SK50322005A3 - Indazoly, benzotiazoly a benzoizitiazoly, ich príprava a použitie - Google Patents

Indazoly, benzotiazoly a benzoizitiazoly, ich príprava a použitie Download PDF

Info

Publication number
SK50322005A3
SK50322005A3 SK5032-2005A SK50322005A SK50322005A3 SK 50322005 A3 SK50322005 A3 SK 50322005A3 SK 50322005 A SK50322005 A SK 50322005A SK 50322005 A3 SK50322005 A3 SK 50322005A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
azabicyclo
oct
carboxamide
carbon atoms
isothiazole
Prior art date
Application number
SK5032-2005A
Other languages
English (en)
Other versions
SK288115B6 (sk
Inventor
Wenge Xie
Brian Herbert
Truc Minh Nguyen
Carla Maria Gauss
Ashok Tehim
Original Assignee
Memory Pharmaceuticals Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32045238&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK50322005(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Memory Pharmaceuticals Corporation filed Critical Memory Pharmaceuticals Corporation
Publication of SK50322005A3 publication Critical patent/SK50322005A3/sk
Publication of SK288115B6 publication Critical patent/SK288115B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa všeobecne týka ligandor’ nikotínových acetylcholínovýeh receptorov (nAChR). aktivácie nAChR a liečenia ochorení spojených s chybnou alebo poškodenou funkciou nikotínových acetylcholínovýeh receptorov, najmä potom mozgu. Ďalej sa tento vynález týka nových zlúčenín, ktoré fungujú ako ligandy pre a7 nAChR subtyp, spôsobov prípravy takýchto zlúčenín, kompozícií obsahujúcich takéto zlúčeniny a spôsobov ich použitia.
Doterajší stav techniky
Existujú dva typy receptorov neurotransmitera, acetylcholínu: muskarínové receptory a nikotínové receptory, ktoré sú rozdelené na základe selektivity účinku muskarínu. resp. nikotínu. Muskarínové receptory sú receptory spriahnuté s Gproteínami. Nikotínové receptory sú členovia rodiny iónových kanálov riadených ligandom. Pokiaľ sú aktivované, dochádza ku zvýšeniu konduktancie iónov cez nikotínové iónové kanály.
Nikotínový alfa-7 receptorový proteín vytvára homopentamérny kanál in vitro. ktorý je vysoko permeabilný pre rôzne katióny (napr. Ca2+). Každý nikotínový alfa-7 receptor má štyri transmembránové domény, označované Ml. M2. M3 a M4. Predpokladá sa. že M2 doména vytvára stenu vystielajúcu kanál. Usporiadanie sekvencie ukazuje, že nikotínový alfa-7 receptor bol v priebehu evolúcie vysoko konzervatívny. M2 doména, vystielajúca kanál je v sekvencii proteínu rovnaká u ľudí i kurčiat. Detaily o alfa-7 receptor pozri napr. Revah et al.. (1991). Náture, 353. 846-849; Galzi et dl., (1992). Náture 359. 500-505; Fucile et dl.. (2000), PNAS 97(7). 3643-3648; Briggs et dl.. (1999). Eur. J. Pharmacol.. 366 (2-3). 301-308; a Gopalakrishnan et dl.. (1995). Eur. J Pharmacol. 290(3). 237-246.
Nikotínový alfa-7 receptor kanála je exprimovaný v rôznych častiach mozgu a predpokladá sa, že sa podieľa na mnohých dôležitých biologických procesoch v centrálnom nervovom systéme (C'NS). vrátane čítania a pamäti. Nikotínové alfa-7 receptory sú lokalizované na presynaptických i postsynaptických zakončeniach a dá sa predpokladať, že sa podieľajú na modulácii synaptického prenosu. Preto je veľmi zaujímavé vyvíjať nové zlúčeniny, ktoré fungujú ako ligandy pre a7 nAChR subtyp na liečenie ochorení spojených s chybnou alebo poškodenou funkciou nikotínových acetylcholínových receptorov.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka nových zlúčenín, ktoré fungujú ako ligandy pre «7 nAChR subtyp, spôsobov prípravy takýchto zlúčenín, kompozícií obsahujúcich takéto zlúčeniny a spôsobov ich použitia.
Detailný opis vynálezu
Predložený vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecných vzorcov I, II, III alebo IV:
kde A je
(I) (II)
H
N \
A (a) R1 (b) R
N alebo
X je O alebo S;
substituent R1 je H, F, Cl. Br, I. OH, CN. nitroskupina. NH2. alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, fluórovaný alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami (napr. CF3), cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkyl s 4 až 7 uhlíkovými atómami, alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami (napr. OCFI3). cykloalkoxyskupina s 3 až 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkoxyskupina s 4 až 7 uhlíkovými atómami, alkyltioskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami (napr. SCH3), fluórovaná alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami (napr. OCF3. OCHF2), hydroxyalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, hydroxyalkoxyskupina s 2 až 4 uhlíkovými atómami, monoalkylaminoskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupina. kde každá alkylová skupina má nezávisle 1 až 4 uhlíkové atómy, Ar alebo Het;
substituent R2 je H, alkyl s l až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylalkyl s 4 až 7 uhlíkovými atómami;
substituent R3 je H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitroskupina. NH2. alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, fluórovaný alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami (napr. CF3), cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkyl s 4 až 7 uhlíkovými atómami, alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami (napr. OCH3). cykloalkoxyskupina s 3 až 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkoxyskupina s 4 až 7 uhlíkovými atómami, alkyltioskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami (napr. SCFI3), fluórovaná alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami (napr. OCF3. OCHF2), hydroxyalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, hydroxyalkoxyskupina s 2 až 4 uhlíkovými atómami, monoalkylaminoskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupina, kde každá alkylová skupina má nezávisle 1 až 4 uhlíkové atómy, Ar alebo Het;
substituent R4 je H. F. Cl, Br, 1. OH, CN. nitroskupina. NH2. alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, fluórovaný alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami (napr. CF3). cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkyl s 4 až 7 uhlíkovými atómami, aikoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami (napr. OCH3). cykloalkoxyskupina s 3 až 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkoxyskupina s 4 až 7 uhlíkovými atómami, alkyltioskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami (napr. SCH3). fluórovaná aikoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami (napr. OCF3, OCHF2). hydroxyalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, hydroxyalkoxyskupina s 2 až 4 uhlíkovými atómami, monoalkylaminoskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupina. kde každá alkylová skupina má nezávisle 1 až 4 uhlíkové atómy, Ar alebo Het;
substituent R3 je H. F. Cl. Br, I, OH, CN, nitroskupina, NH2, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, fluórovaný alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami (napr. CF3). cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkyl s 4 až 7 uhlíkovými atómami, aikoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami (napr. OCII3). cykloalkoxyskupina s 3 až 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkoxyskupina s 4 až 7 uhlíkovými atómami, alkyltioskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami (napr. SCH3), fluórovaná aikoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami (napr. OCF3, OCHF2), hydroxyalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, hydroxyalkoxyskupina s 2 až 4 uhlíkovými atómami, monoalkylaminoskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupina, kde každá alkylová skupina má nezávisle 1 až 4 uhlíkové atómy, Ar alebo Het;
Ar je arylová skupina obsahujúca 6 až 10 uhlíkových atómov, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými alkylmi s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupinami s 1 až 8 atómami uhlíka, halogénom (F, Cl, Br alebo I, výhodne F alebo Cl), dialkylaminoskupinami, kde každá z alkylových častí má 1 až 8 atómov uhlíka, aminoskupinami, kyanoskupinami, hydroxylmi. nitroskupinami, halogénovanými alkylmi s 1 až 8 atómami uhlíka, halogénovanými alkoxyskupinami s 1 až 8 atómami uhlíka, hydroxyalkylmi s 1 až 8 atómami uhlíka, hydroxyalkoxyskupinami s 2 až 8 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinami s 3 až 8 atómami uhlíka, aíkyltioskupinami s 1 až 8 atómami uhlíka, alkylsulfinylmi s 1 až 8 atómami uhlíka, alkylsulfonylmi s 1 až 8 atómami uhlíka, monoalkylaminoskupinami s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylaminoskupinami. kde cykloalkylová skupina má 3 až 7 atómov uhlíka a je prípadne substituovaná, aryloxyskupinami. kde arylová časť obsahuje 6 až 10 uhlíkových atómov (napr.
fenyl. naftyl, bifenyl) a je prípadne substituovaná, aryltioskupinami. kde arylová časť obsahuje 6 až 10 uhlíkových atómov (napr, fenyl. naftyl, bifenyl) a je prípadne substituovaná, cykloalkyloxyskupinami, kde cykloalkylová skupina má 3 až 7 atómov uhlíka a je prípadne substituovaná, sulfoskupinami, sulfonylaminoskupinami, acylamidoskupinami (napr. acetamidoskupinou). acyloxyskupinami (napr. acetoxvskupinou) alebo ich kombináciami; a
Het je heterocyklická skupina, ktorá je celkom nasýtená, čiastočne nasýtená alebo celkom nenasýtená, s 5 až 10 atómami v kruhu, v ktorom aspoň 1 atóm v kruhu je atóm N. O alebo S, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi (F, Cl, Br alebo 1, výhodne F alebo Cl). arylmi s 6 až 10 uhlíkovými atómami (napr. fenyl, naftyl, bifenyl) a sú prípadne substituované, alkylmi s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupinami s 1 až 8 atómami uhlíka, kyanoskupinami, trifluórmetylmi, nitroskupinami, oxoskupinami. aminoskupinami, monoalkylaminoskupinami s 1 až 8 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinami, kde každá alkylová skupina má 1 až 8 atómov uhlíka, alebo ich kombináciami; a ich farmaceutický prijateľné soli.
Vo všeobecnom vzorci I, pokiaľ A je indazolylová skupina podvzorca (a), potom je výhodne pripojená ku zvyšku zlúčeniny cez polohu 3. 4 alebo 7. Pokiaľ A je benzotiazolylová skupina podvzorca (b), potom je výhodne pripojená ku zvyšku zlúčeniny cez polohu 4 alebo 7. Pokiaľ A je benzoizotiazolylová skupina podvzorca (c), potom je výhodne pripojená ku zvyšku zlúčeniny cez polohu 3, 4 alebo 7.
Podobným spôsobom vo všeobecnom vzorci II, pokiaľ A je indazolylová skupina podvzorca (a), potom je výhodne pripojená ku zvyšku zlúčeniny cez polohu 3, 4 alebo 7. Pokiaľ Aje benzotiazolylová skupina podvzorca (b), potom je výhodne pripojená ku zvyšku zlúčeniny cez polohu 4 alebo 7. Pokiaľ A je benzoizotiazolylová skupina podvzorca (c), potom je výhodne pripojená ku zvyšku zlúčeniny cez polohu 3, 4 alebo 7.
Tiež vo všeobecnom vzorci III. pokiaľ A je indazolylová skupina podvzorca (a), potom je výhodne pripojená ku zvyšku zlúčeniny cez polohu 3, 4 alebo 7.
Pokiaľ A je benzotiazolylová skupina podvzorca (b), potom je výhodne pripojená ku zvyšku zlúčeniny cez polohu 4 alebo 7. Pokiaľ A je benzoizotiazolylová skupina podvzorca (c), potom je výhodne pripojená ku zvyšku zlúčeniny cez polohu 3. 4 alebo 7.
Ďalej vo všeobecnom vzorci IV, pokiaľ A je indazolylová skupina podvzorca (a), potom je výhodne pripojená ku zvyšku zlúčeniny cez polohu 3. 4 alebo 7. Pokiaľ A je benzotiazolylová skupina podvzorca (b), potom je výhodne pripojená ku zvyšku zlúčeniny cez polohu 4 alebo 7. Pokiaľ A je benzoizotiazolylová skupina podvzorca (c), potom je výhodne pripojená ku zvyšku zlúčeniny cez polohu 3. 4 alebo 7.
Predložený vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecných vzorcov
ľ. Iľ. IIP alebo
IV:
R alebo substítuent R1 je H. F, Cl, Br. I, OH, CN. nitroskupina, NH2, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, fluórovaný alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami (napr. CF3), cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkyl s 4 až 7 uhlíkovými atómami, alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami (napr. OCH3). cykloalkoxyskupina s 3 až 7 uhlíkovými atómami, alkyltioskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami (napr. SCH3). fluórovaná alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami (napr. OCF3. OCHFj), hydroxyalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, hydroxyalkoxvskupina s 2 až 4 uhlíkovými atómami, monoalkylaminoskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupina, kde každá alkylová skupina má nezávisle 1 až 4 uhlíkové atómy, Ar alebo Het;
substituent R2 je II. alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylalkyl s 4 až 7 uhlíkovými atómami;
substituent R3 je H, F, C'l, Br, I. OH. CN. nitroskupina, NH2, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, fluórovaný alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami (napr. CF3), cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkyl s 4 až 7 uhlíkovými atómami, alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami (napr. OCH3), cykloalkoxyskupina s 3 až 7 uhlíkovými atómami, alkyltioskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami (napr. SCH3). fluórovaná alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami (napr. OCF3. OCHF2). hydroxyalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, hydroxyalkoxyskupina s 2 až 4 uhlíkovými atómami, monoalkylaminoskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupina, kde každá alkylová skupina má nezávisle 1 až 4 uhlíkové atómy. Ar alebo Het;
Ar je arylová skupina obsahujúca 6 až 10 uhlíkových atómov, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými alkylmi s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupinami s 1 až 8 atómami uhlíka, halogénmi (F, Cl. Br alebo I, výhodne F alebo Cl), dialkylaminoskupinami. kde každá z alkylových častí má 1 až 8 atómov uhlíka, aminoskupinami, kyanoskupinami, hydroxylmi, nitroskupinami, halogénovanými alkylmi s 1 až 8 atómami uhlíka, halogénovanými alkoxyskupinami s 1 až 8 atómami uhlíka, hydroxyalkylmi s 1 až 8 atómami uhlíka, hydroxyalkoxyskupinami s 2 až 8 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinami s 3 až 8 atómami uhlíka, alkyltioskupinami s 1 až 8 atómami uhlíka, alkylsulfinylmi s 1 až 8 atómami uhlíka, alkvlsulfonylmi s 1 až 8 atómami uhlíka, monoalkylaminoskupinami s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylaminoskupinami, kde cykloalkylová skupina má 3 až 7 atómov uhlíka a je prípadne substituovaná, aryloxyskupinami, kde arylová časť obsahuje 6 až 10 uhlíkových atómov (napr. fenyl, naftvl. bifenyl) a je prípadne substituovaná, aryltioskupinami. kde arylová časť obsahuje 6 až 10 uhlíkových atómov (napr. fenyl, naftvl. bifenyl) a je prípadne substituovaná, cykloalkyloxyskupinami. kde cykloalkylová skupina má 3 až 7 atómov uhlíka a je prípadne substituovaná, sulfoskupinami. sulfonylaminoskupinami, acylamidoskupinami (napr. acetamidoskupinou). acyloxyskupinami (napr. acetoxyskupinou) alebo ich kombináciami, a
Het je heterocyklická skupina, ktorá je celkom nasýtená, čiastočne nasýtená alebo celkom nenasýtená, s 5 až 1 0 atómami v kruhu, v ktorom aspoň 1 atóm v kruhu je a N. O alebo S atóm, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi (F, Cl. Br alebo I, výhodne F alebo Cl). arylmi s 6 až 10 uhlíkovými atómami (napr. fenyl, naftyl, bifenyl) a sú prípadne substituované, alkylmí s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupinami s 1 až 8 atómami uhlíka, kyanoskupinami, trifluórmetylmi, nitroskupinami, oxoskupinami. aminoskupinami, monoalkylaminoskupinami s 1 až 8 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinami, kde každá alkylová skupina má 1 až 8 atómov uhlíka, alebo ich kombináciami, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Vo všeobecnom vzorci ľ. pokiaľ A je indazolylová skupina podvzorca (a), potom je výhodne pripojená ku zvyšku zlúčeniny cez polohu 3. 4 alebo 7. Pokiaľ A je benzotiazolylová skupina podvzorca (b), potom je výhodne pripojená ku zvyšku zlúčeniny cez polohu 4 alebo 7.
Podobným spôsobom vo všeobecnom vzorci Iľ, pokiaľ A je indazolylová skupina podvzorca (a), potom je výhodne pripojená ku zvyšku zlúčeniny cez polohu 3, 4 alebo 7. Pokiaľ A je benzotiazolylová skupina podvzorca (b), potom je výhodne pripojená ku zvyšku zlúčeniny cez polohu 4 alebo 7.
Tiež vo všeobecnom vzorci IIP, pokiaľ A je indazolylová skupina podvzorca (a), potom je výhodne pripojená ku zvyšku zlúčeniny cez polohu 3, 4 alebo 7. Pokiaľ A je benzotiazolylová skupina podvzorca (b), potom je výhodne pripojená ku zvyšku zlúčeniny cez polohu 4 alebo 7.
Ďalej vo všeobecnom vzorci IV. pokiaľ A je indazolylová skupina podvzorca (a), potom je výhodne pripojená ku zvyšku zlúčeniny cez polohu 3, 4 alebo 7. Pokiaľ A je benzotiazolylová skupina podvzorca (b), potom je výhodne pripojená ku zvyšku zlúčeniny cez polohu 4 alebo 7.
Vo všeobecných vzorcoch I-IV a ľ-IV' môžu byť indazolylové. benzotiazolylové a benzoizotiazoiylové skupiny z A pripojené ku zvyšku štruktúry cez ktorýkoľvek vhodný atóm na pripojenie. Nasledujúce podvzorce ilustrujú niektoré výhodné spojenia medzi indazolovými a benzotiazolovými skupinami a zvyškom štruktúry.
(la) (Ib) (Ic)
N
N
R
X (le)
N
X (Id)
N
Fť
N w
,X
N
N y-R5 (Ig)
(lf)
N
N
X (Ih) y-R5
N y- r5
Nasledujúce podvzorce ilustrujú niektoré výhodné spojenia medzi indazolylovými. benzotiazolylovými a benzoizotiazolylovými skupinami a zvyškom štruktúry.
Nasledujúce podvzorce ilustrujú niektoré výhodné spojenia medzi indazolylovými, benzotiazolylovými a benzoizotiazolylovými skupinami a zvyškom štruktúry.
(llln) (Hlo)
N
R Rz (Hľa) (llľb) (llľc)
(ilľd) (llľe)
(llľh)
Nasledujúce podvzorce ilustrujú niektoré výhodné spojenia medzi indazolylovými, benzotiazolylovými a benzoizotiazolylovými skupinami a zvyškom štruktúry.
Η (IV'h) (iv’i)
Vo výhodnejšom uskutočnení ilustrujú nasledujúce podvzorce niektoré výhodnejšie spojenia medzi indazolylovými, benzotiazolylovými a benzoizotiazolylovými skupinami a zvyškom štruktúr všeobecných vzorcov I a ľ.
Podľa jedného uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob liečenia pacienta (napr. cicavca, napr. človeka) trpiaceho ochorením (napr. poškodením pamäti) zahŕňajúce podanie zlúčeniny všeobecných vzorcov I-IV alebo ľ-IV' pacientovi. Výhodne zahŕňa ochorenie zníženie aktivity nikotínového acetylcholínového receptora.
Podľa jedného uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob liečenia alebo profylaxie ochorení alebo stavu vyplývajúceho z dysfunkcie prenosu signálu cez nikotínový acetylcholínový receptor u cicavcov, napr. ľudí. zahŕňajúci podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecných vzorcov I-IV alebo ľ-IV'.
Podľa jedného uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob liečenia alebo profylaxie ochorenia alebo stavu vyplývajúceho z chybnej alebo poškodenej funkcie nikotínových acetylcholínových receptorov, najmä potom ccľnACh receptorov, u cicavcov, napr. ľudí, zahŕňajúci podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecných vzorcov I-IV alebo ľ-IV'.
Podľa jedného uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob liečenia alebo profylaxie ochorenia alebo stavu vyplývajúceho z potlačeného prenosu signálu cez nikotínový acetylcholínový receptor u cicavcov, napr. ľudí, zahŕňajúci podanie takého množstva zlúčeniny vzorcov I-IV alebo ľ-IV', ktoré je účinné na aktiváciu ccľnACh receptorov.
Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob liečenia alebo profylaxie psychotickej poruchy, kognitívnej poruchy (napr. poškodenie pamäti) alebo neurodegeneratívneho ochorenia u cicavcov, napr. ľudí, zahŕňajúci podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecných vzorcov I-IV alebo ľ-IV'.
Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob liečenia alebo profylaxie ochorenia alebo stavu vyplývajúceho z úbytku cholínergických synapsií u cicavcov, napr. ľudí, zahŕňajúci podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecných vzorcov I-IV alebo ľ-IV'.
Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob liečenia alebo profylaxie neurodegeneratívnej poruchy aktiváciou ocľnACh receptorov u cicavcov, napr. ľudí. zahŕňajúci podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecných vzorcov I-IV alebo ľ-IV'.
Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob ochrany neurónov u cicavcov, napr. ľudí, od neurotoxicity indukovanej aktiváciou aľnACh receptorov zahŕňajúci podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecných vzorcov 1-1V alebo ľ-IV’.
Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob liečenia alebo profylaxie neurodegeneratívnej poruchy inhibíciou väzby Αβ peptidov na otľnACh receptory u cicavcov, napr. ľudí, zahŕňajúci podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecných vzorcov I-IV alebo ľ-IV.
Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob ochrany neurónov u cicavcov, napr. ľudí, od neurotoxicity indukovanej Αβ peptidy zahŕňajúci podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecných vzorcov I-IV alebo ľ-IV'.
Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob zmiernenia inhibície cholínergickej funkcie indukovanej Αβ peptidmi u cicavcov, napr. ľudí, zahŕňajúci podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecných vzorcov I-IV alebo ľ-IV’.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú nikotínové alfa-7 Ugandy, výhodne agonisty, najmä potom parciálne agonisty, pre alfa-7 nikotínový acetylcholínový receptor. Testy na vyhodnotenie nikotínovej acetylcholínovej aktivity sú známe z doterajšieho stavu techniky, pozri napr. Davies, A. R., et al., Characterisation of binding of [3H]metyllycaconitin: a new radioligand for labelling alfa 7-type neuronal nikotinic acetylcholinic receptors, Neuropharmacology, 1999, 38(5): p, 679-90. Ako agonisty pre a-7nAChRs sú zlúčeniny použiteľné pri profylaxii a liečení rôznych ochorení a stavov spojených s centrálnym nervovým systémom. Nikotínové acetylcholínové receptory sú receptory ligand-gastrol iónového kanála, ktoré sú zložené z piatich podjednotkových proteínov, ktoré vytvárajú centrálny iónovo vodivý pór. V súčasnej dobe je známych jedenásť neurónových nAChR podjednotiek (oc2-a9 a β2-β4). Existuje tiež päť ďalších podjednotiek exprimovaných v periférnom nervovom systéme (cd. βΐ, γ. Ô, ε).
Podtypy nAChR receptorov môžu byť homopentamérne alebo heteropentamérne. Podtyp, na ktorý bol zameraný záujem, je homopentamérny podtyp a7 receptora vznikajúci z piatich a7 podjednotiek. aľnAChR vykazuje vysokú afinitu voči nikotínu (agonista) a α-bungarotoxínu (antagonista). Štúdie ukázali, že a7-nAChR agonisty môžu byť okrem iného použiteľné pri liečení psychotických ochorení, neurodegeneratívnych ochorení a kognitívnych porúch. Aj keď nikotín je známym agonistom. existuje tu potreba vývoja ďalších a7nAChR agonistov, najmä potom selektívnych agonistov, ktoré sú menej toxické alebo vykazujú menšie vedľajšie účinky než nikotín.
Zlúčenina anabaseín, tzn. 2-(3-pyridyl)-3,4,5,6-tetrahydropyridín je prirodzene sa vyskytujúci toxín v určitých morských červoch (nemertine worm) a mravcoch. Pozri napr. Kem et al., Toxicon, 9:23, 1971. Anabaseín je silný aktivátor cicavčích nikotínových receptorov. Pozri napr. Kem, Amer. Zoologist, 25, 99, 1985. Určité anabaseínové analógy, napr. anabasín a DMAB (3-[4(dimetylamino)benzylidénJ-3,4,5,6-tetrahydro-2',3'-bipyridín) patria tiež medzi známe agonisty nikotínového receptora. Pozri napr. patent US č. 5,602,257 a WO 92/15306. Jeden konkrétny analóg anabaseínu, (E-3-[2,4-dimetoxy-benzylidén]anabaseín, tiež známy ako GTS-21 a DMXB (pozri napr. patent U.S. č. 5,741,802), je selektívnym parciálnym a7-nAChR agonistom, ktorý bol extenzívne študovaný. Napríklad abnormálna senzorická inhibícia je nedostatok senzorického processingu u schizofrenikov a zistilo sa, že GTS-21 zvyšuje senzorickú inhibíciu interakciou s a7-nAChR. Pozri napr., Stevens et al., Psychopharmacology, 136:320-27 (1998).
Ďalšia zlúčenina, ktorá je známa ako selektívny agonista a7-nAChR, je Tropisetron, tzn. laH,5aH-tropán-3a-yl indol-3-karboxylát. Pozri J. E. Makor et al.. 5-HT3-Antagonist Tropisetron (ICS 205-930) is a Potent and Selective A7 Nicotinic Receptor Partial Agonist, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 319-321).
Termín alkyl znamená lineárny alebo rozvetvený alifatický uhľovodíkový radikál s výhodne 1 až 4 uhlíkovými atómami. Výhodné skupiny zahŕňajú metyl, etyl. propyl. izopropyl. butyl, sec-butyl. /erc-butyl.
Termín alkoxyskupina znamená alkyl-O-skupiny, v ktorých má alkylová časť výhodne 1 až 4 uhlíkových atómov. Výhodné alkoxyskupiny zahŕňajú metoxvskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, izobutoxyskupinu a .sec-butoxyskupinu.
Termín alkyltioskupina znamená alkyl-S-skupiny, v ktorých má alkylová časť výhodne 1 až 4 uhlíkových atómov. Výhodné alkyltioskupiny zahŕňajú metyltioskupinu a etyltioskupinu.
Termín cykloalkyl znamená cyklický, bicyklický alebo tricyklický nasýtený uhľovodíkový radikál s 3 až 7 uhlíkovými atómami. Výhodné cykloalkylová skupiny zahŕňajú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, a cyklohexyl. Ďalšie výhodné cykloalkvlové skupiny zahŕňajú spiropentyl, bicyklo[2.1 .Ojpentyí a bicyklo[3.1 .Ojhexyl.
Cykloalkoxyskupina znamená cykloalkyl-O-skupiny, v ktorých je cykloalkylová časť výhodne cyklický, bicyklický alebo tricyklický nasýtený uhľovodíkový radikál s 3 až 7 uhlíkovými atómami.
Cykloalkylalkylové skupiny obsahujú 4 až 7 uhlíkových atómov, napr. cyklopropylmetyl, cyklopropyletyl, cyklobutylmetyl a cyklopentylmetyl.
Cykloalkylalkoxyskupiny obsahujú 4 až 7 uhlíkových atómov, napr. cyklopropylmetyloxyskupina, cyklopropyletyloxyskupina, cyklobutylmetyloxyskupina a cyklopentylmetyloxy skupina.
Cykloalkylová a cykloalkylalkylové skupiny môžu byť substituované C1.4alkylom, Ciu-alkoxyskupinou, hydroxylom, aminoskupinou, monoalkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami a/alebo dialkylaminoskupinou. v ktorej každá alkylová skupina má 1 až 4 uhlíkových atómov.
Termín aryl ako skupina alebo substituent per se alebo ako časť skupiny alebo substituenta sa vzťahuje na aromatický karbocyklický radikál obsahujúci 6 až 10 uhlíkových atómov, ak nie je uvedené inak. Vhodné arylové skupiny zahŕňajú fenyl. naftyl a bifenyl. Substituované arylové skupiny zahŕňajú hore opísané arylové skupiny, ktoré sú substituované jedným alebo viacerými halogénmi. alkylmi, hydroxyskupinami. alkoxyskupinami, nitroskupinami. metyléndioxyskupinami. etyléndioxyskupinami, aminoskupinami, alkylaminoskupinami. dialkylamino-skupinami, hydroxyalkylmi, hydroxyalkoxyskupinami, karboxyskupinami, kyanoskupinami, acylmi. alkoxykarbonymiy, alkyltioskupinami, alkylsulfinylmi, alkylsulfonylmi, fenoxyskupinami a acyloxyskupinami (napr. acetoxyskupinou).
Termín heterocyklické skupiny sa vzťahuje na nasýtené, čiastočne nasýtené a celkom nenasýtené heterocyklické skupiny s jedným, dvoma alebo troma kruhmi a celkový počet 5 až 10 atómov v kruhu, kde aspoň jeden z atómov v kruhu je atóm N. O alebo S. Výhodne heterocyklická skupina obsahuje l až 3 heteroatómy v kruhu vybrané z N, O a S. Vhodné nasýtené a čiastočne nasýtené heterocyklické skupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, tetrahydroťuryl, tetrahydrotienyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, izoxazolinyl, atp. Vhodné heteroarylové skupiny zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, furyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, indolyl, chinolinyl, izochinolinyl, naťtyridinyl, atp. Ďalšie príklady vhodných heterocyklických skupín zahŕňajú 2-chinolinyl, 1,3-benzodioxyl, 2-tienyl, 2-benzoťuryl, 2-benzo-tioťenyl, 3-tienyl, 2,3-dihydro-5-benzofuryl, 4-indoyl, 4-pyridyl, 3-chinol i nyl, 4-chinolinyl,
1.4- benzodioxán-6-yl, 3-indoyl, 2-pyrolyl, 3.4-1,2-benzopyrán-6-yl, 5-indolyl,
1.5- benzoxepín-8-yl, 3-pyridyl, 6-kumarinyl, 5-benzoťuryl, 2-izo-ímidazol-4-yl, 3pyrazolyl a 3-karbazolyl.
Termín substituované heterocyklické skupiny sa vzťahuje na heterocyklické skupiny opísané vyššie, ktoré sú substituované na jednom alebo viacerých miestach, napr. halogénom, arylom, alkylom, alkoxyskupinou, kyanoskupinami, trifluórmetylom, nitroskupinou, oxoskupinou. aminoskupinou, alkylaminoskupinou a dialkylaminoskupinou.
Radikály, ktoré sú substituované jeden alebo viackrát majú 1 až 3 substituenty, najmä 1 alebo 2 substituenty zo substituentov použitých v príkladoch uskutočnenia. Halogénované radikály, napr. halogénované alkyly sú výhodne fluórované a zahŕňajú perhalogénové radikály, napr. trifluórmetyl.
V zlúčeninách všeobecných vzorcov I-1V a ľ-IV', substituent R1 je výhodne H. F. Cl. Br. metyl. metoxyskupina alebo aminoskupina, substituent R2 je výhodne H alebo metyl a substituent R3 je výhodne H, F. Cl, Br. metyl. metoxyskupina alebo aminoskupina.
Tiež v zlúčeninách všeobecných vzorcov I-IV a ľ-IV'. substituent R1 je výhodne H. F, Cl, Br. 2-tiofenyl, 3-tiofenyl, 3-furyl alebo fenyl, substituent R2 je výhodne H, metyl 2-tiofenyl, 3-tiofenyl, 3-furyl alebo fenyl a substituent R3 je výhodne FI. F, Cl, Br, 2-tiofenyl, 3-tiofenyl, 3-furyl alebo fenyl.
Tiež v zlúčeninách všeobecných vzorcov I-IV, substituent R4 je výhodne H, F, Cl. Br, 2-tiofenyl, 3-tiofenyl, 3-furyl, fenyl alebo metoxyskupina.
Tiež v zlúčeninách všeobecných vzorcov I-IV. substituent R3 je výhodne H.
Podľa jedného aspektu vynálezu je zlúčenina všeobecných vzorcov I-IV vybraná z:
V-(l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[£/]izotiazol-3-karboxamidu, yV-( 1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[íf|izotiazol-3-karboxamid hydrochloridu, yV-((3Ä)-l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[c/]izotiazol-3-karboxamidu, yV-((3/?)-l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[£/]izotiazol-3-karboxamid hydrochloridu,
V-((3S')-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[ďjizotiazol-3-karboxamidu, /V-((3S)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[ď|izotiazol-3-karboxamid hydrochloridu.
N-( 1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamidu, yV-(-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamid hydrochloridu,
N-( (3/?)-l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamidu, Aľ-((3Ä)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamid hydrochloridu, yV-((3S)-l -Azabieyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-3-karboxamidu, yV-((3.S')-l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l H-indazol-3-karboxamid hydrochloridu, (yV-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1 -metyl- l/F-indazol-3-karboxamidu.
(Λ'-1 -azabicyklo[2.2.2 Jokt-3-yl)-(/?)-! -metyl-1 77-indazol-3-karboxamidu.
(V-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-vl)-(S)-l -metyl-1 F/-indazol-3-karboxamidu.
V-( 1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(bróm)benzo|ŕ/jizotiazol-3-karboxamidu.
N-( l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(metoxy)benzo[ŕ/]izotiazol-3-karboxamid hydroformiátu, ;V-( 1-Azabicvklo[2.2.2 |okt-3-yl)-5-(bróm)-1 /7-indazol-3-karboxamidu.
;V-( 1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(cvklopropyl)-1 /7-indazol-3-karboxamid hydroformiátu, ,V-( 1 -Azabicy klo [2.2.2]okt-3-yl)-5-(furán-3-y l)-l/7-i ndazol-3-karboxam id-hydroformiátu,
N-( 1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(fenyl)-l//-indazol-3-karboxamid hydroformiátu,
N-( 1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(tiofén-2-yl)-l 77-indazol-3-karboxamidu,
N-( 1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(tiofén-2-yl)-l 77-indazol-3-karboxamid hydroformiátu,
A-(l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(tiofén-3-yl)-l /7-indazol-3-karboxamid hydroformiátu, yV-((3Ä)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(bróm)benzo[<7]izotiazol-3-karboxamidu,
A-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(metoxy)benzo[í7]izotiazol-3-karboxamÍd hydroformiátu, /V-((3/?)-l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(bróm)-l/7-indazol-3-karboxamidu, ;V-((3/?)-1 - Azabicyklof2,2.2]okt-3-yl)-5-(cyklopropyl)-1//-indazol-3-karboxamid hydroformiátu, ;V-((3Ä)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(furán-3-yl)-177-indazol-3-karboxamid hydroformiátu, ;V-((3/?)-l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(fenyl)-H-indazol-3-karboxamid hydroformiátu, yV-((3/?)-l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(tiofén-2-yl)-l/7-indazol-3-karboxamidu, N-((3R)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(tiofén-2-yI)-l /7-indazol-3-karboxamid hydroformiátu,
N-((3R)-\ -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(tiofén-3-yl)-l/7-indazol-3-karboxamid hydroformiátu.
iV-((35')- l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(bróm)benzo[<7]izotiazol-3-karboxamidu. A'-((35)-l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-vl)-5-metoxybenzoií7]izotÍazol-3-karboxamid hydroformiátu.
;Υ-((3Λ')-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(bróm)-1 //-indazol-3-karboxamidu.
ΛΛ-((35’)-1 - Azabicy klo [2.2.2] okt-3-yl)-5-(furán-3-y 1)-1 //-indazol-3-karboxamid hydroformiátu.
A'-((3S)-1 - Azabicyklo [2.2.2] okt-3-y 1)-5-( fenyl)-lH-indazol-3-karboxamid hydroformiátu,
A'-((3S)-1 - Azabicyklo [2.2.2]okt-3-y l)-5-(tiofén-2-yl)-l //-i ndazol-3-karboxamid hydroformiátu,
Aľ-((3S)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(tiofén-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamid hydroformiátu,
A'-( i -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brómbenzo[</|Ízotiazol-3-karboxamidu.
N-( 1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-cyklopropylbenzo[č/]izotiazol-3-karboxamidu.
7V-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(2-fluórfenyl)benzo[c/]izotiazol-3karboxamidu, ;V-(1 - Λ zabi cy k 1 o [2.2.2 ] o k t-3-y 1)-6-(2-fl uó rfe ny 1 )be nzo [r/] i zo t i azo 1 - 3-karb o xam i d hydroformiátu,
A^-((l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-fluórfenyl)benzo[íf|izotiazol-3karboxamidu,
A-(l -Azabicyklo [2.2,2]okt-3-y 1)-6-(3-fluórfenyl)benzo[t/]izotiazol-3-karboxamid hydroformiátu,
A-((l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(4-fluórfenyl)benzo[ŕ/]izotiazol-3karboxamidu,
A-( 1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(4-fluórfenyl)benzo[í/]izotiazol-3-karboxamid hydroformiátu,
A-(( 1-Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-furán-3-yl)benzo[ď] izotiazol-3karboxamidu.
Ar-(1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-furán-3-yl)benzo[r/]izotiazol-3-karboxamid hydroformiátu,
N-( 1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-metoxybenzo[rf)izotiazol-3-karboxamidu, /V-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(morfolín-4-yl)benzo[ď)izotiazol-3-karboxamid hydroformiátu.
Ar-(1 - Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-6-fenylbenzo[<7]izotiazol-3-karboxamidu.
Aľ-(1 - Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-6-fenvlbenzo [t/] izotiazol-3-karboxamid hydroformiátu.
Λ'-( 1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridín-3-yl)benzo[í/] izotiazol-3karboxamidu,
Ar-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridín-3-yl)benzo[<7]izotiazol-3-karboxamid hydroformiátu,
A’-( 1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridín-4-yI)benzo[ŕ/]izotiazol-3karboxamidu,
Aľ-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yI)-6-(pyridín-4-yl)benzo[ŕ/]izotiazol-3-karboxamid hydroformiátu,
Ar-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofén-2-yl)benzo[ŕ/]izotiazol-3-karboxamidu, A'-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofén-3-yl)benzo[č/]izotiazol-3-karboxamidu, ;V-(1 -Azabicyklo [2.2.2 ]okt-3-yl)-6-(bróm)-l//-indazol-3-karboxamidu,
A-(l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(furán-3-yl)-17/-indazol-3-karboxamid hydroformiátu,
Ar-((1-Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-6-(fenyl)-177-indazol-3-karboxamid hydroformiátu,
Ar-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofén-2-yl)-177-indazol-3-karboxamid hydroformiátu,
Aľ-(1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofén-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamid hydroformiátu,
Ar-((3/?)-l-Azabicyklo [2.2.2] okt-3-yl)-6-brómbenzo[č/]izotiazol-3-karboxamidu,
Ar-((3Ä)-l-Azabicyklo[2.2.2Jokt-3-yl)-6-cyklopropylbenzo[J]izotiazol-3karboxamidu,
AG((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(2-fluórfenyl)benzo[íf|izotiazol-3karboxamidu,
Ar-((3Ä)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(2-fluórfenyl)benzo[ŕ/]izotiazol-3karboxamid hydroformiátu,
A'-((3Ä)-1 - Azabicyklo [2.2.2]okt-3-y 1)-6-(3-fluórfenyl)benzo[t/] izotiazol-3karboxamidu,
A:-((3 7?)-l- Azabicyklo [2.2.2]okt-3-y 1)-6-(3-fluórfeny l)benzo[ď] izotiazol-3karboxamid hydroformiátu.
A'-( (3 R)-1 - Azabicyklo [2.2.2] okt-3-y l)-6-(4-fluórfenyl)benzo[<7] izot i azol-3karboxamidu, ;V-((3/?)-1 -Azabicyklo [2.2.2 ]okt-3-yl)-6-(4-fluórfenyl)benzo[</]izotiazol-3karboxamid hydroí’ormiátu,
N-((3R)-1 - Azabicyklo [2.2.2] okt-3-y 1)-6-(3-furán-3-y l)benzo [c/] izotiazol-3karboxamidu,
A-((3Ä)-1 - Azabicyklo [2.2.2] okt-3-y 1)-6-(3-furán-3-y l)benzo[c/]izotiazo 1-3karboxamid hydroformiátu,
N-((3R)-\ -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-metoxybenzo[č/]izotiazol-3-karboxamidu Λ7-((3/?)-1 - Azabicyklo [2.2.2] okt-3-yl)-6-(morfolín-4-yl)benzo[č/]izotiazol-3karboxamid hydroformiátu.
yV-((3Ä)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-fenylbenzo[ď]izotiazol-3-karboxamidu, A-((3/?)-l - Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-6-fenylbenzo [ď] izotiazol-3-karboxamid hydroformiátu,
Λ'-((3/?)-1 - Azabicyklo [2.2.2 ]okt-3-y 1)-6-( pyritlín-3-y l)benzo[c/]izotiazol-3karboxamidu,
2/-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridín-3-yl)benzo[<ar|izotiazol-3karboxamid hydroformiátu, /V-((3Ä)-1-Azabicyklo [2.2.2] okt-3-yl)-6-(pyridín-4-y l)benzo[c/[ izotiazol-3karboxamidu, íV-((3/?)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridín-4-yl)benzo[t/]izotiazol-3karboxamid hydroformiátu,
A-((3/?)-l - Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofén-2-yl)benzo[r/]izotiazol-3karboxamidu,
A-((3/?)-l - Azabicyklo [2.2.2] okt-3-yl)-6-(tiofén-3-yl)benzo [ď] izotiazol-3karboxamidu, /V-((3Ä)-1 - Azabicyklo [2.2.2]okt-3-y l)-6-(bróm)-lH-indazol-3-karboxamidu, /V-((37?)-l - Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-6-(furán-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamid hydroformiátu, jV-((3Ä)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(fenyl)-lH-indazol-3-karboxamid hydroformiát,
N-( (3 R)-1 - Azabicyklo [2.2.2] okt-3-y l)-6-(tiofén-2-yl )-l H-indazol-3-karboxamid hydroformiátu.
;V-((3/?)-l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-vl)-6-(tiofén-3-vl)-l H-indazol-3-karboxamid hydroformiátu.
7V-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brómbenzo[riJizotiazol-3-karboxamidu, /V-((35)-l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yI)-6-cyklopropylbenzo[í/]izotiazol-3karboxamidu,
A-((35)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(2-fluórfenyl )benzo[č/]izotiazol-3karboxamid hydroformiátu,
2/-((35)- 1-Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl )-6-(3-fluórfenyl )benzo[ďj izotiazol-3karboxamid hydroformiátu,
2/-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(4-fluórfenyl)benzo[r/]izotiazol-3karboxamid hydroformiátu,
2/-((35)-1-Azabicyklo [2.2.2] okt-3-yl)-6-(furán-3-y l)benzo[ŕí]izotiazol-3karboxamid hydroformiátu,
2/-((35)-1-Azabicyklo [2.2.2] okt-3-yl)-6-metoxybenzo[ŕ/]izotiazol-3-karboxamidu, 2/-((35)-1-Azabicyklo [2.2.2 lokt-3-yl)-6-(morfolín-4-yl)benzo[c/]izotiazol-3karboxamid hydroformiátu,
2/-((35)-1-Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-6-fenylbenzo[ď]izotiazol-3-karboxamid hydroformiátu,
Ar-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridín-3-yl)benzo[í/]izotiazol-3karboxamid hydroformiátu,
55/-((35)- 1-Azabicyklo[2.2.2] okt-3-yl)-6-(pyridín-4-yl)benzo [t/] izotiazol-3karboxamid hydroformiátu,
5ľ-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofén-2-yl)benzo[í/]izotiazol-3karboxamid hydroformiátu,
2/-((35)-1-Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofén-3-yl)benzo [ď] izotiazol-3karboxamidu,
2/-((35)-1-Azabicyklo [2.2.2] okt-3-yl)-6-(bróm)-l//-i ndazol-3-karboxamidu, 2/-((35)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(furán-3-yl)-17Y-indazol-3-karboxamid hydroformiátu,
2/-((35)-1 - Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(fenyl)-l//-i ndazol-3-karboxamid hydroformiátu,
7V-((35)-l -Azabicyklo [2.2.2 ]okt-3-yl)-6-(tiofén-2-yl )-l H-indazo 1-3-karboxamid hydroformiátu.
2/-((35)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofén-3-yľ)- l//-indazol-3-karboxamid hydroformiátu.
Ar-( 1 -Azabicyklof2.2.2Jokt-3-yl)-7-mctoxvbenzo[í7]izotiazol-3-karboxamidu, Ar-((3Ä)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-7-metoxybenzo[ŕ/]izotiazol-3-karboxamidu N-((3S)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-7-metoxybenzo[č/]izotiazol-3-karboxamidu. ;V-( 1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-/V-( 1 77-indazol-3-ylmetyl)amínu,
A;-((37?)-l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-A'-(l 77-indazol-3-ylmetyl)amínu.
;V-((3S)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-yV-(l//-indazol-3-ylmetyl)amínu.
A-(l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-4-karboxamid-dihydrochloridu, A-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-4-karboxamid-dihydrochloridu, ;V-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-4-karboxamid-dihydrochloridu, /V-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-177~indazol-4-karboxamidu,
A-((3Ä)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)- l/7-indazol-4-karboxamidu, A-((3S)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-4-karboxamidu, yV-(l//-Indazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, A-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-jV-(17/-indazol-4-ylnietyl)amínu,
A-( 1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-5-karboxamidu,
N-( 1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-5-karboxamid hydrochloridu,
A-((3Ä)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-5-karboxamidu, yV-((3Ä)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-5-karboxamid hydrochloridu, ;V-((3S)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-5-karboxamidu, yV-((3S)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-5-karboxamid hydrochloridu, yV-( 1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-5-karboxamidu, yV-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-5-karboxamidu,
Aľ-((3S)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-5-karboxamidu,
A'-(l 77-Indazol-5-yl)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu.
N-( 1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-6-karboxamidu, jV-( 1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-6-karboxamid hydrochloridu,
AA-((3Ä)-1 -Azabicyklo[2,2.2]okt-3-yl)benzotiazol-6-karboxamidu,
Aľ-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-6-karboxamid hydrochloridu,
ΛΓ-((35)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-6-karboxamid hydrochloridu,
A'-((35’)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-6-karboxamidu,
Ar-((3/?)-l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-2-pyrrol-l-ylbenzotiazol-6-karboxamid hydroformiátu,
A'-(Benzotiazol-6-yl)-l -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu.
Λ·-( i -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-6-karboxamidu, iV-((3Ä)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1 //-indazol-6-karboxamidu,
Λ'-( (35)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l 7/-indazol-6-karboxamidu, ,V-((3/?)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-3-(tiofén-3-yl)-l//-indazol-6-karboxamid hydroformiátu, ;Y-(l//-lndazol-6-yl)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, ;V-( 1 -Azabicyklo[2.2.2Jokt-3-yl)benzotiazol-7-karboxamid hydrochloridu, xV-((3Ä )-l-Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-7-karboxamid hydrochloridu, ;V-((35)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-7-karboxamid hydrochloridu, iV-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-7-karboxamidu, zV-(l-Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-7-karboxamid hydrochloridu, .¥-((37?)-1 - Azabicyklo [2.2.2] okt-3-y 1)- 177-indazol-7-karboxamidu, zV-((3 7?)-l-Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-177-indazol-7-karboxamid hydrochloridu, ¥-((35)-l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-177-indazol-7-karboxamidu, .V-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2Jokt-3-yl)-l//-indazol-7-karboxamid hydrochloridu, (N- l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-benzotiazol-4-karboxamidu, (¥-1 -azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-(7?)-benzotiazol-4-karboxamidu, (;V-1 -azabicyklo [2.2.2 ]okt-3-yl)-(5)-benzotiazol-4-karboxamidu, (N-177-indazol-3-yl)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (¥-17/-indazol-3-y 1)-(5) 1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-y lkarboxamidu, (¥-1 7/-indazol-3-yl)-(7?)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, , (zV-177-indazol-4-yl)-l -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (¥-17/-indazol-4-yl)-(5)-l -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (¥-177-indazol-4-yl)-(/?)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (N-1 /7-indazol-5-yl)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (¥-177-i ndazol-5-yl)-(5)-l -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (¥-177-indazol-5-yl)-(/?)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-y lkarboxamidu, (N- 177-i ndazol-6-y 1)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-y lkarboxamidu, (¥-17/-indazol-6-yl)-(5)-l -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu.
(zV-1 77-indazol-6-yl)-(7?)-l -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (N-1 77-i ndazol-7-y 1)-1 -azabicyklo [2.2.2] okt-3-y lkarboxamidu, (¥-1 H-i ndazol- 7-y 1)-(5)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu.
(zV-Ι H-indazol-7-y 1)-(5)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu.
(Benzotiazol-4-y 1)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-yIkarboxamidu. (Benzotiazol-4-yl)-(5)-l -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu. . (Benzotiazol-4-yl)-(/?)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-vlkarboxamidu, (Benzotiazol-5-yl)-l -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu. (Benzotiazol-5-y 1)-(5)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-vlkarboxamidu. (Benzotiazol-5-yl)-(Ä)-l -azabicyklo[2.2.2]okt-3-yIkarboxamidu. (Benzotiazol-ó-yl)-l -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (Benzotiazoi-6-y 1)-(5)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (Benzotiazol-6-yl)-(Ä)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (Benzotiazol-7-yl)-l -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (Benzotiazol-7-yľ)-(5)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (Benzotiazol-7-yl)-(7?)-l-azabicykIo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (1 -Azabícyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(lH-indazol-3-ylmetyl)-amínu, (5)-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l/7-indazol-3-ylmetyl)-amínu, (/?)-(1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l//-indazol-3-ylmetyl)-amínu, (1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l//-indazol-4-ylmetyl)-amínu, (5)-( l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yI)-(lH-indazoI-4-ylmetyl)-amínu, (7?)-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l//-indazol-4-ylmetyl)-amínu.
(1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(17/-indazol-5-ylmetyl)-amínu. (5)-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l//-indazol-5-ylmetyl)-amínu, (Ä)-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l//-indazol-5-ylmetyl)-amínu, (l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l//-indazol-6-ylmetyl)-amínu.
(5)-( 1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l//-indazol-6-ylmetyl)-amínu, (/?)-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l//-indazoI-6-ylmetyl)-amínu, (l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l//-indazol-7-ylmetyl)-amínu, (5)-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l//-indazol-7-ylmetyl)-amínu, (/?)-(1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l//-indazol-7-ylmetyl)-amínu, (1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzotiazol-4-ylmetyl)-amínu. (5)-(1 -Azabicykl o[2.2.2]okt-3-yl)-(benzotiazol-4-ylmetyl)-amínu, (/?)-(l-Azabicyklo[2.2.2Jokt-3-yl)-(benzotiazol-4-ylmetyl)-amínu, (1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzotiazol-5-ylmetyl)-amínu. (5)-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzotiazol-5-ylmetyl)-amínu. (/?)-(! -Azabicykl o [2.2.2] okt-3-vl)-(benzotiazol-5-y lmetyl)-amínu.
(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzotiazol-6-ylmetyl)-amínu, (5)-( 1- Azabicyklo [2.2.2]okt-3-y l)-(benzotiazol-6-ylmetyl)-amínu, (/?)-(1 - Azabicyklo [2.2.2] okt-3-yl)-(benzotiazol-6-ylmetyl)-am í nu. (1 - Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-(benzotiazol-7-ylmetyl)-amínu. (5)-(l-Azabicyklo[2.2.2j okt-3-yl)-(benzotiazoI-7-ylmetyl)-amínu, (Ä)-( 1 - Azabicyklo [2.2.2] okt-3-yl)-(benzotiazol-7-ylmetyl)-amínu, (1-Azabicyklo [2.2.2]okt-3-ylmety l)-( l//-indazol-3-yl)-amínu, (5)-( 1 - Azabicyklo [2.2.2] okt-3-y lmetyl)-(l//-indazol-3-yl)-amínu, (/?)-(1- Azabicyklo [2.2.2]okt-3-ylmetyl)-(lH-indazol-3-yl)-amínu, (1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-( 1 //-indazol-4-yl)-amínu, (5)-( 1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-(l//-indazol-4-yl)-amínu, (/?)-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-(l//-indazol-4-yl)-amínu, (1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-( lH-indazol-5-yl)-anrínu, (5)-( l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-(l//-indazol-5-yl)-amínu. (/?)-(1- Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-(l//-indazol-5-yl)-amínu, (l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-(l//-indazol-6-yl)-amínu, (5)-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-(l//-indazol-6-yl)-amínu, (/?)-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-(l//-indazol-6-yl)-amínu, (l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-(l//-indazol-7-yl)-amínu, (5)-(1-Azabicyklo [2.2.2] okt-3-y lmetyl)-(l//-indazol-7-yl)-amínu, (Ä)-(l-Azabicyklo [2.2.2]okt-3-y lmetyl)-(l//-indazol-7-yl)-amínu, (l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-(benzotiazol-4-yl)-amínu, (5)-(1 - Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-(benzotiazol-4-yl)-amínu, (Á)-(l-Azabicyklo [2.2.2] okt-3-ylmetyl)-(benzotiazol-4-yl)-amínu, (1 - Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-(benzotiazol-5-yl)-amínu, (5)-(1 - Azabicyklo[2.2.2] okt-3-ylmetyl)-(benzotiazol-5-yl)-amínu, (Ä)-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-(benzotiazol-5-yl)-amínu. (1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-(benzotiazol-6-yl)-amínu, (5)-(1 - Azabicyklo [2.2.2 Jokt-3-ylmetyl)-(benzotiazol-6-yl)-amínu, (/?)-(1 - Azabicyklo [2.2.2] okt-3-y lmetyl)-(benzotiazol-6-yl)-amínu. (l -Azabicyklo [2.2.2] o kt-3-yl metyl )-(benzotiazol-7-yl)-anrínu. (5)-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-(benzotiazol-7-yl)-amínu, (/?)-(! - Azabicyklo [2.2.2 ] okt-3-y lmetyl)-(benzotiazol-7-yl)-amínu, a ich fyziologické soli.
Podľa iného výhodného uskutočnenia zlúčeniny podľa vynálezu je zlúčenina všeobecných vzorcov I-IV vybraná z:
Aľ-((3Ä)-l-AzabicykIo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[ŕ/]izotiazol-3-karboxamidu,
Aľ-((37?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[cf|izotiazol-3-karboxamid hydrochloridu, ;V-((3S)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[r/]izotiazol-3-karboxamidu,
AA-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[ŕflizotiazol-3-karboxamid hydrochloridu, yV-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l/í-indazol-3-karboxamidu,
N-( 1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1 H-indazol-3-karboxamid hydrochloridu,
A'-((35)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamidu,
Aľ-((35)-l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamid hydrochloridu, N-((3S)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamidu,
Ar-((35)-l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamid hydrochloridu, (AM-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l-metyl-l//-Indazol-3-karboxamidu, (AM -azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(5)-l -metyl-l//-Indaz.ol-3-karboxamidu, (AM-azabicyklo[2.2.2]okt-3-y 1)-(5)-1-Metyl-l/í-Indazol-3-karboxamidu, A/’-((3Ä)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(bróm)benzo[r/]izotiazol-3-karboxamidu, A-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(metoxy)benzo[t/]izotiazol-3-karboxamid hydroformiátu,
A-((35)-l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(bróm)-l//-indazol-3-karboxamidu,
A-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(cyklopropyl)-l//-indazol-3-karboxamid hydroformiátu,
2/-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(furán-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamid hydroformiátu,
A-((35)-l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(fenyl)-lH-indazol-3-karboxamid hydroformiátu,
Af-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(tiofén-2-yl)-l//-indazol-3-karboxamidu, A'-((35)-l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(tiofén-2-yl)-l H-indazol-3-karboxamid hvdroformiátu.
A-((3/?)-l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(tiofén-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamid hydroformiátu, ;V-((3.S')-1 -Azabicyklo[2.2.2Jokt-3-yl)-5-(bróm)benzo[c/]izotiazol-3-karboxamidu, yV-((3S)-l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-metoxybenzo[c/]izotiazol-3-karboxamid hydroformiátu,
Aľ-((3S)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(bróm)-l//-indazol-3-karboxamidu, ;V-((3S)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(furán-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamid hydroformiátu,
Ar-((3S)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(fenyl)-l/í-indazol-3-karboxamid hydroformiátu,
Ar-((3S)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(tiofén-2-yl)-l//-indazol-3-karboxamid hydroformiátu,
ΛΑ-((3δ')- l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(tiofén-3-yl)-l ŕ/-indazol-3-karboxamid hydroformiátu, >V-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brómbenzo[J]izotiazol-3-karboxamidu, ;V-((3/?)-l-Azabicyklo [2.2.2 ]okt-3-y l)-6-cyklopropy lbenzo[ŕ/] izotiazol-3karboxamidu, ;V-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(2-fluórfenyl)benzo[č/]ízotiazol-3karboxamidu, yV-((3Ä)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6'(2-fluórfenyl)benzo[t/]izotiazol-3karboxamid hydroformiátu, yV-((3Ä)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-fluórfenyl)benzo[ď|izotiazol-3karboxamidu,
Af-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-fluórfenyl)benzo[c/]izotiazol-3karboxamid hydroformiátu,
ΛΓ-((3 /?)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(4-fluórfenyl)benzo[í/]izotiazol-3karboxamidu, zV-((3 /?)-1 -Azabicykio[2.2.2]okt-3-yl)-6-(4-fluórfenyl)benzo[c/]izotiazol-3karboxamid hydroformiátu, ;V-((3Ä)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-furán-3-yl)benzo[č/]izotiazol-3karboxamidu,
V-((3/?)-l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-furán-3-yl)benzo[cir|izotiazol-3karboxamid hydroformiátu.
A'-((3/?)-l -Azabicyklo [2.2.2] okt-3-y l)-6-metoxybenzo[c/]izotiazol-3-karboxamidu N-((3R)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(morfolín-4-yl)benzo[ŕ/]izotiazol-3karboxamid hydroformiátu.
yV-((3Ä)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-fenylbenzo[í/]izotiazol-3-karboxamidu. ,V-((3/?)-l - Azabicyklo [2.2.21 okt-3-y l)-6-fenylbenzo[t/]izotiazol-3-karboxamid hydroformiátu, yV-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridín-3-yl)benzo[t/]izotiazol-3karboxamidu,
A-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridín-3-yl)benzo[ŕ/]izotiazol-3karboxamid hydroformiátu,
A-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridín-4-yI)benzo[ŕ/]izotiazol-3karboxamidu,
A-((3Ä)-1-Azabicyklo [2.2.2]okt-3-y l)-6-(pyridín-4-yl)benzo[t/]izotiazol-3karboxamid hydroformiátu,
A-((3/?)-1- Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofén-2-yl)benzo [</] izotiazol-3karboxamidu,
A-((3/?)-1-Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofén-3-yl)benzo[í/] izotiazol-3karboxamidu,
A-((3Ä)-1 - Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-6-(bróm)-l/í-indazol-3-karboxamidu,
N-( (37?)-1- Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-6-(furán-3-yl)-l/f-indazol-3-karboxamid hydroformiátu, ;V-((3Á)-1 -Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-6-(fenyl)-l H-indazol-3-karboxamid hydroformiátu.
yV-((3/?)-l-Azabicyklo [2.2.2] okt-3-yl)-6-(tiofén-2-yl)-lH-indazol-3-karboxamid hydroformiátu, yV-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofén-3-yl)-l/Y-indazol-3-karboxamid hydroformiátu.
yV-((3S)-l-Azabicyklo[2.2.2Jokt-3-yl)-6-brómbenzo[ď]izotiazol-3-karboxamidu, A’-((3S)-1 - Azabicyklo [2.2.2] okt-3-yl)-6-cyklopropylbenzo[c/]izotiazol-3karboxamidu.
A-(( 35)-1 - Azabicyklo [2.2.2] okt-3-y l)-6-(2-fluórfenyl)benzo[ŕ/]izotiazol-3karboxamid hvdroformiátu.
Λ'-(( 35)-1 -Azabicyklo [2.2.2 ]okt-3-y 1)-6-(3-ŕluórfenyl)benzo [t/] izotiazol-3karboxamid hydroformiátu.
;V-( (35)-1 - Azabicyklo [2.2.2 ] ok t-3-y l)-6-(4-fluórfenvl)benzo [ď] izotiazol-3karboxamid hydroformiátu, .5-((35)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(furán-3-yl)benzofc/]izotiazol-3karboxamid hydroformiátu,
5-((35)-1 - Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-metoxybenzo[ť7]izotiazol-3-karboxamidu, ,5-((35)-1 - Azabicyklo[2.2.2] okt-3-vl)-6-(morfolín-4-yl)benzo [t/] izotiazol-3karboxamid hydroformiátu,
5-((35)-1-Azabicyklo [2.2.2] okt-3-yl)-6-fenylbenzo [ď| izotiazol-3-karboxamid hydroformiátu,
5-((35)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridín-3-yl)benzo[t/]izotiazol-3karboxamid hydroformiátu,
5-((35)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridín-4-yl)benzo[í/]izotiazol-3karboxamid hydroformiátu,
5-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2] okt-3-yl)-6-(tiofén-2-yl)benzo[ŕ/]izotiazol-3karboxamid hydroformiátu,
5-((35)-1-Azabicyklo[2.2.2] okt-3-yl)-6-(tiofén-3-yl)benzo[d]izotiazol-3karboxamidu,
5-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(bróm)-l//-indazol-3-karboxamidu, 5-((35)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(furán-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamid hydroformiátu,
5-((35)-1 -Azabicykl o[2.2.2] okt-3-yl)-6-(fenyl)-l//-indazol-3-karboxamid hydroformiátu,
2/-((35)-1- Azabicyklo [2.2.2 ]okt-3-yl)-6-(tiofén-2-yl)-l//-indazol-3-karboxamid hydroformiátu,
Ar-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofén-3-yl)-l/7-indazol-3-karboxamid hydroformiátu, .5-(( 37?)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-7-metoxybenzo[c/]izotiazol-3-karboxamidu, 5-((35)-1-Azabicyklo [2.2.2] okt-3-y l)-7-metoxybenzo [d] izotiazol-3-karboxamidu. 5-( (3 R)-1 -Azabicyklo [2.2.2 ]okt-3-vl)-5-( 177-indazol-3-y lmetyl)amínu, ,Y-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2 ]okt-3-y l)-/V-( l /7-indazol-3-ylmetyl)amínu, .V-((3Ä)-l-Azabicyklo|2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-4-karboxamid dihydrochloridu,
A’-((3S)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-vl)benzotiazol-4-karboxamid dihvdrochloridu N-((3Rj-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l A-indazol-4-karboxamidu,
A-((35)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1 7Y-indazol-4-karboxamidu.
N-( 1 A-Indazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu.
A-( 1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-A;-( l//-indazol-4-ylmetyl)amínu.
A'-((3/?)-l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-7-karboxamid hydrochloridu, Aľ-((3.3’)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-7-karboxamid hydrochloridu, A-((3Ä)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l/7-indazol-7-karboxamidu,
A-((3Ä)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-7-karboxamid hydrochloridu, A-((3.S’)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l A-indazol-7-karboxamidu.
A-((3S)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-7-karboxamid hydrochloridu, (N-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-benzotiazol-4-karboxamidu, , (A-1 -Azabicyklo[2,2.2]okt-3-yl)-(R)-benzotiazol-4-karboxamidu, (/V-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(S)-benzotiazol-4-karboxamidu, , (A-1 A-indazol-3-yl)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (A- l//-indazol-3-yl)-(S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (A-1A-indazol-3-y 1)-(/()-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (A-1 //-indazol-4-yl)-(S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-y lkarboxamidu, (A-l H-i ndazol-4-yl)-(/?)-1 -Azabicyklo [2.2.2 ]okt-3 -y lkarboxamidu, (A- l//-indazol-7-yl)-l -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (A-1//-indazol-7-yl)-(5)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (A-1 A-indazol-7-yl)-(/?)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu, (Benzotiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu.
(Benzot iazol-4-yl)-(S)-l-azabicyklo [2.2.2]okt-3-y lkarboxamidu.
(Benzot iazol-4-y 1)-(/()-1 -azabicyklo [2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu. (Benzotiazol-7-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-y lkarboxamidu, (Benzot iazol-7-yl)-(S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu.
(Benzot iazol-7-yl)-(/?)-1 -azabicyklo [2.2.2]okt-3-ylkarboxamidu.
(5)-( 1 -Azabicyklo[2.2.2Jokt-3-yl)-(l A-indazol-3-ylmetyl)-amínu.
(/()-(1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l//-indazol-3-ylmetyl)-amínu.
(A)-( 1 -AzabicykIo[2.2.2]okt-3-yl)-(l A-indazol-4-ylmetyl)-amínu.
(/()-(1 -Azabicyklo[2.2.2Jokt-3-yl)-( 1 A-indazol-4-vlmetyl)-amínu.
(1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-( 1 /7-indazol-5-vlmetyl)-amínu, (5)-( 1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l//-indazol-5-ylmetyI)-amínu, (/?)-(1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l 7/-indazol-5-y lmety l)-amínu. (1 -Azabicyklo [2.2.2]okt-3-y l)-( 1 7/-indazol-6-ylmetyl)-amínu, (5)-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l H-indazol-6-ylmetyl)-amínu, (/?)-(1 -AzabicykIo[2.2.2]okt-3-yl)-(l//-indazol-6-ylmetyl)-amínu. (l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(l//-indazol-7-ylmetyl)-amínu, (5)-(1 - Azabicyklo [2.2.2] okt-3-yl)-(l//-indazol-7-ylmetyl)-amínu, (/?)-(1-Azabicyklo [2.2.2] okt-3-yl)-( I H-indazol-7-ylmetyl)-amínu, (1 -Azabicvklo [2.2.2] okt-3-yl)-(benzotiazol-4-ylmetyl)-amínu, (5)-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzotiazol-4-ylmetyl)-amínu, (/?)-(1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzotiazol-4-ylmetyl)-amínu, (1 - Azabicvklo [2.2.2]okt-3-yl)-(benzotiazol-5-ylmetyl)-anrínu, (5)-(1-Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-(benzotiazol-5-ylmetyl)-amínu, (/?)-(! -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzotiazol-5-ylmetyl)-amínu, (1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzotiazol-6-ylmetyl)-amínu, (5)-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzotiazol-6-ylmetyl)-amínu, (R)-(l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzotiazol-6-ylmetyl)-amínu, (l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzotiazol-7-ylmetyl)-amínu, (5)-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzotiazol-7-ylmetyl)-amínu, (/?)-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(benzotiazol-7-ylmetyl)-amínu, (1-Azabicyklo [2.2.2] okt-3-y lmetyl)-(l//-indazol-3-yl)-amínu, (5)-(1 - Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-(l//-indazol-3-yl)-amínu, (/?)-(1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-(l//-indazol-3-yl)-amínu. (1 - Azabicvklo [2.2.2] okt-3-ylmetyl)-(l//-indazol-4-yl)-amínu, (5)-( 1- Azabicyklo [2.2.2]okt-3-ylmety 1)-(1 H-indazol-4-yl)-amínu, (/?)-(1-Azabicyklo[2.2.2] okt-3-ylmety 1)-(1//-indazol-4-yl)-amínu. (1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-(l//-indazol-5-yl)-amínu, (5)-( l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-(l//-indazol-5-yl)-amínu, (/?)-(1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-(l/7-indazol-5-yl)-amínu. (1 - Azabicyklo [2.2.2] okt-3-y lmetyl)-(l//-indazol-6-yl)-amínu, (5)-( 1 -Azabicvklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-( l//-indazol-6-yl)-amínu, (Ä)-(T -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-( 17/-indazol-6-yl)-amínu. (1 -Äzabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-( l/7-indazol-7-yl)-amínu.
(5)-( 1 - Azabicyk Ιο [2.2.2 J okt-3-y 1 mety 1)-( 1 7/-indazol-7-yl)-amínu.
(/?)-(1 - Azabicyk 1 o [2.2.2] okt-3-y 1 mety l)-( 1 H-indazol-7-yl)-amínu.
(1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-(benzotiazol-4-yl)-amínu, (S)-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-(benzotiazol-4-yl)-amínu.
(Ä)-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-(benzotiazol-4-yl)-amínu.
(1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-(benzotiazol-5-yl)-amínu, (S)-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-(benzotiazol-5-yl)-amínu.
(Ä)-(l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-(benzotiazol-5-yl)-amínu.
(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-(benzotiazol-6-yl)-amínu, (S)-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-(benzotiazol-6-yl)-amínu.
(/?)-(1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-(benzotiazol-6-yl)-amínu, (1 - Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-(benzotiazol-7-yl)-amínu, (S)-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-(benzotiazol-7-yl)-amínu.
(7?)-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylmetyl)-(benzotiazol-7-yl)-amínu.
ich fyziologické soli.
Výhodné aspekty zahŕňajú farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeninu podľa predloženého vynálezu a farmaceutický prijateľný nosič, prípadne ďalší aktívny agens diskutovaný nižšie; spôsob stimulácie alebo aktivácie inhibície alfa7 nikotínových receptorov, napr. zisťovanej štandardným testom alebo testom uvedeným v predloženom vynáleze, buď in vitro alebo in vivo (na zvierati, napr. na zvieracom modeli, alebo u cicavca alebo u človeka): spôsob liečenia neurologického syndrómu, napr. straty pamäti, najmä potom dlhodobej pamäti, kognitívnej poruchy alebo úbytku kognície, poškodenia pamäti, atď.; spôsob liečenia ochorení modulovaním nikotínovej alfa-7 aktivity u cicavcov, napr. ľudí. ktoré sú napr. tu uvedené.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené štandardným spôsobom. Niektoré zo známych spôsobov, ktoré môžu byť použité, sú uvedené nižšie. Všetky východiskové látky sú známe alebo môžu byť štandardne pripravené zo známych východiskových látok.
Kyseliny, ktoré môžu byť používané pri príprave chinuklidínamidu, sú komerčne dostupné alebo môžu byť pripravené známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre alebo nižšie. Napríklad indazolkarboxylové kyseliny môžu bvť pripravené z bróm-2-metylanílínu diazotáciou. po ktorej nasleduje výmena kovhalogén a vychytanie s CCb za vzniku zodpovedajúcej indazolkarboxylovej kyseliny (pozri napr. DeLucca, G. V, Substituted 2H-1,3-Diazapin-2-on Useful as HIV Protease Inhibítor, US Pat. No. 6,313.110 BI. Nov. 6. 2001: a Sun. J. H.: Telha, C. A.; Yan. J. S.; Rodgers, J. D.: Nugiel, D. A. Efficient Synthesis of 5(Brommetyl)- and 5-(Aminometyl)-l-THP-Indazol, J. Org. Chem. 1997, 62, 56275629). 4-Benzotiazolkarboxylová kyselina môže byť pripravená z 2-amino-4chlór-benzotiazolu reakciou s izoamylnitritom. potom výmenou kov-halogén a vychytaním s CO2. 5-Benzotiazolkarboxylová kyselina môže byť pripravená z 4chlór-3-nitrobenzoovej kyseliny reakciou s NajS a NaOH, potom redukciou so Zn v mravčej kyseline. 3-Aminochinuklidín a jeho R- a S-enantioméry sú komerčne dostupné. Chinuklidínamid môže byť pripravený couplingom kyselín s 3-aminochinuklidínom a HBTU alebo HOBt a EDCI v DMF alebo konvertovaním kyselín na zodpovedajúci chlorid kyseliny a potom reakciou s 3-aminochinuklidínom (Makor, J. E.; Gurly, D.; Lanthorn, T.; Loch, J.; Mack, R. A.; Mullen, G.; Tran, O.; Wright, N.; a J. E. Makor et al. The 5-HT3-Antagonista Tropisetron (ICS 205930) is a Potent a Selective a-7 Nikotinic Receptor Partial Agonist, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 9, 319-321). Couplingy sú všeobecne uskutočňované pri izbových teplotách počas 4 - 8 hodín. Tioamidové analógy môžu byť pripravené z amidov reakciou s Lawessonovým činidlom (Wipf P.; Kim, Y.; Goldstein, D. M. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 1 1 106). Výsledné adukty môžu byť izolované a purifikované štandardnými technikami, napr. chromatografiou alebo rekryštalizáciou, uskutočňovanými odborníkmi v odbore.
Chinuklidínamíny môžu byť pripravené z chinuklidínamidov štandardnou redukciou napr. podľa nižšie opísaného postupu.
Odborník v odbore rozpozná, že zlúčeniny všeobecných vzorcov I-IV a ľIV' môžu existovať v rôznych tautomérnych a geometrických izomérnych formách. Všetky tieto zlúčeniny zahŕňajúce cis izoméry, trans izoméry, diastereoizomérne zmesi, racemátv. neracemické zmesi enantiomérov. v podstate čisté a čisté enantioméry spadajú do rozsahu predloženého vynálezu. V podstate čisté enantioméry neobsahujú viac než 5 hmotn. % príslušného opačného enantioméru, výhodne neobsahujú viac než 2%, najvýhodnejšie neobsahujú viac než 1%.
Optické izoméry môžu byť pripravené rozdelením racemických zmesí štandardnými spôsobmi, napr. tvorbou diastereoizomérnych solí pomocou opticky aktívnej kyseliny alebo bázy alebo tvorbou kovalentných diastereoizomérov. Príklady príslušných kyselín zahŕňajú vínnu, diacetylvínnu. dibenzoylvínnu, ditoluoylvínnu a gáforsulfónovú kyselinu. Zmesi diastereoizomérov môžu byť rozdelené na svoje jednotlivé diastereoizoméry na základe svojich fyzikálnych a/alebo chemických rozdielov pomocou metód, ktoré sú odborníkom v odbore dobre známe, napr. chromatografiou alebo trakčnou kryštalizáciou. Opticky aktívne bázy alebo kyseliny sú potom uvoľnené z oddelených diastereoizomérnych solí. Iný spôsob separácie optických izomérov zahŕňa použitie chirálnej chromatografie (napr. HPLC na chirálnych stĺpcoch) spoločne alebo bez štandardnej derivácie, optimálne vybranej na maximalizáciu separácie enantiomérov. Vhodné chirálne stĺpce pre HPLC sú vyrábané firmou Diacel, napr. okrem iného Chiracel OD a Chiracel OJ, všetky sú vyberané rutinným spôsobom. Enzymatické separácie s alebo bez derivatizácie sú tiež použiteľné. Opticky aktívne zlúčeniny všeobecných vzorcov I-IV a ľ-IV' môžu byť taktiež získané použitím opticky aktívnych východiskových látok pri chirálnej syntéze za reakčných podmienok, ktoré nespôsobujú racemizáciu.
Navyše odborník v odbore rozpozná, že zlúčeniny môžu byť používané v rôzne obohatených izotopových formách, napr. obohatené o 2H, 3H, HC, l3C a/alebo 14C. V rámci jedného konkrétneho uskutočnenia sú zlúčeniny deuterované. Takéto deuterované formy môžu byť pripravené spôsobom opísaným v patente US č. 5,846,514 a 6.334,997. Ako je opísané v patente US č. 5,846.514 a 6,334,997 môže deuterácia zlepšiť účinnosť a zvyšovať čas účinku liekov.
Deutériom substituované zlúčeniny môžu byť syntetizované rôznymi spôsobmi, napr.: Dean. Dennis C.; Editor. Recent Advances in Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000: 6(10)] (2000). 110 pp. CAN 133:68895 AN 2000:473538 CAPLUS; Kabalka. George W.: Varma. Rajender S. synthesis of radiolabeled compounds via organometallic intermediates. Tetrahedron (1989). 45(21). 6601-21. CODEN: TETRAB ISSN:0040-4020. CAN 112:20527 AN 1990:20527 CAPLUS: and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds. J. Radioanal. Chem. (1981). 64(1-2). 9-32. CODEN: JRACBN ISSN:0022-4081. CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUS.
Tam, kde je to možné, sa predložený vynález tiež vzťahuje na použiteľné formy zlúčenín opísaných v tomto vynáleze, napr. farmaceutický prijateľné soli alebo proliečivá všetkých zlúčenín podľa predloženého vynálezu, pre ktoré je možné pripraviť soli alebo proliečivá. Farmaceutický prijateľné soli zahŕňajú tie soli, ktoré sa dajú pripraviť reakciou hlavnej zlúčeniny, fungujúcej ako báza, s anorganickou alebo organickou kyselinou za vzniku soli, napr. soli kyseliny chlorovodíkovej, sírovej, fosforečnej, metánsulfónovej, gáforsulfónovej, oxálovej, maleínovej. sukcínovej. citrónovej, mravčej, bromovodíkovej, benzoovej, vínnej, fumárovej, salicylovej, mandľovej a uhličitej. Farmaceutický prijateľné soli tiež zahŕňajú tie soli, v ktorých hlavná zlúčenina funguje ako kyselina, ktorá sa nechá reagovať s príslušnou bázou za vzniku, napr, sodnej, draselnej, vápenatej, horečnatej, amónnej a cholínovej soli. Odborníci v odbore ďalej vedia, že adičné soli s kyselinou nárokovaných zlúčenín môžu byť pripravené reakciami zlúčenín s príslušnou anorganickou alebo organickou kyselinou ktoroukoľvek zo známych metód. Alternatívne môžu byť pripravené soli alkalického kovu a soli alkalických zemín reakciou zlúčenín podľa predloženého vynálezu s príslušnou bázou ktoroukoľvek zo známych metód.
Teraz nasledujú ďalšie príklady solí kyselín, ktoré môžu byť pripravené reakciou s anorganickými alebo organickými kyselinami: acetáty, adipáty, algináty. citráty. aspartáty. benzoáty, benzénsulfonáty. bisulfáty. butyráty, gafráty, diglukonáty, cyklopentánpropionáty, dodecylsulfáty. etánsulfonáty, glukoheptanoáty. glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty. hexanoáty. fumaráty, hydrobromidy, hydrojodidy. 2-hydroxyetánsulfonáty. laktáty. maleáty. metánsulfonáty, nikotináty. 2-naftalénsulfonáty. oxaláty, palmoáty. pektináty. persulfáty. 3fenylpropionáty. pikráty. pivaláty, propionáty. sukcináty. tartráty. tiokyanáty, tosyláty. mesyláty a undekanoáty.
Výhodne sú pripravené soli farmaceutický prijateľné na podanie cicavcom. Avšak farmaceutický neprijateľné soli zlúčenín sú vhodné ako medziprodukty, napr. na izoláciu zlúčeniny ako soli a potom konvertovanie tejto soli späť na voľnú bázu zlúčeniny reakciou s alkalickým činidlom. Potom môže byť voľná báza. pokiaľ je to potrebné, konvertovaná na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť podávané samotné alebo ako aktívne zložky formulácie. Teda predložený vynález tiež zahŕňa farmaceutické kompozície zlúčenín všeobecných vzorcov I-IV a ľ-IV', obsahujúce napr. jeden alebo viac farmaceutický prijateľných nosičov.
Mnoho štandardných odkazov, ktoré opisujú postupy prípravy rôznych formulácií vhodných na podanie zlúčenín podľa predloženého vynálezu, je dostupných. Príklady potenciálnych formulácií a preparátov sú uvedené napr. v Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (current edition); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz. editors) current edition, published by Marcel Dekker, Inc., as well as Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (current edition).
Z hľadiska svojich alfa-7 stimulačných aktivít a výhodne svojich stupňov selektivity môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podávané pri ktorejkoľvek potrebe stimulácie alfa-7 receptorov. Podanie môže byť uskutočnené podľa potrieb pacienta, napr. perorálne, nazálne, parenterálne (subkutánne, intravenózne, intramuskulárne, intrasternálne a infúziou), inhaláciou, rektálne, vaginálne, miestne a podaním do očí.
Na podanie zlúčenín podľa predloženého vynálezu môžu byť používané rôzne pevné orálne dávkovacie formy zahŕňajúce napr. tablety, gélové kapsule, kapsule, kaplety. granule, pastilky a voľne sypané prášky. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť podávané samotné alebo v kombinácii s rôznymi farmaceutický prijateľnými nosičmi, riedidlami (napr. sacharóza, manitol. laktóza, škroby) a excipientami známymi v doterajšom stave techniky zahŕňajúcimi, ale nie je to nijako limitované, suspendačné prostriedky, solubi 1 izátory. pufrovacie prostriedky, spojivá, dezintegračné prostriedky, konzervačné prostriedky, farbiace látky, vonné prostriedky, iubrikanty, atď. Pri podaní zlúčenín podľa predloženého vynálezu sú tiež výhodné kapsule, tablety a gély s uvoľňovaním v čase.
Na podanie zlúčenín podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež používané rôzne tekuté perorálne dávkovacie formy zahŕňajúce vodné alebo nevodné roztoky, emulzie, suspenzie, sirupy a liečebné nápoje. Tieto dávkovacie formy môžu tiež obsahovať vhodné inertné riedidlá, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky, napr. vodu a vhodné excipienty, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky, napr. konzervačné prostriedky, zmáčacie prostriedky, sladidlá, farbiace prostriedky, ako aj prostriedky na emulzifikáciu a/alebo suspendovanie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť injikované, napr. intravenózne, vo forme izotonického sterilného roztoku. Ďalšie preparáty sú tiež možné.
Čapíky na rektálne podanie zlúčenín podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené zmiešaním zlúčeniny s vhodným excipientom, napr. kakaovým maslom, salicylátmi a polyetylénglykolmi. Formulácie na vaginálne podanie môžu byť vo forme pesaru, tampónu, krému, gélu, pasty, peny alebo spreja obsahujúcich okrem aktívnej zložky také vhodné nosiče, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky.
Farmaceutická kompozícia na miestne podanie môže byť vo forme krémov, mastí, linimentov. lotionov. emulzií, suspenzií, gélov, roztokov, pást, práškov, sprejov a kvapiek vhodných na podanie na kožu, do očí, uší alebo nosa. Miestne podanie môže tiež zahŕňať transdermálne podanie pomocou transdermálnych náplastí.
Môžu byť pripravené tiež aerosólové formulácie vhodné na podanie inhaláciou. Napríklad na liečenie porúch dýchacieho ústrojenstva môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podávané inhaláciou vo Forme prášku (napr. mikronizované) alebo vo forme atomizovaného roztoku alebo suspenzie. Aerosólová formulácia môže byť umiestnená do stlačeného prijateľného hnacieho plynu.
Zlúčeniny môžu byť podávané ako samostatné aktívne prostriedky alebo v kombinácii s ďalšími farmaceutickými prostriedkami, napr. inými prostriedkami používanými pri liečení kognitívnej poruchy a/alebo straty pamäti, napr. inými a7 agonistami. PDĽ4 inhibítormi, blokátormi kanála vápniku, muskarínovými ml a m2 modulátormi, modulátormi adenozínového receptora, amfakin NMDA-R modulátormi, mGluR modulátormi, dopamínovými modulátormi, serotonínovými modulátormi, kanabinoidnými modulátormi a inhibítormi cholínesterázy (napr. donepezil, rivastigimín a glantanamín). V takýchto kombináciách môže byť každá aktívna zložka podávaná buď v súlade so svojim obvyklým dávkovacím rozmedzím alebo pod ním.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť používané spoločne s pozitívnymi modulátormi, ktoré zvyšujú účinnosť agonistov nikotínového receptora. Pozri napr. pozitívne modulátory opísané vo WO 99/56745, WO 01/32619 a WO 01/32622. Takáto kombinovaná terapia môže byť používaná pri liečení stavov/ochorení spojených so zníženým nikotínovým prenosom.
Ďalej môžu byť používané zlúčeniny spoločne so zlúčeninami, ktoré sa viažu na Αβ peptidy, a tým inhibujú väzbu peptidov na a7nAChr subtypy. Pozri napr. WO 99/62505.
Predložený vynález ďalej zahŕňa spôsoby liečenia, ktoré zahŕňajú aktiváciu a-7 nikotínových receptorov. Teda predložený vynález zahŕňa spôsoby selektívnej aktivácie/stimulácie a-7 nikotínových receptorov u zvierat, napr. cicavcov, najmä ľudí, kde takáto aktivácia/stimulácia má terapeutický účinok, napr. kde takáto aktivácia môže zmierniť stavy zahŕňajúce neurologické syndrómy, napr. stratu pamäti, najmä dlhodobú pamäť. Tieto metódy zahŕňajú podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecných vzorcov I-IV alebo ľ-IV' samotnej alebo ako súčasť formulácie zvieraťu, najmä cicavcovi, najvýhodnejšie človeku, ktorý takéto liečenie potrebuje.
Ukázalo sa, že agens. ktoré sa viažu na nikotínové acetylcholínové receptory, sú použiteľné pri liečení a/alebo profylaxii rôznych ochorení a stavov, najmä psychotických ochorení, neurodegeneratívnych ochorení zahŕňajúcich dysfunkciu cholínergického systému a stava pamäti a/alebo kognitívneho poškodenia, vrátane napr. schizofrénie, úzkosti, mánie, depresie, manickej depresie [príklady psychotických porúch], Tourettovho syndrómu. Parkinsonovej choroby. Huntingtonovej choroby [príklady neurodegeneratívnych ochorení], kognitívnych porúch (napr. Alzheimerovej choroby, dentencie s Lewyho telieskami, amyotrofnej laterálnej sklerózy, poškodenia pamäti, straty pamäti, deficitu kognície. ťažkosti s pozornosťou, deficitu pozornosti v dôsledku hyperaktivity (ADHD)) a ďalším využitím je napr. liečenie závislosti od nikotínu, vrátane zanechania fajčenia, liečenia bolesti (tzn. analgetické použitie), poskytnutie neuroochrany a liečenie pásmovej choroby. Pozri napr. WO 97/30998; WO 99/03850; WO 00/42044; WO 01/36417; Holladay et al. J. Med. Chem. 40:26. 4169-94 (1997); Schmitt et al., Annual Reports Med. Chem. Chapter 5, 41-51 (2000); Stevens et al., Psychopharmatology, (1998) 136: 320-27 (1998); a Shytl et al.. Molecular Psychiatry, (2002), 7, pp, 525-535.
Teda predložený vynález poskytuje spôsob liečenia pacienta, najmä človeka, trpiaceho psychotickým ochorením, neurodegeneratívnym ochorením zahŕňajúcim dysfunkciu cholínergického systému a stavov pamäti a/alebo kognitívne poruchy, vrátane napr. schizofrénie, úzkosti, mánie, depresie, manickej depresie [príklady psychotických porúch], Tourettovho syndrómu, Parkinsonovej choroby. Huntingtonovej choroby [príklady neurodegeneratívnych ochorení] a/alebo kognitívnych porúch (napr. Alzheimerovej choroby, demencie s Lewyho telieskami, amyotrofnej laterálnej sklerózy, poškodenia pamäti, straty pamäti, deficitu kognície, ťažkostí s pozornosťou, deficitu pozornosti v dôsledku hyperaktivity (ADHD)), zahŕňajúci podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecných vzorcov I-IV alebo ľ-IV' pacientovi.
Neurodegeneratívne poruchy zahrnuté do spôsobov podľa predloženého vynálezu zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, liečenie a/alebo profylaxiu Alzheimerovej choroby. Pickovej choroby, difúznej demencie s Lewyho telieskami, progresívnej supranukleárnej obrny (Steel-Richardsonov syndróm), multisvstémovej degenerácie (Shy-Dragerov syndróm), ochorenia motorických neurónov zahŕňajúceho amyotrofnú laterálnu sklerózu, degeneratívnej ataxie. kortikálnej bazálnej degenerácie. Guani ALS-Parkinsonovej choroby, subakútnej sklerotizujucej panencefalitídy. Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby, synukleinopatie. primárnej progresívnej afázie, striatonigrálnej degenerácie, Machado-Josephovho ochorenia/spinocerebrálnej ataxie 3.typu, olivopontocerebrálnej degenerácie, Gilles De La Tourettovej choroby, bulbárnej. pseudobulbárnej obrny, miechovej svalovej atrofie, spinobulbárnej svalovej atrofie (Kennedyho choroba), primárnej laterálnej sklerózy, dedičnej spastickej paraplégie, WerdnigPloffmannovej choroby, Kugelberg-Welanderovej choroby. Tay-Sachovej choroby, Sandhoffovej choroby, dedičného spastického ochorenia, Wohlfart-KugelbergWelanderovej choroby, spastickej paraparézy, progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie, priónového ochorenia (napr. Creutzfeldt-Jakobovej choroby, Gerstmann-Sträussler-Scheinkerovej choroby, choroby kuru a fatálnej familiárnej insomnie) a neurodegeneratívnej poruchy vyplývajúcej z cerebrálnej ischémie alebo infarktu zahŕňajúcej embolickú oklúziu a trombotickú oklúziu, ako aj intrakraniálnu hemorágiu akéhokoľvek typu (vrátane, ale nie je to nijako limitované, epidurálnej, subdurálnej, subarachnoidálnej a intracerebrálnej) a intrakraniálnych a intravertebrálnych lézií (vrátane, ale nie je to nijako limitované, kontúzie, penetrácie, trhu, kompresie a lacerácie).
Navyše agonisty ct-7nAChR, napr. zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, môžu byť používané na liečenie demencie spojenej s vekom a ďalších demencií a stavov súvisiacich so stratou pamäti zahŕňajúcich stratu pamäti spojenú s vekom, senilitu, vaskulárnu demenciu, Binswangerovu chorobu (diffuse white matter disease), demenciu endokrinného alebo metabolického púvodu, demenciu z poranenia hlavy a difúzne poškodenie mozgu, dementia pugilistica a demenciu čelného laloku. Pozri napr. WO 99/62505. Teda predložený vynález poskytuje spôsob liečenia pacienta, najmä človeka, trpiaceho demenciou spojenou s vekom alebo inými demenciami a stavmi s úbytkom pamäti zahŕňajúci podanie účinného množstva zlúčeniny vzorcov I-IV alebo ľ-IV' pacientovi.
V ďalšom uskutočnení zahŕňa predložený vynález spôsoby liečenia pacienta trpiaceho poškodením pamäti v dôsledku ľahkej kognitívnej poruchy v dôsledku veku, Alzheimerovej choroby. schizofrénie. Parkinsonovej choroby. Huntingtonovej choroby, Pickovej choroby. Creutzfeld-Jakobovej choroby, depresie, veku, poranenia hlavy, mŕtvice. CNS hypoxie, cerebrálnej senility alebo multiinfarktovej demencie zahŕňajúce podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecných vzorcov I-IV alebo ľ-IV' pacientovi.
Je známe, že amyloidový prekurzorový proteín (APP) a Αβ peptidy z neho odvodené, napr. Αβι.40. Αβι-42 a ďalšie fragmenty, sa podieľajú na patológii Alzheimerovej choroby. Αβι.42 peptidy sa nepodieľajú len na neurotoxicite, ale tiež inhibujú funkciu cholínergického transmiteru. Ďalej sa preukázalo, že sa Αβ peptidy viažu na a-7 nAChR. Teda agens, ktoré blokujú väzbu Αβ peptidov na a-7 nAChR, sú použiteľné na liečenie neurodegeneratívnych ochorení. Pozri napr. WO 99/62505. Navyše stimulácia a-7 nAChR môže chrániť neuróny proti cytotoxicite spojenej s Αβ peptidmi. Pozri napr. Kihara, T. et al.. Ann. Neurol., 1997, 42, 159.
Teda v rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob liečenia a/alebo prevencie demencie u pacienta trpiaceho Alzheimerovou chorobou, ktorý zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecných vzorcov I-IV alebo ľ-IV' na inhibíciu väzby amyloid beta peptidu (výhodne, Αβι.42) s nAChR, výhodne s a-7 nAChR, najvýhodnejšie s ľudskou a-7 nAChR (ako aj spôsob liečenia a/alebo prevencie ďalších klinických prejavov Alzheimerovej choroby, ktoré zahŕňajú, ale nie je to nijako limitované, kognitívne a jazykové poruchy, apraxiu, depresiu, preludy a ďalšie neuropsychiatrické symptómy a znaky, a abnormality v končatinách a pri chôdzi).
Predložený vynález tiež poskytuje spôsoby liečenia ďalších amyloidóz, napr. dedičnej cerebrálnej angiopatie, neneuropatického dedičného amyloidu, Downovho syndrómu, makroglobulinémie, sekundárnej familiárnej stredomorskej horúčky, Muckle-Wellsovho syndrómu, mnohopočetného myelómu, amyloidózu spojenú s pankreasom a srdcom, antropatiu chronickej hemodialýzy a fínsku a Iowa amyloidózu.
Navyše sa preukázalo, že nikotínové receptory hrajú úlohu pri odpovedi tela na požitie alkoholu. Teda agonisty pre a-7nChR môžu byť používané pri liečení závislosti od alkoholu a anti-intoxikačnej terapii. Teda v rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob liečenia závislosti od alkoholu u pacienta alebo liečenie pacienta anti-intoxikačnou terapiou zahŕňajúci podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecných vzorcov I-IV alebo ľ-IV' pacientovi.
Agonisty a-7nAChR subtypov môžu byf tiež používané na neuroochranu proti poškodeniu, ktoré je spojené s mŕtvicou a ischémiou a excitotoxicitou indukovanou glutamátom. Teda v rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob liečenia pacienta, ktorým sa dosiahne neuroochrana proti poškodeniu spojenému s mŕtvicou a ischémiou a excitotoxicitou indukovanou glutamátom zahŕňajúci podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecných vzorcov I-IV alebo Γ-IV' pacientovi.
Ako je uvedené vyššie, agonisty a-7nAChR subtypov môžu byť tiež používané pri liečení závislosti od nikotínu, pri odvykaní od fajčenia, liečení bolesti a liečení pásmovej choroby, obezity, diabetu a zápalu. Teda v rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob liečenia pacienta trpiaceho závislosťou od nikotínu, bolesťou, pásmovou chorobou, obezitou a/alebo diabetom, alebo spôsob odvykania od fajčenia u pacienta zahŕňajúci podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecných vzorcov I-IV alebo ľ-IV' pacientovi.
Navyše v dôsledku svojej afinity k a-7nAChR značené deriváty zlúčenín všeobecných vzorcov I-IV alebo ľ-IV’ (napr. C11 alebo F18 značené deriváty) môžu byť používané pri neuroimagingu receptorov, napr. v mozgu. Teda použitím takýchto značených agens môže byť uskutočnený in vivo imaging receptorov, napr. PET imagingom.
Stav poškodenia pamäti sa prejavuje narušením schopnosti sa učiť nové informácie a/alebo neschopnosť odstrániť skôr získané informácie. Poškodenie pamäti je primárny symptóm demencie a môže to byť tiež symptóm spojený s takými chorobami, ako je Alzheimerova choroba, schizofrénia, Parkinsonova choroba. Huntingtonova choroba. Pickova choroba. Creutzfeld-Jakobova choroba, HIV. kardiovaskulárna choroba a poranenie hlavy, ako aj úbytok kognície spojenej s vekom.
Teda v rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob liečenia pacienta trpiaceho napr. ľahkou kognitívnou poruchou (MCI).
vaskulárnou demenciou (VaD). úbytkom kognície spojeným s vekom (AACD). amnéziou spojenou so zákrokmi s použitím umelého srdca, srdcovou zástavou, všeobecnou anestéziou, stratou pamäti vzniknutou expozíciou anestetiky, depriváciou spánku indukovanou kognitívnou poruchou, syndrómom chronickej únavy, narkolepsiou, demenciou spojenou s AIDS, kognitívnou poruchou spojenou s epilepsiou, Downovým syndrómom, demenciou spojenou s alkoholizmom, poruchou pamäti indukovanou liečivom/látkami, Dementia Puglisticci (Boxer Syndróme) alebo zvieracou demenciou (napr. psy, mačky, kone, atď.), zahŕňajúci podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecných vzorcov I-UV alebo ľ-IV' pacientovi.
Dávkovanie zlúčenín podľa predloženého vynálezu závisí od rôznych faktorov zahŕňajúcich konkrétny syndróm, ktorý má byť liečený, závažnosť symptómov, spôsob podania, frekvenciu dávkovacieho intervalu, konkrétnu používanú zlúčeninu, účinnosť, toxikologický profil, farmakokinetický profil zlúčeniny a prítomnosť ktoréhokoľvek škodlivého vedľajšieho účinku okrem iných dôvodov.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť podávané cicavcom, konkrétne ľuďom, v typických dávkach bežných pre agonisty a-7 nikotínového receptoru, napr. známe agonisty a-7 nikotínového receptoru sú uvedené vyššie. Napríklad môžu byť zlúčeniny podávané v jednorazovej alebo mnohopočetných dávkach perorálnym podaním na úrovni dávky napr. 0,0001-10 ntg/kg/denne, napr. 0.01-10 mg/kg/denne. Jednotkové dávkovacie formy môžu obsahovať napr. 1 - 200 mg aktívnej zlúčeniny. Na intravenózne podanie môžu byť zlúčeniny podávané v jednorazovej dávke alebo mnohopočetných dávkach.
Pri uskutočňovaní spôsobov podľa predloženého vynálezu by malo byť samozrejmé, že odkazy na rôzne pufry, médiá, činidlá, bunky, kultivačné podmienky, atď. nemajú byť nijako limitujúce, ale majú sa chápať tak, že zahŕňajú všetky súvisiace veci, ktoré môže odborník v odbore brať do úvahy alebo ako význam v konkrétnej súvislosti, o ktorej prebieha diskusia. Napríklad je často možné nahradiť jeden pufrovací systém alebo kultivačné médium za druhé a stále dosahovať podobné, ak nie rovnaké, výsledky. Tí odborníci v odbore, ktorí majú dostatočné vedomosti o takýchto systémoch a metodológiách, sú schopní bez zbytočne veľkého experimentovania takéto nahradenia uskutočniť na optimálne dosiahnutie svojich zámerov s použitím metód a spôsobov uvedených v predloženom vynáleze.
Predložený vynález teraz bude opísaný pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré nemajú limitujúci charakter. Pri aplikácii týchto príkladov by malo byť brané na zreteľ, že iné a rôzne uskutočnenia spôsobov opísaných v predloženom vynáleze budú bezpochyby sami odborníci v odbore predpokladať.
V predchádzajúcich a nasledujúcich príkladoch sú všetky uvedené teploty nekorigované v stupňoch Celzia, a pokiaľ nie je uvedené inak, sú všetky podiely a percentá hmotnostné.
Celý opis všetkých aplikácií, patentov a publikácií citovaných vyššie a nižšie zahŕňajúcich dočasnú patentovú prihlášku US č. 60/413,151, podanú 25. septembra 2002 a dočasnú patentovú prihlášku US č. 60/448,569, podanú 21.února 2003, je tu uvedený ako odkaz.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Ak nie je uvedené inak, potom všetky spektrá boli zmerané pri 300 MHz na Bruker Instruments NMR. Interakčné konštanty (./) sú v hertzoch (Hz) a piky sú uvedené vzhľadom na TMS (δ 0.00 ppm). Mikrovlnné reakcie boli uskutočňované v mikrovlnnom reaktore Personál Chemistry Optimizer™ v 2,5 ml alebo 5 ml skúmavkách Personál Chemistry pre mikrovlnný reaktor. Ak nie je uvedené inak. potom všetky reakcie boli uskutočňované pri teplote 200 °C počas 600 s s fixovanou dobou ON. Ionex so sulfónovou kyselinou (SCX) bol zakúpený u firmy Varian Technologies. Analytická HPLC sa uskutočňovala na 4.6 mm x 100 mm Xterra RP18 3.5 μ stĺpcoch s gradientom 20/80 až 80/20 voda (0.1 % kyseliny mravčej)/acetonitril (0,1 % kyseliny mravčej) počas 6 minút.
Reprezentatívne postupy
Postup A
Postup A poskytuje spôsob couplingu medzi 3-aminochinukIidínom a karboxylovými kyselinami za vzniku derivátov karboxamidu.
Do roztoku karboxylovej kyseliny (16,1 mmol) v Λ’,Λ’-dimetylformamide (65 ml) sa pridalo HBTU (16,1 mmol), katalytické množstvo dimetylaminopyridínu, V,V-diizopropyletylamínu (96,6 mmol) a 4Á aktivované molekulové sitá (2.6 g). Reakčná zmes sa udržiavala pri izbovej teplote počas 2 hodín pod dusíkom, potom sa pridal dihydrochlorid 3-aminochinuklidínu (16,1 mmol). Po 18 hodinách bolo rozpúšťadlo odstránené za zníženého tlaku. Olejovitý zvyšok bol vytrepaný medzi nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (25 ml) a dichlórmetán (100 ml). Vodná vrstva bola ďalej extrahovaná s 9/1 dichlórmetánom/metanolom (5 x 100 ml) a spojené organické vrstvy boli zahustené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou buď zmesou 90/10/1 dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny alebo 70/30/1 etylacetát/metanol/hydroxid amónny ako mobilnou fázou, čím sa získal produkt v 30 % - 70 % výťažku. Alternatívne boli produkty purifikované preparatívnou HPLC s 8 minútovým gradientom 95/5 až 20/80 vody (0,1 % kyselina mravčia)/acetonitril (0,1 % kyselina mravčia).
Postup B
Postup B poskytuje spôsob couplingu medzi 3-aminochinuklidínom a benzizotiazolkarboxylovými kyselinami za vzniku derivátov karboxamidu.
Do roztoku 6-metoxybenzizotiazol-3-karboxylovej kyseliny (61 mg, 0,30 mmol) v 5/1 zmesi terahydrofurán/V,/V-dimetylformamidu (12 ml) bol pridaný diizopropyletylamín (0.2 ml. 1.1 mmol) a (115 mg. 0,6 mmol) dihydrochlorid 3(Ä)-aminochinuklidínu. zmes sa ochladila na teplotu 0° C a naraz bol pridaný IIATU (115 mg. 0.3 mmol). Reakčná zmes sa nechala ohriať na izbovú teplotu a miešala cez noc. zmes sa vytrepala medzi nasýtený vodný roztok uhličitanu draselného a 95/5 zmes dichlórmetánu/metanolu. Vodná vrstva bola extrahovaná zmesou 95/5 dichlórmetánu/metanolu (2X) a spojené organické vrstvy boli premývané soľankou a sušené nad síranom sodným. Surový produkt sa čistil chromatografiou (90/10/1 dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny), čím sa získalo 72 mg (75 %) amidu ako bezfarebnej pevnej látky.
Postup C
Postup C poskytuje spôsob couplingu medzi 3-aminochinuklidínom a karboxylovými kyselinami za vzniku derivátov karboxamidu.
Uskutočnil sa coupling a purifikácia podľa postupu A (indazoly, benztiazoly) alebo postupu B (benzizotiazoly). Voľná báza bola rozpustená v metanole (3,5 ml/mmol východiskovej látky) a nechala sa reagovať s IN kyselinou chlorovodíkovou v éteri (3,5 ml/mmol východiskovej látky). Výsledná suspenzia bola zriedená éterom (7 ml/mmol východiskovej látky) a udržiavaná pri izbovej teplote počas 2 hodín. Pevné podiely boli spojené filtráciou, premývané éterom a sušené za vákua, čím sa získala (40 - 60 %) soľ.
Postup D
Postup D poskytuje spôsob couplingu medzi 3-aminochinuklidínom a karboxylovými kyselinami za vzniku derivátov karboxamidu.
Do roztoku karboxylovej kyseliny (4,77 mmol) v AUV-dimetylformamide (14 ml) bol pridaný N.V-diizopropyletylamín (19 mmol) a dihydrochlorid 3-aminochinuklidínu (4,29 mmol). Reakčná zmes sa udržiavala pri izbovej teplote počas 30 minút pod atmosférou dusíka, potom bol pridaný HATU (4.76 mol). Po 18 hodinách bola reakčná zmes filtrovaná cez Celit (premytie metanolom) a rovnomerne rozdelená medzi 3 SCX stĺpce, ktoré boli premývané metanolom (vždy 100 ml) a bázické komponenty boli eluované 2 M amoniakom v metanole (vždy 100 ml) a koncentrované. Zvyšok sa čistil chromatografiou [1/1 až 0/1 etylacetát/(70/30/1 etylacetát/metanol/hydroxid)]. čím sa získal produkt v 15 %50 % výťažku.
Postup E
Postup E poskytuje spôsob prípravy derivátu karboxamidu z metylesteru 3-chinuklidínkarboxylovej kyseliny.
Do roztoku amínu v toluéne bol pridaný 1.0 M roztok trimetylalumínia v toluéne (1,1 ekviv.) pri teplote 0° C. Po 30 minútach bol pridaný ďalší 1,1 ekviv. trimetylalumínia, potom roztok hydrochloridu metylesteru 3-chinuklidínkarboxylovej kyseliny (1.1 ekviv.) v dioxáne (5 ml). Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 70 °C. počas 10 hodín, nechala sa ochladiť na izbovú teplotu a naliala sa na studený (0 °C) vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva bola extrahovaná 5 % metanolom v metylénchloride (2 x 30 ml) a spojené organické vrstvy boli premývané soľankou a koncentrované. Zvyšok sa čistil preparatívnou HPLC s 8 minútovým gradientom 95/5 až 20/80 voda (0,1 % kyselina mravčia)/acetonitril (0,1 % kyselina mravčia).
Postup F
Postup F poskytuje spôsob redukcie karboxamidu za vzniku derivátu sekundárneho amínu.
Do roztoku amidu (50 mg) v tetrahydrofuráne (4 ml) bol pridaný hydrid lítno-hlinitý (4,0 ekviv.). Reakčná zmes sa zahrievala do refluxu počas 4 hodín, ochladila sa na teplotu 0 °C a reakcia bola opatrne ukončená pridaním etanolu. Výsledná kašovitá zmes sa naliala na ľad a extrahovala 5 % metanolom v dichlórmetáne (3 x) a spojené organické vrstvy boli koncentrované. Zvyšok sa čistil preparatívnou HPLC s 8 minútovým gradientom 95/5 až 20/80 voda (0,1 % kyselina mravčia)/acetonitril (0,1 % kyselina mravčia).
Postup G
Postup G poskytuje spôsob couplingu medzi 3-aminochinuklidínom a karboxaldehvdmi za vzniku derivátov sekundárnych amínov.
Suspenzia 1 7/-indazol-4-karboxaldehydu (100 mg), dibydrochloridu 3-aminochinuklidínii (1.0 ekviv.) a 4 Á molekulových sít v dioxáne (4 ml) sa zahrievala do refluxu počas 4 hodín. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na izbovú teplotu a reagovať s triacetoxyborohydridom sodným (3 ekviv.). Reakčná zmes sa udržiavala pri izbovej teplote počas 2 hodín a naliala sa do vody. extrahovala s 5 % metanolom v dichlórmetáne (2 x 30 ml) a spojené extrakty boli koncentrované. Zvyšok sa čistil preparatívnou HPLC s 8 minútovým gradientom 95/5 až 20/80 voda (0,1 % kyselina mravčia)/acetonitril (0,1 % kyselina mravčia).
Postup H
Postup H poskytuje spôsob couplingu medzi brómovanými a jódovanými aminochinuklidínkarboxamidmi a boritými kyselinami za vzniku aryl-substituovaných derivátov
Do 5 ml banky pre mikrovlnnú reakciu bol pridaný bromid (0,286 mmol), boritá kyselina (0,588 mmol), tris(dibenzylidénacetón)dipaládium (0,0289 mmol), tri-/É'z-c-butylfosfín-tetrafluórborát (0,0579 mmol) a uhličitan draselný (0,810 mmol). Banka bola evakuovaná, znovu naplnená argónom a obsah bol nariedený /VjV-dimetylformamidom (5,0 ml), potom bola banka uzavretá a podrobená mikrovlnnému žiareniu pri teplote 200 °C počas 600 sekúnd. Obsah bol filtrovaný cez Celit (premytý metanolom) a nanesený na 5 g SCX stĺpca, ktorý bol premývaný metanolom (50 ml) a produkt bol eluovaný 2 M amoniakom v metanole a koncentrovaný. Zvyšok sa čistil preparatívnou HPLC s 8 minútovým gradientom 95/5 až 20/80 voda (0,1 % kyselina mravčia)/acetonitril (0,1 % kyselina mravčia), čím sa získalo 15-40 % produktu.
Postup I
Postup I poskytuje spôsob couplingu medzi brómovanými 3-aminochinuklidínkarboxamidmi a amínmi za vzniku amino-substituovaných derivátov.
Do 5 ml banky pre mikrovlnnú reakciu bol pridaný /V-((3/?)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(bróm)benzo[č/]izotiazol-3-karboxamid (133 mg,
0.37 mmol). tris(dibenzylidčnacetón)dipaládium (34 mg, 0.04 mmol), hydrogenuhličitan cézny (213 mg. 1,1 mmol) a (2'-dicyklohexylfosfanylbifenyl-2-yl)dimetylamín (30 mg. 0.07 mmol). Banka potom bola evakuovaná a znovu naplnená argónom. Zmes pevných látok bola nariedená morfolínom (0.7 ml), dioxánom (1 ml) a trietylamínom (0,5 ml). Reakčná banka sa zavrela a reakčná zmes bola podrobená mikrovlnnému žiareniu pri teplote 120 °C počas 1800 s. Reakčná zmes bola filtrovaná cez vrstvu Celitu a koncentrovaná za vákua. Surový produkt sa čistil chromatografiou (90/10/1 dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny), čím sa získalo 47 mg (34 %) ((3/?)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)amidu 6-morfolín-4ylbenzo[r/]izotiazol-3-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej pevné látky.
Postup J
Postup J poskytuje spôsob couplingu medzi 3-aminochinuklidínkarboxamidmi a Grignardovými činidlami za vzniku alkyl-substituovaných derivátov.
Do 5 ml banky pre mikrovlnnú reakciu bol vložený chlorid bis(trifenylfosfín)paládnatý (0,030 mmol, 0,1 ekviv.) a bromid (0,30 mmol). Banka bola evakuovaná a znovu naplnená argónom. Do oddelenej reakčnej banky bolo pridané Grignardovo činidlo (1,2 mmol, 4 ekviv.) k 0.5 M roztoku chloridu zinočnatého (1.2 mmol, 4 ekviv.) v tetrahydrofuráne pri izbovej teplote. Suspenzia sa udržiavala počas 30 minút a potom bol celý obsah prevedený do reakčnej banky cez kanylu. Banka bola uzavretá a podrobená mikrovlnnému žiareniu pri teplote 100 °C počas 600 sekúnd, pričom bola ešte pred tým 60 sekúnd miešaná. Reakcia sa zastavila pridaním kyseliny octovej (0,5 ml), zriedila metanolom a previedla na SCX stĺpec, ktorý bol premývaný metanolom (50 ml). Produkt bol vyeluovaný 2 M amoniakom v metanole (50 ml) a koncentrovaný. Zvyšok sa čistil chromatografiou [1/1 až 0/1 etylacetát/(70/30/1 etylacetát/metanol/hydroxid amónny)], potom bola uskutočnená preparatívna HPLC s 5/95 až 80/20 gradientom acetonitrilu (0,1 % kyselina mravčia)/voda (0,1 % kyselina mravčia) v priebehu 6 minút, čím sa získal produkt (20-50%). Alternatívne hol zvyšok čistený chromatografiou (90/10/1 dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny).
Postup K
Postup K poskytuje spôsob prípravy brómindazolov z brómmetylanilínov. (Pozri, George V. DeLucca. patent US č. 6,313,110.)
Acetanhydrid (2.27 ekviv.) bol pridaný do studeného (0° C) roztoku brómmetylanilínu (1.00 ekviv.) v chloroforme (1,5 ml/mol), zatiaľ čo bol udržiavaný pri teplote pod 40 °C. Reakčná zmes sa nechala ohriať na izbovú teplotu a udržiavala sa počas 1 hodiny. Potom bol pridaný octan draselný (0,29 ekviv.) a izoamylnitrit (2.15 ekviv.) a reakčná zmes bola zahrievaná do refluxu počas 18 hodín. Prchavé látky boli odstránené za zníženého tlaku. Ku zvyšku bola pridaná voda (0.65 1/mol) a zmes bola koncentrovaná. Ku zvyšku bola pridaná kyselina chlorovodíková (1 1/mol) a zmes bola zahrievaná pri teplote 50 °C počas 2 hodín. Zmes sa nechala vychladnúť na izbovú teplotu a pH bolo upravené na 10 pomalým pridaním 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Zmes bola nariedená vodou (0.65 1/mol) a extrahovaná etylacetátom (2 x 1,2 1/mol). Spojené extrakty boli premývané soľankou (1 1/mol) a sušené nad bezvodým síranom sodným. Organický roztok bol filtrovaný cez vrstvu silikagélu (premyté etylacetátom), koncentrovaný a zvyšok bol triturovaný heptánom (1 1/mol). Pevné podiely boli spojené filtráciou, premývané heptánom a sušené vo vákuovej sušiarni.
Postup L
Postup L poskytuje spôsob prípravy indazolkarboxylovej kyseliny z brómindazolu.
Do roztoku brómindazolu (1,00 ekviv.) v bezvodom tetrahydrofuráne (7 1/mol) pri izbovej teplote bol pridaný v niekoľkých častiach hydrid sodný (60 % suspenzia v minerálnom oleji, 1.11 ekviv.). Výsledný roztok bol udržiavaný počas 30 min pri izbovej teplote, potom ochladený na teplotu -60 °C. Do reakčnej zmesi bol pridaný 1.3 M roztok .sec-butyllítia v cyklohexáne (2,1 ekviv.), pričom vnútorná teplota sa udržiavala pod -50 C. Zmes sa udržiavala počas ďalších 2 hodín pri teplote -50 C. Konštantný prúd bezvodého oxidu uhličitého bol prebublávaný reakčnou zmesou počas 1 hodiny, potom sa za stáleho prebublávania nechala reakčná zmes ohriať na izbovú teplotu, bola pridaná soľanka (6 1/mol) a pH zmesi bolo upraveno na 5 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Zmes bola extrahovaná horúcim etylacetátom (3 x 8 1/mol) a spojené extrakty boli premývané malým objemom soľanky, sušené nad bezvodým síranom sodným a koncentrované. Produkt sa čistil chromatografiou na silikagéli alebo kryštalizáciou.
Postup M
Postup M poskytuje prípravu 1 H-indazol-7-karboxylovej kyseliny z 2-amino-3-metylbenzoovej kyseliny.
Do roztoku 2-amino-3-metylbenzoovej kyseliny (10,1 g, 66,9 mmol) v N,Ndimetylformamide (200 ml) bol pridaný uhličitan cézny (33,2 g, 102 mmol, 1,5 ekviv.). Zmes bola miešaná počas 30 minút. Po kvapkách bol pridaný roztok metyljodidu (4.17 ml, 67,0 mmol, 1,0 ekviv.) v yV,/V-dimetylformamide (50 ml) a reakčná zmes sa udržiavala počas 18 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola rozdelená medzi vodu (1 1) a éter (200 ml). Vodná vrstva bola extrahovaná ďalším objemom éteru (100 ml). Spojené extrakty boli premývané soľankou (500 ml), sušené nad bezvodým uhličitanom draselným a koncentrované, čím sa získalo 10,2 g (92 %) metyl-(2-amino-3-metylbenzoátu). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,77 (d, 1H). 7.19 (d, 1H), 6.59 (t, 1 H), 5,82 (bs, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).
Do roztoku esteru (17,5 g, 106 mmol) v chloroforme (300 ml) bol pridaný acetanhydrid (22,6 ml, 239 mmol, 2,3 ekviv.), pričom teplota sa udržiavala pod 40 °C. Reakčná zmes sa udržiavala pri izbovej teplote počas 1 hodiny, keď bol pridávaný octan draselný (3,00 g, 30,6 mmol, 0,3 eq) a izoamylnitrit (30,6 ml, 228 mmol. 2.2 ekviv.). Reakčná zmes sa zahrievala do refluxu počas 24 hodín a nechala sa vychladnúť na izbovú teplotu. Reakčná zmes bola premývaná nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, sušená nad síranom sodným a koncentrovaná. Ku zvyšku bol pridaný metanol (100 ml) a 6 N kyselina chlorovodíková (100 ml) a zmes sa udržiavala počas 18 hodín pri izbovej teplote. Prchavé látky boli odstránené za zníženého tlaku a zvyšok bol triturovaný etylacetátom (100 ml). Produkt bol izolovaný filtráciou, premývaný etylacetátom (20 ml) a sušený, čím sa získalo 15.3 g (68 %) hydrochloridu metyl-1/Y-indazol-7-karboxylátu. ’H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.3 (bs, 1H). 8.26 (d, 1H), 8.12 (d. 1H). 8.25 (dd, 1H), 7.27 (t, IH). 3,97 (s. 3H); MS (APCI) níz 177 (M’ + l).
Roztok indazolu (8,30 g, 33.0 mmol) v metanole (100 ml) pri teplote 0 °C sa nechal reagovať s 29 % vodným roztokom hydroxidu draselného (20 ml). Reakčná zmes sa nechala ohriať na izbovú teplotu a bola pri tejto teplote udržiavaná počas 18 hodín. Hodnota pH roztoku bola upravená na 5,5 pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a prchavé látky boli odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok bol rozdelený medzi soľanku (100 ml) a etylacetát (200 ml) a vodná vrstva bola extrahovaná ďalším horúcim etylacetátom (200 ml). Spojené organické extrakty boli sušené nad bezvodým síranom sodným a koncentrované. Zvyšok bol triturovaný s etylacetátom (30 ml) a pevné látky boli izolované filtráciou, čím sa získalo 5,86 g (94 %) kyseliny.
Postup N
Postup N poskytuje prípravu substituovaných benzizotiazol-3-karboxylových kyselín zo zodpovedajúcich tiofenolov.
Do roztoku 3-metoxytiofenolu (3,75 g. 26,7 mmol) v éteri (20 ml) bol po kvapkách pridaný oxalylchlorid (3,7 ml, 43 mmol). Zmes sa zahrievala do refluxu počas 1,5 hodiny, ochladila na izbovú teplotu a koncentrovala za vákua. Výsledný žltý olej bol rozpustený v dichlórmetáne (50 ml), ochladený na teplotu 0 °C a nechal sa po častiach reagovať s chloridom hlinitým (4,30 g, 32.0 mmol). Zmes sa zahrievala do refluxu počas 30 minút, ochladila sa na izbovú teplotu a naliala sa za miešania do ľadovej vody. Organická vrstva bola oddelená a postupne premytá nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a soľankou. Organická vrstva bola sušená nad síranom horečnatým, filtrovaná a koncentrovaná za vákua. Zvyšok sa čistil chromatografiou (4/1 etylacetát/hexán). ktorou sa získalo 2,46 g (47 %) 6-metoxy-l-benzotiofén-2.3-diónu vo forme oranžovej pevnej látky.
Do zmesi diónu (86 mg. 0,44 mmol) v 30 % vodnom roztoku hydroxidu amónneho (2.0 ml) bol pridaný 35 % vodný roztok peroxidu vodíka (0.2 ml) a reakčná zmes bola takto ponechaná 12 hodín. Precipitované ružové pevné látky boli izolované filtráciou, premývané vodou a sušené za vysokého vákua, čím sa získalo 39 mg (42 %) 6-metoxybenzizotiazol-3-karboxamidu.
Do roztoku amidu (1,14 g. 5,46 mmol) v metanole (100 ml) bol pridaný 10 N hydroxid sodný (12 ml). Zmes sa zahrievala do refluxu počas 12 hodín, ochladila sa na izbovú teplotu a okyslila na pH < 2 pomalým pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Organická vrstva bola extrahovaná dichlórmetánom (2 x) a sušená nad síranom sodným. Surový produkt sa čistil chromatografiou (300/50/1 dichlórmetán/metanol/kyselina mravčia), čím sa získalo 1,02 g (89 %) 6-metoxybenzizotiazol-3-karboxylovej kyseliny vo forme ružovej pevnej látky. LC/MS (EI) tR 6,17 min, m/z 210 (M+l).
Týmto spôsobom boli pripravené nasledujúce kyseliny:
Benzizotiazol-3-karboxylová kyselina. ’H NMR (CDCH) δ 8,86 (dd, J=7,l, 2,5, 1H), 8,03 (dd, J=6,3, 1,4, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H); LC/MS (EI) tR 6,75 min, m/z 180 (M'+l).
6- Brómbenzizotiazol-3-karboxylová kyselina. LC/MS (EI) tR 9.95 min, m/z 258/260 2).
5-Metoxvbenzizotiazol-3-karboxylová kyselina. LC/MS (EI) tR 6,09 min, m/z 210 (Μ + + 1).
5-Brómbenzizotiazol-3-karboxylová kyselina. LC/MS (EI) tR 9.88 min, m/z 258/260 (M7MH2).
7- Metoxybenzizotiazol-3-karboxylová kyselina. LC/MS (EI) tR 6,49 min, m/z 210 (M++l).
Postup O
Postup O poskytuje spôsob prípravy 1.3-benzotiazol-5-karboxylovej kyseliny z 4-chlór-3-nitrobenzoovej kyseliny.
Do roztoku 4-chlór-3-nitrobenzoovej kyseliny (20.0 g. 99.2 mmol) v /V,yV-dimetylformamide (400 ml) bol pridaný uhličitan draselný (35.0 g, 254 mmol, 2,6 eqiv). Po 30 minútach bol pridaný etyljodid (18,6 g, 119 mmol, 1,2 eqiv) a reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote 50 °C počas 4 hodín. Bola pridaná voda (3 1) a zmes bola extrahovaná s dietyléterom (2 x 500 ml). Organické extrakty boli spojené, premývané soľankou (1 liter), sušené nad bezvodým síranom sodným a koncentrované za vákua na rotačnej vákuovej odparke. Zvyšok bol kryštalizovaný z hexánov, čím sa získalo 19,7 g (86 %) esteru. 'H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,51 (d, 1 H), 8,17 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 4,43 (q, 2H), 1,42 (t, 3H).
Síra (1,6 g. 49,91 mmol. 0,58 ekviv.) bola rozpustená v roztoku nonahydrátu sulfidu sodného (12,0 g, 49,96 mmol, 0,58 ekviv.) vo vode (60 ml). Tento roztok bol spojený s roztokom etyl-(4-chlór-3-nitrobenzoátu) (19,6 g, 85,36 mmol, 1,00 ekviv.) v etanole (100 ml) a výsledná zmes bola zahrievaná do refluxu počas 3 hodín. Horúca reakčná zmes sa naliala do vody (600 ml) a takto udržiavala počas 15 minút. Produkt bol izolovaný filtráciou a rekryštalizáciou z etanolu, čím sa získalo 16.5 g (77 %) disulfidu. ’H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8.96 (d. 1 H), 8,19 (dd. 1H), 7,88 (d. 1 H), 4,43 (q, 2H), 1,41 (t. 3H).
Zmes dietyl-[4.4'-ditiobis(3-nitrobenzoátu)j (11,2 g. 24.8 mmol) a zinkových granúl (15,0 g, 234 mmol, 9,5 ekviv.) v kyseline mravčej (600 ml) bola zahrievaná do refluxu počas 48 hodín. Zmes sa nechala vychladnúť na izbovú teplotu a bola koncentrovaná do sucha. Zvyšok bol rozdelený medzi etylacetát (500 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (500 ml). Organická vrstva bola oddelená, sušená nad bezvodým síranom sodným a koncentrovaná. Zvyšok bol chromatografovaný na neutrálnej Alumine (1/1 až 0/1 hexány/dichlórmetán). čím sa získalo 5,30 g (51 %) benztiazolu. 'H NMR (500 MHz. CDCI3) δ 9.08 (s. 1H). 8.83 (d, III), 8.14 (dd. 1 H), 8.02 (d. 1H), 4.45 (q. 211). 1.44 (t. 3H): MS (EI) m ~ 208 (M + + l).
Do roztoku etyl-( 1.3-benzotiazol-5-karboxylátu) (5.30 g. 25.6 mmol) v zmesi metanolu (150 ml), tetrahydrofuránu (40 ml) a vody (5 ml) bol pridaný 50% vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml). Zmes sa udržiavala pri izbovej teplote počas 18 hodín a koncentrovala sa. Zvyšok bol rozdelený medzi vodu (300 ml) a dietyléter (200 ml) a organická vrstva bola odstránená. Do vodnej vrstvy bola pridaná koncentrovaná kyselina chlorovodíková na upravenie pH na 4 a zmes bola extrahovaná etylacetátom (3 x300 ml). Spojené extrakty boli premývané soľankou (200 ml), sušené nad bezvodým síranom sodným a koncentrované, čím sa získalo 4,30 g (94 %) kyseliny.
Postup P
Postup P poskytuje spôsob prípravy 1,3-benzotiazol-7-karboxylovej kyseliny z etyl-(3-aminobenzoátu). (pozri, Kunz et cil., patent U.S. č. 5,770,758,)
Roztok etyl-(3-aminobenzoátu) (14,9 g, 90 mmol) v chlórbenzéne (100 ml) bol ochladený na teplotu -10 °C a nechal sa po kvapkách reagovať s kyselinou sírovou (97 %, 2.5 ml, 45 mmol, 0,50 ekviv.). Po 15 minútach bol v priebehu 30 minút po niekoľkých častiach pridávaný pevný tiokyanát draselný (9,2 g, 95 mmol, 1,05 ekviv.), potom 18-crown-6 (250 mg). Zmes bola zahrievaná pri teplote 100 °C. počas 10 hodín, nechala sa ochladiť na izbovú teplotu a bola takto udržiavaná ďalšie 4 hodiny. Vyprecipitované pevné látky boli izolované filtráciou a postupne premývané chlórbenzénom (25 ml) a hexánmi (3 x 100 ml). Pevný podiel bol suspendovaný vo vode (300 ml) a suspenzia bola takto udržiavaná 30 minút. Produkt bol izolovaný filtráciou a premývaný vodou (2 x 100 ml), sušený vo vákuovej sušiarni (55 °C) cez noc. čím sa získalo 13,4 g (69 %) tiokarbamátu. 'H NMR (500 MHz. DMSO-d6) δ 1.32 (t, J=7,5, 3H), 4,32 (q. J=7, 2H), 7,44-7.47 (m. 2H). 7,68-7.76 (m, 3H). 8,05 (s, 1H). 9.86 (s. 1H); MS (APCI) m/z 225 (M + + l).
Roztok tiokarbamátu (1.95 g. 12,2 mmol, 2.11 ekviv.) (10 ml) bol v priebehu 40 minút pridávaný po kvapkách do intenzívne miešanej zmesi etvl-(3-[(aminokarbonotioyl)amino]benzoátu) (1,30 g. 5.78 mmol. 1.00 ekviv.), ľadovej kyseliny octovej (10 ml) a chloroformu (10 ml). Zmes bola takto udržiavaná 30 minút pri izbovej teplote, potom zahrievaná pri teplote 70° C počas 4 hodín. Zmes sa nechala vychladnúť na izbovú teplotu a takto sa udržiavala ďalších 13 hodín. Prchavé látky boli odstránené za zníženého tlaku a pevný zvyšok bol suspendovaný v zmesi chloroformu (10 ml) a acetónu (10 ml). Produkt bol izolovaný filtráciou, premývaný postupne acetónom (5 ml) a hexánmi (10 ml) a sušený vo vákuovej sušiarni, čím sa získalo 1,65 g (95 %) produktu ako zmesi hydrobromidu etyl-(2-amino-1,3-benzotiazol-7-karboxylátu) a hydrobromidu etyl-(2-amino-l,3-benzotiazol-5-karboxylátu) v pomere 95/5. Tento produkt bol rozdelený medzi nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (25 ml) a zmes etylacetátu (70 ml) a tetrahydrofuránu (30 ml). Organická vrstva bola oddelená, sušená nad bezvodým síranom sodným a koncentrovaná. Zvyšok bol kryštalizovaný z etylacetátu. čím sa získal čistý etyl-(2-amino-1.3-benzotiazol-7-karboxylát). *H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (t, J=7,5, 3H), 4.36 (q, J=7, 2H). 7,35 (t, J=7,5, 1H), 7,57 (d, J=7, 1 H), 7,61 (bs, 2H), 7,65 (d, J=8, 1H); MS (EI) m/z 223 (M K + l).
z'zo-Amylnitrit (7,4 ml, 53 mmol, 2,2 ekviv.) bol pridaný do roztoku etyl-(2-amino-1.3-benzotiazol-7-karboxylátu) (5,40 g. 24,3 mmol) v tetrahydrofuráne (70 ml) a zmes bola zahrievaná do refluxu počas 4 hodín. Prchavé látky boli odstránené za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil chromatografiou (0/100 až 5/95 metanol/dichlórmetán), čím sa získalo 3,56 g (71 %) esteru. ’H NMR (500 MHz, CDCR) δ 1.47 (t. J=7,5, 3H), 4,49 (q, J=7, 2H). 7,62 (t, J=8, 1 H), 8,20 (d, J=6,5, 1H). 8.33 (d, J=8, 1H), 9.12 (s, 1H); MS (EI) m/z 208 (M++l). Vodný roztok hydroxidu sodného (50 %, 10 ml) bol pridaný do 0 °C roztoku etyl-(l,3-benzotiazol-7-karboxylátu) (3,5 g. 16,89 mmol) v zmesi metanolu (65 ml), tetrahydrofuránu (20 ml) a vody (5 ml). Zmes sa udržiavala pri izbovej teplote počas 4 hodín a prchavé látky boli odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok bol rozpustený vo vode (100 ml) a k nemu bola pridaná koncentrovaná kyselina chlorovodíková na upravenie pH roztoku na 5. Zmes sa ochladila na teplotu 0 °C a takto sa udržiavala počas 30 minút. Produkt bol izolovaný filtráciou, premývaný vodou (10 ml) a sušený vo vákuovej sušiarni (70 °C) cez noc. čím sa získalo 2.75 g (91 %) kyseliny. 'íl NMR (500 MHz. DMSO-d6) δ 7,71 (t. .1=7.5. 1H). 8.15 (d. .1=7, III). 8.38 (d. J=8. 1H). 9.51 (s. 1H), 13,74 (bs, III); MS (APCI) m/z 178 (M'-l).
Postup Q
Postup Q poskytuje spôsob prevedenia brómovaných izatínov na zodpovedajúce indazol-3-karboxylové kyseliny.
Prevedenie substituovaných izatínov na zodpovedajúce indazol-3-karboxylové kyseliny je v podstate rovnaký ako spôsob opísaný pre indazol-3-karboxylové kyseliny: Snyder, H. R. et. al., J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 2009. Substituovaný izatín (22,1 mmol) bol zriedený 1 N hydroxidom sodným (24 ml) a zahrievaný na teplotu 50 °C počas 30 minút. Karmínovo červený roztok sa nechal ochladiť na izbovú teplotu a bol takto udržiavaný počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu 0 °C a nechala sa reagovať s roztokom dusitanu sodného (22,0 mmol) vo vode (5,5 ml) s teplotou 0° C. Tento roztok bol pridaný pomocou pipety ponorenej pod povrch intenzívne miešaného roztoku kyseliny sírovej (2,3 ml) vo vode (45 ml) pri teplote 0° C. Pridávanie prebiehalo 15 minút a reakcia bola takto udržiavaná ďalších 30 minút. Do reakčnej zmesi bol v priebehu 10 minút pridávaný studený (0 °C) roztok dihydrátu chloridu cíničitého (52,7 mmol) v kone. kyseline chlorovodíkovej (20 ml) a reakčná zmes bola takto udržiavaná počas 60 minút. Vyprecipitované pevné látky boli izolované filtráciou, premývané vodou a sušené za vzniku kvantitatívnej hmotnostnej bilancie. Táto látka bola dostatočne čistá ('H NMR a LC/MS) na použitie v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Pomocou hore uvedených a ďalších postupov opísaných nižšie boli pripravené nasledujúce zlúčeniny v príkladoch 1 - 94:
Príklad 1
Ar-(( 37?)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[ď]izotiazol-3-karboxamid
Pripravený z benzo[ď]izotiazol-3-karboxylovej kyseliny podľa postupu B. Výťažok 42 %. 'H NMR (CD3OD) δ 8,73 (d. J=8,0, 1H), 8,05 (d. J=8,l. 1 H), 7,597,47 (m, 2H), 4,19-4.16 (m, 1H). 3,37-3,28 (m, 1H), 3.05-2,96 (m. 1H), 2.86-2,79 (m, 2H), 2.07-2,04 (m. 1H), 2,02-1.80 (m, 1H), 1.78-1,74 (m, 1H). 1.56-1,52 (m, 1H); LC/MS (EI) tR 3,61 min. m/z 288 (M++l).
Príklad 2 /V-((3Ä)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[í/]izotiazol-3-karboxamid hydrochlorid.
Pripravený z benzo[ď]izotiazol-3-karboxylovej kyseliny podľa postupu C. Výťažok 95 %. LC/MS (EI) tR 3,55 min, m/z 288 (M++l).
Príklad 3 ;V-((35)-l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[í/]izotiazol-3-karboxamid
Pripravený z benzo[r/]izotiazol-3-karboxylovej kyseliny podľa postupu B. Výťažok 44 %. LC/MS (EI) tR 3,71 min, m/z 288 (M++l).
Príklad 4
A;-((3S')-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzo[£/]izotiazol-3-karboxamid hydrochlorid
CIH
Pripravený z benzo[<7]izotiazol-3-karboxylovej kyseliny podľa postupu C. Výťažok 95 %. LC/MS (EI) tR 3,71 min, m/z 288 (M++l).
Príklad 5 /V-(l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamid
Pripravený z 1 H-indazol-3-karboxylovej kyseliny podľa postupu A. Výťažok 50 %. 'H NMR (CD3OD) δ 8,21 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,32 (m. 1H), 2,96 (m, 5H), 1,95 (m, SH); MS (EI) m/z 271(M++1).
Príklad 6
V-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l/7-indazol-3-karboxamid hydrochlorid
Pripravený z 1 H-indazol-3-karboxylovej kyseliny podľa postupu C. Výťažok 76 %. *H NMR (400 MHz CD3OD) δ 8,19 (d. J=8,4. 1H), 7.60 (d. .1=8.4. 1H). 7.43 (m. III). 7.26 (m. 1 H). 4,55 (m. 1H). 3.85 (m. 1H). 3,50 (m, 1H). 3.34 (m. 4H),
2.39 (m. 1H). 2.28 (m. III), 2.11 (m. 2M). 1.95 (m. III); MS (APC1) m/z 271 (M M ); Teplota topenia 295 °C (rozkl.).
Príklad 7
ΛΓ-((35)-1-Azabicyklo [2.2.2] okt-3-yl)-17/-indazol-3-karboxamid hydrochlorid
Pripravený z l//-indazol-3-karboxylovej kyseliny podľa postupu C. Výťažok 53 %. 'H NMR (500 MHz. CD3OD) δ 8,19 (d, J=8.0, 1H), 7.60 (d. J=8,5, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,85 (m. 1H), 3,50 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1.95 (m, 1H); MS (APCI) m/z 271 (M^+l); Teplota topenia rozkl. 305 °C.
Príklad 8 ;V-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(bróm)benzo[í/]izotiazol-3-karboxamid
Pripravený z 5-brómbenzo[c/]izotiazol-3-karboxylovej kyseliny podľa postupu B. Výťažok 5 %. LC/MS (EI) tu 4,7 min, m/z 365 (M+l).
Príklad 9 ;V-((35)-l -Azabicyklo [2.2.2 ]okt-3-yl)-5-(metoxy)benzo[d]izotiazol-3-karboxamid hvdroformiát
Pripravený z 5-metoxybenzo[í/]izotiazol-3-karboxylovej kyseliny podľa postupu B. Výťažok 5 %. LC/MS (EI) tR 3.14 min. m/z 318 (M‘ + l).
Príklad 1 O
ΛΓ-((3/?)-1 - Azabicyklo [2.2.2] okt-3-yl)-5-(bróm)-177-indazol-3-karboxamid 5-Bróm-lH-indazol-3-karboxylová kyselina
Pripravená z 5-brómizatínu podľa postupu Q. ’H NMR (DMSO-dé) δ 13,9 (široké s. 1H). 8,23 (d, J=l,3, 1H), 7,67 (d, J=8,9, 1H), 7,57 (dd, J=8,9, 1,8, 1H).
V-((3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(bróm)-l//-indazol-3-karboxamid
Pripravený z 5-bróm-l//-indazol-3-karboxylovej kyseliny podľa postupu D. Výťažok 32 %. 'H NMR (DMSO-d6) δ 8,35 (d. J=7.2, 1H), 8,28 (d, J=l,4, 1H), 7,62 (d, J=8,8, 1H), 7,52 (dd, J=8,8, 1,8, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,67 (m, 4H), 1,82 (m,2H), 1,59(t,J=5,6,2H), l,30(m, 1H);
1HNMR(CD3OD)ô 8,3 7(t.J= 1,2, 1H), 7,53 (d, J=l,2, 2H), 4,22 (m, 1H), 3.33 (m. 1H), 3.02 (m, IM), 2,84 (m. 4H). 2,06 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,58 (m, 1H); MS (Ei) m/z 349/351 (M+/M + +2).
Príklad 11
V-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(cyklopropyl)-l//-indazol-3-karboxamid hydroformiát
Pripravený z N -((3 /?)-1 -azabicyklo [2.2.2] ok t-3-yl)-5-bróm-1 H- indazo 1-3-karboxamidu podľa postupu J. Výťažok 20 %. 'H NMR (CD3OD) δ 7.89 (s, 1H). 7.48 (d J =8.7. 1H). 7.21 (dd. .1=8.7. 1.6. 1H). 4.54 (m. 1H). 3.82 (m. 1H). 3.42 (m. 1H)
3.35 (m, 4H). 2.38 (m. 1H). 2.28 (m. 1H). 2,11 (m, 3H), 1,92 (m, III), 0,98 (m, 2H). 0,73 (m. 2H): MS (EI) m/z 311 (M++l).
Príklad 12
N-(( 3 /?)-1 - Azabicyklo [2.2.2] okt-3-y l)-5-(furán-3-yl)-177-indazol-3-karboxami d hydroformiát
Pripravený z ;V-((37?)-l -azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-bróm-l 77-indazol-3-karboxamidu podľa postupu II. Výťažok 3 %. 'H NMR (CD3OD) δ 8,47 (s, 1H), 7,93 (d, J =0,9, 1H), 7,68 (dd,J=8,8. 1,6, 1H), 7,59 (dd,J=8,9, 1,7, 2H), 6,87 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,82 (m, 1 H), 3,42 (m, 1H), 3,34 (m. 4H), 2,38 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,11 (m, 2H). 1,93 (m, 1H); MS (EI) m/z 337 (M+ + l).
Príklad 13 ?V-((3Ä)-1-Azabicyklo [2.2.2 ]okt-3-yl)-5-(fény l)-177-indazol-3-karboxamid hydroformiát
Pripravený z M-((3Ä)-1 -azabicyklo [2.2.2] okt-3-yl)-5-bróm-177-i ndazol-3-karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 5 %. 'ľľ NMR (CD3OD) δ 8,48 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,74 (dd, J=8,7. 1,6. 1H), 7,67 (d, J=7,2, 2H). 7,46 (t, J=7,3, 2H), 7,34 (t, J=7.4, 1H), 4,52 (m. 1H). 3.83 (m, 1H), 3,42 (m, 1H). 3,31 (m, 4H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1 H). 2,11 (m, 2H), 1.92 (m, 1H); MS (EI) m/z 347 (M+l).
Príklad 14
Λ'-(( 37?)-1 - Azabicyklo [2.2.2] okt-3-y l)-5-(tiofén-2-y 1)-177-indazol-3-karboxamid
Pripravený z N-((3R)-1 -azabicvklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-bróm-177-indazol-3-karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 85 %. NMR (CD3OD) δ 8,46 (t. J=0.8, 1H). 7.75 (dd, J=8,8, 1,7, 1H), 7.61 (dd, J=8,8, 0.7, 1H), 7,42 (dd, J=3,6. 1,1, 1H), 7,37 (dd, J=5,l, 1.0, 1H), 7,11 (dd. J=5,l, 1,0, 1H), 7,10 (dd, J-5,1,3,6, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,93 (m. 4H), 2.11 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,84 (m, 2H). 1,62 (m. 1H); MS (EI) m/z 353 (Nf+l).
Príklad 15
V-((3Ä)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(tiofén-2-yl)-l//-indazol-3-karboxamid hydroformiát
Pripravený z ;V-((3Ä)- l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-bróm-l/7-indazol-3-karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 20 %. 'H NMR (CD3OD) δ 8,45 (t, J=0,8, 1H),
8,39 (široké s, 1H), 7,78 (dd, J=8,8, 1,7, 1H), 7,62 (dd, J=8,8, 0,8, 1H), 7,42 (dd, J=3,6, 1,1, 1H). 7,38 (dd, J=5,l, 1,0, 1H), 7.11 (dd, J=5,l, 3,6, 1 H), 4,55 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3.37 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,93 (m, 1H); MS (EI) m/z 353 (M M).
Príklad 16 ;V-((3 Λ)-1 -Azabicyk lo [2.2.2 Jokt-3-y l)-5-(tioľén-3-yl)-1 /7-indazol-3-karboxamid hydroformiát
Pripravený z Vr-((35)-l -azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-bróm-1 77-indazol-3-karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 5 %. 'H NMR (CD3OD) δ 8.55 (široké s, 1 H).
8.45 (d. J=0,7, 1H). 7.78 (dd. J=8,8, 1,6, III), 7.62 (m, 1H). 7.51 (m. 2H), 4.52 (m. 1H). 3,78 (m, 1 H), 3.42 (m. 1H). 3,35 (m, 4H). 2,37 (m. 1H). 2.25 (m, 1H).
2.06 (m. 211). 1.90 (m. 1H); MS (EI) m/z 353 (M++l).
Príklad 17 ;V-((35)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(bróm)benzo[č/] izotiazol-3-karboxamid
Br
Pripravený z 5-brómbenzo[ď|izotiazol-3-karboxylovej kyseliny podľa postupu B. Výťažok 5 %. LC/MS (EI) t r 5,36 min, m/z 365 (M + + l).
Príklad 18
2/-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-metoxybenzo[c/]izotiazol-3-karboxamid hydroformiát
JJ
H OH
Pripravený z 5-metoxybenzo[c/]izotiazol-3-karboxylovej kyseliny podľa postupu B. Výťažok 7 %. LC/MS (EI) ír 3,38 min, m/z 318 (M++l).
Príklad 19
Ar-( (35)-1 -Azabicykl o[2.2.2] okt-3-yl)-5-(bróm)-l H-\ndazol-3-karboxamid
Pripravený z 5-bróm-lH-indazol-3-karboxylovej kyseliny podľa postupu D. Výťažok 31 %. 'H NMR (DMSO-dĎ) δ 8,35 (d, J=7,2, 1H), 8.28 (d. J=l,4, 1H). 7.62 (d. J-8,8, III), 7,52 (dd, J-8,8, 1,8, 1H), 4,00 (m, 1H). 3.11 (m. 2H), 2,90 (m, 1H), 2.67 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 1,59 (t, J=5,6, 2H), 1,30 (m, 1H); 1H NMR (CDjOD) δ 8.37 (t, J=1,2, 1H), 7,53 (d, .1=1.2, 2H), 4,22 (m. 1H), 3,33 (m, 1H), 3,02 (m. 1 H), 2,84 (m, 4H), 2,06 (m. 1H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m. 2H), 1,58 (m, 1H); MS (EI) m/z 349/351 (M + /M++2).
Príklad 20
A-((3S)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(furán-3-yl)-17/-indazol-3-karboxamid hydroformiát
Pripravený z V-((3S)-1 -azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-5-bróm- 17/-indazol-3-karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 11 %. 1H NMR (CD3OD) δ 8,47 (s. 1H), 7,93 (d, J=0,9, 1 Fl), 7,68 (dd, J=8,8. 1,6, 1H), 7,59 (dd, J=8,9, 1,7, 2H), 6.87 (m, 1H), 4,54 (m. 1H). 3.82 (m, 1H), 3,42 (m, 1H). 3,34 (m, 4H), 2,38 (m, 1H), 2,27 (m. 1H), 2,11 (m. 2H). 1,93 (m, 1H); MS (EI) m/z 337 (M++l).
Príklad 21
V-((3S)-1-Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-5-(fenyl)-l//-indazol-3-karboxamid hydroformiát
N
OH
Pripravený z V-((35)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-bróm-1tf-indazol-3-karboxamidu podľa postupu II. Výťažok 12 %. 'H NMR (CD3OD) δ 8,48 (s. 1H). 8.42 (s. 1H), 7,74 (dd. .1=8,7. 1,6. 1H). 7.67 (d. J=7,2. 2H). 7.46 (t. J=7.3. 2H), 7.34 (t. .1=7.4, 1H). 4,52 (m, III). 3.83 (m, 1H). 3.42 (m. 1H). 3.31 (m, 4H). 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 1H). 2,11 (m. 2H), 1.92 (m. 1H); MS (EI) m'z 347 (M' + l).
Príklad 22
V-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(tiofén-2-yl)-l//-indazol-3-karboxamid hydroformiát
Pripravený z V-((3LS')-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-bróm-lE7-indazol-3-karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 45 %. 'H NMR (CD3OD) δ 8,45 (t, J=0.8, 1H),
8.39 (široké s. 1H), 7,78 (dd, J=8,8, 1.7, 1H), 7,62 (dd, J=8,8, 0,8, 1H), 7.42 (dd, J=3.6, 1,1, 1H), 7,38 (dd, J=5,l, 1,0, 1H), 7,11 (dd. J=5,l, 3,6, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,37 (m, 4H), 2,40 (m. 1H), 2,25 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1,93 (m, 1H); MS (EI) m/z 353 (Mť+1).
Príklad 23
V-((3S)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-(tiofén-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamid hydroformiát
Pripravený z V-((3S)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-bróm-l//-indazol-3-karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 20 %. 'll NMR (CD3OD) δ 8,55 (široké s. 1H). 8.45 (d, J=0,7. 1H). 7,78 (dd. J=8.8.1,6. 1H). 7.62 (m. 1H). 7.51 (m. 2H). 4.52 (m. 1H). 3,78 (m. III). 3.42 (m. 1H). 3.35 (m. 411). 2,37 (m. 1H). 2.25 (m. 1H). 2.06 (m, 2H). 1.90 (m. 111): MS (EI) m z 353 (M++l).
Príklad 24
Λ’-((3 Ry 1 -Azabicyklo [2.2.2 ]okt-3-y l)-6-brómbenzo[c/]izotiazol-3-karboxamid.
Br
Pripravený z 6-brómbenzo[c/]izotiazol-3-karboxylovej kyseliny podľa postupu B. Výťažok 39 %. LC/MS (EI) tR 4,75 min, m/z 365 (M++l).
Príklad 25 rV-((3Ä)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-cyklopropylbenzo[í/]izotiazol-3karboxamid
Pripravený z V-((3/?)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brómbenzo[r/]izotiazol-3-karboxamidu podľa postupu J. Výťažok 45 %. LC/MS (EI) ír 4,25 min, m/z 328 (M' + l).
Príklad 26 ;V-((3Ä)- l-Azabicylo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(2-fluórfenyl)benzo[č/]izotiazol-3karboxamid
Pripravený z A-((3/?)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brómbenzo[í/]izotiazol-3-karboxamidu podľa postupu EI. Výťažok 37 %. LC/MS (EI) tR 5,95 min. m/z 382 (MV1).
Príklad 27 /V-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(2-fluórfenyl)benzo[ŕ/]izotiazol-3karboxamid hydroformiát
OH
Pripravený z iV-((3/?)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brómbenzo[r/]izotiazol-3-karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 8 %. LC/MS (EI) tR 4,52 min, m/z 382(M+1).
Príklad 28 yV-((3/?)-l -Azabicylo [2.2.2] okt-3-yľ)-6-(3-ťluórťenyI)benzo[í/]izotiazo 1-3karboxamid
Pripravený z V-((3/?)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brómbenzo[ŕ/]izotiazol-3-karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 38 %. LC/MS (EI) tR 5,92 min, m/z 382 (M++l).
Príklad 29 /V-((3/?)-l-Azabicyklo [2.2.2] okt-3-y 1)-6-(3-fluórfenyl)benzo [r/] izotiazol-3karboxamid hydroformiát
OH
O
Pripravený z A'-((3/?)-l -azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brómbenzo[ď]izotiazol-3karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 10 %. LC/MS (EI) 4,56 min. m/z 3 82 (M + + l).
Príklad 30 /V-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(4-fluórfenyl)benzo[ŕ/]izotiazol-3karboxamid
Pripravený z V-((3Ä)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brómbenzo[í/]izotiazol-3karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 34 %. LC/MS (EI) t r 5,92 min, m/z 382 (M* + l).
Príklad 3 1
V-((3/?)-l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(4-fluórfenyl)benzo[í/]iizotiazol-3karboxamid hydroformiát
OH
Pripravený z V-((3/?)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brómbenzo[ď)izotiazol-3karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 9 %. LC/MS (EI) t r 4,57 min, m/z 382 (M + + l).
Príklad 32
A'-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-furán-3-yl)benzo[í/]izotiazol-3karboxamid
Pripravený z N-((3R)~1 -azabicyklo [2.2.2]okt-3-y l)-6-brómbenzo [d] izotiazol-3karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 14 %. LC/MS (EI) 4,32 min, m/z 354 (M‘ + l).
Príklad 33
V-((3 R)-1- Azabicyklo [2.2.2] okt-3-y 1)-6-( 3-furán-3-y l)benzo [d] izotiazol-3karboxamid hydroformiát
Pripravený z A-((37?)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brómbenzo[<í|izotiazol-3karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 11 %. LC/MS (EI) tR 4,32 min, m/z 354 (M'+l).
Príklad 34 ;V-((3Ä)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-metoxybenzo[í/]izotiazol-3-karboxamid
Pripravený z 5-metoxybenzo[ď|izotiazol-3-karboxylovej kyseliny podľa postupu B. Výťažok 73 %. ’EI NMR (CD3OD) δ 8.59 (d. J=9.1. 1H). 7,59 (d. J=2,2, 1EI),
7.14 (dd. J =9,1. 2.3, 1Η). 4.20 (m. 1H). 3.93 (s, 3H), 3.37-3.28 (m, 1H), 3,052.96 (m. 1H). 2.86-2.79 (m, 2H). 2.07-2.04 (m, IH). 2.02-1,80 (m, III), 1,78-1,74 (m. 1EI). 1.56-1.52 (m, III): LC/MS (EI) /«4.92 min, m/z 318 m/z (M' + l).
Príklad 35 jV-((3/?)-1 -Azabicvklo[2.2.2] okt-3-y 1)-6-( morfolín-4-yl)benzo[í/]izotiazol-3karboxamid hydroformiát
Pripravený z V-((37?)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brómbenzo [í/] izotiazol-3 karboxamidu podľa postupu 1. Výťažok 34 %. ’H NMR (CD3OD) δ 8,54 (d, J=9,2, 1H), 7,45 (d, J=2,l, 1H), 7,29 (dd, J=9,2, 2,2, 1 H), 4,22-4,19 (m, 1H), 3,88-3,85 (m, 2H), 3,68-3,65 (m, 2H), 3,38-3,30 (m, 5H), 3,09-3,01 (m, 2PI), 2,95-2,81 (m, 4H), 2.09-2,06 (m, 1H), 1,97-1,84 (m, 1H), 1,82-1,79 (m, 2H). 1,62-1,54 (m, 1H); LC/MS (EI) lR 4,77 min, m/z 373 (M ’ + l).
Príklad 36
V-((3/?)-1-Azabicyklo [2.2.2]okt-3-y l)-6-fenylbenzo[ŕ/] izotiazol-3-karboxamid
Pripravený z ;V-((3Ä)-l-azabicyklo[2.2.2] okt-3-yl)-6-brómbenzo [J] izotiazol-3karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 37 %, LCIMS (EI) ír 5,99 min, m/z 364 (M* + l).
Príklad 37
V-((3/?)-1 - Azabi cy kl o [2.2.2 ] okt-3-y l)-6-fény lbenzo [ď] izotiazol-3-karboxamid hydroformiát
OH
Pripravený z .V-((3/?)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brómbenzo[ď]izotiazol-3karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 3 %. LC/MS (EI) tR 5,99 min, m/z 364 (Mdl).
Príklad 38
V-((3/?)-l-Azabicvklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridín-3-yl)benzo[í/]izotiazol-3karboxamid
Pripravený z V-((3/?)-l-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-6-brómbenzo [ď] izotiazol-3karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 19 %. LC/MS (El) tR 2,94 min. m/z 365 (M + + l).
Príklad 39 ;V-((3Ä)-1 - Azabicyklo [2.2.2] okt-3-yl)-6-(pyridín-3-yl)benzo[í/J izotiazol-3karboxamid hydroformiát
OH
Pripravený z V-((3/?) -1 -azabicyklo [2.2.2 j okt-3-y 1 )-6-brómbenzo[<7]izotiazol-3karboxamid podľa postupu H. Výťažok 5 %. LC/MS (El) tR 2.94 min. m/z 365 (M ‘ + 1).
Príklad 40
2/-((35)-1 - Azabicyklo f 2.2.2 ]okt-3-yl )-6-(pyridín-4-yl)benzo[c/]izotiazol-3karboxamid
Pripravený z 2/-((35)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brómbenzo[í/]izotiazol-3karboxamidu podľa postupu H. Výtažok 15 %. LC/MS (EI) lR 2,96 min, m/z 365 (M' + l).
Príklad 41 ;V-((35)-1-Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridín-4-y l)benzo[ŕ/] izotiazol-3karboxamid hydroformiát
ΌΗ
Pripravený z V’-((35)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brómbenzo[í/]izotiazol-3karboxamidu podľa postupu EI. Výťažok 2 %. LC/MS (EI) tR 1,56 min, m/z 365 (M' + l).
Príklad 42 yV-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofén-2-yl)benzo[c/]izotiazol-3karboxamid o
Pripravený z V-((3/?)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brómbenzo[c/Jizotiazol-3karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 16 %. LC/MS (ĽI) t r 4,52 min. m/z 370 (MM).
Príklad 43
7V-((3/?)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofén-3-yl)benzo[c/]izotiazol-3karboxamid
Pripravený z V-((3/?)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brómbenzo[č/]izotiazol-3karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 61 %. ’H NMR (CD3OD) δ 8,74 (d, J=8,6, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,85 (dd, J=8,6, 1,4, 1H), 7,62 (d, J=3,5, 1H), 7,51 (m, 1H). 7,17 (dd, J=5,0, 3,7, 1H), 4,52 (M, 1H), 3,87-3,79 (m, 1H). 3,75-3,70 (m, 1H). 3,47-3,19 (m, 411), 2,40 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,93 (m, 1H); LC/MS (EI) tR 4,42 min, m/z 370 (M++l).
Príklad 44
V-((3R)-1 -Azabicyklo [2.2.2 ]okt-3-vl)-6-(bróm)-17/-indazol-3-karboxamid
6-Bróm-lH-indazol-3-karboxylová kyselina
Br
Pripravená z 6-brómizatínu podľa postupu Q. ’H NMR (DMSO-dé) δ 13.7 (široké s, 1H), 8.02 (d..1=8,5, 1H), 7.60 (d.J=l.3. 1H). 7,43 (dd.J=8.7. 1.3, 1H).
/V-( (3 /č)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(bróm)-l //-indazol-3-karboxamid
H
Br
Pripravený z 6-bróm-1//-indazol-3-karboxylovej kyseliny podľa postupu D. Výťažok 23 %, 'H NMR (CDjOD) δ 8.10 (d, J=8,7. 1H). 7.78 (s. 1H). 7,37 (d. .1=8,7, 1H), 4.20 (m. 1H), 3,30 (m, 6H), 2.08 (m. 1H), 1,95 (m, 1H), 1.83 (m, 2H). 1,80 (m, 1H); MS (EI) m/z 349/351 (Μ+/Μ'+2).
Príklad 45
V-((3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(furán-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamid hydroformiát
Pripravený z V-((3R)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-bróm-lH-indazol-3-karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 12 %. ’ľl NMR (CD3OD) δ 8,49 (s. 1H), 8.16 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 4.53 (m. 1H). 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2.37 (m, 1H), 2.30 (m. 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m. 1H); MS (EI) m/z 337 (M* + l).
Príklad 46
AL((3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(fenyl)-l//-indazol-3-karboxamid hydroformiát
H
OH
Pripravený z V-((37?)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-bróm-177-indazol-3-karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 12 %. !H NMR (CD3OD) δ 8.39 (s. 1H), 8,24 (m. 111), 7.77 (s, 111). 7.68 (m. 2H), 7.57 (m, 111). 7.50 (m. 2H). 4.53 (m, 111).
3.35 (m. 111), 3,28 (m. 511), 2,37 (m. 1H). 2.30 (m, 111). 2.10 (m. 2H). 1.85 (m.
1H); MS (EI) m/z 347 (M' + l).
Príklad 47
Ar-((3Ä)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofén-2-yl)-17/-indazol-3-karboxamid hydroformiát
Pripravený z 77-((3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-bróm-177-indazol-3-karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 13 %. ’H NMR (CD3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7.53 (m. 2H). 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H); MS (EI) m/z 353 (M + l).
Príklad 48 /V-((37?)-l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofén-3-yl)-177-indazol-3-karboxamid hydroformiát
o
U
H OH
Pripravený z ;V-((3R)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-bróm-177-indazol-3-karboxamidu podľa postupu II. Výťažok 19 %. 'lí NMR (CD3OD) δ 8.48 (s. III), 8.20 (m, 111). 7.80 (s. 1H), 7.62 (m. 1H). 7.51 (m, 111). 7.44 (m. 1H). 7.13 (m. 1H). 4.53 (m. 1H). 3.35 (m. 111), 3.28 (m. 5H). 2,37 (m. 1H). 2.30 (m. 1H). 2,10 (m. 211). 1.85 (m. 1II): MS (EI) m/z 353 (M+l).
Príklad 49 ;V-((3.S')-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brómbenzo[c/]izotiazol-3-karboxamid xBr
O
Pripravený z 6-brómbenzo[c/]izotiazol-3-karboxylovej kyseliny podľa postupu B. Výťažok 33 %. LC/MS (EI) t r 5,44 min. m/z 365 (M +1).
Príklad 50 zV-((35’)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-cvclopropylbenzo[ď)izotiazol-3karboxamid
Pripravený z /V-((3S)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brómbenzo[t/]izotiazol-3karboxamidu podľa postupu J. Výťažok 40 %. LC/MS (EI) ír 4.23 min, m/z 328(M* + 1).
Príklad 51 ;V-((3S)-1-Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-6-(2-B uór fenyl )benzo[ďjizot iazol-3karboxamid hydroformiát
Pripravený z ;V-( (36’)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brómbenzo[t/]izotiazol-3karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 13 %. LC/MS (EI) t r 4.52 min. m/z 382 (M b + l).
Príklad 52
V-((3S)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(3-fluórfenyl)benzo[r/]izotiazoI-3karboxamid hydroformiát
Pripravený z /V-((3S)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-vl)-6-brómbenzo[</]izotiazol-3karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 8 %. LC/MS (EI) t r 4,56 min. m/z 382 (M'+l).
Príklad 53 yV-((3S)-l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(4-fluórfenyl)benzo[</]izotiazol-3karboxamid hydroformiát
OH
Pripravený z /V-((35)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brómbenzo[ŕ/]izotiazol-3karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 15 %. LC/MS (EI) tR 4.56 min, m/z 382 (Mk+1).
Príklad 54
V-((3S)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(furán-3-yl)benzo[ď]izotiazol-3karboxamid hvdroformiát
OH o
Pripravený z A'-((3.S’)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brómbenzo[í/]izotiazol-3karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 24 %. LC/MS (EI) tR 4,29 min. m/z 354 (ΑΓ+1 ).
Príklad 55
Ar-((35)-l - Azabicyklo [2.2.2] okt-3-y l)-6-metoxybenzo[ŕ/]izotiazol-3-karboxamid
Pripravený z 5-metoxybenzo[r/]izotiazol-3-karboxylovej kyseliny podľa postupu B. Výťažok 73 %. LC/MS (EI) tR 4.93 min, m/z 318 (M++l).
Príklad 56
V-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(morfolín-4-yl)benzo[ŕ/]izotiazol-3karboxamid hydroformiát
D
H OH
Pripravený z V-((3S)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brómbenzo[r/]izotiazol-3karboxamidu podľa postupu I. Výťažok 5 %. LC/MS (EI) tR 2,93 min, m/z 373 (M + l).
Príklad 57
Λ’-((35)-1 - Azabicyklo [2.2.2] okt-3-y l)-6-fenylbenzo[c/jizotiazol-3-karboxamid hvdroformiát
Pripravený z Α'-((35)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brómbenzo[f/]izotiazol-3karboxamidn podľa postupu H. Výťažok 9 %. LC/MS (EI) tR 4,53 min. m/z 364 (M'+l).
Príklad 58 /V-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridín-3-yl)benzo[W]izotiazol-3karboxamid hydroformiát
OH
Pripravený z A'-((3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brómbenzo[r/]izotiazol-3karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 8 %. LC/MS (EI) tR 2,72 min. m/z 365 (M' + l).
Príklad 59
Aľ-((3S)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(pyridín-4-yl)benzo[í/]izotiazol-3karboxamid hydroformiát
OH
Pripravený z A'-((35)-l -azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brómbenzo[c/]izotiazol-3karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 5 %. LC/MS (EI) t r 2.63 min. m/z 365 (Nf+1).
Príklad 60
Λ'-((35)-1 -Azabicyklo [2.2.2 ]okt-3-y 1)-6-( t iofén-2-vDbenzo[c/]izotiazol-3karboxamid hydrof'ormiát
O
D
H OH
Pripravený z 2/-((35)-1 -azabicyklo [2.2.2] okt-3-y l)-6-brómbenzo [c/] i zotiazo 1-3karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 27 %. LC/MS (El) ír 4.48 min. m/z 370 (Ml + 1).
Príklad 61 iV-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yľ)-6-(tiofén-3-yl)benzo[ď]izotiazol-3karboxamid
Pripravený z V-((35)-l -azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-brómbenzo[ŕ/]izotiazol-3karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 61 %. LC/MS (El) /Ä 4.41 min, m/z 370 (M++l).
Príklad 62
V-(( 35)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(bróm)-17/-indazol-3-karboxamid
Pripravený z 6-bróm-l/7-indazol-3-karboxylovej kyseliny podľa postupu D. Výťažok 19 %. 'H NMR (CD3OD) δ 8.10 (d. J=8,7. III). 7.78 (s. 1H). 7.37 (d.
.1=8.7, 1Η). 4,20 (m, 1H), 3.30 (m, 6H), 2,08 (m. 1H), 1,95 (m. 1H). 1.83 (m, 2H), 1.80 (m. 1H):MS(EI) m/z 349/351 (M‘/M++2).
Príklad 63
A'-((3S)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(furán-3-yl)-l J7-indazol-3-karboxamid hydroformiát
o
U
H OH
Pripravený z yV-((3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-bróm-lH-indazol-3-karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 12 %. 'H NMR (CD3OD) δ 8,49 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H); MS (EI) m/z 337 (M++l).
Príklad 64
AÄ-((3S)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-(fenyl)-l/7'-indazol-3-karboxamid hydroformiát
o
U
H OH
Pripravený z ;V-((31S’)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-bróm-l//-indazol-3-karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 13 %. ’H NMR (CD3OD) δ 8,49 (s, 1H), 8,25 (m. 1H). 7,77 (s. 1H), 7,73 (m. 2H), 7.64 (m, 1H), 7.53 (m, 2H). 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H). 3.28 (m. 5II). 2,37 (m. 1H). 2.30 (m. 1H). 2.10 (m. 2H). 1,85 (m. 1H); MS (EI) m/z 347 (M’ + l).
Príklad 65
N-( (35)-1 -Azabicyklo [2.2.2 J okt-3-yl)-6-(tiofén-2-y l)-l H-i ndazol-3-karboxamid hydroformiát
Pripravený z A-((3S)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-6-bróm-l 7/-indazol-3-karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 22 %. ’H NMR (CD3OD) δ 8,49 (s, 1H), 8,21 (m. 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,64 (m. 1H). 7,53 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, III), 2.30 (m. 1H), 2,10 (m, 2H), 1.85 (m, 1H); MS (EI) m/z 353 (M++l).
Príklad 66
M-((3S)-1-Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-6-(tiofén-3-yl)-l//-indazol-3-karboxamid hydroformiát
o „A
OH
Pripravený z ;V-((3S)-1 -azabicyklo [2.2.2] okt-3-yl)-6-bróm-1 H-i ndazol-3-karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 17 %. ’ll NMR (CD3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.21 (m, 1H). 7,81 (s. 1H). 7,74 (m, 1H), 7.64 (m, 1H). 7,53 (m, 2H). 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3.28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2.30 (m. 1H). 2,10 (m,2H), 1.85 (m, 1 H); MS (EI) m/z 353 (M++l).
Príklad 67
V-( (3 Ä)-1 - Azabicyklo [2.2.2] okt-3-y l)-7-metoxvbenzo [t/] izotiazol-3-karboxamid
Pripravený z 7-metoxybenzo[c/]izotiazol-3-karboxylovej kyseliny podľa postupu B. Výťažok 7 %. LC/MS (El) /« 4,00 min, m/z 318 (λΓ+l).
Príklad 68
V-((35)-1- Azabicyklo [2.2.2] okt-3-yl)-7-metoxybenzo [ď] izotiazol-3-karboxamid
Pripravený z 7-metoxybenzo[í(]izotiazol-3-karboxylovej kyseliny podľa postupu B. Výťažok 4 %. LC/MS (El) /« 3,76 min, m/z 318 (M + + l).
Príklad 69 /V-((3 R)-1 - Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-V-(l//-indazol-3-ylmetyl)amín
Pripravený z 3-[(3Ä)-l -azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-l 7/-indazol-3-karboxyamidu podľa postupu F. Výťažok 50 %. ’H NMR (CD3OD) δ 7,85 (m. 1H), 7,48 (d, J=8,4. 1H). 7,37 (dd, J=7,2, 8.4, 1H), 7,14 (dd. J=7.2. 8.4, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,02 (m. 1H). 2,88 (m. 5H), 2.50 (m, 1H), 1,95 (m. 5H); MS (El) m/z 257 (M++l).
Príklad 70
V-((35)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-V-( 17/-indazol-3-ylmetyl)amín
Pripravený z 3-((35)-1 -azabicyklo[2.2,]okt-3-yl]-1 //-indazol-3-karboxyamidu podľa postupu F. Výťažok 50 %. 'H NMR (CD3OD) δ 7,85 (m, 1 H), 7,56 (m. 1Η), 7,37 (m, 111). 7,11 (m, 1H),4.12 (m. 2H). 3,02 (m, 1H), 2.88 (m, 5H), 2,50 (m. 1H), 1,95 (m. SH); MS (EI) m/z 257 (M’ + l).
Príklad 71
V-((3/?)-l - Azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-177-indazol-4-karboxamid
4-Bróm-1 /Y-indazol
Br
H
Pripravený z 3-bróm-2-metylanilínu podľa postupu K. Výťažok 95 %, fH NMR (500 MHz. CDCI3) δ 10,55 (bs, 1H); 8.12 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H).
1YY-Indazol-4-karboxylová kyselina
H
Pripravená z 4-bróm-1 YY-indazolu podľa postupu L. Výťažok 55 %. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.27 (bs, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7,49 (t. 1H); MS (EI) m/z 161 (M'-l).
V-((3/?)-1 -Azabicyklo| 2.2.2]okt-3-yl)-1 77-indazol-4-karboxamid
Pripravený z 177-indazol-4-karboxylovej kyseliny podľa postupu A. Výťažok 50 %. 'H NMR (CD3OD) δ 8,38 (d, J=0,9, 1H), 7,74 (d, J-8,4, 1H), 7,62 (d, J=6.9. 1H). 7.46 (dd. J-6,9. 8,4. 1H), 4.39 (m. 1H), 3,62 (m, 1H), 3,12 (m, 5H). 1,95 (m, 5H): MS (EI) m/z 271 (M++l).
Príklad 72
V-((35)-l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-177-indazol-4-karboxamid
Pripravený z l//-indazol-4-karboxylovej kyseliny podľa postupu A. Výťažok 50%. ‘H NMR (CD3OD) δ 8,40 (d, J=0,6, 1H), 7,75 (d, J=8,4, 1 H), 7,67 (d, J=6.6, 1H). 7,45 (dd, J=6,6, 8,4, 1H), 4,49 (m, 1H), 3,77 (m, 1H). 3,30 (m, 5H), 1,95 (m. 5H); MS (EI) m/z 271(M++1).
Príklad 73 ;V-( 1 ťť-Indazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamid
Pripravený z indazol-4-ylamín podľa postupu E. Výťažok 30 %. *H NMR (CDjODj) δ 8.20 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 3.46 (m, SH), 2.56 (m. 1H). 2.06 (m. SH): MS (EI) w/z271 (MF+1).
Príklad 74
V-(l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-.Y-( 1 7/-indazol-4-ylmetyl)amín
Pripravený z indazol-4-karboxaldehydu podľa postupu G. Výťažok 50 %. 'H
NMR (CD3OD) δ 8.27 (s, 1 H), 7,48 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 4.18 (m, 2H). 3,52 (m, 1H). 3,30 (m, 5H). 3,00 (m, 1H), 1,95 (m, 5H); MS (EI) m/z 257 (M' + l).
Príklad 75
V-((3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-5-karboxamid hydrochlorid
1,3-Benzotiazol-5-karboxylová kyselina co2h
Pripravená z 4-chlór-3-nitrobenzoovej kyseliny podľa postupu O. Výťažok 4,30 g (94 %) čistého produktu, ’íí NMR (500 MHz, DMSO-dň) δ 13,2 (bs, 1H), 9,52 (s, 1H), 8.60 (d, 1H). 8,30 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H); MS (ACPI) m/z 178 (M+-l).
V-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-5-karboxamid hydrochlorid
%
Pripravený z 1,3-benzotiazol-5-karboxylovej kyseliny podľa postupu C. Výťažok 92 %. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9,89 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,30 (d, J=8,5. 1H), 8.14 (d. J=8,5, 1H), 4,53 (m. 1H). 3,87 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3.43 (m, 4H). 2.42 (m. 1H). 2,34 (m. 1 H), 2.13 (m, 2H), 1.97 (m, 1H); MS (APCI) m/z 288 (M'+l); Teplota topenia 1 70 - 1 80 °C.
Príklad 76
V-((3.S’)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-5-karboxamid hydrochlorid
Pripravený z 1,3-benzotiazol-5-karboxalovej kyseliny podľa postupu C. Výťažok 96 %. ’H NMR (500 MHz, C.D3OD) δ 9,77 (s, 1H), 8,66 (s, 1H). 8.27 (d. J=8.5, 1H). 8,12 (d, J=8,5, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3.56 (m. 1H), 3.40 (m, 4H). 2,42 (m, 1H), 2,33 (m. 1H), 2.13 (m, 2H), 1,97 (m, 1H); MS (APCI) m/z 288 (M +l); Teplota topenia 166 - 176 °C.
Príklad 77 rV-((3/?)-l -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-5-karboxamid
5-Bróm-l//-indazol
Br
N
H
Pripravený z 4-bróm-2-metylanilfnu podľa postupu K. Výťažok (500 MHz. CDC13) δ 10,4 (bs. 1H), 8,04 (s. 1H), 7,92 (s. 1H). 1H). 7,39 (d, J =8,5, 1H); MS (EI) m/z 197, 199 (M++l).
%. ’H NMR 7,47 (dd. J=l,0.
/Y-Indazol-5-karboxylová kyselina ho2c
N
H
Pripravená z 5-bróm-1 H-indazolu podľa postupu L. Výťažok 54 %. ’H NMR (500 MHz. DMSO-d6) δ 3.18 (bs. 211). 8.50 (t, 1H), 8.27 (d. 1H). 7.95 (dd. 1H). 7.63 (dt. III); ’3C NMR (125 MHz. DMSO-d6) δ 167,71. 141.64. 135.20. 126.61. 123,79, 123.12. 122.60. 110.04; MS (APCI) m/z 161 (M‘-i)
Λ' -((3 /?)-1 - Azabicyklo [2.2.2 Jokt-3-y 1)-1 //-indazol-5-karboxamid
o
Pripravený z 1 H-indazol-5-karboxylovej kyseliny podľa postupu A. Výťažok 50 %. 'H NMR (CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,7, 1H), 7.59 (d, J=8,7, 1H). 4,23 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,97 (m, 5H), 1,92 (m. 5H); MS (EI) m/z 271(M*+1).
Príklad 78
Vr-((35)-1- Azabicyklo [2.2.2]okt-3-y l)-l//-indazol-5-karboxamid
O
Pripravený z l//-indazol-5-karboxylovej kyseliny podľa postupu A. Výťažok 50 %. 'H NMR (CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,90 (d, J=9,0, 1H), 7,60 (d, J=9,0, 1H). 4,30 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,05 (m, 5H), 1,92 (m. 5H); MS (EI) m/z 271 (M'+l).
Príklad 79 ;V-( 17/-Indazol-5-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamid
Pripravený z l/Y-indazol-5-ylamínu podľa postupu E. Výťažok 30 %. 'H NMR (CD3OD) δ 8,04 (m, 2H), 7.45 (m. 2H), 3,40 (m. 1H), 2,90 (m. 5H). 2.16 (m, 1H), 1.90 (m. 5 H); MS (EI) m/z 271 (M h + l).
Príklad 80
V'-( 1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-vl)benzotiazol-6-karboxamid
9.8
ο
Pripravený z benzotiazol-6-karboxylovej kyseliny podľa postupu A. Výťažok 60 %. '11 NMR (CDCb) δ 9,14 (s. 1H). 8.50 (m. 1H). 8,20 (m. IIII). 7.90 (m. III). 6,47 (m. 1H, NH). 4,25 (m, 1H), 3.45 (m. 2H). 2.78 (m. 4H), 1.90 (m, 5H); MS (EI) in/z 288 (M+l).
Príklad 82 /V-((3R)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-6-karboxamid hydrochlorid
Pripravený z 1,3-benzotiazol-6-karboxylovej kyseliny podľa postupu C. Výťažok 85 %. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9,71 (s. 1H), 8,74 (t, J=1,0. 1H), 8,16 (m, 2H). 4,51 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,53 (m. 1H), 3,37 (m, 6H), 2,39 (m, 1H), 2,30 (m, 1EI), 2,11 (m, 2H), 1,95 (m, 1H); MS (APCI) m/z 288 (M’+l); Teplota topenia 285 C (rozkl.).
Príklad 82
V-((3S)-1 -Azabicyklo [2.2.2]okt-3-y l)benzotiazol-6-karboxamid hydrochlorid
Pripravený z 1,3-benzotiazol-6-karboxylovej kyseliny podľa postupu C. Výťažok 100 %. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.75 (s, 1H). 8,75 (t. J=1.0. 1H), 8,17 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 3,85 (m. 1H). 3.51 (m, 1H). 3.37 (m. 7H). 2.40 (m. 1H), 2.31 (m, 1H). 2.11 (m, 2H), 1.95 (m. 1 H): MS (APCI) m/z 288 (i\ľ+1): Teplota topenia rozkl. 287 (’C.
Príklad 83 /V-((35)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-2-(pyrol-l-yl)benzotiazol-6-karboxamid hydroformiát
O
Pripravený z 2-(pyrol-l-yl)l,3-benzotiazol-6-karboxylovej kyseliny podľa postupu A. Výťažok 75 %. 'H NMR (CD3OD) δ 8,45 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.4. 1H). 7,90 (d, J=8,4, 1H), 7,56 (d, J=2,l, 1H), 6,44 (d. J=2.1, 1H), 4,47 (m, 1 H). 3,87 (m, 1H), 3,40 (m, 4H). 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1,96 (m, 1H); MS (EI) m/z 353 (M'+l).
Príklad 84 /V-(Benzotiazol-6-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamid
Pripravený z benzotiazol-6-ylamínu podľa postupu E. Výťažok 30 %. ’H NMR (CD3OD3) δ 9,11 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,95 (d, J=9,0, 1H), 7,62 (d, J=9,0, 1H), 3.44 (m, 1H), 2,88 (m, 6EI), 2,13 (m, 1H), 1.74 (m. 3H). 1,46 (m, 1H); MS (EI) m/z 288 (M'+l).
Príklad 85
V-((35)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-lH-indazol-6-karboxamid,
6-Bróm-l//-indazol
100
Pripravený z 5-bróm-2-rnetylanilínu podľa postupu K. Výťažok 88 %. 'H NMR (400 MHz, CDCla) δ 13.20 (bs, III), 8.10 (d. 1H). 7,76 (m. 1H), 7.72 (dd, 1H), 7,24 (dd. 1H).
7/-Indazol-6-karboxylová kyselina
H
Pripravená z 6-bróm-lH-indazolu podľa postupu L. Výťažok 46 %. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,24 (bs. 2H), 8,20 (d, 1H), 8.19 (m, 1H). 7,87 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H); *3C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 167,53. 139,32, 133,43, 128,23, 125,08, 120,47, 120,45. 1 12.10; MS (APCI) m/z 161 (M+-l).
zV-((3/?)-!-Azabicyklo [2.2.2] okt-3-yl)-l//-indazol-6-karboxamid
Pripravený z 17/-indazol-6-karboxyIovej kyseliny podľa postupu A. Výťažok 50 %. 'H NMR (CDjOD) δ 8,11 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,83 (d, J=8.4. 1H), 7,60 (d, J=8,4, 1H), 4,24 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2,97 (m, SH). 1,92 (m, 5H); MS (El) m/z 271 (M++l).
Príklad 86
V-((35)-l -Azabicyklo [2.2.2] okt-3-yl)-l//-indazol-6-karboxamid
Pripravený z 1 H-indazol-6-karboxvlovej kyseliny podľa postupu A. Výťažok 50 %. 'H NMR (CDjOD) δ 8.11 (s. 1H). 8.06 (s. 1H). 7.84 (d. J=7.8. 1H). 7.60 (d, .1 = 7,8. III). 4.22 (m. 111). 3.41 (m. 1H). 2,96 (m. 5H). 1.92 (m. 5H); MS (El) m/z 271(M+l).
101
Príklad 87
N'-((3R)-1 -Azabicyklol[2.2.2]okt-3-yl)-3-(tiofén-3-yl)-l/7-indazol-6-karboxamid hydroformiát
H
OH
Pripravený z N-((3R)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-3-(jod)-l 7/-indazol-6-karboxamidu podľa postupu H. Výťažok 28 %. LC/MS (EI) tR 4,17 min, m/z 353 (M+ + l).
Príklad 88
N-( 1 H-Indazol-6-yl)-l -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylkarboxamid
Pripravený z indazol-6-ylamínu podľa postupu E. Výťažok 30 %. 'H NMR (CD3OD3) δ 8,18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7,62 (m.lH), 7,62 (m,lH), 3.64 (m, 1H), 3,30 (m, 5H), 2.40 (m. 1H). 1,90 (m, 5H); MS (EI) m/z 271 (M + + l).
Príklad 89
V-((3/?)-l-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-7-karboxamid hydrochlorid
1,3-Benzotiazol-7-karboxylová kyselina
Pripravená z etyl-3-aminobenzoátu podľa postupu P. Výťažok 2,75 g (91 %). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (t. .1=7.5. 1H). 8.15 (d. J=7. 1 H). 8,38 (d. .1=8. 1H), 9.51 (s. III). 13.74 (bs. 1H); MS (APCI) m/z 178 (M+-l).
102 /5-((35)-1 - Azabicyklο[2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-7-karboxamid hydrochlorid
Pripravený z 1,3-benzotiazol-7-karboxylovej kyseliny podľa postupu C. 'H NMR (500 MHz, DMSO-de) δ 1,71-1.75 (m, 1H), 1,92-1.96 (m, 2H), 2.18-2.26 (m. 2H), 3,17-3,25 (m. 3H). 3,45-3,66 (m, 3H), 4,44 (d, J=6, 1H), 7,69 (t, J=8, 1H). 8.28 (d, J=8, 1H), 8.54 (d. J=8. 1H). 9,37 (d, J=6,5, 1H), 9,49 (s, 1H), 10,88 (bs, 1H); MS (EI) m/z 288 (M + l).
Príklad 90 /5-((35)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzotiazol-7-karboxamid hydrochlorid
Pripravený z 1,3-benzotiazol-7-karboxylovej kyseliny podľa postupu C. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,71-1,75 (m, 1H), 1,92-1,95 (m, 2H), 2,17-2.26 (m, 2H), 3,17-3,24 (m, 3H), 3,44-3,55 (m, 2H), 3,60-3.65 (m, 1H), 4,44 (d, J=6, 1H), 7,69 (t, J=8, 1H), 8,29 (d, J=8. 1H), 8,53 (d, J=8, 1H), 9,36 (d, J=6,5, 1H), 9,48 (s. 1H), 10,87 (bs, 2H); MS (EI) m/z 288 (M++l).
Príklad 91 :5-((35)-1-Azabicyklo [2.2.2] okt-3-yl )-17/-i ndazol-7-karboxamid l//-Indazol-7-karboxylová kyselina
103
Pripravená z 2-amino-3-metvlbenzoovej kyseliny podľa postupu M. Výťažok 5.86 g (94 %). 'H NMR (500 MHz. DMSO-d6) δ 13,20 (bs. 2H). 8.23 (s, 1H). 8.08 (dd. 1H). 8.00 (dd. 1H). 7.25 (dd. 1H); MS (APCI) m/z 161 (M+- 1).
,V-( (3/()-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-7-karboxamid
Pripravený z l//-indazol-7-karboxylovej kyseliny podľa postupu A. Výťažok 50 %. 'H NMR (CDjOD) δ 8,15 (s, 1H), 7,97 (dd, J=7,5, 7,8, 2H), 7,21 (dd, J=7,8, 7.5, 1H), 4,30 (m. 1H). 3,43 (m, 1H), 3,06 (m,lH), 2,85 (m, 4H), 1,95 (m, 5H); MS (EI) m/z 271 (M++ľ).
Príklad 92
V-((3Ä)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l//-indazol-7-karboxamid hydrochlorid
Pripravený z l/í-indazol-7-karboxylovej kyseliny podľa postupu C. Výťažok 71 %. ‘H NMR (500 MHz, CDaOD) δ 8,61 (s, 1H), 8,32 (d, J=7,5, 1H), 8,14 (d, .1=8,0, 1H), 7.44 (dd, J =8,0, 7,5, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3.40 (m. 4H). 2,44 (m, III), 2,30 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,96 (m, 1H); MS (APCI) m/z 271 (MĎ1).
Príklad 93 ;V-((3S)-1 -Azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl-l H-indazol-7-karboxamid
104
Pripravený z 1 /-/-indazol-ľ-karboxylovej kyseliny podľa postupu A. Výťažok 50 %. 'H NMR (CD3OD) δ 8,16 (s, 1H), 8.05 (dd, J=6,6. 0,9, 1H), 7.21 (dd, J=0,9, 7.5. 1H). 7.21 (dd, J=7,5, 6.6. III), 4.48 (m. 1H). 3.62 (m, 1H), 3,20 (m.lH). 3.10 (m. 4H), 1.95 (m, 511); MS (EI) m/z 271 (M' + l).
Príklad 94 ;V-((35)-1 - Azabicykl o [2.2.2 jokt-3-yl)-lH-indazol-7-karboxamid hydrochlorid
Pripravený z l/7-indazol-7-karboxylovej kyseliny podľa postupu C. Výťažok 71 %. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,61 (s, 1H), 8,32 (d, J=7,5, 1H), 8,14 (d, J=8.0, 1H), 7,44 (t, J =8,0, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3,40 (m. 4H), 2,44 (m, 1H), 2,30 (m. 1H), 2,12 (m, 2H), 1,96 (m, 1 H); MS (APCI) m/z 271 (M'+l); Teplota topenia 180-188° C.
Príklad 95
Metóda naviazania [3H] MLA
Materiály:
Potkaní mozog: Pel-Freez Biologicals, CAT No. 56004-2
Tableta s koktailom inhibítora proteázy: Roche, CAT No. 1697498
Príprava membrány
Potkanie mozgy v 20 obj. (w/v) ľadovej 0.32 M sacharózy s inhibítormi proteázy (jedna tableta na 50 ml) boli homogenizované s polytrónom počas 10 sekúnd pri nastavení 11, potom centrifugované 10 minút pri 1000 g, 4 °C. Supernatant bol znovu centrifugovaný počas 20 minút pri 20 000 g, 4 °C. Pelety boli znovu resuspendované vo väzbovom pufri (bindíng buffer) (200 mM TRISHC1. 20 mM IIEPES. pH 7,5, 144 mM NaCI. 1,5 mM KC1. 1 mM MgSO4, 2 mM
105
CaCE, 0,1 % (w/v) BSA) a membránový preparát bol skladovaný pri teplote -80 °C.
Na saturačný test obsahovalo 200 μΐ testovacej zmesi vo väzbovom pufri 200 pg membránového proteínu, 0,2 až 44 nM [3IT] MLA. Nešpecifická väzba bola definovaná pomocou 1 μΜ MLA. Kompetičný test sa uskutočňoval s 2 nM [3H] MLA a požadovanom rozmedzí zlúčenín. Testovacia zmes bola inkubovaná pri teplote 22 °C počas 2 hodín, potom zbieraná s vopred namočeným GF/B filtrom s 0.3 % PEI vo väzbovom pufri s použitím Tomtec zberača. Filter sa trikrát premyl väzbovým pufrom a rádioaktivita bola zmeraná s Triluxom.
Predchádzajúce príklady môžu byť opakované s podobným úspechom nahradením všeobecne alebo špecificky opísaných reaktantov a/alebo pracovných podmienok tohto vynálezu za tie reaktanty a/alebo podmienky, ktoré boli používané v predchádzajúcich príkladoch.
Zatiaľ čo vynález bol ilustrovaný s ohľadom na prípravu a konkrétne zlúčeniny, je zrejmé, že zmeny a modifikácie vynálezu môžu byť uskutočnené bez toho. aby došlo k odchýleniu sa od charakteru a rozsahu vynálezu.
PP 5032-Z w

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I. II, III alebo IV:
    kde
    A je indazolylová, benzotiazolylová alebo izobenzotiazolylová skupina všeobecného podvzorca (a) až (c)
    X je O alebo S;
    substituent R1 je H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitroskupina, NHa, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, fluórovaný alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkyl s 4 až 7 uhlíkovými atómami, alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkoxyskupina s 3 až 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkoxyskupina s 4 až 7 uhlíkovými atómami, alkyltioskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, fluórovaná alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, hydroxyalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, hydroxyalkoxyskupina s 2 až 4 uhlíkovými atómami, monoalkylaminoskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupina. kde každá alkylová skupina má nezávisle 1 až 4 uhlíkové atómy. Ar alebo Het:
    107 substituent R~ je Η. alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylalkyl s 4 až 7 uhlíkovými atómami;
    substituent R3 je H. F. CL Br, I, OH, CN. nitroskupina, NFH. alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami. fluórovaný alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkyl s 4 až 7 uhlíkovými atómami, alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkoxyskupina s 3 až 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkoxyskupina s 4 až 7 uhlíkovými atómami, alkyltioskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, fluórovaná alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, hydroxyalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, hydroxyalkoxyskupina s 2 až 4 uhlíkovými atómami, monoalkylaminoskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupina, kde každá alkylová skupina má nezávisle 1 až 4 uhlíkové atómy, Ar alebo Het;
    substituent R4 je H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitroskupina, NH?, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, fluórovaný alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkyl s 4 až 7 uhlíkovými atómami, alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkoxyskupina s 3 až 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkoxyskupina s 4 až 7 uhlíkovými atómami, alkyltioskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, fluórovaná alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, hydroxyalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, hydroxyalkoxyskupina s 2 až 4 uhlíkovými atómami, monoalkylaminoskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupina, kde každá alkylová skupina má nezávisle 1 až 4 uhlíkové atómy, Ar alebo Het;
    substituent R5 je H, F, Cl. Br. I, OH, CN, nitroskupina, NH2, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, fluórovaný alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkyl s 3 až 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkyl s 4 až 7 uhlíkovými atómami, alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkoxyskupina s 3 až 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkoxyskupina s 4 až 7 uhlíkovými atómami, alkyltioskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, fluórovaná alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, hydroxyalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, hvdroxyalkoxyskupina s 2 až 4 uhlíkovými atómami, monoalkylaminoskupina s 1 až 4
    108 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupina, kde každá alkylová skupina má nezávisle 1 až 4 uhlíkové atómy. Ar alebo Het:
    Ar je arylová skupina obsahujúca 6 až 10 uhlíkových atómov, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými alkylmi s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupinami s 1 až 8 atómami uhlíka, halogénom, dialkylaminoskupinami, kde každá z alkylových častí má 1 až 8 atómov uhlíka, aminoskupinami, kyanoskupinami, hydroxylmi. nitroskupinami, halogénovanými alkylmi s 1 až 8 atómami uhlíka, halogénovanými alkoxyskupinami s 1 až 8 atómami uhlíka, hydroxyalkylmi s 1 až 8 atómami uhlíka, hydroxyalkoxyskupinami s 2 až 8 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinami s 3 až 8 atómami uhlíka, alkyltioskupinami s 1 až 8 atómami uhlíka, alkylsulfinylmi s 1 až 8 atómami uhlíka, alkylsulfonylmi s 1 až 8 atómami uhlíka, monoalkylaminoskupinami s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylaminoskupinami, kde cykloalkylová skupina má 3 až 7 atómov uhlíka a je prípadne substituovaná, aryloxyskupinami, kde arylová časť obsahuje 6 až 10 uhlíkových atómov a je prípadne substituovaná, aryltioskupinami, kde arylová časť obsahuje 6 až 10 uhlíkových atómov (napr. fenyl, naftyl, bifenyl) a je prípadne substituovaná, cykloalkyloxyskupinami, kde cykloalkylová skupina má 3 až 7 atómov uhlíka a je prípadne substituovaná, sulfoskupinami, sulfonylaminoskupinami, acylamidoskupinami, acyloxyskupinami alebo ich kombináciami; a
    Het je heterocyklická skupina, ktorá je celkom nasýtená, čiastočne nasýtená alebo celkom nenasýtená, s 5 až 10 atómami v kruhu, v ktorom aspoň 1 atóm v kruhu je atóm N, O alebo S. ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, arylmi so 6 až 10 uhlíkovými atómami a sú prípadne substituované, alkylmi s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupinami s 1 až 8 atómami uhlíka, kyanoskupinami, trifluórmetylmi, nitroskupinami, oxoskupinami, aminoskupinami, monoalkylaminoskupinami s 1 až 8 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinami. kde každá alkylová skupina má 1 až 8 atómov uhlíka, alebo ich kombináciami: alebo ich farmaceutický prijateľné soli;
    109 kde pokiaľ uvedená zlúčenina má všeobecný vzorec I, potom indazolylová skupina skupiny A je pripojená cez polohu 3. 4 alebo 7, benzotiazolylová skupina skupiny A je pripojená cez polohu 4 alebo 7 alebo izobenzotiazolylová skupina skupiny A je pripojená cez polohu 3. 4 alebo 7.
SK5032-2005A 2002-09-25 2003-09-25 Indazoles, pharmaceutical compositions comprising them and their use SK288115B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41315102P 2002-09-25 2002-09-25
US44846903P 2003-02-21 2003-02-21
PCT/US2003/029976 WO2004029050A1 (en) 2002-09-25 2003-09-25 Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK50322005A3 true SK50322005A3 (sk) 2005-10-06
SK288115B6 SK288115B6 (sk) 2013-09-03

Family

ID=32045238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5032-2005A SK288115B6 (sk) 2002-09-25 2003-09-25 Indazoles, pharmaceutical compositions comprising them and their use

Country Status (26)

Country Link
US (6) US7429664B2 (sk)
EP (2) EP2305675A1 (sk)
JP (2) JP4890762B2 (sk)
KR (1) KR101129933B1 (sk)
CN (1) CN100484937C (sk)
AU (1) AU2003276919B2 (sk)
BG (1) BG109117A (sk)
BR (1) BR0314485A (sk)
CA (1) CA2499128C (sk)
CZ (1) CZ2005252A3 (sk)
EC (1) ECSP055699A (sk)
EE (1) EE05516B1 (sk)
ES (1) ES2405594T3 (sk)
HK (1) HK1083831A1 (sk)
HR (1) HRP20050266A2 (sk)
HU (1) HUP0500610A3 (sk)
MA (1) MA27453A1 (sk)
MX (1) MXPA05003317A (sk)
NO (1) NO332535B1 (sk)
NZ (1) NZ539049A (sk)
PL (1) PL210065B1 (sk)
RS (1) RS53147B (sk)
RU (1) RU2391341C2 (sk)
SK (1) SK288115B6 (sk)
WO (1) WO2004029050A1 (sk)
ZA (1) ZA200502465B (sk)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
KR101129933B1 (ko) * 2002-09-25 2012-03-23 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 인다졸, 벤조티아졸 및 벤조이소티아졸 및 그의 제조 및용도
AU2012202336B2 (en) * 2004-03-25 2015-01-22 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, Benzothiazoles, Benzoisothiazoles, Benzisoxazoles, and Preparation and Uses Thereof
US20050234095A1 (en) * 2004-03-25 2005-10-20 Wenge Xie Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
ATE487716T1 (de) * 2004-04-22 2010-11-15 Memory Pharm Corp Indole, 1h-indazole, 1,2-benzisoxazole, 1,2- benzoisothiazole, deren herstellung und verwendungen
AR049401A1 (es) 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
CA2591817A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Memory Pharmaceuticals Corporation Nicotinic alpha-7 receptor ligands and preparation and uses thereof
RU2007134414A (ru) * 2005-02-17 2009-03-27 Амр Текнолоджи, Инк. (Us) Бензоксазолкарбоксамиды для лечения индуцированной химиотерапией тошноты и рвоты (cini) и синдрома раздраженного кишечника с преобладанием диареи (ibs-d)
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
CN101312968A (zh) * 2005-09-23 2008-11-26 记忆药物公司 吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、吡唑并吡啶、异噻唑并吡啶及其制备和用途
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
CA2627089A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Memory Pharmaceuticals Corporation 1 h-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
JP5512268B2 (ja) * 2006-08-07 2014-06-04 アルバニー モルキュラー リサーチ，インコーポレイテッド ５ｈｔ３モジュレーターとしての２−アミノベンゾオキサゾールカルボキサミド
WO2008061109A2 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Forest Laboratories Holdings Limited Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands
JP5292300B2 (ja) 2006-11-24 2013-09-18 エーシー イミューン ソシエテ アノニム 例えばアルツハイマー病のようなアミロイドまたはアミロイド様タンパク質に関連する疾患の治療のためのｎ−（メチル）−１ｈ−ピラゾール−３−アミン誘導体、ｎ−（メチル）−ピリジン−２−アミン誘導体、およびｎ−（メチル）−トリゾール−２−アミン誘導体
CA2691373A1 (en) 2007-07-03 2009-01-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3-aza-bicyclo[3.3.0]octane compounds
JP2010534647A (ja) 2007-07-27 2010-11-11 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ２−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
RU2437883C1 (ru) * 2007-08-17 2011-12-27 Эл Джи Лайф Сайенсиз Лтд. Соединения индола и индазола в качестве ингибитора некроза клетки
CA2701126A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Comentis, Inc. 4-substituted quinuclidine derivatives, methods of production, and pharmaceutical uses thereof
JP5389810B2 (ja) 2007-10-04 2014-01-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー テトラゾール置換アリールアミド誘導体及びその使用
EP2271344A4 (en) 2008-03-31 2011-04-27 Univ South Florida METHODS OF TREATING DISEASE INDUCED ATAXIA AND NON-ATAXIC IMBALANCE
JP2011520964A (ja) * 2008-05-23 2011-07-21 ユニバーシティ・オブ・サウス・フロリダ ニコチン性アセチルコリン受容体活性を有する化合物を用いる末梢感覚神経喪失の治療方法
EP2297196B1 (en) * 2008-07-01 2012-11-14 De Staat Der Nederlanden, Vert. Door De Minister Van VWS Vaccine against amyloid folding intermediate
DK2540297T3 (en) 2008-11-19 2015-07-13 Forum Pharmaceuticals Inc The treatment of cognitive disorders with (R) -7-chloro-N- (quinuclidin-3-yl) benzo [b] thiophene-2-carboxamide and pharmaceutically acceptable salts thereof
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
JP2012521429A (ja) * 2009-03-23 2012-09-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 疼痛治療用のｐ２ｘ３受容体アンタゴニスト
TWI558398B (zh) 2009-09-22 2016-11-21 諾華公司 菸鹼乙醯膽鹼受體α７活化劑之用途
EP2311823A1 (en) 2009-10-15 2011-04-20 AC Immune S.A. 2,6-Diaminopyridine compounds for treating diseases associated with amyloid proteins or for treating ocular diseases
US20110172428A1 (en) * 2010-01-12 2011-07-14 Shan-Ming Kuang Methods for the preparation of indazole-3-carboxylic acid and n-(s)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide hydrochloride salt
CN102958927A (zh) 2010-05-12 2013-03-06 Abbvie公司 激酶的吲唑抑制剂
BR112012029237A2 (pt) 2010-05-17 2016-11-29 Envivo Pharmaceuticals Inc forma cristalina de cloridrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il) benzo[b] tiofeno-2-carboxamida monohidratado
US8242276B2 (en) 2010-06-30 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. Methods for the preparation of N-(S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-1H-indazole-3-carboxamide hydrochloride salt
JP2014507370A (ja) 2010-07-26 2014-03-27 エンヴィヴォ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 特定のα−７ニコチン酸受容体アゴニストを、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて、用いた認知障害の処置
EP3536319A1 (en) * 2010-10-29 2019-09-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
JP2014503568A (ja) 2011-01-27 2014-02-13 ノバルティス アーゲー ニコチン酸アセチルコリン受容体α７活性化因子の使用
KR101928505B1 (ko) * 2011-01-28 2018-12-12 에스케이바이오팜 주식회사 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CA2824970C (en) 2011-02-11 2016-05-03 Batmark Limited Inhaler component
CA2830458A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 Novartis Ag Combinations of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activators and mglur5 antagonists for use in dopamine induced dyskinesia in parkinson's disease
EP2768507B1 (en) 2011-10-20 2019-12-11 Novartis AG Biomarkers predictive of responsiveness to alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activator treatment
RU2635522C2 (ru) 2012-05-08 2017-11-13 Форум Фармасьютикалз, Инк. Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции
JOP20130213B1 (ar) 2012-07-17 2021-08-17 Takeda Pharmaceuticals Co معارضات لمستقبلht3-5
RU2528641C2 (ru) * 2012-08-22 2014-09-20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Способ лечения больных с синдромом диспепсии в сочетании с избыточной массой тела
JP2014101316A (ja) * 2012-11-20 2014-06-05 Toyobo Co Ltd ベンゾ［１，２−ｄ；４，５−ｄ’］ビスチアゾール化合物の製造方法
KR102043309B1 (ko) 2012-12-11 2019-11-11 노파르티스 아게 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성화제 치료에 대한 반응성의 예측 바이오마커
BR112015016995B8 (pt) 2013-01-15 2022-07-26 Novartis Ag Uso de agonistas do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina
BR112015016992A8 (pt) 2013-01-15 2018-01-23 Novartis Ag uso de agonistas do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina
WO2014111751A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic receptor agonists for the treatment of narcolepsy
US20150313884A1 (en) * 2013-01-15 2015-11-05 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
CA2942687A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Samumed, Llc 5-substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof
PL3201203T3 (pl) 2014-09-29 2021-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Krystaliczna postać 1-(1-metylo-1h-pirazol-4-ilo)-n-((1r,5s,7s)-9-metylo-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]nonan-7-ylo)-1h-indolo-3-karboksyamidu
GB2535427A (en) 2014-11-07 2016-08-24 Nicoventures Holdings Ltd Solution
CN107033087B (zh) * 2016-02-04 2020-09-04 西华大学 1h-吲唑-4-胺类化合物及其作为ido抑制剂的用途
PL3560925T3 (pl) * 2016-12-26 2021-12-20 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Nowy związek i jego dopuszczalna farmaceutycznie sól
CN108689938B (zh) * 2017-04-10 2021-07-30 西华大学 多取代的吲唑类化合物及其作为ido抑制剂的用途
JP2020528415A (ja) * 2017-07-21 2020-09-24 カドモン コーポレイション，リミティド ライアビリティ カンパニー Ｒｈｏ関連コイルドコイル含有プロテインキナーゼの阻害剤
WO2019018855A1 (en) * 2017-07-21 2019-01-24 Kadmon Corporation, Llc ALPHA PROPELLER PROTEIN KINASE INHIBITORS ("COILED-COIL") ASSOCIATED WITH RHO
WO2019057946A1 (en) 2017-09-25 2019-03-28 F. Hoffmann-La Roche Ag MULTI-CYCLIC AROMATIC COMPOUNDS AS D-FACTOR INHIBITORS
ES2945558T3 (es) 2018-02-23 2023-07-04 Biosplice Therapeutics Inc Indazol-3-carboxamidas sustituidas con 5-heteroarilo y preparación y uso de las mismas

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL59004A0 (en) 1978-12-30 1980-03-31 Beecham Group Ltd Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI74707C (fi) 1982-06-29 1988-03-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror.
JPS5936675A (ja) * 1982-07-13 1984-02-28 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド
FR2548666A1 (fr) 1983-07-08 1985-01-11 Delalande Sa Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DE3429830A1 (de) 1983-08-26 1985-03-07 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Automatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide
US4605652A (en) * 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
US4937247A (en) * 1985-04-27 1990-06-26 Beecham Group P.L.C. 1-acyl indazoles
GB8623142D0 (en) 1986-09-26 1986-10-29 Beecham Group Plc Compounds
EP0498466B1 (en) 1985-04-27 2002-07-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole-3-carboxamide and -3-carboxylic acid derivatives
GB8518658D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5204356A (en) * 1985-07-24 1993-04-20 Glaxo Group Limited Treatment of anxiety
GB8520616D0 (en) * 1985-08-16 1985-09-25 Beecham Group Plc Compounds
IN166416B (sk) 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
US4910193A (en) * 1985-12-16 1990-03-20 Sandoz Ltd. Treatment of gastrointestinal disorders
HU202108B (en) * 1986-07-30 1991-02-28 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions containing serotonine antqgonistic derivatives of indol-carboxylic acid or imidazolyl-methyl-carbazol
GB8701022D0 (en) * 1987-01-19 1987-02-18 Beecham Group Plc Treatment
US5098909A (en) * 1987-11-14 1992-03-24 Beecham Group, P.L.C. 5-ht3 receptor antagonists for treatment of cough and bronchoconstriction
EP0350130A3 (en) * 1988-07-07 1991-07-10 Duphar International Research B.V New substituted 1,7-annelated 1h-indazoles
US4895943A (en) 1988-10-25 1990-01-23 Pfizer Inc. Preparation of 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonane
US5223625A (en) * 1988-12-22 1993-06-29 Duphar International Research B.V. Annelated indolo [3,2,-C]lactams
EP0377238A1 (en) 1988-12-22 1990-07-11 Duphar International Research B.V New annelated indolo (3,2-c)-lactams
WO1990014347A1 (en) 1989-05-24 1990-11-29 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Indole derivatives and medicine
US5446050A (en) * 1989-11-17 1995-08-29 Pfizer Inc. Azabicyclo amides and esters as 5-HT3 receptor antagonists
GB8928837D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
US5098889A (en) 1990-09-17 1992-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing or inhibiting loss of cognitive function employing a combination of an ace inhibitor and a drug that acts at serotonin receptors
US5192770A (en) * 1990-12-07 1993-03-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Serotonergic alpha-oxoacetamides
HU211081B (en) * 1990-12-18 1995-10-30 Sandoz Ag Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same
EP0566609A1 (en) 1991-01-09 1993-10-27 Smithkline Beecham Plc Azabicydic and azatricydic derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR0137003B1 (ko) 1991-03-01 1998-04-25 카렌 에이. 홀브루크 신경계 퇴행성 질환치료용 니코틴 아날로그의 용도
GB9121835D0 (en) 1991-10-15 1991-11-27 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5273972A (en) * 1992-03-26 1993-12-28 A. H. Robins Company, Incorporated [(2-diakylaminomethyl)-3-quinuclidinyl]-benzamides and benzoates
KR100272614B1 (ko) 1992-08-31 2000-11-15 엠. 잭 오해니언 신경계의 퇴행성 질환의 치료에 유용한 아나바세인 유도체
US5679673A (en) 1992-09-24 1997-10-21 The United States Of America, Represented By The Department Of Health And Human Services Aralkyl bridged diazabicycloalkane derivatives for CNS disorders
IT1256623B (it) * 1992-12-04 1995-12-12 Federico Arcamone Antagonisti delle tachichinine, procedimento per la loro preparazione e loro impiego in formulazioni farmaceutiche
GB9226573D0 (en) 1992-12-21 1993-02-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
KR20040068613A (ko) 1994-03-25 2004-07-31 이소테크니카 인코포레이티드 중수소화된 화합물 이를 포함하는 고혈압 치료용 조성물
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
GB9406857D0 (en) * 1994-04-07 1994-06-01 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
PT780372E (pt) 1995-12-21 2002-04-29 Syngenta Participations Ag Derivados do acido 3-amino-2-mercaptobenzoico e processos para a sua preparacao
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
US5714946A (en) 1996-04-26 1998-02-03 Caterpillar Inc. Apparatus for communicating with a machine when the machine ignition is turned off
US6624173B1 (en) * 1997-06-30 2003-09-23 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for treating and/or preventing CNS disorders
KR100247563B1 (ko) 1997-07-16 2000-04-01 박영구 키랄3,4-에폭시부티르산및이의염의제조방법
US6277870B1 (en) 1998-05-04 2001-08-21 Astra Ab Use
DE69913520T2 (de) 1998-06-01 2004-11-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Tetrahydronaphtalene verbindungen und deren verwendung zur behandlung von neurodegenerativen krankheiten
US6953855B2 (en) * 1998-12-11 2005-10-11 Targacept, Inc. 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
FR2788982B1 (fr) 1999-02-02 2002-08-02 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine et leur application dans le sevrage tabagique
FR2791678B1 (fr) 1999-03-30 2001-05-04 Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane-4-carboxylates et -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US6313110B1 (en) 1999-06-02 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Substituted 2H-1,3-diazapin-2-one useful as an HIV protease inhibitor
DE19928846A1 (de) 1999-06-24 2001-03-08 Bosch Gmbh Robert Common-Rail-Injektor
KR100694687B1 (ko) 1999-09-28 2007-03-13 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴누클리딘 화합물 및 그것을 유효성분으로서 함유하는 의약
SE9903760D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab New compounds
SE9903997D0 (sv) 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
SE9903998D0 (sv) 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
SE9904176D0 (sv) 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
US6747638B2 (en) * 2000-01-31 2004-06-08 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Adhesion type area sensor and display device having adhesion type area sensor
AU2001234958A1 (en) * 2000-02-11 2001-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases
GB0010955D0 (en) * 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
JP2003534344A (ja) 2000-05-25 2003-11-18 ターガセプト，インコーポレイテッド ニコチン性コリン受容体リガンドとしてのヘテロアリールジアザビシクロアルカン
FR2809732B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 4(-2-PHENYLTHIAZOL-5-yl)-1,4-DIAZABICYCLO-[3.2.2] NONANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION ENTHERAPEUTIQUE
JP4616971B2 (ja) 2000-07-18 2011-01-19 田辺三菱製薬株式会社 １−アザビシクロアルカン化合物およびその医薬用途
US6492385B2 (en) * 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
US6500840B2 (en) * 2000-08-21 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002015662A2 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists
WO2002036114A1 (en) 2000-11-01 2002-05-10 Respiratorius Ab Composition comprising serotonin receptor antagonists, 5 ht-2 and 5 ht-3
US20020086871A1 (en) 2000-12-29 2002-07-04 O'neill Brian Thomas Pharmaceutical composition for the treatment of CNS and other disorders
ATE348829T1 (de) * 2001-02-06 2007-01-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung von störungen des zns oder anderen erkrankungen
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
WO2002096911A1 (en) 2001-06-01 2002-12-05 Neurosearch A/S Novel heteroaryl-diazabicyclo-alkanes as cns-modulators
US7199147B2 (en) * 2001-06-12 2007-04-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Rho kinase inhibitors
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036041A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
EP1425286B1 (en) 2001-09-12 2007-02-28 Pharmacia & Upjohn Company LLC Substituted 7-aza-[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of diseases
NZ531786A (en) * 2001-10-02 2006-10-27 Upjohn Co Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
WO2003037896A1 (en) 2001-10-26 2003-05-08 Pharmacia & Upjohn Company N-azabicyclo-substituted hetero-bicyclic carboxamides as nachr agonists
US6849620B2 (en) * 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
BR0214016A (pt) 2001-11-09 2004-10-13 Upjohn Co Compostos azabicìclico-fenil-fundido heterocìclicos e seu uso como ligandos alfa 7 nachr
DE10156719A1 (de) 2001-11-19 2003-05-28 Bayer Ag Heteroarylcarbonsäureamide
DE10162375A1 (de) 2001-12-19 2003-07-10 Bayer Ag Bicyclische N-Aryl-amide
DE10305922A1 (de) 2002-06-10 2004-03-04 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
AU2003217275A1 (en) 2002-02-19 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Azabicyclic compounds for the treatment of disease
BR0307874A (pt) 2002-02-20 2004-12-28 Upjohn Co Atividade de compostos azabicìclicos com receptor de acetilcolina nicotìnica alfa7
DE10211415A1 (de) 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Bicyclische N-Biarylamide
ES2197001B1 (es) 2002-03-26 2004-11-16 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento de obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
WO2003094830A2 (en) 2002-05-07 2003-11-20 Neurosearch A/S Novel azacyclic ethynyl derivatives
EP1513839B1 (en) 2002-05-30 2006-07-26 Neurosearch A/S 3-substituted quinuclidines and their use
MXPA04012439A (es) 2002-06-10 2005-04-19 Bayer Healthcare Ag Amidas de acidos 2-heteroarilcarboxilicos.
GB0218625D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
WO2004014922A1 (en) 2002-08-10 2004-02-19 Astex Technology Limited 3-(carbonyl) 1h-indazole compounds as cyclin dependent kinases (cdk) inhibitors
SE0202465D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New compounds
SE0202430D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New Compounds
KR101129933B1 (ko) 2002-09-25 2012-03-23 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 인다졸, 벤조티아졸 및 벤조이소티아졸 및 그의 제조 및용도
US7456171B2 (en) * 2002-10-08 2008-11-25 Sanofi-Aventis 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonanecarboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
EP1587511A2 (en) 2003-01-22 2005-10-26 Pharmacia & Upjohn Company LLC Treatment of diseases with alpha-7 nach receptor full agonists
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US7943773B2 (en) 2011-05-17
EE200500011A (et) 2005-06-15
US20120101094A1 (en) 2012-04-26
US7429664B2 (en) 2008-09-30
EP1543000B1 (en) 2013-03-06
HK1083831A1 (en) 2006-07-14
MA27453A1 (fr) 2005-07-01
NO20051985L (no) 2005-06-09
RU2391341C2 (ru) 2010-06-10
US20110212957A1 (en) 2011-09-01
CN1684962A (zh) 2005-10-19
RU2005112712A (ru) 2006-02-27
EP2305675A1 (en) 2011-04-06
ECSP055699A (es) 2005-05-30
HRP20050266A2 (en) 2005-10-31
AU2003276919A1 (en) 2004-04-19
US20080176890A1 (en) 2008-07-24
CZ2005252A3 (cs) 2005-11-16
US20040132790A1 (en) 2004-07-08
RS20050248A (en) 2007-08-03
JP2006503851A (ja) 2006-02-02
CA2499128C (en) 2012-07-31
ES2405594T3 (es) 2013-05-31
BG109117A (bg) 2005-12-30
AU2003276919B2 (en) 2013-05-16
NO332535B1 (no) 2012-10-15
KR20050069999A (ko) 2005-07-05
PL210065B1 (pl) 2011-11-30
SK288115B6 (sk) 2013-09-03
BR0314485A (pt) 2005-07-26
JP2011140509A (ja) 2011-07-21
NZ539049A (en) 2007-02-23
US8134003B2 (en) 2012-03-13
EE05516B1 (et) 2012-02-15
KR101129933B1 (ko) 2012-03-23
ZA200502465B (en) 2006-01-25
MXPA05003317A (es) 2005-07-05
EP1543000A1 (en) 2005-06-22
HUP0500610A3 (en) 2013-12-30
HUP0500610A2 (hu) 2005-11-28
PL375764A1 (en) 2005-12-12
RS53147B (en) 2014-06-30
US20090209579A1 (en) 2009-08-20
US8252811B2 (en) 2012-08-28
CA2499128A1 (en) 2004-04-08
JP4890762B2 (ja) 2012-03-07
US20080154037A1 (en) 2008-06-26
CN100484937C (zh) 2009-05-06
WO2004029050A1 (en) 2004-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK50322005A3 (sk) Indazoly, benzotiazoly a benzoizitiazoly, ich príprava a použitie
US8691841B2 (en) Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and use thereof
US7790722B2 (en) Indoles, 1H-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, and 1,2-benzisothiazoles, and preparation and uses thereof
EP1742944B1 (en) Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
AU2012202336B2 (en) Indazoles, Benzothiazoles, Benzoisothiazoles, Benzisoxazoles, and Preparation and Uses Thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20150925