KR20230162058A - 스피로 함유 유도체, 이를 위한 제조 방법 및 이의 용도 - Google Patents

스피로 함유 유도체, 이를 위한 제조 방법 및 이의 용도 Download PDF

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KR20230162058A
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빙청 저우
지징 후
신지안 지앙
제홍 완
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Abstract

스피로 함유 유도체, 및 이를 위한 조제 방법 및 이의 용도가 제공한다. 특히, 포유동물에 있어서의 5-히드록시트립타민 수용체 및/또는 미량의 아민 관련 수용체 및/또는 도파민 수용체와 관련된 중추신경계 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물의 조제에 있어서, 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물, 및 이를 위한 조제 방법, 이를 함유하는 약학적 조성물, 및 이의 용도가 제공된다.

Description

스피로 함유 유도체, 이를 위한 제조 방법 및 이의 용도
본 출원은 2021년 3월 29일자에 출원된 중국 특허 출원 번호 2021103384291의 우선권, 2021년 9월 29일자에 출원된 중국 특허 출원 번호 2021111517346의 우선권, 및 2021년 12월 9일자에 출원된 중국 특허 출원 번호 2021114966347의 우선권을 주장한다. 상기 언급된 중국 특허 출원의 전문은 본 출원에서 인용되어 있다.
본 출원은 약화학 분야에 속하며, 구체적으로는, 스피로사이클 함유 유도체, 이의 제조 방법 및 응용에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 출원은 스피로사이클 함유 유도체, 이의 제조 방법, 스피로사이클 함유 유도체를 포함하는 약학적 조성물, 및 포유동물에 있어서의 신경정신병적 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 스피로사이클 함유 유도체 또는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
중추신경계와 관련된 질환은 다양한 정도로 많은 인구에 영향을 미친다. 일반적으로, 이러한 질환의 주요 특징은 인지 또는 기억력의 현저한 손상, 및 원래의 레벨에 비해 현저한 기능 저하를 포함한다. 정신분열증은 일반적으로 성인 초기에 시작되는 원인이 알려지지 않은 정신병적 장애이며, 정신병적 증상, 단계적 진행 및 발병, 및/또는 사회적 행동 및 직업적 능력에 있어서의 퇴행을 특징으로 한다. 정신분열증의 증상은 일반적으로, 양성 증상, 음성 증상, 및 인지 증상의 세 가지 주요 범주로 나타난다. 양성 증상은 환각 및 망상 등의 "과도한" 일반 경험으로 나타나는 증상이다. 음성 증상은 무감각증, 사회적 상호작용 부족 등의 일반 경험이 부족한 증상이다. 지속적인 주의력 부족, 및 의사 결정 저하 등의 인지 증상은 정신분열증에 있어서의 인지 장애와 관련이 있다. 현재의 항정신병 약물은 양성 증상을 성공적으로 치료할 수 있지만, 음성 증상 및 인지 증상에는 이상적이지 않다.
생체 아민은 중추 및 말초 신경계에 있어서 신경 전달 물질로서 중요한 역할을 한다. 생체 아민의 합성 및 저장뿐만 아니라, 방출 후의 분해 및 재흡수도 엄격하게 제어된다. 생체 아민 레벨에 있어서의 불균형은 다수의 병리학적 상태에 있어서 뇌 기능 변화의 주요 원인으로 알려져 있다. 세로토닌, 노르에피네프린, 에피네프린, 도파민, 및 히스타민은 고전적인 생체 아민으로서 광범위하게 연구되어 있다. 특히, 5-히드록시트립타민 시스템은 감정 조절, 인지 행동, 및 작업 기억을 포함하는 전두엽 피질(PFC: prefrontal cortex)의 기능을 조절하는데 중요한 역할을 한다. PFC의 피라미드 뉴런과 GABA 개재뉴런은 특히 밀도가 높은 몇몇의 5-히드록시트립타민 수용체 아형 5-HT1A 및 5-HT2A를 포함한다. 최근에는, PFC 및 NMDA 수용체 채널이 5-HT1AR의 표적이며, 이들 2개의 수용체가 대뇌 피질에 있어서의 흥분성 뉴런을 조절하여, 인지 기능에 영향을 미치는 것으로 입증되어 있다. 실제로, 다양한 전임상 데이터는 5-HT1AR이 항정신병 약물 개발의 새로운 표적이 될 수 있음을 나타낸다. 5-HT1AR에 대한 비정형 항정신병 약물(예를 들면, 올란자핀, 아리피프라졸 등)의 높은 친화력 및 낮은 EPS 부작용은 5-히드록시트립타민 시스템이 감정 조절, 인지 행동 및 작업 기억을 포함하는 PFC의 기능을 조절하는데 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다. PFC의 피라미드 뉴런과 GABA 개재뉴런은 특히 밀도가 높은 몇몇 5-히드록시트립타민 수용체 아형 5-HT1A 및 5-HT2A를 포함한다. 최근의 연구는 5-HT1A 작용제가 비정형 항정신병 약물 치료와 관련이 있으며, 음성 증상 및 인지 장애를 개선할 수 있는 것을 나타내고 있다.
최근 수 년 동안, 고전적인 생체 아민에 대한 연구가 점차 심화됨에 따라, 사람들은 제 2 유형의 내인성 아민 화합물, 즉 p-티라민, β-페닐에틸아민, 트립타민 및 옥토파민을 포함하는 미량의 아민 TA를 발견하였다. 포유동물의 신경계에 있어서의 이들 화합물의 함유량 레벨은 일반적으로 고전적인 생체 아민의 함유량 레벨보다 낮지만, 구조, 대사 및 아세포의 국소화의 측면에서 고전적인 생체 아민과 유사한 특징을 공유한다. G 단백질 결합 수용체(GPCR)의 새로운 구성원인 미량의 아민 관련 수용체 TAAR은 GPCR에 침투하는 약물특이분자단(pharmacophore)과 유사한 구조 및 일관된 약리학적 데이터를 공유한다. 이 수용체 유전자의 계통발생적 관계는 이들 수용체가 3개의 별개의 하위군을 형성하며, 그 중 TAAR1은 인간과 설치류 사이에 고도로 보존된 4개의 유전자(TAAR1-4)의 제 1 하위군인 것을 나타낸다. TA는 Gαs를 통해 TAAR1을 활성화시켜 역할을 한다. 기존 연구에 따르면, 미량의 아민 관련 수용체, 특히 TAAR1의 조절 장애는 정신분열증 및 우울증과 같은 다수의 정신 질환뿐만 아니라, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 편두통, 파킨슨병, 약물 남용 및 섭식 장애와 같은 기타 질환과 밀접하게 관련이 있는 것으로 나타났다. 따라서, TAAR 리간드는 이들 질병의 치료에 높은 잠재력을 갖는다.
다수의 항정신분열증 약물이 존재하지만, 임상 적용 시 정신분열증 약물의 다양한 이상 반응이 또한 존재한다. 또한, 현재의 항정신분열증 음성 증상 약물이 임상적으로 적용되어 일부 환자에 있어서의 음성 증상이 개선되었지만, 전체적인 효과는 제한적이다. 또한, 음성 증상으로 인해 정상적인 사회적 기능을 회복 및 복구할 수 없어, 결과적으로 정상적인 사회 생활을 회복하는데 어려움을 겪는 다수의 환자가 존재한다. 또한, 인지 장애의 치료는 현재 정신분열증 치료에 있어서의 핵심이기도 하며, 이것은 대부분의 정신분열증 환자의 언어 기억, 의미 처리 능력 및 주의력 기능에 영향을 미친다. 그러나, 현재 연구되거나 시판되고 있는 항정신병 약물에 의한 인지 기능의 개선은 매우 제한적이다. 또한, 난치성 정신분열증의 치료는 여전히 딜레마에 있다. 이러한 환자는 상이한 활성 성분을 갖는 3개의 항정신병 약물로 치료를 받았고, 약물의 양이 충분하고 치료 기간이 충분했지만, 치료 반응이 열악하거나 약물의 이상 반응을 견딜 수 없거나, 또는 충분한 유지 또는 예방 치료를 받았음에도 불구하고 상태가 계속해서 재발되거나 악화되었다. 따라서, 난치성 정신분열증의 치료 약물은 임상 약물 연구에 있어서 항상 난제이자 극복해야 할 시급한 목표였다.
현재, 임상 III상 연구 중인 수노비온(Sunovion)의 SEP-363856은 5-히드록시트립타민 및/또는 미량의 아민 관련 수용체 작용제로서, 5-HT1A 및 TAAR1 수용체에 상당한 효과가 있으며, 현재 임상 연구에서 양호한 활성을 나타내었다. 따라서, 거대한 시장 수요를 충족시키기 위해, 음성 증상에 대해 양호하고, 지속적이며 효과적인 치료 효과를 갖고, 환자의 인지 기능을 향상시킬 수 있으며, 난치성 정신분열증을 효과적으로 치료할 수 있고, 또한 약물 부작용이 적고 다수의 표적에 작용하는 항정신분열증약물을 개발할 시급한 필요성이 있다.
본 출원이 해결하려는 기술적 과제는 스피로사이클 함유 유도체, 이의 조제방법 및 용도로서; 스피로사이클 함유 유도체는 5-히드록시트립타민 수용체 및/또는 미량의 아민 관련 수용체 및/또는 도파민 수용체에 작용하는 새로운 신경정신병적 질환 약물로서 사용될 수 있으며, 구체적으로는 5-HT1A 수용체 및/또는 TAAR1 수용체에 양호한 작용 효과를 나타내고, 포유동물에 있어서의 신경정신병적 질환을 효과적으로 예방 및/또는 치료할 수 있다.
본 출원의 목적은 포유동물에 있어서의 신경정신병적 질환을 예방 및/또는 치료할 수 있는 스피로사이클 함유 유도체, 이의 조제 방법, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 의료 분야에서의 용도를 제공하는데 있다.
본 출원은 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
여기서,
M1 및 M2는 각각 독립적으로 -(CRARB)n-, O 또는 S로부터 선택되고;
M3은 CRa, N 또는 S로부터 선택되고;
M4는 CRb, N 또는 S로부터 선택되고;
M5는 CRc, N 또는 S로부터 선택되고;
RA, RB, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬아민, 바람직하게는 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 C1-3 알킬, 더욱 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 메틸로부터 선택되고;
R1 및 R2는 그것들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 링킹되어 C3-8 시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴, 바람직하게는 C3-6 시클로알킬 또는 3-6원 헤테로시클릴, 보다 바람직하게는 C3-4 시클로알킬 또는 3-4원 헤테로시클릴, 더욱 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세타닐을 형성하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬 또는 C1-6 할로알킬, 바람직하게는 수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬 또는 C1-6 할로알킬, 보다 바람직하게는 수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화 알킬 또는 C1-3 할로알킬, 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, -CD3 또는 -CH2CF3으로부터 선택되고;
대안적으로, R3 및 R4는 그것들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 링킹되어 3-8원 질소 함유 헤테로시클릴, 바람직하게는 4-6원 질소 함유 헤테로시클릴, 더욱 바람직하게는 아제티디닐을 형성하고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬 또는 C1-6 할로알킬, 바람직하게는 수소 또는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 수소 또는 C1-3 알킬, 더욱 바람직하게는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
대안적으로, R5 및 R6은 그것들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 링킹되어 C3-8 시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴, 바람직하게는 C3-5 시클로알킬 또는 3-5원 헤테로시클릴, 더욱 바람직하게는 시클로프로필을 형성하고;
대안적으로, R5 또는 R6은 R3 또는 R4와 링킹되어 3-8원 질소 함유 헤테로시클릴, 바람직하게는 4-6원 질소 함유 헤테로시클릴, 더욱 바람직하게는 테트라히드로피롤릴을 형성하고;
R7은 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬 또는 C1-6 할로알킬, 바람직하게는 수소 또는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 수소 또는 C1-3 알킬, 더욱 바람직하게는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
대안적으로, R7은 R3 또는 R4와 링킹되어 4-8원 질소 함유 헤테로시클릴, 바람직하게는 5-6원 질소 함유 헤테로시클릴, 더욱 바람직하게는 테트라히드로피롤릴을 형성하고;
대안적으로, R7은 R5 또는 R6과 링킹되어 C3-8 시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴, 바람직하게는 C4-6 시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클릴, 더욱 바람직하게는 시클로부틸을 형성하고;
상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 R1 및 R2가 그것들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 링킹되어 형성되고, 상기 질소 함유 헤테로시클릴은 R3 및 R4가 그것들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 링킹되어 형성되고, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 R5 및 R6이 그것들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 링킹되어 형성되고, 상기 질소 함유 헤테로시클릴은 R5 또는 R6을 R3 또는 R4와 링킹하여 형성되고, 상기 질소 함유 헤테로시클릴은 R7을 R3 또는 R4와 링킹하여 형성되거나, 또는 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 R7을 R5 또는 R6과 링킹하여 형성되고, 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1SRaa, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)2Raa, -(CH2)n1NRaaS(O)2Rbb 및 -(CH2)n1S(O)2NRaaRbb로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
Raa 및 Rbb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬 또는 C1-6 할로알킬, 바람직하게는 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아미노, C1-3 알킬, C1-3 중수소화 알킬 또는 C1-3 할로알킬로부터 선택되고;
n은 0∼2의 정수이며; 또한,
n1은 0∼2의 정수이다.
본 출원의 더욱 바람직한 실시형태에 있어서,
M1 및 M2는 각각 독립적으로 -(CRARB)n-, O 또는 S로부터 선택되고;
M3은 CRa, N 또는 S로부터 선택되고;
M4는 CRb로부터 선택되고;
M5는 CRc, N 또는 S로부터 선택되고;
RA, RB, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬아민, 바람직하게는 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 C1-3 알킬, 더욱 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 메틸로부터 선택되고;
R1 및 R2는 그것들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 링킹되어 C3-8 시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴, 바람직하게는 C3-6 시클로알킬 또는 3-6원 헤테로시클릴, 보다 바람직하게는 C3-4 시클로알킬 또는 3-4원 헤테로시클릴, 더욱 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세타닐을 형성하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬 또는 C1-6 할로알킬, 바람직하게는 수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬 또는 C1-6 할로알킬, 보다 바람직하게는 수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화 알킬 또는 C1-3 할로알킬, 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, -CD3 또는 -CH2CF3으부터 선택되고;
대안적으로, R3 및 R4는 그것들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 링킹되어 3-8원 질소 함유 헤테로시클릴, 바람직하게는 4-6원 질소 함유 헤테로시클릴, 더욱 바람직하게는 아제티디닐을 형성하고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬 또는 C1-6 할로알킬, 바람직하게는 수소 또는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 수소 또는 C1-3 알킬, 더욱 바람직하게는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
대안적으로, R5 및 R6은 그것들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 링킹되어 C3-8 시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴, 바람직하게는 C3-5 시클로알킬 또는 3-5원 헤테로시클릴, 더욱 바람직하게는 시클로프로필을 형성하고;
대안적으로, R5 또는 R6은 R3 또는 R4와 링킹되어 3-8원 질소 함유 헤테로시클릴, 바람직하게는 4-6원 질소 함유 헤테로시클릴, 더욱 바람직하게는 테트라히드로피롤릴을 형성하고;
R7은 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬 또는 C1-6 할로알킬, 바람직하게는 수소 또는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 수소 또는 C1-3 알킬, 더욱 바람직하게는 수소로부터 선택되고;
대안적으로, R7은 R3 또는 R4와 링킹되어 4-8원 질소 함유 헤테로시클릴, 바람직하게는 5-6원 질소 함유 헤테로시클릴, 더욱 바람직하게는 테트라히드로피롤릴을 형성하고;
대안적으로, R7은 R5 또는 R6과 링킹되어 C3-8 시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴, 바람직하게는 C4-6 시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클릴, 더욱 바람직하게는 시클로부틸을 형성하고;
상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 R1 및 R2가 그것들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 링킹되어 형성되고, 상기 질소 함유 헤테로시클릴은 R3 및 R4가 그것들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 링킹되어 형성되고, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 R5 및 R6이 그것들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 링킹되어 형성되고, 상기 질소 함유 헤테로시클릴은 R5 또는 R6을 R3 또는 R4와 링킹하여 형성되고, 상기 질소 함유 헤테로시클릴은 R7을 R3 또는 R4와 링킹하여 형성되거나, 또는 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 R7을 R5 또는 R6과 링킹하여 형성되고, 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1SRaa, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)2Raa, -(CH2)n1NRaaS(O)2Rbb 및 -(CH2)n1S(O)2NRaaRbb로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 더 치환되고;
Raa 및 Rbb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬 또는 C1-6 할로알킬, 바람직하게는 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아미노, C1-3 알킬, C1-3 중수소화 알킬 또는 C1-3 할로알킬로부터 선택되고;
n은 0∼2의 정수이며; 또한
n1은 0∼2의 정수이다.
본 출원의 더욱 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물은,
또는 이의 혼합물일 수 있다.
본 출원의 더욱 바람직한 실시형태에 있어서, 이하의 화합물은 포함되지 않는다:
본 출원의 더욱 바람직한 실시형태에 있어서, M3은 S로부터 선택되고; M4는 CRb 또는 N으로부터 선택되며; M5는 CRc 또는 N으로부터 선택된다.
본 출원의 더욱 바람직한 실시형태에 있어서, M3은 CRa 또는 N으로부터 선택되고; M4는 S로부터 선택되며; M5는 CRc 또는 N으로부터 선택된다.
본 출원의 더욱 바람직한 실시형태에 있어서, M3은 CRa 또는 N으로부터 선택되고; M4는 CRb 또는 N으로부터 선택되며; M5는 S로부터 선택된다.
본 출원의 더욱 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식(I)에 있어서의 는 이하의 군으로부터 선택된다:
바람직하게는,
여기서, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬아민, 바람직하게는 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 C1-3 알킬, 더욱 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 메틸로부터 선택된다.
본 출원의 더욱 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식(I)에 있어서의 는 이하의 군으로부터 선택된다:
여기서, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬아민, 바람직하게는 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 C1-3 알킬, 더욱 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 메틸로부터 선택된다.
본 출원의 더욱 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식(I)은 일반식(II-A)으로 더 나타내어진다:
여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬 또는 C1-6 할로알킬, 바람직하게는 수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화 알킬 또는 C1-3 할로알킬, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, -CD3 또는 -CH2CF3으로부터 선택되고;
대안적으로, R3 및 R4는 그것들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 링킹되어 4-6원 질소 함유 헤테로시클릴, 바람직하게는 아제티디닐을 형성하고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬, 바람직하게는 수소 또는 C1-3 알킬, 보다 바람직하게는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
대안적으로, R5 및 R6은 그것들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 링킹되어 C3-5 시클로알킬 또는 3-5원 헤테로시클릴, 바람직하게는 시클로프로필을 형성하고;
대안적으로, R5 또는 R6은 R3 또는 R4와 링킹되어 4-6원 질소 함유 헤테로시클릴, 바람직하게는 테트라히드로피롤릴을 형성하고;
R7은 수소 또는 C1-6 알킬, 바람직하게는 수소 또는 C1-3 알킬, 보다 바람직하게는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
대안적으로, R7은 R3 또는 R4와 링킹되어 5-6원 질소 함유 헤테로시클릴, 바람직하게는 테트라히드로피롤릴을 형성하고;
대안적으로, R7은 R5 또는 R6과 링킹되어 C4-6 시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클릴, 바람직하게는 시클로부틸을 형성하고;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬, 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 C1-3 알킬, 보다 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 메틸로부터 선택되며; 또한
m은 0 또는 1이다.
본 출원의 더욱 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식(I)은,
또는 이의 혼합물, 바람직하게는 (II-Aa)일 수 있다.
본 출원의 더욱 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식(I)은 일반식(II)으로 더 나타내어진다:
여기서, Rb, Rc, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상술한 바와 같다.
본 출원의 더욱 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식(I)은,
또는 이의 혼합물, 바람직하게는 (IIa)일 수 있다.
본 출원의 더욱 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식(I)은 일반식(III)으로 더 나타내어진다:
여기서, Ra, Rb, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상술한 바와 같고;
예를 들면, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬 또는 C1-6 할로알킬, 바람직하게는 수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화 알킬 또는 C1-3 할로알킬, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, -CD3 또는 -CH2CF3으로부터 선택되고;
R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬, 바람직하게는 수소 또는 C1-3 알킬, 보다 바람직하게는 수소로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬, 바람직하게는 수소 또는 C1-3 알킬, 보다 바람직하게는 수소로부터 선택된다.
본 출원의 더욱 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식(I)은,
또는 이의 혼합물, 바람직하게는 (IIIa)일 수 있다.
본 출원의 더욱 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식(I)에 있어서의 R3 및 R4는 동시에 수소가 아니다.
본 출원의 더욱 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식(I)에 있어서 R3은 수소이고; 또한 R4는 C1-3 알킬, C1-3 중수소화 알킬 또는 C1-3 할로알킬로부터 선택된다.
본 출원의 더욱 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식(I)에 있어서 R3은 수소이고; 또한 R4는 메틸, 에틸, 이소프로필, -CD3 또는 -CH2CF3으로부터 선택된다.
본 출원의 더욱 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식(I)에 있어서 R3은 수소이고; 또한 R4는 메틸 또는 -CD3이다.
본 출원의 더욱 바람직한 실시형태에 있어서, 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 이하로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 출원은 일반식(II-A1)의 화합물을 일반식(II-2)의 화합물과 반응시켜 일반식(II-A)으로 나타내어지는 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 조제하는 단계를 포함하는, 일반식(II-A)으로 나타내어지는 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 조제하는 방법을 더 제공한다.
여기서, Rb, Rc, m, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상술한 바와 같다.
본 출원은 일반식(II-1)의 화합물을 일반식(II-2)의 화합물과 반응시켜 일반식(II)으로 나타내어지는 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 조제하는 단계를 포함하는, 일반식(II)으로 나타내어지는 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 조제하는 방법을 더 제공한다:
여기서, Rb, Rc, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상술한 바와 같다.
본 출원은 일반식(III-1)의 화합물을 일반식(II-2)의 화합물과 반응시켜 일반식(III)으로 나타내어지는 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 단계를 포함하는, 일반식(III)으로 나타내어지는 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 조제하는 방법을 더 제공한다:
여기서, Ra, Rb, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상술한 바와 같다.
본 출원은 추가로 치료적 유효량의 임의의 제시된 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체(또는 부형제)를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 출원의 더욱 바람직한 실시형태에 있어서, 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 통상의 방식으로 제제화될 수 있다. 따라서, 본 출원의 활성 화합물은 경구, 협측, 비강내, 비경구(예를 들면, 정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 직장 투여를 위한 투여 형태, 또는 흡입 또는 통기 투여에 적합한 투여 형태로 제제화될 수 있다. 본 출원의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 지속 방출 투여 형태로 더 제제화될 수 있다.
본 출원의 더욱 바람직한 실시형태에 있어서, 경구 투여에 대해, 본 발명의 활성 화합물은, 예를 들면 약학적으로 허용 가능한 부형제, 예를 들면 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제 또는 습윤제와 함께 통상의 방법에 의해 정제 또는 캡슐로 제제화될 수 있다. 정제는 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는, 예를 들면 용액, 시럽 또는 현탁액일 수 있고, 또는 휘발에 의해 얻어진 건조 생성물일 수 있으며, 이는 사용 전에 물 또는 기타 적합한 담체로 재생될 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제, 유화제, 비수성 담체 및 방부제 등의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 사용하여 통상의 방법으로 조제될 수 있다.
본 출원의 더욱 바람직한 실시형태에 있어서, 본 출원의 활성 화합물이 비경구 투여를 위해 사용되는 경우, 본 출원에 의해 제공된 화합물은 멸균수 또는 유기 매질과 조합하여 주사 가능한 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 활성 화합물은, 예를 들면 코코아 버터 또는 기타 글리세리드 등의 통상적인 좌약 매트릭스를 포함하는 좌약 또는 정체 관장제와 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
본 출원은 추가로, 포유동물에 있어서의 신경정신병적 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제일 수 있는 약제의 조제에 있어서, 제시된 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물 중 어느 하나의 용도에 관한 것이며; 상기 신경정신병적 질환은 바람직하게는 5-히드록시트립타민 수용체 및/또는 미량의 아민 관련 수용체, 및/또는 도파민 수용체와 관련된 중추신경계 질환이다.
본 출원은 추가로, 제시된 임의의 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 사용하여, 포유동물에 있어서의 5-히드록시트립타민 수용체 및/또는 미량의 아민 관련 수용체 및/또는 도파민 수용체와 관련된 중추신경계 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제를 조제하는 방법에 관한 것이다.
본 출원은 추가로, 포유동물에 있어서의 5-히드록시트립타민 수용체 및/또는 미량의 아민 관련 수용체 및/또는 도파민 수용체와 관련된 중추신경계 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이며, 이는 상기 포유동물에게 치료적 유효량의 제시된 화합물, 이의 스테레오이소머, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체, 또는 이를 포함하는 약학 조성물중 어느 하나를 투여하는 것을 포함한다.
본 출원에 관련된 5-히드록시트립타민 수용체는 바람직하게는 5-HT1A 수용체이다.
본 출원에 관련된 미량의 아민 관련 수용체는 바람직하게는 TAAR1 수용체이다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 신경정신병적 질환은, 정신분열증, 정신분열증 스펙트럼 질환, 급성 정신분열증, 만성 정신분열증, NOS 정신분열증, 분열성 인격 장애, 분열형 인격 장애, 망상 장애, 정신병, 정신병적 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 신체 질환으로 인한 정신병적 장애, 약물 유발 정신병, 정신정동(psychoaffective) 장애, 공격성, 섬망, 파킨슨 정신병, 흥분성 정신병, 뚜렛 증후군, 기질성 또는 NOS 정신병, 발작, 초조, 외상후 스트레스 장애, 행동 장애, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 운동 이상증, 헌팅턴병, 치매, 기분 장애, 불안, 정동 장애, 우울증, 주요 우울 장애, 기분 저하, 양극성 장애, 조증 장애, 계절성 정동 장애, 주의력결핍 장애, 주의력결핍 과잉행동 장애, 강박 장애, 현기증, 간질, 통증, 신경병적 통증, 신경병적 통증에 수반되는 감작, 염증성 통증, 섬유근육통, 편두통, 인지 장애, 운동 장애, 하지불안증후군, 다발성 경화증, 수면 장애, 수면 무호흡증, 기면증, 과도한 주간 졸음, 시차증, 약제의 졸음 부작용, 불면증, 약물 남용 또는 의존, 중독, 섭식 장애, 성기능 장애, 고혈압, 구토, 레쉬-니한병, 윌슨병, 자폐증, 헌팅턴 무도병, 및 월경전 불쾌감으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환이다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 출원이 속하는 기술 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 상충의 경우에, 본 출원에 제공된 정의가 우선할 수 있다. 본 명세서에 상표명이 나타나는 경우, 대응하는 제품 또는 그것의 활성 성분을 지칭하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 인용된 모든 특허, 공개된 특허 출원 및 간행물은 여기에 참고로 포함된다.
용어 "탄화수소쇄"는 C와 H로 구성된 쇄 기를 의미한다. 탄화수소쇄는 포화되거나 불포화될 수 있고, 바람직한 실시형태에 있어서 탄화수소쇄가 포화된다. 탄화수소쇄는 선형 또는 분기형일 수 있으며, 바람직한 실시형태에 있어서 탄화수소쇄는 선형이다. 탄화수소쇄는 선택적으로 N, O 및 S 등의 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 헤테로 원자를 포함하는 경우에 있어서, 헤테로 원자는 백본에 위치될 수 있다. 바람직한 실시형태에 있어서, 탄화수소쇄는 선형 또는 분기형일 수 있고, 탄화수소쇄는 포화되어 있으며, 탄화수소쇄는 선택적으로 백본에 N, O 및 S 등의 하나 이상의 헤테로 원자를 포함한다. 탄화수소쇄를 기재할 때, 헤테로 원자를 포함하는지의 여부는 헤테로 원자의 수를 카운팅하지 않고 C 원자의 수로 기재될 수 있다. 예를 들면, C2-C8 또는 C2-C6은 선택적으로 추가의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 2-8개 또는 2-6개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소쇄를 의미한다.
용어 "알킬"은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 연결된, 탄소 원자 및 수소 원자로 구성된 선형 또는 분기형 포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. "알킬"은 1-8개의 탄소 원자를 가지며, 즉 "C1-C8 알킬", 예를 들면 C1-4 알킬, C1-3 알킬, C1-2 알킬, C3 알킬, C4 알킬, C1-6 알킬, C3-6 알킬이다. 알킬의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오펜틸, 1,1-디메틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸 등 또는 이들의 이소머를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 알킬은 임의로 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 임의의 이용 가능한 연결 지점에서 치환될 수 있으며, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 메르캅토, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 카르복실, 옥소, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기인 것이 바람직하다.
용어 "서브유닛"은 분자의 다른 부분에 연결된 2개의 연결 부위를 갖는 그룹을 의미하며, 이는 자유 원자가 전자(free valence electron)를 함유하는 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거하여 얻어진다. 예를 들면, "알킬렌" 또는 "알킬 서브유닛"은 포화 선형 또는 분기형 2가 탄화수소기를 나타낸다.
본 명세서에 있어서 단독으로 또는 다른 그룹과 조합하여 사용되는 용어 "알킬렌"은 선형 또는 분기형 포화 2가 탄화수소기를 의미한다. 예를 들면, 용어 "C1-8 알킬렌"은 1-8개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 1-메틸에틸리덴, 2-메틸에틸리덴, 메틸 프로필리덴 또는 에틸 프로필리덴을 의미한다. 알킬렌은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 임의의 이용 가능한 연결 지점에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 메르캅토, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 카르복실, 옥소, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "시클로알킬"은 포화 또는 부분 불포화 단환식 또는 다환식 환형 탄화수소 치환기를 의미하며, 시클로알킬은 3∼20개의 탄소 원자를 포함하며, 즉 "C3-C20 시클로알킬", 예를 들면 C3-18 시클로알킬, C3-16 시클로알킬, C3-12 시클로알킬, C3-8 시클로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-5 시클로알킬, C3-4 시클로알킬, C4-8 시클로알킬, C4-6 시클로알킬, C5-6 시클로알킬, 바람직하게는 C3-8 시클로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-5 시클로알킬, C3-4 시클로알킬이다. 모노시클릭 시클로알킬의 비제한적인 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로헵타트리에닐, 시클로옥틸 등이 포함되며; 다환식 시클로알킬에는 스피로 고리, 융합 고리 및 가교 고리의 시클로알킬이 포함된다.
용어 "스피로시클로알킬"은 1개의 탄소 원자(스피로 원자라고 함)가 단환식 고리 사이에 공유되는 5∼20원의 다환식 기를 의미하며, 이는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 콘쥬게이팅된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게는 6∼14개의 원, 더욱 바람직하게는 7∼10개의 원이다. 고리 사이에 공유되는 스피로 원자의 수에 따라, 스피로시클로알킬은 모노스피로시클로알킬, 비스피로시클로알킬 또는 폴리스피로시클로알킬, 바람직하게는 모노스피로시클로알킬 또는 비스피로시클로알킬, 보다 바람직하게는 3원/7원, 3원/6원, 3원/5원, 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 또는 5원/6원의 모노스피로시클로알킬로 분류된다. 또한, 모노스피로시클로알킬이 헤테로시클로알킬과 스피로 원자를 공유하는 스피로헤테로시클로알킬이 포함된다.
용어 "융합된 시클로알킬"은 시스템의 각각의 고리가 시스템에 있어서의 다른 고리와 하나의 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 5∼20원의 전체 탄소 다환식기를 의미하며, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합은 함유하지만, 고리 중 어느 것도 완전히 콘쥬게이팅된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게는 6∼14개의 원, 보다 바람직하게는 7∼10개의 원이다. 구성 고리의 수에 따라, 이들은 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 융합 시클로알킬로 나뉘며, 바람직하게는 이환식 또는 삼환식 융합 시클로알킬, 보다 바람직하게는 5원/5원 또는 5원/6원 비시클로알킬로 분류된다.
용어 "가교된 시클로알킬"은 임의의 2개의 고리가 직접 연결되지 않은 2개의 탄소 원자를 공유하고, 하나 이상의 이중 결합을 포함하지만, 고리 중 어느 것도 완전히 콘쥬게이팅된 π-전자 시스템을 갖지 않는 5∼20원의 전체 탄소 다환식기를 의미한다. 바람직하게는 6∼14원, 보다 바람직하게는 7∼10원이다. 구성 고리의 수에 따라, 이들은 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 가교 시클로알킬, 바람직하게는 이환식, 삼환식 또는 사환식 가교 시클로알킬, 보다 바람직하게는 이환식 또는 삼환식 가교 시클로알킬로 나뉘어진다.
상술한 시클로알킬은 모두 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 페어런트 구조에 연결된 고리는 시클로알킬이다. 시클로알킬은 선택적으로 치환되거나 미치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 임의의 이용 가능한 연결 지점에서 치환될 수 있으며, 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 메르캅토, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 카르복실, 옥소, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기가 바람직하다.
용어 "헤테로시클릴"은 3∼20개의 고리 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 단환식 또는 다환식 고리 탄화수소 치환기로서, 그 중 하나 이상이 질소, 산소 및 S(O)m(여기서, m은 0∼2의 정수임)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자이지만, -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리 부분을 제외하고, 나머지 고리 원자가 탄소인 것을 의미한다. 즉, 3-18원 헤테로시클릴, 3-16원 헤테로시클릴, 3-12원 헤테로시클릴, 3-8원 헤테로시클릴, 3-6원 헤테로시클릴, 3-5원 헤테로시클릴, 3-4원 헤테로시클릴, 4-8원 헤테로시클릴, 4-6원 헤테로시클릴, 5-6원 헤테로시클릴, 바람직하게는 3-8원 헤테로시클릴, 3-6원 헤테로시클릴, 3-5원 헤테로시클릴, 3-4원 헤테로시클릴, 4-8원 헤테로시클릴, 4-6원 헤테로시클릴, 5-6원 헤테로시클릴 등의 "3-20원 헤테로시클릴이며, 선택적으로 1-4 헤테로사이클, 1-3 헤테로사이클 또는 1-2 헤테로사이클을 포함하고, 여기서 헤테로 원자는 선택적으로 N, O 또는 S 원자이다.
단환식 헤테로시클릴의 비제한적인 예로는 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로이미다졸, 디히드로푸라닐, 디히드로피라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 1,3-디옥솔란, 2,2-디플루오로-1,3-디옥솔란 또는 아제피닐 등이 포함된다. 다환식 헤테로시클릴의 비제한적인 예로는 스피로, 융합 및 가교 헤테로시클릴이 포함되며, 여기서 스피로, 융합 및 가교 헤테로시클릴은 선택적으로 단일 결합을 통해 다른 기에 연결되거나, 고리 상의 임의의 2개 이상의 원자를 통해 다른 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴과 추가로 고리 연결된다.
용어 "스피로헤테로시클릴"은 단환식 고리 사이에 하나의 원자(스피로 원자라고 함)가 공유되고, 상기 하나 이상의 고리 원자가, 질소, 산소 및 S(O)m(여기서, m은 0∼2의 정수임)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자이며, 나머지 고리 원자는 탄소인 5∼20원 다환식 헤테로시클릴을 의미한다. 하나 이상의 이중 결합으로 구성될 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 콘쥬게이팅된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게는 6∼14원, 보다 바람직하게는 7∼10원이다. 고리 사이에 공유되는 스피로 원자의 수에 따라, 스피로헤테로시클릴은 모노스피로헤테로시클릴, 비스피로헤테로시클릴 또는 폴리스피로헤테로시클릴, 바람직하게는 모노스피로헤테로시클릴 또는 비스피로헤테로시클릴, 보다 바람직하게는 3원/6원, 3원/5원, 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 또는 5원/6원 모노스피로헤테로시클릴로 분류된다.
용어 "융합 헤테로시클릴"은 시스템의 각각의 고리가 시스템에 있어서의 다른 고리와 하나의 인접한 원자 쌍을 공유하고, 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 S(O)m(여기서, m은 0∼2의 정수임)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이며, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 콘쥬게이팅된 π-전자 시스템을 갖지 않는 5∼20원 다환식 헤테로시클릴을 의미한다. 바람직하게는 6∼14원, 보다 바람직하게는 7∼10원이다. 구성 고리의 수에 따라, 융합된 헤테로시클릴은 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 융합 헤테로시클릴, 바람직하게는 이환식 또는 삼환식 융합 헤테로시클릴, 보다 바람직하게는 5원/5원 또는 5원/6원 이환식 융합 헤테로시클릴로 분류될 수 있다.
용어 "가교 헤테로시클릴"은 임의의 2개의 고리가 직접 연결되어 있지 않는 2개의 원자를 공유하는 5∼20원 다환식 헤테로시클릴을 의미하며, 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 S(O)m(여기서, m은 0∼2의 정수임)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 그것은 하나 이상의 이중 결합을 함유하지만, 고리 중 어느 것도 완전히 콘쥬게이팅된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게는 6∼14원, 보다 바람직하게는 7∼10원이다. 구성 고리의 수에 따라, 가교 헤테로시클릴은 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 가교 헤테로 시클릴, 바람직하게는 이환식, 삼환식 또는 사환식 가교 헤테로시클릴, 보다 바람직하게는 이환식 또는 삼환식 가교 헤테로시클릴로 분류될 수 있다.
상술한 헤테로시클릴은 모두 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬 고리에 융합될 수 있으며, 페어런트 구조에 연결된 고리는 헤테로시클릴이다. 헤테로시클릴은 선택적으로 치환되거나 미치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 임의의 이용 가능한 연결 지점에서 치환될 수 있고, 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 메르캅토, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 카르복실, 옥소, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴의 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기가 바람직하다.
용어 "아릴"은 콘쥬게이팅된 π 전자 시스템을 갖는 6∼14원의 전체 탄소 단환식 또는 융합된 다환식 기, 바람직하게는 6∼12원의, 예를 들면 페닐 또는 나프틸, 보다 바람직하게는 페닐을 의미한다. 아릴은 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는 시클로알킬 고리에 융합될 수 있으며, 페어런트 구조에 연결된 고리는 벤조 5-10원 헤테로아릴, 벤조 3-8원 시클로알킬 및 벤조 3-8원 헤테로시클릴, 바람직하게는 벤조 5-6원 헤테로아릴, 벤조 3-6원 시클로알킬 및 벤조 3-6원 헤테로시클릴을 포함하는 아릴 고리이다. 아릴은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 임의의 이용 가능한 연결 지점에서 치환될 수 있으며, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 메르캅토, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 카르복실, 옥소, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "헤테로아릴"은 1∼4개의 헤테로 원자 및 5∼14개의 고리 원자를 포함하는 헤테로방향족 시스템을 의미하며, 하나 이상의 헤테로 원자는 산소, 황, 질소 등으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 헤테로아릴은 바람직하게는 5∼12원, 보다 바람직하게는 5∼6원의, 예를 들면 피롤릴, 이미다졸릴, 푸릴, 피라닐, 티에닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐이다. 헤테로아릴은 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 융합될 수 있으며, 페어런트 구조에 연결된 고리는 헤테로아릴 고리이다. 헤테로아릴은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 임의의 이용 가능한 연결 지점에서 치환될 수 있으며, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 메르캅토, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 카르복실, 옥소, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "알콕시"는 -O-(알킬) 또는 -O-(비치환된 시클로알킬)을 의미하며, 알킬 및 시클로알킬의 정의는 상술한 바와 같다. 알콕시의 비제한적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등이 포함된다. 알콕시는 임의로 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 임의의 이용 가능한 연결 지점에서 치환될 수 있으며, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 메르캅토, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 카르복실, 옥소, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "알킬티오"는 -S-(알킬) 또는 -S-(비치환된 시클로알킬)을 의미하며, 알킬 및 시클로알킬의 정의는 상술한 바와 같다. 알킬티오의 비제한적인 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 시클로프로필티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오 등이 포함된다. 알킬티오는 임의로 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 임의의 이용 가능한 연결 지점에서 치환될 수 있으며, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 메르캅토, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 카르복실, 옥소, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "알킬아미노"는 -NH-(알킬 또는 비치환된 시클로알킬) 또는 -N-(알칸 또는 비치환된 시클로알킬)(알킬 또는 비치환된 시클로알킬)을 의미하며, 알킬 및 시클로알킬의 정의는 상술한 바와 같다. 알킬아미노 기의 비제한적인 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노 등이 포함된다. 알킬아미노는 임의로 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 임의의 이용 가능한 연결 지점에서 치환될 수 있으며, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 메르캅토, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 카르복실, 옥소, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "할로겐" 또는 "할로겐 원소" 또는 "할로겐화"는 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I) 원자, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 원자를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "중수소화 탄화수소 쇄"는 하나 이상의 중수소로 치환된 탄화수소 쇄를 의미하며, 탄화수소 쇄는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "중수소화 알킬"은 하나 이상의 중수소로 치환된 알킬을 의미하며, 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "할로겐화 탄화수소 쇄"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 탄화수소 쇄를 의미하며, 탄화수소 쇄는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬을 의미하며, 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알콕시를 의미하며, 알콕시는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "알케닐"은 알킬렌으로도 알려진 쇄형 알케닐을 의미하며, 알킬렌은 다른 관련 기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은 (CH=C-)를 의미하며, 알키닐은 다른 관련 기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
"히드록시"는 -OH를 의미한다.
"아미노"는 -NH2를 의미한다.
"시아노"는 -CN을 의미한다.
"니트로"는 -NO2를 의미한다.
"메르캅토"는 -SH를 의미한다.
"카르보닐"은 -C(O)-를 의미한다.
"카르복시"는 -C(O)OH를 의미한다.
"옥소"는 =O를 의미한다.
본 명세서에 있어서, 용어 "포함하는", "포함한", "갖는", "함유하는" 또는 "관련되는"이라는 용어와 그것의 기타 변형은 포괄적이거나 개방형이며, 목록에 없는 다른 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다. 당업자는 "포함하는" 등의 상기 언급된 용어가 "...로 이루어지는"의 의미를 포함한다는 것을 이해해야 한다.
용어 "하나 이상" 또는 유사한 표현 "적어도 하나"는, 예를 들면 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상을 나타낼 수 있다.
수치 범위의 하한 및 상한이 개시되는 경우, 이 범위 내에 속하는 임의의 값 및 임의의 포함된 범위가 구체적으로 개시된다. 구체적으로, 본 명세서에 개시된 각각의 값의 범위는 더 넓은 범위 내에 포함되는 각각의 값 및 범위를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 있어서, "Z" 및 "-Z-"는 모두 동일한 특정 그룹을 나타내며, 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서에 있어서, 표현 m-n은 m부터 n까지의 범위뿐만 아니라 각각의 포인트 값 및 각각의 포인트 값으로 구성된 하위 범위를 의미한다. 예를 들면, 표현 "C2-C8" 또는 "C2-8"은 2-8개의 탄소 원자의 범위를 포함하며, C2-C5, C3-C4, C2-C6, C3-C6, C4-C6, C4-C7, C4-C8, C2-C5 및 C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 등의 각각의 포인트 값뿐만 아니라 그 안의 모든 하위 범위도 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 표현 "C3-C10" 또는 "C3-10"은, 예를 들면 C3-C9, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C9, 및 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10 등의 그 안에 포함된 모든 하위 범위 및 포인트 값을 포함하는 것과 유사한 방식으로 이해되어야 한다. 또 다른 예로서, 표현 "C1-C6" 또는 "C1-6"은 1-6개의 탄소 원자의 범위를 포함하며, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6, 및 C1, C2, C3, C4, C5, C6 등의 각각의 포인트 값 및 모든 하위 범위를 더 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또 다른 예로서, 표현 "3원∼10원"은 3원∼5원, 3원∼6원, 3원∼7원, 3원∼8원, 4원∼5원, 4원∼6원, 4원∼7원, 4원∼8원, 5원∼7원, 5원∼8원, 6원∼7원, 6원∼8원, 9원∼10원, 및 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원 등의 임의의 하위 범위 및 그 안의 각각의 포인트 값을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에 있어서 다른 유사한 표현도 유사한 방식으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 표현 "X는 A, B 또는 C로부터 선택된다", "X는 A, B 및 C로부터 선택된다", "X는 A, B 또는 C이다", "X는 A, B 및 C이다" 등은 동일한 의미를 나타내고, 즉 X는 A, B 및 C 중 임의의 하나 또는 여러 개일 수 있다.
용어 "선택적" 또는 "선택적으로"는 계속해서 기재되는 이벤트 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하며, 그 표현은 이벤트 또는 상황의 발생 및 이벤트 또는 상황의 비발생을 포함한다. 예를 들면, "알킬로 선택적으로 치환된 시클로알킬"은 시클로알킬이 알킬로 치환된 상황 및 시클로알킬이 알킬로 치환되지 않은 상황을 포함하여, 알킬이 존재할 수 있지만 반드시 존재할 필요는 없음을 의미한다.
용어 "치환" 및 "치환된"은 표시된 원자 상의 하나 이상(예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 수소가 표시된 기의 선택으로 대체되는 것을 의미하며, 단 지정된 원자의 일반 원자가는 현재 상황에서는 초과되지 않으며, 화합물의 안정적인 치환이 형성된다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합이 안정적인 화합물을 형성하는 경우에만 허용 가능하다. 치환기의 부재를 기재할 때에, 구조가 화합물을 안정적인 상태로 만들 수 있다면, 치환기는 하나 이상의 수소 원자일 수 있는 것을 이해해야 한다. 기에 있어서의 각각의 탄소 원자가 선택적으로 헤테로 원자로 대체될 수 있는 방법을 기재하는 경우, 조건은 현재 상황에서 기에 있어서의 모든 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고, 안정적인 화합물이 형성된다는 것이다.
치환기가 "선택적으로...치환된"으로 기재되는 경우, 치환기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 원자 또는 기가 치환기의 목록 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되는 것으로 기재되는 경우, 기 상의 원자 또는 하나 이상의 수소는 독립적으로 선택되는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기가 옥소(즉, =O)인 경우, 이것은 2개의 수소 원자가 치환되었음을 의미한다. 본 명세서에 있어서 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 연결 지점은 치환기의 임의의 적절한 위치일 수 있다.
치환기의 결합이 고리를 통해 두 원자를 연결하는 결합으로 나타나는 경우, 이러한 치환기는 치환 가능한 고리 내의 임의의 고리 형성 원자에 결합될 수 있다.
화합물의 구성 또는 구조에 있어서 임의의 변수(예를 들면, R)뿐만 아니라 라벨링된 변수(예를 들면, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7)가 1회 초과로 발생하는 경우, 그 정의는 각각의 발생에서의 각각의 경우에 있어서 독립적이다. 예를 들면, 기가 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R 치환기로 치환된 경우, 기는 선택적으로 최대 4개의 R 치환기로 치환될 수 있으며, 각각의 경우, 각각의 R 치환기에 대한 선택은 서로 독립적이다.
용어 "치환된"은 화합물 또는 기에 있어서의 하나 이상의 수소 원자가 다른 원자 또는 그룹으로 대체되는 것을 의미하며, 단 안정적인 원자가 상태 또는 화합물이 형성된다. 표현 "비치환된"은 "치환되지 않은"으로 이해될 수 있다. 치환기가 수소인 경우, 이것은 대응하는 그룹이 "비치환된" 또는 "치환되지 않은"을 의미할 수도 있음을 이해해야 한다.
본 출원의 화합물은 특정 기하학적 또는 스테레오이소머 형태로 존재할 수 있다. 본 출원은 시스 및 트랜스 이소머, (-)- 및 (+)-에난티오머, (R)- 및 (S)-에난티오머, 디아스테레오머, (D)-이소머, (L)-이소머, 및 라세믹 혼합물 및 이의 기타 혼합물, 예를 들면 에난티오머로 또는 디아스테레오머로 농축된 혼합물을 포함한 모든 화합물을 예시하며, 모두 본 출원의 범위 내에 포함된다. 추가적인 비대칭 탄소 원자가 알킬 등의 치환기에 존재할 수 있다. 이들 모든 이소머뿐만 아니라 이들의 혼합물은 본 출원의 범위 내에 포함된다. 특정 실시형태에 있어서, 바람직한 화합물은 우수한 생물학적 활성을 나타내는 그것들의 이소머 화합물이다. 본 출원의 화합물의 정제된 또는 부분적으로 정제된 이소머 및 스테레오이소머, 또는 라세미 혼합물 또는 디아스테레오머 혼합물은 본 출원의 범위 내에 더 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 당업계에 알려진 표준 기술에 의해 달성될 수 있다.
본 출원에 기재된 수소 원자는 그것의 동위원소 중수소로 치환될 수 있고, 중수소 동위원소의 함유량은 적어도 천연 중수소 동위원소의 함유량보다 크며, 본 출원에 관련된 실시예의 화합물에 있어서의 임의의 수소 원자는 중수소 원자로 더 치환될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한" 물질은 정상적인 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 위험에 대해 합리적인 이익 비율을 가지며, 그것의 의도된 용도에 따라 효과적으로 사용될 수 있는 물질을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 출원의 화합물의 염을 의미하며, 이는 포유동물에 사용될 때 안전하고 효과적이며 적절한 생물학적 활성을 갖는다.
용어 "약학적 조성물"은 본 출원의 하나 이상의 화합물 또는 그것의 생리학적/약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물 및 기타 화학적 구성요소뿐만 아니라 생리학적/약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제 등의 기타 구성요소를 함유하는 혼합물을 의미한다. 약학적 조성물의 목적은 유기체에 대한 약물의 투여를 촉진하고, 활성 성분의 흡수를 용이하게 하여 생물학적 활성을 발휘하는 것이다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 유기체에 명백한 자극 효과가 없고, 활성 화합물의 생물학적 활성 및 성능을 손상시키지 않는 물질을 의미한다. "약학적으로 허용 가능한 담체"에는 유동화제, 감미료, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 교미제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 붕해제, 안정제, 용매 또는 유화제가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "투여하는" 또는 "투여" 등은 화합물 또는 조성물을 소망의 생물학적 작용 부위로 전달할 수 있도록 하는 방법을 의미한다. 이들 방법은 경구 또는 비경구(뇌실내, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내, 혈관내 주사 또는 주입을 포함함), 국소, 직장 투여 등; 특히 주사 또는 경구 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 있어서 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 질병 또는 증상의 경감, 완화 또는 개선, 다른 증상의 예방, 증상의 근본적인 대사 인자의 개선 또는 예방, 질병 또는 증상의 억제, 예를 들면 질병 또는 증상의 발생 예방, 질병 또는 증상의 완화, 질병 또는 증상의 경감 촉진, 또는 질병 또는 증상의 병증 중지를 포함하며, 예방을 포함하는 것까지 확장된다. "치료"는 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 달성하는 것을 더 포함한다. 치료적 이점은 치료 중인 증상을 근절하거나 개선하는 것을 의미한다. 또한, 치료적 이점은 기저 질환과 관련된 하나 이상의 생리학적 병증을 근절하거나 개선함으로써 달성되며, 환자는 여전히 기저 질환을 앓고 있을 수 있지만, 환자의 질환의 개선이 관찰될 수 있다. 예방적 이점은 환자가 특정 질병의 위험을 예방하기 위해 조성물을 사용하거나, 질병이 아직 진단되지 않았지만 환자가 하나 이상의 질환의 생리학적 병증을 보일 때에 복용하는 것을 의미한다.
용어 "활성 성분", "치료제", "활성 물질" 또는 "활성제"는 표적 장애, 질환 또는 증상을 효과적으로 치료 또는 예방하는 화학적 실체를 의미한다. 용어 "신경 정신병적 질환"은 신경 질환 및 정신 질환의 총칭을 의미하며, 신경 질환 및/또는 정신 질환을 포함한다.
약물, 약물 단위 또는 활성 성분에 대해, 용어 "유효량", "치료적 유효량" 또는 "예방적 유효량"은 허용 가능한 부작용을 갖지만 소망의 효과를 달성할 수 있는 약물 또는 제제의 충분한 양을 의미한다. 유효량의 결정은 개체의 연령 및 전반적인 증상뿐만 아니라 구체적인 활성 물질에 따라 사람마다 달라진다. 각각의 경우에 적절한 유효량은 통상의 실험에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에 있어서 사용된 바와 같이 "개체"는 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 예시적인 인간 개체는 질환(예를 들면, 본 명세서에 있어서 기재된 질환)을 앓고 있는 인간 개체(환자라고 함) 또는 정상 개체를 포함한다. 본 출원에 있어서, "비인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들면 비포유동물(예를 들면, 조류, 양서류, 파충류) 및 표유동물, 예를 들면 비인간 영장류, 가축 및/또는 사육된 동물(예를 들면, 양, 개, 고양이, 젖소, 돼지)을 포함한다.
본 출원의 이하의 상세한 설명은 비제한적인 실시형태를 예시하여, 당업자가 본 출원의 기술적 해결책, 이의 원리 및 이의 실제 용도를 보다 완전하게 이해할 수 있도록 하여, 특정 용도의 요건에 가장 잘 적합화될 수 있도록 다양한 형태로 본 출원을 수정하고 구현할 수 있는 것을 목적으로 한다.
본 출원의 화합물은 TAAR1 수용체 및 5-HT1A 수용체에 대해 우수한 작용 효과를 갖고, 및/또는 우수한 생체내 효능을 갖고, 항신경정신병적 질환 활성, 즉 신경정신병적 질환에 대한 치료 또는 예방 효과를 갖는다.
본 출원은 구체적인 실시예와 조합하여 이하에 추가로 설명된다. 이들 실시예는 단지 본 출원을 예시하기 위해 사용되었으며 본 출원의 범위를 제한하려는 의도가 아니라는 것을 이해해야 한다. 또한, 본 출원의 내용을 읽은 후, 당업자는 본 출원에 대해 다양한 변경 또는 수정이 이루어질 수 있으며, 이들 등가물 형태 역시 본 출원의 특허청구범위에 의해 규정된 범위 내에 포함된다는 것을 이해해야 한다.
실시예
이하, 본 발명의 실시형태를 실시예와 조합하여 상세하게 설명할 것이다. 그러나, 당업자는 이하의 실시예가 단지 본 출원을 설명하기 위해 사용되었으며 본 출원의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다는 것을 이해할 것이다. 특정 조건이 예시에서 명시되어 있지 않은 경우, 통상적인 조건 또는 제조자가 제시하는 조건을 따라야 한다. 제조사를 명시하지 않고 사용되는 시약 또는 기구는 모두 시판되는 통상의 제품이다. 달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 비율 또는 백분율은 중량을 기준으로 계산된다.
본 출원의 화합물의 구조는 핵자기 공명(NMR) 및/또는 액체 크로마토그래피-질량 크로마토그래피(LC-MS)에 의해 결정되었다.
NMR 화학적 이동(δ)은 백만분율(ppm) 단위로 제공되었다. NMR은 AVANCE III600 핵자기 장치로 측정되었으며, 측정 용매는 중수소화 디메틸 술폭시드(DMSO-d 6), 중수소화 메탄올(CD3OD) 및 중수소화 클로로포름(CDCl3)이었고, 내부 표준물질은 테트라메틸실란(TMS)이었다.
액체 크로마토그래피-질량 크로마토그래피(LC-MS)는 Shimadzu LCMS2020 질량 스펙트로미터로 결정되었다.
HPLC는 Shimadzu LC20A 액체 크로마토그래프로 결정되었다.
사용된 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트는 얀타이 장유(Yantai Jiangyou) 실리카겔 플레이트이며, 사용된 TLC의 사양은 0.2mm±0.03mm이고, 박층 크로마토그래피 분리 및 정제 제품의 사양은 0.4mm-0.5mm이었다.
실시예 1: 1-(5'H,7'H-스피로[옥세탄-3,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)-N-메틸메틸아민
합성 도식 1:
합성 도식 2:
LC-MS[M+H]+: 226.1.
실시예 2: 1-(5'H,7'H-스피로[시클로부탄-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)-N-메틸메틸아민
합성 경로 1:
합성 경로 2:
단계 a: 1-(티오펜-3-일)시클로부티로니트릴의 합성
질소 보호 하에 빙욕에서 소듐 하이드라이드(60%, 1.6g, 40.59mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30mL) 중의 2-(티오펜-3-일)아세토니트릴(2.0g, 16.24mmol)의 용액에 첨가하였고; 1시간 동안 반응시킨 후, 1,3-디브로모프로판(4.0g, 19.8mmol)을 천천히 첨가하였고, 반응 용액을 천천히 실온으로 승온시키고 하룻밤 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 빙수(300mL)에 투입하고, 에틸 아세테이트(300mL×3)로 추출하였고; 추출물 상을 물(200mL×3) 및 포화 염 용액(200mL×3)으로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하고, 이어서 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(1.5g, 56.6% 수율).
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.39-7.33(m, 1H), 7.30-7.23(m, 1H), 7.15(dd, J=5.1, 1.5Hz, 1H), 2.89-2.75(m, 2H), 2.68-2.49(m, 2H), 2.44-2.26(m, 1H), 2.19-2.00(m, 1H).
단계 b: 1-(티오펜-3-일)시클로부티르알데히드의 합성
질소 보호 하에 빙욕에서 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드의 n-헥산 용액(헥산 중 1M, 19.0mL, 19.0mmol)을 1-(티오펜-3-일)시클로부티로니트릴(1.4g, 8.58mmol)의 테트라히드로푸란(100mL) 용액에 천천히 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였고; 반응이 완료된 후, 빙욕에서 물(300mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 에틸 아세테이트(300mL×3)로 추출하였고; 추출물 상을 물(300mL×3) 및 포화 염 용액(300mL×3)으로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하고, 이어서 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(632.0mg, 44.3% 수율).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ9.57(s, 1H), 7.35(dd, J=4.8, 2.8Hz, 1H), 7.10-7.07(m, 1H), 6.93(dd, J=5.2, 1.2Hz, 1H), 2.76-2.65(m, 2H), 2.39-2.28(m, 2H), 2.04-1.92(m, 2H).
단계 c: (1-(티오펜-3-일)시클로부틸)메탄올의 합성
질소 보호 하에 빙욕에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(THF 중 2.5M, 3.3mL, 8.30mmol)의 테트라히드로푸란 용액을 1-(티오펜-3-일)시클로부티르알데히드(632.0mg, 3.8mmol)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액에 천천히 첨가하고, 이어서 천천히 실온으로 승온하고, 2시간 동안 교반하였으며; 반응이 완료된 후, 빙욕에서 물(200mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 에틸 아세테이트(300mL×3)로 추출하였고; 추출물 상을 물(300mL×3) 및 포화 염 용액(300mL×3)으로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하고, 이어서 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(570.0mg, 89.02% 수율).
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.34-7.28(m, 1H), 7.04-7.00(m, 1H), 6.95(d, J=4.8Hz, 1H), 3.75(s, 2H), 2.40-1.83(m, 6H).
단계 d: 1-(5'H,7'H-스피로[시클로부탄-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)-N-메틸메틸아민의 합성
2,2-디메톡시-N-메틸에틸아민(170.0mg, 1.43mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산(0.4mL)을 (1-(티오펜-3-일)시클로부틸)메탄올(200.0mg, 1.19mmol)의 2-메틸테트라히드로푸란(4mL) 용액에 첨가하고, 80℃에서 20분 동안 교반하였으며; 반응이 완료된 후, 실온에서 15% 소듐 히드록시드 수용액을 사용하여 반응 용액의 pH를 13으로 조정하고, 이어서 반응 용액을 물(20mL)에 투입하고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 추출물 상을 조합하고, 농축하여 조생성물을 얻고, 이어서 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 분리 및 정제하여 목적 최종 생성물을 얻었다(37.3mg, 11.7% 수율).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ8.49(s, 1H), 7.22(d, J=4.8Hz, 1H), 7.15(d, J=5.2Hz, 1H), 5.12(dd, J=9.6, 2.8Hz, 1H), 4.11(d, J=11.2Hz, 1H), 3.68(d, J=11.6Hz, 1H), 3.22(dd, J=12.8, 3.2Hz, 1H), 3.05(dd, J=12.8, 9.6Hz, 1H), 2.68(s, 3H), 2.39-2.28(m, 1H), 2.23-2.14(m, 2H), 2.05-1.88(m, 3H).
LC-MS[M+H]+: 224.2.
실시예 3: 1-(2'-플루오로-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)-N-메틸메틸아민
합성 경로 1:
합성 경로 2:
단계 a: N-(2,2-디메톡시에틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 합성
질소 보호 하에 빙욕에서 트리에틸아민(1.8g, 17.8mmol)을 2,2-디메톡시에틸아민(500.0mg, 4.75mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 이어서 트리플루오로아세트산 무수물(1.19g, 5.7mmol)을 천천히 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였고; 반응이 완료된 후, 빙욕에서 반응 용액을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(20mL)으로 중화시키고, 이어서 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하였고; 추출물 상을 물(20mL×3) 및 포화 염 용액(20mL×3)으로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하여 목적 조생성물(800mg)을 얻었으며, 이는 정제 없이 다음 반응에 투입될 수 있다.
단계 b: N-((5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 합성
N-(2,2-디메톡시에틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(800mg의 조생성물) 및 트리플루오로메탄술폰산(389.6mg, 2.6mmol)을 (1-(티오펜-3-일)시클로프로필)메탄올(500.0mg, 3.24mmol)의 2-메틸테트라히드로푸란(15mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였고; 반응이 완료된 후, 15% 소듐 히드록시드 수용액을 사용하여 반응 용액의 pH를 13으로 조정하고, 물(20mL)로 희석하고, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하였고; 추출물 상을 농축한 후, 얻어진 조생성물 추출물 상을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(800.0mg, 84.7% 수율).
LC-MS[M+H]+: 292.0.
단계 c: 1-(5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)-N-메틸메틸아민의 합성
소듐 하이드라이드(60%, 219.9mg, 5.5mmol) 및 이오도메탄(429.1mg, 3.02mmol)을 N-(5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(800.0mg, 2.75mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였고; 반응이 완료된 후, 반응 용액에 물(10mL)을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 추출물 상을 농축한 후, 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(320.0mg, 55.7% 수율).
LC-MS[M+H]+: 210.0.
단계 d: tert-부틸((5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)(메틸)카르바메이트의 합성
디-tert-부틸 디카보네이트(526.0mg, 2.40mmol)를 1-(5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)-N-메틸메틸아민(252.0mg, 1.20mmol) 및 소듐 히드록시드(241.0mg, 6.00mmol)를 포함하는 디클로로메탄(10mL) 용액에 첨가하고, 이어서 하룻밤 교반하였고; 반응이 완료된 후, 물(10mL)을 반응 용액에 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하였고; 추출물 상을 농축한 후, 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:10)로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(211.0mg, 56.6% 수율).
LC-MS[M+H-100]+: 210.1.
단계 e: tert-부틸((2'-플루오로-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)(메틸)카르바메이트의 합성
질소 보호 하에 -70℃에서 N-부틸 리튬(헥산 중 2.5M, 0.9mL, 2.25mmol)을 tert-부틸((5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)(메틸)카르바메이트(337.0mg, 1.09mmol)의 테트라히드로푸란(4mL) 용액에 첨가하고, 첨가 후 30분 동안 보온 교반을 실시하였고; 그 후, N-플루오로비스벤젠술폰아미드(412.0mg, 1.30mmol)의 테트라히드로푸란(2mL) 용액을 첨가하고, -70℃에서 2시간 동안 계속 교반하고, 이어서 포화 수성 암모늄 클로라이드(10mL)를 첨가하여 반응을 ??칭하고, 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하였고; 추출물 상을 물(100mL)로 세정하고, 농축하고, 이어서 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 얻었다(250.0mg, 70% 수율).
LC-MS[M+H-100]+: 228.1.
단계 f: 1-(2'-플루오로-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)-N-메틸메틸아민의 합성
디옥산 히드로클로라이드(1mL)를 tert-부틸((2'-플루오로-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)(메틸)카르바메이트(250.0mg, 0.76mmol)의 디클로로메탄(3mL) 용액에 첨가하고, 첨가 후 3시간 동안 교반하였고; 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축하고, 얻어진 조생성물을 분취용 액체 크로마토그래피(물/포름산/아세토니트릴)로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(36.2mg, 17.3% 수율).
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ8.53(s, 1H), 6.17(d, J=2.0Hz, 1H), 5.13-5.05(m, 1H), 4.02(d, J=11.6Hz, 1H), 3.63(d, J=11.6Hz, 1H), 3.39(dd, J=12.8, 3.2Hz, 1H), 3.33-3.24(m, 1H), 2.75(s, 3H), 1.06-0.76(m, 4H).
LC-MS[M+H]+: 228.1.
실시예 4: 1-(2'-클로로-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)-N-메틸메틸아민
합성 경로 1:
합성 경로 2:
단계 a: tert-부틸((2'-클로로-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)(메틸)카르바메이트의 합성
50℃에서 N-클로로숙신이미드(137.0mg, 1.02mmol)를 tert-부틸((5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)(메틸)카르바메이트(211.0mg, 0.68mmol)를 포함하는 아세트산과 테트라히드로푸란(2mL:8mL)의 혼합 용매에 첨가하고, 3시간 동안 보온 교반을 실시하였고; 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(30mL)로 ??칭하고, 이어서 에틸 아세테이트(15mL×3)로 추출하였고; 추출물 상을 농축한 후, 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:석유 에테르=1:10)로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(203.0 mg, 86.8% 수율).
LC-MS[M+H]+: 344.1.
단계 b: 1-(2'-클로로-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)-N-메틸메틸아민의 합성
실온에서 트리플루오로아세트산(2mL)을 tert-부틸((2'-클로로-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티엔[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)(메틸)카르바메이트(203.0mg, 0.59mmol)에 첨가하고, 30분 동안 교반하였고; 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축하고, 조생성물을 분취용 액체 크로마토그래피(물/포름산/아세토니트릴)로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(10.6mg, 6.2% 수율).
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ8.55(s, 1H), 6.58(s, 1H), 5.13(dd, J=8.4, 2.8Hz, 1H), 4.00(dd, J=11.6, 1.2Hz, 1H), 3.62(d, J=11.6Hz, 1H), 3.41(dd, J=12.8, 3.2Hz, 1H), 3.33-3.25(m, 1H), 2.74(s, 3H), 1.10-0.82(m, 4H).
LC-MS[M+H]+: 244.1.
실시예 5: 1-(2'-메틸-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)-N-메틸메틸아민
합성 경로 1:
합성 경로 2:
단계 a: (5-메틸티오펜-3-일)메탄올의 합성
질소 보호 하에 빙욕에서 5-메틸티오펜-3-카르복실산(7.4g, 52.1mmol)을 테트라히드로푸란(200mL)에 용해시키고, 리튬 알루미늄 하이드라이드(THF 중 2.5M, 31.0mL, 78.0mmol)의 테트라히드로푸란 용액을 상기 용액에 천천히 적가하고, 이어서 실온에서 12시간 동안 교반하였고; 반응이 완료된 후, 빙욕에서 에틸 아세테이트(200mL) 및 희석 염산(1.0M, 20mL)을 연속해서 첨가하여 반응을 ??칭하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 상기 혼합물을 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하고, 이어서 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(6.7g, 99% 수율).
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ6.96(s, 1H), 6.75(s, 1H), 4.59(s, 2H), 2.47(s, 3H) 1.75(brs, 1H).
단계 b: 4-(브로모메틸)-2-메틸티오펜의 합성
질소 보호 하에 빙욕에서 포스포러스 트리브로마이드(4.2g, 15.6mmol)를 (5-메틸티오펜-3-일)메탄올(4.0g, 31.3mmol)의 에테르(100mL) 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트(200mL)로 희석한 후 30분 동안 교반하였고; 혼합물을 물(100mL)로 세정하고, 유기상을 분리하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하고, 이어서 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(4.2g, 70.2% 수율).
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.10(s, 1H), 6.80(s, 1H), 4.12(s, 2H), 2.45(s, 3H).
단계 c: 2-(5-메틸티오펜-3-일)아세토니트릴의 합성
질소 보호 하에 트리메틸실릴 니트릴(6.2g, 63mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1M, 63mL, 63mmol)를 4-(브로모메틸)-2-메틸티오펜(4.0g, 21mmol)의 아세토니트릴(70mL) 용액에 천천히 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였고, 이어서 반응 용액을 에틸 아세테이트(400mL)로 희석하고, 희석 염산(0.5M, 200mL×2), 물(200mL) 및 포화 염 용액(200mL)으로 연속해서 세정하였고; 유기상을 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하고, 이어서 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 얻었다(2.6g, 90.2% 수율).
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ6.97(s, 1H), 6.69(s, 1H), 3.64(s, 2H), 2.47(s, 3H).
단계 d: 1-(5-메틸티오펜-3-일)시클로프로판니트릴의 합성
(5-메틸티오펜-3-일)아세토니트릴(2.6g, 19.0mmol) 및 1-브로모-2-클로로에탄(6.89g, 47.0mmol)을 소듐 하이드라이드(60%, 1.89g, 47.0mmol)의 디메틸 술폭시드(20mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하고, 이어서 반응 용액을 물(100mL)에 투입하여 ??칭하고; 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL)로 추출하고, 추출액을 물(300mL×2) 및 포화 염 용액(50mL)으로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하고, 이어서 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=20:1-10:1)로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(2.9g, 93.5% 수율).
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ6.91(d, J=1.6Hz, 1H), 6.57(s, 1H), 2.45(s, 3H), 1.68-1.58(m, 2H), 1.36-1.26(m, 2H).
단계 e: 1-(5-메틸티오펜-3-일)시클로프로판 알데히드의 합성
빙욕에서 질소 보호 하에 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(헥산 중 1M, 7.5mL, 7.5mmol)를 1-(5-메틸티오펜-3-일) 시클로프로판니트릴(815mg, 5.0mmol)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액에 천천히 적가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였고; 반응이 완료된 후, 물(0.5mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 에틸 아세테이트(100mL)를 첨가하여 희석하고, 이어서 물(100mL×3) 및 포화 염 용액(50mL)으로 세정하였고; 유기상을 분리하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하고, 이어서 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(800.0mg, 96.2% 수율).
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ9.22(s, 1H), 6.94(d, J=1.6Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 2.47(d, J=1.2Hz, 3H), 1.56-1.48(m, 2H), 1.42-1.32(m, 2H).
단계 f: (1-(5-메틸티오펜-3-일)시클로프로필)메탄올의 합성
빙욕에서 1-(5-메틸티오펜-3-일)시클로프로판 알데히드(800.0mg, 4.8mmol)의 메탄올(20mL) 용액에 소듐 보로하이드라이드(201.0mg, 5.3mmol)를 천천히 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였고; 반응이 완료된 후, 희석 염산(1.0M, 2mL)으로 반응을 ??칭하고, 이어서 에틸 아세테이트(50mL)를 첨가하여 희석하고, 물(50mL×2) 및 포화 염 용액(30mL)으로 세정하였고; 유기상을 분리하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하고, 이어서 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(697.0mg, 86.3% 수율).
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ6.84(d, J=1.2Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 3.67(s, 2H), 2.45(s, 3H), 0.90-0.75(m, 4H).
단계 g: 1-(2'-메틸-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)-N-메틸메틸아민의 합성
트리플루오로메탄술폰산(900.0mg, 6.0mmol)의 2-메틸테트라히드로푸란(3mL) 용액을 (1-(5-메틸티오펜-3-일)시클로프로필)메탄올(168.0mg, 1.0mmol) 및 메틸아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈(120.0mg, 1.0mmol)을 포함하는 테트라히드로푸란(3mL) 용액에 천천히 적가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였고; 반응이 완료된 후, 디클로로메탄(50mL)으로 희석하고, 5% 소듐 히드록시드 수용액(100mL), 물(100mL), 및 포화 염 용액(50mL)으로 연속해서 세정하였고; 유기상을 분리하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하고, 이어서 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1) 및 분취용 액상 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 얻었다(11.6mg, 5.2% 수율).
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ6.23(s, 1H), 4.97-4.88(m, 1H), 3.90(d, J=15.6Hz, 1H), 3.52(d, J=15.2Hz, 1H), 2.92-2.84(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.40(s, 3H), 1.05-0.67(m, 4H).
LC-MS[M+H]+: 224.1.
실시예 6: 1-(3'-플루오로-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)-N-메틸메틸아민
합성 경로:
LC-MS[M+H]+: 228.1.
실시예 7: 1-(3'-메틸-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)-N-메틸메틸아민
합성 경로:
단계 a: (4-메틸티오펜-3-일)메탄올의 합성
빙욕에서 질소 보호 하에 리튬 알루미늄 하이드라이드(THF 중 2.5M, 60mL, 150mmol)를 4-메틸티오펜-3-카르복실산(10.0g, 70.4mmol)의 테트라히드로푸란(100mL) 용액에 천천히 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였고; 반응이 완료된 후, 빙욕에서 희석 염산(1.0M, 15mL)을 반응 용액에 첨가하여 반응을 ??칭하고, 이어서 에틸 아세테이트(400mL×3)로 추출하고, 추출액을 조합하고, 물(400mL×3) 및 포화 염 용액(400mL×3)으로 세정하고, 이어서 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하고, 최후로 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 얻었다(4.0g, 44.3% 수율).
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.20(s, 1H), 6.94(s, 1H), 4.63(s, 2H), 2.26(s, 3H).
단계 b: 3-(브로모메틸)-4-메틸티오펜의 합성
빙욕에서 질소 보호 하에 포스포러스 트리브로마이드(2.85g, 10.5mmol)를 (4-메틸티오펜-3-일)메탄올(2.7g, 21.1mmol)의 에테르(30mL) 용액에 천천히 첨가하고, 30분 동안 반응시킨 후, 희석 염산(2.5M, 20mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 에틸 아세테이트(400mL×3)로 추출하고, 추출액을 조합하고, 물(400mL×3) 및 포화 염 용액(400mL×3)으로 세정하고, 이어서 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하고, 최후로 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(1.5g, 37.5% 수율).
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.29(s, 1H), 6.95(s, 1H), 4.48(s, 2H), 2.29(s, 3H).
단계 c: 2-(4-메틸티오펜-3-일)아세토니트릴의 합성
질소 보호 하에 트리메틸실릴니트릴(2.3g, 23.7mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(5.8g, 23.7mmol)를 3-(브로모메틸)-4-메틸티오펜(1.5g, 7.9mmol)의 아세토니트릴(30mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였고; 반응이 완료된 후, 빙욕에서 물(200mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(300mL×3)로 추출하고, 추출액을 조합하고, 물(300mL×3) 및 포화 염 용액(300mL×3)으로 세정하고, 이어서 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하고, 최후로 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 목적 생성물을 얻었다(1.0g, 92.6% 수율).
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.25(s, 1H), 6.99(s, 1H), 3.59(s, 2H), 2.22(s, 3H).
단계 d: 1-(4-메틸티오펜-3-일)시클로프로판니트릴의 합성
2-(4-메틸티오펜-3-일)아세토니트릴(1.0g, 7.3mmol) 및 1-브로모-2-클로로에탄(2.6g, 18.3mmol)을 소듐 하이드라이드(60%, 0.74g, 18.3mmol)의 디메틸 술폰(20mL) 용액에 천천히 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하고, 이어서 빙욕에서 반응물을 물(300mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(300mL×3)로 추출하였다. 추출액을 물(200mL×3) 및 포화 염 용액(200mL×3)으로 세정하고, 이어서 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하고, 최후로 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(1.0g, 83.9% 수율).
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.09(d, J=3.2Hz, 1H), 6.96-6.92(m, 1H), 2.40(s, 3H), 1.65-1.57(m, 2H), 1.29-1.20(m, 2H).
단계 e: 1-(4-메틸티오펜-3-일)시클로프로판 알데히드의 합성
빙욕에서 질소 보호 하에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(헥산 중 1M, 12.2mL, 12.2mmol)를 1-(4-메틸티오펜-3-일)시클로프로판니트릴(1.0g, 6.1mmol)의 테트라히드로푸란(15mL) 용액에 천천히 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였고; 그 후, 빙욕에서 물(300mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 에틸 아세테이트(300mL×3)로 추출하였고; 추출액을 물(300mL×3) 및 포화 염 용액(300mL×3)으로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하고, 이어서 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 목적 생성물을 얻었다(450.0mg, 44.5% 수율).
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ9.10(s, 1H), 7.06(d, J=3.2Hz, 1H), 6.98-6.93(m, 1H), 2.18(s, 3H), 1.66-1.50(m, 2H), 1.40-1.28(m, 2H).
단계 f: (1-(4-메틸티오펜-3-일)시클로프로필)메탄올의 합성
빙욕에서 소듐 보로하이드라이드(90.0mg, 2.3mmol)를 1-(4-메틸티오펜-3-일)시클로프로판 알데히드(350mg, 2.1mmol)의 메탄올(7mL) 용액에 천천히 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고; 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물(50mL)에 투입하고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하였고; 추출액을 물(50mL×3) 및 포화 염 용액(50mL×3)으로 연속해서 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하고, 이어서 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 얻었다(280.0mg, 79.2% 수율).
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.10(d, J=4.4Hz, 1H), 6.93-6.87(m, 1H), 3.54(s, 2H), 2.29(s, 3H), 0.89-0.76(m, 4H).
단계 g: 1-(3'-메틸-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)-N-메틸메틸아민의 합성
빙욕에서 트리플루오로메탄술폰산(900.0mg, 5.5mmol)을 (1-(4-메틸티엔-3-일)시클로프로필)메탄올(170.0mg, 1.0mmol)과 메틸아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈(120.0mg, 1mmol)의 2-메틸-테트라히드로푸란 용액에 천천히 적가하고, 실온에서 19시간 동안 교반하였고; 그 후, 빙욕에서 메틸렌 클로라이드(50mL)를 첨가하여 희석하고, 혼합물을 5% 소듐 히드록시드 수용액(50mL×3) 및 포화 염 용액(50mL×3)으로 세정하고, 유기상을 분리하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하고, 이어서 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 목적 생성물을 얻었다(58.9mg, 26.1% 수율).
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ6.83(s, 1H), 5.02-4.92(m, 1H), 3.88(dd, J=15.6, 2.0Hz, 1H), 3.39(d, J=15.6Hz, 1H), 2.99-2.82(m,2H), 2.46(s, 3H), 2.10(s, 3H), 1.61-1.47(m,1H), 1.21-1.09(m,1H), 0.89-0.77(m,1H), 0.68-0.55(m,1H).
LC-MS[M+H]+: 224.2.
실시예 8: 1-(5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)-N-메틸메틸아민
합성 도식:
단계 a: 1-(티오펜-3-일)시클로프로판 아세토니트릴의 합성
0℃에서 2-(티오펜-3-일)아세토니트릴(5g, 40.59mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(130mL)에 용해시키고, 이어서 NaH(60%, 4.06g, 101.48mmol)를 배치로 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 1-브로모-2-클로로에탄(11.64g, 81.39mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(20mL) 용액을 반응 용액에 천천히 적가하고, 이어서 실온에서 15시간 반응시켰고; 그 후, 반응 용액을 물 400mL에 투입하고, 에틸 아세테이트(300mL×2)로 2회 추출하고, 유기층을 조합하고, 포화 식염수(300mL)로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하여 조생성물을 얻었고; 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1)하여 목적 화합물을 얻었다(4.2g, 수율 69.3%).
LC-MS[M+H]+: 150.1.
1H NMR(CDCl3, 600MHz): δ7.33-7.29(m, 1H), 7.20-7.17(m, 1H), 6.91(dd, J=5.4, 1.2Hz, 1H), 1.71-1.67(m, 2H), 1.38-1.34(m, 2H).
단계 b: 1-(티오펜-3-일)시클로프로판 포름알데히드의 합성
1-(티오펜-3-일)시클로프로판 아세토니트릴(4.2g, 28.15mmol)을 테트라히드로푸란 100mL에 용해시키고, 이어서 빙욕에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(헥산 중 1M, 56.30mL, 56.30mmol) 용액을 천천히 적가하였다. 적가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰고; 이어서 반응 용액을 암모늄 클로라이드 수용액 300mL에 천천히 투입하고, 에틸 아세테이트 300mL를 첨가하여 추출하고, 층상화하여 유기상을 얻고, 이어서 수성상을 에틸 아세테이트(200mL)로 추출하고, 유기상을 조합하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하여 조생성물을 얻었으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1)로 분리 및 정제하여 목적 화합물을 얻었다(3.0g, 수율 70.1%).
LC-MS[M+H]+: 153.1.
1H NMR(CDCl3, 600MHz): δ9.23(s, 1H), 7.34-7.31(m, 1H), 7.25-7.22(m, 1H), 7.05(dd, J=4.8, 1.2Hz, 1H), 1.60-1.55(m, 2H), 1.43-1.39(m, 2H).
단계 c: 1-(티오펜-3-일)시클로프로판메탄올의 합성
1-(티오펜-3-일)시클로프로판 포름알데히드(1.0g, 6.57mmol)를 테트라히드로푸란(20mL)에 용해시키고, 빙욕에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.25g, 6.57mmol)를 첨가하고, 10분 동안 반응을 계속하였고; 이어서, 에틸 아세테이트를 반응 용액에 천천히 적가하여 반응을 ??칭하고, 용매를 회전 건조시켜 조생성물을 얻었으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=4:1)로 분리 및 정제하여 목적 화합물을 얻었다(0.9g, 수율 89%).
LC-MS[M+H]+: 155.1.
1H NMR(CDCl3, 600MHz): δ7.27-7.24(m, 1H), 7.12-7.09(m, 1H), 6.97(dd, J=4.8, 1.2Hz, 1H), 3.69(d, J=4.8Hz, 2H), 0.91-0.81(m, 4H).
단계 d: 1-(5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)-N-메틸메틸아민의 합성
1-(티오펜-3-일)시클로프로판메탄올(450.0mg, 2.92mmol)과 2,2-디메톡시-N-메틸에틸아민(417.5mg, 3.50mmol)을 디옥산 9mL에 용해시키고, 이어서 빙욕에서 트리플루오로메탄술폰산(1314.7mg, 8.76mmol)을 적가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였고; 이어서, 반응 용액을 물 30mL에 투입하고, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액으로 알칼리화하고, 에틸 아세테이트(30mL×2)로 추출하고, 유기상을 조합하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하여 조생성물을 얻었으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(90.0mg, 수율 14.7%).
LC-MS[M+H]+: 210.1.
1H NMR(CD3OD, 600MHz): δ7.29(d, J=4.8Hz, 1H), 6.58(d, J=5.4Hz, 1H), 5.21(dd, J=9.0, 3.0Hz, 1H), 3.93(dd, J=12.0, 1.2Hz, 1H), 3.59(d, J=11.4Hz, 1H), 3.49(dd, J=13.2, 3.0Hz, 1H), 3.30-3.24(m, 1H), 2.73(s, 3H), 1.07-0.76(m, 4H).
실시예 8-R 및 실시예 8-S:
(R)-1-(5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)-N-메틸-메틸아민 및 (S)-1-(5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)-N-메틸메틸아민
실시예 8을 키랄 크로마토그래피 컬럼으로 분해하여 광학 에난티오머 1(실시예 8-R) 및 광학 에난티오머 2(실시예 8-S)를 얻었다. 액체 크로마토그래피 방법: 크로마토그래피 컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG 컬럼; 이동상 A: 초임계 CO2, 이동상 B: 메탄올(0.1% 디메틸아민 함유); 검출 파장: 214nm; 유속: 1.5mL/분; 컬럼 온도: 35℃; 백그라운드 컬럼 압력: 1800psi. 이동상 구배:
광학 에난티오머 1(실시예 8-R):
RT: 3.29분; [α]D29=81.9(c 0.177, MeOH); LC-MS[M+H]+: 210.1.
1H NMR(CDCl3, 600MHz): δ7.12(dd, J=4.8, 0.6Hz, 1H), 6.48(d, J=5.4Hz, 1H), 4.99(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 3.99(dd, J=11.4, 1.2Hz, 1H), 3.50(d, J=11.4Hz, 1H), 3.01-2.94(m, 2H), 2.52(s, 3H), 1.04-0.75(m, 4H).
광학 거울상체 2(실시예 8-S):
RT: 3.67분; [α]D29=-109.8(c 0.186, MeOH); LC-MS[M+H]+: 210.1.
1H NMR(CDCl3, 600MHz): δ7.12(dd, J=5.4, 1.2Hz, 1H), 6.48(d, J=4.8Hz, 1H), 4.99(dd, J=7.8, 4.2Hz, 1H), 3.99(dd, J=11.4, 1.2Hz, 1H), 3.50(d, J=11.4Hz, 1H), 3.02-2.93(m, 2H), 2.52(s, 3H), 1.05-0.74(m, 4H).
실시예 9: 1-(4'H,6'H-스피로[시클로프로판-1,7'-티에노[3,2-c]피란]-4'-일)-N-메틸메틸아민
합성 경로 1:
합성 경로 2:
단계 a: 1-(티오펜-2-일)시클로프로판니트릴의 합성
질소 보호 하에 빙욕에서 소듐 하이드라이드(60%, 1.6g, 40.59mmol)를 2-(티오펜-2-일)아세토니트릴(2.0g, 16.24mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(30mL) 용액에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였고; 이어서 1,2-디브로모에탄(4.0g, 21.3mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 용액을 천천히 실온으로 승온하고, 하룻밤 교반하였다. 반응이 완료된 후, 빙욕에서 물(300mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 에틸 아세테이트(300mL×3)로 추출하였고; 추출물 상을 물(200mL×3) 및 포화 염 용액(200mL×3)으로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하고, 이어서 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(1.5g, 61.9% 수율).
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.17(dd, J=5.1, 0.6Hz, 1H), 7.07-7.02(m, 1H), 6.95-6.89(m, 1H), 1.78-1.67(m, 2H), 1.47-1.37(m, 2H).
단계 b: 1-(티오펜-2-일)시클로프로판 알데히드의 합성
빙욕에서 질소 보호 하에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(헥산 중 1M, 18.8mL, 18.8mmol)를 1-(티오펜-2-일)시클로프로판니트릴(1.4g, 9.38mmol)의 테트라히드로푸란(100mL) 용액에 천천히 적가하고, 실온에서 3시간 동안 계속 교반하였고; 반응이 완료된 후, 빙욕에서 물(300mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 에틸 아세테이트(300mL×3)로 추출하였고; 추출물 상을 물(300mL×3) 및 포화 염 용액(300mL×3)으로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하고, 이어서 조생성물을 분리하고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물을 얻었다(632.0mg, 44.3% 수율).
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ9.34(s, 1H), 7.27-7.20(m, 1H), 7.03-6.96(m, 2H), 1.73-1.64(m, 2H), 1.55-1.47(m, 2H).
단계 c: (1-(티오펜-2-일)시클로프로필)메탄올의 합성
빙욕에서 질소 보호 하에 리튬 알루미늄 하이드라이드(THF 중 2.5M, 3.3mL, 8.30mmol)의 테트라히드로푸란 용액을 1-(티오펜-2-일)시클로프로판 알데히드(632.0mg, 4.15mmol)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액에 천천히 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였고; 반응이 완료된 후, 빙욕에서 물(200mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 에틸 아세테이트(300mL×3)로 추출하였고; 추출물 상을 물(300mL×3) 및 포화 염 용액(300mL×3)으로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하고, 이어서 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 목적생성물을 얻었다(570.0mg, 89.0% 수율).
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.17-7.11(m, 1H), 6.97-6.90(m, 2H), 3.68(s, 2H), 1.96(s, 1H), 1.06-0.89(m, 4H).
단계 d: 1-(4'H,6'H-스피로[시클로프로판-1,7'-티에노[3,2-c]피란]-4'-일)-N-메틸메틸아민의 합성
2,2-디메톡시-N-메틸에틸아민(386.0mg, 3.24mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산(0.8mL)을 (1-(티오펜-2-일)시클로프로필)메탄올(250mg, 1.62mmol)의 2-메틸테트라히드로푸란(5mL) 용액에 첨가하고, 80℃에서 20분 동안 교반하였고; 반응이 완료된 후, 빙욕에서 15% 소듐 히드록시드 수용액을 사용하여 반응 용액의 pH를 13으로 조정하고, 이어서 물(20mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하였고; 추출물 상을 농축한 후, 조생성물을 분리하고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물을 얻었다(7.3mg, 2.2% 수율).
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ7.21(d, J=5.2Hz, 1H), 6.89(d, J=5.2Hz, 1H), 5.11(d, J=8.8Hz, 1H), 3.99(d, J=11.6Hz, 1H), 3.68(d, J=11.2Hz, 1H), 3.60(dd, J=12.8, 2.4Hz, 1H), 3.32-3.25(m, 1H), 2.77(s, 3H), 1.16-0.85(m, 4H).
LC-MS[M+H]+: 210.1.
실시예 9-S 및 실시예 9-R:
( S )-1-(4'H,6'H-스피로[시클로프로판-1,7'-티에노[3,2-c]피란]-4'-일)-N-메틸메틸아민 및 ( R )-1-(4'H,6'H-스피로[시클로프로판-1,7'-티에노[3,2-c]피란]-4'-일)-N-메틸메틸아민
실시예 9를 키랄 크로마토그래피 컬럼으로 분해하여 광학 에난티오머 1(실시예 9-S) 및 광학 에난티오머 2(실시예 9-R)를 얻었다. 액체 크로마토그래피 방법: 크로마토그래피 컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG 컬럼; 이동상 A: 초임계 CO2, 이동상 B: 메탄올(0.1% 디메틸아민 함유); 검출 파장: 214nm; 유속: 1.5mL/분; 컬럼 온도: 35℃; 백그라운드 컬럼 압력: 1800psi. 이동상 구배:
광학 에난티오머 1(실시예 9-S):
RT: 3.23분; [α]D29=65.1(c 0.175, MeOH); LC-MS[M+H]+: 210.1.
1H NMR(CDCl3, 600MHz): δ7.00(d, J=5.4Hz, 1H), 6.75(d, J=4.8Hz, 1H), 4.98(dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 3.92(d, J=11.4Hz, 1H), 3.57(d, J=11.4Hz, 1H), 3.07(dd, J=12.6, 2.4Hz, 1H), 2.95(dd, J=12.0, 9.0Hz, 1H), 2.54(s, 3H), 1.08-0.90(m, 4H).
광학 에난티오머 2(실시예 9-R):
RT: 3.62분; [α]D29=-59.1(c 0.163, MeOH); LC-MS[M+H]+: 210.1.
1H NMR(CDCl3, 600MHz): δ7.00(d, J=5.4Hz, 1H), 6.75(d, J=4.8Hz, 1H), 4.93(dd, J=9.0, 3.0Hz, 1H), 3.92(dd, J=11.4, 1.2Hz, 1H), 3.56(d, J=11.4Hz, 1H), 3.02(dd, J=12.6, 3.0Hz, 1H), 2.92(dd, J=12.6, 9Hz, 1H), 2.51(s, 3H), 1.05-0.90(m, 4H).
실시예 10: 1-(6',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[3,2-c]피란]-7'-일)-N-메틸메틸아민
합성 경로:
LC-MS[M+H]+: 210.1.
실시예 11: 1-(6'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]푸란]-6'-일)-N-m-에틸메틸아민
합성 경로:
LC-MS[M+H]+: 196.1.
실시예 12: 1-(6,7-디히드로-5H-스피로[벤조[b]티오펜-4,1'-시클로프로판]-7-일)-N-메틸메틸아민
합성 경로:
LC-MS[M+H]+: 208.1.
실시예 13: 1-(5,6-디히드로스피로[시클로펜타디에노[b]티오펜-4,1'-시클로프로판]-6-일)-N-메틸메틸아민
합성 경로:
LC-MS[M+H]+: 194.1.
실시예 15: N-((5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)메탄- d 3 -아민
합성 경로 1:
합성 경로 2:
단계 a: tert-부틸((5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)카르바메이트의 합성
소듐 히드록시드(512.04mg, 12.80mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(1.12g, 5.12mmol)를 (5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸아민(500.0mg, 2.56mmol)의 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였고; 반응이 완료된 후, 물(10mL)을 반응 용액에 첨가하여 반응을 ??칭하고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 이어서 추출물 상을 농축하여 조생성물을 얻고, 이어서 이를 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(430.0mg, 56.9% 수율).
LC-MS[M+H-56]+: 240.1.
단계 b: tert-부틸((5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)(메틸- d 3 )카르바메이트의 합성
소듐 하이드라이드(60%, 48.8mg, 1.22mmol) 및 중수소화 이오도메탄(92.3mg, 0.64mmol)을 tert-부틸(5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)카르바메이트(180.0mg, 0.61mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(6mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였고; 반응이 완료된 후, 물(10mL)을 반응 용액에 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 이어서 추출물 상을 농축하여 목적 조생성물을 얻었다(600mg).
LC-MS[M+H-100]+: 213.0.
단계 c: N-((5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)메탄- d 3 -아민의 합성
디옥산 히드로클로라이드(4M, 2mL)를 tert-부틸((5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)(메틸-d 3 )카르바메이트(600mg의 조물질)의 디옥산(6mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였고; 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축하고, 얻어진 조생성물을 분취용 액체 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(21.2mg, 4.3% 수율).
1H NMR(600MHz, CDCl3): δ7.12(d, J=5.4Hz, 1H), 6.48(d, J=5.4Hz, 1H), 5.01-4.97(m, 1H), 3.98(d, J=11.4Hz, 1H), 3.49(d, J=11.4Hz, 1H), 3.01-2.93(m, 2H), 1.05-0.75(m, 4H).
LC-MS[M+H]+: 213.1.
실시예 16: N-((5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)에틸아민
합성 경로 1:
합성 경로 2:
단계 a: N-(2,2-디메톡시에틸)아세트아미드의 합성
빙욕에서 질소 보호 하에 트리에틸아민(288.6mg, 2.85mmol)을 2,2-디메톡시에틸아민(200.0mg, 1.90mmol)의 디클로로메탄(2mL) 용액에 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 무수 아세트산(233.0mg, 2.28mmol)을 천천히 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였고; 반응이 완료된 후, 빙욕에서 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(10mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(10mL×3)으로 추출하였고; 추출액을 물(10mL×3) 및 포화 염 용액(10mL×3)으로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하고, 이어서 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(500mg의 조생성물)을 얻었고, 이는 정제 없이 다음 반응에 직접 투입되었다.
단계 b: N-((5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)아세트아미드의 합성
N-(2,2-디메톡시에틸)아세트아미드(500mg의 조물질) 및 트리플루오로메탄술폰산(389.6mg, 2.6mmol)을 (1-(티오펜-3-일)시클로프로필)메탄올(200mg, 1.3mmol)의 2-메틸테트라히드로푸란(9mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반였고; 반응이 완료된 후, 15% 소듐 히드록시드 수용액으로 반응 용액의 pH를 13으로 조정하고, 물 10mL로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 이어서 추출 용액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 얻었다(250.0mg, 81.0% 수율).
LC-MS[M+H]+: 238.1.
단계 c: N-((5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)에틸아민의 합성
빙욕에서 질소 보호 하에 리튬 알루미늄 하이드라이드(THF 중 2.5M, 0.84mL, 2.1mmol)를 N-(5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)아세트아미드(250mg, 1.05mmol)의 테트라히드로푸란(2.5mL) 용액에 천천히 첨가하고, 70℃에서 2시간 동안 반응시켰고; 반응이 완료된 후, 빙욕에서 물(10mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하였고; 추출물 상을 물(10mL×3) 및 포화 염 용액(10mL×3)으로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하고, 이어서 조생성물을 분리하고, 분취용 액체 크로마토그래피(물/포름산/아세토니트릴)로 정제하여 목적 생성물을 얻었다(87.0mg, 19.9% 수율).
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ8.49(s, 1H), 7.31(dd, J=5.2, 0.8Hz, 1H), 6.61(d, J=5.2Hz, 1H), 5.22(dd, J=9.2, 2.8Hz, 1H), 3.96(dd, J=11.6, 1.2Hz, 1H), 3.62(d, J=11.6Hz, 1H), 3.51-3.44(m, 1H), 3.30-3.23(m, 1H), 3.17-3.09(m, 2H), 1.32(t, J=7.6Hz, 3H), 1.10-1.02(m, 1H), 1.00-0.78(m, 3H).
LC-MS[M+H]+: 224.1.
실시예 17: N-((5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)프로판-2-아민
합성 경로 1:
합성 경로 2:
단계 a: (5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메탄아민의 합성
2,2-디메톡시-에틸아민(1.5g, 14.26mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산(3.89g, 25.94mmol)을 (1-(티오펜-3-일)시클로프로필)메탄올(2.0g, 12.97mmol)의 2-메틸테트라히드로푸란(40mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였고; 그 후, 15% 소듐 히드록시드 수용액을 사용하여 반응 용액의 pH를 13으로 조정하고, 물(20mL)로 희석하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 추출물 상을 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하고, 이어서 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(500.0mg, 19.7% 수율).
LC-MS[M+H]+: 196.1.
단계 b: tert-부틸((5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)카르바메이트의 합성
소듐 히드록시드(512.04g, 12.80mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(1.12g, 5.12mmol)를 (5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸아민(500.0mg, 2.56mmol)의 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였고; 그 후, 반응 용액에 물(10mL)을 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하였고; 추출물 상을 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하고, 이어서 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(430mg, 56.9% 수율).
LC-MS[M+H-56]+: 240.1.
단계 c: tert-부틸((5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)(이소프로필)카르바메이트의 합성
소듐 하이드라이드(60%, 67.8mg, 1.69mmol) 및 2-이오도프로판(1.12g, 1.69mmol)을 tert-부틸((5'H,7'H)-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)카르바메이트(250.0mg, 0.85mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2.5mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 3일 동안 교반하였고; 그 후, 물(10mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하였고; 추출된 상을 농축한 후, 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 얻었다(120.0mg, 41.8% 수율).
LC-MS[M+H-100]+: 238.1.
단계 d: N-((5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)프로판-2-아민의 합성
디옥산 히드로클로라이드(4M, 1mL)를 tert-부틸((5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)(이소프로필)카르바메이트(120.0mg, 0.36mmol)의 디옥산(2mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후 곧바로 농축하고, 얻어진 조생성물을 분취용 액체 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(6.1mg, 7.2% 수율).
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ7.25(d, J=5.2Hz, 1H), 6.59(d, J=5.2Hz, 1H), 5.02(dd, J=9.2, 3.2Hz, 1H), 3.96(d, J=11.6Hz, 1H), 3.58(d, J=11.6Hz, 1H), 3.06(dd, J=12.4, 3.2Hz, 1H), 3.01-2.90(m, 2H), 1.16(d, J=6.4Hz, 6H), 1.09-0.77(m, 4H).
LC-MS[M+H]+: 238.2.
실시예 18: N-((5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민
합성 경로 1:
합성 경로 2:
빙욕에서 질소 보호 하에 보란의 테트라히드로푸란 용액(THF 중 1M, 3.09mL, 3.09mmol)을 N-((5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(300.0mg, 1.03mmol)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액에 첨가하고, 첨가 후 70℃에서 2시간 동안 교반하였고; 반응이 완료된 후, 빙욕에서 메탄올(10mL) 및 염산(2M, 10mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하였고; 혼합물을 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 추출물 상을 물(10mL×3) 및 포화 염 용액(10mL×3)으로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하고, 이어서 얻어진 조생성물을 분취용 액체 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(76.6mg, 26.8% 수율).
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ7.23(d, J=5.2Hz, 1H), 6.58(d, J=5.2Hz, 1H), 4.97(t, J=5.6Hz, 1H), 3.96(d, J=11.2Hz, 1H), 3.56(d, J=11.6Hz, 1H), 3.44-3.26(m, 2H), 3.12-3.02(m, 2H), 1.10-0.77(m, 4H).
LC-MS[M+H]+: 278.1
실시예 19: N-메틸-1-(5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)에탄-1-아민
합성 경로 1:
합성 경로 2:
단계 a: 1,1-디메톡시-N-메틸프로판-2-아민의 합성
10℃에서 질소 보호 하에 티타늄 테트라-이소프로폭시드(9.62g, 33.86mmol), 메틸아민(526.0mg, 33.86mmol) 및 트리에틸아민(3.42g, 33.86mmol)을 1,1-디메톡시프로판-2-온(2.0g, 16.93mmol)의 에탄올(20mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였고; 그 후, 소듐 보로하이드라이드(1.28g, 33.86mmol)를 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였으며; 반응이 완료된 후, 빙욕에서 암모니아수(2M, 60mL)를 첨가하여 반응을 ??칭하고; 반응 용액을 여과하고, 여액을 디클로로메탄(30mL×3)으로 추출하고, 추출물 상을 물(15mL×3) 및 포화 염 용액(15mL×3)으로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하여 목적 조생성물을 얻었다(1.8g).
단계 b: N-(1,1-디메톡시프로판-2-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드의 합성
빙욕에서 질소 보호 하에 트리에틸아민(341.7mg, 3.37mmol)을 1,1-디메톡시-N-메틸프로판-2-아민(300.0mg, 2.25mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 이어서 트리플루오로아세트산 무수물(568.4mg, 2.7mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였으며; 반응이 완료된 후, 빙욕에서 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(10mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 이어서 디클로로메탄(10mL×3)으로 추출하였고; 추출물 상을 물(10mL×3) 및 포화 염 용액(10mL×3)으로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하여 목적 조생성물을 얻었다(600mg).
단계 c: N-메틸-1-(5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)에탄-1-아민의 합성
N-(1,1-디메톡시프로판-2-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드(600mg의 조물질) 및 트리플루오로메탄술폰산(584.4mg, 3.9mmol)을 (1-(티오펜-3-일)시클로프로필)메탄올(200.0mg, 1.3mmol)의 2-메틸테트라히드로푸란(9mL)에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였고; 반응이 완료된 후, 15% 소듐 히드록시드 수용액을 사용하여 반응 용액의 pH를 13으로 조정하고, 이어서 물(10mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하였고; 추출물 상을 농축한 후, 조생성물을 분취용 액체 크로마토그래피(물/포름산/아세토니트릴)로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(5.3mg, 1.5% 수율).
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ8.56(s, 1H), 7.38(d, J=5.2, 0.8Hz, 1H), 6.67(d, J=5.2Hz, 1H), 5.05(d, J=3.6Hz, 1H), 4.05(d, J=11.2, 1.6Hz, 1H), 3.60(d, J=11.6Hz, 1H), 3.57-3.48(m, 1H), 2.62(s, 3H), 1.56(d, J=6.4Hz, 3H), 1.18-1.08(m, 1H), 1.07-0.97(m, 1H), 0.96-0.82(m, 2H).
LC-MS[M+H]+: 224.1.
실시예 20: N-메틸-2-(5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)프로판-2-아민
합성 경로 1:
합성 경로 2:
단계 a: 2,2,2-트리플루오로-N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)아세트아미드의 합성
빙욕에서 질소 보호 하에 에틸 트리플루오로아세테이트(8.5g, 60.0mmol) 및 트리에틸아민(7.6g, 75.0mmol)을 2-아미노-2-메틸프로판-1-올(4.4g, 49.4mmol)의 메탄올(100mL) 용액에 첨가하고, 반응 용액을 하룻밤 교반하였고; 그 후, 반응 용액을 직접 농축하여 조생성물을 얻었으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(4.2g, 45.9% 수율).
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ6.47(brs, 1H), 3.63(s, 2H), 1.39(s, 6H).
단계 b: 2,2,2-트리플루오로-N-(2-메틸-1-옥시프로판-2-일)아세트아미드의 합성
빙욕에서 질소 보호 하에 데스 마틴(Deiss-Martin) 시약(14.4g, 34.0mmol)을 2,2,2-트리플루오로-N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)아세트아미드(4.2g, 22.8mmol)의 디클로로메탄(140mL) 용액에 첨가하고, 12시간 동안 보온 교반하였고; 그 후, 포화 소듐 티오술페이트 수용액(100mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(100mL)으로 추출하였고; 추출물 상을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(100mL×2), 물(100mL), 및 포화 염 용액(100mL)으로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 이어서 여과 및 농축하여 목적 조생성물을 얻었다(3.5g, 91.0% 수율).
단계 c: N-(2-(5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)프로판-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 합성
트리플루오로메탄술폰산(2.4g, 16.0mmol)의 2-메틸테트라히드로푸란(2mL) 용액을 (1-(티오펜-3-일)시클로프로필)메탄올(600.0mg, 3.89mmol) 및 2,2,2-트리플루오로-N-(2-메틸-1-옥시프로판-2-일)아세트아미드(1.4g, 8.0mmol)의 2-메틸테트라히드로푸란(10mL) 용액에 천천히 첨가하고, 빙욕에서 6시간 동안 교반하였고; 반응이 완료된 후, 15% 소듐 히드록시드 수용액을 사용하여 반응 용액의 pH를 13으로 조정하고, 이어서 물(100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100mL×2)로 추출하였고; 추출물 상을 농축하여 조생성물을 얻었고, 이어서 이를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=20:1-10:1)로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(250.0mg, 20.1% 수율).
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.15(d, J=5.2Hz, 1H), 6.67(brs, 1H), 6.52(d, J=5.6Hz, 1H), 5.15(s, 1H), 4.04(dd, J=11.2, 1.2Hz, 1H), 3.39(d, J=11.2Hz, 1H), 1.54(d, J=4.4Hz, 6H), 1.11-1.03(m, 1H), 1.02-0.92(m, 1H), 0.90-0.73(m, 2H).
단계 d: N-메틸-2-(5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)프로판-2-아민의 합성
빙욕에서 소듐 하이드라이드(60%, 123.0mg, 3.1mmol)를 N-(2-(5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)프로판-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(245.0mg, 0.77mmol)의 테트라히드로푸란(6mL) 용액에 첨가하고, 30분동안 교반하고, 이어서 이오도메탄(219.0mg, 1.54mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였고; 이어서 55℃까지 가열하고, 3시간 동안 계속 교반하였고; 반응이 완료된 후, 에틸 아세테이트(100mL)를 첨가하여 희석하고, 포화 암모늄 클로라이드 수용액(50mL), 물(50mL), 및 포화 염 용액(50mL)으로 세정하였고; 유기상을 분리하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하여 조생성물을 얻고, 이어서 이를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1) 및 분취용 액체 크로마토그래피 컬럼으로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(14.6mg, 6.7% 수율).
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ8.53(s, 1H), 7.33(d, J=5.2Hz, 1H), 6.66(d, J=5.2Hz, 1H), 5.10(s, 1H), 4.07(d, J=11.2Hz, 1H), 3.49(d, J=11.6Hz, 1H), 2.66(s, 3H), 1.62(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.21-1.10(m, 1H), 1.05-0.95(m, 1H), 0.88-0.78(m, 2H).
LC-MS[M+H]+: 238.1.
실시예 21: N-메틸-1-(5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)시클로프로판-1-아민
합성 경로 1:
합성 경로 2:
단계 a: 1-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)메틸 시클로프로판 카르복실레이트의 합성
빙욕에서 소듐 카보네이트(4.77g, 45.0mmol), 플루오레닐 메톡시카르보닐 클로라이드(11.6g, 45.0mmol) 및 트리에틸아민(7.6g, 75.0mmol)을 2-아미노-2-메틸프로판-1-올(3.45g, 30.0mmol)의 물과 인디옥산(50mL:50mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 반응 용액을 천천히 실온으로 승온하고, 하룻밤 교반하였고; 그 후, 에틸 아세테이트(300mL)를 첨가하여 희석하고, 물(300mL×3) 및 포화 염 용액(50mL)으로 세정하고; 유기상을 분리하여 조생성물을 얻었고, 이어서 혼합 용매(석유 에테르:에틸 아세테이트:메탄올=10:2:1)로 교반 및 세정하여 목적 생성물을 얻었다(9.4g, 92.9% 수율).
단계 b: (9H-플루오렌-9-일)메틸(1-(히드록시메틸)시클로프로필)카르바메이트의 합성
빙욕에서 질소 보호 하에 리튬 알루미늄 하이드라이드(THF 중 2.5M, 14.2mL, 35.6mmol)를 1-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)메틸 시클로프로판 카르복실레이트(8.0g, 23.7mmol)의 테트라히드로푸란(100mL) 용액에 첨가하고, 3시간 동안 보온 교반을 실시하였고; 반응이 완료된 후, 물(1mL), 10% 소듐 히드록시드 수용액(4mL) 및 에틸 아세테이트(100mL)를 반응 용액에 연속해서 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였고; 유기층을 분리하고, 이어서 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하고, 이어서 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 목적 생성물을 얻었다(3.0g, 40.9%).
단계 c: (9H-플루오렌-9-일)메틸(1-포르밀시클로프로필)카르바메이트의 합성
질소 보호 하에 -70℃에서 옥살릴 클로라이드(1.9g, 15mmol)의 디클로로메탄(5mL) 용액을 디메틸 술폭시드(1.17g, 15mmol)의 디클로로메탄(50mL) 용액에 천천히 적가하고, 30분 동안 보온 교반을 실시하였고; 이어서 (9H-플루오렌-9-일)메틸(1-(히드록시메틸)시클로프로필)카르바메이트(3.0g, 9.7mmol)를 테트라히드로푸란과 디클로로메탄(20mL:20mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 상기 반응 용액에 천천히 적하하여 1시간 동안 보온 반응시키고, 이어서 트리에틸아민(7mL, 50mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 천천히 실온으로 승온시켰고; 그 후, 물(100mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 디클로로메탄(100mL)으로 추출하고; 유기상을 분리하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하고, 이어서 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 얻었다(900.0mg, 30.2% 수율).
단계 d: (9H-플루오렌-9-일)메틸(1-(5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7-일)시클로프로필)카르바메이트의 합성
트리플루오로메탄술폰산(978.0mg, 6.52mmol)의 2-메틸테트라히드로푸란(2mL) 용액을 (1-(티오펜-3-일)시클로프로필)메탄올(251.0mg, 1.63mmol) 및 (9H-플루오렌-9-일)메틸(1-포르밀시클로프로필)카르바메이트(500.0mg, 1.63mmol)의 2-메틸테트라히드로푸란(10mL) 용액에 첨가하고, 빙욕에서 30분간 교반하고; 반응이 완료된 후, 15% 소듐 히드록시드 수용액을 사용하여 반응 용액의 pH를 13으로 조정하고, 물(100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100mL×2)로 추출하였고; 추출물 상을 농축하여 조생성물을 얻었으며, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 생성물을 얻었다(170.0mg, 23.5% 수율).
LC-MS[M+H]+: 444.2.
단계 e: 1-(5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)시클로프로판아민의 합성
빙욕에서 질소 보호 하에 피페리딘(161.0mg, 1.9mmol)을 (9H-플루오렌-9-일)메틸(1-((5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)시클로프로필)카르바메이트(170.0mg, 0.38mmol)의 디클로로메탄(3mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였고; 그 후, 반응 용액을 물(50mL)에 투입하고 디클로로메탄(50mL)으로 추출하였고; 추출물 상을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(100mL×2), 물(100mL), 및 포화 염 용액(100mL)으로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하고, 이어서 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 생성물을 얻었다(80mg, 95.1% 수율).
LC-MS[M+H]+: 222.1.
단계 f: N-메틸-1-(5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)시클로프로판-1-아민의 합성
빙욕에서 1-(5',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)시클로프로필아민(44.0mg, 0.2mmol)의 헥사플루오로이소프로판올(6mL) 용액에 메틸 트리플루오로메탄술포네이트(50.0mg, 0.3mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였고; 반응이 완료된 후, 에틸 아세테이트(100mL)를 첨가하여 희석하고, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(10mL), 물(50mL), 및 포화 염 용액(50mL)으로 연속해서 세정하였고; 유기상을 분리하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하고, 이어서 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 및 분취용 액체 크로마토그래피(물/포름산/아세토니트릴)로 정제하여 목적 생성물을 얻었다(8.4mg, 15.0% 수율).
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ8.46(s, 1H), 7.36(d, J=5.2Hz, 1H), 6.67(d, J=5.2Hz, 1H), 4.72(s, 1H), 4.02(dd, J=11.6, 1.6Hz, 1H), 3.60(d, J=11.6Hz, 1H), 2.59(s, 3H), 1.32-0.80(m, 8H).
LC-MS[M+H]+: 236.1.
실시예 22: 2-(5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)-피롤리딘
합성 경로 1:
합성 경로 2:
Tert-부틸 2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트(1.42g, 7.13mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산(1.94g, 12.96mmol)을 (1-(티오펜-3-일)시클로프로필)메탄올(1.0g, 6.48mmol)의 2-메틸테트라히드로푸란(40mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하였고; 반응이 완료된 후, 15% 소듐 히드록시드 수용액을 사용하여 반응 용액의 pH를 13으로 조정하고, 이어서 물(10mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하였고; 추출물 상을 농축하여 조생성물을 얻고, 이어서 컬럼 크로마토그래피 및 초임계 유체 액체 상(디에틸아민/에탄올)으로 분리 및 정제하여 한 쌍의 디아스테레오이소머를 얻었다:
디아스테레오이소머 1(20.1mg, 1.32% 수율)
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ7.27(d, J=5.2Hz, 1H), 6.59(d, J=5.2Hz, 1H), 4.88(d, J=9.6Hz, 1H), 3.95(d, J=11.6Hz, 1H), 3.67-3.52(m, 2H), 3.20-3.06(m, 1H), 3.05-2.92(m, 1H), 2.30-2.14(m, 1H), 2.07-1.84(m, 3H), 1.13-0.75(m, 4H).
LC-MS[M+H]+: 236.1.
디아스테레오이소머 2(37.5mg, 2.46% 수율)
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ7.29(d, J=5.2Hz, 1H), 6.60(d, J=5.2Hz, 1H), 4.94(d, J=6.0Hz, 1H), 3.97(dd, J=11.6, 1.6Hz, 1H), 3.74-3.65(m, 1H), 3.61(d, J=11.6Hz, 1H), 3.24-3.14(m, 1H), 3.13-3.03(m, 1H), 2.36-2.19(m, 1H), 2.10-1.85(m, 3H), 1.11-0.76(m, 4H).
LC-MS[M+H]+: 236.1.
실시예 23: 1-((5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)아제티딘
합성 경로 1:
합성 경로 2:
단계 a: 7'-(브로모메틸)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란의 합성
빙욕에서 트리플루오로메탄술폰산(10.0g, 66.6mmol)을 (1-(티오펜-3-일)시클로프로필)메탄올(2.21g, 14.3mmol) 및 2-브로모-1,1-디메톡시에탄(2.0g, 11.9mmol)의 2-메틸테트라히드로푸란(25mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였고; 반응이 완료된 후, 15% 소듐 히드록시드 수용액을 사용하여 반응 용액의 pH를 13으로 조정하고, 물(100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하였고; 추출물 상을 농축하여 조생성물을 얻고, 이어서 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 얻었다(2.6g, 70.2% 수율).
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.18(d, J=5.2Hz, 1H), 6.51(d, J=5.2Hz, 1H), 5.13(dd, J=8.0, 4.0Hz, 1H), 3.96(d, J=11.6Hz, 1H), 3.77-3.70(m, 1H), 3.67-3.57(m, 2H), 1.06-0.75(m, 4H).
LC-MS[M+H]+: 258.9.
단계 b: 1-((5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)아제티딘의 합성
포타슘 카보네이트(4.2g, 30.2mmol)를 7'-(브로모메틸)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란(2.6g, 10.1mmol) 및 아제티딘(0.69g, 12.1mmol)]의 N,N-디메틸포름아미드(20mL) 용액에 첨가하고, 120℃에서 4시간 동안 교반하였고; 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 물(200mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(200mL×3)로 추출하였고; 추출 용액을 물(200mL×3) 및 포화 염 용액(200mL×3)으로 연속해서 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하고, 이어서 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 및 분취용 액체 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 얻었다(41.8mg, 1.8% 수율).
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ7.17(d, J=5.2Hz, 1H), 6.52(d, J=5.2Hz, 1H), 4.86-4.78(m, 1H), 3.84(dd, J=11.6, 1.2Hz, 1H), 3.51(d, J=11.6Hz, 1H), 3.40-3.30(m, 4H), 2.86-2.74(m, 2H), 2.17-2.05(m, 2H), 1.04-0.72(m, 4H).
LC-MS[M+H]+: 236.1.
실시예 24: 5'H-디스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란-7',3"-피롤리딘]
합성 경로 1:
합성 경로 2:
Tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(540.4mg, 1.95mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산(438.3mg, 1.95mmol)을 (1-(티오펜-3-일)시클로프로필)메탄올(300.0mg, 1.95mmol)의 2-메틸테트라히드로푸란(12mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였고; 반응이 완료된 후, 15% 소듐 히드록시드 수용액을 사용하여 반응 용액의 pH를 13으로 조정하고, 이어서 물(10mL)로 희석하였고; 혼합물을 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 추출물 상을 농축하여 조생성물을 얻고, 이어서 이를 분취용 액체 크로마토그래피(물/포름산/아세토니트릴)로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(6.2mg, 1.2% 수율).
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ8.54(s, 1H), 7.36(d, J=5.2Hz, 1H), 6.60(d, J=5.2Hz, 1H), 3.82(d, J=12.0Hz, 1H), 3.76-3.65(m, 2H), 3.64-3.47(m, 2H), 3.37(d, J=12.4Hz, 1H), 2.64-2.48(m, 1H), 2.41-2.27(m, 1H), 1.06-0.86(m, 4H).
LC-MS[M+H]+: 222.1.
실시예 25: N-메틸-5'H-디스피로[시클로부탄-1,7'-티에노[2,3-c]피란-4',1"-시클로프로판]-2-아민
합성 경로:
LC-MS[M+H]+: 236.1.
실시예 26: N-메틸-1-(4'H,6'H-스피로[시클로프로판-1,7'-피라노[4,3-d]-티아졸]-4'-일)메탄아민
합성 경로:
LC-MS[M+H]+: 211.1.
실시예 27: 1-(5',6'-디히드로-8'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]옥세핀]-8'-일)-N-메틸메틸아민
합성 도식:
단계 a: 3-(1-(2-메톡시비닐)시클로프로필)티오펜의 합성
(메톡시메틸)트리페닐포스핀 클로라이드(9.01g, 26.28mmol)를 테트라히드로푸란(80mL)에 용해시키고, 이어서 빙욕에서 포타슘 tert-부탄올(2.95g, 26.28mmol)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액을 천천히 적가하고, 30분 동안 반응시키고, 이어서 1-(티오펜-3-일)시클로프로판 포름알데히드(2g, 13.14mmol)의 THF(20mL) 용액을 적가하였다. 1시간 반응 후, 물(250mL)을 첨가하여 반응을 ??칭시키고, 에틸 아세테이트(200mL×2)로 추출하고, 추출물 상을 조합하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과하고, 이어서 용매를 회전 건조하여 조생성물을 얻었으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트=10:1)로 분리 및 정제하여 시스-트랜스 혼합물인 목적 화합물을 얻었다(1.8g, 76.0% 수율).
시스 생성물: 1H NMR(CDCl3, 600MHz): δ7.20-7.17(m, 1H), 6.94-6.92(m, 1H), 6.85-6.82(m, 1H), 5.92(d, J=6.0Hz, 1H), 4.69(d, J=6.6Hz, 1H), 3.59(s, 3H), 1.15-1.11(m, 2H), 1.04-1.01(m, 2H).
트랜스 생성물: 1H NMR(CDCl3, 600MHz): δ7.24-7.21(m, 1H), 6.97-6.95(m, 1H), 6.90-6.87(m, 1H), 6.29(d, J=12.6Hz, 1H), 5.07(d, J=12.6Hz, 1H), 3.52(s, 3H), 1.00-0.92(m, 4H).
단계 b: 2-(1-(티오펜-3-일)시클로프로필)아세트알데히드의 합성
3-(1-(2-메톡시비닐)시클로프로필)티오펜(1.8g, 9.99mmol)을 테트라히드로푸란(20mL)에 용해시키고, 이어서 염산 용액(20mL, 2M)을 첨가하고, 실온에서 15시간 동안 반응시켰고; 이어서 반응 용액을 물(60mL)에 투입하고, 에틸 아세테이트(100mL×2)로 2회 추출하고, 유기상을 조합하고, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(50mL)으로 세정하고, 이어서 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하여 목적 조화합물을 얻고(1.6g, 96.3% 수율), 이를 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다.
단계 c: 2-(1-(티오펜-3-일)시클로프로필)에탄올의 합성
2-(1-(티오펜-3-일)시클로프로필)아세트알데히드(1.6g, 9.62mmol)를 테트라히드로푸란(30mL)에 용해시키고, 빙욕에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.37g, 9.62mmol)를 배치로 첨가하고, 10분 동안 반응시키고, 이어서 빙욕에서 무수 소듐 술페이트(25g)를 반응 용액에 첨가하고, 빙수를 천천히 첨가하여 반응을 ??칭시키고, 여과 및 농축하여 조생성물을 얻었으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=4:1)로 분리 및 정제하여 목적 화합물(1.4g, 86.5% 수율)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 600MHz): δ7.25-7.23(m, 1H), 6.98-6.96(m, 2H), 3.69(t, J=6.6Hz, 2H), 1.88(t, J=6.6Hz, 2H), 1.30(brs, 1H), 0.85-0.81(m, 2H), 0.75-0.72(m, 2H).
단계 d: 1-(5',6'-디히드로-8'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]옥세핀]-8'-일)-N-메틸메틸아민의 합성
2-(1-(티오펜-3-일)시클로프로필)에탄올(800.0mg, 4.75mmol) 및 2,2-디메톡시-N-메틸에틸아민(566.0mg, 4.75mmol)을 디옥산(20mL)에 용해시키고, 이어서 트리플루오로메탄술폰산(712.9mg, 4.75mmol)을 실온에서 적가한 후, 110℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물(90mL)에 투입하고, 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 알칼리화하고, 에틸 아세테이트(80mL×2)로 추출하였고; 이어서, 유기상을 조합하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하여 조생성물을 얻고, 이어서 이를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1) 및 분취용 액체 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(22.0mg, 11.4% 수율).
1H NMR(CDCl3, 600MHz): δ7.02(d, J=5.4Hz, 1H), 6.74(d, J=4.8Hz, 1H), 5.17(dd, J=11.4, 3.0Hz, 1H), 4.28-4.22(m, 1H), 4.04-3.97(m, 1H), 3.61-3.56(m, 1H), 3.39-3.31(m, 1H), 2.85(s, 3H), 2.18-2.08(m, 1H), 1.20-1.10(m, 2H), 0.82-0.68(m, 3H).
실시예 28: N-메틸-1-(7'-메틸-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸아민
합성 경로:
단계 a: 2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-((2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)메틸)아세트아미드의 합성
N-메틸-1-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)메틸아민(300.0mg, 2.29mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 이어서 트리에틸아민(578.6mg, 5.72mmol)을 첨가하고, 트리플루오로아세트산 무수물(624.5mg, 2.97mmol)을 0℃에서 적가하고, 이어서 천천히 실온으로 승온하고, 하룻밤 교반하였다. 다음날, 혼합물을 포화 수성 소듐 바이카보네이트(50mL)에 투입하고, 디클로로메탄(30mL×2)으로 2회 추출하였고; 수집된 유기상을 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 이어서 여과 및 농축하여 목적 화합물의 조생성물을 얻었다(500mg, 96.1% 수율).
단계 b: 2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-((7'-메틸-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c)피란]-7'-일)메틸)아세트아미드의 합성
(1-(티오펜-3-일)시클로프로필)메탄올(100.0mg, 0.65mmol) 및 2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-((2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)메틸)아세트아미드(221.0mg, 0.97mmol)를 디옥산(10mL)에 용해시키고, 트리플루오로메탄술폰산(291.9mg, 1.95mmol)을 0℃에서 천천히 적가하고, 이어서 실온에서 하룻밤 반응시켰다. 다음날, 반응 용액을 소듐 바이카보네이트 수용액(30mL)에 투입하고, 에틸 아세테이트(30mL×2)로 2회 추출하고, 수집된 유기상을 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 이어서 여과 및 농축하여 조생성물을 얻었으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1)로 분리 및 정제하여 목적 화합물을 얻었다(53mg, 25.6% 수율).
LC-MS[M+H]+: 319.9.
단계 c: N-메틸-1-(7'-메틸-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸아민의 합성
2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-((7'-메틸-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)아세트아미드(53.0mg, 0.17mmol)를 메탄올과 물(3mL/0.3mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 포타슘 카보네이트(45.9mg, 0.33mmol)를 첨가하고, 이어서 70℃에서 3시간 동안 교반하였고; 그 후, 혼합물을 여과 및 농축하여 조생성물을 얻고, 이어서 이를 분취용 액체 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 목적 화합물을 얻었다(30mg, 53.6% 수율).
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6) δ7.47(d, J=4.8Hz, 1H), 6.66(d, J=4.8Hz, 1H), 3.76(d, J=12.0Hz, 1H), 3.68(d, J=12.0Hz, 1H), 3.43(d, J=13.2Hz, 1H), 3.36(d, J=13.2Hz, 1H), 2.58(s, 3H), 1.57(s, 3H), 1.00-0.87(m, 4H).
LC-MS[M+H]+: 223.95.
실시예 29: N-((5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로에틸-1-아민
합성 경로:
N-(5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)-2,2,2-암모늄 트리플루오로아세테이트(200.0mg, 0.65mmol)를 테트라히드로푸란(10mL)에 용해시키고, 이어서 보란(1.98mL, 1.98mmol, THF 중 1M)의 테트라히드로푸란 용액을 적가하고, 첨가 후 70℃에서 2시간 동안 반응시키고, 실온으로 냉각하고, 농축하여 조생성물을 얻고, 이어서 이를 분취용 액체 크로마토그래피로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(32.9mg, 17.2% 수율).
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ7.31(dd, J=5.2Hz, 1H), 7.24(d, J=5.2Hz, 1H), 4.88-4.82(m, 1H), 4.21(d, J=11.2Hz, 1H), 3.66(d, J=11.2Hz, 1H), 3.41-3.25(m, 2H), 3.00(d, J=6.0Hz, 2H), 2.52-2.39(m, 1H), 2.29-1.92(m, 5H).
LC-MS[M+H]+: 292.1.
실시예 30: 1-(3'-브로모-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)-N-메틸메틸아민
합성 경로:
단계 a: 3-브로모-4-(브로모메틸)티오펜의 합성
3-브로모-4-메틸티오펜(2.0g, 11.3mmol), N-브로모숙신이미드(2.02g, 11.36mmol) 및 아조비스이소부티로니트릴(93.0mg, 0.57mmol)을 테트라클로라이드(30mL)에 용해시키고, 질소 보호 하에 반응 용액을 2분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과 및 농축하고; 이어서 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다(2.3g, 79.5% 수율).
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.40(d, J=4.4Hz, 1H), 7.29(d, J=4.4Hz, 1H), 4.48(s, 2H).
단계 b: 2-(4-브로모티오펜-3-일)아세토니트릴의 합성
3-브로모-4-(브로모메틸)티오펜(2.3g, 8.99mmol)을 아세토니트릴(30mL)에 용해시키고, 트리메틸실릴시아나이드(2.7g, 27.2mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(2.7mL, 27.2mmol)를 천천히 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였고; 그 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(100mL)을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하였다. 추출물 상을 조합하고, 물(100mL×2) 및 염 용액(100mL)으로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 진공에서 여과 및 농축하였고; 이어서 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 생성물을 얻었다(1.25g, 68.8% 수율).
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.40(d, J=4.4Hz, 1H), 7.34(d, J=4.4Hz, 1H), 3.68(s, 2H).
단계 c: 1-(4-브로모티오펜-3-일)시클로프로판니트릴의 합성
소듐 하이드라이드(597.0mg, 14.93mmol)를 디메틸 술폭시드(20mL)에 천천히 첨가하고, 이어서 2-(4-브로모티오펜-3-일)아세토니트릴(1.2g, 5.97mmol) 및 1-브로모-2-클로로에탄(2.12g, 14.93mmol)을 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 10℃로 냉각한 후, 물(100mL)을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하였다. 추출물 상을 조합하고, 물(100mL×2) 및 염 용액(100mL)으로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하였고; 이어서 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 생성물을 얻었다(1.13g, 82.9% 수율).
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.30(d, J=4.4Hz, 1H), 7.22(d, J=4.0Hz, 1H), 1.75-1.63(m, 2H), 1.37-1.23(m, 2H).
단계 d: 1-(4-메틸티오펜-3-일)시클로프로판 포름알데히드의 합성
1-(4-브로모티오펜-3-일)시클로프로메토니트릴(1.1g, 4.85mmol)을 테트라히드로푸란(15mL)에 용해시키고, 0℃에서 질소 보호 하에 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(헥산 중 1M, 9.8mL, 9.8mmol)를 반응 용액에 천천히 첨가하였고; 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 승온하고, 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물(50mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하였다. 추출물 상을 조합하고, 물(50mL×3) 및 염 용액(50mL)으로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하여 생성물을 얻었다(930mg, 83.8% 수율).
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ9.21(s, 1H), 7.32(d, J=4.4Hz, 1H), 7.15(d, J=4.4Hz, 1H), 1.72-1.60(m, 2H), 1.42-1.30(m, 2H).
단계 e: (1-(4-브로모티오펜-3-일)시클로프로필)메탄올의 합성
1-(4-브로모티오펜-3-일)시클로프로판 포름알데히드(930.0mg, 4.04mmol)를 메탄올(10mL)에 용해시킨 후, 소듐 보로하이드라이드(169.0mg, 4.45mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 승온하고, 3시간 동안 교반하였다. 물(50mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하였다. 조합한 추출물 상을 물(30mL×3) 및 염 용액(30mL)으로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하였고; 이어서, 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 목적 생성물을 얻었다(800.0mg, 84.9% 수율).
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.27(d, J=3.2Hz, 1H), 7.18(d, J=4.0Hz, 1H), 3.66(s, 2H), 0.89(d, J=14.4Hz, 4H).
단계 f: N-((3'-브로모-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드
(1-(4-브로모티오펜-3-일)시클로프로필)메탄올(800.0mg, 3.45mmol) 및 N-(2,2-디메톡시에틸)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드(1.3g, 6.21mmol)를 2-메틸테트라히드로푸란(10mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리플루오로메탄술폰산(3.1g, 20.7mmol)을 용액에 천천히 첨가하였고; 반응 혼합물을 실온으로 승온하고, 2시간 동안 교반하고, 이어서 0℃로 냉각하고, 디클로로메탄(50mL)으로 희석하고, 5% 소듐 히드록시드(50mL×3) 및 염 용액(50mL×3)으로 세정하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 진공에서 여과 및 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1)로 분리 및 정제하여 생성물을 얻었다(500.0mg, 37.6% 수율).
LC-MS[M+H]+: 384.2.
단계 g: 1-(3'-브로모-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)-N-메틸메틸아민의 합성
N-((3'-브로모-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,4'-티에노[2,3-c]피란]-7'-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드(250.0mg, 0.65mmol)를 메탄올(10mL)에 용해시키고, 포타슘 카보네이트(270.0mg, 1.95mmol)를 용액에 첨가하였고; 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 여과 및 농축하여 잔류물을 얻었으며, 이를 분취용 액체 크로마토그래피(물/포름산/아세토니트릴)로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(62.4mg, 28.8% 수율).
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6): δ8.24(s, 1H), 7.50(s, 1H), 4.95-4.85(m, 1H), 3.85(d, J=15.6Hz, 1H), 3.38(d, J=15.6Hz, 1H), 3.06-2.78(m,2H), 2.41(s, 3H), 1.95-1.80(m,1H), 1.40-1.30(m,1H), 0.90-0.76(m,1H), 0.65-0.50(m,1H).
LC-MS[M+H]+: 288.0.
실시예 32: N-((4',6'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-티에노[3,2-c]피란]-4'-일)메틸)메틸-D 3 -아민
합성 경로:
단계 a: N-((4',6'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-티에노[3,2-c]피란]-4'-일)메틸)2,2,2-트리플루오로-N-(메틸-D 3 )아세트아미드의 합성
포타슘 카보네이트(950mg, 6.86mmol) 및 중수소화 이오도메탄(1.5g, 10.3mmol)을 N-((4',6'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-티에노[3,2-c]피란]-4'-일)메틸)2,2,2-트리플루오로아세트아미드(1.0g, 3.43mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(10mL)에 연속해서 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였고; 반응이 완료된 후, 반응 용액을 포화 암모늄 클로라이드 수용액(70mL)에 투입하고, 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 추출물 상을 농축하여 조생성물을 얻었으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1)로 분리 및 정제하여 목적 화합물(600mg, 56% 수율)을 얻었다.
LC-MS[M+H]+: 308.9.
1H NMR(600MHz, CDCl3): δ7.02(d, J=4.8Hz, 1H), 6.83(d, J=5.4Hz, 1H), 5.06(dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 4.12(dd, J=14.4, 2.4Hz, 1H), 3.81(d, J=11.4Hz, 1H), 3.61(d, J=11.4Hz, 1H), 3.54-3.48(m, 1H), 1.07-0.93(m, 4H).
단계 b: N-((4',6'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-티에노[3,2-c]피란]-4'-일)메틸)메틸-D 3 -아민의 합성
포타슘 카보네이트(540mg, 3.9mmol)를 N-(4',6'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-티에노[3,2-c]피란]-4'-일)메틸)2,2,2-트리플루오로-N-(메틸-D3)아세트아미드(600mg, 1.95mmol)의 메탄올(6mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였고; 반응이 완료된 후, 반응 용액을 여과 및 농축하고, 조생성물을 분취용 액체 크로마토그래피(아세토니트릴:물=25:75)로 분리 및 정제하여 목적 생성물을 얻었다(340mg, 53.5% 수율).
LC-MS[M+H]+: 212.9.
1H NMR(600MHz, CDCl3): δ7.00(d, J=4.8Hz, 1H), 6.75(d, J=4.8Hz, 1H), 4.91(dd, J=9.0, 3.0Hz, 1H), 3.93(d, J=11.4Hz, 1H), 3.56(d, J=11.4Hz, 1H), 3.01(dd, J=12.6, 3.0Hz, 1H), 2.92(dd, J=12.6, 9.0Hz, 1H), 1.06-0.89(m, 4H).
실시예 32-S 및 실시예 32-R:
(S)-N-((4',6'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-티에노[3,2-c]피란]-4'-일)메틸)메틸-D 3 -아민 및 ( R )-N-((4',6'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-티에노[3,2-c]피란]-4'-일)메틸)메틸-D 3 -아민
실시예 32를 키랄 크로마토그래피로 분해하여 실시예 32-S 및 실시예 32-R을 얻었다. 액체 크로마토그래피 분석 방법: 크로마토그래피 컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG 컬럼; 이동상 A: 초임계 CO2, 이동상 B: 메탄올(0.1% 디에틸아민 함유); 검출 파장: 214nm; 유속: 1.5mL/분; 컬럼 온도: 35℃; 백그라운드 컬럼 압력: 1800psi. 이동상 구배:
실시예 32-S:
RT: 3.236분; [α]D23=63(c 0.10, MeOH); LC-MS[M+H]+: 212.9.
1H NMR(600MHz, CDCl3): δ7.00(d, J=5.4Hz, 1H), 6.75(d, J=5.4Hz, 1H), 4.91(dd, J=9.0, 3.0Hz, 1H), 3.93(dd, J=11.4, 1.2Hz, 1H), 3.56(d, J=11.4Hz, 1H), 3.01(dd, J=12.6, 3.0Hz,1H), 2.92(dd, J=12.6, 9.0Hz, 1H), 1.06-0.90(m, 4H).
실시예 32-R:
RT: 3.624분; [α]D23=-60(c 0.11, MeOH); LC-MS[M+H]+: 212.9.
1H NMR(600MHz, CDCl3): δ7.00(d, J=4.8Hz, 1H), 6.75(d, J=4.8Hz, 1H), 4.91(dd, J=8.4, 3.0Hz, 1H), 3.93(d, J=11.4Hz, 1H), 3.56(d, J=11.4Hz, 1H), 3.00(dd, J=12.6, 3.0Hz, 1H), 2.91(dd, J=12.6, 8.4Hz, 1H), 1.06-0.90(m, 4H).
생물학 시험 평가
이하, 테스트 실시예와 함께 본 출원을 추가로 기재하고 설명하지만, 이들 실시예는 본 출원의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
하기 본 출원의 SEP-363856은 이하와 같으며, 특허 PCT/US2010/058884의 실시예 129의 방법을 참조하여 제조되었다.
하기 본 출원의 비교예 1은 이하와 같으며, 특허 PCT/US2010/058884의 실시예 89의 방법을 참조하여 제조되었다.
시험예 1: TAAR1 수용체 cAMP 작용제의 시험 방법
1.1 실험 재료:
cAMP 검출 키트는 Cisbio로부터 구입하였고; TAAR1 수용체를 안정적으로 발현하는 HE3K293 세포주는 Shanghai Shujing Biotechnology Co., Ltd.에 의해 구축되었으며; IBMX는 Sigma로부터 구입하였고; 페네틸아민(PEA); ProxiPlate-384 웰 플레이트는 PerkinElmer로부터 구입하였으며; HBSS는 Thermo Fisher Scientific사로부터 구입하였다. PerkinElmer Envision 2105 다기능 마이크로플레이트 판독기, Agilent Bravo 액체 워크스테이션, Countstar BioTech 세포 계수기.
1.2 실험 방법:
(1) 실험 완충액의 조제: 5× 자극 완충액을 ddH2O로 1×로 희석하고, IBMX를 최종 농도 0.5mM로 첨가하고, 이후에 사용하기 위해 잘 혼합하였다.
(2) 동결된 세포를 37℃ 수욕에서 신속하게 해동시키고, 세포 현탁액을 HBSS 완충액으로 세정하고, 200×g에서 원심분리하여 동결된 저장 용액을 제거하였고; 펠릿을 적절한 양의 실험 완충액으로 재현탁시키고, 세포 계수기로 계수하기 위해 20μL를 취하고, 1.5×106개 세포/mL로 희석하였다.
(3) 5μL의 세포 현탁액(웰당 1.5×104개 세포)을 ProxiPlate-384 웰 플레이트에 첨가하였다.
(4) 시험되는 화합물을 실험용 완충액에 농도구배로 희석하고, Bravo를 이용하여 5μL를 반응 플레이트로 옮겼다. 각각의 음성 대조군 웰에는 실험 완충액 5 μL를 넣었고, 각각의 양성 대조군 웰에는 PEA(최종 농도 10-2M) 5μL를 넣었다.
(5) 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한다.
(6) 검출 시약 10μL를 반응 플레이트에 첨가하고, 암실에서 1시간 동안 실온 인큐베이션하였다.
(7) Envision 2105 다기능 마이크로플레이트 판독기는 여기광 340nm, 방출광 620nm 및 665nm로 검출하는데 사용되었다. 각각의 시험 웰에 대한 665nm/620nm의 비가 계산되었다.
활성화율(활성%)=(음성 대조군 비율-화합물 비율)/(음성 대조군 비율-양성 대조군 비율)×100%
GraphPad 프리즘에서 4-파라미터 피팅 모델 로그(작용제) 대 반응--가변 기울기(4개 파라미터)를 사용하여 화합물의 EC50 값을 계산하였다.
1.3 실험 결과:
상기 도식을 통한 TAAR1 수용체 작용제 활성 시험에 있어서의 본 출원의 화합물의 구체적인 결과를 표 1에 나타낸다.
1.4 실험 결론:
시험관내 실험 결과는 본 출원의 화합물이 TAAR1 수용체에 대한 작용제 효과를 갖는 것을 나타낸다.
시험예 2: 5-HT 1A 수용체 cAMP 작용제의 시험 방법
2.1 실험 재료:
cAMP 검출 키트는 Cisbio로부터 구입하였고; 5-HT1A 수용체를 안정적으로 발현하는 HEK293 세포주는 Shanghai Shujing Biotechnology Co., Ltd.에 의해 구축되었으며; 세로토닌, 포스콜린 및 IBMX는 Sigma로부터 구입하였고; ProxiPlate-384-웰 플레이트는 PerkinElmer로부터 구입하였으며; HBSS는 Thermo Fisher Scientific으로부터 구입하였다. PerkinElmer Envision 2105 다기능 마이크로플레이트 판독기, Tecan D300e 피코리터 마이크로 투여 시스템, Agilent Bravo 액체 워크스테이션, Countstar BioTech 세포 계수기.
2.2 실험 방법:
(1) 실험 완충액 조제: 5× 자극 완충액을 ddH2O로 1×로 희석하고, IBMX를 최종 농도 0.5mM로 첨가하고, 이후에 사용하기 위해 잘 혼합하였다.
(2) 인큐베이션된 세포를 트립신으로 분해하고, 분해가 종료된 후 세포 현탁액을 HBSS 완충액으로 세정하고, 200×g로 원심분리하여 인큐베이션액을 제거하였고; 침전물을 적절한 양의 실험 완충액으로 재현탁시키고, 세포 계수기로 계수하기 위해 20μL를 취하고, 0.4×106개 세포/mL로 희석하였다.
(3) 5μL 세포 현탁액(웰당 2×103개 세포)을 ProxiPlate-384 웰 플레이트에 첨가하였다.
(4) 시험되는 화합물을 실험용 완충액에 농도구배로 희석하고, Bravo를 이용하여 5μL를 반응 플레이트로 옮겼다. 각각의 음성 대조군 웰에는 실험 완충액 5 μL를 넣었고, 각각의 양성 대조군 웰에는 세로토닌(최종 농도 10-6M) 5μL를 넣었다.
(5) 실온에서 15분 동안 인큐베이션한다.
(6) 포스콜린(최종 농도 1.5×10-7M)을 TecanD300e 피코리터 마이크로 투여 시스템을 사용하여 반응 플레이트에 첨가하였다.
(7) 실온에서 45분 동안 인큐베이션한다.
(8) 검출 시약 10μL를 반응 플레이트에 첨가하고, 암실에서 1시간 동안 실온 인큐베이션하였다.
(9) Envision 2105 다기능 마이크로플레이트 판독기는 여기광 340nm, 방출광 620nm 및 665nm로 검출하는데 사용되었다. 각각의 테스트 웰에 대한 665nm/620nm 비가 계산되었다.
활성화율(활성%)=(음성 대조군 비율-화합물 비율)/(음성 대조군 비율-양성 대조군 비율)×100%
화합물의 EC50 값은 4-파라미터 피팅 모델 로그(작용제) 대 응답--그래프 패드 프리즘에 있어서의 가변 기울기(4개 파라미터).
2.3 실험 결과:
상기 도식을 통한 5-HT1A 수용체 작용제 활성 시험에 있어서 본 출원의 화합물의 구체적인 결과를 표 2에 나타낸다.
2.4 실험 결론:
시험관내 실험의 결과는 본 출원의 화합물이 5-HT1A 수용체에 대한 작용 효과를 갖는 것을 나타내며, 이는 본 출원의 화합물이 음성 증상 및 인지 손상을 개선할 수 있음을 시사한다.
시험예 3: 마우스에서 MK-801에 의해 유도된 높은 자발적 활동에 대한 본 출원의 화합물의 억제 실험
3.1 실험 재료:
시험되는 화합물: 자체 제작된 본 출원의 실시예에 있어서의 화합물.
(+)-MK-801 바이말레에이트: Sigma-Aldrich사로부터 구입됨, 품목 번호: M107-50MG.
실험 동물: Shanghai Slack Experimental Animal Co., Ltd.로부터 구입된 18-22g의 수컷 C57Bl/6J 마우스
3.2 실험 방법:
3.2.1 동물의 군별화: 실험 개시 전, 동물을 체중에 따라 무작위로 군별화하였다.
3.2.2 동물 적응: 실험 전, 먼저 마우스를 적어도 1시간 동안 실험 환경에 적응시켰다. 즉, 동물을 사육실에서 실험실로 옮기고, 케이지 내에서 자유롭게 이동시켰다.
3.2.3 관리:
약물 조제: 시험되는 화합물을 취하여 순수한 물을 첨가하고 초음파를 행하였다.
동물은 체중에 따라 무작위로 블랭크군, 모델군, 및 투여군을 9마리 마우스/군으로 나누었으며, 상세한 투여 정보는 이하의 표에 나타낸다:
화합물의 T-30분 경구 투여: 시험되는 화합물 또는 용매(순수)를 위관 영양법으로 경구 투여하고, 투여 후 즉시 테스트 박스(테스트 박스 크기 길이*폭*높이=27*27*40cm)에 넣고, 30분 이내에 마우스의 자발적인 활동을 기록한다.
모델링 약물의 T0분 복강 주사: 화합물 투여 30분 후, 마우스를 꺼내어 MK-801(0.3mg/kg)을 복강 주사로 투여하였다. 블랭크 대조군은 일반 식염수를 주입하였다. MK-801의 투여 후, 즉시 동물을 다시 시험 상자에 넣고, 150분 동안 시험을 계속하였다.
3.2.4 데이터 기록 및 분석.
이들 동물의 활동(테스트 박스 내에서의 이동 거리)은 카메라에 의해 자동으로 기록되었으며, ANY MAZE 소프트웨어로 분석되어 ED50 값이 계산되었다.
3.3 실험 결과: 표 3에서와 같다.
3.4 실험 결론:
상기 도식을 통해, 본 출원의 화합물은 마우스에서 MK-801에 의해 유도된 높은 자발적 활동을 유의하게 억제할 수 있고, 억제 효과는 화합물 투여량의 증가에 따라 점차적으로 촉진되며, 양호한 용량 의존 관계에 있음을 결론내릴 수 있었다. SEP-363856과 비교하여, 본 출원의 화합물은 더 낮은 최소 유효 용량 및 더 강한 억제 효과를 갖는다.
시험예 4: 마우스에서 PCP에 의해 유도된 높은 자발적 활동에 대한 본 출원의 화합물의 억제 실험
4.1 실험 재료:
시험되는 화합물: 자체 제작된 본 출원의 실시예의 화합물
펜시클리딘 히드로클로라이드(PCP): Shanghai Yuansi Standard Science Technology Co., Ltd.로부터 구입함, 규격: 5g.
실험 동물: Shanghai Slack Experimental Animal Co., Ltd.로부터 구입된 18-22g의 수컷 C57Bl/6J 마우스
4.2 실험 방법:
4.2.1 동물의 군별화: 실험 시작 전에, 동물을 체중에 따라 무작위로 군별화하였다.
4.2.2 동물 적응: 실험 전, 먼저 마우스를 적어도 1시간 동안 실험 환경에 적응시켰다. 즉, 동물을 사육실에서 실험실로 옮기고, 케이지 내에서 자유롭게 이동시켰다.
4.2.3 투여:
약물 조제: 시험되는 화합물을 취하여 순수를 첨가하고, 초음파를 행한다.
동물은 체중에 따라 무작위로 블랭크군, 모델군, 투여군을, 9마리 마우스/군으로 나누고, 상세한 투여 정보는 이하의 표에 나타낸다:
화합물의 T-30분 경구 투여: 시험되는 화합물 또는 용매(순수)를 위관 영양법으로 경구 투여하고, 투여 후 즉시 테스트 박스(테스트 박스 크기 길이*폭*높이=27*27*40cm)에 넣고, 30분 이내에 마우스의 자발적인 활동을 기록하였다.
모델링 약물의 T0분 복강내 주사: 화합물 투여 30분 후, 마우스를 꺼내어 PCP(5mg/kg)를 복강내 주사하였다. 블랭크 대조군에는 순수를 주사하였다. PCP의 투여 후, 동물을 즉시 시험 박스에 다시 넣고, 60분 동안 계속 테스트하였다.
4.2.4 데이터 기록 및 분석
이들 동물의 활동(테스트 박스 내에 있어서의 이동 거리)을 카메라로 자동으로 기록하고, ANY MAZE 소프트웨어로 분석하여 ED50 값을 계산하였다.
4.3 실험 결과: 표 4에 나타내는 바와 같다.
4.4 실험 결론:
상기 도식을 통해, 본 출원의 화합물은 마우스에서 PCP에 의해 유도된 높은 자발적 활동을 유의하게 억제할 수 있고, 억제 효과는 화합물 투여량의 증가에 따라 점차 촉진되어, 양호한 용량-의존적 관계에 있음을 결론내릴 수 있었다. SEP-363856과 비교하여, 본 출원의 화합물은 더 적은 최소 유효 용량 및 더 강한 억제 효과를 갖는다.

Claims (20)

  1. 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용 가능한 염.

    여기서,
    M1 및 M2는 각각 독립적으로 -(CRARB)n-, O 또는 S로부터 선택되고;
    M3은 CRa, N 또는 S로부터 선택되고;
    M4는 CRb, N 또는 S로부터 선택되고;
    M5는 CRc, N 또는 S로부터 선택되고;
    RA, RB, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬아민으로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 그것들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 링킹되어 C3-8 시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴을 형성하고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
    대안적으로, R3 및 R4는 그것들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 링킹되어 3-8원 질소 함유 헤테로시클릴을 형성하고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
    대안적으로, R5 및 R6은 그것들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 링킹되어 C3-8 시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴을 형성하고;
    대안적으로, R5 또는 R6은 R3 또는 R4와 링킹되어 3-8원 질소 함유 헤테로시클릴을 형성하고;
    R7은 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
    대안적으로, R7은 R3 또는 R4와 링킹되어 4-8원 질소 함유 헤테로시클릴을 형성하고;
    대안적으로, R7은 R5 또는 R6과 링킹되어 C3-8 시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴을 형성하고;
    상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 R1 및 R2가 그것들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 링킹되어 형성되고, 상기 질소 함유 헤테로시클릴은 R3 및 R4가 그것들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 링킹되어 형성되고, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 R5 및 R6이 그것들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 링킹되어 형성되고, 상기 질소 함유 헤테로시클릴은 R5 또는 R6을 R3 또는 R4와 링킹하여 형성되고, 상기 질소 함유 헤테로시클릴은 R7을 R3 또는 R4와 링킹하여 형성되거나, 또는 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 R7을 R5 또는 R6과 링킹하여 형성되고, 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1SRaa, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)2Raa, -(CH2)n1NRaaS(O)2Rbb 및 -(CH2)n1S(O)2NRaaRbb로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환되고;
    Raa 및 Rbb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
    n은 0∼2의 정수이며; 또한,
    n1은 0∼2의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    M1 및 M2는 각각 독립적으로 -(CRARB)n-, O 또는 S로부터 선택되고;
    M3은 CRa, N 또는 S로부터 선택되고;
    M4는 CRb로부터 선택되고;
    M5는 CRc, N 또는 S로부터 선택되고;
    RA, RB, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬아민으로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 그것들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 링킹되어 C3-8 시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴을 형성하고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
    대안적으로, R3 및 R4는 그것들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 링킹되어 3-8원 질소 함유 헤테로시클릴을 형성하고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
    대안적으로, R5 및 R6은 그것들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 링킹되어 C3-8 시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴을 형성하고;
    대안적으로, R5 또는 R6은 R3 또는 R4와 링킹되어 3-8원 질소 함유 헤테로시클릴을 형성하고;
    R7은 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
    대안적으로, R7은 R3 또는 R4와 링킹되어 4-8원 질소 함유 헤테로시클릴을 형성하고;
    대안적으로, R7은 R5 또는 R6과 링킹되어 C3-8 시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴을 형성하고;
    상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 R1 및 R2가 그것들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 링킹되어 형성되고, 상기 질소 함유 헤테로시클릴은 R3 및 R4가 그것들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 링킹되어 형성되고, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 R5 및 R6이 그것들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 링킹되어 형성되고, 상기 질소 함유 헤테로시클릴은 R5 또는 R6을 R3 또는 R4와 링킹하여 형성되고, 상기 질소 함유 헤테로시클릴은 R7을 R3 또는 R4와 링킹하여 형성되거나, 또는 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 R7을 R5 또는 R6과 링킹하여 형성되고, 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -(CH2)n1ORaa, -(CH2)n1SRaa, -(CH2)n1NRaaRbb, -(CH2)n1NRaaC(O)Rbb, -(CH2)n1C(O)NRaaRbb, -(CH2)n1C(O)Raa, -(CH2)n1C(O)ORaa, -(CH2)n1S(O)2Raa, -(CH2)n1NRaaS(O)2Rbb 및 -(CH2)n1S(O)2NRaaRbb로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 더 치환되고;
    Raa 및 Rbb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
    n은 0∼2의 정수이며; 또한
    n1은 0∼2의 정수인, 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    이하의 조건 중 하나 이상을 충족하는, 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
    (1) RA, RB, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬, 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 C1-3 알킬, 더욱 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 메틸로부터 선택되고;
    (2) R1 및 R2는 그것들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 링킹되어 C3-6 시클로알킬 또는 3-6원 헤테로시클릴, 바람직하게는 C3-4 시클로알킬 또는 3-4원 헤테로시클릴, 더욱 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세타닐을 형성하고;
    (3) R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬 또는 C1-6 할로알킬, 바람직하게는 수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화 알킬 또는 C1-3 할로알킬, 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, -CD3 또는 -CH2CF3으로부터 선택되고;
    (4) R3 및 R4는 그것들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 링킹되어 4-6원 질소 함유 헤테로시클릴, 더욱 바람직하게는 아제티디닐을 형성하고;
    (5) R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬, 바람직하게는 수소 또는 C1-3 알킬, 더욱 바람직하게는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
    (6) R5 및 R6은 그것들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 링킹되어 C3-5 시클로알킬 또는 3-5원 헤테로시클릴, 바람직하게는 시클로프로필을 형성하고;
    (7) R5 또는 R6은 R3 또는 R4와 링킹되어 4-6원 질소 함유 헤테로시클릴, 바람직하게는 테트라히드로피롤릴을 형성하고;
    (8) R7은 수소 또는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 수소 또는 C1-3 알킬, 더욱 바람직하게는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
    (9) R7은 R3 또는 R4와 링킹되어 5-6원 질소 함유 헤테로시클릴, 더욱 바람직하게는 테트라히드로피롤릴을 형성하고;
    (10) R7은 R5 또는 R6과 링킹되어 C4-6 시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클릴, 더욱 바람직하게는 시클로부틸을 형성하고;
    (11) Raa 및 Rbb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아미노, C1-3 알킬, C1-3 중수소화 알킬 또는 C1-3 할로알킬로부터 선택되고;
    (12) 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물은,
    또는 이의 혼합물로부터 선택된다.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    이하의 화합물을 포함하지 않는, 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    M3은 S로부터 선택되고; M4는 CRb 또는 N으로부터 선택되며; M5는 CRc 또는 N으로부터 선택되는, 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    M3은 CRa 또는 N으로부터 선택되고; M4는 S로부터 선택되며; M5는 CRc 또는 N으로부터 선택되는, 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    M3은 CRa 또는 N으로부터 선택되고; M4는 CRb 또는 N으로부터 선택되며; M5는 S로부터 선택되는, 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 일반식(I)에 있어서의 가 이하의 군으로부터 선택되는, 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용 가능한 염.

    바람직하게는,

    여기서, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬아민, 바람직하게는 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 C1-3 알킬, 더욱 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 메틸로부터 선택된다.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 일반식(I)이 일반식(II-A)으로 더 나타내어지는, 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용 가능한 염.

    여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 중수소화 알킬 또는 C1-6 할로알킬, 바람직하게는 수소, C1-3 알킬, C1-3 중수소화 알킬 또는 C1-3 할로알킬, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, -CD3 또는 -CH2CF3으로부터 선택되고;
    대안적으로, R3 및 R4는 그것들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 링킹되어 4-6원 질소 함유 헤테로시클릴, 바람직하게는 아제티디닐을 형성하고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬, 바람직하게는 수소 또는 C1-3 알킬, 보다 바람직하게는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
    대안적으로, R5 및 R6은 그것들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 링킹되어 C3-5 시클로알킬 또는 3-5원 헤테로시클릴, 바람직하게는 시클로프로필을 형성하고;
    대안적으로, R5 또는 R6은 R3 또는 R4와 링킹되어 4-6원 질소 함유 헤테로시클릴, 바람직하게는 테트라히드로피롤릴을 형성하고;
    R7은 수소 또는 C1-6 알킬, 바람직하게는 수소 또는 C1-3 알킬, 보다 바람직하게는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
    대안적으로, R7은 R3 또는 R4와 링킹되어 5-6원 질소 함유 헤테로시클릴, 바람직하게는 테트라히드로피롤릴을 형성하고;
    대안적으로, R7은 R5 또는 R6과 링킹되어 C4-6 시클로알킬 또는 4-6원 헤테로시클릴, 바람직하게는 시클로부틸을 형성하고;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬, 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 C1-3 알킬, 보다 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 메틸로부터 선택되며; 또한
    m은 0 또는 1이다.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 일반식(I)은 일반식(II)으로 더 나타내어지는, 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용 가능한 염.

    여기서, Rb, Rc, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 바와 같다.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 일반식(I)은 일반식(III)으로 더 나타내어지는, 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용 가능한 염.

    여기서, Ra, Rb, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 바와 같다.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4는 동시에 수소가 아닌, 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R3은 수소이고; 또한 R4는 C1-3 알킬, C1-3 중수소화 알킬 또는 C1-3 할로알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, -CD3 또는 -CH2CF3, 보다 바람직하게는 메틸 또는 -CD3으로부터 선택되는, 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    이하로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용 가능한 염.


  15. 제 9 항에 기재된 일반식(II-A)으로 나타내어지는 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 조제하는 방법으로서,
    일반식(II-A1)의 화합물을 일반식(II-2)의 화합물과 반응시켜 일반식(II-A)으로 나타내어지는 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 조제하는 단계를 포함하는, 방법.

    여기서, Rb, Rc, m, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제 9 항에 기재된 바와 같다.
  16. 제 10 항에 기재된 일반식(II)으로 나타내어지는 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 조제하는 방법으로서,
    일반식(II-1)의 화합물을 일반식(II-2)의 화합물과 반응시켜 일반식(II)으로 나타내어지는 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 조제하는 단계를 포함하는, 방법.

    여기서, Rb, Rc, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제 10 항에 기재된 바와 같다.
  17. 제 11 항에 기재된 일반식(III)으로 나타내어지는 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 조제하는 방법으로서,
    일반식(III-1)의 화합물을 일반식(II-2)의 화합물과 반응시켜 일반식(III)으로 나타내어지는 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 조제하는 단계를 포함하는, 방법.

    여기서, Ra, Rb, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제 11 항에 기재된 바와 같다.
  18. 치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  19. 포유동물에 있어서의 신경정신병적 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제의 조제에 있어서, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 이의 스테레오이소머 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 18 항에 기재된 약학적 조성물의 용도로서,
    상기 신경정신병적 질환은 바람직하게는 5-히드록시트립타민 수용체, 및/또는 미량의 아민 관련 수용체, 및/또는 도파민 수용체와 관련된 중추신경계 질환인, 용도.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 신경정신병적 질환은, 정신분열증, 정신분열증 스펙트럼 질환, 급성 정신분열증, 만성 정신분열증, NOS 정신분열증, 분열성 인격 장애, 분열형 인격 장애, 망상 장애, 정신병, 정신병적 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 신체 질환으로 인한 정신병적 장애, 약물 유발 정신병, 정신정동(psychoaffective) 장애, 공격성, 섬망, 파킨슨 정신병, 흥분성 정신병, 뚜렛 증후군, 기질성 또는 NOS 정신병, 발작, 초조, 외상후 스트레스 장애, 행동 장애, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 운동 이상증, 헌팅턴병, 치매, 기분 장애, 불안, 정동 장애, 우울증, 주요 우울 장애, 기분 저하, 양극성 장애, 조증 장애, 계절성 정동 장애, 주의력결핍 장애, 주의력결핍 과잉행동 장애, 강박 장애, 현기증, 간질, 통증, 신경병적 통증, 신경병적 통증에 수반되는 감작, 염증성 통증, 섬유근육통, 편두통, 인지 장애, 운동 장애, 하지불안증후군, 다발성 경화증, 수면 장애, 수면 무호흡증, 기면증, 과도한 주간 졸음, 시차증, 약제의 졸음 부작용, 불면증, 약물 남용 또는 의존, 중독, 섭식 장애, 성기능 장애, 고혈압, 구토, 레쉬-니한병, 윌슨병, 자폐증, 헌팅턴 무도병, 및 월경전 불쾌감으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환인 용도.
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