CN115667236B - 1,5-二氢-2,4-苯二氮䓬-3-酮衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学医药领域，尤其涉及1,5‑二氢‑2,4‑苯二氮‑3‑酮衍生物及其应用，本发明提供的1,5‑二氢‑2,4‑苯二氮‑3‑酮衍生物如式I所示化合物，作用于5‑HT2A、5‑HT2C受体，对5‑HT2A的选择性优于或与哌吗色林类似。用于治疗精神分裂症或者帕金森氏病、痴呆症相关的行为紊乱及精神病。本申请化合物抗精神病活性与哌吗色林相当，镇静副作用、运动恶化副作用小于哌吗色林，且心脏毒性小于哌吗色林。
Description
本申请要求要求2020年4月26日提交的题为“1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮衍生物及其应用”的202010330893.1号中国申请的优先权，以及2021年3月17日提交的题为“1，5-二氢-2，4-苯二氮/>-3-酮衍生物及其应用”的202110288141.8号中国申请的优先权，其内容整体援引加入本文。
技术领域
本发明涉及化学医药领域，尤其涉及1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮衍生物及其应用。
技术背景
精神分裂症(Schizophrenia)发病隐蔽，且收治率低，终生患病率较高。目前世界人口中约有0.3-0.7％在其一生中受到精神分裂症的影响，2016年全球估计有超过2100万名精神分裂症患者。现在抗精神分裂症的药物主要有典型抗精神分裂药物和非典型抗精神分裂药物，但当前的精神分裂症治疗药物因其强烈阻断多巴胺受体，故而导致锥体外系反应(EPS)、迟发性运动障碍以及泌乳素增加等不良反应。在医疗领域，虽然睡眠障碍的治疗已经有多种类型、作用于不同靶点的活性化合物可利用，但易成瘾性、耐药性以及后遗效应等不良反应依然是尚未解决的问题。
传统上习惯把通过阻断多巴胺D2受体发挥药理作用的抗精神病药物称为第一代抗精神病药物，即“典型”抗精神病药物(如氟哌啶醇)，它们治疗精神分裂症阳性症状有突破性，但未能治疗阴性症状和认知障碍。典型抗精神病药物一般有严重的EPS副作用，并且对三分之一的精神分裂症病人无效。
20世纪60年代以后，又陆续开发了一系列新一代抗精神病药，包括齐拉西酮(Ziprasidone)、利培酮(Risperidone)等，被称为第二代抗精神病药物，即新型抗精神病药。虽然它们各自的药理作用不完全一致，但却具有共同的药理特征，即对5-羟色胺(5-HT)受体(5-HT1A、2A、2c)和去甲肾上腺素(NA)受体(α1、α2)的亲和力远比对D2受体的要高，导致D2/5-HT2A的比值较低。其临床效果与第一代抗精神病药物相比有更多优势，不但对阳性症状与传统抗精神病药同样有效，而且对阴性症状、认知缺陷症状有效，作用谱更广，但是这些药物有QT间隙延长，高泌乳素血症和体重增加等不良反应。因此寻找能对精神分裂症阳性、阴性症状和认知障碍有效，而且副作用小的药物是现在研究的热点。
5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层(PFC)的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。PFC的锥体神经元和GABA中间神经元包含了几个具有特别高密度羟色胺受体亚型5-HT1A和5-HT2A。最近得到证明PFC和NMDA受体通道是5-HT1AR的目标，这两个受体调节大脑皮层兴奋性神经元，从而影响认知功能。实际上，各种临床前数据表明5-HT1AR可能是抗精神病药发展药物的新目标。非典型抗精神药物(如olanzapine，aripiprazole等)对5-HT1AR的高亲和力及其低的EPS副作用均说明5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层(PFC)的功能中起着重要作用，包括情绪控制、认知行为和工作记忆。PFC的锥体神经元和GABA中间神经元包含了几个具有特别高密度5-羟色胺受体亚型5-HT1A和5-HT2A。最近研究表明5-HT1A激动剂与非典型抗精神病药物治疗相关，能改善阴性症状和认知障碍。在应用非典型抗精神病药物氯氮平治疗精神分裂症中，人们发现5-HT2A在其中起着很重要的作用，涉及到感知、情绪调节以及运动控制的各个方面。阻断5-HT2A受体可使多巴胺的释放正常化，而起到抗精神病作用。另外，5-HT2C受体与体重增加密切相关。
哌吗色林是一种对5-HT2A和5-HT2C具有高亲和力的反相激动剂，体外实验结果显示，其对5-HT2A受体的亲和力[抑制常数(Ki)为0.4nm]较5-HT2C高(Ki＝16nm)，对5-HT2B受体、多巴胺受体(包括D2受体)、肾上腺素能受体、毒蕈碱受体或钙离子通道受体都没有明显亲和力(Ki＞300nm)。该药于2016年4月被美国食品药品管理局批准上市，商品名为NuplazidTM，主要用于幻觉和错觉等帕金森精神症状的治疗。
因此，需要寻找一种对阳性、阴性症状都有效，且能改善认知障碍此外能阻止锥体外系副作用，包括迟发性运动障碍，帕金森病；并能减少体重增加的抗精神分裂症药。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一，为此，本发明的一个目的在于，提供式I所示化合物：
式I所示化合物：
其中式I中：n1，n2为1-3的整数；
R1选自C1-C8的直链或支链烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基，所述烷基、烯基和炔基分别独立且任选地被选自卤素和C1-C8卤代烷基的取代基取代；
R2为选自氢、卤素和C1-C8卤代烷基；
R3、R4、R5、R6分别独立的选自氢、卤素和C1-C8卤代烷基；
R7选自C1-C5的直链或支链烷基、环烷基和R8、R9分别独立选自C1-C8的直链或支链烷基，所述烷基和环烷基任选地被选自卤素和C1-C8卤代烷基的取代基取代；
Z选自C、O、N；
Q、W分别选自C、N；
------键表示不存在或以单键形式存在；
------键表示不存在时，式I表示化合物如式II所示化合物：
式II中，n2、R1、R3、R7、W、Z定义同上所述；或者
------键表示以单键形式存在时，式I表示化合物如式III所示化合物
在式III中，n1，n2为1-3的整数；
R1选自C1-C8的直链或支链烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基，所述烷基、烯基和炔基任选地被选自卤素和C1-C8卤代烷基的取代基取代；
R2选自氢、卤素
R3、R4、R5、R6分别独立的选自氢、卤素和卤代烷基；
R7选自C1-8的直链或支链烷基、环烷基、R8、R9分别独立选自C1-C8的直链或支链烷基，所述烷基和环烷基任选地被选自卤素和C1-C8卤代烷基的取代基取代；
Z选自C、O、N；
Q、W分别选自C、N。
在一个实施方案中，所述C1-C8直链或支链烷基选自C1-C5直链或支链烷基和C1-C3直链或支链烷基；和/或所述C2-C8烯基为C2-C5烯基；和/或所述C2-C8炔基为C2-C5炔基；和/或所述卤代烷基为C1-C5卤代烷基；和/或所述环烷基为C3-C10环烷基，优选C3-C6环烷基。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，包含治疗有效量的如上所述的式I所示的化合，任选地进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。
另一方面，本发明提供一种式I所述化合物及其药物组合物在制备治疗精神类疾病药物中的应用。
在一个实施方案中，所述精神类疾病为精神分裂症、精神病。
在另一个实施方案中，所述精神类疾病为帕金森氏病、痴呆症相关的行为紊乱及精神病。
具体实施方式
除非另有定义，本文所用所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。本文引用的所有专利、已经公开的专利申请和出版物均通过引用并入到本文中。
一般术语和定义
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。应当理解，术语“包含”可以涵盖封闭式的含义，即“由...组成”。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物或者像实施例中特定的实例、子类。应了解术语“任选取代的”与术语“取代或未取代的”可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被特定取代基所取代，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。当描述某取代基不存在时，应当理解该取代基可以为一个或多个氢原子，前提是所述结构能使化合物达到稳定的状态。除非其他方面表明，任选取代的基团可以在该基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自特定基团的一个或多个取代基所取代时，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“分别独立地为”应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
当公开了数值范围的下限和上限时，落入该范围中的任何数值和任何包括的范围都被具体公开。特别地，本文公开的值的每个取值范围应理解为表示涵盖于较宽范围中的每个数值和范围。当任何变量(例如R)，以及带有标记的变量(例如R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7等)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每次出现时在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被0、1、2、3或4个R取代基所取代，则所述基团可以任选地至多被四个R取代基所取代，并且每种情况下的每个R取代基的选项都是相互独立的。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如本文所用的表述m-n指m至n的范围以及由其中的各个点值组成的亚范围以及各个点值。例如，术语“C1-C5烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基。烷基基团的实例包括但不限于甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)等。例如，表述“C2-C8”或“C2-8”涵盖2-8个碳原子的范围，并应理解为还涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如C2-C5、C3-C4、C2-C6、C3-C6、C4-C6、C4-C7、C4-C8、C2-C5等，以及C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8等。例如，表述“C3-C10”或“C3-10”也应当以类似的方式理解，例如可以涵盖包含于其中的任意亚范围和点值，例如C3-C9、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C9等以及C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10等。又例如，表述“C1-C5”或“C1-5”涵盖1-5个碳原子的范围，并应理解为还涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5等，以及C1、C2、C3、C4、C5等。又例如，表述“C2-C5”或“C2-5”涵盖2-5个碳原子的范围，并应理解为还涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如C2-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C3-C5、C4-C5等，以及C2、C3、C4、C5等。又例如，表述“C3-C6”或“C3-6”涵盖3-6个碳原子的范围，并应理解为还涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如C3-C5、C3-C4、C3-C6、C5-C6、C4-C6、C4-C5等，以及C3、C4、C5、C6等。又例如，表述“C1-C8”或“C1-8”涵盖1-8个碳原子的范围，并应理解为还涵盖其中的任意亚范围，以及每个点值，例如C2-C5、C3-C4、C2-C6、C3-C6、C4-C6、C4-C7、C4-C8、C2-C5等，以及C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8等。又例如，表述“三元至十元”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如三元至五元、三元至六元、三元至七元、三元至八元、四元至五元、四元至六元、四元至七元、四元至八元、五元至七元、五元至八元、六元至七元、六元至八元、九元至十元，等，以及三、四、五、六、七、八、九、十元，等。本文中其他类似的表述也应当以类似的方式理解。
本文列举的范围(如数值范围)可以涵盖其范围中的每一个值以及由各个值形成的各个亚范围。因此，例如表述“n2为0-3之间的任意一个整数”包括例如0-2的任意一个整数、2-3的任意一个整数等，例如1、2、3。
术语“一个(种)或多个(种)”或者类似的表述“至少一个(种)”可以表示例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个(种)或更多个(种)。
术语“选自...”是指在后面所列的组中的一个或多个元素，独立地加以选择，并且可以包括两个或更多个元素的组合。
当描述基团中的每个碳原子可以任选地被杂原子代替时，条件是未超过基团中的所有原子在当前情况下的正常原子价，并且形成稳定的化合物。
术语“氢(H)”表示单个氢原子。这样的原子团可以与其他基团连接，譬如与氧原子相连，形成羟基基团。
术语“卤素”或“卤代”应理解为表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)，优选氟、氯、溴原子，更优选氟原子。
术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和的脂肪烃基团，其通过单键与分子的其余部分连接。“烷基”可以具有1-5个碳原子，即“C1-C5烷基”，例如C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、C3烷基、C4烷基、C1-5烷基、C3-5烷基。也可以具有1-3个碳原子，即“C1-C3烷基”，例如C1-3烷基、C1-2烷基、C3烷基。又例如，术语“C1-C5烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基和C5烷基。烷基基团的实例包括但不限于甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、正庚基、正辛基，等等。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基可以具有2-5个碳原子，即“C2-5烯基”，例如C2-4烯基、C3-4烯基。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基等。
术语“环烷基”是指由碳原子和氢原子组成的饱和的环状烃基，优选包含1或2个环。所述环烷基可以是单环、稠合多环、桥环或螺环结构。环烷基可以具有3-6个碳原子，即“C3-C6环烷基”，例如C6环烷基、C5环烷基、C4环烷基、C3环烷基。环烷基的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。该术语还涵盖这样的情况，其中的C原子可以被氧代(＝O)取代。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。炔基可以具有2-5个碳原子，即“C2-5炔基”，例如C2-3炔基、C2-4炔基。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基等。
键为单键“—”或不存在中的任意一种。
当描述某一化学键不存在时，应当理解该化学键所连接的两个原子中仅存在其中一个原子，并且在化合物结构达到稳定状态的前提下，所述原子与其它部分的原子相连，所述其它部分的原子与原化学键所连接的两个原子相连。
在本文中，当描述式I中的键不存在时，/>键两端的碳原子和Q原子仅存在其中的一个碳原子，并且在化合物结构达到稳定状态的前提下，所述存在的一个碳原子与其它部分的原子相连，以形成式II所示的化合物/>
术语“药学上可接受”的物质指这样的物质，其在正常的医学判断范围内适用于与患者的组织接触而不会有不适当毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利弊比，且能有效用于其目的用途。
术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些物质。“药学上可接受的载体”包括但不限于助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、稳定剂、溶剂或乳化剂。
术语“给药”或“给予”等指可以使化合物或组合物能够递送至期望的生物作用位点的方法。这些方法包括但不限于口服或肠胃外(包括脑室内、静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内注射或输注)、局部、直肠给药等。特别是注射或口服。
如本文所用，术语“治疗”包括缓解、减轻或改善疾病或症状，预防其他症状，改善或预防症状的潜在代谢因素，抑制疾病或症状，例如，阻止疾病或症状发展，减轻疾病或症状，促进疾病或症状缓解，或使疾病或症状的病征停止，和延伸至包括预防。“治疗”还包括实现治疗性获益和/或预防性获益。治疗性获益是指根除或改善所治疗的病症。此外，治疗性获益通过根除或改善一个或多个与潜在疾病相关的生理病征达到，尽管患者可能仍患有潜在疾病，但可观察到患者疾病的改善。预防性获益是指，患者为预防某种疾病风险而使用组合物，或患者出现一个或多个疾病生理病症时服用，尽管尚未诊断此疾病。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，其可以有效地治疗或预防目标紊乱、疾病或病症。
术语“精神类疾病”是一种神经系统紊乱性疾病。
针对药物、药物单元或活性成分而言，术语“有效量”、“治疗有效量”或“预防有效量”是指副作用可接受的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于个体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
下述发明详述旨在举例说明非限制性实施方案，使本领域其它技术人员更充分地理解本发明的技术方案、其原理及其实际应用，以便本领域其它技术人员可以以许多形式修改和实施本发明，使其可最佳地适应特定用途的要求。
式I化合物
在一方面，本发明提供式I所示的化合物：
其中式I中：n1，n2为1-3的整数；
R1选自C1-C8的直链或支链烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基，所述烷基、烯基和炔基分别独立且任选地被选自卤素和C1-C8卤代烷基的取代基取代；
R2选自氢、卤素和C1-C8卤代烷基；
R3、R4、R5、R6分别独立的选自氢、卤素和C1-C8卤代烷基；
R7选自C1-C8的直链或支链烷基、环烷基和R8、R9分别独立选自C1-C8的直链或支链烷基，所述烷基和环烷基任选地被选自卤素和C1-C8卤代烷基的取代基取代；
Z选自C、O、N；
Q、W分别选自C、N；
------键表示不存在或以单键形式存在；
------键表示不存在时，式I表示化合物如式II所示化合物：
式II中，n2、R1、R3、R7、W、Z定义同上所述；或者
------键表示以单键形式存在时，式I表示化合物如式III所示化合物
在式III中，n1，n2为1-3的整数；
R1选自C1-C8的直链或支链烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基，所述烷基、烯基和炔基任选地被选自卤素和C1-C8卤代烷基的取代基取代；
R2选自氢、卤素和C1-C8卤代烷基；
R3、R4、R5、R6分别独立的选自氢、卤素和卤代烷基；
R7选自C1-8的直链或支链烷基、环烷基和R8、R9分别独立选自C1-C8的直链或支链烷基，所述烷基和环烷基任选地被选自卤素和C1-C8卤代烷基的取代基取代；
Z选自C、O、N；
Q、W分别选自C、N。
在一个实施方案中，n1和n2为选自1-3的整数。例如n1和n2分别独立地选自1、2和3，例如1、2或3。在一个优选的实施方案中，n1选自2和3。在一个更优选的实施方案中，n1为1。在另一个优选的实施方案中，n2为1。在一个更优选的实施方案中，n1为2。在另一个更优选的实施方案中，n2为2。在一个更优选的实施方案中，n1为3。在另一个更优选的实施方案中，n2为3。在一个特别优选的实施方案中，n1为2，n2为1。
在一个实施方案中，R1选自C1-C8的直链或支链烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基，所述烷基、烯基和炔基分别独立且任选地被选自卤素和C1-C8卤代烷基的取代基取代。在一个优选的实施方案中，R1为C1-C8的直链或支链烷基，其中所述烷基任选地被选自卤素和C1-C8卤代烷基的取代基取代。在一个更优选的实施方案中，R1为C1-C8直链或直链烷基。在一个特别优选的实施方案中，R1为C1-C5直链或支链烷基。在另一个特别优选的实施方案中，R1为C1-C3直链或支链烷基。在一个具体的实施方案中，R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基。在一个更具体的实施方案中，R1选自甲基、乙基和丙基。例如甲基、乙基或丙基。在一个特别具体的实施方案中，R1为甲基。在另一个特别具体的实施方案中，R1为乙基。在又一个特别具体的实施方案中，R1为丙基。
在一个实施方案中，R2选自氢、卤素和C1-C8卤代烷基。在一个优选的实施方案中，R2选自氢和卤素。在一个更优选的实施方案中，R2为氢。在另一个更优选的实施方案中，R2为卤素。在一个具体的实施方案中，R2选自氢、氟、氯、溴、碘。在一个更具体的实施方案中，R2选自氢、氟、氯、溴。在一个更具体的实施方案中，R2为氟。在另一个更具体的实施方案中，R2为氯。在又一个更具体的实施方案中，R2为溴。
在一个实施方案中，R3、R4、R5、R6分别独立的选自氢、卤素和C1-C8卤代烷基。
在一个优选的实施方案中，R3选自氢和卤素。在一个更优选的实施方案中，R3为氢。在另一个更优选的实施方案中，R3为卤素。在一个特别优选的实施方案中，R3选自氟、氯、溴和碘。在一个更优选的实施方案中，R3选自氟、氯和溴。在一个具体的实施方案中，R3选自氢、氟、氯和溴。在一个更具体的实施方案中，R3选自氢、氟和氯。在一个特别具体的实施方案中，R3为氟。在另一个特别具体的实施方案中，R3为氯。
在一个优选的实施方案中，R4选自氢和卤素。在一个更优选的实施方案中，R4为氢。在另一个更优选的实施方案中，R4为卤素。在一个特别优选的实施方案中，R4选自氟、氯、溴和碘。在一个更优选的实施方案中，R4选自氟、氯和溴。在一个具体的实施方案中，R4选自氢、氟、氯和溴。在一个更具体的实施方案中，R4选自氢、氟和氯。在一个特别具体的实施方案中，R4为氟。在另一个特别具体的实施方案中，R4为氯。
在一个优选的实施方案中，R5选自氢和卤素。在一个更优选的实施方案中，R5为氢。在另一个更优选的实施方案中，R5为卤素。在一个特别优选的实施方案中，R5选自氟、氯、溴和碘。在一个更优选的实施方案中，R5选自氟、氯和溴。在一个具体的实施方案中，R5选自氢、氟、氯和溴。在一个更具体的实施方案中，R5选自氢、氟和氯。在一个特别具体的实施方案中，R5为氟。在另一个特别具体的实施方案中，R5为氯。
在一个优选的实施方案中，R6选自氢和卤素。在一个更优选的实施方案中，R6为氢。在另一个更优选的实施方案中，R6为卤素。在一个特别优选的实施方案中，R6选自氟、氯、溴和碘。在一个更优选的实施方案中，R6选自氟、氯和溴。在一个具体的实施方案中，R6选自氢、氟、氯和溴。在一个更具体的实施方案中，R6选自氢、氟和氯。在一个特别具体的实施方案中，R6为氟。在另一个特别具体的实施方案中，R6为氯。
在一个实施方案中，R7选自C1-C8的直链或支链烷基、环烷基和R8、R9分别独立选自C1-C8的直链或支链烷基，所述烷基和环烷基任选地被选自卤素和C1-C8卤代烷基的取代基取代。
在一个优选的实施方案中，R7为C1-C8直链或支链烷基。在一个更优选的实施方案中，R7为C1-C5直链或支链烷基。在一个特别优选的实施方案中，R7为C1-C3直链或支链烷基。在一个具体的实施方案中，R7选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基。在一个更具体的实施方案中，R7选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基。例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。在一个特别具体的实施方案中，R7为异丙基。
在一个优选的实施方案中，R7为环烷基。在一个更优选的实施方案中，R7为C3-C10环烷基。在一个特别优选的实施方案中，R7为C3-C6环烷基。在一个具体的实施方案中，R7选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一个更具体的实施方案中，R7选自环丙基、环丁基和环戊基。例如环丙基、环丁基或环戊基。
在一个优选的实施方案中，R7为其中R8和R9分别独立地选自C1-C8的直链或支链烷基。在一个优选的实施方案中，R7为/>其中R8和R9分别独立地选自C1-C3直链或支链烷基。在一个具体的实施方案中，R7为/>其中R8和R9分别独立地选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。在一个更具体的实施方案中，R7为其中R8和R9分别独立地选自甲基、乙基和丙基。例如甲基、乙基、正丙基、和异丙基。在一个特别具体的实施方案中，R8和R9为甲基。
在一个实施方案中，Z选自C、O、N。在一个优选的实施方案中，Z为C。在另一个优选的实施方案中，Z为O。在又一个优选的实施方案中，Z为N。
在一个实施方案中，Q、W分别选自C、N。在一个优选的实施方案中，Q为N。在一个优选的实施方案中，Q为C。在一个优选的实施方案中，W为C。在一个优选的实施方案中，W为N。
在一个实施方案中，C1-C8直链或支链烷基选自C1-C5直链或支链烷基和C1-C3直链或支链烷基。在一个具体的实施方案中，C1-C8直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷基和C1-C3直链或支链烷基分别独立地选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和异戊基。在一个更具体的实施方案中，C1-C8直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷基和C1-C3直链或支链烷基分别独立地选自甲基、乙基、丙基和丁基。
在一个实施方案中，所述丙基包括但不限于正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)或异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)。所述丁基包括但不限于正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)或叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)。所述戊基包括但不限于正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)或2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)。
在一个实施方案中，C2-C8烯基为C2-C5烯基。在一个具体的实施方案中，C2-C8烯基和C2-C5烯基分别独立地选自乙烯基、丙烯基、丁烯基和戊烯基。在一个更优选的实施方案中，C2-C8烯基和C2-C5烯基分别独立地选自乙烯基、丙烯基和丁烯基。
在一个实施方案中，所述丙烯基包括但不限于-CH2-CH2＝CH2，-CH2＝CH2-CH3。所述丁烯基包括但不限于-CH2-CH2-CH2＝CH2，-CH2-CH2＝CH2-CH3，-CH2＝CH2-CH2-CH3，-CH＝C(CH3)2，-C(CH3)＝CH2CH3，-CH(CH3)CH＝CH2。所述戊烯基包括但不限于-CH＝CHCH2CH2CH3，-CH2CH＝CHCH2CH3，-CH2CH2CH＝CHCH3，-CH2CH2CH2CH＝CH2，-C(CH3)＝CHCH2CH3，-CH(CH3)CH＝CHCH3，-CH(CH3)CH2CH＝CH2。
在一个实施方案中，C2-C8炔基为C2-C5炔基。在一个具体的实施方案中，C2-C8炔基和C2-C5炔基分别独立地选自乙炔基、丙炔基、丁炔基和戊炔基。在一个更具体的实施方案中，C2-C8炔基和C2-C5炔基分别独立地选自乙炔基、丙炔基和丁炔基。
在一个实施方案中，所述丙炔基包括但不限于-H2C-C≡CH、-C≡C-CH3。所述丁炔基包括但不限于-H2C-CH2-C≡CH、-H2C-C≡C-CH3、H3C-CH2-C≡C-。所述戊炔基包括但不限于H3C-H2C-CH2-C≡C-、-H2C-H2C-C≡C-CH3、H3C-H2C-C≡C-CH2-、(H3C)2C-C≡C-。
在一个实施方案中，C1-C8卤代烷基为C1-C5卤代烷基。在一个具体的实施方案中，在C1-C8卤代烷基和C1-C5卤代烷基中，C1-C8烷基或C1-C5烷基被选自1、2、3或4个卤素取代。在一个优选的实施方案中，C1-C8烷基或C1-C5烷基为-(CH2)aCX3，其中a选自1、2、3、4、5、6和7，X表示卤素。在一个具体的实施方案中，所述卤素选自氟、氯、溴、碘。在一个优选的实施方案中，a选自1、2、3和4。在一个优选的实施方案中，所述卤素为氟。
在一个实施方案中，所述C1-C8卤代烷基或C1-C5卤代烷基包括但不限于-CF3，-CCl3，-CBr3，-CI3，-CH2CF3，-CH2CCl3，-CH2CBr3，-CH2CI3，-(CH2)2CF3，-(CH2)2CCl3，-(CH2)2CBr3，-(CH2)2CI3等。
在一个实施方案中，卤素选自氟、氯、溴和碘。在一个优选的实施方案中，卤素选自氟、氯和溴。例如氟、氯、溴或碘。在一个具体的实施方案中，卤素为氟。
在一个具体的实施方案中，Z为O，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n1、n2、Q和------键如上述所定义。在一个更具体的实施方案中，Z为O；R1为C1-C5的直链或支链烷基；R2选自氢和卤素；R3、R4、R5、R6分别独立地选自氢和卤素；R7选自C1-C5的直链或支链烷基和C3-C6环烷基。在一个优选的实施方案中，Z为O；R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基；R2选自氢、氟、氯、溴和碘；R3、R4、R5、R6分别独立地选自氢、氟、氯、溴和碘；R7选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、环丁基和环戊基。
在一个具体的实施方案中，Z为O，------键为单键，式I化合物为式I-1所示的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n1、n2和Q如上述所定义。在一个优选的实施方案中，Z为O，------键为单键，式I化合物为式I-1所示的化合物，R1为C1-C5的直链或支链烷基；R2选自氢和卤素；R3、R4、R5、R6分别独立的选自氢和卤素；R7选自C1-C5的直链或支链烷基和C3-C6环烷基；Q为N。在一个优选的实施方案中，Z为O，------键为单键，式I化合物为式I-1所示的化合物，；R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基；R2选自氢、氟、氯、溴和碘；R3、R4、R5、R6分别独立地选自氢、氟、氯、溴和碘；R7选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、环丁基和环戊基。
在一个实施方案中，式I化合物为式IV化合物：
其中：n1，n2为1-3的整数；R1选自甲基、乙基、丙基、丁基；R2选自氢、氟、氯、溴、碘；R3、R4、R5、R6分别选自氢、氟、氯；R7选自异丙基、异丁基、乙基、丙基、甲基、环丙基、环丁基、Z选自C、O、N；Q、W分别选自C、N；------键表示不存在或以单键形式存在。
在一个具体的实施方案中，式I化合物中的------键为不存在，式I化合物为式V所示的化合物：
其中，n2为1-2的整数；R1选自甲基、乙基、丙基、丁基；R3选自氢、氟、氯；R7选自异丙基、异丁基、乙基、丙基、甲基、环丙基、环丁基、
在一个实施方案中，式I化合物中的------键为单键，式I化合物为式VI所示的化合物：
其中，n1，n2为1-3的整数；R1为甲基；R2选自氟、氢；R3、R4、R5、R6分别选自氢、氟、氯；R7选自异丙基、环丙基、异丁基、甲基、Z选自C、O、N；Q、W分别选自C、N。
在一个实施方案中，式I所示的化合物选自如下所示的任意一个化合物：
/>
制备式I化合物的方法
本发明提供一种制备式I化合物的方法，其包括：
取代的邻羧基苄胺与伯胺进行缩合反应以获得中间体I-a，其中邻羧基苄胺的氨基被Boc保护；随后向中间体I-a中加入盐酸脱除Boc保护，以获得中间体I-b；I-b再与取代的芳基醛进行还原胺化反应，以获得中间体I-c；随后I-c与硼烷进行反应以还原酰胺部分，获得中间体I-d；I-d与三光气进行环化反应，以获得中间体I-e；最后I-e进行烷基化反应得到式I所示的化合物。
药物组合物和药物制剂
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物，并任选地包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或他们的组合。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂、润滑剂、稳定剂或pH缓冲剂等。口服制剂可以包含标准载体。
本发明的一个实施例方案中，药物组合物可以利用一种或多种可药用的载体按照常规的方式加以配制。因此，本发明的活性化合物可以被配制成口服、口腔含化给药、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)或直肠给药的剂型，或者适用于通过吸入或吹入给药的剂型。
本发明的药物组合物可以以任意方式施用，只要其实现预防、减轻、防止或者治愈人类或动物患者症状的效果。例如，可根据给药途径制成各种适宜的剂型，尤其是注射剂，例如冻干粉针剂、注射液或注射用无菌粉末。
本发明的一个实施例方案中，有效剂量的本发明的化合物可与如惰性稀释剂或某种载体一起口服。根据本发明的一些实施例，可将本发明的化合物包裹于明胶胶囊中或压制成片。为口服治疗的目的，本发明化合物可与赋形剂一起使用并以片剂、锭剂、胶囊、混悬剂、糖浆剂等形式使用。根据本发明的实施例，上述制剂应含有至少0.5％(w/w)的本发明的活性化合物，但可根据特定的剂型变化，其中占单位重量的4％至约70％是便利的。在这样的药物组合物中活性化合物的量应达到适当的剂量。
本发明的一个实施例方案中，关于口服给药，本发明的活性化合物例如可通过常规手段与可药用的赋形剂加以配制成片剂或胶囊，赋形剂例如粘合剂，填充剂，润滑剂，崩解剂或润湿剂。片剂可以通过本领域熟知的方法加以包衣。用于口服给药的液体制剂，如可以采用溶液、糖浆或悬液，或挥发为干燥产物，使用前用水或其他合适的载体再生。这类液体制剂可利用药用的添加剂通过常规手段加以制备，添加剂例如悬浮剂，乳化剂，非水性载体和防腐剂。
本发明的一个实施例方案中，当本发明的活性化合物用于胃肠外施用时，可将本发明提供的化合物与无菌水或有机介质组合形成可注射的溶液或悬液。
本发明的一个实施例方案中，本发明的活性化合物可以被配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质，例如可可脂或其他甘油酯。
治疗用途和方法
本发明还提供式I所述的化合物在制备治疗精神类疾病的药物中的用途。
本发明还提供一种治疗精神类疾病的方法，其包括向有需要的个体给药式I所示的化合物或其药物组合物。所述方法还任选地包括给药另外一种治疗精神类疾病的活性剂。
本发明还提供式I所述的化合物或其药物组合物，用于治疗精神类疾病。
在一个实施方案中，所述精神类疾病选自精神分裂症、精神病。
在另一个实施方案中，所述精神类疾病选自帕金森氏病、痴呆症相关的行为紊乱及精神病。
示例性实施方案
1、式I所示化合物：
其中式I中：n1，n2为1-3的整数；
R1为C1-C5的直链或支链烷基；
R2选自氢、卤素
R3、R4、R5、R6分别独立的选自氢、卤素；
R7选自C1-C5的直链或支链烷基、环烷基，R8、R9分别独立选自C1-C3的直链或支链烷基；
Z选自C、O、N；
Q、W分别选自C、N；
------键表示不存在或以单键形式存在；
------键表示不存在时，式I表示化合物如式II所示化合物：
式II中，n2、R1、R3、R7、W、Z定义同上所述；
------键表示以单键形式存在时，式I表示化合物如式III所示化合物
在式III中，n1，n2为1-3的整数；
R1为C1-C5的直链或支链烷基；
R2选自氢、卤素
R3、R4、R5、R6分别独立的选自氢、卤素；
R7选自C1-5的直链或支链烷基、环烷基、R8、R9分别独立选自C1-C3的直链或支链烷基；
Z选自C、O、N；
Q、W分别选自C、N。
2、第1项所述的式I所示化合物，其特征在于，所述的卤素为氟、氯、溴、碘。
3、根据第1项所述的式I所示化合物，其特征在于，所述的C1-C5的直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基；所述环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基；C1-C3的直链或支链烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基。
4、根据第1项所述的式I所示化合物，其特征在于，所述式I化合物为式IV化合物：
其中：n1，n2为1-3的整数；
R1选自甲基、乙基、丙基、丁基；
R2选自氢、氟、氯、溴、碘；
R3、R4、R5、R6分别选自氢、氟、氯；
R7选自异丙基、异丁基、乙基、丙基、甲基、环丙基、环丁基、
Z选自C、O、N；
Q、W分别选自C、N；
------键表示不存在或以单键形式存在。
5、根据第1项所述的式I所示化合物，其特征在于，所述式I化合物，当------键为不存在时，为式V所示化合物：
其中，n2为1-2的整数；
R1选自甲基、乙基、丙基、丁基；
R3选自氢、氟、氯；
R7选自异丙基、异丁基、乙基、丙基、甲基、环丙基、环丁基、
6、根据权第1项所述的式I所示化合物，其特征在于，所述式I化合物，当------键为单键形式存在时，式I表示化合物如式VI所示化合物
其中，n1，n2为1-3的整数；
R1为甲基；
R2选自氟、氢；
R3、R4、R5、R6分别选自氢、氟、氯；
R7选自异丙基、环丙基、异丁基、甲基、
Z选自C、O、N；
Q、W分别选自C、N。
7、如第1-4项中任一项所述的式I所示的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下所示任意一个化合物：
/>
8、一种药物组合物，其特征在于含有第1～7项中任一项所述的化合物，任选地进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。
9、第1～7项任一项所述的化合物或者第8项所述的药物组合物在制备治疗精神类疾病药物中的应用。
10、根据第9项所述的应用，其特征在于，所述精神类疾病是精神分裂症、精神病。
11、根据第9项所述的应用，其特征在于，所述精神类疾病为帕金森氏病、痴呆症相关的行为紊乱及精神病。
有益效果
本发明提供的化合物作用于5-HT2A、5-HT2C受体，对5-HT2A的选择性优于或与哌吗色林类似。本发明提供的化合物用于治疗精神分裂症或者帕帕金森氏病、痴呆症相关的行为紊乱及精神病。本发明的化合物抗精神病活性与哌吗色林相当，镇静副作用、运动恶化副作用小于哌吗色林，且心脏毒性小于哌吗色林。
实施例
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，再不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
合成实施例
实施例1：2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备(A19020)：
合成路线：
1.1 2-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]甲基]苯甲醇的制备：
将1，2-苯二甲醇(22.0g，159.2mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(24.0g，159.2mmol)、三乙胺(16.1g，159.2mmol)、DCM(200.00mL)加入500mL的三口圆底烧瓶中，氮气保护，室温下搅拌过夜。然后加水淬灭，用3×100mL DCM萃取，接着用200mL饱和食盐水洗涤，DCM相无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得到30g(收率74.64％)无色油状物。
1.2 2-[(叔丁基二甲基硅基)氧基甲基]苯甲醛的制备：
将2-[(叔丁基二甲基硅基)氧基甲基]苯甲醇(30.00g，118.8mmol)、Dess Martin(50.4g，118.8mmol)、DCM(300mL)加入1L的三口圆底烧瓶中，氮气保护，室温反应4h，然后加水淬灭，用3×100mL DCM萃取，接着用200mL饱和食盐水洗涤，DCM相无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，用乙酸乙酯/石油醚(1/35)柱层析得到17g(收率58.62％)无色油状物。
1.3 2-[(叔丁基二甲基硅基)氧基甲基]苯基-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲胺的制备：
将2-[(叔丁基二甲基硅基)氧基甲基]苯甲醛(1.00g，3.9mmol)、1-(4-异丙氧基苯基)甲胺(0.66g，3.9mmol)、MgSO4(0.1g，0.83mmol)、EtOH(10mL)加入50mL三口圆形底烧瓶中，氮气吹扫并保持，室温反应3h，然后加入NaBH4(0.76g，19.9mmol)，室温下搅拌1h。加入水30ml，用3×20mL乙酸乙酯萃取，接着用30mL饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯相无水硫酸钠上干燥并抽滤浓缩，得到1.6g(收率96.85％)无色油状物。
1.4苄基-[N-2-[((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基]苯基]-N-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]氨基甲酸酯的制备：
将2-[(叔丁基二甲基硅基)氧基甲基]苯基-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲胺(1.6g，0.004mmol)、四氢呋喃(5mL)和水(5mL)、氯甲酸苄酯(0.79g，0.005mmol)、甲基苯甲酸钾(1.08g，0.008mmol)加入50mL圆形底烧瓶中，在50℃下搅拌2h，然后加入水30ml，用3×20mL乙酸乙酯萃取，接着用50mL饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯相无水硫酸钠干燥并抽滤浓缩，得到2.27g油状物。
1.5苄基-[N-2-(羟甲基)苯基]-N-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]氨基甲酸酯的制备：
将苄基-[N-2-[((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基]苯基]-N-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]氨基甲酸酯(2.27g，4.14mmol)、二氧六环(Dioxane)(20.00mL)、HCl(5.2mL)置于50mL的三口圆底烧瓶中，惰性氮气吹扫并保持。室温搅拌1h。然后浓缩反应液，用乙酸乙酯/石油醚(1/5)硅胶柱层析，得到0.87g(收率48.6％)无色油状物。
1.6苄基-[N-2-(甲酰苯基)]-N-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]氨基甲酸酯的制备：
将苄基-[N-2-(羟甲基)苯基]-N-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]氨基甲酸酯(0.87g，2.0mmol)，二氧化锰(2.62g，30.1mmol)，DCM(20mL)置于50mL的圆底烧瓶中，升温至80℃下搅拌过夜，然后过滤出固体，滤液直接浓缩，得到0.75g(收率86.61％)油状物。
1.7苄基-[N-2-(叔丁氧羰基哌啶)苯基]胺基-N-[4-(2-甲基丙氧基)氨基甲酸酯的制备：
将苄基-[N-2-(甲酰苯基)]-N-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]氨基甲酸酯(0.75g，1.74mmol)、4-氨基-叔丁氧羰基哌啶(0.42g，2.08mmol)、硫酸镁(0.10g，0.001mmol)、乙醇(10mL)加入50mL的三口圆底烧瓶中，氮气吹扫并保持，室温下搅拌3h，再加入NaBH4(0.33g，8.69mmol)，室温下搅拌1h，然后加入水30ml，用3×20mL乙酸乙酯萃取，再用50mL饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯相无水硫酸钠干燥并抽滤浓缩，得到1.1g油状物。
1.8 N-[2-(叔丁氧羰基哌啶)苯基]胺基-N-[4-(2-甲基丙氧基)氨基的制备：
将苄基-[N-2-(叔丁氧羰基哌啶)苯基]胺基-N-[4-(2-甲基丙氧基)氨基甲酸酯(1.1g)、钯/碳(0.1g)、甲醇(5mL)、四氢呋喃(5mL)置于50mL的三口圆底烧瓶中，通入氢气，室温下搅拌3h，然后过滤掉固体，滤液直接浓缩，得到0.65g油状物。
1.9 2-(叔丁氧羰基哌啶)-4-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备：
将N-[2-(叔丁氧羰基哌啶)苯基]胺基-N-[4-(2-甲基丙氧基)氨基(0.65g，1.34mmol)和四氢呋喃(10mL)加入50mL的圆形底烧瓶中，惰性氮气吹扫并保持，-40℃下加入BTC(0.16g，0.54mmol)，保温反应1h，然后加入水30ml，用3×20mL乙酸乙酯萃取，再用50mL饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯相无水硫酸钠干燥并抽滤浓缩，得到0.78g油状物。
1.10 2-(哌啶-4-基)-4-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备：
将2-(叔丁氧羰基哌啶)-4-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮(0.78g，1.53mmol)、DCM(10mL)、HCl/二氧六环4M(0.22g，1.6mmol)加入50mL的圆底烧瓶中，室温下搅拌1h，然后反应液直接浓缩，得到0.66g油状物。
1.11 2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基)-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备：
将2-(哌啶-4-基)-4-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮(0.66g，1.6mmol)、甲醛(0.1g，3.2mmol)、三乙胺(0.66g，6.4mmol)、硫酸镁(0.02g，0.16mmol)、甲醇(10mL)，加入50mL的圆底烧瓶中，室温下搅拌3h，然后加入NaBH4(0.31g，8.1mmol)，室温下搅拌1h，接着加入水30mL，用3×20mL乙酸乙酯萃取，再用30mL饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯相无水硫酸钠干燥并抽滤浓缩，最后用Intel Flash-1色谱柱纯化，得到11.6mg(收率1.7％)淡黄色油。1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ7.40-7.19(m，5H)，7.03(d，J＝7.3Hz，1H)，6.91-6.82(m，2H)，4.51(s，2H)，4.46(s，2H)，4.41(s，2H)，4.34(tt，J＝12.2，3.9Hz，1H)，3.74(d，J＝6.5Hz，2H)，3.64-3.56(m，2H)，3.21-3.04(m，2H)，2.91(s，3H)，2.32-2.17(m，2H)，2.07(dq，J＝13.3，6.6Hz，1H)，1.97(t，J＝15.8Hz，2H)，1.04(d，J＝6.7Hz，6H)，LCMS(ES，m/z)：422[M+H]+.
实施例2：7-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备(A19001)：
合成路线：
2.1 2-[(叔丁氧羰基)氨甲基]-5-氟-苯甲酸甲酯的制备：
将2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯(1.8g，10.05mmol)、Raney-Ni(0.5mg)、Boc2O(2.63g，12.06mmol)、NaHCO3(1.69g，20.1mmol)、THF(20mL)，加入50mL的三口圆底烧瓶中，通入氢气，在50℃下搅拌48h，然后反应液过滤，滤液直接浓缩，得到2g(70.26％)固体。
2.2 2-[(叔丁氧羰基)氨甲基]-5-氟-苯甲酸的制备：
将2-[(叔丁氧羰基)氨甲基]-5-氟-苯甲酸甲酯(2.0g，7.06mmol)、氢氧化钠(1.41g，35.3mmol)、THF/H2O(10/10mL)，置于50mL的三口圆底烧瓶中，室温搅拌过夜，然后用3N HCl调节PH至5，用3×20mL EA萃取，再用30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并抽滤浓缩，得到1.2g(收率63.13％)固体。
2.3 2-[(叔丁氧羰基)氨甲基]-5-氟-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酰胺的制备：
将2-[(叔丁氧羰基)氨甲基]-5-氟-苯甲酸(1.2g，4.4mmol)、4-异丁氧基苄胺(0.88g，4.9mmol)、HATU(2.2g，5.8mmol)、DIEA(1.15g，8.9mmol)、DMF(20mL)，置于50mL的三口圆底烧瓶中，室温下搅拌过夜，然后加水30mL，用3×20mL EA萃取，再用30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并抽滤浓缩，乙酸乙酯/石油醚(1/3)硅胶柱层析，得到1g(收率52.12％)固体。
2.4 2-(胺甲基)-5-氟-4-(2-甲基丙氧基)苯基甲酰胺的制备：
参照实施例1中1.10的方法制备，得到1g油状物。
2.5 2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-5-氟-4-(2-甲基丙氧基)苯基甲酰胺的制备：
将2-(胺甲基)-5-氟-4-(2-甲基丙氧基)苯基甲酰胺1g，3.02mmol)、1-甲基哌啶-4-酮(0.41g，3.6mmol)、NaBH3CN(0.38g，6.05mmol)、EtOH(10mL)和HOAc(1mL)置于50mL的圆底烧瓶中，室温下搅拌过夜，然后加入30mL饱和NaHCO3溶液，用3×20mL EA萃取，再用30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并抽滤浓缩，用二氯甲烷/甲醇(10/1)硅胶柱层析，得到0.75g(收率57.96％)固体。
2.6 2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-5-氟-4-(2-甲基丙氧基)苯甲胺的制备：
将2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-5-氟-4-(2-甲基丙氧基)苯基甲酰胺(0.3g，0.702mmol)，BH3-THF(10.00mL)置于50mL的圆底烧瓶中，室温下搅拌过夜，然后用2N HCl淬灭，加入EA(30mL)，水相用EA萃取(2×20mL)，然后用15％NaOH溶液调节水相PH至10，DCM萃取，去除溶剂，再用反向色谱纯化，得到0.1g(收率34.46％)白色固体。
2.6 7-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备：
参照实施例1中1.9的方法制备，得到2.8mg(收率2.63％)白色固体。H-NMR(400MHz，Methanol-d4)：δ7.34(dd，J＝8.4，5.4Hz，1H)，7.25-7.17(m，2H)，7.00(td，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.91-6.82(m，2H)，6.77(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，4.47(d，J＝15.2Hz，4H)，4.39(s，2H)，4.43-4.27(m，1H)，3.74(d，J＝6.4Hz，2H)，3.64-3.56(m，2H)，3.21-3.10(m，2H)，2.90(s，3H)，2.32(dd，J＝13.4，4.0Hz，1H)，2.25(dd，J＝13.1，4.1Hz，1H)，2.06(dp，J＝13.3，6.7Hz，1H)，1.95(d，J＝13.9Hz，2H)，1.04(d，J＝6.7Hz，6H)；LCMS(ES，m/z)：440[M+H]+.
实施例3：7-氯-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备(A190017)：
合成路线：
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3.1 2-[(叔丁氧羰基)氨甲基]-4-氯-苯甲酸甲酯的制备：
参照实施例2中2.1的方法制备，得到1.58g(103.10％)白色固体。
3.2 2-[(叔丁氧羰基)氨甲基]-4-氯-苯甲酸的制备：
参照实施例2中2.2的方法制备，得到1.12g(74.37％)白色固体。
3.3 2-[(叔丁氧羰基)氨甲基]-4-氯-4-(哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲酰胺的制备：
参照实施例2中2.3的方法制备，得到2g(101.63％)黄色油状物。
3.4 2-(胺甲基)-4-氯-4-(哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲酰胺的制备：
参照实施例1中1.10的方法制备，得到2g(124.91％)白色固体。
3.5 2-(2-甲基丙氧基)-苄胺-4-氯-4-(哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲酰胺的制备：
参照实施例2中2.5的方法制备，得到1g(35.62％)黄色油状物。
3.6 2-(2-甲基丙氧基)-苄胺-4-氯-4-(哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲胺的制备：
参照实施例2中2.6的方法制备，得到0.22g(22.56％)黄色油状物。
3.7 7-氯-2-(哌啶-1-羧酸苄酯)-4-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备：
参照实施例1中1.9的方法制备，得到0.21g(收率91.15％)黄色油状物。
3.8 7-氯-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备：
将7-氯-2-(哌啶-1-羧酸苄酯)-4-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮(0.21g，0.365mmol)、Pd(OH)2/C(0.1g，0.729mmol)，Pd/C(77.58mg，0.729mmol)、HCHO(43.78mg，1.46mmol)、MeOH(3mL)置于50mL的圆底烧瓶中，室温下搅拌10h，抽滤，滤液浓缩，用制备液相色谱法纯化，得到2.4mg(收率1.44％)白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d4)δ9.62(s，1H)，7.33(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，7.28-7.18(m，6H)，6.90-6.83(m，3H)，4.37-4.30(m，8H)，4.17(d，J＝12.6Hz，2H)，3.72(d，J＝6.5Hz，3H)，3.05(d，J＝10.8Hz，2H)，2.76(d，J＝4.7Hz，4H)，2.38(s，4H)，2.18-2.08(m，3H)，2.00(dt，J＝13.4，6.7Hz，1H)，1.75(d，J＝13.3Hz，3H)，1.24(s，1H)，0.98(d，J＝6.7Hz，9H)；LCMS(ES，m/z)：456[M+H]+.
实施例4：8-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备(A19005)：
合成路线：
4.1 2-[(叔丁氧羰基)氨甲基]-5-氟-4-(1-哌啶)苯甲酰胺的制备：
参照实施例2中2.3的方法制备，得到8g(84.21％)油状物。
4.2 2-(2-甲基丙氧基)-苄胺-5-氟-4-(1-哌啶)苯甲酰胺的制备：
参照实施例1中1.10的方法制备，得到2g油状物。
4.3 2-(2-甲基丙氧基)-苄胺-5-氟-4-(哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲酰胺的制备：
参照实施例2中2.5的方法制备，得到0.65g(20.17％)黄色油状物。
4.4 2-(2-甲基丙氧基)-苄胺-5-氟-4-(哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲胺的制备：
参照实施例2中2.6的方法制备，得到0.25g(12.31％)黄色油状物。
8-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备：
参照实施例1中1.9的方法制备，得到35mg(收率13.17％)白色固体。H-NMR(400MHz，Methanol-d4)δ7.24-7.17(m，2H)，7.11(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.4，5.5Hz，1H)，6.95(td，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.90-6.83(m，2H)，4.52-4.36(m，7H)，4.31(tt，J＝12.3，3.9Hz，1H)，3.73(d，J＝6.5Hz，2H)，3.60(d，J＝12.4Hz，2H)，3.40(s，0H)，3.15(t，J＝12.7Hz，2H)，2.91(s，3H)，2.25(qd，J＝13.3，4.0Hz，2H)，2.06(dt，J＝13.3，6.6Hz，1H)，1.96(d，J＝13.8Hz，2H)，1.04(d，J＝6.7Hz，6H)；LCMS(ES，m/z)：440[M+H]+.
实施例5：8-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-{[4-(2-甲基丙基氨基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备(A19007)：
合成路线：
5.1 2-[(叔丁氧羰基)氨甲基]-5-氟-苯甲酸甲酯的制备：
参照实施例2中2.1的方法制备，得到4.7g油状物。
5.2 2-[(叔丁氧羰基)氨甲基]-5-氟-苯甲酸的制备：
参照实施例2中2.2的方法制备，得到4.0g(89.54％)油状物。
5.3 2-[(叔丁氧羰基)氨甲基]-5-氟-4-(哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲酰胺
参照实施例2中2.3的方法制备，得到4.6g油状物。
5.4 2-(胺甲基)-5-氟-4-(哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲酰胺的制备：
参照实施例1中1.10的方法制备，得到5.6g油状物。
5.5 2-(4-溴苯甲酰胺)-5-氟-4-(哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲酰胺的制备：
参照实施例2中2.3的方法制备，得到3.2g(38.75％)白色固体。
5.6 2-[(2-甲基丙基)氨基苯甲酰胺]-5-氟-4-(哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲酰胺的制备：
将2-(4-溴苯甲酰胺)-5-氟-4-(哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲酰胺(1g，1.76mmol)、异丁胺(0.193g，2.64mmol)、叔丁醇钠(0.34g，3.52mmol)，Ruphos(82.1mg，0.176mmol)、Pd2(dba)3(0.161mg，0.176mmol)、甲苯(13mL)置于50mL的圆底烧瓶中，升温至80℃下搅拌1h，抽滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3∶1)，得到0.797g(收率80.8％)黄色固体。
5.7 8-氟-2-(哌啶-1-羧酸苄酯)-4-{[4-(2-甲基丙基氨基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备：
参照实施例1中1.9的方法制备，得到0.26g油状物。
5.8 8-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-{[4-(2-甲基丙基氨基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备：
参照实施例3中3.7的方法制备，得到4.1mg(收率2.61％)白色固体。1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.48(s，1H，FA)，7.10-6.98(m，4H)，6.93(td，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.58(d，2H)，4.42(s，4H)，4.36(s，2H)，4.30-4.18(m，1H)，3.46-3.39(m，2H)，2.96-2.83(m，4H)，2.77(s，3H)，2.25-2.05(m，2H)，1.96-1.84(m，3H)，1.36-1.30(m，1H)，0.99(d，J＝6.6Hz，6H)；LCMS(ES，m/z)：439[M+H]+.
化合物A19006、A19008、A19009、A19011、A19012、A19013、A19015合成通式如下：
实施例6：8-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-{[4-(环丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备(A19006)：
6.1 2-[(叔丁氧羰基)氨甲基]-5-氟-4-(哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲酰胺的制备：
参照实施例2中2.3的方法制备，得到23g(63.77％)黄色固体。
6.2 2-(2-甲基丙氧基)-苄胺-5-氟-5-(1-哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲酰胺的制备：
参照实施例1中1.10的方法制备，得到1.9g油状物。
6.3 2-(环丙氧基)-苄胺-5-氟-5-(哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲酰胺的制备：
参照实施例1中1.7的方法制备，得到1.3g油状物。
6.4 2-(环丙氧基)-苄胺-5-氟-4-(哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲胺的制备：
参照实施例2中2.6的方法制备，得到0.23g(18.17％)黄色油状物。
6.5 8-氟-2-(哌啶-1-羧酸苄酯)-4-{[4-(环丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备：
参照实施例1中1.9的方法制备，得到0.2g油状物。
6.6 8-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-{[4-(环丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备：
参照实施例3中3.7的方法制备，得到37.9mg(收率24.32％)棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.30-7.19(m，3H)，7.11(dd，J＝8.4，5.7Hz，1H)，7.05-6.94(m，3H)，4.36(d，J＝7.1Hz，4H)，4.29(s，2H)，3.96(tt，J＝11.4，4.0Hz，1H)，3.80(tt，J＝6.0，3.0Hz，1H)，2.86-2.78(m，2H)，2.16(s，3H)，1.95-1.85(m，2H)，1.89-
1.75(m，2H)，1.45(dd，J＝11.0，3.9Hz，2H)，0.81-0.67(m，2H)，0.67-0.59(m，2H)；LCMS(ES，m/z)：424[M+H]+.
实施例7：8-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-{[4-(2-甲基丙基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备(A19008)：
7.1 2-(2-甲基丙基)-苄胺-5-氟-4-(哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲酰胺的制备：
参照实施例1中1.7的方法制备，得到2.3g(收率61.76％)黄色油状物。
7.2 2-(2-甲基丙基)-苄胺-5-氟-4-(哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲胺的制备：
参照实施例2中2.6的方法制备，得到0.69g黄色油状物。
7.3 8-氟-2-(哌啶-1-羧酸苄酯)-4-{[4-(2-甲基丙基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备：
参照实施例1中1.9的方法制备，得到0.7g黄色油状物。
7.4 8-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-{[4-(2-甲基丙基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备：
参照实施例3中3.7的方法制备，得到21mg(收率3.85％)黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.87(s，1H)，7.23-6.96(m，7H)，4.43(d，J＝7.8Hz，4H)，4.34(s，3H)，3.86(s，1H)，3.45-3.37(m，2H)，3.17(s，1H)，3.11-2.95(m，2H)，2.71(d，J＝4.8Hz，3H)，2.44-2.27(m，4H)，1.80(dp，J＝13.5，6.8Hz，1H)，1.72-1.59(m，2H)，0.85(d，J＝6.6Hz，6H)；LCMS(ES，m/z)：424[M+H]+.
实施例8：8-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备(A19009)：
8.1 2-(4-甲氧基)-苄胺-5-氟-4-(哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲酰胺的制备：
参照实施例1中1.7的方法制备，得到0.48g黄色油状物。
8.2 2-(4-甲氧基)-苄胺-5-氟-4-(哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲胺的制备：
参照实施例2中2.6的方法制备，得到0.13g黄色油状物。
8.3 8-氟-2-(哌啶-1-羧酸苄酯)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备：
参照实施例1中1.9的方法制备，得到0.09g黄色油状物。
8.4 8-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备：
参照实施例3中3.7的方法制备，得到9mg(收率13.2％)白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.25(dd，J＝11.0，7.5Hz，3H)，7.10(dd，J＝8.5，5.7Hz，1H)，7.01(td，J＝8.7，2.7Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，4.36(d，J＝7.2Hz，4H)，4.28(s，2H)，4.03-3.92(m，1H)，3.73(s，3H)，2.85(d，J＝9.8Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.96(s，2H)，1.91-1.77(m，2H)，1.46(d，J＝11.2Hz，2H)；LCMS(ES，m/z)：398[M+H]+.
实施例9：8-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-{[(2-氟-4-异丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备(A19011)：
9.1 2-(2-氟-4-异丙氧基)-苄胺-5-氟-4-(哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲酰胺的制备：
参照实施例1中1.7的方法制备，得到0.88g黄色油状物。
9.2 2-(2-氟-4-异丙氧基)-苄胺-5-氟-4-(哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲胺的制备：
参照实施例2中2.6的方法制备，得到0.117g黄色油状物。
9.3 8-氟-2-(哌啶-1-羧酸苄酯)-4-{[(2-氟-4-异丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备：
参照实施例1中1.9的方法制备，得到0.09g黄色油状物。
9.4 8-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-{[(2-氟-4-异丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备：
参照实施例3中3.7的方法制备，得到5.3mg(收率7.5％)橘黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.54(s，1H)，7.22-7.00(m，4H)，6.76(dd，J＝12.4，2.5Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，4.60(p，J＝6.0Hz，1H)，4.42(s，2H)，4.36(d，J＝16.6Hz，4H)，2.76(d，J＝4.7Hz，3H)，2.14-2.04(m，1H)，1.74(d，J＝14.9Hz，2H)，1.25(d，J＝5.9Hz，7H)；LCMS(ES，m/z)：444[M+H]+.
实施例10：8-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-{[(3-氟-4-异丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备(A19012)：
10.1 2-(3-氟-4-异丙氧基)-苄胺-5-氟-4-(哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲酰胺的制备：
参照实施例1中1.7的方法制备，得到1.0g黄色油状物。
10.2 2-(3-氟-4-异丙氧基)-苄胺-5-氟-4-(哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲胺的制备：
参照实施例2中2.6的方法制备，得到0.118g黄色油状物。
10.3 8-氟-2-(哌啶-1-羧酸苄酯)-4-{[(3-氟-4-异丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备：
参照实施例1中1.9的方法制备，得到0.11g黄色油状物。
10.4 8-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-{[(3-氟-4-异丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备：
参照实施例3中3.7的方法制备，得到4.3mg(收率4.9％)黄色油。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，7.18(dd，J＝8.3，5.6Hz，1H)，7.15-7.01(m，5H)，4.58(p，J＝6.0Hz，1H)，4.40-4.32(m，6H)，4.16(s，1H)，2.78(d，J＝4.4Hz，3H)，2.44(s，12H)，2.05(q，J＝12.9，12.3Hz，2H)，1.78(d，J＝13.5Hz，2H)，1.27(d，J＝6.0Hz，6H)，1.24(s，1H)；LCMS(ES，m/z)：444[M+H]+.
实施例11：8-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-{[(4-异丙氧基)吡啶-3-基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备(A19013)：
11.1 2-[(4-异丙氧基吡啶-3-基)]-氨甲基-5-氟-4-(哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲酰胺的制备：
参照实施例1中1.7的方法制备，得到2.4g黄色油状物。
11.2 2-[4-(4-异丙氧基吡啶-3-基)]-氨甲基-5-氟-4-(哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲胺的制备：
参照实施例2中2.6的方法制备，得到0.38g黄色油状物。
11.3 8-氟-2-(哌啶-1-羧酸苄酯)-4-{[(4-异丙氧基)吡啶-3-基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备：
参照实施例1中1.9的方法制备，得到0.37g黄色油状物。
11.4 8-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-{[(4-异丙氧基)吡啶-3-基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备：
参照实施例3中3.7的方法制备，得到50.6mg(收率17.3％)白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(s，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，7.27(d，J＝9.3Hz，1H)，7.15(t，J＝7.1Hz，1H)，7.02(t，J＝8.3Hz，1H)，6.67(d，J＝8.6Hz，1H)，5.21(dt，J＝13.0，6.6Hz，1H)，4.39-4.31(m，6H)，3.98(d，J＝12.3Hz，1H)，2.82(d，J＝10.3Hz，2H)，2.17(s，3H)，1.88(dt，J＝28.7，12.2Hz，4H)，1.48-1.40(m，2H)，1.27(d，J＝6.1Hz，6H)；LCMS(ES，m/z)：427[M+H]+.
实施例12：8-氟-2-(1-甲基吡咯-3-基)-4-{[(4-异丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备(A19015)：/>
12.1 2-[(4-异丙氧基吡咯-3-基)]-氨甲基-5-氟-4-(哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲酰胺的制备：
参照实施例1中1.7的方法制备，得到3.3g黄色油状物。
12.2 2-[4-(4-异丙氧基吡咯-3-基)]-氨甲基-5-氟-4-(哌啶-1-羧酸苄酯)苯甲胺的制备：
参照实施例2中2.6的方法制备，得到0.32g无色油状物。
12.3 8-氟-2-(吡咯-1-羧酸苄酯)-4-{[(4-异丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备：
参照实施例1中1.9的方法制备，得到0.31g黄色油状物。
12.4 8-氟-2-(1-甲基吡咯-3-基)-4-{[(4-异丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备：
参照实施例3中3.7的方法制备，得到47.3mg(收率18.6％)白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，1H)，7.23-7.17(m，2H)，7.09(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.3，5.5Hz，1H)，6.94(td，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.89-6.82(m，2H)，4.67-4.28(m，7H)，3.73(d，J＝6.4Hz，2H)，3.70-3.55(m，2H)，3.28(dd，J＝11.9，8.8Hz，1H)，3.04(td，J＝10.5，8.2Hz，1H)，2.87(s，3H)，2.55-2.43(m，1H)，2.15(ddt，J＝13.6，8.8，4.6Hz，1H)，2.05(dq，J＝13.3，6.7Hz，1H)，1.04(d，J＝6.7Hz，6H)；LCMS(ES，m/z)：426[M+H]+.
实施例13：7-氟-1-甲基-2-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢螺环[2-苯扎嗪-4，4-哌啶]-3-酮的制备(A19019)：
合成路线：
13.1 1-叔丁基-4-乙基4-[(2-氰基-5-氟苯基)甲基]哌啶-1，4-二羧酸的制备：
将2-(溴甲基)-4-氟苯甲腈(2.5g，11.680mmol)、LDA(1.38g，12.88mmol)、THF(25mL)置于100mL的三口圆底烧瓶中，室温搅拌过夜氮气吹扫30min，然后在-78℃下逐滴加入1-叔丁基4-乙基哌啶-1，4-二羧酸(3.01g，0.012mmol)，加毕，在氮气环境下室温下搅拌过夜。然后用饱和NH4Cl(200mL)溶液淬灭，再用EtOAc(3×25mL)提取，所得混合物用盐水(2×25ml)洗涤，接着无水Na2SO4上干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析PE/EtOAc(3∶1)洗脱，
得到3.5g(76.74％)黄色固体。
13.2 1-叔丁基-4-乙基4-[(2-氨甲基-5-氟苯基)甲基]哌啶-1，4-二羧酸的制备：
参照实施例2中2.1的方法制备，得到1.5g(55.4％)白色固体。
13.3 1-叔丁基-7-氟-3-氧代-2，5-二氢-1H-螺环[2-苯扎嗪-4，4-哌啶]-1-羧酸制备：
将1-叔丁基-4-乙基4-[(2-氨甲基-5-氟苯基)甲基]哌啶-1，4-二羧酸(1g，2.54mmol)、Cs2CO3(2.48g，0.008mmol)、DMF(10mL)置于50mL的三口圆底烧瓶中，氮气吹扫，在80℃条件下搅拌2h。然后过滤，滤液加水20mL，用EtOAc(3×20mL)提取，所得混合物用盐水(3×20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后，滤液减压浓缩，得到0.83g(93.9％)黄色固体。
13.4 1-叔丁基7-氟-2-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-3-氧代-1，5-二氢螺环[2-苯扎嗪-4，4-哌啶]-1-羧酸的制备：
将1-叔丁基-7-氟-3-氧代-2，5-二氢-1H-螺环[2-苯扎嗪-4，4-哌啶]-1-羧酸(0.83g，1.14mmol)、四氢呋喃(4mL)，置于50mL的三口圆底烧瓶中，在氮气气氛中0℃加入NaH(91mg，2.29mmol)，然后在室温下逐滴加入1-(氯甲基)-4-(2-甲基丙氧基)苯(0.83g，1.37mmol)，反应毕，加水淬灭，用EtOAc(3×10mL)提取，所得混合物用盐水(2×20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后，滤液减压浓缩，得到0.5g(85.2％)黄色固体。
13.4 7-氟-2-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢螺环[2-苯扎嗪-4，4-哌啶]-3-酮的制备：
参照实施例1中1.10的方法制备，得到0.4g油状物。
13.5 7-氟-1-甲基-2-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢螺环[2-苯扎嗪-4，4-哌啶]-3-酮的制备：
将7-氟-2-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢螺环[2-苯扎嗪-4，4-哌啶]-3-酮(0.4g，0.97mmol)、HCHO(58mg，1.9mmol)、HOAc(292mg，4.8mmol量)、
MeOH(4mL)置于50mL的三口圆底烧瓶中，在氮气气氛中搅拌30min，然后室温下加入STAB(309mg，1.461mmol)，反应毕，加水，用EtOAc(3×10mL)提取，所得混合物用盐水(2×20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后，滤液减压浓缩，粗品通过制备高效液相色谱法纯化，得到7.6mg(收率1.84％)白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.20-7.06(m，4H)，6.96(td，J＝8.7，2.7Hz，1H)，6.91-6.83(m，2H)，4.56(s，2H)，4.42(s，2H)，3.72(d，J＝6.5Hz，2H)，3.09(s，2H)，2.58(dt，J＝11.4，3.6Hz，2H)，2.32-2.21(m，2H)，2.21(s，3H)，2.15(td，J＝12.7，4.2Hz，2H)，2.01(dq，J＝13.3，6.6Hz，1H)，1.34(d，J＝12.9Hz，2H)，0.98(d，J＝6.7Hz，6H)；LCMS(ES，m/z)：424[M+H]+.
化合物A19014-0和A19014-0A合成通法：
实施例14：(3R，4R)-8-氟-2-(1-甲基-3-氟哌啶-4-基)-4-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备(A19014-0)：
14.1 4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸苄酯的制备：
将苄基3-氟-4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(2g，7.9mmol)、乙酰胺(2.35g，39.8mmol)、NaBH3CN(1g，62.8mmol)、甲醇(10mL)置于25mL的三口圆形底烧瓶中，氮气吹扫，反应室温过夜，反应毕，用EtOAc(3×30mL)提取，所得混合物用盐水(2×20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)体系硅胶柱层析，得0.7g(收率34.86％)无色油。
14.2 4-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-5-氟苯甲酰胺基}-3-氟哌啶-1-羧酸苄酯的制备：
参照实施例2中2.3的方法制备，得到1.3g油。
14.3 4-[2-(氨甲基)-5-氟苯甲酰]-3-氟哌啶-1-羧酸苄酯的制备：
参照实施例1中1.10的方法制备，得到1g浅黄色油。
14.4 3-氟-4-[5-氟-2-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基氨基}苯甲酰胺-哌啶-1-羧酸苄酯的制备：
参照实施例2中2.5的方法制备，得到0.6g(42.8％)黄色油。
14.5 3-氟-4-[5-氟-2-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基氨基}苯甲胺基-哌啶-1-羧酸苄酯的制备：
参照实施例2中2.6的方法制备，得到0.23g(18.32％)黄色油。
14.6 8-氟-2-(3-氟哌啶-1-羧酸苄酯)-4-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备：
参照实施例1中1.9的方法制备，得到0.13g(收率88.7％)无色油状物。
14.7(3R，4R)-8-氟-2-(1-甲基-3-氟哌啶-4-基)-4-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备：
参照实施例3中3.7的实验方法制备得到消旋体，然后用Flash-Prep-HPLC得到18.1mg(收率17.03％)黄色固体。1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ7.23-7.18(m，2H)，7.13(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.4，5.5Hz，1H)，6.93(td，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.88-6.84(m，2H)，4.85-4.77(m，1H)，4.71(d，J＝5.1Hz，1H)，4.59-4.40(m，5H)，4.35-4.21(m，2H)，3.74(d，J＝6.5Hz，2H)，3.26(dt，J＝10.5，5.3Hz，0H)，2.982.84(m，1H)，2.38(s，3H)，2.221.90(m，4H)，1.87 1.71(m，1H)，1.04(d，J＝6.7Hz，6H)；LCMS(ES，m/z)：458[M+H]+.
实施例15：(3S，4R)-8-氟-2-(1-甲基-3-氟哌啶-4-基)-4-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1，5-二氢-2，4-苯二氮-3-酮的制备(A19014-0A)：
参照实施例14中的实验方法制备得到84mg(收率74.25％)无色油。1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ7.22(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.4，5.5Hz，1H)，6.93(td，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.89-6.84(m，2H)，4.80-4.19(m，8H)，3.74(d，J＝6.5Hz，2H)，3.24-3.11(m，1H)，3.03(d，J＝11.5Hz，1H)，2.49-2.17(m，6H)，2.06(dt，J＝13.3，6.6Hz，1H)，1.60(d，J＝12.4Hz，1H)，1.09-0.99(m，6H)；LCMS(ES，m/z)：458[M+H]+.
实施例16：7，8-二氟-2-(4-异丁氧基苄基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)-1，2，4，5-四氢-3H-苯并[e][1，3]二氮杂-3-酮的制备(A20001)：
参照实施例1中的实验方法制备得到51.9mg，白色固体。1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ7.34(dd，J＝10.0，8.4Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(dd，J＝10.0，8.4Hz，1H)，6.90-6.82(m，2H)，4.47(d，J＝14.0Hz，4H)，4.36(s，2H)，4.40-4.28(m，1H)，3.73(d，J＝6.5Hz，2H)，3.60(d，J＝12.2Hz，2H)，3.21-3.11(m，2H)，2.90(s，3H)，2.35(dd，J＝13.5，3.8Hz，1H)，2.29(dd，J＝13.1，3.8Hz，1H)，2.05(hept，J＝6.7Hz，1H)，1.94(d，J＝13.6Hz，2H)，1.04(d，J＝6.7Hz，6H).LCMS(ES，m/z)：458[M+H]+。
实施例17：6-氟-N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-3-氧代咪唑[1，5-a]吡啶-8-甲酰胺的制备(A19016)：
参照实施例14中的实验方法制备得到308mg，红色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(d，J＝7.7Hz，1H)，7.76(ddd，J＝4.1，1.9，0.9Hz，1H)，7.29-7.17(m，2H)，7.10(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.06(d，J＝0.9Hz，1H)，6.94-6.83(m，2H)，4.91(s，2H)，3.72(d，J＝6.5Hz，2H)，3.69-3.56(m，1H)，2.78-2.71(m，2H)，2.15(s，3H)，2.06-1.86(m，3H)，1.73(d，J＝12.5Hz，2H)，1.51(qt，J＝12.0，6.0Hz，2H)，0.96(d，J＝6.7Hz，6H).LCMS(ES，m/z)：455[M+H]+。
实施例18：7-氟-2-[[4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]甲基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)-1，5-二氢-2，4-苯二氮杂卓-3-酮的制备(A19010)：
合成路线：
18.1苄基4-[4-[(4-溴苯基)甲基]-8-氟-3-氧-1，5-二氢-2，4-苯二氮杂-2-基]哌啶-1-羧酸酯的制备
参照实施例4中的方法制备，得到1g浅黄色油。
18.2 4-[4-([4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]苯基]甲基)-8-氟-3-氧-1，5-二氢-2，4-苯二氮杂卓-2-基]哌啶-1-羧酸酯的制备
向100ml三颈烧瓶中分别加入4-[4-[(4-溴苯基)甲基]-8-氟-3-氧-1，5-二氢-2，4-苯二氮杂-2-基]哌啶-1-羧酸酯(1.00g，1.765mmol)，2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊烷(0.70g，3.531mmol)，二氧六环(10.00mL)，水(2.00mg)和K3PO4(1.12g，5.296mmol)，在25℃下将所得溶液搅拌10分钟，向其中加入Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.14g，0.177mmol)，升温至100℃反应2小时。反应完毕，向体系加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3x20mL)，用1N的盐酸溶液洗有机相(2x20mL)，再用饱和食盐水洗(2x20ml)，用无水硫酸钠干燥有机相，加压蒸除溶剂，柱层析分离提纯(EA∶PE＝1∶30)，得到化合物4-[4-([4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]苯基]甲基)-8-氟-3-氧-1，5-二氢-2，4-苯二氮杂卓-2-基]哌啶-1-羧酸酯400mg，收率40.63％，棕色油状物。
18.3 4-(8-氟-3-氧-4-[[4-(2-氧乙基)苯基]甲基]-1，5-二氢-2，4-苯二氮杂卓-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
向50mL三颈烧瓶中分别加入4-[4-([4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]苯基]甲基)-8-氟-3-氧-1，5-二氢-2，4-苯二氮杂卓-2-基]哌啶-1-羧酸酯(200.00mg，0.359mmol)，四氢呋喃(2.00mL)和HCl(6M)(2.00mL)，在25℃下搅拌2小时。反应完毕，加水淬灭反应，用甲基叔丁基醚萃取(3x10mL)，用30mL饱和食盐水洗有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到化合物4-(8-氟-3-氧-4-[[4-(2-氧乙基)苯基]甲基]-1，5-二氢-2，4-苯二氮杂卓-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯200mg，收率105.30％，黄色油状物。
18.4苄基-4-(8-氟-4-[[4-(2-羟丙基)苯基]甲基]-3-氧代-1，5-二氢-2，4-苯二氮杂卓-2-基)哌啶-1-羧酸酯的制备
向50mL三颈烧瓶中分别加入4-(8-氟-3-氧-4-[[4-(2-氧乙基)苯基]甲基]-1，5-二氢-2，4-苯二氮杂卓-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯(200.00mg，0.378mmol)和四氢呋喃(3.00mL)，降温至0℃搅拌5分钟，向其中加入溴(甲基)镁(180.12mg，1.511mmol)升温至60℃反应2小时。反应完毕，用NH4Cl溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3x20mL)，用20ml饱和食盐水洗有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到化合物苄基-4-(8-氟-4-[[4-(2-羟丙基)苯基]甲基]-3-氧代-1，5-二氢-2，4-苯二氮杂卓-2-基)哌啶-1-羧酸酯200mg，收率97.06％，黄色油状物。
18.5 4-(8-氟-3-氧-4-[[4-(2-氧丙基)苯基]甲基]-1，5-二氢-2，4-苯二氮杂卓-2-基)哌啶-1-羧酸酯的制备
向50mL三颈烧瓶中分别加入苄基-4-(8-氟-4-[[4-(2-羟丙基)苯基]甲基]-3-氧代-1，5-二氢-2，4-苯二氮杂卓-2-基)哌啶-1-羧酸酯(200.00mg，0.367mmol)和二氯甲烷(20.00mL)，氮气保护，降温至0℃搅拌5分钟，再加入DMP(310.92mg，0.733mmol)，置于25℃下搅拌反应3小时。反应完毕，加入NaHCO3溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(3x20mL)，用饱和食盐水洗有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到化合物4-(8-氟-3-氧-4-[[4-(2-氧丙基)苯基]甲基]-1，5-二氢-2，4-苯二氮杂卓-2-基)哌啶-1-羧酸酯180mg，收率90.33％，黄色油状物。
18.6苄基-4-(8-氟-4-[[4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]甲基]-3-氧代-1，5-二氢-2，4-苯二氮杂卓-2-基)哌啶-1-羧酸酯的制备
向50mL三颈烧瓶中分别加入4-(8-氟-3-氧-4-[[4-(2-氧丙基)苯基]甲基]-1，5-二氢-2，4-苯二氮杂卓-2-基)哌啶-1-羧酸酯(150.00mg，0.276mmol)，四氢呋喃(5.00mL，0.069mmol)和MeMgBr(2.00mL，0.017mmol)，氮气保护，升温至60℃反应3小时。反应完毕，用NH4Cl溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3x10mL)，用10ml饱和食盐水洗有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到化合物苄基-4-(8-氟-4-[[4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]甲基]-3-氧代-1，5-二氢-2，4-苯二氮杂卓-2-基)哌啶-1-羧酸酯140mg，收率90.66％，黄色油状物。
18.7 7-氟-2-[[4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]甲基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)-1，5-二氢-2，4-苯二氮杂卓-3-酮的制备
向100mL三颈烧瓶中分别加入苄基-4-(8-氟-4-[[4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]甲基]-3-氧代-1，5-二氢-2，4-苯二氮杂卓-2-基)哌啶-1-羧酸酯(150.00mg，0.268mmol)，甲醇(10.00mL，246.989mmol)，甲醛(2.00mL，0.067mmol)和Pd(OH)2/C(20.00mg，0.142mmol)，向反应体系中通入氢气，25℃下搅拌5小时，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3x10mL)，用10ml饱和食盐水洗有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离提纯(DCM∶MeOH＝30∶1)，得到化合物7-氟-2-[[4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]甲基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)-1，5-二氢-2，4-苯二氮杂卓-3-酮45mg，收率38.19％，黄色油状物。1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.48(s，1H，FA)，7.10-6.98(m，4H)，6.93(td，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.58(d，2H)，4.42(s，4H)，4.36(s，2H)，4.30-4.18(m，1H)，3.46-3.39(m，2H)，2.96-2.83(m，4H)，2.77(s，3H)，2.25-2.05(m，2H)，1.96-1.84(m，3H)，1.36-1.30(m，1H)，0.99(d，J＝6.6Hz，6H).LCMS(ES，m/z)：400[M+H]+。
实施例19：4-[(4-环丙氧基苯基)甲基]-7-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，5-二氢-2，4-苯二氮杂卓-3-酮的制备(A19022)：
参照实施例2中的实验方法制备得到9.5mg，白色固体。1H-NMR(400MHz，Chloroform-d)：δ7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(t，J＝7.0Hz，1H)，7.04-6.97(m，2H)，6.90(td，J＝8.4，2.6Hz，1H)，6.65(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，4.45(s，2H)，4.40(s，2H)，4.25(s，3H)，3.74(p，J＝4.5Hz，1H)，3.03(s，2H)，2.42-2.38(m，3H)，2.22(s，2H)，1.99(s，2H)，1.73(d，J＝12.5Hz，2H)，0.78(d，J＝4.5Hz，4H).LCMS(ES，m/z)：424[M+1]+。
药理实施例：
实施例20：体外受体结合实验
实验方法
1.实验所需溶液的配制
A：(用于制备5-HT2C受体膜)：50mM的Tris-HCl缓冲液：取96.8g Tris溶于双蒸水中总体积为4000ml，用HCl调PH为7.5，稀释到16000mL，pH＝7.4
B：(用于制备5-HT2A受体膜)：称取11.7mg EDTA，380.84mg MgCl2，加入50mM Tris-HCl缓冲液总体积为400mL，调整pH＝7.4。使其终浓度分别为EDTA 0.1mM、MgCl210mM。
C：(用于制备Dopamine受体膜)：称取2.978g HEPES，1.17g NaCl，0.119g MgCl2，36.5mg EDTA加入纯水总体积为250ml，调整pH＝7.4。使其终浓度分别为50mM HEPES，50mMNaCl，5mM MgCl2，0.5mM EDTA，pH 7.4。
2.受体膜的制备
1)CHO-5-HT2A受体膜的制备
CHO-5-HT2A细胞由-80℃冰箱取出后自然解冻，在2000g，4℃下离心15分钟。取沉淀，弃上清液。沉淀加B液。细胞混匀20-30秒，然后50000g，4℃离心25min。小心的弃去上层液，再次加入B液混匀，50000g，4℃离心25min离心。沉淀-80℃储存。
2)5-HT2C膜的制备
-80℃冰箱取出大鼠皮层自然解冻，加入A液于4档3-4s匀浆，匀浆4次，在50000g，4℃离心25min，弃上清液，加入A液，用旋涡混合器混匀，50000g，4℃离心25min，重复两次离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
3)CHO-D2受体膜的制备
细胞CHO-D2由-80℃冰箱取出后自然解冻，2000g离心15min，沉淀加入匀浆液C，用旋涡混合器混匀，在50000g，4℃离心25min，弃上清液，取沉淀，再次加入C缓冲液洗涤重悬离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
3、受体竞争结合实验
1)5-HT2A受体竞争结合试验
第一步：先将制备好的膜用匀浆液B制成10mg/mL膜的混悬液备用。
第二步：各反应管分别加入膜制备物100μL。
第三步：总结合管(TB)加入100μL B液，非特异性结合管(NB)加入Methysergide100μL(终浓度1.0×10-5M)，各受试化合物管(CB)加入100μL受试化合物。
第四步：各反应管分别加入放射性配体3H-Ketanserin 10μL，终浓度2.98nM。
第五步：将各反应管37℃温孵25min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤Whatman试纸GF/C板提前用0.5％PEI浸泡1h以上，过滤后将滤膜60℃烘干，贴上底膜后加入40μL闪烁液，封好上膜，静置。
第六步：将闪烁杯放入液闪计数仪计数。
2)5-HT2C受体竞争结合试验
第一步：先将制备好的膜用匀浆液B制成210mg/mL膜的混悬液备用。
第二步：各反应管分别加入膜制备物100μL。
第三步：总结合管(TB)加入100μL B液，非特异性结合管(NB)加入Ketanserin(终浓度1.0×10-5M)100μL，各受试化合物管(CB)加入100μL受试化合物。
第四步：各反应管分别加入放射性配体3H-Mesulergine 10μL，终浓度3nM。
第五步：将各反应管37℃温孵25min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，Whatman试纸GF/C提前1h使用0.5％PEI溶液饱和，用冰冷的Tris缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到4mL闪烁杯中，加入1mL的甲苯闪烁液并混匀。
第六步：将闪烁杯放入液闪计数仪计数。
3)CHO-D2受体竞争结合试验
第一步：先将制备好的膜用匀浆液C制成8mg/mL膜的混悬液备用。
第二步：各反应管分别加入膜制备物100μL。
第三步：总结合管(TB)加入100μL C液，非特异性结合管(NB)加入100μLHaloperidol(终浓度1.0×10-5M)，各受试化合物结合管(CB)加入100μL受试化合物。
第四步：各反应管分别加入放射性配体3H-Spiperone 10μL，终浓度1.176nM。
第五步：将各反应管37℃温孵25min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤Whatman试纸GF/B板提前用0.5％PEI浸泡1h以上，过滤后将滤膜60℃烘干，贴上底膜后加入40μL闪烁液，封好上膜，静置。
第六步：将抽滤板放入液闪计数仪计数。
4、实验结果
哌吗色林5-HT2A、5-HT2C受体Ki值分别为0.036、2.94nM，化合物NH-K-A19016-OA的5-HT2A、5-HT2C受体Ki值分别为0.002、26.1nM，优于哌吗色林；化合物NH-K-A19001的5-HT2A、5-HT2C受体Ki值分别为0.028、2.4nM，优于哌吗色林；化合物NH-K-A19005与5-HT2A、5-HT2C受体的Ki值分别为0.429、3.39nM，与哌吗色林处于同一水平。详见下表。
表1
| 化合物 | 5-HT2A(Ki值，nM) | 5-HT2C(Ki值，nM) | 2C/2A |
| NH-K-A19001 | 0.028 | 2.4 | 86.327 |
| NH-K-A19005 | 0.429 | 3.39 | 7.907 |
| NH-K-A19006 | 0.277 | 1.621 | 5.856 |
| NH-K-A19007 | 2.721 | 27.32 | 10.040 |
| NH-K-A19008 | 5.294 | 42.35 | 7.999 |
| NH-K-A19009 | 2.994 | 2.03 | 0.679 |
| NH-K-A19011 | 12.699 | - | - |
| NH-K-A19012 | 0.947 | 9.363 | 9.882 |
| NH-K-A19013 | 9.775 | - | - |
| NH-K-A19014 | 4.187 | 0.20 | 0.049 |
| NH-K-A19015 | 1.690 | 0.41 | 0.241 |
| NH-K-A19017 | 1.626 | 4858 | 298.694 |
| NH-K-A19019 | 53.312 | - | - |
| NH-K-A19020 | 1.740 | - | - |
| NH-K-A19016-0A | 0.002 | 26.10 | 16029.47 |
| NH-K-A20001 | 5.98 | - | - |
| NH-K-A19010 | 20.05 | 18.23 | 0.91 |
| NH-K-A19022 | 0.15 | 1.33 | 8.76 |
| 哌吗色林 | 0.036 | 2.94 | 81.667 |
实施例21：体外hERG实验
1、化合物配制
a.用DMSO将测试化合物储液依次稀释为0.3mM，1mM以及3mM的稀释液。
b.用细胞外液稀释待测试化合物储液，得到浓度为0.3μM，1μM，3μM，10μM，30μM的待测试化合物工作液，所有待测试化合物工作液进行超声20min。
c.将10mg西沙必利(体系阳性化合物)用2002.42μL二甲基亚砜(DMSO)配制成10.113mM的储液。
d.用二甲基亚砜(DMSO)将西沙必利储液依次稀释为1μM，10μM，100μM以及1mM。
e.每个浓度各取10μL加入到10mL的细胞外液中，确保DMSO浓度为0.1％。
f.西沙必利最终的工作液浓度为1nM，10nM，100nM以及1000nM。
g.所有测试工作液浓度，裸眼观察，都没有可见沉淀。
2、细胞系信息
本实验中，我们采用了hERG钾通道稳定表达的HEK-293细胞系进行实验检测。
稳定表达hERG钾通道的HEK-293细胞系在含有10％胎牛血清及0.8mg/mL G418的DMEM培养基中培养，培养温度为37℃，二氧化碳浓度为5％。
细胞传代：除去旧培养基并用PBS洗一次，然后加入0.5mL TrypLETM Express溶液，37℃孵育1分钟。当细胞从皿底脱离，加入3mL 37℃预热的完全培养基。将细胞悬液用吸管轻轻吹打使聚集的细胞分离。将细胞悬液转移至无菌的离心管中，300G离心5分钟收集细胞。将细胞接种于6厘米细胞培养皿，每个细胞培养皿接种量为1*105个细胞(最终体积：5mL)，用于扩增或维持培养。
若用于膜片钳检测，将5*103个细胞铺到盖玻片上，在24孔板中培养(最终体积：500μL)，18个小时后，进行实验检测。
为维持细胞的电生理活性，细胞密度必须不能超过80％。
3、膜片钳检测
在倒置显微镜下，操纵玻璃电极微操纵器(微操)将记录电极接触到细胞，然后给予负压作用，促进细胞形成GΩ封接。形成GΩ封接后，进行快速电容补偿，然后持续给予负压作用，吸破细胞膜，形成全细胞记录模式。在全细胞记录模式下，进行慢速电容补偿并记录膜电容及串联电阻的数值。
细胞hERG钾电流的电压刺激方案如下：细胞膜钳制电压为-80mV，然后由-80mV除极至+30mV维持2.5秒，然后迅速保持在-50mV维持4秒，激发出hERG通道的尾电流。每隔10秒重复采集数据。以-50mV为漏电流检测。
将种植细胞的盖玻片，放置于倒置显微镜的记录小室中，阴性对照以及测试化合物利用重力灌流的方法从低浓度到高浓度，依次流经记录小室从而快速作用于细胞。在记录中，利用真空泵进行外液的持续循环。以每个细胞阴性对照中，检测到的电流，作为细胞自己的对照组。每个药物浓度作用5分钟或者至电流稳定。所有实验在室温下进行。4、数据分析
首先标准化每一个药物浓度作用后的电流然后计算对应的抑制率对每一个浓度计算基本统计量，包括平均数(Mean)，保准差(SD)，标准误差(SE)以及重复例数(n)。用以下的方程拟合剂量依赖曲线，并计算测试化合物的半抑制浓度(IC50)：
其中C代表测试化合物浓度，IC50代表半抑制浓度，h代表希尔系数。曲线拟合以及IC50的计算利用GraphPad Prism 5.0软件完成。
5、实验结果
哌吗色林hERG实验IC50为208nM，NH-K-A19001、NH-K-A19005、NH-K-A19006hERG实验IC50分别为206、3173、1194nM，这三个化合物心脏毒性小于哌吗色林，提示相比哌吗色林，本发明的化合物具有更低的心脏毒性。结果见下表。
表2
| 化合物 | hERG(nM) |
| NH-K-A19001 | 260 |
| NH-K-A19005 | 3173 |
| NH-K-A19006 | 1194 |
| 哌吗色林 | 208 |
实施例22：动物实验
1、试验方法
1.1对MPTP+MK-801帕金森精神病小鼠模型的影响实验(抗PDP药效模型)
动物每天上午接受腹腔注射给予不同剂量的MPTP，连续给药5天，在第5天上午注射MPTP后间隔1.5h后腹腔注射哌吗色林或NS，再间隔0.5h后腹腔注射MK-801 0.3mg/kg(或NS)，后再隔0.25h，将小鼠放入自主活动箱(规格为29cm×29cm×30cm的黑色聚乙烯箱)进行录像，录像时间为20min，录像结束进行视频分析，评价小鼠活动情况。
1.2对MPTP+APO诱导雄性小鼠攀爬行为的影响(DA运动恶化模型)
动物每天上午接受腹腔注射给予不同剂量的MPTP，连续给药5天，在第5天上午注射MPTP后间隔1.5h后腹腔注射哌吗色林、氯氮平、喹硫平或NS，再间隔0.5h后皮下注射1mg/kg的APO(给药容积为0.1ml/10g体重)，皮下注射后立即放入攀爬笼中(攀爬笼为本公司自制，是一圆柱形的笼具，直径13cm，高15cm，由直径为0.1cm左右的不锈钢丝网制成，底是半透明的聚乙烯板，笼盖为不锈钢笼盖)，观察注射APO后第10-11，20-21，30-31分钟的行为并进行评分。
评分标准为：四足在地板上得分为0；两前足在网笼上得分为1；四只足在网笼上得分为2。
1.3镇静副作用考察实验(抗镇静模型)
取合格的SPF级C57BL/6j小鼠，随机分为13组，每组8只：空白组、哌吗色林、NH-K-A1900、NH-K-A19005、NH-K-A19006。根据各组不同剂量，分别配制不同浓度溶液进行腹腔注射给药，最终给药体积为10ml/kg。
哌吗色林等化合物给药45min后所有组进行自主活动检测，视频记录0-20min的运动情况，Top Scan3.00软件分析20min运动路程。计算各组给药后相对空白组的抑制率，同时结合统计学结论，综合评价化合物的镇静作用。
1.4试验结果
通过实验可知，哌吗色林的PDP药效、镇静、运动恶化ED50分别为0.37mg/kg、6.79mg/kg、＞30mg/kg，其镇静/PDP药效比值为18.35，运动恶化/PDP药效比值为＞81.08；NH-K-A19001PDP药效、镇静ED50分别为0.33mg/kg、3.74mg/kg，其镇静/PDP药效比值为11.33。NH-K-A19005 PDP药效为1.85mg/kg。NH-K-A19006 PDP药效、镇静ED50分别为0.31mg/kg、11.9mg/kg。可知NH-K-A19001、NH-K-A19006的药效与哌吗色林相当。NH-K-A19005PDP药效剂量略高于哌吗色林。另外，本发明的化合物(例如NH-K-A19001、NH-K-A19005和NH-K-A190016)不具有DA作用机制，未观察到运动恶化现象。
表3
实施例23：派吗色林项目A01系列化合物体内外实验方法及数据
1.小鼠甩头试验
1.1试验方法
小鼠按照体重分层后随机分为模型对照组、空白对照组及各给药组。动物灌胃给予溶媒或药物后1h，将动物放入铺有新鲜垫料的烧杯内(直径为13cm，高19cm)，按照1mg/kg的剂量腹腔注射造模药DOI((±)-1-(2，5-二甲氧基-4-碘苯基)-2-氨基丙烷盐酸盐，(±)-2，5-二甲氧基-4-碘代苯丙胺盐酸盐)，记录小鼠腹腔注射DOI后第0-20分钟内甩头的次数。甩头行为定义为小鼠头部迅速的旋转性抽动或湿狗样抖动，该动作要区别于正常的理毛或探究行为。
1.2试验数据
本次试验结果表明，哌吗色林抑制DOI诱导小鼠甩头行为的ED50为0.39mg/kg，NH-K-A19001、NH-K-A19005、NH-K-A19006、NH-K-A19012抑制MK-801诱导小鼠高活动行为的ED50分别为0.06、0.15、0.012和0.30mg/kg，提示本发明的化合物具有更好的抗精神类疾病的效果，药效更好。详细结果见下表。
表4哌吗色林等化合物抑制DOI诱导小鼠甩头行为的ED50
| 化合物 | ED50(mg/kg) |
| 哌吗色林 | 0.39 |
| NH-K-A19001 | 0.06 |
| NH-K-A19005 | 0.15 |
| NH-K-A19006 | 0.012 |
| NH-K-A19012 | 0.30 |
注：ED50，为半数有效量。
2.MK-801诱导的小鼠高活动试验
2.1试验方法
小鼠按照体重分层后随机分为模型对照组、空白对照组及各给药组，给供试品(或对照品)后，将小鼠放入自主活动箱(规格为29cm×29cm×30cm的黑色聚乙烯箱)适应，在灌胃给药后1h腹腔注射0.3mg/kg的MK-801，再将小鼠放入自主活动箱进行录像，录像时间为60min，录像结束进行视频分析，评价小鼠活动情况。
2.2试验结果
本次试验结果表明，哌吗色林抑制MK-801诱导小鼠高活动行为的ED50为3.288mg/kg，NH-K-A19005、NH-K-A19006、NH-K-A19012抑制MK-801诱导小鼠高活动行为的ED50分别为1.01、0.2648、3.728mg/kg，提示本发明的化合物具有更好的抗精神类疾病的效果，药效更好。详细结果见下表。
表5哌吗色林等化合物抑制MK-801诱导小鼠高活动行为的ED50
| 化合物 | ED50(mg/kg) |
| 哌吗色林 | 3.288 |
| NH-K-A19005 | 1.01 |
| NH-K-A19006 | 0.2648 |
| NH-K-A19012 | 3.728 |
注：ED50，为半数有效量。
3.DOI((±)-1-(2，5-二甲氧基-4-碘苯基)-2-氨基丙烷盐酸盐，(±)-2，5-二甲氧基-4-碘代苯丙胺盐酸盐)诱导大鼠PPI损伤影响试验
3.1试验方法
干预测试：
动物在灌胃给药(或给予溶媒)后30min，颈部皮下注射0.5mg/kg的DOI后30min，也就是灌胃给药后60min，将大鼠放入震惊反射测试箱进行测试。
试验方法参照文献及预实验进行，具体的过程如下：首先是5min的适应时间(62dB的背景声音)，在适应期之后给予5次单独的震惊反射刺激(block1，结果不纳入分析，用以将动物的初始反应降低到一个平台水平)，随后呈现4种不同类型试验(block2)，并以假随机的方式出现，分别是：1)单独的震惊反射刺激(pulse-alone，120dB，持续20ms)；2)高于背景音13dB的单独的前脉冲刺激(prepulse-alone，75dB，持续20ms)；3)前脉冲刺激与震惊反射刺激的联合试验(prepulse+pulse，各持续20ms，二者间隔100ms)；4)只给予背景声音的无刺激试验(no stimulus)，每种试验(trial)呈现5次，每个试验间的平均间隔为20s(10-30s)。
单独震惊反射刺激或前脉冲联合震惊反射刺激反应幅度以AVG(仪器的专用单位)值表示，AVG值间接反映了大鼠身体的畏缩反应大小。
评价指标：PPI％＝(1-前脉冲联合震惊反射刺激的反应幅度/单独震惊反射刺激的反应幅度)×100。数值越大代表抑制程度越深。
给药测试：
以上各组动物将所用的0.5mg/kg DOI改为生理盐水(NS)，其他操作包括给药、测试均与干预测试相同。
3.2实验结果
PPI是指出现在强的震惊反射刺激之前(30～500ms)的弱刺激对震惊反射所产生的抑制作用。研究表明，调节人和啮齿类动物PPI的神经核团和药理机制非常相似，因而它是一种跨物种的行为学指标。临床研究也发现精神分裂症患者存在PPI的损害，而部分抗精神病药对此有改善作用。基于上述特点，这一模型被广泛应用于研究精神分裂症的发病机制和抗精神病药的药理作用，也作为筛选抗精神病药的工具，尤其可用来预测对精神分裂症阴性症状和认知缺陷的疗效。
本实验中，大鼠给予D0I 0.5mg/kg可显著性破坏PPI(P＜0.05)，NH-K-A190060.3mg/kg、NH-K-A19005 3mg/kg、哌吗色林3mg/kg可显著性逆转DOI诱导的大鼠PPI损伤(P＜0.05)，详见下表。表中，“MEAN”表示平均值，“SD”表示标准差，“P”表示P值。表格中的数值表示逆转损伤，其中数值越大表示与模型组相比，症状减轻越多。
本研究显示，NH-K-A19006 0.3mg/kg、NH-K-A19005 3mg/kg可显著性逆转DOI诱导的大鼠PPI损伤，且在该剂量下对正常大鼠未见显著性影响，提示NH-K-A19005、NH-K-A19006对精神疾病有效，并且对精神分裂症阴性症状和认知缺陷有效。
表6 NH-K-A19006对0.5mg/kg的DOI诱导大鼠PPI损伤影响
注：模型组vs空白组；各给药组vs模型组。
表7哌吗色林、NH-K-A19005对0.5mg/kg的DOI诱导大鼠PPI损伤影响
注：模型组vs空白组；各给药组vs模型组。
表8 NH-K-A19006对正常大鼠PPI影响
注：各给药组vs空白组。
表9哌吗色林、NH-K-A19005对正常大鼠PPI影响
注：各给药组vs空白组。
Claims (19)
1.式II所示化合物：
其中，n2为1-3的整数；
R1选自C1-C8的直链或支链烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基，所述烷基、烯基和炔基分别独立且任选地被选自卤素和C1-C8卤代烷基的取代基取代；
R3选自氢、卤素和C1-C8卤代烷基；
R7选自C1-C8的直链或支链烷基、C3-C10环烷基和R8、R9分别独立选自C1-C8的直链或支链烷基，所述烷基和环烷基任选地被选自卤素和C1-C8卤代烷基的取代基取代；
Z选自C、O、N；
W选自C、N。
2.式III所示化合物
其中，n1，n2为1-3的整数；
R1选自C1-C8的直链或支链烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基，所述烷基、烯基和炔基任选地被选自卤素和C1-C8卤代烷基的取代基取代；
R2选自氢、卤素和C1-C8卤代烷基；
R3、R4、R5、R6分别独立的选自氢、卤素和卤代烷基；
R7选自C1-8的直链或支链烷基、C3-C10环烷基和R8、R9分别独立选自C1-C8的直链或支链烷基，所述烷基和环烷基任选地被选自卤素和C1-C8卤代烷基的取代基取代；
Z选自C、O、N；
Q为N；
W为C或N。
3.根据权利要求1或2所述的式II或式III所示化合物，其特征在于，
所述C1-C8直链或支链烷基为C1-C5直链或支链烷基；和/或
所述C2-C8烯基为C2-C5烯基；和/或
所述C2-C8炔基为C2-C5炔基；和/或
所述C1-C8卤代烷基为C1-C5卤代烷基；和/或
所述C3-C10环烷基为C3-C6环烷基。
4.根据权利要求1或2所述的式II或式III所示化合物，其特征在于，
所述C1-C8直链或支链烷基为C1-C3直链或支链烷基；和/或
所述C2-C8烯基为C2-C5烯基；和/或
所述C2-C8炔基为C2-C5炔基；和/或
所述C1-C8卤代烷基为C1-C5卤代烷基；和/或
所述C3-C10环烷基为C3-C6环烷基。
5.根据权利要求1或2所述的式II或式III所示化合物，其特征在于，
所述的卤素为氟、氯、溴、碘。
6.根据权利要求3所述的式II或式III所示化合物，其特征在于，
所述的C1-C5的直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基；
所述C3-C6环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基。
7.根据权利要求4所述的式II或式III所示化合物，其特征在于，所述的C1-C3的直链或支链烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基。
8.根据权利要求1或2所述的式II或式III所示化合物，其特征在于，
Z为O。
9.根据权利要求8所述的式II或式III所示化合物，其特征在于，R1为C1-C5的直链或支链烷基；
R2选自氢和卤素；
R3、R4、R5、R6分别独立的选自氢和卤素；
R7选自C1-C5的直链或支链烷基和C3-C6环烷基。
10.根据权利要求2所述的式III所示的化合物，其特征在于，
所述式III化合物为式I-1所示的化合物：
Q为N。
11.根据权利要求10所述的式I-1所示化合物，其特征在于，
R1为C1-C5的直链或支链烷基；
R2选自氢和卤素；
R3、R4、R5、R6分别独立的选自氢和卤素；
R7选自C1-C5的直链或支链烷基和C3-C6环烷基。
12.根据权利要求1或2所述的式II或式III所示化合物，其特征在于，n1，n2为1-3的整数；
R1选自甲基、乙基、丙基、丁基；
R2选自氢、氟、氯、溴、碘；
R3、R4、R5、R6分别选自氢、氟、氯；
R7选自异丙基、异丁基、乙基、丙基、甲基、环丙基、环丁基、
Z选自C、O、N；
W选自C、N；
Q为N。
13.根据权利要求1所述的式II所示化合物，其特征在于，所述式II化合物如式V所示：
其中，n2为1-2的整数；
R1选自甲基、乙基、丙基、丁基；
R3选自氢、氟、氯；
R7选自异丙基、异丁基、乙基、丙基、甲基、环丙基、环丁基、
14.根据权利要求2所述的式III所示化合物，其特征在于，
其中，n1，n2为1-3的整数；
R1为甲基；
R2选自氟、氢；
R3、R4、R5、R6分别选自氢、氟、氯；
R7选自异丙基、环丙基、异丁基、甲基、
Z选自C、O、N；
Q为N；
W选自C、N。
15.如权利要求1或2所述的式II或式III所示的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下所示任意一个化合物：
16.一种药物组合物，其特征在于含有权利要求1-15任一项所述的化合物，任选地进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。
17.权利要求1-15任一项所述的化合物或者权利要求16所述的药物组合物在制备治疗精神类疾病药物中的应用。
18.根据权利要求17所述的应用，其特征在于，所述精神类疾病是精神分裂症。
19.根据权利要求17所述的应用，其特征在于，所述精神类疾病为帕金森氏病、痴呆症相关的行为紊乱及精神病。
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