JP2014507370A

JP2014507370A - 特定のα−７ニコチン酸受容体アゴニストを、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて、用いた認知障害の処置

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Publication number: JP2014507370A
Application number: JP2013521876A
Authority: JP
Inventors: コーニグ，ゲルハルド; ヒルト，デーナ
Original assignee: EnVivo Phamaceuticals Inc
Current assignee: Forum Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2010-07-26
Filing date: 2011-07-25
Publication date: 2014-03-27
Also published as: CN103260619A; WO2012015749A1; TW201210594A; US20130225560A1; BR112013001939A2; EP2598135A1; CA2808797A1; RU2013108223A

Abstract

特定のα−７受容体アゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を患者に投与することを包含している認知を向上させるための方法は、関連する組成物とともに説明されている。

Description

発明の詳細な説明

〔関連出願〕
本願は、参照によってその全体が本明細書に明確に援用される米国仮出願第６１／３６７，６７２号（出願日：２０１０年７月２６日）；米国仮出願第６１／４１１，９１１号（出願日：２０１０年１１月９日）；および米国仮出願第６１／４１２，３５３号（出願日：２０１０年１１月１０日）の利益を主張する。

〔背景技術〕
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、アセチルコリンによって活性化されるイオンチャネルのファミリーを形成している。機能的な受容体は５つのサブユニットを含んでおり、多数の受容体サブタイプがある。中枢神経系のニコチン性アセチルコリン受容体は学習および記憶に関与していると、研究によって示されている。α−７サブタイプのニコチン性アセチルコリン受容体（“α−７受容体”）は、海馬および大脳皮質において優勢である。

一部の人は、アルツハイマーの患者に認められる認知および機能の減退の原因を、中枢神経系におけるコリン作動性の低下に帰している。アルツハイマー病を処置するために使用されている少なくとも４つの薬剤、タクリン、ドネペジル（ドネペジルＨＣｌ、１−ベニズル（benyzl）−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン一塩酸塩）、リバスチグミン（（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメート）およびガランタミン（ガランタミン臭化水素酸塩、（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンゾアゼピン−６−オール臭化水素酸塩）は、中枢神経系のアセチルコリンを増加させるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤として作用すると考えられる。

Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（TC-5619）は、非常に高い親和性を有してα−７受容体と結合し、他のニコチン性受容体においてわずかな活性を有するか、または活性のない、当該α−７受容体の完全アゴニストとして作用すると報告されている。統合失調症の発達的側面、解剖学的側面および複数の伝達物質の生化学的側面の多くを示しているマウスモデルにおいて、TC-5619は、単独およびクロザピンとの組合せの両方において作用して、陽性症状および陰性症状のそれぞれを表す障害されたプレパルス抑制（ＰＰＩ）および社会的行動を直した（Hauser et al. 2009 Biochemical Pharmacology 78:803）。

〔発明の概要〕
本明細書に記載されているのは、特定のα−７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト（“α−７アゴニスト”）と組み合わせてアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジルまたはリバスチグミン）を投与することによって、アルツハイマー患者の認知を向上させるための方法である。有用なα−７受容体アゴニストとしては、Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（TC-5619、式ＩＶＡ〜ＩＶＤ）、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（式ＩＩ）、（Ｒ）−３−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリダジン−３−イルオキシ）キヌクリジン（式Ｉ）および（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル（Ｓ）−キヌクリジン−３−イルカルバミン酸塩（式ＩＩＩ）、ならびにそれらの鏡像異性体および薬学的に許容可能なそれらの塩が挙げられる。上記方法は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の投与に起因して、認知の１つ以上の側面の向上に基づいて利益をすでに受けている患者における認知を向上させ得る。したがって、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の投与から認知の１つ以上の側面において利益をすでに受けている患者は、本明細書に記載されているα−７アゴニストの投与から、認知の１つ以上の側面におけるさらなる利益を受け得る。そのようなα−７アゴニストとしては、

（Ｒ）−３−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリダジン−３−イルオキシ）キヌクリジン；

（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、または（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドと（Ｒ）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドとを含んでいる混合物；

（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル（Ｓ）−キヌクリジン−３−イルカルバミン酸塩；

Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドが挙げられる。ここで、式ＩＶの構造式によって説明されている４つのジアステレオマーを含んでいる鏡像異性体の複数の対は、本発明の範囲内に包含されるとそれぞれが意図されている式ＩＶＡ〜ＩＶＢとして以下に示されている：

すなわち、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド、および（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド。

本発明の一部の実施形態において、α−７受容体アゴニストは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＶＣ、ＩＶＤの化合物、薬学的に許容可能なそれらの塩、それらの多形、それらの水和物、それらの溶媒和物、それらの一塩酸塩、またはそれらの一塩酸塩の溶媒和物もしくは水和物の１つから選択される。特定の実施形態において、α−７受容体アゴニストは、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容可能なその塩もしくはそのである。

本開示における化合物は薬学的に許容可能な塩の形態であり得る。表現“薬学的に許容可能な”は、薬学的に許容可能な無毒の塩基および酸（無機塩基、有機塩基、無機酸および有機酸が挙げられる）から調製された塩を指す、当該技術に周知の用語である。無機塩基から生成された塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよび亜鉛を含んでいる。有機塩基から生成された塩は、アンモニア、第一級アミン（例えばトロメタミン）、第二級アミン、第三級アミン、およびアミノ酸（例えばリジン）を含んでいる。無機酸から生成された塩は、硫酸、塩酸、リン酸、メタンスルホン酸、臭化水素を含んでいる。有機酸から生成された塩は、Ｃ_１〜６アルキルのカルボン酸、ジカルボン酸およびトリカルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、アジピン酸およびクエン酸）、アルキルスルホン酸（例えばメタンスルホン酸）、およびアリールスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸）を含んでいる。塩の詳細なリストについて、P.H.StahlおよびC.G. Wermuth（編）の“Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use” Wiley-VCH (ISBN 3-906390-26-8)を参照すればよい。

化合物、および薬学的に許容可能なそれらの塩は、溶媒和物の形態であり得る。これは、本発明の化合物が１つ以上の溶媒分子と複合体を形成する（例えば結晶化する）ときに生じる。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水（水和物）、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨおよびアセトンである。本明細書に記載されている本発明の化合物は、示されている化合物のすべての溶媒和物を包含している。

本明細書に記載されている化合物は、多形として知られる異なる結晶の形態において存在し得る。

ある場合において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびα−７アゴニストの一方または両方は、他方の化合物の非存在下における準臨床的な用量（すなわち、化合物（他方の化合物の非存在下において投与される）が認知に対する臨床的に測定可能ではない用量（例えば、測定可能に記憶を向上させない用量））において投与され得る。したがって、患者は、副作用を低下させるか、または副作用を回避する非常に少ない用量においてそれぞれが投与される薬剤の組合せから利益（例えば、向上した記憶または認知）を受け得る。さらに、薬剤の上記組合せは、より広い範囲の患者および／またはより長期の処置にとっての利益をもたらし得る。例えば、特定のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、数ヶ月の処置の後に有効性の低下を示し得、上記組合せはより長期間の有効性をもたらし得る。

患者は、処理速度、注意／覚醒度、作業記憶、視覚学習、言語学習、視覚学習、思考／問題解決、遂行機能および社会認知の１つ以上において利益を受け得る。重要なことに、α−７アゴニストは、処置をすでに受けているそのような患者において、少ない用量において使用されて、認知を向上させ得る。上記用量は、例えば、３ｍｇ、２．７０ｍｇ、２．５０ｍｇ、２．２５ｍｇ、２ｍｇ、１．７５ｍｇ、１．５０ｍｇ、１．２５ｍｇ、１ｍｇ、０．７ｍｇ、０．５ｍｇ、０．３ｍｇ、またはまさに０．１ｍｇの（または未満の）１日の経口用量である。したがって、例えば、α−７アゴニストは、０．０５〜１．５ｍｇの１日の用量（例えば、１ｍｇ／日または０．５ｍｇ／日）において投与され得る。ドネペジルにとっての、α−７アゴニストとともに使用される１日の用量は、１０ｍｇ、５ｍｇ、４．５ｍｇ、４ｍｇ、３．５ｍｇ、３ｍｇ、２．５ｍｇ、２ｍｇ、１ｍｇ、または０．５ｍｇであり得る。当該１日の用量は、５から０．５ｍｇの間（例えば、４．５〜１．０ｍｇ／日、４．５〜２．０ｍｇ／日、４．０〜２．０または２．５ｍｇ／日）であり得る。リバスチグミンにとっての、組合せにおける使用のための１日の用量は、１１、１０、９、８、７、６または５ｍｇであり得る。ガランタミンにとっての、組合せにおける使用のための１日の用量は、２０、１５、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６または５ｍｇであり得る。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤について、記憶または認知を向上させる有効性のために、それらは、赤血球における定常状態のアセチルコリンエステラーゼ阻害の少なくとも６５％を実現するように投与される必要があることが理解される。本明細書に記載されている方法において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、α−７アゴニストの非存在下において６０％、５５％（５０、４５、４０、３５または３０％の阻害）のみを実現するより少ない用量において投与され得る。

本明細書に記載されているのは、α−７アゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を患者に投与することを包含している認知を向上させるための方法である。ここで、一方または両方の化合物は、準臨床的用量（すなわち、他方の化合物の非存在下において準臨床的である用量において投与される。種々の場合において、患者はアルツハイマー病またはプレアルツハイマー病と診断されており、患者は軽度から中程度のアルツハイマー病と診断されており、患者は中程度から重度のアルツハイマー病と診断されており、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンから選択され、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンから選択され、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルおよびリバスチグミンから選択され、患者は、α−７アゴニストを投与される前のある期間にわたって、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与されており、患者は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与される前のある期間にわたって、α−７アゴニストを投与されており、前の投与は少なくとも１ヶ月間であり、前の投与は少なくとも３ヶ月間であり、前の投与は少なくとも６ヶ月間である。ある場合において、上記方法は、学習、遅延記憶、注意、作業記憶、視覚学習、処理速度、覚醒度、言語学習、視覚的運動機能、社会認知、長期記憶または遂行機能の１つ以上を向上させる。

また、記載されているのは、準臨床用量（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の非存在下に投与されるときに記憶を向上させない用量）におけるα−７アゴニスト、および準臨床用量（α−７アゴニストの非存在下において投与されるときに記憶を向上させない用量）におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を、患者に投与することを包含している、認知を向上させる方法である。種々の場合において、α−７アゴニストは、３．０ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日または０．１ｍｇ／日において経口投与される。種々の場合において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルであり、５ｍｇ／日、４．５ｍｇ／日、４．０ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日以下、１．０ｍｇ／日において経口投与され；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、赤血球における定常状態のアセチルコリンエステラーゼ阻害の１０から６５％実現する用量において投与される。

また、記載されているのは、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、α−７アゴニストおよび薬学的に許容可能な担体を含んでいる薬学的組成物である。上記α−７アゴニストは、例えば、Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−ｌ−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（TC-5619）（例えば、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド、および（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド）、（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル（Ｓ）−キヌクリジン−３−イルカルバミン酸塩、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、および（Ｒ）−３−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリダジン−３−イルオキシ）キヌクリジン）である。

また、α−７アゴニストは、以下の特許出願および特許：国際公開第２００４／０２９０５０号、国際公開第２００６／０６５２３３号、米国特許出願公開第２００５／０２４５５３１号、国際公開第２００５／０９２８９０号、国際公開第２００７／０３８３６７号、国際公開第２００５／０９２８９０号、国際公開第２００２／７０３８３６７号、米国特許第６，７８０，８６１号、および米国特許第６，９５３，８５５号のいずれかに記載されているα−７アゴニストから選択され得る。

種々の場合において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンから選択され、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンから選択され、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤はドネペジルおよびリバスチグミンから選択され、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤はドネペジルである。

また、記載されているのは、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、薬学的に許容可能な担体、および３．０ｍｇ以下、１．０ｍｇ以下、０．５ｍｇ以下のα−７アゴニストを含んでいる１日単位用量の薬学的組成物である。種々の場合において、上記１日単位用量の薬学的組成物は、１．０、０．５（０．３または０．１）ｍｇ以下のα−７アゴニストを含んでいる。種々の場合において、上記１日単位用量の薬学的組成物は、５、４、３、２、１または０．５ｍｇ以下のドネペジルを含んでいる。

また、記載されているのは、第１単位用量のα−７アゴニストと、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含んでいる第２単位用量の薬学的組成物とを収納しているパッケージを備えている、パッケージ化されている医薬品の組合せである。

本明細書に記載されているのは、薬学的組成物を投与することによって患者を処置するための方法である。当該薬学的組成物は、α−７アゴニストを（例えば、３ｍｇ、２．７０ｍｇ、２．５０ｍｇ、２．２５ｍｇ、２ｍｇ、１．７５ｍｇ、１．５０ｍｇ、１．２５ｍｇ、１ｍｇ、０．７ｍｇ、０．５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．１ｍｇ、０．０３ｍｇまたは０．０１ｍｇの１日単位用量において）、アセチルコリンエステラーゼの１つ以上の阻害剤と組み合わせて含んでいる。上記処置は、認知の１つ以上の一面（例えば、視覚的運動能力、学習、遅延記憶、注意、作業記憶、視覚学習、処理速度、覚醒度、言語学習、視覚的運動機能、社会認知、長期記憶、遂行機能など）を向上させ得る。患者は、α−７アゴニストの投与前のある期間にわたって、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を用いて処置され得るか、または患者は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の投与前のある期間にわたって、α−７アゴニストを用いて処置され得る。例えば、患者は、少なくとも１週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも６ヶ月または少なくとも１年にわたって、上記薬剤の一方または他方を用いて処置され得る。上記２つの作用物質は、同じ組成物または異なる２つの組成物のいずれかにおいて同時に投与され得る。また、上記薬剤は異なる時期に投与され得る。

また、本明細書に記載されている薬学的組成物は、α−７アゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンまたはガランタミン）、および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物である。

経口投与のために、薬学的組成物は、液剤、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル剤および散剤などの形態を取り得る。種々の賦形剤（例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウム）を含んでいる錠剤は、結合剤とともに種々の崩壊剤をともなって使用される。上記崩壊剤は、例えば、デンプン（好ましくはジャガイモデンプンおよびタピオカデンプン）および特定の複合シリケートである。上記結合剤は、例えば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムである。さらに、滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク）は、しばしば錠剤化用途にとって非常に有用である。また、同様の種類の固体組成物は、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として使用され、また、特定の実施形態において、そのような材料としては、ラクトース（すなわち乳糖）、および高分子量のポリエチレングリコールが挙げられる。水性の懸濁液および／またはエリキシル剤が経口投与に所望されるときに、本発明の化合物／成分は、種々の甘味剤、香味剤、着色剤、乳化剤および／または懸濁化剤、ならびに希釈剤（例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの種々の同様の組合せ）と組み合わせられ得る。非経口投与用途のために、ゴマ油もしくはピーナッツ油または水性のプロピレングリコールにおける液剤、ならびに対応する水溶性の塩の滅菌水溶液が、使用され得る。そのような水溶液は、必要に応じて好適に緩衝化され得、液体希釈剤は、十分な生理食塩水またはグルコースを用いてまず等張にされ得る。これらの水溶液は、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射および腹腔内注射の用途にとって特に適している。この点に関して、使用される滅菌の水性溶剤はすべて、当業者に周知の標準的な技術によって容易に入手可能である。

経皮（例えば局所）投与の用途のために、他の点では上述した非経口の液剤同様の、水性または部分的に水性の低濃度の滅菌溶液（通常、０．１％から５％の濃度）が、調製され得る。

ある量の有効成分を用いて種々の薬学的組成物を調製する方法は、当業者にとって、公知であるか、または本開示に鑑みて明らかである。薬学的組成物を調製する方法の例について、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)を参照すればよい。薬学的組成物は、許容可能な担体において製剤化された後に、適切な容器に収納され得、治療を必要とする障害の処置に関してラベルを付され得る。本発明の化合物の投与のために、そのようなラベル付けとしては、例えば、投与の量、頻度および方法に関する指示が挙げられる。

“用量”は、患者に投与される医薬品有効成分（ＡＰＩ）の量である。例えば、１ｍｇは、１日につき１ｍｇのＡＰＩが各患者に経口投与されたことを意味する。

“医薬品有効成分”は、本明細書に記載されているα−７アゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を包含している。

〔発明の詳細な説明〕
本明細書に記載されている薬剤の組合せの、ヒト患者における認知に対する作用は、CogStateの電子化された認知試験および／またはすべてまたは特定のＮＴＢスケール（例えば、カテゴリー流暢性（category fluency）、Trail AおよびB）を用いて測定され得る。

本明細書に記載されている薬剤の組合せの、短期記憶に対する作用は、ムスカリン性アンタゴニストのスコポラミンによって誘導された５ヶ月齢のオスのウィスターラットにおける欠損に対する作用を、物体認識試験において試験することによって、ネズミ科のモデルにおいて測定され得る。物体認識試験は、（物体）情報の記憶への固定の評価を可能にする（Ennaceur and Delacour, 1988; Prickaerts et al., 1997）。このトライアルにおいて、ラットは２つのトライアルを与えられている。第１トライアルにおいて、ラットは、２つの同じ物体が置かれている活動領域に入れられる。通常、ラットはある時間にわたって２つの上記物体を調べる。ある延引の後に、ラットは第２トライアルを与えられる。このトライアルにおいて、ラットは、同じ活動領域に再び入れられるが、上記物体のうちの１つは新しい物体と置き換えられている。第１トライアルと同様に、ラットは２つの物体を探る。各物体を探る時間は、ラットが２つの物体を探るために異なる時間を費やしたか否かを決定するために記録される。この採点法に基づいて、記憶能力は決定され得る。

いくつかの研究によって、１時間の延引が第１トライアルおよび第２トライアルの間に挟まれているとき、ウィスターラットは良好な物体記憶能力を示すことが明らかにされている。しかし、２４時間の延引を用いたとき、ラットは、第２トライアルにおいて新規の物体および慣れた物体を識別しておらず、ラットは慣れた物体（すなわち第１トライアルおよび第２トライアルの両方において与えられている物体）を記憶していないことを示している。６時間の延引を用いると、識別能力は、１時間および２４時間の延引の当該能力の間にあり、このトライアルにおける延引依存性の忘却を示唆している。

簡単に説明すると、学習トライアルの３０分前に、ラットは、ムスカリン性受容体アンタゴニストのスコポラミン（０．１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与された）を用いた注射を受ける。スコポラミンを用いた処理後に、ラットは学習トライアル後の１時間において物体の記憶を喪失している。試験される薬剤は、第１トライアルの３０分前（すなわちスコポラミン投与の直後）に投与される。

動物は、空調室（約２０℃）において、おがくずを敷いた標準型の３つのMakrolonケージに個々に収容される。動物は、１２／１２時間の明／暗周期（１９時から７時まで照明）のもとに飼われ、餌および水を自由に入手可能である。ラットは、当該ラットが試験される同じ部屋に収容される。

物体認識試験は、他に記載されている（Ennaceur and Delacour, 1988）通りに実施される。装置は、直径８３ｃｍの円形の活動領域からなる。高さ４０ｃｍの壁の半分は灰色のポリ塩化ビニル製であり、残りの半分は透明なポリ塩化ビニル製である。光量は装置の種々の部分において等しい。２つの物体は、灰色の壁から約１０ｃｍ離した対称な位置に置かれる。各物体は３つ１組において用意されている。物体は、（１）真鍮製のつばを頂部に有している灰色のポリ塩化ビニルの基部（最大の直径１８ｃｍ）からなる円錐（全高１６ｃｍ）、（２）水を用いて満たした標準的な１リットルの茶色い透明ガラスのビン（直径１０ｃｍ、高さ２２ｃｍ）、（３）２つの穴（直径１．９ｃｍ）を有してい塊状の金属製キューブ（１０．０×５．０×７．５ｃｍ）、および（４）テーパ付の上面を有している塊状のアルミ製キューブ（１３．０×８．０×８．０ｃｍ）である。ラットは物体を移動させ得ない。赤色の蛍光灯および白熱電球は、装置の床に約２０ルクスの照度をもたらした。

試験活動は２つのトライアルを含んでいる。各トライアルの期間は３分である。第１トライアル（Ｔ１）の間、装置は２つの同じ物体（サンプル）を収納している。ラットは、正面（透明）の部分の中央にある壁に面して、装置内に常に置かれる。第１探索期間の後に、ラットは住んでいるケージに戻される。続いて、所定の延引間隔の後に、ラットは、第２トライアル（Ｔ２）のためにラットを装置に戻されるが、ここでは、２つの異なる物体、慣れた物体（上記サンプル）および新規の物体を用いる。Ｔ１およびＴ２の間に各物体を探るために費やした時間は、パーソナルコンピュータを用いて手動において記録される。

探索は、以下の通り：２ｃｍ以内の距離において鼻を物体に向けていること、および／または鼻によって物体に触れること、と規定される。物体の上に座ることは探索行動とみなされない。臭いの痕跡の存在を回避するために、物体は常に完全に清掃されている。物体の組合せおよび配置のすべては、平均した方法において使用されて、特定の位置または物体に対する好みに起因する潜在的な傾向を低下させている。

いくつかの研究によって、１時間の延引が第１トライアルおよび第２トライアルの間に挟まれているとき、ウィスターラットは良好な物体記憶能力を示すことが明らかにされている。しかし、２４時間の延引を用いたとき、ラットは、第２トライアルにおいて新規の物体および慣れた物体を識別しておらず、ラットは慣れた物体（すなわち第１トライアルおよび第２トライアルの両方において与えられている物体）を記憶していないことを示している。６時間の延引を用いると、識別能力は、１時間および２４時間の延引の当該能力の間にあり、このトライアルにおける延引依存性の忘却を示唆している。この試験において１時間の間隔が使用される。

試験の２週間前に、動物を、毎日取り扱い、２日において手順に順応させる（すなわち、毎日２回にわたる３分間の装置内（物体なし）の探索を動物にさせる）。それから、ラットが安定した識別能力（すなわち１時間の間隔における良好な識別および２４時間の間隔における識別なし）を示すまで、第１トライアルの３０分前に生理食塩水を注入（腹腔内：１．０ｍｌ／ｋｇおよび経口：２．０ｍｌ／ｋｇ）することによって、試験、腹腔内注入および経口注入にラットを順応させる。

基本的な基準は、Ｔ１およびＴ２の間において物体を探ることにラットによって費やされた時間である。２つの同じサンプルを探ることに費やされた時間は、‘ａ１’および‘ａ２’によって表される。上記サンプルおよび新規の物体を探ることにＴ２において費やされた時間は、それぞれ‘ａ’および‘ｂ’と表わされる。以下の変数：ｅ１＝ａ１＋ａ２、ｅ２＝ａ＋ｂ、およびｄ２＝（ｂ−ａ）／ｅ２が算出される。ｅ１およびｅ２は、Ｔ１およびＴ２のそれぞれの間における、両方の物体の総探索時間の指標である。Ｄ２は、探索活動度（ｅ２）について補正された識別の相対的な指標である。したがって、同様の間隔における同様の処理を用いた実験間のｄ２指数に差異は無いはずである。

（参照による援用）
本明細書に引用されているすべての特許、公開された特許出願および他の参考文献の内容のすべては、参照によって本明細書における全体に明らかに援用される。

（均等物）
当業者は、本明細書に記載されている特定の手段に対する多数の均等物を、認識するか、または定法の実験を超えない実験を用いて確認し得る。そのような均等物は、本発明の範囲内にあるとみなされ、以下の特許請求の範囲によって包含された。さらに、本明細書に与えられている任意の数値範囲またはアルファベット順の範囲は、これらの範囲の上限値および下限値の両方を包含していると意図されている。さらに、任意の列挙または分類は、独立した実施形態を列挙する略記の様式または便宜的な様式を意味すると、少なくとも一実施形態において意図されている。したがって、列挙の各要素は別々の実施形態とみなすされるべきである。

Claims

認知を向上させるための方法であって、
（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル（Ｓ）−キヌクリジン−３−イルカルバミン酸塩、Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（ＴＣ−５６１９）、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドおよび（Ｒ）−３−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリダジン−３−イルオキシ）キヌクリジン、または薬学的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される化合物、ならびにアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を患者に投与することを包含している、方法。
上記患者はアルツハイマー病またはプレアルツハイマー病と診断されている、請求項１に記載の方法。
上記患者は軽度から中程度のアルツハイマー病と診断されている、請求項１に記載の方法。
上記患者は中程度から重度のアルツハイマー病と診断されている、請求項１に記載の方法。
上記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
上記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンから選択される、請求項５に記載の方法。
上記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルおよびリバスチグミンから選択される、請求項５に記載の方法。
上記患者は、（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル（Ｓ）−キヌクリジン−３−イルカルバミン酸塩、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドおよび（Ｒ）−３−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリダジン−３−イルオキシ）キヌクリジン、または薬学的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される化合物を投与される前のある期間にわたって、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
前の投与は少なくとも１ヶ月間である、請求項８に記載の方法。
前の投与は少なくとも３ヶ月間である、請求項９に記載の方法。
前の投与は少なくとも６ヶ月間である、請求項１０に記載の方法。
学習、遅延記憶、注意、作業記憶、視覚学習、処理速度、覚醒度、言語学習、視覚的運動機能、社会認知、長期記憶または遂行機能の１つ以上を向上させる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
上記α−７アゴニストおよび上記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の一方または両方は、準臨床的用量において投与される、請求項１に記載の方法。
上記α−７受容体アゴニストは１．０ｍｇ／日未満において経口投与される、請求項１３に記載の方法。
上記α−７受容体アゴニストは、０．５ｍｇ／日未満において経口投与される、請求項１３に記載の方法。
上記α−７受容体アゴニストは、０．３ｍｇ／日未満において経口投与される、請求項１３に記載の方法。
上記α−７受容体アゴニストは、０．１ｍｇ／日未満において経口投与される、請求項１３に記載の方法。
上記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルであり、５ｍｇ／日未満において経口投与される、請求項１３に記載の方法。
上記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルであり、４．５ｍｇ／日以下において経口投与される、請求項１３に記載の方法。
上記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルであり、４．０ｍｇ／日以下において経口投与される、請求項１３に記載の方法。
上記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルであり、２．５ｍｇ／日以下において経口投与される、請求項１３に記載の方法。
上記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルであり、１．５ｍｇ／日以下において経口投与される、請求項１３に記載の方法。
上記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルであり、１．０ｍｇ／日以下において経口投与される、請求項１３に記載の方法。
上記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、赤血球における定常状態のアセチルコリンエステラーゼ阻害の１０〜６５％を実現する用量において投与される、請求項１に記載の方法。
（１）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、（２）薬学的に許容可能な担体、ならびに（３）（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル（Ｓ）−キヌクリジン−３−イルカルバミン酸塩、Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（ＴＣ−５６１９）、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドおよび（Ｒ）−３−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリダジン−３−イルオキシ）キヌクリジン、または薬学的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される化合物を含んでいる、薬学的組成物。
上記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンから選択される、請求項２５に記載の薬学的組成物。
上記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンから選択される、請求項２５に記載の薬学的組成物。
上記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルおよびリバスチグミンから選択される、請求項２５に記載の薬学的組成物。
上記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤はドネペジルである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
（１）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、（２）薬学的に許容可能な担体、ならびに（３）（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル（Ｓ）−キヌクリジン−３−イルカルバミン酸塩、Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（ＴＣ−５６１９）、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドおよび（Ｒ）−３−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリダジン−３−イルオキシ）キヌクリジン、または薬学的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される１．０ｍｇ以下の化合物を含んでいる、１日単位用量の薬学的組成物。
（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル（Ｓ）−キヌクリジン−３−イルカルバミン酸塩、Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（ＴＣ−５６１９）、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドおよび（Ｒ）−３−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリダジン−３−イルオキシ）キヌクリジン、または薬学的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される０．５ｍｇ以下の（化合物を含んでいる、請求項３０に記載の１日単位用量の薬学的組成物。
（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル（Ｓ）−キヌクリジン−３−イルカルバミン酸塩、Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（ＴＣ−５６１９）、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドおよび（Ｒ）−３−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリダジン−３−イルオキシ）キヌクリジン、または薬学的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される０．３ｍｇ以下の化合物を含んでいる、請求項３１に記載の１日単位用量の薬学的組成物。
（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル（Ｓ）−キヌクリジン−３−イルカルバミン酸塩、Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（ＴＣ−５６１９）、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドおよび（Ｒ）−３−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリダジン−３−イルオキシ）キヌクリジンまたは薬学的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される０．１ｍｇ以下の化合物を含んでいる、請求項３１に記載の１日単位用量の薬学的組成物。
５ｍｇ以下のドネペジルを含んでいる、請求項３１に記載の１日単位用量の薬学的組成物。
４ｍｇ以下のドネペジルを含んでいる、請求項３１に記載の１日単位用量の薬学的組成物。
２．５ｍｇ以下のドネペジルを含んでいる、請求項３１に記載の１日単位用量の薬学的組成物。
１ｍｇ以下のドネペジルを含んでいる、請求項３１に記載の１日単位用量の薬学的組成物。
（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル（Ｓ）−キヌクリジン−３−イルカルバミン酸塩、Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（ＴＣ−５６１９）、（Ｓ）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドおよび（Ｒ）−３−（６−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリダジン−３−イルオキシ）キヌクリジン、または薬学的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される化合物を含んでいる第１単位用量の薬学的組成物と、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含んでいる第２単位用量の薬学的組成物とを収納しているパッケージを備えている、パッケージ化されている医薬品。