がある。また、現在の抗統合失調症陰性症状薬は臨床応用され、一部の患者の陰性症状は改善されているが、全体的な効果は限られており、陰性症状により正常な社会機能を回復・修復できない患者が依然として多くおり、通常の社会事業の再開が困難である。また、現在、認知機能障害の治療も統合失調症の治療の重要なポイントであり、統合失調症患者のほとんどの言語記憶、言語処理能力、及び注意機能に影響を与える一方、現在研究中または市販されている抗統合失調症薬は、認知機能の改善が非常に限られている。また、難治性統合失調症の治療は依然としてジレンマに陥っており、このような患者は、有効成分の異なる３種類の抗精神病薬で治療を受けてきたが、十分な量で十分な治療コースを受けたとしても、治療反応が良くないか、抗精神病薬の副作用に耐えられないか、または適切な維持もしくは予防治療にもかかわらず疾患が依然として再発したり悪化したりするため、抗難治性統合失調症治療薬は、現在の臨床薬研究において常に困難な問題であり、早急に克服しなければならない方向でもある。

現在、５－ヒドロキシトリプタミン及び／または微量アミン関連受容体アゴニストとして第ＩＩＩ相臨床研究段階にあるサノビオンのＳＥＰ－３６３８５６は、５－ＨＴ１Ａ及びＴＡＡＲ１受容体に顕著な効果を示し、既存の臨床研究で良好な活性を示した。したがって、陰性症状に対する良好かつ持続的な効果的な治療法を開発し、患者の認知機能を改善し、難治性統合失調症を効果的に治療できるようにすることが急務であり、また、巨大な市場の需要を満たすために、副作用が少なく、複数の標的に作用する統合失調症治療薬が求められている。

本発明が解決しようとする技術的課題は、スピロ環含有誘導体、その調製方法及び使用を提供することであり、当該スピロ環含有誘導体は、５－ヒドロキシトリプタミン受容体及び／または微量アミン関連受容体及び／またはドーパミン受容体に作用する精神神経疾患の新薬として使用でき、特に、５－ＨＴ１Ａ受容体及び／またはＴＡＡＲ１受容体に対して良好なアゴニスト効果があり、哺乳動物の神経精神疾患を効果的に予防及び／または治療することができる。

本発明の目的は、哺乳動物の精神神経疾患を予防及び／または治療するスピロ環含有誘導体、その調製方法、その医薬組成物及びその医療分野における使用を提供することである。

本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を提供し、

式中、
Ｍ_１及びＭ_２はそれぞれ独立して、－（ＣＲ_ＡＲ_Ｂ）_ｎ－、ＯまたはＳから選択され；
Ｍ_３は、ＣＲ_ａ、ＮまたはＳから選択され；
Ｍ_４は、ＣＲ_ｂ、ＮまたはＳから選択され；
Ｍ_５は、ＣＲ_ｃ、ＮまたはＳから選択され；
Ｒ_Ａ、Ｒ_Ｂ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、及びＲ_ｃはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６重水素化アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシまたはＣ_１～６アルキルアミノから選択され、好ましくは水素、ハロゲンまたはＣ_１～６アルキルから選択され、より好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素またはＣ_１～３アルキル、さらに好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルから選択され；
Ｒ_１及びＲ_２は、それらが結合している炭素原子と連結して、Ｃ_３～８シクロアルキル基または３～８員複素環基を形成し、好ましくはＣ_３～６シクロアルキル基または３～６員複素環基を形成し、より好ましくはＣ_３～４シクロアルキル基または３～４員複素環基を形成し、さらに好ましくはシクロプロピル、シクロブチルまたはオキセタニルを形成し；
Ｒ_３及びＲ_４はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６重水素化アルキルまたはＣ_１～６ハロアルキルから選択され、好ましくは水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６重水素化アルキルまたはＣ_１～６ハロアルキル、より好ましくは水素、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～３重水素化アルキルまたはＣ_１～３ハロアルキル、さらに好ましくは水素、メチル、エチル、イソプロピル、－ＣＤ_３または－ＣＨ_２ＣＦ_３から選択され；
あるいは、Ｒ_３及びＲ_４は、それらが結合している窒素原子と連結して、３～８員の窒素含有複素環式基を形成し、好ましくは４～６員の窒素含有複素環基、より好ましくはアゼチジニルを形成し；
Ｒ_５及びＲ_６はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６重水素化アルキルまたはＣ_１～６ハロアルキルから選択され、好ましくは水素またはＣ_１～６アルキルから選択され、より好ましくは水素またはＣ_１～３アルキル、さらに好ましくは水素またはメチルから選択され；
あるいは、Ｒ_５及びＲ_６は、それらが結合している炭素原子と連結して、Ｃ_３～８シクロアルキル基または３～８員複素環基を形成し、好ましくはＣ_３～５シクロアルキルまたは３～５員複素環基、より好ましくはシクロプロピルを形成し；
あるいは、Ｒ_５またはＲ_６はＲ_３またはＲ_４と連結して３～８員の窒素含有複素環基を形成し、好ましくは４～６員の窒素含有複素環基、さらに好ましくはテトラヒドロピロリルを形成し；
Ｒ_７は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６重水素化アルキルまたはＣ_１～６ハロアルキルから選択され、好ましくは水素またはＣ_１～６アルキル、より好ましくは水素またはＣ_１～３アルキル、さらに好ましくは水素またはメチルから選択され；
あるいは、Ｒ_７はＲ_３またはＲ_４と連結して４～８員の窒素含有複素環基を形成し、好ましくは５～６員の窒素含有複素環基、より好ましくはテトラヒドロピロリルを形成し；
あるいは、Ｒ_７はＲ_５またはＲ_６と連結してＣ_３～８シクロアルキル基または３～８員複素環基を形成し、好ましくはＣ_４～６シクロアルキル基または４～６員複素環基、より好ましくはシクロブチル基を形成し；
前記Ｒ_１及びＲ_２がそれらに結合している炭素原子と連結して形成されるシクロアルキル基または複素環基、Ｒ_３及びＲ_４がそれらに結合している窒素原子と連結して形成される窒素含有複素環基、Ｒ_５及びＲ_６がそれらに結合している炭素原子と連結して形成されるシクロアルキル基または複素環基、Ｒ_５もしくはＲ_６とＲ_３もしくはＲ_４が連結して形成される窒素含有複素環基、Ｒ_７とＲ_３もしくはＲ_４が連結して形成される窒素含有複素環基、またはＲ_７とＲ_５もしくはＲ_６と連結して形成されるシクロアルキル基または複素環基は、任意選択に、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、－（ＣＨ_２）_ｎ１ＯＲ_ａａ、－（ＣＨ_２）_ｎ１ＳＲ_ａａ、－（ＣＨ_２）_ｎ１ＮＲ_ａａＲ_ｂｂ、－（ＣＨ_２）_ｎ１ＮＲ_ａａＣ（Ｏ）Ｒ_ｂｂ、－（ＣＨ_２）_ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａａＲ_ｂｂ、－（ＣＨ_２）_ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａａ、－（ＣＨ_２）_ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａａ、－（ＣＨ_２）_ｎ１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ａａ、－（ＣＨ_２）_ｎ１ＮＲ_ａａＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｂｂ及び（ＣＨ_２）_ｎ１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ａａＲ_ｂｂのうちの１つまたは複数の置換基によってさらに置換されていてもよく；
Ｒ_ａａ及びＲ_ｂｂはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６重水素化アルキルまたはＣ_１～６ハロアルキルから選択され、好ましくは水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～３重水素化アルキルまたはＣ_１～３ハロアルキルから選択され；
ｎは０～２の整数であり、且つ
ｎ１は０～２の整数である。

本発明のより好ましい実施態様では、
Ｍ_１及びＭ_２はそれぞれ独立して、－（ＣＲ_ＡＲ_Ｂ）_ｎ－、ＯまたはＳから選択され；
Ｍ_３は、ＣＲ_ａ、ＮまたはＳから選択され；
Ｍ_４は、ＣＲ_ｂから選択され；
Ｍ_５は、ＣＲ_ｃ、ＮまたはＳから選択され；
Ｒ_Ａ、Ｒ_Ｂ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、及びＲ_ｃはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６重水素化アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシまたはＣ_１～６アルキルアミノから選択され、好ましくは水素、ハロゲンまたはＣ_１～６アルキルから選択され、より好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素またはＣ_１～３アルキル、さらに好ましくは水素、フッ素、塩素またはメチルから選択され；
Ｒ_１及びＲ_２は、それらが結合している炭素原子と連結して、Ｃ_３～８シクロアルキル基または３～８員複素環基を形成し、好ましくはＣ_３～６シクロアルキル基または３～６員複素環基を形成し、より好ましくはＣ_３～４シクロアルキル基または３～４員複素環基を形成し、さらに好ましくはシクロプロピル、シクロブチルまたはオキセタニルを形成し；
Ｒ_３及びＲ_４はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６重水素化アルキルまたはＣ_１～６ハロアルキルから選択され、好ましくは水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６重水素化アルキルまたはＣ_１～６ハロアルキル、より好ましくは水素、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～３重水素化アルキルまたはＣ_１～３ハロアルキル、さらに好ましくは水素、メチル、エチル、イソプロピル、－ＣＤ_３または－ＣＨ_２ＣＦ_３から選択され；
あるいは、Ｒ_３及びＲ_４は、それらが結合している窒素原子と連結して、３～８員の窒素含有複素環式基を形成し、好ましくは４～６員の窒素含有複素環基、より好ましくはアゼチジニルを形成し；
Ｒ_５及びＲ_６はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６重水素化アルキルまたはＣ_１～６ハロアルキルから選択され、好ましくは水素またはＣ_１～６アルキルから選択され、より好ましくは水素またはＣ_１～３アルキル、さらに好ましくは水素またはメチルから選択され；
あるいは、Ｒ_５及びＲ_６は、それらが結合している炭素原子と連結して、Ｃ_３～８シクロアルキル基または３～８員複素環基を形成し、好ましくはＣ_３～５シクロアルキルまたは３～５員複素環基、より好ましくはシクロプロピルを形成し；
あるいは、Ｒ_５またはＲ_６はＲ_３またはＲ_４と連結して３～８員の窒素含有複素環基を形成し、好ましくは４～６員の窒素含有複素環基、さらに好ましくはテトラヒドロピロリルを形成し；
Ｒ_７は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６重水素化アルキルまたはＣ_１～６ハロアルキルから選択され、好ましくは水素またはＣ_１～６アルキル、より好ましくは水素またはＣ_１～３アルキル、さらに好ましくは水素から選択され；
あるいは、Ｒ_７はＲ_３またはＲ_４と連結して４～８員の窒素含有複素環基を形成し、好ましくは５～６員の窒素含有複素環基、より好ましくはテトラヒドロピロリルを形成し；
あるいは、Ｒ_７はＲ_５またはＲ_６と連結してＣ_３～８シクロアルキル基または３～８員複素環基を形成し、好ましくはＣ_４～６シクロアルキル基または４～６員複素環基、より好ましくはシクロブチル基を形成し；
前記Ｒ_１及びＲ_２がそれらに結合している炭素原子と連結して形成されるシクロアルキル基または複素環基、Ｒ_３及びＲ_４がそれらに結合している窒素原子と連結して形成される窒素含有複素環基、Ｒ_５及びＲ_６がそれらに結合している炭素原子と連結して形成されるシクロアルキル基または複素環基、Ｒ_５もしくはＲ_６とＲ_３もしくはＲ_４が連結して形成される窒素含有複素環基、Ｒ_７とＲ_３もしくはＲ_４が連結して形成される窒素含有複素環基、またはＲ_７とＲ_５もしくはＲ_６と連結して形成されるシクロアルキル基または複素環基は、任意選択に、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、－（ＣＨ_２）_ｎ１ＯＲ_ａａ、－（ＣＨ_２）_ｎ１ＳＲ_ａａ、－（ＣＨ_２）_ｎ１ＮＲ_ａａＲ_ｂｂ、－（ＣＨ_２）_ｎ１ＮＲ_ａａＣ（Ｏ）Ｒ_ｂｂ、－（ＣＨ_２）_ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａａＲ_ｂｂ、－（ＣＨ_２）_ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａａ、－（ＣＨ_２）_ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａａ、－（ＣＨ_２）_ｎ１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ａａ、－（ＣＨ_２）_ｎ１ＮＲ_ａａＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｂｂ及び（ＣＨ_２）_ｎ１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ａａＲ_ｂｂのうちの１つまたは複数の置換基によってさらに置換されていてもよく；
Ｒ_ａａ及びＲ_ｂｂはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６重水素化アルキルまたはＣ_１～６ハロアルキルから選択され、好ましくは水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～３重水素化アルキルまたはＣ_１～３ハロアルキルから選択され；
ｎは０～２の整数であり、且つ
ｎ１は０～２の整数である。

本発明のより好ましい実施態様では、一般式（Ｉ）で表される化合物は、

であってもよい。

本発明のより好ましい実施態様では、下記の化合物が含まれない。

本発明のより好ましい実施態様では、Ｍ_３がＳから選択され、Ｍ_４がＣＲ_ｂまたはＮから選択され、Ｍ_５がＣＲ_ｃまたはＮから選択される。

本発明のより好ましい実施態様では、Ｍ_３がＣＲ_ａまたはＮから選択され、Ｍ_４がＳから選択され、Ｍ_５がＣＲ_ｃまたはＮから選択される。

本発明のより好ましい実施態様では、Ｍ_３がＣＲ_ａまたはＮから選択され、Ｍ_４がＣＲ_ｂまたはＮから選択され、Ｍ_５がＳから選択される。

本発明のより好ましい実施態様では、一般式（Ｉ）における

が、下記の基：

から選択され、
好ましくは

から選択され、
ここで、
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６重水素化アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシまたはＣ_１～６アルキルアミノから選択され、好ましくは水素、ハロゲンまたはＣ_１～６アルキルであり、より好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素またはＣ_１～３アルキルであり、さらに好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルである。

本発明のより好ましい実施態様では、一般式（Ｉ）における

が、下記の基：

から選択され、
好ましくは

から選択され、
ここで、
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６重水素化アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシまたはＣ_１～６アルキルアミノから選択され、好ましくは水素、ハロゲンまたはＣ_１～６アルキルであり、より好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素またはＣ_１～３アルキルであり、さらに好ましくは水素、フッ素、塩素またはメチルである。

本発明のより好ましい実施態様では、一般式（Ｉ）はさらに一般式（ＩＩ－Ａ）で表され、

式中、
Ｒ_３及びＲ_４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６重水素化アルキルまたはＣ_１～６ハロアルキルから選択され、好ましくは水素、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～３重水素化アルキルまたはＣ_１～３ハロアルキル、より好ましくは水素、メチル、エチル、イソプロピル、－ＣＤ_３または－ＣＨ_２ＣＦ_３であり；
あるいは、Ｒ_３及びＲ_４は、それらが結合している窒素原子と連結して、４～６員の窒素含有複素環式基、好ましくはアゼチジニルを形成し；
Ｒ_５及びＲ_６はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１～６アルキルから選択され、好ましくは水素またはＣ_１～３アルキル、より好ましくは水素またはメチルから選択され；
あるいは、Ｒ_５及びＲ_６は、それらが結合している炭素原子と連結して、Ｃ_３～５シクロアルキル基または３～５員複素環基、好ましくはシクロプロピル基を形成し；
あるいは、Ｒ_５またはＲ_６はＲ_３またはＲ_４と連結して、４～６員の窒素含有複素環基、好ましくはテトラヒドロピロリルを形成し；
Ｒ_７は、水素またはＣ_１～６アルキル、好ましくは水素またはＣ_１～３アルキル、より好ましくは水素またはメチルから選択され；
あるいは、Ｒ_７はＲ_３またはＲ_４と連結して、５～６員の窒素含有複素環基、好ましくはテトラヒドロピロリルを形成し；
あるいは、Ｒ_７はＲ_５またはＲ_６と連結して、Ｃ_４～６シクロアルキル基または４～６員複素環基、好ましくはシクロブチル基を形成し；
Ｒ_ｂ及びＲ_ｃはそれぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ_１～６アルキルから選択され、好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素またはＣ_１～３アルキル、より好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルから選択され、且つ
ｍは０または１である。

本発明のより好ましい実施態様では、一般式（Ｉ）は、

であってもよく、（ＩＩ－Ａａ）が好ましい。

本発明のより好ましい実施態様では、一般式（Ｉ）はさらに一般式（ＩＩ）で表され、

式中、
Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、上記のとおりである。

本発明のより好ましい実施態様では、一般式（Ｉ）は、

であってもよく、（ＩＩａ）が好ましい。

本発明のより好ましい実施態様では、一般式（Ｉ）はさらに一般式（ＩＩＩ）で表され、

式中、
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、上記のとおりであり、
例えば、Ｒ_３及びＲ_４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６重水素化アルキルまたはＣ_１～６ハロアルキルから選択され、好ましくは水素、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～３重水素化アルキルまたはＣ_１～３ハロアルキル、より好ましくは水素、メチル、エチル、イソプロピル、－ＣＤ_３または－ＣＨ_２ＣＦ_３であり；
Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１～６アルキルから選択され、好ましくは水素またはＣ_１～３アルキル、より好ましくは水素から選択され；
Ｒ_ａ及びＲ_ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ_１～６アルキルから選択され、好ましくは水素またはＣ_１～３アルキル、より好ましくは水素から選択される。

本発明のより好ましい実施態様では、一般式（Ｉ）は、

であってもよく、（ＩＩＩａ）が好ましい。

本発明のより好ましい実施態様では、一般式（Ｉ）におけるＲ_３及びＲ_４が同時に水素ではない。

本発明のより好ましい実施態様では、一般式（Ｉ）におけるＲ_３が水素であり、Ｒ_４がＣ_１～３アルキル、Ｃ_１～３重水素化アルキルまたはＣ_１～３ハロアルキルから選択される。

本発明のより好ましい実施態様では、一般式（Ｉ）におけるＲ_３が水素であり、Ｒ_４がメチル、エチル、イソプロピル、－ＣＤ_３または－ＣＨ_２ＣＦ_３から選択される。

本発明のより好ましい実施態様では、一般式（Ｉ）におけるＲ_３が水素であり、Ｒ_４がメチルまたは－ＣＤ_３である。

本発明のより好ましい実施態様では、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩は、下記の化合物：

から選択される。

本発明はさらに、一般式（ＩＩ－Ａ）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を調製する方法を提供し、この方法は、

一般式（ＩＩ－Ａ１）の化合物と一般式（ＩＩ－２）の化合物とを反応させて、一般式（ＩＩ－Ａ）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を得ることを含み、
式中、
Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、ｍ、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、上記のとおりである。

本発明はさらに、一般式（ＩＩ）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を調製する方法を提供し、この方法は、

一般式（ＩＩ－１）の化合物と一般式（ＩＩ－２）の化合物とを反応させて、一般式（ＩＩ）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を得ることを含み、
式中、
Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、上記のとおりである。

本発明はさらに、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を調製する方法を提供し、この方法は、

一般式（ＩＩＩ－１）の化合物と一般式（ＩＩ－２）の化合物とを反応させて、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を得ることを含み、
式中、
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、上記のとおりである。

本発明はさらに、治療有効用量の上記に示された化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩のいずれかと、１つまたは複数の薬学的に許容される担体（または賦形剤）とを含む医薬組成物に関する。

本発明のさらに好ましい実施態様では、医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体を使用して従来の方法で製剤化することができる。したがって、本発明の活性化合物は、経口、口腔内、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）または直腸投与用に製剤化することができ、あるいは吸入または吹き込みによる投与に適した製剤とすることができる。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、持続放出剤形として製剤化することもできる。

本発明のさらに好ましい実施形態では、経口投与のために、本発明の活性化合物は、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤または湿潤剤などの薬学的に許容される賦形剤を用いて従来の手段により、例えば錠剤またはカプセルに製剤化することができる。錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングすることができる。経口投与用の液体製剤としては、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液を用いてもよく、或いはそれらを揮発して乾燥製品にし、使用前に水または他の適切なビヒクルで再生して使用してもよい。このような液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル及び防腐剤などの薬学的に許容される添加剤を使用して、従来の手段によって調製することができる。

本発明のさらに好ましい実施形態では、本発明の活性化合物を非経口投与に使用する場合、本発明によって提供される化合物を滅菌水または有機媒体と組み合わせて、注射可能な溶液または懸濁液を形成することができる。

本発明のさらに好ましい実施形態において、本発明の活性化合物は、例えばココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤または停留浣腸剤などの直腸用組成物に製剤化することができる。

本発明はさらに、哺乳動物の神経精神疾患を予防及び／または治療するための薬剤の調製における、上記に示されたいずれかの化合物、その立体異性体もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の使用に関し、前記神経精神疾患は好ましくは、５－ヒドロキシトリプタミン受容体及び／または微量アミン関連受容体及び／またはドーパミン受容体に関連する中枢神経系疾患である。

本発明はさらに、上記に示されたいずれかの化合物、その立体異性体もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を使用して、哺乳動物における５－ヒドロキシトリプタミン受容体及び／または微量アミン関連受容体及び／またはドーパミン受容体に関連する中枢神経系疾患を予防及び／または治療するための薬剤を調製する方法に関する。

本発明はまた、哺乳動物に治療有効量の、上記に示されたいずれかの化合物、その立体異性体もしくはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体、またはその医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物における５－ヒドロキシトリプタミン受容体及び／または微量アミン関連受容体及び／またはドーパミン受容体に関連する中枢神経系疾患を予防及び／または治療する方法に関する。

本発明に係る５－ヒドロキシトリプタミン受容体は、好ましくは５－ＨＴ_１Ａ受容体である。

本発明に係る微量アミン関連受容体は、好ましくはＴＡＡＲ１受容体である。

いくつかの実施態様では、本発明に係る神経精神疾患は、統合失調症、統合失調症スペクトラム症、急性統合失調症、慢性統合失調症、ＮＯＳ統合失調症、シゾイドパーソナリティ障害、統合失調型パーソナリティ障害、妄想性障害、精神病、精神病性障害、一過性精神病性障害、共有精神病性障害、身体疾患による精神病性障害、薬物誘発性精神病、精神感情障害、攻撃性、せん妄、パーキンソン精神病、刺激性精神病、トゥレット症候群、臓器またはＮＯＳ精神病、てんかん、興奮、心的外傷後ストレス障害、行動障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害、ハンチントン病疾患、認知症、情動障害、不安障害、情動精神病、うつ病、大うつ病性障害、気分変調症、双極性障害、躁病、季節性情動障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、強迫性障害、めまい、てんかん、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛素因、炎症性疼痛、線維筋痛症、片頭痛、認知障害、運動障害、むずむず脚症候群、多発性硬化症、睡眠障害、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー、日中の過度の眠気、時差ぼけ、薬による眠気の副作用、不眠症、薬物乱用依存症、依存症、摂食障害、性機能障害、高血圧、嘔吐、レシェ・ナイハーン病、ウィルソン病、自閉症、ハンチントン舞踏病及び月経前不快気分のうちの１つまたは複数である。

別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾する場合は、本出願で提供される定義が優先されるものとする。本明細書に商品名が現れる場合、それは、対応する商品またはその有効成分を指すことを意図している。本明細書に引用されたすべての特許、公開された特許出願及び刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。

「炭化水素鎖」という用語は、ＣとＨで構成される鎖状の基を指す。炭化水素鎖は飽和でも不飽和でもよく、好ましい実施形態では、炭化水素鎖は飽和である。炭化水素鎖は、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、好ましい実施形態では、炭化水素鎖は直鎖である。炭化水素鎖は、Ｎ、Ｏ、及びＳなどの１つまたは複数のヘテロ原子を任意選択に含んでいてもよい。ヘテロ原子が含まれる場合、ヘテロ原子は主鎖上に位置し得る。好ましい実施形態において、炭化水素鎖は直鎖状または分枝状であり得、炭化水素鎖は飽和であり、前記炭化水素鎖は、主鎖中にＮ、Ｏ及びＳなどの１つまたは複数のヘテロ原子を任意選択に含んでいてもよい。炭化水素鎖を記述する場合、ヘテロ原子を含むかどうかに関係なく、ヘテロ原子の数を数えずにＣ原子の数で記述できる。例えば、Ｃ_２～Ｃ_８またはＣ_２～Ｃ_６は、２～８個または２～６個の炭素原子を含む炭化水素鎖を指し、追加のヘテロ原子を任意選択に含んでいてもよい。

「アルキル」という用語は、単結合によって分子の残りの部分に結合している、炭素原子及び水素原子からなる直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。「アルキル」は、１～８個の炭素原子を有することができ、すなわち「Ｃ_１～Ｃ_８アルキル」、例えば、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～２アルキル、Ｃ_３アルキル、Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６アルキルが挙げられる。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、２－メチルブチル、１－メチルブチル、１－エチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ネオペンチル、１，１－ジメチルプロピル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、２－エチルブチル、１－エチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチルまたは１，２－ジメチルブチルなど、またはそれらの異性体が含まれる。アルキル基は、任意選択に置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は、任意の利用可能な結合点で置換されていてもよく、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の基である。

「二価基」という用語は、自由原子価電子を含む炭素原子からさらに一つの水素原子を除去することによって得られるものであり、分子の残りの部分に結合する２つの結合部位を有する基を指す。例えば、「アルキレン」または「アルキル二価基」とは、飽和直鎖または分枝鎖二価炭化水素基を指す。

「アルキレン」という用語は、本明細書で単独でまたは他の基と組み合わせて使用される場合、直鎖または分枝飽和二価炭化水素基を指す。例えば、「Ｃ_１～８アルキレン」という用語は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、１－メタノエチレン、２－メチルエチレン、メチルプロピレンまたはエチルプロピレンなどの１～８個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキレン基は、任意選択に置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は、利用可能な任意の結合点で置換されていてもよく、好ましくは、前記置換基は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基である。

「シクロアルキル」という用語は、飽和または部分不飽和の単環式または多環式環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキルは、３～２０個の炭素原子を含み、すなわち「Ｃ_３～Ｃ_２０シクロアルキル」、例えば、Ｃ_３～１８シクロアルキル、Ｃ_３～１６シクロアルキル、Ｃ_３～１２シクロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～５シクロアルキル、Ｃ_３～４シクロアルキル、Ｃ_４～８シクロアルキル、Ｃ_４～６シクロアルキル、Ｃ_５～６シクロアルキルが挙げられ、好ましくはＣ_３～８シクロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～５シクロアルキル、Ｃ_３～４シクロアルキルである。単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどが含まれ、多環式シクロアルキルには、スピロ環、縮合環及び架橋環のシクロアルキルが含まれる。

「スピロ環アルキル」という用語は、５～２０員の単環式環が１個の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有した多環式基を指し、１つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、どの環も完全な共役π電子系を持っていない。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。環と環との間で共有されるスピロ原子の数に応じて、スピロ環アルキル基は、モノスピロ環アルキル、ジスピロ環アルキルまたはポリスピロ環アルキルに分けられ、モノスピロ環アルキルまたはジスピロ環アルキルが好ましく、３員／７員、３員／６員、３員／５員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員または５員／６員のモノスピロ環アルキルがより好ましい。モノスピロ環アルキルがスピロ原子を複素環アルキルと共有しているスピロ複素環アルキルも含まれる。

「縮合環アルキル」という用語は、系の各環が隣接する炭素原子の対を系内の他の環と共有し、１つまたは複数の環が１つまたは複数の二重結合を含むことができるが、どの環も完全に共役したπ電子系を持たない、５～２０員の全炭素多環式基を指す。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。構成環の数に応じて、二環式、三環式、四環式または多環式縮合環アルキル基に分けることができ、好ましくは二環式または三環式縮合環アルキル基、より好ましくは５員／５員または５員／６員の二環式アルキル基である。

「架橋環アルキル」という用語は、５から２０員の全炭素多環式基を指し、任意の２つの環は、直接結合していない２つの炭素原子を共有し、１つまたは複数の二重結合を含むが、どの環も完全に共役したπ電子系を持たない。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。構成環の数に応じて、二環式、三環式、四環式または多環式架橋環アルキル基に分けられ、好ましくは二環式、三環式または四環式架橋環アルキル基、より好ましくは二環式または三環式架橋環アルキル基である。

上記の環アルキル基はすべて、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環に縮合することができ、親構造に結合した環が環アルキル基である。環アルキル基は任意選択に置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は任意の利用可能な結合点で置換されていてもよく、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の基である。

「複素環基」という用語は、３～２０個の環原子を含む飽和または不飽和の単環式または多環式環式炭化水素置換基を指し、そのうちの１つまたは複数の環原子は窒素、酸素またはＳ（Ｏ）_ｍ（ｍは０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子であるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－または－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まず、残りの環原子は炭素である。すなわち、３～１８員複素環基、３～１６員複素環基、３～１２員複素環基、３～８員複素環基、３～６員複素環基、３～５員複素環基、３～４員複素環基、４～８員複素環基、４～６員複素環基、５～６員複素環基などの「３～２０員複素環基」であり、好ましくは３～８員複素環基、３～６員複素環基、３～５員複素環基、３～４員複素環基、４～８員複素環基、４～６員複素環基、５～６員複素環基であり、任意に１～４個のヘテロ原子、１～３個のヘテロ原子または１～２個のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子は任意選択にＮ、ＯまたはＳ原子である。

単環式ヘテロシクリル基の非限定的な例には、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，３－ジオキソリル、２，２－ジフルオロ－１，３－ジオキソリルまたはアゼパニルなどが含まれる。多環式ヘテロシクリルの非限定的な例には、スピロ、縮合及び架橋ヘテロシクリルが含まれ、係るスピロ、縮合及び架橋ヘテロシクリルは、任意選択に、単結合を介して他の基に連結されているか、または環上の任意の２つ以上の原子を介して他のシクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基にさらに連結されている。

「スピロヘテロシクリル」という用語は、５員から２０員の単環式環の間で１つの原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する多環式複素環式基を指し、ここで１つまたは複数の環原子は窒素、酸素またはＳ（Ｏ）_ｍ（式中、ｍは０から２までの整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。１つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を持つ環はない。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。環と環との間で共有されるスピロ原子の数に従って、スピロヘテロシクリルは、モノスピロヘテロシクリル、ジスピロヘテロシクリルまたはポリスピロヘテロシクリルに分けられ、好ましくはモノスピロヘテロシクリルまたはジスピロヘテロシクリルであり、より好ましくは３員／６員、３員／５員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員または５員／６員のモノスピロヘテロサイクリルである。

「縮合複素環基」という用語は、系の各環が隣接する原子の対を系内の他の環と共有し、１つまたは複数の環原子が窒素、酸素またはＳ（Ｏ）_ｍ（式中、ｍは０から２までの整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素であり、１つまたは複数の環が１つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を持つ環はない、５～２０員の多環式複素環基を指す。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。構成環の数に応じて、二環式、三環式、四環式または多環式縮合複素環基に分けることができ、好ましくは二環式または三環式縮合複素環基、より好ましくは５員／５員または５員／６員の二環式縮合複素環基である。

「架橋複素環式基」という用語は、任意の２つの環が直接結合していない２つの原子を共有し、１つまたは複数の環原子が窒素、酸素またはＳ（Ｏ）_ｍ（式中、ｍは０から２までの整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素であり、１つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を持つ環はない、５～２０員の多環式複素環基を指す。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。構成環の数に応じて、二環式、三環式、四環式または多環式架橋複素環基に分けることができ、好ましくは二環式、三環式または四環式架橋複素環基、より好ましくは二環式または三環式架橋複素環基である。

上記の複素環基はすべて、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環に縮合することができ、親構造に結合した環が複素環基である。複素環基は任意選択に置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は任意の利用可能な結合点で置換されていてもよく、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の基である。

「アリール」という用語は、共役π電子系を有する６～１４員の全炭素単環式基または縮合多環式基を指し、好ましくは６～１２員、例えばフェニルまたはナフチルであり、より好ましくはフェニルである。前記アリール基は、ヘテロアリール、複素環基またはシクロアルキル環に縮合することができ、親構造に結合している環は、アリール環であり、ベンゾ５～１０員ヘテロアリール、ベンゾ３～８員シクロアルキル及びベンゾ３～８員複素環基を含み、好ましくはベンゾ５～６員ヘテロアリール、ベンゾ３～６員シクロアルキル及びベンゾ３～６員複素環基である。アリール基は任意選択に置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は任意の利用可能な結合点で置換されていてもよく、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の基である。

「ヘテロアリール」という用語は、１～４個のヘテロ原子、５～１４個の環原子を含む複素芳香族系を指し、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素などから選択される。ヘテロアリールは、好ましくは５から１２員、より好ましくは５から６員であり、例えば、ピロリル、イミダゾリル、フリル、ピリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルなどが挙げられる。前記ヘテロアリール基は、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環に縮合していてもよく、親構造に結合した環がヘテロアリール環である。ヘテロアリールは任意に置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は任意の利用可能な結合点で置換されていてもよく、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の基である。

「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－（アルキル）または－Ｏ－（非置換シクロアルキル）を指し、アルキル及びシクロアルキルの定義は上記の通りである。アルコキシの非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。アルコキシは任意に置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は任意の利用可能な結合点で置換されていてもよく、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の基である。

「アルキルチオ」という用語は、－Ｓ－（アルキル）または－Ｓ－（非置換シクロアルキル）を指し、アルキル及びシクロアルキルの定義は上記の通りである。アルキルチオの非限定的な例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどが含まれる。アルキルチオは任意に置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は任意の利用可能な結合点で置換されていてもよく、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の基である。

「アルキルアミノ」という用語は、－ＮＨ－（アルキルまたは非置換シクロアルキル）、または－Ｎ－（アルカンまたは非置換シクロアルキル）（アルキルまたは非置換シクロアルキル）を指し、アルキル基及びシクロアルキル基の定義は上記の通りである。アルキルアミノの非限定的な例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが含まれる。アルキルアミノは、任意に置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は、任意の利用可能な結合点で置換されていてもよく、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシル、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の基である。

「ハロ」または「ハロゲン」または「ハロゲン化」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）原子、好ましくはフッ素、塩素、臭素原子を意味すると理解される。

「重水素化炭化水素鎖」という用語は、１つまたは複数の重水素で置換された炭化水素鎖を指し、炭化水素鎖は上記で定義した通りである。

「重水素アルキル」という用語は、１つまたは複数の重水素で置換されたアルキル基を指し、ここでアルキルは上記で定義した通りである。

「ハロゲン化炭化水素鎖」という用語は、１つまたは複数のハロゲンで置換された炭化水素鎖を指し、炭化水素鎖は上記で定義した通りである。

「ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数のハロゲンで置換されたアルキル基を指し、ここでアルキルは上記で定義した通りである。

「ハロアルコキシ」という用語は、１つまたは複数のハロゲンで置換されたアルコキシ基を指し、ここでアルコキシ基は上記で定義した通りである。

「アルケニル」という用語は、アルケン基としても知られるアルケニル基を指し、ここで前記アルケニルは、他の関連する基によってさらに置換されていてもよい。

「アルキニル」という用語は、（ＣＨ≡Ｃ－）を指し、ここで、前記アルキニル基は、他の関連する基によってさらに置換されていてもよい。

「ヒドロキシ」とは、－ＯＨを指す。

「アミノ」とは、－ＮＨ_２を指す。

「シアノ」とは、－ＣＮを指す。

「ニトロ」とは、－ＮＯ_２を指す。

「メルカプト」とは、－ＳＨを指す。

「カルボニル」とは、－Ｃ（Ｏ）－を指す。

「カルボキシ」とは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。

「オキソ」とは、＝Ｏを指す。

本明細書における「含む」、「包含する」、「有する」、「含有する」または「関する」という用語、及びそれらの他の変形は、包括的または開放的であり、他の列挙されていない要素または方法ステップを排除しない。当業者は、「含む」などの上記の用語が「からなる」の意味を包含することを理解すべきである。

「１つ（種）または複数（種）」という用語または同様の表現「少なくとも１つ（種）」は、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０（種）またはそれ以上（種）を意味し得る。

数値範囲の下限及び上限が開示される場合、その範囲内に含まれる任意の値及び任意の含まれる範囲が具体的に開示される。特に、本明細書に開示される値の各範囲は、より広い範囲内に含まれる各値及び範囲をカバーすると理解されるべきである。

本明細書において、「Ｚ」及び「－Ｚ－」は両方とも同じ特定の基を表し、交換可能に使用することができる。

本明細書で使用されるｍ～ｎという表現は、ｍからｎまでの範囲、ならびにその中の個々の点の値からなるサブ範囲及び個々の点の値を指す。例えば、「Ｃ_２～Ｃ_８」または「Ｃ_２～８」という表現は、２～８個の炭素原子の範囲をカバーし、さらに、例えばＣ_２～Ｃ_５、Ｃ_３～Ｃ_４、Ｃ_２～Ｃ_６、Ｃ_３～Ｃ_６、Ｃ_４～Ｃ_６、Ｃ_４～Ｃ_７、Ｃ_４～Ｃ_８、Ｃ_２～Ｃ_５など、及びＣ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８など、その中の任意のサブ範囲及び個々の点の値もカバーすると理解されるべきである。例えば、「Ｃ_３～Ｃ_１０」または「Ｃ_３～１０」という表現も同様に理解されるべきであり、例えば、Ｃ_３～Ｃ_９、Ｃ_６～Ｃ_９、Ｃ_６～Ｃ_８、Ｃ_６～Ｃ_７、Ｃ_７～Ｃ_１０、Ｃ_７～Ｃ_９、Ｃ_７～Ｃ_８、Ｃ_８～Ｃ_９など、及びＣ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０など、その中の任意のサブ範囲及び個々の点の値もカバーすることができる。別の例として、「Ｃ_１～Ｃ_６」または「Ｃ_１～６」という表現は、１～６個の炭素原子の範囲をカバーし、例えばＣ_２～Ｃ_５、Ｃ_３～Ｃ_４、Ｃ_１～Ｃ_２、Ｃ_１～Ｃ_３、Ｃ_１～Ｃ_４、Ｃ_１～Ｃ_５、Ｃ_１～Ｃ_６など、及びＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６など、その中の任意のサブ範囲及び個々の点の値もカバーすると理解されるべきである。別の例として、「３員から１０員」という表現は、例えば３員から５員、３員から６員、３員から７員、３員から８員、４員から５員、４員から６員、４員から７員、４から８員、５員から７員、５員から８員、６員から７員、６員から８員、９員から１０員など、及び、三員、四員、五員、六員、七員、八員、九員、十員など、その中の任意のサブ範囲及び個々の点の値もカバーすると理解されるべきである。本明細書中の他の同様の表現も同様に理解すべきである。

本明細書で使用される場合、「ＸはＡ、ＢまたはＣから選択される」、「ＸはＡ、Ｂ及びＣから選択される」、「ＸはＡ、ＢまたはＣである」、「ＸはＡ、Ｂ及びＣである」などの異なる表現は、同じ意味を表しており、つまり、ＸがＡ、Ｂ、Ｃのうちのいずれか１つまたは複数であってもよいことを意味する。

「任意選択の」または「任意に」という用語は、その後に記述された事象または状況が発生する場合と発生しない場合があることを意味し、この表現は、その事象または状況が発生すること及び発生しないことを含む。例えば、「任意にアルキルで置換されていてもよいシクロアルキル」とは、アルキル基が存在していてもよいが、存在しなければならないというわけではないことを意味し、この記載は、シクロアルキル基がアルキル基で置換されている場合と、シクロアルキル基がアルキル基で置換されていない場合とを含む。

「置換」及び「置換された」という用語は、指定された原子がその状況下で通常の原子価を超えておらず、その置換によって安定な化合物が得られることを条件として、指定された原子上の１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）の水素が、示された基によって選択的に置換されることを意味する。置換基及び／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。置換基の非存在が記載されている場合、化合物が安定な状態にあるような構造の前提下で、置換基が１つまたは複数の水素原子であってもよいことと理解されるべきである。基中の各炭素原子が任意にヘテロ原子によって置換され得ることを記載している場合、その状況下で基中のすべての原子の通常の原子価を超えておらず、安定な化合物が得られることを条件としている。

置換基が「任意に置換されていてもよい」と記載されている場合、置換基は置換されていなくても置換されていてもよい。ある原子または基が、置換基のリストの１つまたは複数で任意に置換されていると記載されている場合、その原子または基上の１つまたは複数の水素は、独立して選択され、任意の置換基で置換され得る。置換基がオキソ（すなわち＝Ｏ）の場合、２つの水素原子が置換されていることを意味する。本明細書で使用されるように、特に明記しない限り、置換基の結合点は、置換基の任意の適切な位置からのものであり得る。

置換基の結合が、環中の２つの原子を連結する結合を介するものとして示される場合、そのような置換基は、置換可能な環中の任意の環形成原子に結合することができる。

任意の変数（Ｒなど）及びラベル付き変数（Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７など）が化合物の組成または構造に１回以上出現する場合、その定義は、出現するたびにそれぞれ独立している。例えば、ある基が０、１、２、３または４個のＲ置換基で置換されている場合、前記基は場合により４個までのＲ置換基で置換されていてもよく、それぞれの場合における各Ｒ置換基の選択肢は互いに独立している。

「置換」という用語は、化合物または基上の１つまたは複数の水素原子が他の原子または基によって置き換えられることを意味する。条件は、安定な原子価状態または化合物が形成されることである。「非置換」という表現は、「置換されていない」と理解することができる。なお、置換基が水素である場合、これはまた、対応する基が「非置換である」または「置換されていない」ことを意味し得ることが理解されるべきである。

本発明の化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体形態で存在し得る。本発明は、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー異性体、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、ならびにそれらのラセミ混合物及びエナンチオマーまたはジアステレオマーが豊富な混合物などの他の混合物を含むすべてのそのような化合物を意図する。これらの混合物はすべて本発明の範囲内である。別の不斉炭素原子は、アルキル基などの置換基に存在し得る。すべてのそのような異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。特定の実施形態において、好ましい化合物は、より優れた生物学的活性を示す異性体化合物である。本発明の化合物の精製または部分精製された異性体及び立体異性体、またはラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物も、本発明の範囲内に含まれる。そのような物質の精製及び単離は、当技術分野で知られている標準的な技術によって達成することができる。

本発明に記載の水素原子は、その同位体である重水素で置換することができ、重水素同位体の含有量は、少なくとも天然の重水素同位体含有量よりも大きく、本発明に係る実施形態の化合物における任意の水素原子は、重水素原子で置換されていてもよい。

「薬学的に許容される」物質という用語は、通常の医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、患者の組織と接触して使用するのに適しており、合理的なメリット／デメリット比を持ち、意図した用途に効果的に使用でき物質を指す。

「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の塩であって、哺乳動物の体内で使用する場合に安全かつ有効であり、適切な生物学的活性を有するものを指す。

「医薬組成物」という用語は、本発明の１つまたは複数の化合物またはその生理学的／薬学的に許容される塩またはプロドラッグと、生理学的/薬学的に許容される担体または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物の目的は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収を促進し、それにより生物学的活性を発揮することである。

「薬学的に許容される担体」という用語は、生物に対して明らかな刺激効果がなく、活性化合物の生物活性及び性能を損なわない物質を指す。「薬学的に許容される担体」には、流動化剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、矯味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、崩壊剤、安定剤、溶媒または乳化剤が含まれるが、これらに限定されない。

「投薬する」または「投与する」などの用語は、所望の生物学的作用部位への化合物または組成物の送達を可能にする方法を指す。これらの方法には、経口または非経口（脳室内、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内注射または注入を含む）、局所、直腸投与などが含まれるが、これらに限定されない。特に注射や経口が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「治療する」という用語は、疾患または症状の寛解、軽減または改善、他の症状の予防、症状の根底にある代謝因子の改善または予防、疾患または症状の阻害、例えば、疾患または症状の発症の阻止、疾患または症状の軽減、疾患または症状の寛解の促進、あるいは疾患または症状の病症の停止、及び予防までを含む。「治療」には、治療的利益及び／または予防的利益を達成することも含まれる。治療的利益とは、治療中の状態の根絶または改善を指す。さらに、治療的利益は、潜在的疾患に関連する１つまたは複数の身体症状（生理学的症状）を根絶または改善することによって達成される。これにより、患者は依然として潜在的疾患を持っている可能性があるが、患者の疾患の改善が観察され得る。予防的利益とは、患者が特定の疾患のリスクを予防するために組成物を使用すること、または疾患がまだ診断されていないが、患者が疾患の１つまたは複数の生理学的症状を有するときに組成物を服用することを意味する。

「有効成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」という用語は、対象の障害、疾患または状態の治療または予防に有効な化学物質を指す。「神経精神疾患」という用語は、神経系疾患及び／または精神系疾患を含む、神経系疾患及び精神系疾患の総称を指す。

薬剤、薬物単位または有効成分について、「有効量」、「治療有効量」または「予防有効量」という用語は、許容可能な副作用を有するが、所望の効果を達成できる薬物または薬剤の十分な量を指す。有効量の決定は、個体の年齢及び全身状態に応じて、また特定の活性物質にも応じて、人によって異なる。各場合における適切な有効量は、当業者が通常の実験によって決定することができる。

本明細書で使用される「個体」には、ヒトまたはヒト以外の動物が含まれる。例示的なヒト個体には、疾患（例えば、本明細書に記載の疾患）を患っているヒト対象（患者と呼ばれる）または正常対象が含まれる。本発明における「非ヒト動物」には、すべての脊椎動物、例えば、非哺乳類（鳥類、両生類、爬虫類など）及び哺乳類、例えば、ヒト以外の霊長類、家畜及び／または飼いならされた動物（例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなど）が含まれる。

以下の本発明の詳細な説明は、他の当業者が、特定の用途の要件に最も適した多くの形態で本発明を変更及び実施できるようにするために、他の当業者が本発明の技術案、その原理、及び実際の使用をより完全に理解できるように非限定的な実施形態を説明することを意図している。

有益な効果
本発明の化合物は、ＴＡＡＲ１受容体及び５－ＨＴ_１Ａ受容体に対して良好なアゴニスト作用を有し、及び／またはインビボで良好な薬力学的効果を有し、抗神経精神疾患活性を有し、すなわち神経精神疾患を治療または予防する効果を有する。

以下では、具体的な実施例を組み合わせて本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定することを意図していないことを理解されたい。さらに、本発明によって教示される内容を読んだ後、当業者は本発明にさまざまな変更または修正を加えることができ、これらの均等な形態もまた、本出願に添付された特許請求の範囲によって限定される範囲内にあることが理解されるべきである。

実施例
本発明の実施形態は、実施例と併せて以下に詳細に説明されるが、当業者は、以下の実施例は本発明を説明するためだけのものであり、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではないことを理解するであろう。実施例において特定の条件を示さないものは、従来の条件または製造業者によって提案された条件に従って実施される。使用した試薬や器具についてはメーカーを明記していない場合、市販されている従来品を使用した。特に明記していない限り、本明細書で使用される比率またはパーセンテージは重量によるものである。

本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）または／及び液体クロマトグラフィー－質量分析計（ＬＣ－ＭＳ）によって決定された。

ＮＭＲ化学シフト（δ）は、１００万分の１（ｐｐｍ）で示される。ＮＭＲの測定はＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ６００核磁気装置を用いて行われ、測定溶媒は重ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ_６）、重メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）及び重クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であった。

日本島津ＬＣＭＳ２０２０質量分析計を用いて液体クロマトグラフィー－質量分析計（ＬＣ－ＭＳ）を測定した。

ＨＰＬＣの測定は日本島津ＬＣ２０Ａ液体クロマトグラフを使用した。

薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは煙台江友シリカゲルプレートを使用し、ＴＬＣで使用された仕様は０．２ｍｍ±０．０３ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーの分離精製製品で使用された仕様は０．４ｍｍ～０．５ｍｍであった。

実施例１
１－（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［オキセタン－３，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）－Ｎ－メチルメチルアミン

ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２２６．１。

実施例２
１－（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）－Ｎ－メチルメチルアミン

ステップａ：１－（チオフェン－３－イル）シクロブチロニトリルの合成
氷浴及び窒素保護下で、２－（チオフェン－３－イル）アセトニトリル（２．０ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１．６ｇ、４０．５９ｍｍｏｌ）を加えて１時間反応させた後、１，３－ジブロモプロパン（４．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応液をゆっくりと室温まで昇温し、一晩攪拌した。反応終了後、反応液を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、抽出相を水（２００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で分離精製し、目的生成物（１．５ｇ、収率５６．６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．３９ － ７．３３ （ｍ， １ Ｈ），７．３０ － ７．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．８９ － ２．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６８ － ２．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４４ － ２．２６ （ｍ， １ Ｈ）、２．１９ － ２．００ （ｍ， １ Ｈ）。
ステップｂ：１－（チオフェン－３－イル）シクロブタナールの合成
氷浴及び窒素保護下で、１－（チオフェン－３－イル）シクロブチロニトリル（１．４ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムのｎ－ヘキサン溶液（ヘキサン中１Ｍ、１９．０ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて室温で３時間撹拌した。反応終了後、氷浴下で水（３００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、抽出相を水（３００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で分離精製し、目的生成物（６３２．０ｍｇ、収率４４．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ９．５７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１０－７．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．７６ － ２．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３９ － ２．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０４ － １．９２ （ｍ， ２ Ｈ）。
ステップｃ：（１－（チオフェン－３－イル）シクロブチル）メタノールの合成
氷浴及び窒素保護下で、１－（チオフェン－３－イル）シクロブタナール（６３２．０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液（ＴＨＦ中２．５Ｍ、３．３ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた後、ゆっくりと室温まで昇温し、続いて２時間撹拌した。反応終了後、氷浴下で水（２００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、抽出相を水（３００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（３００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で分離精製し、目的生成物（５７０．０ｍｇ、収率８９．０２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．３４ － ７．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０４ － ７．００ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．４０ － １．８３ （ｍ， ６ Ｈ）。
ステップｄ：１－（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）－Ｎ－メチルメチルアミンの合成
（１－（チオフェン－３－イル）シクロブチル）メタノール（２００．０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、２，２－ジメトキシ－Ｎ－メチルエチルアミン（１７０．０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（０．４ｍＬ）を加え、８０℃で２０分間攪拌した。反応終了後、室温で１５％水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを１３に調整した後、反応液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出相を合わせて濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で分離精製し、目的の最終生成物（３７．３ｍｇ、収率１１．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．４９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ９．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３９ － ２．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２３ － ２．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０５ － １．８８ （ｍ， ３ Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２２４．２。

実施例３
１－（２’－フルオロ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）－Ｎ－メチルメチルアミン

ステップａ：Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドの合成
氷浴及び窒素保護下で、トリエチルアミン（１．８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を２，２－ジメトキシエチルアミン（５００．０ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に加えて３０分間攪拌し、次にトリフルオロ酢酸無水物（１．１９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で２時間撹拌を続けた。反応終了後、反応液を氷浴下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で中和し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出相を水（２０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮して目的の粗生成物（８００ｍｇ）を得、精製せずにそのまま次の反応に用いた。
ステップｂ：Ｎ－（（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドの合成
（１－（チオフェン－３－イル）シクロプロピル）メタノール（５００．０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（８００ｍｇの粗生成物）及びトリフルオロメタンスルホン酸（３８９．６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌した。反応後、反応液を１５％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１３に調整し、水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出相を濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で分離精製し、目的生成物（８００．０ｍｇ、収率８４．７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２９２．０。
ステップｃ：１－（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）－Ｎ－メチルメチルアミンの合成
Ｎ－（（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（８００．０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、２１９．９ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（４２９．１ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、抽出相を濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、目的生成物を得た（３２０．０ｍｇ、収率５５．７％）。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２１０．０。
ステップｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）（メチル）カルバメートの合成
１－（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）－Ｎ－メチルメチルアミン（２５２．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（２４１．０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（５２６．０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。反応終了後、反応液に水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、抽出相を濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０）で分離精製し、目的生成物を得た（２１１．０ｍｇ、収率５６．６％）。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ－１００］^＋： ２１０．１。
ステップｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（（２’－フルオロ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）（メチル）カルバメートの合成
－７０℃、窒素保護下、ｔｅｒｔ－ブチル（（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）（メチル）カルバメート（３３７．０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液にｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．９ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、加えた後、温度を保持して３０分間攪拌を続けた。次に、Ｎ－フルオロビスベンゼンスルホンアミド（４１２．０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、－７０℃で２時間撹拌を続けた後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、抽出相を水（１００ｍＬ）で洗浄後濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的生成物（２５０．０ｍｇ、収率７０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ－１００］^＋： ２２８．１。
ステップｆ：１－（２’－フルオロ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）－Ｎ－メチルメチルアミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（２’－フルオロ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）（メチル）カルバメート（２５０．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にジオキサン塩酸塩（１ｍＬ）を加えた後、３時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、得られた粗生成物を分取液体クロマトグラフィー（水／ギ酸／アセトニトリル）で分離精製し、目的生成物（３６．２ｍｇ、収率１７．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．５３ （ｓ， １ Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１３ － ５．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３３ － ３．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．０６ － ０．７６ （ｍ， ４ Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２２８．１。

実施例４
１－（２’－クロロ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）－Ｎ－メチルメチルアミン

ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル（（２’－クロロ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）（メチル）カルバメートの合成
５０℃の条件下で、ｔｅｒｔ－ブチル（（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）（メチル）カルバメート（２１１．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の酢酸とテトラヒドロフランの混合溶媒（２ｍＬ：８ｍＬ）に、Ｎ－クロロスクシンイミド（１３７．０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、温度を保持しながら３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、抽出相を濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０）で分離精製して、目的生成物（２０３．０ｍｇ、収率８６．８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ３４４．１。
ステップｂ：１－（２’－クロロ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）－Ｎ－メチルメチルアミンの合成
室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（（２’－クロロ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）（メチル）カルバメート（２０３．０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、粗生成物を分取液体クロマトグラフィー（水／ギ酸／アセトニトリル）で分離精製し、目的生成物（１０．６ｍｇ、収率６．２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．５５ （ｓ， １ Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １ Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３３ － ３．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３ Ｈ）， １．１０ － ０．８２ （ｍ， ４ Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２４４．１。

実施例５
１－（２’－メチル－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）－Ｎ－メチルメチルアミン

ステップａ：（５－メチルチオフェン－３－イル）メタノールの合成
５－メチルチオフェン－３－カルボン酸（７．４ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、窒素保護及び氷浴条件下で、上記の溶液に四水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液（ＴＨＦ中２．５Ｍ、３１．０ｍＬ、７８．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、続いて室温で１２時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、酢酸エチル（２００ｍＬ）及び希塩酸（１．０Ｍ、２０ｍＬ）を順次加えて反応をクエンチし、１時間攪拌を続けた。上記混合液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、目的生成物（６．７ｇ、収率９９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ６．９６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３ Ｈ） １．７５ （ｂｒｓ， １ Ｈ）。
ステップｂ：４－（ブロモメチル）－２－メチルチオフェンの合成
氷浴及び窒素保護下で、（５－メチルチオフェン－３－イル）メタノール（４．０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液に、三臭化リン（４．２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、混合液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、目的生成物（４．２ｇ、収率７０．２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップｃ：２－（５－メチルチオフェン－３－イル）アセトニトリルの合成
窒素保護下で、４－（ブロモメチル）－２－メチルチオフェン（４．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルニトリル（６．２ｇ、６３ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、６３ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）ゆっくりと加え、室温で１４時間攪拌した後、反応液を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、希塩酸（０．５Ｍ、２００ｍＬｘ２）、水（２００ｍＬ）及び飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、目的生成物（２．６ｇ、収率９０．２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ６．９７ （ｓ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １ Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３ Ｈ）。
ステップｄ：１－（５－メチルチオフェン－３－イル）シクロプロパンニトリルの合成
水素化ナトリウム（６０％、１．８９ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に、（５－メチルチオフェン－３－イル）アセトニトリル（２．６ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、続いて１－ブロモ－２－クロロエタン（６．８９ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した後、反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎクエンチし、混合液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、抽出液を水（３００ｍＬｘ２）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）で分離精製して、目的生成物（２．９ｇ、収率９３．５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １ Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６８ － １．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３６ － １．２６ （ｍ， ２ Ｈ）。
ステップｅ：１－（５－メチルチオフェン－３－イル）シクロプロパナールの合成
窒素保護下の氷浴中、１－（５－メチルチオフェン－３－イル）シクロプロパンニトリル（８１５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ、７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、室温で３時間撹拌した。反応終了後、水（０．５ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、目的生成物を得た（８００．０ｍｇ、収率９６．２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １ Ｈ）， ２．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．５６ － １．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４２ － １．３２ （ｍ， ２ Ｈ）。
ステップｆ：（１－（５－メチルチオフェン－３－イル）シクロプロピル）メタノールの合成
氷浴条件下で、１－（５－メチルチオフェン－３－イル）シクロプロパナール（８００．０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２０１．０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応を希塩酸（１．０Ｍ、２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬｘ２）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で分離精製し、目的生成物（６９７．０ｍｇ、収率８６．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．９０ － ０．７５ （ｍ， ４ Ｈ）。
ステップｇ：１－（２’－メチル－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）－Ｎ－メチルメチルアミンの合成
（１－（５－メチルチオフェン－３－イル）シクロプロピル）メタノール（１６８．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びメチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１２０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含有するテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（９００．０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、室温で一晩攪拌した。反応終了後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、５％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）及び分取液体クロマトグラフィーで精製し、目的生成物（１１．６ｍｇ、収率５．２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ６．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ４．９７ － ４．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９２ － ２．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３ Ｈ）， １．０５ － ０．６７ （ｍ， ４ Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２２４．１。

実施例６
１－（３’－フルオロ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）－Ｎ－メチルメチルアミン

ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２２８．１。

実施例７
１－（３’－メチル－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）－Ｎ－メチルメチルアミン

ステップａ：（４－メチルチオフェン－３－イル）メタノールの合成
氷浴及び窒素保護下で、４－メチルチオフェン－３－カルボン酸（１０．０ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中２．５Ｍ、６０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、氷浴中で希塩酸（１．０Ｍ、１５ｍＬ）を反応液に加えクエンチした後、酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出液を水（４００ｍＬｘ３）及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過及び濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して目的生成物（４．０ｇ、収率４４．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）。
ステップｂ：３－（ブロモメチル）－４－メチルチオフェンの合成
氷浴及び窒素保護下で、三臭化リン（２．８５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を（４－メチルチオフェン－３－イル）メタノール（２．７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（３０ｍＬ）溶液にゆっくりと加え、３０分間反応させた後、希塩酸（２．５Ｍ、２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出液を水（４００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（４００ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、目的生成物（１．５ｇ、収率３７．５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．２９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３ Ｈ）。
ステップｃ：２－（４－メチルチオフェン－３－イル）アセトニトリルの合成
窒素保護下で、３－（ブロモメチル）－４－メチルチオフェン（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルニトリル（２．３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（５．８ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応終了後、氷浴下で水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出液を水（３００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（３００ｍＬ×３）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、目的生成物（１．０ｇ、収率９２．６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３ Ｈ）。
ステップｄ：１－（４－メチルチオフェン－３－イル）シクロプロパンニトリルの合成
水素化ナトリウム（６０％、０．７４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に、２－（４－メチルチオフェン－３－イル）アセトニトリル（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－クロロエタン（２．６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）ゆっくりと加え、室温で１４時間攪拌した後、氷浴において水（３００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬｘ３）で抽出した。抽出液を水（２００ｍＬｘ３）及び飽和食塩水（２００ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、目的生成物（１．０ｇ、収率８３．９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９６ － ６．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６５ － １．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２９ － １．２０ （ｍ， ２ Ｈ）。
ステップｅ：１－（４－メチルチオフェン－３－イル）シクロプロパナールの合成
氷浴及び窒素保護下で、１－（４－メチルチオフェン－３－イル）シクロプロパンニトリル（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ、１２．２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で１６時間撹拌した。その後、氷浴下で水（３００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を水（３００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（３００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、目的生成物（４５０．０ｍｇ、収率４４．５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９８ － ６．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６６ － １．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４０ － １．２８ （ｍ， ２ Ｈ）。
ステップｆ：（１－（４－メチルチオフェン－３－イル）シクロプロピル）メタノールの合成
氷浴条件下で、１－（４－メチルチオフェン－３－イル）シクロプロパナール（３５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９０．０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を水（５０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的生成物を得た（２８０．０ｍｇ、収率７９．２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９３ － ６．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．８９ － ０．７６ （ｍ， ４ Ｈ）。
ステップｇ：１－（３’－メチル－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）－Ｎ－メチルメチルアミンの合成
氷浴条件下で、（１－（４－メチルチオフェン－３－イル）シクロプロピル）メタノール（１７０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とメチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１２０．０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（９００．０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、室温で１９時間撹拌した。その後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えて氷浴下で希釈し、混合液を５％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬｘ３）及び飽和食塩水（５０ｍＬｘ３）で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、目的生成物（５８．９ｍｇ、収率２６．１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ６．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ５．０２ － ４．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９９ － ２．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６１ － １．４７ （ｍ， １ Ｈ）， １．２１－１．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ０．８９ － ０．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ０．６８ － ０．５５ （ｍ， １ Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２２４．２。

実施例８
１－（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）－Ｎ－メチルメチルアミン

ステップａ：１－（チオフェン－３－イル）シクロプロパンカルボニトリルの合成
２－（チエン－３－イル）アセトニトリル（５ｇ、４０．５９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１３０ｍＬ）に溶解し、次にＮａＨ（６０％、４．０６ｇ、１０１．４８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、０．５時間攪拌した後、反応液に、１－ブロモ－２－クロロエタン（１１．６４ｇ、８１．３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液をゆっくりと滴下し、室温で１５時間反応させた。その後、反応液を水４００ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で２回抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で分離精製し、目的化合物（４．２ｇ、収率６９．３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： １５０．１。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ６００ ＭＨｚ）： δ ７．３３ － ７．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２０ － ７．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．７１ － １．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３８ － １．３４ （ｍ， ２ Ｈ）。
ステップｂ：１－（チオフェン－３－イル）シクロプロパンカルバルデヒドの合成
１－（チオフェン－３－イル）シクロプロパンカルボニトリル（４．２ｇ、２８．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ、５６．３０ｍＬ、５６．３０ｍｍｏｌ）溶液を氷浴下でゆっくりと滴下した。滴下終了後、室温で２時間反応させた。次に、反応液を塩化アンモニウム水溶液３００ｍＬにゆっくり注ぎ、酢酸エチル３００ｍＬを加えて抽出し、分液して有機相を得、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で分離精製し、目的化合物（３．０ｇ、収率７０．１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： １５３．１。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ６００ ＭＨｚ）： δ ９．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３４ － ７．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２５ － ７．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．６０ － １．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４３ － １．３９ （ｍ， ２ Ｈ）。
ステップｃ：１－（チオフェン－３－イル）シクロプロパンメタノールの合成
１－（チオフェン－３－イル）シクロプロパンカルバルデヒド（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴下で水素化リチウムアルミニウム（０．２５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を加え、１０分間反応を続けた。反応液に酢酸エチルをゆっくりと滴下して反応を停止させ、溶媒をエバポレーターで乾燥して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）で分離精製し、目的化合物（０．９ｇ、収率８９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： １５５．１。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ６００ ＭＨｚ）： δ ７．２７ － ７．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１２ － ７．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．９１ － ０．８１ （ｍ， ４ Ｈ）。
ステップｄ：１－（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）－Ｎ－メチルメチルアミンの合成
１－（チオフェン－３－イル）シクロプロパンメタノール（４５０．０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）と２，２－ジメトキシ－Ｎ－メチルエチルアミン（４１７．５ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を９ｍＬのジオキサンに溶解し、次にトリフルオロメタンスルホン酸（１３１４．７ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を氷浴下で滴下し、室温で１５時間撹拌した。次いで、反応液を３０ｍＬの水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で分離精製し、目的生成物（９０．０ｍｇ、収率１４．７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２１０．１。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ６００ ＭＨｚ）： δ ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３０ －３．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３ Ｈ）， １．０７ － ０．７６ （ｍ， ４ Ｈ）。

実施例８－Ｒ及び実施例８－Ｓ
（Ｒ）－１－（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）－Ｎ－メチルメチルアミン及び（Ｓ）－１－（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）－Ｎ－メチルメチルアミン

実施例８をキラルクロマトグラフィーカラムで分割して、光学エナンチオマー１（実施例８－Ｒ）及び光学エナンチオマー２（実施例８－Ｓ）を得た。液体クロマトグラフィー法：クロマトカラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧカラム；移動相Ａ：超臨界ＣＯ_２、移動相Ｂ：メタノール（０．１％ジメチルアミン含有）；検出波長：２１４ｎｍ；流速：１．５ｍＬ／分、カラム温度：３５℃；バックグラウンドカラム圧力：１８００ｐｓｉ。移動相勾配：

光学エナンチオマー１（実施例８－Ｒ）：
ＲＴ：３．２９ｍｉｎ；［α］Ｄ^２９＝８１．９（ｃ ０．１７７，ＭｅＯＨ）；ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２１０．１。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ６００ ＭＨｚ）： δ ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ０．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．０１－２．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．０４ － ０．７５ （ｍ， ４ Ｈ）。
光学エナンチオマー２（実施例８－Ｓ）：
ＲＴ：３．６７ｍｉｎ；［α］Ｄ^２９＝ －１０９．８ （ｃ ０．１８６， ＭｅＯＨ）； ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２１０．１。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ６００ ＭＨｚ）： δ ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．０２ － ２．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．０５ － ０．７４ （ｍ， ４ Ｈ）。

実施例９
１－（４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピラン］－４’－イル）－Ｎ－メチルメチルアミン

ステップａ：１－（チオフェン－２－イル）シクロプロパンニトリルの合成
氷浴及び窒素保護下で、２－（チオフェン－２－イル）アセトニトリル（２．０ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％、１．６ｇ、４０．５９ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌して反応させた。次いで、１，２－ジブロモエタン（４．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応溶液をゆっくりと室温まで昇温させ、一晩攪拌した。反応終了後、氷浴下で水（３００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、抽出相を水（２００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で分離精製し、目的生成物を得た（１．５ｇ、収率６１．９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ０．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０７ － ７．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９５ － ６．８９ （ｍ， １ Ｈ）， １．７８ － １．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４７ － １．３７ （ｍ， ２ Ｈ）。
ステップｂ：１－（チオフェン－２－イル）シクロプロパナールの合成
氷浴及び窒素保護下で、１－（チオフェン－２－イル）シクロプロパンニトリル（１．４ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ、１８．８ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、撹拌を室温で３時間続けた。反応終了後、氷浴下で水（３００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、抽出相を水（３００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（３００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で分離精製し、目的生成物（６３２．０ｍｇ、収率４４．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ９．３４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２７ － ７．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０３ － ６．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７３ － １．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５５ － １．４７ （ｍ， ２ Ｈ）。
ステップｃ：（１－（チオフェン－２－イル）シクロプロピル）メタノールの合成
氷浴及び窒素保護下で、１－（チオフェン－２－イル）シクロプロパナール（６３２．０ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液（ＴＨＦ中２．５Ｍ、３．３ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、室温で２時間撹拌した。反応終了後、氷浴下で水（２００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、抽出相を水（３００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（３００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、目的生成物を得た（５７０．０ｍｇ、収率８９．０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．１７－ ７．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９７ － ６．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２ Ｈ）， １．９６ （ｓ， １ Ｈ）， １．０６ － ０．８９ （ｍ， ４ Ｈ）。
ステップｄ：１－（４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピラン］－４’－イル）－Ｎ－メチルメチルアミンの合成
（１－（チオフェン－２－イル）シクロプロピル）メタノール（２５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、２，２－ジメトキシ－Ｎ－メチルエタンアミン（３８６．０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（０．８ｍＬ）を加え、８０℃で２０分間攪拌した。反応終了後、氷浴下、１５％水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを１３に調整した後、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出相を濃縮して得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で分離精製し、目的生成物を得た（７．３ｍｇ、収率２．２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３２－３．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ３ Ｈ）， １．１６ － ０．８５ （ｍ， ４ Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２１０．１。

実施例９－Ｓ及び実施例９－Ｒ
（Ｓ）－１－（４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピラン］－４’－イル）－Ｎ－メチルメチルアミン及び（Ｒ）－１－（４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピラン］－４’－イル）－Ｎ－メチルメチルアミン

実施例９をキラルクロマトグラフィーカラムで分割して、光学エナンチオマー１（実施例９－Ｓ）及び光学エナンチオマー２（実施例９－Ｒ）を得た。液体クロマトグラフィー法：クロマトカラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧカラム；移動相Ａ：超臨界ＣＯ_２、移動相Ｂ：メタノール（０．１％ジメチルアミン含有）；検出波長：２１４ｎｍ；流速：１．５ｍＬ／分、カラム温度：３５℃；バックグラウンドカラム圧力：１８００ｐｓｉ。移動相勾配：

光学エナンチオマー１（実施例９－Ｓ）：
ＲＴ： ３．２３ ｍｉｎ； ［α］Ｄ^２９ ＝ ６５．１ （ｃ ０．１７５， ＭｅＯＨ）； ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２１０．１。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ６００ ＭＨｚ）： δ ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３ Ｈ）， １．０８ － ０．９０ （ｍ， ４ Ｈ）。
光学エナンチオマー１（実施例９－Ｒ）：
ＲＴ： ３．６２ ｍｉｎ； ［α］Ｄ^２９ ＝ －５９．１ （ｃ ０．１６３， ＭｅＯＨ）； ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２１０．１。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ６００ ＭＨｚ）： δ ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．０５ － ０．９０ （ｍ， ４ Ｈ）。

実施例１０
１－（６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［３，２－ｃ］ピラン］－７’－イル）－Ｎ－メチルメチルアミン

ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２１０．１。

実施例１１
１－（６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］フラン］－６’－イル）－Ｎ－メチルメチルアミン

ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： １９６．１。

実施例１２
１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン－４，１’－シクロプロパン］－７－イル）－Ｎ－メチルメチルアミン

ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２０８．１。

実施例１３
１－（５，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタジエノ［ｂ］チオフェン－４，１’－シクロプロパン］－６－イル）－Ｎ－メチルメチルアミン

ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： １９４．１。

実施例１５
Ｎ－（（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）メタン－ｄ_３－アミン

ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル（（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）カルバメートの合成
（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチルアミン（５００．０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（５１２．０４ｍｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．１２ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、抽出相を濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで分離精製し、目的生成物（４３０．０ｍｇ、収率５６．９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ－５６］^＋： ２４０．１。
ステップｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）（塩基－ｄ_３）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）カルバメート（１８０．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％、４８．８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び重ヨードメタン（９２．３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、抽出相を濃縮して目的の粗生成物（６００ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ－１００］^＋： ２１３．０。
ステップｃ：Ｎ－（（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）メタン－ｄ_３－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）（メチル－ｄ_３）カルバメート（６００ｍｇ粗生成物）のジオキサン（６ｍＬ）溶液にジオキサン塩酸塩（４Ｍ、２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、得られた粗生成物を分取液体クロマトグラフィーで分離精製し、目的生成物を得た（２１．２ｍｇ、収率４．３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０１ － ４．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．０１ － ２．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．０５ － ０．７５ （ｍ， ４ Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２１３．１。

実施例１６
Ｎ－（（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）エチルアミン

ステップａ：Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）アセトアミドの合成
氷浴及び窒素保護下で、トリエチルアミン（２８８．６ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を２，２－ジメトキシエチルアミン（２００．０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に加え、３０分間攪拌した後、無水酢酸（２３３．０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で２時間撹拌した。反応終了後、氷浴下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を水（１０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的生成物（５００ｍｇ粗生成物）を得、精製せずにそのまま次の反応に使用した。
ステップｂ：Ｎ－（（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）アセトアミドの合成
（１－（チオフェン－３－イル）シクロプロピル）メタノール（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（９ｍＬ）溶液に、Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）アセトアミド（５００ｍｇ粗生成物）及びトリフルオロメタンスルホン酸（３８９．６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を１５％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１３に調整し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的生成物（２５０．０ｍｇ、収率８１．０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２３８．１。
ステップｃ：Ｎ－（（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）エチルアミンの合成
氷浴及び窒素保護下、Ｎ－（（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）アセトアミド（２５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中２．５Ｍ、０．８４ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、７０℃で２時間反応させた。反応終了後、氷浴下で水（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、抽出相を水（１０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、粗生成物を分取液体クロマトグラフィー（水／ギ酸／アセトニトリル）で分離精製し、目的生成物（８７．０ｍｇ、１９．９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ８．４９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ０．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５１－３．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３０ － ３．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１７ － ３．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．１０ － １．０２ （ｍ， １ Ｈ）， １．００ － ０．７８ （ｍ， ３ Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２２４．１。

実施例１７
Ｎ－（（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）プロパン－２－アミン

ステップａ：（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メタンアミンの合成
（１－（チオフェン－３－イル）シクロプロピル）メタノール（２．０ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、２，２－ジメトキシエチルアミン（１．５ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（３．８９ｇ、２５．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。その後、反応液を１５％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１３に調整し、水（２０ｍＬ）で希釈し、混合液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、目的生成物を得た（５００．０ｍｇ、収率１９．７％）。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： １９６．１。
ステップｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）カルバメートの合成
（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチルアミン（５００．０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（５１２．０４ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．１２ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。その後、反応液に水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、抽出相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、目的生成物を得た（４３０ｍｇ、収率５６．９％）。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ－５６］^＋： ２４０．１。
ステップｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）（イソプロピル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）カルバメート（２５０．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％、６７．８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及び２－ヨードプロパン（１．１２ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。その後、水（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出し、抽出相を濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的生成物（１２０．０ｍｇ、４１．８％収率）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ－１００］^＋： ２３８．１。
ステップｄ：Ｎ－（（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）プロパン－２－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（５’，７’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）（イソプロピル）カルバメート（１２０．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に塩酸ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌してから直接濃縮し、得られた粗生成物を分取液体クロマトグラフィーで分離精製し、目的生成物を得た（６．１ｍｇ、収率７．２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．０１ － ２．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．０９ － ０．７７ （ｍ， ４ Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２３８．２。

実施例１８
Ｎ－（（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン

氷浴及び窒素保護下、Ｎ－（（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（３００．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にボランのテトラヒドロフラン溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、３．０９ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えた後、７０℃で２時間撹拌した。反応終了後、氷浴下、メタノール（１０ｍＬ）及び塩酸（２Ｍ、１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、混合液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、抽出相を水（１０ｍＬｘ３）及び飽和食塩水（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、得られた粗生成物を分取液体クロマトグラフィーで分離精製し、目的生成物（７６．６ｍｇ、収率２６．８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４４ － ３．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１２ － ３．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１０ － ０．７７ （ｍ， ４ Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２７８．１。

実施例１９
Ｎ－メチル－１－（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）エタン－１－アミン

ステップａ：１，１－ジメトキシ－Ｎ－メチルプロパン－２－アミンの合成
１０℃で窒素保護下、１，１－ジメトキシプロパン－２－オン（２．０ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、チタンテトライソプロポキシド（９．６２ｇ、３３．８６ｍｍｏｌ）、メチルアミン（５２６．０ｍｇ、３３．８６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．４２ｇ、３３．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１．２８ｇ、３３．８６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間撹拌した。反応終了後、氷浴下でアンモニア水（２Ｍ、６０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、反応液をろ過し、ろ液をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出相を水（１５ｍＬｘ３）及び飽和食塩水（１５ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮して目的の粗生成物（１．８ｇ）を得た。
ステップｂ：Ｎ－（１，１－ジメトキシプロパン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
氷浴及び窒素保護下で、１，１－ジメトキシ－Ｎ－メチルプロパン－２－アミン（３００．０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３４１．７ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌後、トリフルオロ酢酸無水物（５６８．４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌を続けた。反応終了後、氷浴下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、抽出相を水（１０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、目的の粗生成物（６００ｍｇ）を得た。
ステップｃ：Ｎ－メチル－１－（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）エタン－１－アミンの合成

（１－（チオフェン－３－イル）シクロプロピル）メタノール（２００．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（９ｍＬ）溶液に、Ｎ－（１，１－ジメトキシプロパン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド（粗生成物６００ｍｇ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（５８４．４ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、１５％水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを１３に調整し、水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、抽出相を濃縮した後、得られた粗生成物を分取液体クロマトグラフィー（水／ギ酸／アセトニトリル）で分離精製し、目的生成物（５．３ｍｇ、収率１．５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ８．５６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２， ０．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２， １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５７ － ３．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．１８ － １．０８ （ｍ， １ Ｈ）， １．０７ － ０．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ０．９６ － ０．８２ （ｍ， ２ Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２２４．１。

実施例２０
Ｎ－メチル－２－（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）プロパン－２－アミン

ステップａ：２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アセトアミドの合成
氷浴及び窒素保護下で、２－アミノ－２－メチルプロパン－１－オール（４．４ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸エチル（８．５ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．６ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を一晩撹拌した。その後、反応液を直接濃縮して得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離精製し、目的生成物を得た（４．２ｇ、収率４５．９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ６．４７ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２ Ｈ）， １．３９ （ｓ， ６ Ｈ）。
ステップｂ：２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アセトアミドの合成
氷浴及び窒素保護下で、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アセトアミド（４．２ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４０ｍＬ）溶液にデス－マーチン試薬（１４．４ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を加え、保温しながら１２時間攪拌した。次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えた後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、抽出相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）、水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮して目的の粗生成物（３．５ｇ、収率９１．０％）を得た。
ステップｃ：Ｎ－（２－（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）プロパン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドの合成
（１－（チオフェン－３－イル）シクロプロピル）メタノール（６００．０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アセトアミド（１．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（２．４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（２ｍＬ）をゆっくり加え、氷浴中で６時間撹拌した。反応終了後、反応液を１５％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１３に調整し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、抽出相を濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）により分離精製し、目的生成物を得た（２５０．０ｍｇ、収率２０．１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６７ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．１１－１．０３ （ｍ， １ Ｈ）， １．０２ － ０．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ０．９０ － ０．７３ （ｍ， ２ Ｈ）。
ステップｄ：Ｎ－メチル－２－（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）プロパン－２－アミンの合成
氷浴で、Ｎ－（２－（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）プロパン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２４５．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１２３．０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌してからヨードメタン（２１９．０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。次に温度を５５℃に上げ、撹拌を３時間続けた。反応終了後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）及び分取液体クロマトグラフィーで分離精製し、目的生成物（１４．６ｍｇ、収率６．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ８．５３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２１－１．１０ （ｍ， １ Ｈ）， １．０５－０．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ０．８８－０．７８ （ｍ， ２ Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２３８．１。

実施例２１
Ｎ－メチル－１－（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）シクロプロパン－１－アミン

ステップａ：１－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）シクロプロパンカルボン酸メチルの合成
氷浴下で、２－アミノ－２－メチルプロパン－１－オール（３．４５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のジオキサンと水の混合溶液（５０ｍＬ：５０ｍＬ）に、炭酸ナトリウム（４．７７ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）、フルオレニルメトキシカルボニルクロリド（１１．６ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（７．６ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液をゆっくりと室温まで昇温し、一晩撹拌した。次いで酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて希釈し、水（３００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離し、濃縮して得た粗生成物を、混合溶媒（石油エーテル：酢酸エチル：メタノール＝１０：２：１）で攪拌洗浄し、目的生成物（９．４ｇ、収率９２．９％）を得た。
ステップｂ：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）カルバメートの合成
氷浴中及び窒素保護下で、１－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）シクロプロパンカルボン酸メチル（８．０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中２．５Ｍ、１４．２ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）を添加し、保温しながら混合物を３時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（１ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）、及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を順次に加え、室温で１時間撹拌した。有機層を分離後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）で精製し、目的生成物（３．０ｇ、収率４０．９％）を得た。
ステップｃ：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１－ホルミルシクロプロピル）カルバメートの合成
－７０℃及び窒素保護下で、ジメチルスルホキシド（１．１７ｇ、１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（１．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、保温しながら３０分間攪拌した。次いで（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）カルバメート（３．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランとジクロロメタン（２０ｍＬ：２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、上記の反応液にゆっくりと滴下し、保温しながら１時間反応させてから、トリエチルアミン（７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加え、反応液をゆっくりと室温に戻した。その後、水（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、目的生成物（９００．０ｍｇ、収率３０．２％）を得た。
ステップｄ：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１－（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）シクロプロピル）カルバメートの合成
（１－（チオフェン－３－イル）シクロプロピル）メタノール（２５１．０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及び（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１－ホルミルシクロプロピル）カルバメート（５００．０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（９７８．０ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、氷浴で３０分間攪拌した。反応終了後、１５％水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを１３に調整し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、抽出相を濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで分離精製し、目的生成物を得た（１７０．０ｍｇ、収率２３．５％）。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ４４４．２。
ステップｅ：１－（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）シクロプロパンアミンの合成
氷浴及び窒素保護下、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１－（（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］）ピラン］－７’－イル）シクロプロピル）カルバメート（１７０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にピペリジン（１６１．０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。次いで反応液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、抽出相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬｘ２）、水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的生成物（８０ｍｇ、収率９５．１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２２２．１。
ステップｆ：Ｎ－メチル－１－（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）シクロプロパン－１－アミンの合成
氷浴条件下で、１－（５’，７’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）シクロプロパンアミン（４４．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のヘキサフルオロイソプロパノール（６ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸メチル（５０．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー及び分取液体クロマトグラフィー(水/ギ酸/アセトニトリル)で精製し、目的生成物（８．４ｍｇ、収率１５．０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ８．４６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７２ （ｓ， １ Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３２ － ０．８０ （ｍ， ８ Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２３６．１。

実施例２２
２－（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）ピロリジン

（１－（チオフェン－３－イル）シクロプロピル）メタノール（１．０ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシラート（１．４２ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（１．９４ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応終了後、１５％水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを１３に調整し、水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、抽出相を濃縮した後、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー及び超臨界流体クロマトグラフィー（ジエチルアミン／エタノール）で分離及び精製して一対のジアステレオマーを得た。
ジアステレオマー１（２０．１ｍｇ、収率１．３２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６７ － ３．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２０ － ３．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０５ - ２．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３０ － ２．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０７ － １．８４ （ｍ， ３ Ｈ）， １．１３ － ０．７５ （ｍ， ４ Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２３６．１。
ジアステレオマー２（３７．５ｍｇ、収率２．４６％）
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７４ － ３．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．２４ － ３．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１３ － ３．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３６ － ２．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１０ － １．８５ （ｍ， ３ Ｈ）， １．１１ － ０．７６ （ｍ， ４ Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２３６．１。

実施例２３
１－（（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）アゼチジン

ステップａ：７’－（ブロモメチル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピランの合成
氷浴条件下で、（１－（チオフェン－３－イル）シクロプロピル）メタノール（２．２１ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）と２－ブロモ－１，１－ジメトキシエタン（２．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（１０．０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応終了後、反応液を１５％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１３に調整し、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、抽出相を濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、目的生成物を得た（２．６ｇ、収率７０．２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７７ － ３．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６７ － ３．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．０６ － ０．７５ （ｍ， ４ Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２５８．９。
ステップｂ：１－（（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）アゼチジンの合成
７’－（ブロモメチル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン（２．６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）とアゼチジン（０．６９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（４．２ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で４時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を水（２００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー及び分取液体クロマトグラフィーで精製し、目的生成物を得た（４１．８ｍｇ、収率１．８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８６ － ４．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４０ － ３．３０ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．８６ － ２．７４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１７ － ２．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．０４ － ０．７２ （ｍ， ４ Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２３６．１。

実施例２４
５’Ｈ－ジスピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－７’，３’’－ピロリジン］

（１－（チオフェン－３－イル）シクロプロピル）メタノール（３００．０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピロリジン－１－カルボキシラート（５４０．４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（４３８．３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応液を１５％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１３に調整した後、水（１０ｍＬ）で希釈し、混合液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、抽出相を濃縮して粗生成物を得、分取液体クロマトグラフィー（水／ギ酸／アセトニトリル）で分離精製し、目的生成物（６．２ｍｇ、収率１．２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ８．５４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７６ － ３．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６４ － ３．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６４ － ２．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４１ － ２．２７ （ｍ， １ Ｈ）， １．０６ － ０．８６ （ｍ， ４ Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２２２．１。

実施例２５
Ｎ－メチル－５’Ｈ－ジスピロ［シクロブタン－１，７’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－４’，１’’－シクロプロパン］－２－アミン

ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２３６．１。

実施例２６
Ｎ－メチル－１－（４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－ピラノ［４，３－ｄ］チアゾール］－４’－イル）メタンアミン

ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２１１．１。

実施例２７
１－（５’，６’－ジヒドロ－８’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］オキセピン］－８’－イル）－Ｎ－メチルメチルアミン

ステップａ：３－（１－（２－メトキシビニル）シクロプロピル）チオフェンの合成
（メトキシメチル）トリフェニルホスフィンクロリド（９．０１ｇ、２６．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶かし、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．９５ｇ、２６．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を氷浴下でゆっくりと滴下し、半時間反応させた後、１－（チオフェン－３－イル）シクロプロパンカルバルデヒド（２ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をさらに滴下した。１時間反応後、水（２５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒をスピンエバポレーターで乾燥して得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で分離精製し、目的化合物をシス－トランス混合物として得た（１．８ｇ、収率７６．０％）。
シス生成物： ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ６００ ＭＨｚ）： δ ７．２０ － ７．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９４ － ６．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８５ － ６．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ５．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３ Ｈ）， １．１５ － １．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．０４ － １．０１ （ｍ， ２ Ｈ）。
トランス生成物： ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ６００ ＭＨｚ）： δ ７．２４ － ７．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９７ － ６．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９０ － ６．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．００ － ０．９２ （ｍ， ４ Ｈ）。
ステップｂ：２－（１－（チオフェン－３－イル）シクロプロピル）アセトアルデヒドの合成
３－（１－（２－メトキシビニル）シクロプロピル）チオフェン（１．８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、塩酸溶液（２０ｍＬ、２Ｍ）を加え、室温で１５時間反応させた。次いで、反応液を水（６０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で２回抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮後、目的の粗化合物（１．６ｇ、収率９６．３％）を得、これをさらに精製することなく次の反応に直接使用した。
ステップｃ：２－（１－（チオフェン－３－イル）シクロプロピル）エタノールの合成
２－（１－（チエン－３－イル）シクロプロピル）アセトアルデヒド（１．６ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、四水素化リチウムアルミニウム（０．３７ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を氷浴で少しずつ加え、１０分間反応させた後、反応溶液に無水硫酸ナトリウム（２５ｇ）を氷浴下で加え、氷水をゆっくり加えて反応をクエンチし、ろ過、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により分離精製して目的化合物を得た（１．４ｇ、収率８６．５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ６００ ＭＨｚ）： δ ７．２５ － ７．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９８ － ６．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．３０ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ０．８５ － ０．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．７５ － ０．７２ （ｍ， ２ Ｈ）。
ステップｄ：１－（５’，６’－ジヒドロ－８’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］オキセピン］－８’－イル）－Ｎ－メチルメチルアミンの合成
２－（１－（チオフェン－３－イル）シクロプロピル）エタノール（８００．０ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）と２，２－ジメトキシ－Ｎ－メチルエチルアミン（５６６．０ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロメタンスルホン酸（７１２．９ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、１１０℃で２時間マイクロ波で反応させた。反応終了後、反応液を水（９０ｍＬ）に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）及び分取液体クロマトグラフィーにより分離精製し、目的生成物（２２．０ｍｇ、収率１１．４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ６００ ＭＨｚ）： δ ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２８ － ４．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０４ － ３．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６１ － ３．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３９ － ３．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１８ － ２．０８ （ｍ， １ Ｈ）， １．２０ － １．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．８２ － ０．６８ （ｍ， ３ Ｈ）。

実施例２８
Ｎ－メチル－１－（７’－メチル－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチルアミン

ステップａ：２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）アセトアミドの合成
Ｎ－メチル－１－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）メタンアミン（３００．０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５７８．６ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を加え、トリフルオロ酢酸無水物（６２４．５ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、ゆっくりと室温まで昇温させ、一晩撹拌した。翌日、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で２回抽出し、集めた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、目的化合物の粗生成物（５００ｍｇ、収率９６．１％）を得た。
ステップｂ：２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（７’－メチル－５’Ｈ，７’Ｈスピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）アセトアミドの合成
（１－（チオフェン－３－イル）シクロプロピル）メタノール（１００．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）アセトアミド（２２１．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（２９１．９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと滴下した後、室温で一晩反応させた。翌日、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで２回（３０ｍＬ×２）抽出し、集めた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で分離精製し、目的化合物（５３ｍｇ、収率２５．６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ３１９．９。
ステップｃ：Ｎ－メチル－１－（７’－メチル－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチルアミンの合成
２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（７’－メチル５’Ｈ，７’Ｈスピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）アセトアミド（５３．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をメタノールと水（３ｍＬ／０．３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム（４５．９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間撹拌した。その後、混合物をろ過し、濃縮して得た粗生成物を分取液体クロマトグラフィーで分離精製し、目的化合物を得た（３０ｍｇ、収率５３．６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３ Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３ Ｈ）， １．００ － ０．８７（ｍ， ４ Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２２３．９５。

実施例２９
Ｎ－（（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）－２，２，２－トリフルオロエチル－１－アミン

Ｎ－（（５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２００．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ボラン・テトラヒドロフラン溶液（１．９８ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した後、７０℃で２時間反応させ、室温まで冷却し、濃縮して粗生成物を得、分取液体クロマトグラフィーで分離精製し、目的物（３２．９ｍｇ、収率１７．２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ － １．９２ （ｍ， ５Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２９２．１。

実施例３０
１－（３’－ブロモ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）－Ｎ－メチルメチルアミン

ステップａ：３－ブロモ－４－（ブロモメチル）チオフェンの合成
３－ブロモ－４－メチルチオフェン（２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．０２ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）、及びアゾビスイソブチロニトリル（９３．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（３０ｍＬ）に溶解し、反応液を窒素保護下で２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た（２．３ｇ、収率７９．５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２ Ｈ）。
ステップｂ：２－（４－ブロモチエン－３－イル）アセトニトリルの合成
３－ブロモ－４－（ブロモメチル）チオフェン（２．３ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルシアニド（２．７ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）とフッ化テトラブチルアンモニウム（２．７ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で一晩攪拌した。次に反応混合物を０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。抽出相を合わせ、水（１００ｍＬ×２）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、生成物（１．２５ｇ、収率６８．８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２ Ｈ）。
ステップｃ：１－（４－ブロモチオフェン－３－イル）シクロプロパンニトリルの合成
水素化ナトリウム（５９７．０ｍｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）にゆっくりと加え、次に２－（４－ブロモチエン－３－イル）アセトニトリル（１．２ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－クロロエタン（２．１２ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、１０℃に冷却した後、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。抽出相を合わせ、水（１００ｍＬ×２）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、生成物（１．１３ｇ、収率８２．９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．７５ － １．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３７ － １．２３ （ｍ， ２ Ｈ）。
ステップｄ：１－（４－メチルチオフェン－３－イル）シクロプロパンカルバルデヒドの合成
１－（４－ブロモチオフェン－３－イル）シクロプロパンカルボニトリル（１．１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃及び窒素保護下で、水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ、９．８ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を反応液にゆっくりと加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温に昇温し、一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出相を合わせ、水（５０ｍＬ×３）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、生成物（９３０ｍｇ、収率８３．８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．７２ －１．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４２ － １．３０ （ｍ， ２ Ｈ）。
ステップｅ：（１－（４－ブロモチオフェン－３－イル）シクロプロピル）メタノールの合成
１－（４－ブロモチオフェン－３－イル）シクロプロパンカルバルデヒド（９３０．０ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１６９．０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出相を水（３０ｍＬ×３）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的生成物（８００．０ｍｇ、収率８４．９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２ Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ４ Ｈ）。
ステップｆ：Ｎ－（（３’－ブロモ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド
（１－（４－ブロモチエン－３－イル）シクロプロピル）メタノール（８００．０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）及びＮ－（２，２－ジメトキシエチル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド（１．３ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（３．１ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を０℃で溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を室温に昇温し、２時間撹拌し、次に０℃に冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、５％水酸化ナトリウム（５０ｍＬｘ３）及び食塩水（５０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で分離精製し、生成物（５００．０ｍｇ、収率３７．６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ３８４．２。
ステップｇ：１－（３’－ブロモ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）－Ｎ－メチルメチルアミンの合成
Ｎ－（（３’－ブロモ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，４’－チエノ［２，３－ｃ］ピラン］－７’－イル）メチル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド（２５０．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２７０．０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、反応混合物をろ過、濃縮して得られた残渣を分取液体クロマトグラフィー（水／ギ酸／アセトニトリル）で分離精製し、目的生成物（６２．４ｍｇ、収率２８．８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ８．２４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １ Ｈ）， ４．９５ － ４．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．０６ － ２．７８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．９５ － １．８０ （ｍ， １ Ｈ）， １．４０ － １．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ０．９０ － ０．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ０．６５ － ０．５０ （ｍ， １ Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２８８．０。

実施例３２
Ｎ－（（４’，６’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピラン］－４’－イル）メチル）メチル－Ｄ_３－アミン

ステップａ：Ｎ－（（４’，６’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピラン］－４’－イル）メチル）２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（メチル－Ｄ_３）アセトアミドの合成

Ｎ－（（４’，６’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピラン］－４’－イル）メチル）２，２，２－トリフルオロアセトアミド（１．０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に、炭酸カリウム（９５０ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）及び重ヨードメタン（１．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（７０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出相を濃縮して得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で分離精製し、目的化合物（６００ｍｇ、収率５６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ３０８．９。
^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５４ － ３．４８ （ｍ， １ Ｈ）， １．０７ － ０．９３（ｍ， ４ Ｈ）。
ステップｂ：Ｎ－（（４’，６’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピラン］－４’－イル）メチル）メチル－Ｄ_３－アミンの合成

Ｎ－（（４’，６’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピラン］－４’－イル）メチル）２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（メチル－Ｄ_３）アセトアミド（６００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５４０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液をろ過、濃縮し、得られた粗生成物を分取液体クロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝２５：７５）で分離精製し、目的生成物（３４０ｍｇ、収率５３．５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２１２．９。
^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．０６ － ０．８９ （ｍ， ４ Ｈ）。

実施例３２－Ｓ及び実施例３２－Ｒ
（Ｓ）－Ｎ－（（４’，６’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピラン］－４’－イル）メチル）メチル－Ｄ_３－アミン及び（Ｒ）－Ｎ－（（４’，６’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，７’－チエノ［３，２－ｃ］ピラン］－４’－イル）メチル）メチル－Ｄ_３－アミン

実施例３２をキラルクロマトグラフィーで分割して、実施例３２－Ｓ及び実施例３２－Ｒを得た。液体クロマトグラフィー法：クロマトカラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧカラム；移動相Ａ：超臨界ＣＯ_２、移動相Ｂ：メタノール（０．１％ジエチルアミン含有）；検出波長：２１４ｎｍ；流速：１．５ｍＬ／分、カラム温度：３５℃；バックグラウンドカラム圧力：１８００ｐｓｉ。移動相勾配：

実施例３２－Ｓ：
ＲＴ： ３．２３６ ｍｉｎ； ［α］Ｄ^２３ ＝ ６３ （ｃ ０．１０， ＭｅＯＨ）； ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２１２．９。
^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ３．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．０６ － ０．９０ （ｍ， ４ Ｈ）。
実施例３２－Ｒ：
ＲＴ： ３．６２４ ｍｉｎ； ［α］Ｄ^２３ ＝ －６０ （ｃ ０．１１， ＭｅＯＨ）； ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２１２．９。
^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．０６ － ０．９０ （ｍ， ４ Ｈ）。

生物学的試験の評価
以下において、試験例と組み合わせて本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意味するものではない。

本発明の以下のＳＥＰ－３６３８５６は、下に示す通りであり、特許ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８８８４の実施例１２９の方法を参照して調製された。

本発明の以下の比較例１は下に示す通りであり、特許ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８８８４の実施例８９の方法を参照して調製された。

試験例１、ＴＡＡＲ１受容体ｃＡＭＰアゴニストの試験方法
１．１ 実験材料：
ｃＡＭＰ検出キットはＣｉｓｂｉｏ社から購入し、ＴＡＡＲ１受容体を安定的に発現するＨＥ３Ｋ２９３細胞株は上海枢境生物科技有限公司（Shanghai Shujing Biotechnology Co., Ltd.）によって構築され、ＩＢＭＸはＳｉｇｍａ社から購入された。フェネチルアミン（Ｐｈｅｎｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（ＰＥＡ））；ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ－３８４ウェルプレートはＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社から購入され、ＨＢＳＳはＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｍｐａｎｙから購入された。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０５型多機能マイクロプレートリーダー、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｒａｖｏ液体ワークステーション、Ｃｏｕｎｔｓｔａｒ ＢｉｏＴｅｃｈセルカウンターを使用した。

１．２ 実験方法：
（１）実験緩衝液の調製：５×刺激緩衝液をｄｄＨ_２Ｏで１×に希釈し、最終濃度０．５ｍＭのＩＢＭＸを加え、後続の使用のために均一に混合した。
（２）凍結保存した細胞を３７℃のウォーターバスで素早く解凍し、細胞懸濁液をＨＢＳＳ緩衝液で洗浄し、２００ｘｇで遠心分離して凍結保存液を除去し、ペレットを適切な量の実験用緩衝液で再懸濁し、２０μＬを取り、セルカウンターを使用してカウントし、１．５×１０^６細胞／ｍＬに希釈した。
（３）ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ－３８４ウェルプレートに５μＬの細胞懸濁液（ウェルあたり１．５×１０^４細胞）を加えた。
（４）受験化合物を実験緩衝液で段階希釈し、Ｂｒａｖｏを使用して５μＬを反応プレートに移した。陰性対照ウェルには実験緩衝液５μＬ、陽性対照ウェルにはＰＥＡ ５μＬ（最終濃度１０^－２Ｍ）とした。
（５）３７℃で１時間インキュベートした。
（６）１０μＬの検出試薬を反応プレートに加え、室温で１時間暗所でインキュベートした。
（７）Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０５型多機能マイクロプレートリーダーを使用して検出した。励起光３４０ｎｍ、発出光６２０ｎｍ及び６６５ｎｍとした。各テストウェルの６６５ｎｍ／６２０ｎｍ比を計算した。
活性化率（Ａｃｔｉｖｉｔｙ％）＝（陰性対照比率－化合物比率）／（陰性対照比率－陽性対照比率）×１００％
化合物のＥＣ_５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍの４パラメーターフィッティングモデルｌｏｇ（ａｇｏｎｉｓｔ） ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ（ｆｏｕｒ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）を使用して計算された。

１．３ 実験結果：
上記のスキームにより、ＴＡＡＲ１受容体のアゴニスト活性の試験における本発明の化合物の具体的な結果を表１に示す。

１．４ 実験の結論：
インビトロ実験の結果は、本発明の化合物がＴＡＡＲ１受容体に対してアゴニスト効果を有することを示している。

試験例２、５－ＨＴ_１Ａ受容体ｃＡＭＰアゴニストの試験方法
２．１ 実験材料：
ｃＡＭＰ検出キットはＣｉｓｂｉｏ社から購入され、５－ＨＴ_１Ａ受容体を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞株は上海枢境生物科技有限公司によって構築され、Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ、Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ、及びＩＢＭＸはＳｉｇｍａ社から購入され、ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ－３８４ウェルプレートはＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社から購入され、ＨＢＳＳはＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社から購入された。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０５型多機能マイクロプレートリーダー、Ｔｅｃａｎ Ｄ３００ｅピコリットル微量分注機、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｒａｖｏ液体ワークステーション、Ｃｏｕｎｔｓｔａｒ ＢｉｏＴｅｃｈセルカウンターを使用した。

２．２ 実験方法：
（１）実験緩衝液の調製：５×刺激緩衝液をｄｄＨ_２Ｏで１×に希釈し、最終濃度０．５ｍＭのＩＢＭＸを加え、後続の使用のために均一に混合した。
（２）培養細胞をトリプシンで消化し、消化終了後、細胞懸濁液をＨＢＳＳ緩衝液で洗浄し、２００ｘｇで遠心分離して培地を除去し、ペレットを適切な量の実験用緩衝液で再懸濁し、２０μＬを取り、セルカウンターを使用してカウントし、０．４×１０^６細胞／ｍＬに希釈した。
（３）ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ－３８４ウェルプレートに５μＬの細胞懸濁液（ウェルあたり２×１０^３細胞）を加えた。
（４）受験化合物を実験緩衝液で段階希釈し、Ｂｒａｖｏを使用して５μＬを反応プレートに移した。陰性対照ウェルには実験緩衝液５μＬ、陽性対照ウェルにはＳｅｒｏｔｏｎｉｎ ５μＬ（最終濃度１０^－６Ｍ）とした。
（５）室温で１５分間インキュベートした。
（６）Ｔｅｃａｎ Ｄ３００ｅピコリットル微量分注機を使用して、Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ（最終濃度１．５×１０^－７Ｍ）を反応プレートに添加した。
（７）室温で４５分間インキュベートした。
（８）１０μＬの検出試薬を反応プレートに加え、室温で１時間暗所でインキュベートした。
（９）Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０５型多機能マイクロプレートリーダーを使用して検出した。励起光３４０ｎｍ、発出光６２０ｎｍ及び６６５ｎｍとした。各テストウェルの６６５ｎｍ／６２０ｎｍ比を計算した。
活性化率（Ａｃｔｉｖｉｔｙ％）＝（陰性対照比率－化合物比率）／（陰性対照比率－陽性対照比率）×１００％
化合物のＥＣ_５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍの４パラメーターフィッティングモデルｌｏｇ（ａｇｏｎｉｓｔ） ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ（ｆｏｕｒ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）を使用して計算された。

２．３ 実験結果：
上記スキームにより、５－ＨＴ_１Ａ受容体アゴニスト活性試験における本発明の化合物の具体的な結果を表２に示す。

２．４ 実験の結論：
インビトロ実験の結果は、本発明の化合物が５－ＨＴ_１Ａ受容体に対してアゴニスト効果を有することを示しており、本発明の化合物が陰性症状及び認知障害を改善できることを示唆している。

試験例３、マウスにおけるＭＫ－８０１誘発高自発運動に対する本発明化合物の阻害実験
３．１ 実験材料：
受験化合物：自作の本発明の実施例の化合物。
（＋）－ＭＫ－８０１ アミノメチルベンゾジアゼピン （別名：7-クロロ-5-(2-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-メタンアミン ジマール）：Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙから購入、カタログ番号：Ｍ１０７－５０ＭＧ。
実験動物：１８～２２ｇオスＣ５７Ｂｌ／６Ｊマウス、ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＳＬＡＣ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＡＮＩＭＡＬ ＣＯ． ＬＴＤ．から購入。

３．２ 実験方法：
３．２．１ 動物の群分け：実験開始前に、動物を体重に従ってランダムに群分けした。
３．２．２ 動物の適応：実験の前に、まずマウスを少なくとも１時間実験環境に適応させた。つまり、動物を飼育室から実験室に移し、ケージ内で自由に移動できるようにさせた。
３．２．３ 薬剤投与：
薬剤の調製：受験化合物を取り、純水を加えて超音波処理を行った。
動物は、体重に応じてブランク群、モデル群、及び薬剤投与群にランダムに分けられ、９匹／群とした。詳細な薬剤投与情報は以下の表に示されている：

Ｔ－３０分化合物経口投与：受験化合物または溶媒（純水）を強制経口投与し、投与後、直ちに試験箱（試験箱サイズ：縦×横×高さ＝２７×２７×４０ｃｍ）に入れ、３０分間にわたってマウスの自発運動を記録した。
Ｔ０分モデリング薬の腹腔内注射：化合物投与の３０分後にマウスを取り出し、ＭＫ－８０１（０．３ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射した。ブランク対照群には生理食塩水を注射した。ＭＫ－８０１投与直後に動物を試験箱に戻し、１５０分間記録を継続した。
３．２．４ データの記録と分析。動物の運動（試験箱内の移動距離）は、カメラで自動的に記録され、ＡＮＹ ＭＡＺＥソフトウェアで分析され、ＥＤ_５０を計算した。

３．３ 実験結果：表３に示すとおりである。

３．４ 実験の結論：
上記のスキームにより、本発明の化合物は、ＭＫ－８０１によって誘発されるマウスの高い自発的運動を有意に阻害することができ、化合物の用量の増加に伴い、阻害効果が徐々に増強され、良好な用量依存関係があると結論付けることができる。さらに、ＳＥＰ－３６３８５６と比較して、本発明の化合物の最小有効量はより低く、阻害効果はより強い。

試験例４、ＰＣＰ誘発マウスの高自発的運動に対する本発明化合物の阻害実験
４．１ 実験材料：
受験化合物：自作の本発明の実施例の化合物。
フェンサイクライド（phencycliding）塩酸塩（ＰＣＰ）：上海原思標物科技有限公司から購入、仕様：５ｇ。
実験動物：１８～２２ｇオスＣ５７Ｂｌ／６Ｊマウス、ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＳＬＡＣ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＡＮＩＭＡＬ ＣＯ． ＬＴＤ．から購入。

４．２ 実験方法：
４．２．１ 動物の群分け：実験開始前に、動物を体重に従ってランダムに群分けした。
４．２．２ 動物の適応：実験の前に、まずマウスを少なくとも１時間実験環境に適応させた。つまり、動物を飼育室から実験室に移し、ケージ内で自由に移動できるようにさせた。
４．２．３ 薬剤投与：
薬剤の調製：受験化合物を取り、純水を加えて超音波処理を行った。
動物は、体重に応じてブランク群、モデル群、及び薬剤投与群にランダムに分けられ、９匹／群とした。詳細な薬剤投与情報は以下の表に示されている：

Ｔ－３０分化合物経口投与：本発明の化合物または溶媒（純水）を強制経口投与し、投与後、直ちに試験箱（試験箱サイズ：縦×横×高さ＝２７×２７×４０ｃｍ）に入れ、３０分間にわたってマウスの自発運動を記録した。
Ｔ０分モデリング薬の腹腔内注射：化合物投与の３０分後にマウスを取り出し、ＰＣＰ（５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射した。ブランク対照群には超純水を注射した。ＰＣＰ投与直後に動物を試験箱に戻し、６０分間記録を継続した。
４．２．４ データの記録と分析。動物の活動（試験箱内の移動距離）は、カメラで自動的に記録され、ＡＮＹ ＭＡＺＥソフトウェアで分析され、ＥＤ_５０を計算した。

４．３ 実験結果：表４に示すとおりである。

４．４ 実験の結論：
上記のスキームにより、本発明の化合物は、明らかにマウスのＰＣＰ誘発高自発性運動を阻害することができ、化合物の用量が増加するにつれて、阻害効果が徐々に増強され、良好な用量依存関係が存在すると結論付けることができる。さらに、ＳＥＰ－３６３８５６と比較して、本発明の化合物の最小有効量はより低く、阻害効果はより強い。

Claims (20)

1. 一般式（Ｉ）：
   
   [式中、
   Ｍ_１及びＭ_２はそれぞれ独立して、－（ＣＲ_ＡＲ_Ｂ）_ｎ－、ＯまたはＳから選択され；
   Ｍ_３は、ＣＲ_ａ、ＮまたはＳから選択され；
   Ｍ_４は、ＣＲ_ｂ、ＮまたはＳから選択され；
   Ｍ_５は、ＣＲ_ｃ、ＮまたはＳから選択され；
   Ｒ_Ａ、Ｒ_Ｂ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、及びＲ_ｃはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６重水素化アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシまたはＣ_１～６アルキルアミノから選択され；
   Ｒ_１及びＲ_２は、それらが結合している炭素原子と連結して、Ｃ_３～８シクロアルキル基または３～８員複素環基を形成し；
   Ｒ_３及びＲ_４はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６重水素化アルキルまたはＣ_１～６ハロアルキルから選択され；
   あるいは、Ｒ_３及びＲ_４は、それらが結合している窒素原子と連結して、３～８員の窒素含有複素環式基を形成し；
   Ｒ_５及びＲ_６はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６重水素化アルキルまたはＣ_１～６ハロアルキルから選択され；
   あるいは、Ｒ_５及びＲ_６は、それらが結合している炭素原子と連結して、Ｃ_３～８シクロアルキル基または３～８員複素環基を形成し；
   あるいは、Ｒ_５またはＲ_６はＲ_３またはＲ_４と連結して３～８員の窒素含有複素環基を形成し；
   Ｒ_７は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６重水素化アルキルまたはＣ_１～６ハロアルキルから選択され；
   あるいは、Ｒ_７はＲ_３またはＲ_４と連結して４～８員の窒素含有複素環基を形成し；
   あるいは、Ｒ_７はＲ_５またはＲ_６と連結してＣ_３～８シクロアルキル基または３～８員複素環基を形成し；
   前記Ｒ_１及びＲ_２がそれらに結合している炭素原子と連結して形成されるシクロアルキル基または複素環基、Ｒ_３及びＲ_４がそれらに結合している窒素原子と連結して形成される窒素含有複素環基、Ｒ_５及びＲ_６がそれらに結合している炭素原子と連結して形成されるシクロアルキル基または複素環基、Ｒ_５もしくはＲ_６とＲ_３もしくはＲ_４が連結して形成される窒素含有複素環基、Ｒ_７とＲ_３もしくはＲ_４が連結して形成される窒素含有複素環基、またはＲ_７とＲ_５もしくはＲ_６と連結して形成されるシクロアルキル基または複素環基は、任意選択に、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、－（ＣＨ_２）_ｎ１ＯＲ_ａａ、－（ＣＨ_２）_ｎ１ＳＲ_ａａ、－（ＣＨ_２）_ｎ１ＮＲ_ａａＲ_ｂｂ、－（ＣＨ_２）_ｎ１ＮＲ_ａａＣ（Ｏ）Ｒ_ｂｂ、－（ＣＨ_２）_ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａａＲ_ｂｂ、－（ＣＨ_２）_ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａａ、－（ＣＨ_２）_ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａａ、－（ＣＨ_２）_ｎ１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ａａ、－（ＣＨ_２）ｎ１ＮＲ_ａａＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｂｂ及び（ＣＨ_２）_ｎ１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ａａＲ_ｂｂのうちの１つまたは複数の置換基によってさらに置換されていてもよく；
   Ｒ_ａａ及びＲ_ｂｂはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６重水素化アルキルまたはＣ_１～６ハロアルキルから選択され；
   ｎは０～２の整数であり、且つ
   ｎ１は０～２の整数である。]で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
2. Ｍ_１及びＭ_２はそれぞれ独立して、－（ＣＲ_ＡＲ_Ｂ）_ｎ－、ＯまたはＳから選択され；
   Ｍ_３は、ＣＲ_ａ、ＮまたはＳから選択され；
   Ｍ_４は、ＣＲ_ｂから選択され；
   Ｍ_５は、ＣＲ_ｃ、ＮまたはＳから選択され；
   Ｒ_Ａ、Ｒ_Ｂ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、及びＲ_ｃはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６重水素化アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシまたはＣ_１～６アルキルアミノから選択され；
   Ｒ_１及びＲ_２は、それらが結合している炭素原子と連結して、Ｃ_３～８シクロアルキル基または３～８員複素環基を形成し；
   Ｒ_３及びＲ_４はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６重水素化アルキルまたはＣ_１～６ハロアルキルから選択され；
   あるいは、Ｒ_３及びＲ_４は、それらが結合している窒素原子と連結して、３～８員の窒素含有複素環式基を形成し；
   Ｒ_５及びＲ_６はそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６重水素化アルキルまたはＣ_１～６ハロアルキルから選択され；
   あるいは、Ｒ_５及びＲ_６は、それらが結合している炭素原子と連結して、Ｃ_３～８シクロアルキル基または３～８員複素環基を形成し；
   あるいは、Ｒ_５またはＲ_６はＲ_３またはＲ_４と連結して３～８員の窒素含有複素環基を形成し；
   Ｒ_７は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６重水素化アルキルまたはＣ_１～６ハロアルキルから選択され；
   あるいは、Ｒ_７はＲ_３またはＲ_４と連結して４～８員の窒素含有複素環基を形成し；
   あるいは、Ｒ_７はＲ_５またはＲ_６と連結してＣ_３～８シクロアルキル基または３～８員複素環基を形成し；
   前記Ｒ_１及びＲ_２がそれらに結合している炭素原子と連結して形成されるシクロアルキル基または複素環基、Ｒ_３及びＲ_４がそれらに結合している窒素原子と連結して形成される窒素含有複素環基、Ｒ_５及びＲ_６がそれらに結合している炭素原子と連結して形成されるシクロアルキル基または複素環基、Ｒ_５もしくはＲ_６とＲ_３もしくはＲ_４が連結して形成される窒素含有複素環基、Ｒ_７とＲ_３もしくはＲ_４が連結して形成される窒素含有複素環基、またはＲ_７とＲ_５もしくはＲ_６と連結して形成されるシクロアルキル基または複素環基は、任意選択に、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、－（ＣＨ_２）_ｎ１ＯＲ_ａａ、－（ＣＨ_２）_ｎ１ＳＲ_ａａ、－（ＣＨ_２）_ｎ１ＮＲ_ａａＲ_ｂｂ、－（ＣＨ_２）_ｎ１ＮＲ_ａａＣ（Ｏ）Ｒ_ｂｂ、－（ＣＨ_２）_ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａａＲ_ｂｂ、－（ＣＨ_２）_ｎ１Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａａ、－（ＣＨ_２）_ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａａ、－（ＣＨ_２）_ｎ１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ａａ、－（ＣＨ_２）_ｎ１ＮＲ_ａａＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｂｂ及び（ＣＨ_２）_ｎ１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ａａＲ_ｂｂのうちの１つまたは複数の置換基によってさらに置換されていてもよく；
   Ｒ_ａａ及びＲ_ｂｂはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６重水素化アルキルまたはＣ_１～６ハロアルキルから選択され；
   ｎは０～２の整数であり、且つ
   ｎ１は０～２の整数である、ことを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
3. 下記の条件：
   （１）Ｒ_Ａ、Ｒ_Ｂ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃはそれぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ_１～６アルキル、好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素及びＣ_１～３アルキル、より好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルから選択されること；
   （２）Ｒ_１及びＲ_２は、それらが結合している炭素原子と連結して、Ｃ_３～６シクロアルキル基または３～６員複素環基を形成し、好ましくはＣ_３～４シクロアルキル基または３～４員複素環基を形成し、より好ましくはシクロプロピル、シクロブチルまたはオキセタニルを形成すること；
   （３）Ｒ_３及びＲ_４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６重水素化アルキルまたはＣ_１～６ハロアルキル、好ましくは水素、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～３重水素化アルキルまたはＣ_１～３ハロアルキル、より好ましくは水素、メチル、エチル、イソプロピル、－ＣＤ_３または－ＣＨ_２ＣＦ_３から選択されること；
   （４）Ｒ_３及びＲ_４は、それらが結合している窒素原子と連結して４～６員の窒素含有複素環基、より好ましくはアゼチジニルを形成すること；
   （５）Ｒ_５及びＲ_６はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１～６アルキルから選択され、好ましくは水素またはＣ_１～３アルキル、より好ましくは水素またはメチルから選択されること；
   （６）Ｒ_５及びＲ_６は、それらが結合している炭素原子と連結して、Ｃ_３～５シクロアルキルまたは３～５員複素環基、好ましくはシクロプロピルを形成すること；
   （７）Ｒ_５またはＲ_６はＲ_３またはＲ_４と連結して４～６員の窒素含有複素環基、より好ましくはテトラヒドロピロリルを形成すること；
   （８）Ｒ_７は、水素またはＣ_１～６アルキル、より好ましくは水素またはＣ_１～３アルキル、さらに好ましくは水素またはメチルから選択されること；
   （９）Ｒ_７はＲ_３またはＲ_４と連結して５～６員の窒素含有複素環基、より好ましくはテトラヒドロピロリルを形成すること；
   （１０）Ｒ_７はＲ_５またはＲ_６と連結してＣ_４～６シクロアルキル基または４～６員複素環基、より好ましくはシクロブチル基を形成すること；
   （１１）Ｒ_ａａ及びＲ_ｂｂはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～３重水素化アルキルまたはＣ_１～３ハロアルキルから選択されること；
   （１２）一般式（Ｉ）で表される化合物は、
   から選択されること
   のうち１つまたは複数を満たす、ことを特徴とする請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
4. 下記の化合物：
   を含まない、ことを特徴とする請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
5. Ｍ_３がＳから選択され、Ｍ_４がＣＲ_ｂまたはＮから選択され、Ｍ_５がＣＲ_ｃまたはＮから選択される、ことを特徴とする請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
6. Ｍ_３がＣＲ_ａまたはＮから選択され、Ｍ_４がＳから選択され、Ｍ_５がＣＲ_ｃまたはＮから選択される、ことを特徴とする請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
7. Ｍ_３がＣＲ_ａまたはＮから選択され、Ｍ_４がＣＲ_ｂまたはＮから選択され、Ｍ_５がＳから選択される、ことを特徴とする請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
8. 一般式（Ｉ）における
   
   が、下記の基：
   から選択され、
   好ましくは
   から選択され、
   ここで、
   Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃはそれぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６重水素化アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシまたはＣ_１～６アルキルアミノから選択され、好ましくは水素、ハロゲンまたはＣ_１～６アルキルであり、より好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素またはＣ_１～３アルキルであり、さらに好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルである、ことを特徴とする請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
9. 一般式（Ｉ）はさらに一般式（ＩＩ－Ａ）：
   
   [式中、
   Ｒ_３及びＲ_４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６重水素化アルキルまたはＣ_１～６ハロアルキルから選択され、好ましくは水素、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～３重水素化アルキルまたはＣ_１～３ハロアルキル、より好ましくは水素、メチル、エチル、イソプロピル、－ＣＤ_３または－ＣＨ_２ＣＦ_３であり；
   あるいは、Ｒ_３及びＲ_４は、それらが結合している窒素原子と連結して、４～６員の窒素含有複素環式基、好ましくはアゼチジニルを形成し；
   Ｒ_５及びＲ_６はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１～６アルキルから選択され、好ましくは水素またはＣ_１～３アルキル、より好ましくは水素またはメチルから選択され；
   あるいは、Ｒ_５及びＲ_６は、それらが結合している炭素原子と連結して、Ｃ_３～５シクロアルキル基または３～５員複素環基、好ましくはシクロプロピル基を形成し；
   あるいは、Ｒ_５またはＲ_６はＲ_３またはＲ_４と連結して、４～６員の窒素含有複素環基、好ましくはテトラヒドロピロリルを形成し；
   Ｒ_７は、水素またはＣ_１～６アルキル、好ましくは水素またはＣ_１～３アルキル、より好ましくは水素またはメチルから選択され；
   あるいは、Ｒ_７はＲ_３またはＲ_４と連結して、５～６員の窒素含有複素環基、好ましくはテトラヒドロピロリルを形成し；
   あるいは、Ｒ_７はＲ_５またはＲ_６と連結して、Ｃ_４～６シクロアルキル基または４～６員複素環基、好ましくはシクロブチル基を形成し；
   Ｒ_ｂ及びＲ_ｃはそれぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ_１～６アルキルから選択され、好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素またはＣ_１～３アルキル、より好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルから選択され、且つ
   ｍは０または１である。]で表される、ことを特徴とする請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
10. 一般式（Ｉ）はさらに一般式（ＩＩ）：
    
    [式中、
    Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、請求項１または２に記載のとおりである。] で表される、ことを特徴とする請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
11. 一般式（Ｉ）はさらに一般式（ＩＩＩ）：
    
    [式中、
    Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、請求項１または２に記載のとおりである。] で表される、ことを特徴とする請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
12. Ｒ_３及びＲ_４が同時に水素ではない、ことを特徴とする請求項１～１１のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
13. Ｒ_３が水素であり、Ｒ_４がＣ_１～３アルキル、Ｃ_１～３重水素化アルキルまたはＣ_１～３ハロアルキルから選択され、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、－ＣＤ_３または－ＣＨ_２ＣＦ_３、より好ましくはメチルまたは－ＣＤ_３である、ことを特徴とする請求項１２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
14. 下記の化合物：
    から選択される、ことを特徴とする請求項１～１３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
15. 
    一般式（ＩＩ－Ａ１）の化合物と一般式（ＩＩ－２）の化合物とを反応させて、一般式（ＩＩ－Ａ）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を得ることを含み、
    式中、
    Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、ｍ、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、請求項９に記載のとおりである、ことを特徴とする請求項９に記載の一般式（ＩＩ－Ａ）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を調製する方法。
16. 
    一般式（ＩＩ－１）の化合物と一般式（ＩＩ－２）の化合物とを反応させて、一般式（ＩＩ）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を得ることを含み、
    式中、
    Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、請求項１０に記載のとおりである、ことを特徴とする請求項１０に記載の一般式（ＩＩ）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を調製する方法。
17. 
    一般式（ＩＩＩ－１）の化合物と一般式（ＩＩ－２）の化合物とを反応させて、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を得ることを含み、
    式中、
    Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、請求項１１に記載のとおりである、ことを特徴とする請求項１１に記載の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を調製する方法。
18. 治療有効用量の請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、及び１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
19. 好ましくは５－ヒドロキシトリプタミン受容体及び／または微量アミン関連受容体及び／またはドーパミン受容体に関連する中枢神経系疾患である、哺乳動物における神経精神疾患を予防及び/または治療する薬剤であり得る薬剤の調製における、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項１８に記載の医薬組成物の使用。
20. 前記神経精神疾患が、統合失調症、統合失調症スペクトラム症、急性統合失調症、慢性統合失調症、ＮＯＳ統合失調症、シゾイドパーソナリティ障害、統合失調症性パーソナリティ障害、妄想性障害、精神病、精神病性障害、一過性精神病性障害、共有精神病性障害、身体疾患による精神病性障害、薬物誘発性精神病、精神感情障害、攻撃性、せん妄、パーキンソン精神病、刺激性精神病、トゥレット症候群、臓器またはＮＯＳ精神病、てんかん、興奮、心的外傷後ストレス障害、行動障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害、ハンチントン病疾患、認知症、情動障害、不安障害、情動精神病、うつ病、大うつ病性障害、気分変調症、双極性障害、躁病、季節性情動障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、強迫性障害、めまい、てんかん、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛素因、炎症性疼痛、線維筋痛症、片頭痛、認知障害、運動障害、むずむず脚症候群、多発性硬化症、睡眠障害、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー、日中の過度の眠気、時差ぼけ、薬による眠気の副作用、不眠症、薬物乱用依存症、依存症、摂食障害、性機能障害、高血圧、嘔吐、レシェ・ナイハーン病、ウィルソン病、自閉症、ハンチントン舞踏病及び月経前不快気分のうちの１つまたは複数である、ことを特徴とする請求項１９に記載の使用。