CN113694065A - 用于治疗非精神分裂症患者中的阴性症状的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本公开描述用于治疗未具有精神分裂症的临床诊断的人受试者中的至少一种阴性症状的组合物和方法。该组合物和方法采用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型。

Description

用于治疗非精神分裂症患者中的阴性症状的组合物和方法
本申请是申请日为2017年5月23日，申请号为201780045461.2(PCT/US2017/034030)，发明名称为“用于治疗非精神分裂症患者中的阴性症状的组合物和方法”的发明专利申请的分案申请。
相关申请
本申请要求2016年5月25日提交的美国临时申请号62/341,590的优先权和权益，其全部内容通过引用整体并入本文。
技术领域
在一些实施方案中，本公开通常涉及用于治疗阴性症状的组合物和方法，且更具体地涉及治疗不具有精神分裂症的临床诊断的患者，即非精神分裂症患者的阴性症状。
背景技术
阴性症状通常指正常功能减少，且包括五个主要子域：情感迟钝(情感平淡，表达迟钝)，失语症(讲话贫乏)，无动力(失去意志)，快感缺失(体验或期望愉悦的能力下降)和社交不良(社交退缩)。虽然阴性症状是精神分裂症的有充分证据和深入研究的方面，但已经在患有其他精神和神经障碍的患者中识别这类症状，包括例如阿尔茨海默病和其他痴呆，特别是额颞叶痴呆(FTD)，自闭症谱系障碍(ASD)，双相障碍(BPD)，重度抑郁障碍(MDD)，帕金森氏病，颞叶癫痫，中风和创伤性脑损伤(TBI)(参见，例如，Boone等,J.ofInternat.Neuropsycol.Soc.,2003,Vol 9,pages 698-709；Bastiaansen,J.等,J.AutsimDev.Disord.2011,Vol 41:1256-1266；Getz,K.等,Am.J.Psychiatry 2002,Vol 159:644-651；Winograd-Gurvich,C.等,Brain Res.Bulletin,2006,Vol.70:312-321；Galynker等,Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol 2000,Vol 13:171-176；Galynker I等,J.Nerv.Ment.Dis 1997,Vol 185:616-621；Chaudhury,S.等,Indian J.of Neurotrauma2005,Vol 2:13-21；Ameen,S等,German J.of Psychiatry 2007)。实际上，早在2001年，就提出阴性症状通常是精神疾病常见的(Herbener和Harrow,Schizophrenia Bulletin2001,Vol.27:527-537)。此外，几项人群研究的报告得出结论，20-22％的一般人群具有一种或多种阴性症状，且具有阴性症状的大多数受试者没有表现出临床诊断的精神障碍(Werbeloff,N.等,PLoS ONE 2015,Vol 10:e0119852；Barrantes-Vidal,N.等,Schizophr.Res.2010,Vol 122:219-225)。
目前，尚未提出有效治疗以治疗精神分裂症或任何其他精神疾病或神经病症中的阴性症状。
发明内容
本公开部分基于前瞻性IIb期，12周，随机，双盲，安慰剂对照的平行临床试验的结果，其显示32mg和64mg剂量的MIN-101相对于安慰剂在改善一组244名患有阴性症状的精神分裂症患者中的阴性症状的统计学显著益处。在该12周的试验期间，阳性症状保持稳定且没有出现锥体束外症状(EPS)，这与MIN-101对阴性症状具有直接和特异性效果而不对其他症状改善的概念一致。Minerva Neurosciences(Waltham,MA)正在临床开发MIN-101用于治疗精神分裂症中的阴性症状。
MIN-101中的活性化合物(以前称为CYR-101和MT-210)具有化学名称2-{1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]哌啶-4-基甲基}-2,3-二氢异吲哚-1-酮一盐酸盐二水合物。游离碱的结构是式I的化合物(化合物I)：
Figure BDA0003239348470000021
化合物I对σ2,5-羟色胺-2A(5-HT2A)具有特异性亲和力且对α1-肾上腺素能受体在较低亲和力水平。MIN-101对其他受体(包括多巴胺能、毒蕈碱、胆碱能和组胺能受体)表现出非常低的亲和力或没有亲和力。体内功能研究已经确定MIN-101是5-HT2A和σ2受体的拮抗剂。已经鉴定化合物I的两种主要代谢物并命名为BFB-520和BFB-999。BFB-520代谢物与超治疗水平的QT间期延长有关。
一方面，本公开提供包含式(I)的化合物(化合物I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型的组合物，其用于治疗非精神分裂症受试者中的至少一种阴性症状的方法，其中所述方法包括向受试者口服施用治疗有效量的所述组合物。在一个实施方案中，组合物被配制用于口服递送，且治疗有效量是约1mg至约64mg的化合物I的总日剂量。在一个实施方案中，治疗有效量是约10mg至约64mg，20mg至约64mg，或约30mg至约64mg的化合物I的总日剂量。在一个实施方案中，治疗有效量是约8mg，约16mg，约32mg或约64mg的化合物I的总日剂量。
另一方面，本公开提供治疗非精神分裂症人受试者中的至少一种阴性症状的方法，其中所述方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物I，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型。在一个实施方案中，该方法包括口服施用约1mg至约64mg的化合物I的总日剂量。在一个实施方案中，化合物I的总日剂量为约10mg至约64mg，20mg至约64mg，或约30mg至约64mg。在一个实施方案中，化合物I的总日剂量为约8mg，约16mg，约32mg或约64mg。
在本公开的两个方面，待治疗的阴性症状是原发性阴性症状而不是继发性阴性症状。在一个实施方案中，原发性阴性症状选自：情感迟钝，失语症，无动力，快感缺失和社交不良。在一个实施方案中，原发性阴性症状选自：情感迟钝，情绪退缩，交流障碍，被动/冷漠社交退缩，抽象思维困难，缺乏自发性和流畅的交谈，以及刻板思维。
在本公开的任何上述方面的一些实施方案中，非精神分裂症患者被诊断患有精神障碍或神经病症。在一个实施方案中，精神障碍或神经病症选自：痴呆，额颞叶痴呆(FTD)，阿尔茨海默病，自闭症谱系障碍(ASD)，双相障碍(BPD)，重度抑郁障碍(MDD)，边缘型人格障碍，帕金森氏病，颞叶癫痫，脑血管病后意外(CVA)，创伤性脑损伤(TBI)，脑外伤后综合症，轻度至中度智力低下，病毒性脑炎和药物成瘾。在一个实施方案中，所述障碍或病症是FTD或阿尔茨海默病。在一个实施方案中，所述障碍或病症是MDD或BPD。在一个实施方案中，所述障碍或病症是帕金森氏病。
在本公开的任何上述方面的一些实施方案中，将化合物I或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型施用到受试者持续足够长度的第一治疗期以实现至少一种阴性症状的改善。在一个实施方案中，第一治疗期是至少2周，至少4周，至少6周，至少8周，至少10周或至少12周。
在本公开的任何上述方面的一些实施方案中，如果受试者在第一治疗期期间体验至少一种阴性症状的改善，则施用治疗有效剂量的化合物I或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型持续至少12周，至少24周，至少48周的第二治疗期，或直到确定受试者从阴性症状缓解。
在本公开的任何上述方面的一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型在早晨或晚上以单剂量施用。在一个实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型在饮食前至少两小时施用。
在本公开的任何上述方面的一些实施方案中，将化合物I的多晶型施用到受试者。在一个实施方案中，多晶型被称为化合物(I)·HCl·2H2O的形式(A)(在本文中也称为形式(A))且具有在国际专利申请PCT/US2015/062985(公布为WO 2016/089766)和美国专利申请US 14/954,264(公布为US 2016-0152597A1)中描述的特征，其各自于2015年11月30日提交，其内容通过引用整体并入。
在本公开的任何上述方面的一些实施方案中，化合物I或多晶型形式(A)作为药物组合物的一部分施用，所述药物组合物包含释放调节剂，其在向人施用约1mg至约64mg制剂的剂量时提供低于50ng/mL的化合物(I)或多晶型形式(A)的最大血浆浓度(Cmax)。在一个实施方案中，药物组合物提供低于10.0ng/mL，低于5.0ng/mL，低于4.5ng/mL，低于4.0ng/mL，低于3.5ng/mL，低于3.0ng/mL，低于2.5ng/mL，低于2.0ng/mL，低于1.5ng/mL或低于1.0ng/mL的BFB-520代谢物的最大血浆浓度(Cmax)和低于40hr*ng/mL，低于35hr*ng/mL，低于30hr*ng/mL，低于25hr*ng/mL，低于20hr*ng/mL，低于15hr*ng/mL或低于10hr*ng/mL的BFB-520的曲线下面积(AUC)。
在本公开的任何上述方面的一些实施方案中，人受试者是至少18岁，而在本公开的任何上述方面的其他实施方案中，人受试者未满18岁。
在本公开的任何上述方面的一些实施方案中，人受试者先前未用抗精神病药物治疗。在本公开的任何上述方面的其他实施方案中，由于经历不充分的反应和/或不可耐受的副作用，人受试者已经停用抗精神病药物的事先治疗。
附图说明
当结合附图阅读时，将更好地理解前述概述以及本发明的以下详述。
图1是示出在用每日剂量的安慰剂(固体)、32mg MIN-101(长破折号)或64mg MIN-101(短破折号)治疗12周内五角形模型(Y轴)的阳性和阴性综合症量表(PANSS)的阴性分量表分数中自基线的平均变化的图。
图2是示出在用每日剂量的安慰剂(固体)、32mg MIN-101(长破折号)或64mg MIN-101(短破折号)治疗12周内PANSS三因子阴性症状分量表的自基线的平均变化的图。
图3是示出在用每日剂量的安慰剂(固体)、32mg MIN-101(长破折号)或64mg MIN-101(短破折号)治疗12周内BNSS总分(Y轴)中自基线的平均变化的图。
图4是化合物(I)·HCl·2H2O的形式(A)的X-射线粉末衍射。
图5是化合物(I)·HCl·2H2O的形式(A)的IR谱。
图6是化合物(I)·HCl·2H2O的形式(A)的1H-NMR谱。
图7是化合物(I)·HCl·2H2O的形式(A)的13C-NMR谱。
具体实施方式
如下文所述的实施例中所述，与安慰剂相比，已显示32mg和64mg日剂量的化合物I在精神分裂症患者中产生统计学上显著的阴性症状改善。基于这些数据以及化合物I拮抗σ2活性的事实，本公开预期在非精神分裂症的人受试者中将实现阴性症状的类似改善。如本文所用，非精神分裂症受试者是指受试者表现出至少一种阴性症状但未被诊断患有精神分裂症。
因此，本公开的目的是提供治疗人非精神分裂症受试者中的至少一种阴性症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的包含化合物I或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型的组合物。
本公开的目的还在于提供包含化合物I或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型的组合物，其用于通过包括向受试者施用治疗有效量的组合物的方法治疗人受试者中的至少一种阴性症状。
本公开的另一个目的是采用本公开的组合物和方法来治疗被诊断患有精神障碍或神经病症的人非精神分裂症受试者中的至少一种阴性症状。
在一个实施方案中，阴性症状是阴性症状的五个主要子域之一：情感迟钝，失语症，无动力，快感缺失和社交不良。每个子域的核心特征如下所述。
情感迟钝(情感平淡，表达迟钝)的特征在于情绪表达强度和范围减小，如经由交谈的声音和非语言模式表现出来，包括声调(韵律)，面部表情，手势和身体动作。
失语症(讲话贫乏)的特征在于讲话量减少，自发性讲话减少和交谈流畅性丧失。
无动力(失去意志)的特征在于在开始和维持目标导向行为(如工作，学习，运动，个人卫生和日常任务)中的不足，特别是在需要努力(认知或身体)和重要组织时，以及期望进行这种活动的不足。这个子域与冷漠和能量缺乏有关。
快感缺失(体验或期望愉悦的能力下降)的特征在于期待奖励、娱乐或其他愉悦体验(“想要”)比体验本身(完成性快感缺失)的欣赏(“喜欢”)更显著地和持续地受损(期望性快感缺失)。
社交不良(社交退缩)的特征在于对与他人的社交交往(如家人和朋友)的兴趣、动力和欣赏的减弱，对独立于任何躯体问题的亲密(性)关系失去兴趣，且对于儿童，可能包括对与其他儿童玩耍失去兴趣。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”等应包括为改善阴性症状而管理和护理非精神分裂症受试者并包括施用化合物I足以预防一种或多种阴性症状发作的量和治疗期，减少一种或多种阴性症状的频率、强度或严重性，延迟或避免产生其他阴性症状，或这些治疗目标的任何组合。在一个实施方案中，通过比较受试者在基线(例如，在用化合物I治疗之前)和在至少一个治疗期之后的阴性症状的严重性来评估用化合物I治疗的效果。在一个实施方案中，治疗期是至少1周，至少2周，至少4周，至少6周，至少8周，至少10周或至少12周。
如本文所用，术语“受试者”和“患者”可互换使用，且指任何年龄的人。在一个实施方案中，非精神分裂症受试者是六岁以上。在一些实施方案中，受试者是至少18、19、20或21岁。非精神分裂症受试者表现出一种或多种阴性症状，但没有诊断为精神分裂症。在一些实施方案中，非精神分裂症受试者未被诊断患有精神障碍或神经病症。在其他实施方案中，非精神分裂症受试者被诊断患有精神障碍或神经病症。
在一些实施方案中，本公开的组合物或方法用于治疗未用抗精神病药物治疗的非精神分裂症受试者。如本文所用，抗精神病药物是不含化合物I且已被管理机构批准用于治疗精神病的任何药物。非典型抗精神病药的实例包括但不限于氟奋乃静、利培酮、奥氮平、氯氮平、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑、舍吲哚、佐替平和哌罗匹隆。
在其他实施方案中，本公开的组合物或方法用于治疗先前用抗精神病药物治疗但停用这种治疗的非精神分裂症受试者，例如，因为该药物不提供受试者阴性症状的充分改善和/或因为受试者不能忍受药物的副作用。
在一些实施方案中，本公开的组合物或方法用于治疗未用抗抑郁药物治疗的非精神分裂症受试者。如本文所用，抗抑郁药物是不含化合物I且已被管理机构批准用于治疗重度抑郁症的任何药物。抗抑郁药的实例包括但不限于氟西汀、西酞普兰、依他普仑、文拉法辛、度洛西汀和安非他酮。
在其他实施方案中，本公开的组合物或方法用于治疗先前用抗抑郁药物治疗但停用这种治疗的非精神分裂症受试者，例如，因为该药物不提供受试者阴性症状的充分改善和/或因为受试者不能忍受药物的副作用。
出于本文所涵盖的公开的目的，术语“阴性症状(negative symptom)”或“阴性症状(negative symptoms)”应理解为包括通常与精神分裂症相关的原发性阴性症状，在PANSS阴性分量表分数中测量的阴性症状和在BNSS中测量的阴性症状。
本公开的方法采用向受试者施用治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型。如本文所用，术语“治疗有效量”是指与基线相比将至少一种阴性症状的严重性有效下降至少20％，至少30％，至少40％，至少50％或至少60％。可以使用本领域通常接受的任何测量工具来测量受试者中症状的改善，包括但不限于如本文所述的五边形模型的PANSS阴性分量表分数或简短阴性症状量表(BNSS)。在一个实施方案中，治疗有效量导致在治疗2周、4周或8周后PANSS阴性分量表自基线下降≥20％。
在本公开的又一个方面，本公开的组合物以提供一定剂量的化合物I的方式配制和施用到受试者，所述化合物I的剂量基本上等同于口服施用本文具体描述的任何总日剂量。技术人员可以容易地选择可提供这种功能等同性的制剂和施用途径。
本公开还提供化合物I或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型在制造用于治疗非精神分裂症人受试者中的至少一种阴性症状的药物中的用途。例如，该药物适合口服施用。例如，药物具有治疗有效量的化合物I，其对应于约1mg至约64mg的化合物I的总日剂量。
本领域技术人员将理解，治疗医师可以基于待治疗的受试者的健康和症状以及期望的治疗结果，在他或她认为合适的上述指南内选择剂量和给药方案。例如，治疗医师可以选择用低于治疗有效剂量的化合物I开始治疗并滴定至目标治疗有效剂量。例如，化合物I的总日剂量可以单剂量或多剂量施用。
如本文所用，以约值X至约值Y的范围列举的定量表达包括比X和Y中的每一个高或低10％的任何值，且还包括落在X和Y之间的任何数值。因此，例如，约32mg的剂量包括30至34mg的剂量。
除非另有说明，否则本文对化合物I的所有提及包括所有药学上可接受的盐和所有溶剂化物及其备选物理形式。除非另有说明，否则本文所述的所有剂量均基于化合物I的游离碱的重量，而不是其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或组合物中的任何赋形剂。此外，除非另有说明，否则本文所述的化合物I的所有剂量均为平剂量(例如，不依赖于患者的体重)。
对于根据本公开的治疗性施用，化合物I可以以其游离碱的形式采用，但优选以药学上可接受的盐的形式使用。在一个实施方案中，在本公开的组合物和方法中使用的化合物I的形式是2-{1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]哌啶-4-基甲基}-2,3-二氢异吲哚-1-酮-单盐酸盐二水合物，其分子式为C22H23FN2O2,HCl,2H2O，且分子量为438.92。
化合物(I)可以使用用于制备有机分子和官能团转化和操作的标准合成方法和程序合成，包括使用保护基团，其可以从相关科学文献或本领域的标准参考教科书获得。虽然不限于任何一个或多个来源，但有机合成的公认参考教科书包括：Smith,M.B.；March,J.March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,5thed.；John Wiley&Sons:New York,2001；和Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.Protective Groupsin Organic Synthesis,3rd；John Wiley&Sons:New York,1999。用于制备化合物(I)的方法在美国专利号7,166,617中描述。
本公开的组合物和方法可以采用化合物I的形式(A)。包含化合物I的形式(A)的药物组合物可以如国际专利申请PCT/US2015/062985(公布为WO 2016/089766)中所述制备。
在一个实施方案中，化合物I与药学上可接受的酸的备选盐也可用于治疗性施用，例如衍生自功能性游离碱和酸的盐，包括但不限于棕榈酸，氢溴酸，磷酸，乙酸，富马酸，马来酸，水杨酸，柠檬酸，草酸，乳酸，苹果酸，甲磺酸和对甲苯磺酸。
如本文所述的化合物I或其药学上可接受的衍生物的所有溶剂化物和所有备选物理形式，包括但不限于备选的结晶形式、无定形形式和多晶型，也在本公开的范围内，且对本文的式I的化合物(或化合物I)的所有提及包括所有药学上可接受的盐，及其所有溶剂化物和备选物理形式。
对于治疗性施用，化合物I或其药学上可接受的盐，例如HCl盐，可以以纯的形式施用，但将优选配制成任何合适的药学上可接受和有效的组合物，其在身体中提供有效水平的活性成分。
如本文关于化合物或组合物所用的术语“药学上可接受的”是指化合物或组合物的一种形式，其可以增加或增强化合物在受试者中的溶解度或可用性，以促进或增强化合物或组合物的生物利用度。在一个实施方案中，本文的公开还涵盖本文所体现的化合物的药学上可接受的水合物、溶剂化物、立体异构体或无定形固体和组合物。例如，术语“药学上可接受的盐”描述一种或多种本文的组合物的盐形式，其用于增加化合物的溶解度，例如，在患者胃肠道的胃液中，以促进化合物和/或组合物的溶解和生物利用度。在一个实施方案中，药学上可接受的盐包括衍生自药学上可接受的无机或有机碱和酸的那些。合适的盐包括衍生自碱金属如钾和钠，碱土金属如钙，镁和铵盐，以及制药领域中熟知的许多其他酸的那些。特别优选钠和钾盐作为由本公开所涵盖的含羧酸和游离酸磷酸盐的组合物的中和盐。术语“盐”应当指与使用由本公开所涵盖的化合物一致的任何盐。在其中化合物用于药物适应症(包括抑郁症的治疗)的情况下，术语“盐”应当指药学上可接受的盐，与化合物作为药剂的用途一致。
如本文所用的术语“药学上可接受的衍生物”或“衍生物”描述任何药学上可接受的前药形式(例如酯或醚或其他前药基团)，其在施用到患者时直接或间接提供本发明化合物或本发明化合物的活性代谢物。
如上所述，组合物包括组合物中化合物的药学上可接受的盐。在其他实施方案中，用于制备上述化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐，即含有药理学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3萘甲酸)]盐等的那些。
在一个实施方案中，组合物包含本发明化合物的碱加成盐。可用作制备酸性质的本发明化合物的药学上可接受的碱性盐的试剂的化学碱是与这些化合物形成无毒碱盐的那些。这种无毒碱盐包括但不限于衍生自这些药理学上可接受的阳离子，例如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙和镁)，铵或水溶性的胺加成盐如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，和低级烷醇铵和药学上可接受的有机胺的其他碱盐等的那些。
如本文所用，术语药学上可接受的盐或络合物是指保留母体化合物的所需生物活性且表现出最小(如果有的话)的不希望的毒理学作用的盐或络合物(例如，溶剂化物，多晶型)。这些盐的非限制性实例是(a)与无机酸(例如，盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸等)形成的酸加成盐，以及与有机酸，例如乙酸，草酸，酒石酸，琥珀酸，苹果酸，抗坏血酸，苯甲酸，单宁酸，双羟萘酸，海藻酸，聚谷氨酸，萘磺酸，萘二磺酸，和聚半乳糖醛酸形成的盐；(b)与多价金属阳离子如锌，钙，铋，钡，镁，铝，铜，钴，镍，镉，钠，钾等，或与由N,N-二苄基亚乙基-二胺，铵或乙二胺形成的有机阳离子形成的碱加成盐；或(c)(a)和(b)的组合；例如，单宁酸锌盐等。
化合物的修饰可以影响活性物类的溶解度、生物利用度和代谢速率，从而提供对活性物类的递送的控制。此外，这些修饰可以影响化合物的抗焦虑活性，在某些情况下会增加对母体化合物的活性。这可以通过根据本文涵盖的方法或本领域技术人员已知的其他方法制备衍生物并测试其活性而容易地评估。
在一个实施方案中，组合物可以使用一种或多种药学上可接受的载体以常规方式配制，且还可以以控释制剂的形式施用。可用于这些药物组合物的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，例如人血清白蛋白，缓冲物质，例如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸谷醇溶蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素基物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。
本文涵盖的组合物可以口服施用。在其他实施方案中，组合物可以胃肠外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道或经由植入的储器施用。如本文使用的术语“肠胃外”包括皮下、经皮、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。如本领域技术人员将理解的，鉴于本文涵盖的实施方案，可基于所选择的施用途径向上或向下调节一种或多种活性成分(例如，式I的化合物)的剂量。此外，应当理解，可能需要优化任何选定剂型的活性成分的剂量，且可以通过使用本文所述或本领域已知的方法来实现以评估抗焦虑化合物的有效性。
本文所包含的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在口服使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。在一个实施方案中，还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和/或干玉米淀粉，作为两个非限制性实例。当口服使用需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，还可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
由本公开所涵盖的药物组合物还可以通过鼻气雾剂或吸入施用。这种组合物根据药物制剂领域熟知的技术制备，且可以制备为盐水溶液，采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂。
在一个实施方案中，治疗有效量的化合物I独立于指示用于治疗精神障碍或神经病症的任何其他药物施用。
在另一个实施方案中，治疗有效量的化合物I与一种或多种其他药物联合施用，以治疗共病的医学病症，包括精神障碍或神经病症。这些其他药物可以以本领域已知的形式和剂量施用或共同施用，或可替代地，如上所述用于施用式I的化合物。其他药物可以在期望的治疗期期间在用化合物I之前、之后或同时施用。
示例性实施方案
本公开包括但不限于以下实施方案。
实施方案1：一种组合物，其包含式I的化合物(化合物I)；
Figure BDA0003239348470000121
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型，用于治疗非精神分裂症人受试者中的至少一种阴性症状的方法，其中所述方法包括向受试者口服施用治疗有效量的所述组合物，其中所述治疗有效量是约1mg至约64mg的化合物I的总日剂量。
实施方案2：实施方案1的组合物，其中所述治疗有效量是约10mg至约64mg，20mg至约64mg，或约30mg至约64mg的化合物I的总日剂量。
实施方案3：实施方案2的组合物，其中所述治疗有效量是30mg至64mg的化合物I的总日剂量。
实施方案4：实施方案1的组合物，其中所述治疗有效量是约8mg，约16mg，约32mg或约64mg的化合物I的总日剂量。
实施方案5：实施方案4的组合物，其中所述治疗有效量是32mg的化合物I的总日剂量。
实施方案6：实施方案4的组合物，其中所述治疗有效量是64mg的化合物I的总日剂量。
实施方案7：一种治疗非精神分裂症人受试者中至少一种阴性症状的方法，其中所述方法包括向受试者口服施用治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型，其中所述治疗有效量是约1mg至约64mg的化合物I的总日剂量。
实施方案8：实施方案7的方法，其中化合物I的总日剂量为约10mg至约64mg，20mg至约64mg，或约30mg至约64mg。
实施方案9：实施方案8的方法，其中所述治疗有效量是30mg至64mg的化合物I的总日剂量。
实施方案10：实施方案7的方法，其中化合物I的总日剂量为约8mg，约16mg，约32mg或约64mg。
实施方案11：实施方案10的方法，其中所述治疗有效量是32mg的化合物I的总日剂量。
实施方案12：实施方案10的方法，其中所述治疗有效量是64mg的化合物I的总日剂量。
实施方案13：式I的化合物(化合物I)，
Figure BDA0003239348470000131
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型用于制造用于治疗非精神分裂症人受试者中的至少一种阴性症状的方法的药物的用途，其中所述方法包括向受试者口服施用治疗有效量的所述组合物，其中所述治疗有效量是约1mg至约64mg的化合物I的总日剂量。
实施方案14：实施方案13的用途，其中所述治疗有效量是约10mg至约64mg，20mg至约64mg，或约30mg至约64mg的化合物I的总日剂量。
实施方案15：实施方案13的用途，其中所述治疗有效量是30mg至64mg的化合物I的总日剂量。
实施方案16：实施方案13的用途，其中所述治疗有效量是约8mg，约16mg，约32mg或约64mg的化合物I的总日剂量。
实施方案17：实施方案16的用途，其中所述治疗有效量是32mg的化合物I的总日剂量。
实施方案18：实施方案16的用途，其中所述治疗有效量是64mg的化合物I的总日剂量。
实施方案19：实施方案1至18中任一项的组合物、方法或用途，其中所述阴性症状选自：情感迟钝，失语症，无动力，快感缺失和社交不良。
实施方案20：实施方案1至18中任一项的组合物、方法或用途，其中所述阴性症状选自：情感迟钝，情绪退缩，交流障碍，被动/冷漠社交退缩，抽象思维困难，缺乏自发性和流畅的交谈，以及刻板思维。
实施方案21：实施方案1至20中任一项的组合物、方法或用途，其中所述非精神分裂症患者被诊断患有精神障碍或神经病症。
实施方案22：实施方案21的组合物、方法或用途，其中精神障碍或神经病症选自：痴呆、额颞叶痴呆(FTD)、阿尔茨海默病、自闭症谱系障碍(ASD)、双相障碍(BPD)、重度抑郁症(MDD)、帕金森氏病、颞叶癫痫、脑血管病后意外(CVA)、创伤性脑损伤(TBI)、脑外伤后综合症、轻度至中度精神发育迟滞、病毒性脑炎和药物成瘾。
实施方案23：实施方案22的组合物、方法或用途，其中精神障碍或神经病症是FTD或阿尔茨海默病。
实施方案24：实施方案22的组合物、方法或用途，其中精神障碍或神经病症是MDD或BPD。
实施方案25：实施方案22的组合物、方法或用途，其中精神障碍或神经病症是帕金森氏病。
实施方案26：实施方案1至25中任一项的组合物、方法或用途，其中将所述化合物I施用到受试者，持续至少2周，至少4周，至少6周，至少8周，至少10周或至少12周的第一治疗期。
实施方案27：实施方案26的组合物、方法或用途，其中，如果受试者在第一治疗期期间体验至少一种阴性症状的改善，则施用治疗有效量的化合物I持续至少12周，至少24周，至少48周的第二治疗期或直到受试者确定为从阴性症状缓解。
实施方案28：实施方案1-27中任一项的组合物、方法或用途，其中化合物I在早晨在禁食条件下和在饮食前至少2小时以单剂量施用。
实施方案29：实施方案1至28中任一项的组合物、方法或用途，其中将化合物I的多晶型形式(A)施用到受试者。
实施方案30：实施方案1至29中任一项的组合物、方法或用途，其中化合物I或化合物I的多晶型形式(A)作为药物组合物的一部分施用，所述药物组合物包含当向人施用约1mg至约64mg制剂的剂量时提供低于50ng/mL的化合物(I)的最大血浆浓度(Cmax)的释放调节剂。
实施方案31：实施方案29至30中任一项的组合物、方法或用途，其中所述药物组合物提供低于5.0ng/mL，低于4.5ng/mL，低于4.0ng/mL，低于3.5ng/mL，低于3.0ng/mL，低于2.5ng/mL，低于2.0ng/mL，低于1.5ng/mL或低于1.0ng/mL的BFB-520代谢物的最大血浆浓度(Cmax)和低于40hr*ng/mL，低于35hr*ng/mL，低于30hr*ng/mL，低于25hr*ng/mL，低于20hr*ng/mL，低于15hr*ng/mL或低于10hr*ng/mL的BFB-520的曲线下面积(AUC)。
实施方案32：实施方案1至31中任一项的组合物、方法或用途，其中所述非精神分裂症受试者先前未用抗精神病药物治疗。
实施方案33：实施方案1至31中任一项的组合物、方法或用途，其中由于经历不充分的反应和/或不可耐受的副作用，非精神分裂症受试者已经停止用抗精神病药物的事先治疗。
实施方案34：实施方案1至33中任一项的组合物、方法或用途，其中所述非精神分裂症受试者先前未用抗抑郁药物治疗。
实施方案35：实施方案1至33中任一项的组合物、方法或用途，其中由于经历不充分的反应和/或不可耐受的副作用，所述非精神分裂症受试者已经停止用抗抑郁药物的预先治疗。
实施方案36：实施方案1至35中任一项的组合物、方法或用途，其中施用的化合物I的形式是2-{1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]哌啶-4-基甲基}-2,3-二氢异吲哚-1-酮一盐酸盐二水合物。
实施方案37：实施方案1至36中任一项的组合物、方法或用途，其中化合物I的总日剂量以单剂量施用。
实施方案38：实施方案1至36中任一项的组合物、方法或用途，其中化合物I的总日剂量以多剂量施用，例如每日两次或每日三或四次。
阳性和阴性综合症量表(PANSS)
以下是实施例中描述的临床研究中使用的阳性和阴性综合症量表(PANSS)的描述。
阳性和阴性综合症量表(PANSS)评级标准
一般评级说明
从该评估程序收集的数据适用于PANSS评级。30项中的每一个都附有特定的定义，以及所有七个评级点的详细锚定标准。这七点代表精神病理学水平的提高，如下：
1-不存在
2-最小
3-轻度
4-中度
5-中度严重
6-严重
7-极端
在指定评级时，首先考虑是否完全存在项目，如通过其定义所判断。如果该项不存 在，则分数为1，而如果该项存在，则必须通过参考来自锚定点的具体标准来确定其严重性。即使患者也符合较低点的标准，也始终指定最高可适用的评级点。在判断严重水平时，评级者必须利用整体观念来决定哪个锚点最能相应地表征患者的功能和评级，无论是否观察描 述的所有要素。
2至7的评级点对应于症状严重性的增量水平：
·评级2(最小)表示可疑或微妙或疑似病理，或也可能暗示正常范围的极端。
·评级3(轻度)指示其存在明确确定但不明显且在日常功能中几乎没有干扰的症状。
·评级4(中度)表征虽然代表严重问题，但仅偶尔发生或仅在中度程度上侵入日 常生活的症状。
·评级5(中度严重)表示明显影响一个人的功能，但不总是强烈的且通常可随意容忍的明显表现。
·评级6(严重)表示非常频繁出现的严重病理，证明对一个人的生活具有高度破 坏性，且通常需要直接监督。
·评级7(极端)是指最严重的精神病理学水平，其中表现严重干扰大多数或所有 主要生活功能，通常需要在许多方面进行密切监督和帮助。
每项以与本手册中提供的定义和标准相协调方式评级。通过根据每个尺度对适当的数字画圈，在背面的PANSS评级表上提供评级。
PANSS评级表
Figure BDA0003239348470000171
Figure BDA0003239348470000181
评分说明
在PANSS中包含的30项中，7项构成阳性量表，7项构成阴性量表，且其余16项构成一般精神病理学量表。这些量表的分数是通过组成项目的评级总结得出的。因此，阳性和阴性量表的潜在范围为7至49，且一般精神病理学量表为16至112。除了这些度量之外，还通过从阳性分数中减去阴性分数来对复合量表进行评分。这产生-42至+42的范围的双极指数，这基本上是反映一种综合症相对于另一种综合症的优势程度的差异分数。
阳性量表(P)
Figure BDA0003239348470000182
Figure BDA0003239348470000191
Figure BDA0003239348470000201
阴性量表(N)
Figure BDA0003239348470000202
Figure BDA0003239348470000211
Figure BDA0003239348470000221
Figure BDA0003239348470000231
一般精神病理学量表(G)
Figure BDA0003239348470000232
Figure BDA0003239348470000241
Figure BDA0003239348470000251
Figure BDA0003239348470000261
Figure BDA0003239348470000271
Figure BDA0003239348470000281
Figure BDA0003239348470000291
简要阴性症状量表
以下是实施例中描述的临床研究中使用的简要阴性症状量表(BNSS)的描述。
简要的阴性症状量表
Figure BDA0003239348470000292
Figure BDA0003239348470000301
简要阴性症状量表：手册
该评级工具旨在测量精神分裂症和分裂情感障碍中阴性症状的当前严重水平。阴性症状是通常存在于同一文化和一般年龄组的人中的行为和主观体验的缺失或减少。阴性症状包括快感缺失，社交不良，无动力，情感迟钝和失语症。其他症状也可能属于该组。阴性症状不同于精神分裂症和相关障碍的其他特点，包括精神病，紊乱，情绪和焦虑症状，以及认知不足。
专为培训目的而设计的手册包括对项目的描述，以及探讨问题(probes)和锚。在进行评级时使用的工作簿仅包括探讨问题和锚。分数表是一个单独的文件。
该量表被设计用于治疗试验，但可能有其他应用，包括非研究临床评估和变化跟踪。没有尝试在此量表中定义阴性症状亚型或综合症。包括五个分量表，一个用于上面列出的每种阴性症状。还有另一项不是这些分量表中的一个的部分，即悲伤项。
所有评级均基于带有提示和查询的半有序会谈。重要的是要将半有序会谈的内容作为最小程度包括在内。但是，你应该询问评级该项所需的任何其他问题。
项目在7分(0-6)量表上评级，锚点的范围通常从症状不存在(0)到严重(6)。评级应基于锚进行，而不是试图基于对精神障碍患者通常如何表现的任何期望来调整评级。评级的时间范围是一周；应避免基于受试者整个寿命的评级。可能有必要经常在这个时间范围内提醒受试者。虽然量表的该部分中的许多评级需要自我报告，但在会谈期间对受试者的观察以及由外部观察者在评级期期间提供的那些也应在产生这些评级时给予适当的权重。
对于特定项目，受试者在某些方面可能具有正常表现但在其他方面中明显受损。在这种情况下，受试者的评级不应该是最大程度不正常或最小程度不正常的，而是项目的整体表现的整合；也就是说，受试者应该得到最能代表他或她在这个方面的整体表现的分数。此外，只要量表上的两个分数之间似乎无法确定，例如3或4，则选择较低的分数。
在整个量表中，评级者应尽量不要在分量表内将评分从一项“转移”到另一项，或从一个分量表“转移”到另一个分量表。例如，下降的声音表现力(在情感迟钝分量表中)不应该影响减少的语言输出(讲话贫乏)的评级。
一般而言，快感缺失、社交不良和无动力的评级应基于该受试者的合理可用性。在大多数情况下，应该有某种形式的愉悦，社交和可得到主动性的机会。
I.快感缺失分量表
该分量表衡量愉悦的两个不同方面：活动期间的愉悦(强度和频率分别评级)，以及来自未来活动的预期或期望愉悦。对于此分量表中的所有三项，请考虑受试者的所有潜在的愉悦来源，包括社交活动，身体感受，娱乐活动和工作/上学。强度评级基于受试者在该方面中具有(或期望)的最强烈的愉悦，且基于受试者的描述。
评级者应该考虑与快感缺失分量表中的社交活动相关的愉悦，而社交活动的开始和持续应该在无动力分量表中考虑。
探讨问题：项1&2
社交：你在上周和谁共度时光？你做了什么？当你和他/她在一起时你感觉如何？你多久和他们在一起？
身体：在过去的一周里，还有其他一些身体感觉良好的东西-你闻到，品尝或感觉到的东西？如果是：当你这样做时，你感觉如何？你多久会这样做？
消遣：你过去一周有什么好玩的？当你这样做时，你感觉如何？你多久喜欢这样做？
工作和上学：你喜欢工作(或上学)吗？如果是：你有多喜欢它？你工作(或学习)的频率是多少？
项1：活动期间的愉悦强度
0.正常：能够充分享受各种活动；愉悦强度没有受损
1.可疑：喜欢活动的强度比许多人小，但可能仍然在正常范围内。
2.轻度：活动中的愉悦强度在正常范围之外的轻度下降。
3.中度：大多数活动中的愉悦强度轻度下降，或某些活动中度下降。
4.中度严重：大多数活动中的愉悦强度至少中度下降；可能会在一个方面严重下降。
5.严重：大多数活动中的愉悦强度严重下降；一些体验愉悦的能力保持；即使面对应该是非常享受的体验，也可能只会体验轻度愉悦。
6.非常严重：无论情况如何，都没有愉悦的体验。
项2：活动期间的愉悦频率
0.正常：能够经常享受活动；愉悦频率没有受损
1.可疑：比许多人更少地享受活动，但可能仍然在正常范围内。
2.轻度：活动中的愉悦强度在正常范围之外的轻度下降。
3.中度：大多数活动中的愉悦频率轻度下降，或部分活动中度下降。
4.中度严重：大多数活动中的愉悦频率至少中度下降；可能会在一个方面严重下降。
5.严重：大多数活动中的愉悦频率严重下降；一些体验愉悦的能力保持，但即使面对应该是非常享受的体验，也很少体验愉悦。
6.非常严重：在前一周没有愉悦的体验。
项3：来自未来活动的预期愉悦强度
探讨问题
如果受试者确实在过去一周内享受一些活动：你说你喜欢(列出上面的活动)。你希望很快再做一次吗？
如果是：当你这样做时，你觉得你会有什么感受？你期待它吗？
如果不：你想再这样做吗？还有其他你喜欢做的事情吗？(如果是：当你这样做时，你觉得你会有什么感觉？)
如果受试者在过去一周内没有参加任何活动：你有什么期待的活动吗？还有什么你期待的吗？
一些受试者可能难以理解作为该项目的基础的预期愉悦的概念。这可能是由于认知障碍、总体缺乏愉悦或其他原因造成的。如果受试者无法理解该概念，则分数为6，并在该项目下方的复选框中选中“是”。
0.正常：在考虑未来活动时能够体验到愉悦；来自未来活动的期待愉悦没有受损。
1.可疑：考虑未来活动的愉悦比许多人少，但仍然在正常的范围内。
2.轻度：在考虑未来活动时愉悦在正常范围之外的轻度下降。
3.中度：在考虑未来活动时绝对比正常少的愉悦，但确实体验一些愉悦。
4.中度严重：在考虑一些未来活动时可能体验相当大愉悦，但通常不会。
5.严重：在考虑未来活动时，即使在考虑应该非常享受的活动时，也很少体验到愉悦。
6.非常严重：在考虑未来活动时没有愉悦，无论未来活动是什么。
II.悲伤
该项目评级受试者对任何种类的不愉悦或悲伤情绪的体验：伤心，抑郁，焦虑，悲痛，生气等。不考虑悲伤的来源；例如，这里考虑与精神病症状相关的不愉悦情绪。
项4：悲伤
探讨问题
是什么让你在上周感觉不好？有没有发生过你不喜欢的事情？什么事让你感到伤心或抑郁？担心或焦虑？生气或烦躁？
如果没有发生不愉悦的事：你过去发生了什么让你感觉不好？你现在对此感觉如何？
0.正常：体验悲伤和不愉悦情绪的能力正常。
1.可疑：在面对不安的事件时比许多人较不悲伤，但仍然在正常范围内。
2.轻度：在面对不安的事件时，比正常稍微不那么悲伤。
3.中度：在面对不安的事件时，绝对比正常较不不安，但确实体验一些悲伤。
4.中度严重：可能体验严重悲伤，但通常需要严重的问题来引出它。
5.严重：即使在遇到严重问题时，也只会体验轻度悲伤。
6.非常严重：无论遇到什么问题，都没有体验悲伤。
III.社交不良分量表
社交不良是社交活动减少，伴有与他人建立亲密关系的兴趣减少。该分量表旨在捕捉冷漠的社交不良。
项目评级基于内部体验的两个报告，包括受试者价值和欲望亲近的程度，社会纽带和可观察的行为，即受试者实际参与与他人交往的程度。这些项目的目的是避免评级可疑的撤回
如
社交不良行为可以包括：
a)在社交环境中，只进行表面或简短的交谈，保持冷漠，或退回到后台
b)没有人与他/她讨论个人事务
c)没有参与与其他人的事件或活动
社交不良内部体验包括：
a)亲密、亲近的关系并不重要或有价值的信念
b)对彼此关心和与其他人分享缺乏兴趣
c)偏好非社交活动
d)即使孤立，也没有孤独感
e)对与他人合作和共事缺乏兴趣
然而，行为和内部体验的分数可能大不相同；即，行为可能与内部体验不一致。例如，一个受试者可能因为社交技能差或持续的妄想而被孤立-导致项5的分数高(即受损)-但可能会感到非常孤独，考虑其他人很多，并希望有陪伴，导致项6的分数正常。
应该在家庭关系、亲近关系和友谊方面进行评级，且如果受试者没有提及这些中任何一个，会谈者应该询问每一个。在评分该项目时，还应考虑与评级者的交往。如果受试者没有与家人或其他社交机会接触，因为无法联系(因为他们已经去世，或他们拒绝与受试者接触)，那么在进行社交不良评级时不应考虑这种联系缺乏。
可能有必要考虑患者生活中不可避免的现实。例如，长期住院(chronicallyinstitutionalized)的患者或住院患者可能无法与家人或朋友联系。在这种情况下，评级应基于受试者可获得的内容，包括其他患者和工作人员。即使在这样的环境中，也可以与他人建立联系，或选择不这样做，且感到孤独与否。
项5：社交不良：行为
探讨问题
(请参阅第1-3项中确定的人员)当你与他们共度时间时，你是否与他们联系或他们是否与你联系？你多久和他们谈谈私人的私事？你有没有尝试联系其他人？
0.没有受损：经常与他人交往，与一个或多个人公开讨论个人事务；正好在正常限值内。
1.非常轻微不足：有密切的关系，其中可以讨论大多数个人事务，积极与他人交往，并与他人进行个人事务的一些讨论。
2.轻度不足：社交交往并不罕见，但他/她并不像大多数人那样积极；只讨论一些个人事务；关系不亲密和亲近。
3.中度不足：与他人没有亲密的亲近关系，事件中的关系和交往是随意的，但通常不会避开他人。
4.中度严重不足：与他人联系和交往趋于罕见和表面的；趋于避开其他人。一般不与他人讨论个人事务。
5.明显不足：与他人交往几乎总是表面的，选择与其他人花费很少时间。
6.严重不足：很少与他人交往，可能会在大多数时间积极地避开他人。
项6：社交不良：内部体验
探讨问题
如果参与社交活动：有些人喜欢靠自己；其他人喜欢和别人在一起。
你喜欢什么？
你觉得亲密(上面讨论过的人)吗？你是否考虑(上面讨论过的人)很多？你希望你更亲密吗？你有时会感到孤独吗？
如果不参与社交活动：你希望你与人有更多接触吗？你考虑那个很多吗？大部分时间你对独处感觉如何？这些关系对你很重要吗？
0.没有受损：受试者对人际关系非常感兴趣，认为与其他人的关系是生活中最重要的部分之一；如果孤立，往往感到孤独，并希望他或她并不孤独。
1.非常轻微不足：受试者认为关系重要；对其他人感兴趣；如果孤立，有时会感到孤独，并希望他或她并不孤独。
2.轻度不足：受试者认为与家人的亲密关系有点重要，对其他人中度感兴趣；与他人并不亲密和亲近；有时会考虑关系。
3.中度不足：受试者认为亲密关系不重要；不经常希望他/她更接近他人。
4.中度严重不足：当谈到与他人的亲密关系时，可以“接受或离开它”。一般不希望与他人讨论个人事务，很少错过亲密关系或希望更亲密的关系。
5.显著不足：受试者认为关系几乎没有任何重要性，对与他人的亲密关系几乎没有兴趣，也不会感到孤独。
6.严重不足：受试者对与他人的关系没有兴趣，不会错过任何亲密关系。
IV.无动力分量表
无动力是减少活动的开始和持续。这两项对行为和内部体验进行评级，因为未能开始和持续活动可能是由于不能反映核心阴性症状，例如机会减少或偏执信念的几个来源。受试者可能具有目标导向行为的减少，但如果他或她希望参与这种行为，则仍然会获得相对较低的评级。例如，抑郁的患者可能难以开始和维持目标导向的行为，且将在项7上获得高(受损)分数。然而，相同受试者可能对他或她缺乏成就感到内疚或羞愧，经常考虑他或她的义务，且可能在项8上获得较低(更正常)的分数。
评级应基于对工作、学校、爱好/娱乐/消遣和自我照顾的评估。社交活动在社交不良分量表中评级，而不是在此分量表中。自我照顾包括梳理、洗衣服、获得住的地方、维持家用以及与健康有关的约定；其他活动也可能是自我照顾的一部分。受试者不应因缺乏机会而受到惩罚。例如，如果出院未接近，则对住院患者未能寻求住房进行惩罚是不合适的。
在下面的探讨中，应该广泛地定义工作，包括家务，儿童护理，照顾病弱的家人等。同样，如果患者收入很少或有身体障碍，可能很难参加娱乐活动，且可以认为在该方面中缺乏开始和持续并不重要。
在评估该方面的行为和内部体验时，在一个方面中的非常强烈动力和兴趣可能导致相对正常的评级，如果这是占受试者的大部分可能时间和努力的兴趣。例如，照顾小孩的人可能几乎没有时间做其他事情，且如果专注于该任务，则可能在无动力分量表项目上具有正常分数。
如在无社会性中，可能有必要考虑患者生活中不可避免的现实；应考虑该人可获得的机会。例如，长期住院的患者或住院患者无法从事竞争性就业或教育。评级应基于受试者可获得的内容，包括例如医院病房中可用的活动。即使在这样的环境中，也可以找到要做的事情，或选择不这样做，且感到无聊与否。
项7：无动力：行为
探讨问题
一般：告诉我你是如何花费你的时间的。你是否花了很多时间坐着，没有做任何特别的事情？
工作和上学：
如果正在工作或上学：
你这周花了多少时间工作(或在学校或学习)？你自己去那儿吗？你等着别人告诉你该怎么做，或你自己开始工作(或做功课)？
(如果在治疗计划中，且问题是合适的)：你参加了治疗计划中的小组活动吗？如果是：有人鼓励你这样做，或你自己做了？
如果目前没有工作或上学：
你在上周找工作或上过课？有人建议吗，或你自己做了吗？你的目标是什么？
如果是：你做了什么？
如果不：为什么不？[要求区分机会与动机]
娱乐/嗜好/消遣：(考虑项1-3的娱乐活动的信息。)你花了很多时间看电视吗？(如果是，那么最后一个问题：你对你所观看的内容感兴趣，或只是打算花时间？)
自我照顾：过去一周你多久洗澡/沐浴？你多久清洁你的{公寓，房间，房子}？有人需要提醒你这样做吗？有人提醒你做那些事吗？(如适用)：你需要找一个住的地方吗？你对此做了什么？
0.没有受损：受试者开始和持续工作或学习，娱乐/爱好/消遣和自我照顾；正好在正常限值内。
1.非常轻微不足：比许多人，在开始和持续活动中不太一致，但临床相关性有问题。
2.轻度不足：开始和持续活动的轻度不足；例如，可能在过去一周内适当地开始活动，但具有中度持久性；或他人可能像受试者那样经常提供活动的主动权。
3.中度不足：开始和持续活动的显著不足；可能不会经常开始活动，或不会长时间持续活动；他人可能经常为任何活动提供动力。
4.中度严重不足：开始时的重大不足；可能会开始一些活动但不会持续很长时间。他人通常为任何活动提供动力。
5.显著不足：显然缺乏开始和持续；可能偶尔在活动中很少持续性的情况下开始。他人提供受试者活动的几乎所有动力。
6.严重不足：几乎完全没有开始活动。
项8：无动力：内部体验
探讨问题
工作和上学：
如果正在工作或上学：你的工作(或学校)对你很重要吗？你考虑它很多吗？你感觉有动力吗？
如果不工作或上学：你想找工作或上学吗？你想念一份工作(或上学)吗？
如果是：你做了什么？
如果不：为什么不？[要求区分机会与动机]
娱乐/嗜好/消遣：你在你的空闲时间做什么？你有什么爱好？你这周在考虑这些吗？
自我照顾：你这周感觉有动力照顾自己吗？(如果需要解释：有关沐浴、清洁你的房间、照顾你的健康等的动力)
如果是：怎么会这样？
0.没有受损：受试者对学校或工作、娱乐活动和自我照顾感到非常有动力和兴趣；经常思考这些事情，并报告他/她关心他们。在这方面显然正常。
1.非常轻微不足：比许多人，对这些事情的兴趣和动力稍微较小，但临床相关性有问题。
2.轻度不足：受试者经常在这些方面有动力，但偶尔显示缺乏兴趣或动力；考虑这些事情，并报告关心他们比正常情况少一点。
3.中度不足：受试者在这些方面有一定的动力，但在动力或兴趣方面也表现出一些明显的不足；可能会留在工作环境中，但没有兴趣做任何改善，或花很少时间考虑关系或消遣。
4.中度严重不足：在这些方面，受试者只有轻微动力；只是偶尔考虑它们。
5.显著不足：这些方面显然缺乏兴趣和动力；很少想到并关心他们。
6.严重不足：在这些领域基本上没有兴趣；没有想到或关心他们。
V.情感迟钝分量表
情感迟钝是指情绪的外在表达减少，且会谈提示被设计为引发情绪。如果受试者没有反应询问情绪体验的提示，则可以基于会谈期间对其他问题的反应对该项目进行评级。
可以基于会谈期间对其他问题的反应对项目进行评级。
面部表情
当评级面部表情时，考虑面部的所有部分的面部动作，包括在眼睛(例如，眉毛上升)，嘴巴(微笑或做鬼脸)和中间面部(例如，当厌恶时皱鼻子)。
项9：面部表情
0.没有受损：正好在正常范围内；在谈论情绪体验时活泼，并在面部表情中进行许多适当的改变。
1.非常轻微不足：在叙述情绪体验时，面部表情的频率和强度的可疑临床相关性非常轻微下降。
2.轻度不足：面部表情的频率或强度轻度下降；在叙述每个情绪体验期间，显示至少两个面部变化。
3.中度不足：面部表情的频率和强度显著下降，例如响应每个问题仅显示面部表情的一个变化。
4.中度严重不足：在叙述情绪体验时，严重缺乏面部表情，仅针对一或两个问题显示面部表情；可能在整个交谈中只显示三或四个表情的变化。
5.显著不足：响应所有问题，明显缺乏积极和消极的面部表情；在整个交谈期间，可能只会显示面部表情的一个或两个轻微变化。
6.严重不足：整个交谈中几乎完全缺乏面部表情。
声音表达
情感迟钝的一个组成部分是声音调节，其包括所讲话的速度、音量和音调的变化。此处未对讲话的内容或数量进行评级。
项10：声音表达
0.没有受损：所有三个方面的正常变化：语速、音量和音调。
1.非常轻微不足：三个方面之一轻微下降。
2.轻度不足：两个方面轻度下降，或一个方面中度下降。
3.中度不足：一个方面中度下降。
4.中度严重不足：两个或多个方面中度下降，或一个方面严重下降。
5.显著不足：至少一个方面严重下降，且至少另一个方面中度下降。
6.严重不足：两个或更多个方面(速度、音量和声音音调)严重下降。
9.没有评级：受试者不讲话。
表达姿势
表达姿势不仅包括用手做出的姿势，还包括用头(例如，点头)，肩膀(耸肩)和躯干(例如向前倾)做出的姿势。不应该在这里评级运动障碍运动。
项11：表达姿势
0.没有受损：姿势正好在正常限度内；在叙述情绪体验时，会使用手臂、手、肩膀、头和/或身体的许多姿势。
1.非常轻微不足：表达姿势的频率非常轻微下降；临床相关性有问题，手臂、手、头或身体的使用轻微下降。
2.轻度不足：表达姿势的频率轻度下降；在叙述每次情绪体验时表现出至少两种表达姿势。
3.中度不足：表达姿势频率显著下降；可能响应每个问题显示轻微姿势。
4.中度严重不足：显著缺乏表达姿势，只响应一个或两个问题表现出姿势；整个交谈中可能只显示三至四个姿势。
5.显著不足：明显缺乏表达姿势。所有问题都会减少姿势次数；在整个交谈中可能只显示一至两个轻微姿势。
6.严重不足：几乎完全缺乏表达姿势；在叙述所有情绪体验时，几乎没有手臂、手、头或身体的动作。
VI.失语症分量表
对于失语症分量表没有特定的探讨；评级基于会谈期间对所有问题的反应。
讲话量
该项是指所说的单词数量。其他讲话异常，例如紊乱、新词或精神病内容在此不予评级。例如，紊乱的受试者可能会产生大量的讲话，且在该项上分数较低(正常)。
项12：讲话量
0.没有受损：正常的讲话量或受试者交谈过度
1.非常轻微不足：讲话量可疑减少；答案通常简洁。
2.轻度不足：答案通常很简短。
3.中度不足：许多答案由一或两个单词组成。
4.中度严重不足：至少有一半的回复是一或两个单词。
5.显著不足：大多数答案都是一或两个单词。
6.严重不足：所有或几乎所有回复都是一或两个单词。
9.没有评级：受试者不讲话。
自发阐述
该项对所提供的信息量评级，超出对响应会谈者的问题特别需要的信息量。不考虑受试者的反应是否合适，因此在这个意义上的阐述可以包括用于澄清答案、不相关或不必要的材料、妄想或思维紊乱反应所提供的适当背景信息。
项13：自发阐述
0.没有受损：受试者通常提供的信息超出回答问题所需的信息；该信息可能适合或可能不适合；受试者甚至可能过于健谈或有讲话压力。
1.非常轻微不足：受试者通常提供的信息超出回答问题所需的信息，尽管有时候更多信息可能是合适的。
2.轻度不足：受试者多次提供附加信息，但答案通常仅限于所需的信息。
3.中度不足：受试者偶尔提供额外的信息；会谈者可能偶尔要求更多细节。
4.中度严重不足：受试者很少提供超出回答问题所需的信息的信息。会谈者可能会多次要求更多细节。
5.显著不足：几乎所有答案都只提供所需的信息，或少于所需的信息；会谈者可能经常要求更多信息。
6.严重不足：在会谈期间，任何时候都不会自发阐述。
9.没有评级：受试者不讲话。
现在参考以下实施例描述本文涵盖的实施方案。提供这些实施例仅用于说明的目的，且本文涵盖的公开决不应被解释为限于这些实施例，而是应该被解释为涵盖由于本文提供的教导而变得明显的任何和所有变化。
实施例
实施例1.MIN-101改善患有阴性症状的精神分裂症患者的阴性症状。
进行一项前瞻性IIb期，12周，随机，双盲，安慰剂对照的平行临床试验以评估MIN-101对患有精神分裂症的阴性症状的患者中的功效、安全和耐受性。该研究旨在使用阳性和阴性综合症量表(PANSS)的五边形结构模型(PSM)作为主要终点来评估MIN-101单一疗法对阴性症状的功效。共有244名患者被随机分到相等的组，在俄罗斯和五个欧洲国家的32个临床地点接受每日剂量的MIN-101 32mg，MIN-101 64mg或安慰剂。
为了参加试验，要求患者在进入前三个月具有稳定的阳性和阴性症状，关于以下PANSS项目，PANSS阴性子分数大于或等于20，且分数<4：兴奋，多动，敌对，可疑，不合作和冲动控制障碍。下面列出该方案中规定的完整纳入和排除标准。
纳入标准
在研究药物施用之前，每个潜在患者必须满足以下所有标准才能参加研究：
1.患者或患者的法定代表人已提供知情同意书。
2.男性或女性患者，18至60岁，包括在内。
3.患者满足“精神障碍诊断和统计手册”第五版(DSM-5)中定义的精神分裂症诊断标准，如通过完整的精神病学会谈与迷你国际神经精神病学会谈(MINI)一起确定。
4.根据他或她的治疗精神科医生，患者在过去3个月内在精神分裂症的阳性症状方面是稳定的。
5.根据他或她的治疗精神科医生，患者在过去3个月内出现精神分裂症的阴性症状。
6.患者的PANSS阴性子分数为至少20。
7.患者的PANSS项目分数<4，关于：
˙P4兴奋，多动
˙P7敌对
˙P6可疑
˙G8不合作
˙G14冲动控制障碍
8.患者可以服用任何精神药物，只要精神药物可以在清洗阶段开始时在不会危及患者的安全的情况下停用。
9.在上个月期间精神药物治疗没有变化(如果出于行政原因或经赞助商的负责医疗官员许可，则允许变化)。
10.没有暴力侵害自己、他人或财产的历史。
11.根据研究者的观点，指出转向另一种抗精神病药物或开始抗精神病药物的患者。
12.女性患者，如果可能怀孕，必须测试阴性怀孕且必须使用双重屏障避孕方法。
13.患者必须是P450 CYP2D6的广泛代谢者，如通过在施用第一药物剂量之前进行基因分型测试确定。
14.患者必须能够理解研究的本质。
15.研究者认为患者是可靠的且可能与评估程序合作。
排除标准
在研究药物施用之前满足以下任何标准的任何潜在患者将被排除在参与该研究之外：
1.目前的双相障碍，恐慌症，强迫症或精神发育迟滞迹象
2.患者的病症是由于物质(例如滥用药物或药物治疗)或一般医学病症的直接生理影响。
3.自杀或企图自杀，或对自己或他人危险的重大风险。
4.患者在筛选访问3个月内有药物滥用史(排除咖啡因和吸烟)。
5.阳性尿液药物筛选，除了当与最近针对的急性疼痛(例如牙齿拔除)发作开出处方的处方苯二氮杂卓类药物和阿片类药物有关时。
6.除了那些允许的患者之外不能停用精神药物的患者。
7.在筛选访问的6个月内接受氯氮平的患者。[国家特定的例外：对于俄罗斯患者，允许<100mg/天的剂量治疗失眠症。]
8.接受用长效抗精神病药物治疗的患者可以参加最后一次注射后4周的研究。
9.患有显著的其他主要或不稳定神经病学，神经外科(例如头部创伤)，代谢，肝，肾，血液，肺，心血管，代谢，胃肠或泌尿障碍史的患者。
10.患有癫痫性惊厥障碍史的患者(患有儿童热性惊厥史的患者可参加本研究)。
11.在筛选访问前3个月内进行电痉挛治疗(ECT)、迷走神经刺激(VNS)或重复经颅磁刺激(r-TMS)或在研究期间的任何时间计划进行ECT，VNS或r-TMS的患者。
12.血液学、血液化学、ECG或通过基线访问未解决的身体检查中临床显著异常的患者。
13.体重指数(BMI)>35。
14.目前全身性感染(例如，乙型肝炎病毒[HBV]，丙型肝炎病毒[HCV]，人类免疫缺陷病毒[HIV]，结核病[TB])。如果氨基转移酶水平(丙氨酸氨基转移酶/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(ALT/SGPT)和天冬氨酸氨基转移酶/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶(AST/SGOT))不超过正常上限(ULN)的2倍，可以在研究中包括具有阳性乙型肝炎核心抗体检测和阴性乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的患者。
15.需要或可能需要同时用任何其他可能增加QT间期的药物治疗(例如帕罗西汀，氟西汀，度洛西汀，胺碘酮)的患者。
16.需要药物抑制CYP2D6的患者。
17.具有可能是研究中的安全问题临床上显著的心电图(ECG)异常的患者，包括使用Fridericia式(QTcF)>430毫秒(男性)和>450毫秒(女性)校正心率的QT间期值。
18.有基于病史或筛选时ECG发现的心肌梗死病史的患者。
19.长QT综合症或具有尖端扭转型室速的其他危险因素(例如，低钾血症，低镁血症)的家族或个人病史。
20.具有生育潜力的女性或不愿意或无法使用接受的节育方法的男性。
21.阳性妊娠测试的妇女正在哺乳期或计划在研究期间怀孕。
22.在筛选前3个月内参加另一项临床研究的患者。
所有三个小组对于人口统计学和基线疾病特征均衡，如下表所示。
Figure BDA0003239348470000451
在图1中显示在治疗12周内安慰剂和治疗组中的PANNS阴性分量表分数中的自基线的平均变化。对于两种测试剂量均显示统计学上显著的改善：32mg：p≤0.023，效应量为0.45，和64mg：p≤0.003，效应量为0.57。
如图2中所示，该研究还证明MIN-101相对于安慰剂在对于两种测试剂量的PANSS三因子阴性症状分量表上的统计学显著益处：32mg：p≤0.006，效应量为0.55，64mg：p≤0.001，效应量为0.70。
此外，MIN-101相对于安慰剂的统计学显著益处也在PANSS总分上得到证实(对于32mg剂量不显著；对于64mg剂量，p≤0.003)，效应量分别为0.35和0.59。
当使用BNSS总分测量效果时，也观察到由两种剂量的MIN-101实现的阴性症状的改善，如图3所示。
通常据报道MIN-101耐受性良好，且MIN-101组和安慰剂组之间的副作用的发生率和类型没有显著差异。基于先前的非临床和临床经验，密切监测QTcF(心脏功能的测量)。基于QTcF延长的停用标准被纳入该方案。基于这些标准，162名接受MIN-101的患者中有2名患者被停药；这两名患者均接受较高剂量(64mg)。与许多目前市售的抗精神病药物不同，没有观察到代谢副作用，没有体重增加，没有锥体外症状和没有催乳素升高。
等同物和通过引用并入
这里已经参考某些优选实施方案描述本发明。然而，由于其上的特定变化对于本领域技术人员而言将变得显而易见，基于本文所述的公开，本发明不应被视为限于此。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。在说明书和权利要求书中，除非上下文另有明确规定，否则单数形式也包括复数形式。
应当理解，本发明的至少一些描述已经被简化，以集中于与清楚理解本发明相关的要素，当消除时，为了清楚起见，本领域普通技术人员将理解的那些的其他要素也可以包括本发明的一部分。然而，因为这些要素在本领域中是公知的，且因为它们不一定有助于更好地理解本发明，这里不提供对这些要素的描述。
此外，就该方法不依赖于本文所述的特定步骤顺序而言，步骤的特定顺序不应被解释为对权利要求的限制。针对本公开的方法的权利要求不应限于以书面顺序执行其步骤，且本领域技术人员可以容易地理解，这些步骤可以变化且仍然保持在本公开的精神和范围内。
本文引用的所有专利、专利申请、参考文献和出版物均完全和完整地通过引用并入，如同其全部内容一样。

Claims (10)

1.一种组合物，其包含式I的化合物(化合物I)
Figure 930294DEST_PATH_IMAGE002
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型，用于治疗非精神分裂症人受试者中的至少一种阴性症状的方法中，其中所述方法包括向受试者口服施用治疗有效量的所述组合物，其中所述治疗有效量是约1mg至约64mg的化合物I的总日剂量。
2.权利要求1的组合物，其中所述治疗有效量是约10mg至约64mg，20mg至约64mg，或约30mg至约64mg的化合物I的总日剂量。
3.权利要求1或2的组合物，其中所述治疗有效量是32mg或64mg的化合物I的总日剂量。
4.权利要求1至3中任一项的组合物，其中所述阴性症状选自：情感迟钝，失语症，无动力，快感缺失和社交不良。
5.权利要求1至3中任一项的组合物，其中所述阴性症状选自：情感迟钝，情绪退缩，交流障碍，被动/冷漠社交退缩，抽象思维困难，缺乏自发性和流畅的交谈，以及刻板思维。
6.权利要求1至5中任一项的组合物，其中所述非精神分裂症患者被诊断患有精神障碍或神经病症。
7.权利要求6的组合物，其中所述精神障碍或神经病症选自：痴呆，额颞叶痴呆(FTD)，阿尔茨海默病，自闭症谱系障碍(ASD)，双相障碍(BPD)，重度抑郁症(MDD)，帕金森氏病，颞叶癫痫，脑血管病后意外(CVA)，创伤性脑损伤(TBI)，脑外伤后综合症，轻度至中度精神发育迟滞，病毒性脑炎和药物成瘾。
8.权利要求7的组合物，其中所述精神障碍或神经病症是FTD，阿尔茨海默病，MDD，BPD或帕金森氏病。
9.权利要求1至8中任一项的组合物，其中将化合物I施用到所述受试者，持续至少2周，至少4周，至少6周，至少8周，至少10周或至少12周的第一治疗期，且如果受试者在第一治疗期期间体验至少一种阴性症状的改善，则继续施用治疗有效量的化合物I，持续至少12周，至少24周，至少48周的第二治疗期或直到受试者确定为从阴性症状缓解。
10.权利要求1至9中任一项的组合物，其中所述非精神分裂症受试者先前未用抗抑郁药物治疗或由于经历不充分的反应和/或无法忍受副作用而停用抗抑郁药物的事先治疗。
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