CN101160307A - 用于治疗cinv和ibs-d的苯并噁唑甲酰胺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了作为5－HT3抑制剂的式(I)和(II)的化合物。具有中枢活性的这些化合物可用于治疗化学治疗引起的恶心和呕吐(CINV)；作用外周受体的这些化合物可用于治疗腹泻型肠易激综合征(IBS－D)。
Description
技术领域
本发明涉及可用于治疗化学治疗引起的恶心和呕吐(CINV)和治疗腹泻型肠易激综合征(IBS-D)的苯并噁唑甲酰胺属(genus)化合物。
背景技术
由化学治疗引起的恶心和呕吐仍是接受癌症治疗的患者的最痛苦的副作用之一。取决于所给化疗剂或治疗方案，达到90％的患者可能经受某种形式的化学治疗引起的恶心和呕吐(CINV)。CINV症状可能是严重消耗性的，并通常导致患者拒绝进一步的化学治疗程序，对癌症的发展具有明显不利的后果。此外，CINV在医学体系中是繁重的，其耗费保健护理人员的时间，否则他们能够照顾其他患者或者参与其它医疗事件。
CINV主要分成两类：急性CINV和延迟性CINV。急性CINV在治疗的第一个24小时内发作；延迟性CINV在治疗后的24小时至120小时发作。因为保健护理者趋于低估遭受延迟性CINV患者的数量，因此，延迟性CINV在接受化学治疗的患者中仍有高度处理不足的副作用。此外，一旦患者被允许离院，延迟性CINV极大地削弱患者的自我照料能力。
抑制中枢受体的化合物目前是最有效的抗吐剂；它们在控制癌症患者的恶心和呕吐中具有独一无二的最大优势。阻断CNS中的5-HT3信号似乎阻止急性呕吐。除了帕洛诺司琼(ALOXITM)外，所有批准的5-HT3抑制剂均批准用于预防急性呕吐。必须静脉给药的帕洛诺司琼是目前批准用于预防延迟性CINV的唯一5-HT3抑制剂。这似乎是由于其长的血清半衰期。因此，本领域技术人员认为具有长血清半衰期的5-HT3抑制剂将是对急性和延迟性CINV均有效的治疗剂；而具有短的血清半衰期的那些则将用于治疗急性CINV。另外，在临床试验中已证明5-HT3抑制剂帕洛诺司琼与神经激肽拮抗剂阿瑞吡坦(EMEND)组合在防止多种中至高致吐性化学治疗方案后的急性和延迟性CINV中均高度有效。在CINV的临床和临床前使用中已描述了大量的“司琼”类的其它5-HT3抑制剂[参见Israili的综述文章，Curr.Med.Chem.CNS Agents 1171-199(2001)，其引入本文作为参考]。
肠易激综合征(IBS)一般以两种类型发生：腹泻型(IBS-D)和便秘型(IBS-C)。腹泻型肠易激综合征是一种尽管很少致命但却是消耗性的疾病。典型的IBS-D患者表现为包括每天多次爆发性痢疾和每天严重的腹部绞痛在内的主要症状。最常见的第二副作用包括惊慌、抑郁、不愿参与社会和家庭活动以及营养不良。
目前，抑制外周5-HT3受体的化合物是IBS-D的唯一有效治疗。目前批准用于IBS-D的唯一药物是由Glaxo引入的阿洛司琼，由于引起局部缺血性大肠炎，该药被FDA从临床实验中撤回，后来由于对IBS-D的某些治疗需求太大而被FDA恢复。2002年，美国食品和药品管理局(US Food and Drug Administration)批准对于医疗益处大于风险的患者在限定条件下使用阿洛司琼盐酸盐(LOTRONEX)片剂。对该批准的限定反映了因使用阿洛司琼已报道的严重的肠胃不良事件。另一外周5-HT3抑制剂cilanestron目前在临床试验中。
显然，对CINV和IBS-D的治疗需要改进。
发明内容
目前已经发现式I和II的化合物是5-HT3受体的有效的选择性抑制剂：
在这些化合物中，
R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、吗啉基、-O-低级烷基、羟基、低级烷基、氟代低级烷基、-O-低级氟烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷氧基低级烷基和羟基低级烷基；
R4为选自以下的残基：
(i)饱和氮杂环或甲基取代的饱和氮杂环，其中所述氮为叔氮，所述杂环含有至少一个5或6元环；和
(ii)咪唑基烷基残基，其中所述咪唑基烷基的咪唑由至多三个选自卤素、(C1-C4)烷基、取代的(C1-C4)烷基和NH2的基团任选取代；且
Ar选自：
(i)芳基；
(ii)杂芳基；
(iii)取代的芳基；
(iv)取代的杂芳基；和
(v)二氢杂芳基。
该属中对中枢受体具有选择性的成员可用于治疗CINV；该属中对外周受体具有选择性的成员可用于治疗IBS-D。
另一方面，本发明涉及药物组合物，其含有药学可接受的载体和治疗有效量的式I或II的化合物。该组合物可以含有另外的止吐剂，特别是神经激肽拮抗剂。
另一方面，本发明涉及治疗由5-羟色胺3型受体的不适当活性引起的或依赖于5-羟色胺3型受体调节的病症的方法。该方法包括给予治疗有效量的式I或II的化合物。由5-羟色胺3型受体的不适当活性引起的或依赖于5-羟色胺3型受体调节的病症的实例包括呕吐，特别是CINV和IBS-D。其它的这样的病症包括心理疾病(psychological disorder)、肥胖、物质滥用病症、与神经变性疾病相关的痴呆、认知缺失(cognitionloss)、疼痛、纤维肌痛综合征和慢性疲劳综合征(参见美国公开申请2004/0204467)。另外，还已已知5-羟色胺3型受体拮抗剂可用于预防和治疗支气管哮喘。
具体实施方式
在整个说明书中当引入取代基时它们均被定义并保持它们的定义。
本发明的第一方面涉及式I和II的化合物，
两个亚属(subgenera)为：
在这些亚属化合物中，
R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、吗啉基、-O-低级烷基、羟基、低级烷基、氟代低级烷基、-O-低级氟烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷氧基低级烷基和羟基低级烷基；
表示饱和氮杂环或甲基取代的饱和氮杂环。如前所述，所述氮为叔氮，但在结构II中，所述杂环含有至少两个6元环；
Ar选自：
(i)芳基；
(ii)杂芳基；
(iii)由1-4个选自低级烷氧基、苯氧基、三烷基甲硅烷基乙炔基、苯胺基、低级炔基、低级烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、亚甲二氧基、烷基氨基、二烷基氨基、苯基、杂环基、甲基杂环基、亚甲二氧基和酰氨基的取代基取代的芳基；
(iv)由1或2个选自氧代、卤素和烷基的取代基取代的杂芳基；和
(v)二氢杂芳基。
在两个其它亚属中，R4为咪唑基烷基：
其中
R7、R8和R9独立地选自氢、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、低级烷基、氟代低级烷基和羟基低级烷基；且p为1-4的整数。
落入上述母属及其亚属中的化合物可用作5-HT3抑制剂。当审查时可发现，在该申请中目前不从权利要求中排除的化合物对于该申请的发明人而言是不可专利的。在该情况下，应认为本申请权利要求中对种和属的排除是专利程序的假象，并不反映本申请的发明人的思想或对其发明的描述。在组合物方面，本发明是式I、Ia、II和IIa的除公有领域中的那些之外的所有化合物。
定义
烷基意在包括直链、支链或环状烃结构以及它们的组合。低级烷基指1-6个碳原子的烷基。低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基等。优选的烷基为C20或低于C20的烷基。环烷基为烷基的子集，包括3-8个碳原子的环状烃基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、降冰片基等。
C1-C20烃基包括烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基以及它们的组合。实例包括苯乙基、环己基甲基、樟脑基和萘乙基。
烷氧基指通过氧与母体结构连接的1-8个碳原子的直链、支链、环状结构的基团以及它们的组合。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。低级烷氧基指含有1-4个碳原子的基团。
氧杂烷基指其中一个或多个碳原子被氧替代的烷基残基。实例包括甲氧基丙氧基、3，6，9-三氧杂癸基等。
酰基指通过羰基官能团与母体结构连接的1-8个碳原子的直链、支链、环状结构的饱和、不饱和的和芳族基团以及它们的组合。只要与母体的连接点保持在羰基上，酰基残基中的一个或多个碳可以被氮、氧或硫替代。实例包括乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等。低级酰基指含有1-4个碳原子的酰基。
芳基和杂芳基指含有0-3个选自O、N或S的杂原子的5或6元芳环或杂芳环；含有0-3个选自O、N或S的杂原子的9或10元双环芳环或杂芳环系统；或者含有0-3个选自O、N或S的杂原子的13或14元三环芳环或杂芳环。6至14元芳香碳环包括例如苯、萘、茚满、萘满和芴，而5至10元芳杂环包括例如咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。
芳基烷基指其中芳基部分通过烷基与母体连接的残基。实例是苄基、苯乙基等。甲苯基不是芳基烷基；甲苯基是烷基芳基。杂芳基烷基指通过烷基与母体连接的杂芳基残基。实例包括例如吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
杂环指其中1-3个碳被选自N、O和S的杂原子替代的环烷基或芳基残基。氮和硫杂原子可任选被氧化，并且氮杂原子可以任选被季铵化。杂环的实例包括吡咯烷、吡唑、吡咯、吲哚、喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、苯并呋喃、苯并二噁烷、苯并间二氧杂环戊烯(当作为取代基存在时通常称亚甲二氧基苯基)、四唑、吗啉、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、噻吩、呋喃、噁唑、噁唑啉、异噁唑、二噁烷、四氢呋喃等。氮杂环为含有至少一个氮原子的杂环。它们可以另外包括杂原子和多个氮。实例包括奎宁环、托烷、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉和噻唑。应当注意的是杂芳基是其中杂环为芳环的杂环的子集。顾名思义，二氢杂芳基为通常被1摩尔氢还原的杂芳基残基。二氢杂芳基的实例为2，3-二氢苯并呋喃。
取代烷基、芳基、环烷基、杂环基等指其中各残基中的至多4个氢原子被卤素、卤代烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、烷氧羰基(COOR)、酰氨基(-CONR2)、磺酰氨基(-SO2NR2)、氰基、羰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、亚砜、砜、酰氨基(acylamino)、脒基、苯基、苄基、杂芳基、苯氧基、苄氧基或杂芳氧基替代的烷基、芳基、环芳基或杂环基。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
本文所述的某些化合物可能含有一个或多个不对称中心，因此可能形成对映体、非对映体以及可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。本发明意在包括所有的这些可能的异构体以及它们的外消旋和旋光纯形式。旋光(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备或者使用常规技术拆分。当本文所述的化合物含有烯双键或其它几何不对称中心时，除非特别说明，所述化合物包括E和Z几何异构体。同样，所述互变异构形式也包括在内。本文出现的任何碳碳双键结构均为方便而选择，并不意在指定特定的结构；因而，本文作为反式而任意描述的碳碳双键可以是Z、E或二者以任意比例的混合物。
应认识到，本发明的化合物可以以放射性标记的形式存在，即所述化合物可以含有一个或多个原子质量或质量数不同于自然界通常发现的原子质量或质量数的原子。氢、碳、磷、氟、氯和碘的放射性同位素分别包括3H、14C、35S、18F、36CI和125I。含有这些放射性同位素和/或其它原子的其它放射性同位素的化合物也在本发明的范围内。由于氘化氢即3H和碳-14即14C放射性同位素制备简单和可检测性，因此它们特别优选。本发明的放射性标记化合物通常可通过本领域公知的方法制得。方便地，这些放射性标记化合物可以通过进行实施例和路线中公开的步骤通过用容易获得的放射性标记试剂取代非放射性标记试剂来制备。
可将本发明的化合物方便地分成两个亚属，即苯并噁唑-4-甲酰胺I和苯并噁唑-7-甲酰胺II：
在这些化合物中，
和
表示饱和氮杂环或甲基取代的饱和氮杂环，其中所述氮为叔氮。在式I的化合物中，所述杂环含有至少1个5或6元环；在式II的化合物中，所述杂环含有2个6元环。氮杂环为环中含有至少1个氮的杂环；它可以含有另外的氮原子以及其它杂原子。在一个实施方案中，
或
选自：
其中m＝1、2、3或4；n＝0、1、2、3或4；且R5为氢或甲基。实施例中出现的氮杂环包括哌啶、甲基哌啶、奎宁环、托烷、氮杂双环[3，3，1]壬烷、甲基氮杂双环[3，3，1]壬烷和9-氮杂双环[3，3，1]壬-3-酮。其它氮杂环包括：
其中X为NCH3、O、S、SO或SO2。
在一些实施方案中，R1、R2和R3为氢。在另一些实施方案中，R1、R2和R3之一为氢。在另一些实施方案中，R1和R3为氢，且R2选自氨基、卤素、甲氧基、羟基、乙酰氨基和4-吗啉基。
在一些实施方案中，Ar选自苯基和由1-4个独立地选自(C1-C4)烷基、苯基、苯氧基、卤素、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基[如二甲氨基]、苯胺基、杂环基[如吗啉-4-基和吡啶-4-基]、甲基杂环基[如4-甲基哌嗪-1-基]、亚甲二氧基、(C1-C4)酰氨基[如乙酰氨基]、(C1-C4)炔基[如丙炔-1-基]和硝基的基团取代的苯基。
在其它实施方案中，Ar选自杂芳基、二氢杂芳基和取代的杂芳基。实例包括其中Ar选自噻吩、环戊二烯并[b]噻吩、呋喃、噻唑、异噁唑、二氢苯并呋喃、苯并呋喃、吡啶、苯并噻吩、3-吡啶-2-酮的化合物以及它们的甲基化和卤化同类物(congener)。术语“甲基化和卤化同类物”指由1至3个甲基和/或卤素取代的杂芳基和二氢杂芳基，例如3，5-二甲基异噁唑-4-基；4-甲基噻唑-5-基和3-氯噻吩-2-基。
与“保护”、“脱保护”和“被保护的”官能团相关的术语在整个申请中均出现。该术语被本领域技术人员清楚地理解，用于包括使用一系列试剂的顺序处理的方法中。其中，保护基指在方法步骤中用于保护官能团的基团，如果不保护，该官能团在该方法步骤中将反应，但是反应是不期望的。保护基防止在该步骤发生反应，但随后可以被除去以曝露原先的官能团。除去或“脱保护”在一个或多个其中官能团将干扰的反应完成后发生。因而，如在本发明的方法中，当一系列试剂给定后，本领域普通技术人员可以容易地想象将适合用作“保护基”的基团。用于该目的的合适基团在化学领域的标准手册例如T.W.Greene的Protective Groupsin Organic Synthesis[John Wiley&Sons，New York，1991]中有讨论，该文献引入本文作为参考。
有机化学工作者使用的缩略语的综合列表在the Journal of Organic Chemistry各卷的第一期中列出。一般以表格形式出现的标题为“Standard List of Abbreviations”的该列表引入本文作为参考。
总的合成路线如下所示：
路线A
路线B
实施例
提供如下示例性合成。
实施例1：N-[3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基]-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：在室温下将苯甲酰氯(0.830g，5.90mmol)加入3-羟基邻氨基苯甲酸(0.300g，1.96mmol)在甲苯(10mL)中的悬浮液中，然后加入吡啶(0.545g，6.92mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热至80℃，保持1小时。之后将反应物冷却并倒入乙酸乙酯(50mL)和5％盐酸水溶液(50mL)的混合物中。然后分离各层，用硫酸镁干燥有机物并过滤，得到橙色溶液。将该溶液浓缩成橙色固体，将该固体直接再溶解在二甲苯(20mL)中，并将溶液用对甲苯磺酸(0.800g，4.20mmol)处理。然后将反应混合物加热回流6小时。此后将反应物冷却并倒入水(50mL)中，分离有机层，然后用水(3×50mL)洗涤。将有机物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩成橙色/棕色固体。将该固体用乙酸乙酯重结晶，得到0.412g(收率88％)2-苯基苯并噁唑-4-羧酸，为浅黄色固体：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ11.58(br s，1H)，8.30(m，2H)，8.17(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H)，7.69-7.45(m，4H)；MS(APCI)m/z 240[M+H]+。
步骤B：将2-甲基咪唑(0.820g，10.0mmol)在DMF(10mL)中的溶液在冰/水浴中冷却并加入氢氧化钠(1.00g，25.0mmol)。将所得混合物搅拌30分钟，然后一次性加入2-氯丙胺盐酸盐(1.30g，10.0mmol)。之后将所得悬浮液搅拌16小时，期间将反应物逐渐暖至室温。之后将混合物倒入水(500mL)中，并将混合物用乙醚(3×100mL)萃取。将合并的乙醚萃取液用碳酸氢钠干燥，过滤并减压浓缩，得到0.726g(收率52％)3-(2-甲基咪唑-1-基)丙胺，为黄色油状物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.00(d，J＝1.4Hz，1H)，6.79(d，J＝1.4Hz，1H)，3.97(t，J＝7.3Hz，2H)，2.63(t，J＝7.1Hz，2H)，2.35(s，3H)，1.87(m，2H)。
步骤C：将配有磁力搅拌器的100mL单颈圆底烧瓶用氮气净化并装入2-苯基苯并噁唑-4-羧酸(0.190g，0.79mmol)、DMF(0.588g，8.00mmol)和无水二氯甲烷(15mL)。通过在5分钟内逐滴加入草酰氯(1.46g，11.5mmol)来处理所得溶液，并在室温和氮气下搅拌2小时。此后，将反应混合物蒸发得到固体残余物，将该固体残余物溶解在无水二氯甲烷(15mL)中。将所得溶液用碳酸氢钠(0.672g，8.00mmol)处理并在室温和氮气下搅拌15分钟。此后，加入3-(2-甲基咪唑-1-基)丙胺(0.332g，2.39mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液，并将混合物再搅拌20小时。然后将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释并用10％碳酸钾水溶液(10mL)洗涤，然后用水(20mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到固体残余物，将该固体残余物用制备HPLC进一步纯化，得到0.040g(收率14％)N-[3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基]-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺，为白色固体：熔点145-148℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.33(m，2H)，8.03(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)，7.69-7,59(m，4H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝2.1Hz，1H)，4.32(t，J＝7.1Hz，2H)，3.67(t，J＝7.1Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.31(m，2H)；MS(ESI) m/z 361[M+H]+。
实施例2：N-[2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基]-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：使用实施例1步骤B中所述的方法由2-甲基咪唑和2-氯乙胺盐酸盐制备2-(2-甲基咪唑-1-基)乙胺。以47％的收率获得该物质，为浅黄色油状物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.95(br s，1H)，6.82(br s，1H)，4.90(bs，2H)，3.90(t，J＝6.9Hz，2H)，2.93(t，J＝6.9Hz，2H)，2.35(s，3H)；MS(APCI)m/z 126[M+H]+。
步骤B：使用实施例1步骤C中所述的条件由2-(2-甲基咪唑-1-基)乙胺和2-苯基苯并噁唑-4-羧酸制备N-[2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基]-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺。以35％的收率得到该化合物，为白色固体：熔点125-127℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.11(dd，J＝7.8，1.0Hz，2H)，7.96(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.63-7.52(m，3H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.86(s，1H)，4.22(t，J＝5.8Hz，2H)，3.87(t，J＝6.0Hz，2H)，2.34(s，3H)；MS(APCI)m/z 347[M+H]+。
实施例4：N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：将甲酸铵(10.2g，162mmoL)在水(4.4mL)中的浆液加入1-甲基-4-哌啶酮(1.84g，16.2mmol)在甲醇(40mL)中的溶液中，并将反应物搅拌直至所有固体溶解。然后加入钯炭(3.78g，10％ Pd，50％湿度)并将反应物在室温下搅拌18小时。之后用硅藻土滤垫(pad)将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将所得粘稠的透明油状物溶解在乙醇(33mL)中，并将溶液用37％的盐酸(4.1mL)处理。室温下搅拌1小时后，将所得溶液浓缩成白色固体，将该白色固体用乙醇重结晶，得到0.62g(收率25％)4-氨基-1-甲基哌啶二盐酸盐，为白色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.95(br s，1H)，8.53(br s，3H)，3.42(t，J＝6.9Hz，3H)，3.23(br s，1H)，3.03(t，J＝11.7Hz，1H)，2.67(s，3H)，2.12(m，2H)，1.97(m，2H)。
步骤B：使用实施例1步骤C中所述的条件由2-苯基苯并噁唑-4-羧酸和4-氨基-1-甲基哌啶二盐酸盐制得N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺。以38％的收率获得该化合物，为白色固体：熔点126-128℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.26(d，J＝7.5Hz，1H)，8.25(m，2H)，8.19(d，J＝7.7Hz，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63-7.53(m，3H)，7.46(t，J＝8.0Hz，1H)，4.20(m，1H)，2.86(m，2H)，2.37(s，3H)，2.33-2.13(m，4H)，1.85-1.73(m，2H)；MS(APCI)m/z 336[M+H]+。
实施例5：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：将9-甲基-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-3-酮(0.658g，4.29mmol)和盐酸羟胺(0.312g，4.49mmol)在甲醇(6mL)中的混合物在室温下搅拌20小时，期间有白色沉淀形成。过滤收集该固体，用另外的甲醇(2×10mL)洗涤，并真空干燥1小时，得到0.672g(收率76％)的9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮肟盐酸盐，为白色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d10.82(s，1H)，3.71-3.52(m，2H)，3.34-3.23(m，1H)，3.12(d，J＝17.5Hz，1H)，2.90-2.79(m，3H)，2.73-2.55(m，1H)，2.42(d，J＝16.8Hz，1H)，2.27-2.05(m，2H)，1.87-1.42(m，4H)；MS(ESI) m/z 169[M+H]+。
步骤B：将9-甲基-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-3-酮肟盐酸盐(0.670g，3.27mmol)、铑炭(0.610g，5％铑)、甲醇(18mL)以及浓氢氧化铵(8.0mL，120mmol)的混合物在50psi氢气氛下振摇并加热至50℃，保持19小时。然后用硅藻土滤垫过滤该混合物，并用另外的甲醇(3×20mL)洗涤滤垫。然后将滤液浓缩至干，并将残余物在10％碳酸钠水溶液(25mL)和氯仿(25mL)之间分配。分层，将水层用另外的氯仿(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取液用无水碳酸钾干燥，过滤并浓缩，得到3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(0.466g，收率92％)，为黄色油状物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.20(m，1H)，3.01(d，J＝11.1Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.32-2.25(m，2H)，1.99-1.89(m，3H)，1.50-1.42(m，1H)，1.14-10.9(m，2H)，1.07(br s，2H)，0.98-0.91(m，2H)；MS(ESI) m/z 155[M+H]+。通过用在二噁烷中的过量的4M氯化氢气体处理该物质以定量收率转化为相应的二盐酸盐：熔点232-235℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.28(br s，1H)，10.31(br s，1H)，8.46(br s，2H)，3.85(br s，2H)，3.61(br s，1H)，3.07(dd，J＝18.1，6.6Hz，1H)，2.96(d，J＝4.6Hz，2H)，2.76(d，J＝4.6Hz，1H)，2.46(d，J＝17.0Hz，1H)，2.30-2.18(m，2H)，2.02(br d，J＝7.8Hz，1H)，1.88-1.72(m，2H)，1.70-1.19(m，3H)。
步骤C：使用类似于实施例1步骤C中所述的条件由3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐和2-苯基苯并噁唑-4-羧酸制备N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺。以40％的收率获得该化合物，为白色固体；熔点182-185℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.18(d，J＝6.5Hz，1H)，8.25(m，2H)，8.19(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.55-7.65(m，3H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，4.71-4.58(m，1H)，3.30(m，2H)，2.76(m，2H)，2.69(s，3H)，2.38-1.33(m，8H)；MS(APCI)m/z 376[M+H]+。
实施例6：N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：将8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-酮(5.00g，35.9mmol)、盐酸羟胺(7.08g，102mmol)、乙酸钠(39.0g，476mmol)和乙醇(45mL)装入配有磁力搅拌器的500mL单颈圆底烧瓶中。室温下搅拌4小时后，将反应混合物蒸发，得到固体残余物。用乙酸乙酯(200mL)研磨该残余物并过滤。将滤液蒸发至干，得到5.08g(收率93％)8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-酮肟，为白色固体：熔点140-142℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ3.76(m，2H)，3.33-3.23(m，2H)，2.75(m，1H)，2.69(s，3H)，2.46-2.14(m，4H)，1.88-1.66(m，2H)；MS(APCI) m/z 155[M+H]+。
步骤B：将500mL帕尔氢化瓶用氮气净化并装入氧化铂(IV)(1.28g，5.64mmol)、8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-酮肟(4.00g，26.0mmol)、乙酸(11mL)和乙醇(110mL)。将瓶抽真空，并充入氢气至压力50psi，并在帕尔氢化装置上振摇24小时。然后将氢气抽空，并将氮气充入瓶中。然后将反应混合物与硅藻土521(Celite 521)(5.0g)混合，，过滤，并将滤液蒸发，得到固体残余物。将该残余物溶解在甲醇(100mL)中，溶液用碳酸钠(10g)处理。将乙醚(50mL)加入所得悬浮液中并过滤。蒸发滤液至干，得到3.64g(100％)的8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基胺，为白色固体：1H NMR(SOO MHz，CD3OD)δ5.18(br s，2H)，3.35(br s，2H)，3.21(t，J＝6.6Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.26-2.00(m，6H)，1.68-1.58(m，2H)。
步骤C：使用类似于实施例1步骤C中所述的条件由3-氨基-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷和2-苯基苯并噁唑-4-羧酸制备N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]壬-3-基)-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺。以25％的收率获得该化合物，为白色固体；熔点149-151℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.55(d，J＝7.6Hz，1H)，8.29(m，2H)，8.22(dd，1H，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.65-7.55(m，3H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，4.48(q，1H，J＝7.2Hz)，3.25(br s，2H)，2.43-2.24(m，9H)，1.87(d，J＝14.2Hz，2H)；MS(APCI) m/z 362[M+H]+。
实施例7：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-氯-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：将2-氨基-3-羟基苯甲酸(0.852g，5.59mmol)、乙酸(0.4mL)和乙醚(0.4mL)装入配有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中。冷却至0℃后加入硫酰氯(0.754g，5.59mmol)并将反应物在室温下搅拌4小时。用乙醚(15mL)稀释，过滤并用制备HPLC纯化，得到0.500g(收率48％)2-氨基-5-氯-3-羟基苯甲酸，为白色固体：1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.29(d，J＝9.5Hz，1H)，6.76(d，1H，J＝9.5Hz，1H)MS(ESI) m/z 186(M-H)。
步骤B：将2-氨基-5-氯-3-羟基苯甲酸(0.931g，4.96mmol)、原苯甲酸三甲酯(7.23g，39.7mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(0.062g，0.248mmol)装入配有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中。在90℃下搅拌1小时后，将反应物用己烷(30mL)稀释，过滤，并将滤饼在40℃真空炉中干燥，得到0.455g(收率33％)6-氯-2-苯基苯并噁唑-4-羧酸，为棕色固体：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.24(m，3H)，7.84(s，1H)，7.65(m，3H)；MS(ESI)m/z 272(M-H)。
步骤C：将配有磁力搅拌器的15mL圆底烧瓶用氮气净化并装入6-氯-2-苯基苯并噁唑-4-羧酸(0.075g，0.274mmol)、3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(0.063g，0.411mmol)、1-乙基-3-[3-(二甲氨基丙基)丙基]碳二亚胺盐酸盐(0.079g，0.411mmol)、1-羟基苯并三唑(0.037g，0.274mmol)、二异丙基乙胺(0.141g，1.09mmol)和DMF(1.0mL)。在室温下搅拌18小时后，将反应物减压浓缩，并用制备HPLC净化，得到0.016g(收率14％)N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-氯-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺，为灰白色固体：1H MR(500MHz，CDCl3)δ8.95(br s，1H)，8.23(d，J＝6.9Hz，2H)，8.20(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71(d，J＝2.0Hz，1H)，7.65-7.57(m，3H)，4.58(q，J＝7.1Hz，1H)，3.18(br s，2H)，2.58(m，5H)，2.25-2.02(m，3H)，1.55(s，3H)，1.23(m，3H)；MS(APCI)w/z 409[M+H]+。
实施例8：N-(哌啶-4-基)-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
使用实施例7步骤C中所述的偶联方法由4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶和2-苯基苯并噁唑-4-羧酸制备N-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺。将粗品直接溶解在三氟乙酸(1.0mL)和水(0.05mL)的混合物中，并将所得溶液在室温下搅拌0.5小时。然后将反应物真空浓缩至干。使用制备HPLC纯化所得油状物，得到收率为74％的N-(哌啶-4-基)-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺，为白色固体：熔点99-102℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.27(dd，J＝7.5，2.0Hz，2H)，7.89(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.58(m，3H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，4.20-4.14(m，1H)，3.26(d，J＝13.0Hz，2H)，2.90(t，J＝12.0Hz，2H)，2.16(d，J＝12.5Hz，2H)，1.75(q，J＝12.5Hz，2H)；MS(ESI) m/z 322[M+H]+。
实施例9：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
使用实施例7步骤C中所述的方法由2-苯基苯并噁唑-4-羧酸和3-氨基奎宁环二盐酸盐制备N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺。以51％的收率获得该化合物，为灰白色固体：熔点77-80℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.58(d，J＝7.1Hz，1H)，8.24(d，J＝5.2Hz，2H)，8.19(d，1H，J＝6.8Hz，1H)，7.72(d，J＝7.1Hz，1H)，7.61-7.49(m，3H)，7.48(t，J＝7.9Hz，1H)，4.31(m，1H)，3.51(dd，J＝7.1，2.3Hz，1H)，3.10(m，2H)，2.91(m，2H)，2.83(dd，J＝10.1，4.2Hz，1H)，2.16(m，1H)，2.05(m，1H)，1.65-1.43(m，3H)；MS(APCI)m/z 348[M+H]+。
实施例10：N-(1-甲基-哌啶-4-基)-6-氯-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
使用实施例7步骤C中所述的方法由6-氯-2-苯基苯并噁唑-4-羧酸和4-氨基-1-甲基哌啶制备该化合物。以46％的收率获得该化合物，为褐色固体：熔点170-172℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.14(d，J＝7.8Hz，1H)，8.23(dd，J＝6.6，1.5Hz，2H)，8.18(d，J＝1.5Hz，1H)，7.71(d，J＝2.1Hz，1H)，7.65-7.54(m，3H)，4.19-4.13(m，1H)，2.87(d，J＝1.5Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.32-2.26(m，2H)，2.17-2.13(m，2H)，1.84-1.72(m，2H)；MS(ESI)m/z 370[M+H]+。
实施例11：N-(哌啶-4-基)-6-氯-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
使用实施例7步骤C中所述的方法由4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶和2-苯基苯并噁唑-4-羧酸制备N-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-6-氯-2-苯基苯并噁唑-4-羧酸。将粗品直接溶解在三氟乙酸(1.0mL)和水(0.05mL)的混合物中，并将所得溶液在室温下搅拌0.5小时。然后将反应物真空浓缩至干。使用制备HPLC纯化所得油状物，以89％的收率得到N-(哌啶-4-基)-6-氯-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺，为白色固体：熔点169-171℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.12(d，J＝7.5Hz，1H)，8.24(d，J＝7.1Hz，2H)，8.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71(d，J＝2.0Hz，1H)，7.64-7.56(m，3H)，4.43(m，1H)，3.19(dt，J＝5.1，3.6Hz，2H)，2.87(t，J＝10.5Hz，2H)，2.06(m，2H)，1.63(m，2H)；MS(APCI)m/z 357[M+H]+。
实施例12：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氯-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
使用实施例7步骤C中所述的方法由6-氯-2-苯基苯并噁唑-4-羧酸和3-氨基奎宁环二盐酸盐制备N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氯-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺。以24％的收率获得该化合物，为白色固体：熔点180-183℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.45(d，J＝7.3Hz，1H)，8.22(d，J＝5.0Hz，2H)，8.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(d，J＝2.0Hz，1H)，7.64-7.47(m，3H)，4.29(m，1H)，3.51(dd，J＝7.2，2.1Hz，1H)，3.05(m，2H)，2.91(m，2H)，2.80(dd，J＝10.2，4.0Hz，1H)，2.15(m，1H)，2.04(m，1H)，1.78-1.60(m，3H)；MS(APCI)m/z 382[M+H]+。
实施例13：N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
使用实施例7步骤C中所述的方法由6-氯-2-苯基苯并噁唑-4-羧酸和3-氨基-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷制备N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺。以20％的收率获得该化合物，为白色固体：熔点187-190℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.44(d，J＝7.5Hz，1H)，8.26(d，J＝7.1Hz，2H)，8.21(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(d，J＝2.0Hz，1H)，7.65-7.47(m，3H)，4.46(q，J＝7.2Hz，1H)，3.25(br s，1H)，2.38(m，5H)，2.26(m，4H)，1.84(d，J＝14.3Hz，2H)，2.15(m，1H)，2.04(m，1H)，1.78-1.60(m，3H)；MS(APCI)m/z 397[M+H]+。
实施例14：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-氯苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：使用实施例1步骤A中所述的方法由3-羟基邻氨基苯甲酸和4-氯苯甲酰氯制备2-(4-氯苯基)苯并噁唑-4-羧酸。将该粗品(2.90g，10.6mmol)直接溶解在DMF(40mL)中，加入DIPEA(5.46g，42.4mmol)和甲基碘(5.93g，42.4mmol)并将反应物在室温下搅拌18小时。之后用乙酸乙酯(100mL)和2N HCl(50mL)稀释反应物。分离有机层，然后用2N HCl(25mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。然后有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至于，得到浅黄色油状物。使用硅胶色谱柱纯化该物质，得到0.532g(收率30％)2-(4-氯苯基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯，为白色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(dd，J＝6.9，1.8Hz，2H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，4.06(s，3H)；MS(ESI) m/z 288[M+H]+。
步骤B：将2-(4-氯苯基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(0.50g，1.74mmol)、THF(10mL)、甲醇(10mL)、氢氧化锂(0.08g，3.48mmol)和水(10mL)装入配有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中。将反应物在室温下搅拌18小时。之后将反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用2N HCl酸化至pH4。用乙酸乙酯(2×25mL)萃取水层。然后合并有机层，并用盐水(1×25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩至干，得到2-(4-氯苯基)苯并噁唑-4-羧酸(0.43g，收率90％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.53(bs，1H)，8.26(d，J＝8.5Hz，2H)，8.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)；MS(ESI) m/z214[M+H]+。
步骤C：将配有回流冷凝器的25mL圆底烧瓶用氮气净化并加入2-(4-氯苯基)苯并噁唑-4-羧酸(0.050g，0.18mmol)，然后加入亚硫酰氯(5mL)。将所得悬浮液加热回流1小时，之后到浅黄色溶液。然后将反应物冷却并在减压下除去亚硫酰氯，得到灰白色固体。将该固体溶解在二氯甲烷(10mL)中，并加入奎宁环二盐酸盐(0.056g，0.27mmol)，随后在5分钟内逐滴加入二异丙基乙胺(0.371g，2.87mmol)。室温下搅拌3小时后，通过加入水终止反应物反应并分离有机层。随后用水(10mL)洗涤有机层，然后用盐水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到褐色固体。用制备HPLC纯化该固体，得到0.012g(收率17％)N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-氯苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺，为白色固体：熔点194-196℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.13(m，1H)，8.23(dd，J＝6.7，1.9Hz，2H)，8.03(dd，，J＝8.2，0.9Hz，1H)，7.97(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)，7.78(dd，J＝6.7，1.9Hz，2H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，4.09(m，1H)，3.28(m，1H)，2.85(m，2H)，2.75(m，2H)，2.63(m，1H)，2.08(m，1H)，1.99(m，1H)，1.65(m，2H)，1.57(m，1H)；MS(ESI) m/z 382[M+H]+。
实施例15：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-氯苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
使用实施例14步骤C中所述的方法由2-(4-氯苯基)苯并噁唑-4-羧酸和3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷制备N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-氯苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺。以16％的收率获得该化合物，为白色固体：熔点185-187℃；1HNMR(500MHz，DMS(d6)δ8.72(d，J＝7.7Hz，1H)，8.27(d，J＝8.5Hz，2H)，7.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，2H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.02(m，2H)，2.44(s，3H)，2.41(m，2H)，2.09(m，1H)，1.97(m，2H)，1.47(m，3H)，1.00(m，2H)；MS(ESI) m/z 410[M+H]+。
实施例16：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：根据实施例1步骤A中所述由3-羟基邻氨基苯甲酸甲酯和4-甲氧基苯甲酰氯制备2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。以18％的收率获得该产物，为灰白色固体。δ8.29(m，2H)，8.01(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.37(t，J＝7.9Hz，1H)，7.03(m，2H，)，4.06(s，3H)；3.91(s，3H)；MS(ESI) m/z 284[M+H]+。
步骤B：根据实施例14步骤B中所述通过氢氧化锂介导的2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯水解制备2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-羧酸。以92％的收率获得该物质，为白色固体：δ11.90(br s，1H)，8.25(m，2H)，8.13(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)，7.79(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)，7.48(t，J＝7.9Hz，1H)，7.08(m，2H，)，3.93(s，3H)；MS(ESI) m/z 270[M+H]+。
步骤C：使用实施例14步骤C中所述的方法由2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-羧酸和3-氨基奎宁环二盐酸盐制备N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺。以5％的收率获得该化合物，为灰白色固体：熔点108-109℃；1H MR(500MHz，CD3OD)δ8.19(dt，J＝9.7，2.8Hz，2H)，8.01(dd，J＝1.1，0.9Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，7.14(dt，J＝9.7，2.8Hz，2H)，4.25(m，1H)，3.91(s，3H)，3.47(m，1H)，3.02(m，2H)，2.91(m，2H)，2.77(m，1H)，2.12(m，2H)，1.80(m，3H)；MS(ESI) m/z 378[M+H]+。
实施例17：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
使用实施例14步骤C中所述的方法由2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-羧酸和3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐制备N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺。以60％的收率获得该化合物，为白色固体：熔点103-105℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.07(m，1H)，8.19(m，3H)，7.66(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，7.07(m，2H)，4.60(m，1H)，3.92(s，3H)，3.11(m，2H)，2.66(m，2H)，2.54(s，3H)，2.13(m，1H)，2.03(m，2H)，1.53(m，3H)，1.17(m，2H)；MS(ESI) m/z 406[M+H]+。
实施例18：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-氟苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：如实施例1步骤A中所述由3-羟基邻氨基苯甲酸和4-氟苯甲酰氯制备2-(4-氟苯基)苯并噁唑-4-羧酸。将粗品溶解在二氯甲烷(20mL)中，并将所得溶液用草酰氯(1mL)和DMF(0.05mL)处理。在室温下搅拌6小时后，通过加入甲醇来终止反应物反应并在室温下再搅拌71小时。然后将反应物再次浓缩并用柱色谱纯化所得固体，获得收率为26％的2-(4-氟苯基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.36(dd，J＝14.7，11.8Hz，2H)，8.03(d，J＝14.7Hz，1H)，7.78(d，J＝15.2Hz，1H)，7.42(t，J＝13.2Hz，1H)，7.18(m，2H)，4.06(m，3H)。
步骤B：如实施例14步骤B中所述通过氢氧化锂介导的2-(4-氟苯基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯水解制备2-(4-氟苯基)苯并噁唑-4-羧酸。以60％的收率获得该物质，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.32(dd，J＝14.9，11.8Hz，2H)，8.17(d，J＝13.1Hz，1H)，7.83(d，J＝13.6Hz，1H)，7.53(t，J＝13.4Hz，1H)，7.29(m，2H)；MS(ESI) m/z 258[M+H]+。
步骤C：使用实施例14步骤C中所述的方法由2-(4-氟苯基)苯并噁唑-4-羧酸和3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐制备N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-氟苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺。以60％的收率获得该化合物，为白色固体：熔点197-199℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.95(m，1H)，8.26(m，2H)，8.21(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.46(t，J＝7.9Hz，1H)，7.29(m，1H)，4.60(m，1H)，3.11(m，2H)，2.66(m，2H)，2.54(s，3H)，2.15(m，1H)，2.04(m，2H)，1.59(m，2H)，1.51(m，2H)，1.17(m，2H)；MS(ESI) m/z 394[M+H]+。
实施例19：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-氟苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
使用实施例14步骤C中所述的方法由2-(4-氟苯基)苯并噁唑-4-羧酸和3-氨基奎宁环二盐酸盐制备N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-氟苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺。以8％的收率获得该化合物，为白色固体：熔点208-209℃，1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.33(m，2H)，8.05(m，1H)，7.90(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.39(m，2H)，4.29(m，1H)，3.52(m，1H)，3.06(m，2H)，2.94(m，2H)，2.92(m，1H)，2.16(m，2H)，1.86(m，3H)；MS(ESI)m/z 366[M+H]+。
实施例20：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-苯基苯并噁唑-7-甲酰胺的制备
步骤A：使用与实施例1步骤A中所述相同的方法由3-氨基水杨酸和苯甲酰氯制备2-苯基苯并噁唑-7-羧酸。以86％的收率获得该物质，为灰白色固体：1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.30(dd，J＝7.2，2.1Hz，2H)，7.98(dd，J＝12.9，7.8Hz，2H)，7.60(m，3H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H，)；MS(APCI) m/z 240[M+H]+。
步骤B：使用实施例7步骤C中所述的方法由2-苯基苯并噁唑-7-羧酸和3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐制备N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-苯基苯并噁唑-7-甲酰胺。以43％的收率获得该化合物，为灰白色固体：熔点208-210℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.95(br s，1H)，8.23(d，J＝6.9Hz，2H)，8.20(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71(d，J＝2.0Hz，1H)，7.57-7.65(m，3H)，4.58(q，J＝7.1Hz，1H)，3.18(br s，2H)，2.58(m，5H)，2.02-2.25(m，3H)，1.55(s，3H)，1.23(m，3H)；MS(APCI)m/z 411[M+H]+。
实施例21：N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-苯基苯并噁唑-7-甲酰胺的制备
使用实施例7步骤C中所述的方法由2-苯基苯并噁唑-7-羧酸和4-氨基-1-甲基哌啶制备N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-苯基苯并噁唑-7-甲酰胺。以58％的收率获得该化合物，为白色固体：熔点209-210℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(m，1H)，8.21(dd，J＝5.7，1.8Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，7.91(dd，J＝9.9，1.2Hz，1H)，7.64-7.54(m，3H)，7.48(t，J＝7.8，1H)，4.26-4.17(m，1H)，2.93(d，J＝11.4Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.30(t，J＝11.1Hz，2H)，2.22-2.17(m，2H)，1.85-1.73(m，2H)；MS(ESI) m/z 336[M+H]+。
实施例22：N-(哌啶-4-基)-2-苯基苯并噁唑-7-甲酰胺的制备
使用实施例7步骤C所述的偶联方法由4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶制备N-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-2-苯基苯并噁唑-7-甲酰胺。将该粗品直接溶解在三氟乙酸(1.0mL)和水(0.05mL)中，将所得溶液在室温下搅拌0.5小时。然后将反应物真空浓缩至干。使用制备HPLC纯化所得油状物，得到收率为51％的N-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-2-苯基苯并噁唑-7-甲酰胺，为白色固体：熔点191-193℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.27(m，1H)，8.26(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.89(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.64-7.58(m，3H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，4.14-4.06(m，1H)，3.13(d，J＝13.0Hz，2H)，2.75(t，J＝12.5Hz，2H)，2.08(d，J＝12.0Hz，2H)，1.64(q，J＝8.5Hz，2H)；MS(ESI) m/z 320[M+H]+。
实施例23：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯基苯并噁唑-7-甲酰胺的制备
使用实施例7步骤C中所述的方法由2-苯基苯并噁唑-7-羧酸和3-氨基奎宁环二盐酸盐制备N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯基苯并噁唑-7-甲酰胺。以57％的收率获得该化合物，为白色固体：熔点179-180℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(dd，J＝7.5，2.1Hz，2H)，8.10(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.92(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.61-7.54(m，3H)，7.51-7.46(m，2H)，4.38-4.33(m，1H)，3.63-3.54(m，1H)，3.13-3.05(m，2H)，2.23(q，J＝3.0Hz，1H)，2.00-1.90(m，1H)，1.84-1.73(m，2H)，1.71-1.64(m，1H)；MS(ESI)m/z 348[M+H]+。
实施例24：N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-苯基苯并噁唑-7-甲酰胺的制备
使用类似于实施例7步骤C中所述的条件由3-氨基-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷和2-苯基苯并噁唑-7-羧酸制备N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-苯基苯并噁唑-7-甲酰胺。以57％的收率获得该化合物，为白色固体：熔点164-166℃；1H NMR(300MHz，CH3OD)δ8.25(dd，J＝8.1，1.8Hz，2H)，7.90(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，7.64-7.58(m，3H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，4.25(t，J＝5.0Hz，1H)，3.63(br s，2H)，2.63(s，3H)，2.53-2.35(m，6H)，2.22-2.17(m，2H)；MS(ESI) m/z 362[M+H]+。
实施例25：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-氯-2-苯基-苯并噁唑-7-甲酰胺的制备
步骤A：将4-氯水杨酸甲酯(25.0g，134mmol)装入配有磁力搅拌器的250mL单颈圆底烧瓶中，然后加入浓硫酸(73mL)，使用冰浴将所得悬浮液冷却至0℃。然后加入浓硝酸(6.20mL，147mmol)并将反应物在0℃下搅拌1小时。之后，将反应物倒入冰中，并通过真空过滤收集所得沉淀。滤饼用水(20mL)洗涤，然后用热乙醇(100mL)重结晶，以52％的收率得到4-氯-3-硝基水杨酸甲酯，为白色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝2.7Hz，1H)，8.11(d，J＝2.7Hz，1H)，4.03(s，3H)；MS(ESI)m/z 232[M+H]+。
步骤B：将4-氯-3-硝基水杨酸甲酯(1.00g，4.32mmol)、冰乙酸(23mL)和甲醇(18mL)装入配有磁力搅拌器和回流冷凝器的100mL单颈圆底烧瓶中。然后用325目铁粉(2.41g，43.2mmol)处理该搅拌的溶液，并加热回流30分钟。之后，将反应物冷却至室温并用硅藻土521滤垫过滤。将滤垫用甲醇(10mL)洗涤，合并滤液并将滤液在乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配。分离有机层并用水(2×100mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥。将悬浮液过滤，滤液用脱色炭(0.5g)处理并加热回流。然后将悬浮液用硅藻土521滤垫热过滤，所得滤液减压浓缩至干，以81％的收率得到3-氨基-4-氯水杨酸甲酯(0.7g)，为白色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19(d，J＝2.7Hz，1H)，6.82(d，J＝2.1Hz，1H)，3.95(br s，2H)，3.94(s，3H)；MS(ESI) m/z 202[M+H]+。
步骤C：如实施例7步骤B所述由3-氨基-4-氯水杨酸甲酯和原苯甲酸三甲酯制备5-氯-2-苯基苯并噁唑-7-羧酸甲酯。以99％的收率得到该物质，为白色针状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.30(dd，J＝8.1，2.1Hz，2H)，7.94(dd，J＝13.8，2.1Hz，2H)，7.59-7.55(m，3H)，4.07(s，3H)；MS(ESI) m/z 288[M+H]+。
步骤D：如实施例14步骤B所述由5-氯-2-苯基苯并噁唑-7-羧酸甲酯通过氢氧化锂介导的水解制备5-氯-2-苯基苯并噁唑-7-羧酸。以82％的收率获得该物质，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.84(br s，1H)，8.22-8.19(m，3H)，7.85(d，J＝2.1Hz，1H)，7.70-7.63(m，3H)，4.07(s，3H)；MS(ESI) m/z 274[M+H]+。
步骤E：使用实施例7步骤C中所述的方法由5-氯-2-苯基苯并噁唑-7-羧酸和3-氨基奎宁环二盐酸盐制备N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-氯-2-苯基-苯并噁唑-7-甲酰胺。以56％的收率获得该化合物，为白色固体：熔点283-285℃；1H NMR(300MHz，CH3OD)δ8.22(dd，J＝8.1，1.5Hz，2H)，7.86(d，J＝2.1Hz，1H)，7.70(d，J＝2.1Hz，1H)，7.64-7.56(m，3H)，4.27-4.24(m，1H)，3.50-3.42(m，1H)，3.12-2.86(m，5H)，2.17(q，J＝3.0Hz，1H)，2.11-2.06(m，1H)，1.85-1.73(m，2H)，1.74-1.67(m，1H)；MS(ESI) m/z 382[M+H]+。
实施例26：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-5-氯-2-苯基-苯并噁唑-7-甲酰胺的制备
使用实施例7步骤C中所述的方法由5-氯-2-苯基苯并噁唑-7-羧酸和3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐制备N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-5-氯-2-苯基-苯并噁唑-7-甲酰胺。以49％的收率获得该化合物，为白色固体：熔点199-201℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(dd，J＝7.5，2.1Hz，2H)，8.05(d，J＝2.1Hz，1H)，7.85(d，J＝2.1Hz，1H)，7.66-7.55(m，3H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，4.65-4.56(m，1H)，3.15(d，J＝10.5Hz，2H)，2.71-2.60(m，2H)，2.53(s，3H)，2.17-2.10(m，1H)，2.03(d，J＝6.6Hz，3H)，1.78(br s，1H)，1.60-1.52(m，1H)，1.41(t，J＝10.8Hz，2H)，1.16-1.10(m，2H)；MS(ESI)m/z 410[M+H]+。
实施例27：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-氟苯基)苯并噁唑-7-甲酰胺的制备
步骤A：使用实施例14步骤A中所述的方法由3-氨基水杨酸和4-氟苯甲酰氯以28％的收率制备2-(4-氟苯基)苯并噁唑-7-羧酸甲酯。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.32(dd，J＝14.9，9.0Hz，2H)，7.98(ddJ＝14.9，9.0Hz，2H)，7.43(t，J＝13.1Hz，1H)，7.26(m，2H)，4.06(s，3H)；MS(ESI)m/z 272[M+H]+。
步骤B：如实施例14步骤B所述通过氢氧化锂介导的2-(4-氟苯基)苯并噁唑-7-羧酸甲酯水解制备2-(4-氟苯基)苯并噁唑-7-羧酸。以定量收率获得该物质，为白色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.25(dd，J＝14.8，8.9Hz，2H)，8.07(dd，J＝13.1，1.6Hz，1H)，7.92(dd，J＝13.1，1.6Hz，1H)，7.51(m，3H)；MS(ESI) m/z 258[M+H]+。
步骤C：用DCC(0.089g，0.43mmol)处理2-(4-氟苯基)苯并噁唑-7-羧酸(0.100g，0.39mmol)在乙腈(10mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌1小时。之后，形成稠的颗粒状沉淀。然后将3-氨基奎宁环二盐酸盐(0.086g，0.43mmol)和DMAP(0.010g，0.08mmol)加入反应物中，然后在15分钟内逐滴加入三乙胺(0.101g，1.00mmol)。然后在室温下将反应物搅拌过夜。随后浓缩反应混合物，并通过柱色谱纯化所得固体残余物，得到0.100g(收率70％)N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-氟苯基)苯并噁唑-7-甲酰胺，为白色固体：熔点185-187℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.46(d，J＝6.7Hz，1H)，8.24(m，2H)，7.95(m，1H)，7.70(m，1H)，7.51(m，3H)，4.06(m，1H)，3.21(m，1H)，2.92(m，1H)，2.74(m，4H)，1.96(m，2H)，1.64(m，2H)，1.44(m，1H)；MS(ESI) m/z 366[M+H]+。
实施例28：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-氟苯基)苯并噁唑-7-甲酰胺的制备
使用实施例14步骤C中所述的方法由2-(4-氟苯基)苯并噁唑-7-羧酸和3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐制备N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-氟苯基)苯并噁唑-7-甲酰胺。以15％的收率获得该化合物，为灰白色固体：熔点229-231℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 8.26(m，2H)，8.20(d，J＝8.3Hz，1H)，7.94(dd，J＝1.0，7.9Hz，1H)，7.71(dd，J＝1.0，7.6Hz，1H)，7.50(m，3H)，4.39(m，1H)，3.02(m，2H)，2.43(s，3H)，2.32(m，2H)，2.08(m，1H)，1.93(m，2H)，1.48(m，3H)，0.96(m，2H)；MS(ESI) m/z 394[M+H]+。
实施例29：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-7-甲酰胺的制备
步骤A：如实施例1步骤A所述由3-氨基水杨酸甲酯和4-甲氧基苯甲酰氯制备2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-7-羧酸甲酯。将粗品悬浮于亚硫酰氯(15mL)中，并将混合物加热回流过夜。之后将反应物冷却并浓缩至深色油状物。将该油状物用甲醇处理，并在室温下将该溶液搅拌1小时。之后浓缩，得到深棕色固体，将该固体通过柱色谱纯化，得到收率为24％的2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-7-羧酸甲酯，为黄色固体：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.19(d，J＝8.7Hz，2H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，3.99(s，3H)；3.88(s，3H)；MS(ESI) m/z 284[M+H]+。
步骤B：如实施例14步骤B所述使用氢氧化锂将2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-7-羧酸甲酯水解成2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-7-羧酸。以65％的收率获得该物质，为灰白色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)58.15(d，J＝8.7Hz，2H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，3.99(s，3H)；3.83(s，3H)；MS(ESI)m/z 270[M+H]+。
步骤C：使用实施例14步骤C中所述的方法由2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-7-羧酸制备N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-7-甲酰胺。以24％的收率获得该化合物，为白色固体：熔点166-167℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.20(dd，J＝7.0，2.0Hz，2H)，7.86(d，J＝7.9Hz，1H)，7.84(d，J＝7.9Hz，1H)，7.49(t，J＝7.9Hz，1H)，7.14(dd，J＝1.9，7.0Hz，2H)，4.26(m，1H)，3.91(s，3H)，3.42(m，1H)，3.02(m，1H)，2.92(m，3H)，2.83(m，1H)，2.16(d，J＝3.1Hz，1H)，2.07(m，1H)，1.84(m，2H)，1.68(m，1H)；MS(ESI) m/z 378[M+H]+。
实施例30：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-7-甲酰胺的制备
使用实施例14步骤C中所述的方法由2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-7-羧酸和3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐制备N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-7-甲酰胺。以36％的收率获得该化合物，为灰白色固体：熔点160-62℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.22(dt，J＝9.7，2.8Hz，2H)，7.82(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.14(dt，J＝9.7，2.8Hz，2H)，4.61(m，1H)，3.90(s，3H)，3.16(m，2H)，2.59(m，2H)，2.55(s，3H)，2.14(m，1H)，2.08(m，2H)，1.61(m，3H)，1.99(m，2H)；MS(ESI)m/z 406[M+H]+。
实施例31：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-氯苯基)苯并噁唑-7-甲酰胺的制备
步骤A：使用实施例14步骤A中所述的方法由3-羟基水杨酸和4-氯苯甲酰氯以45％的总收率制备2-(4-氯苯基)苯并噁唑-7-羧酸甲酯。得到该物质，为白色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(dd，J＝6.6，1.8Hz，2H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，4.06(s，3H)；MS(ESI) m/z 288[M+H]+。
步骤B：使用实施例14步骤B所述的步骤通过氢氧化锂介导的水解将2-(4-氯苯基)苯并噁唑-7-羧酸甲酯转化为2-(4-氯苯基)苯并噁唑-7-羧酸。以84％的收率获得该物质，为白色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.49(br s，1H)，8.20(d，J＝8.5Hz，2H)，8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝7.5Hz，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53(t，J＝7.5Hz，1H)；MS(ESI)m/z 274[M+H]+。
步骤C：使用实施例14步骤C中所述的方法由2-(4-氯苯基)苯并噁唑-7-羧酸和3-氨基奎宁环二盐酸盐制备N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-氯苯基)苯并噁唑-7-甲酰胺。以55％的收率获得该化合物，为灰白色固体：熔点181-183℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝8.6Hz，2H)，8.11(dd，J＝1.0，11.1Hz，2H)，7.92(dd，J＝1.0，7.9Hz，1H)，7.56(d，J＝8.6Hz，2H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.32(d，J＝7.1Hz，1H)，4.31(m，1H)，3.57(dd，J＝9.4，14.4Hz，1H)，3.01(t，J＝7.9Hz，2H)，2.92(m，2H)，2.74(m，1H)，2.17(m，1H)，1.91(m，1H)，1.78(m，2H)，1.63(m，4H)；MS(ESI)m/z 382[M+H]+。
实施例32：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-氯苯基)苯并噁唑-7-甲酰胺的制备
使用实施例14步骤C中所述的方法由2-(4-氯苯基)苯并噁唑-7-羧酸和3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐制备N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-氯苯基)苯并噁唑-7-甲酰胺。以43％的收率获得该化合物，为白色固体：熔点193-196℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.14(d，J＝8.4Hz，2H)，8.06(d，J＝7.7Hz，1H)，7.88(d，J＝7.7Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)；6.88(d，J＝6.6Hz，1H)，4.62(m，1H)，3.19(d，J＝10.0Hz，2H)，2.84-2.60(m，2H)，2.56(s，3H)，2.08(m，3H)，1.60(m，1H)，1.50(t，J＝11.4Hz，2H)，1.30-1.15(m，2H)；MS(ESI)/m/z 410[M+H]+。
实施例35：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(3-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：在室温下将吡啶(0.32ml，3.92mmol)加入2-氨基-3-羟基苯甲酸(100mg，0.65mmol)在二氯甲烷(15mL)中的悬浮液中，然后加入间甲氧苯甲酰氯(0.35mL，2.61mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌15分钟并加入DMAP(8mg，0.07mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。用1N盐酸水溶液(30mL)终止反应物反应，直至溶液达到pH为1。将溶液搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取水层。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将产物溶解在甲苯(10mL)中，并将溶液用对甲苯磺酸一水合物(274mg，1.44mmol)处理。然后将反应混合物加热回流过夜。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。所得粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至2∶1，乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(61mg，24％)MS(ESI+) m/z 270(M+H)：MS(ESI+)m/z 270(M+H)。
步骤B：将步骤A的2-(2-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-羧酸(59mg，0.22mmol)、3-氨基奎宁环二盐酸盐(51mg，0.26mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(84mg，0.44mmol)和1-羟基苯并三唑(59mg，0.44mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入DIPEA(0.14mL，0.88mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯(20mL)稀释该混合物，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1，乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(3-甲氧基苯基)苯并噁唑4-甲酰胺(38mg，46％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.60(d，J＝7.5Hz，1H)，8.20(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.86-7.82(m，1H)，7.78-7.75(m，1H)，7.72(dd，J＝8.0，1.0Hz，2H)，7.48(t，J＝16.0Hz，2H)，7.15(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，4.36-4.28(m，1H)，3.56-3.48(m，1H)，3.10(s，3H)，3.15-2.98(m，2H)，2.96-2.87(m，2H)，2.86-2.79(m，1H)，2.20-2.05(m，2H)，1.80-1.60(m，2H)；MS(ESI+)m/z 378(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.48min。
实施例36：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(2-羟基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备
(S)-对映体
步骤A：将2-(2-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-羧酸(160mg，0.59mmol)和48％氢溴酸(10mL)的混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温，并将固体过滤，用乙醚洗涤，得到所需产物(154mg，81％)，为棕色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.08(br s，1H)，8.06(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.91(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.51(t，J＝7.9Hz，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.19-7.14(m，1H)；MS(ESI+) m/z 256(M+H)。
步骤B：将2-(2-羟基苯基)苯并噁唑-4-羧酸(50mg，0.2mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(75mg，0.4mmol)、1-羟基苯并三唑(57mg，0.4mmol)和(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(39mg，0.2mmol)在DMF(15mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.08mL，0.6mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。用乙酸乙酯(50mL)稀释该混合物并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分离出有机层并将水层进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机物用水(2×25mL)、盐水(2×25mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。粗品通过半制备HPLC纯化，得到所需产物(49mg，68％)，为浅黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.43(s，1H)，8.37(d，J＝6.7Hz，1H)，8.22(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，8.10(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.16(dd，J＝8.6，0.6Hz，1H)，7.08(t，J＝7.0Hz，1H)，4.40-4.30(m，1H)，3.63-3.55(m，1H)，3.22-3.20(m，1H)，3.07-2.90(m，3H)，2.87-2.80(m，1H)，2.22-2.17(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)，1.85-1.78(m，2H)，1.73-1.65(m，1H)；MS(ESI+) m/z 364(M+H)。
步骤C：将在乙醚中的HCl溶液(1N，0.13mL，0.13mmol)在室温下缓慢加入(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(2-羟基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(46mg，0.12mmol)在甲醇(1.0mL)中的溶液中。将所得反应混合物用乙醚稀释。过滤所得固体并用乙醚洗涤，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(2-羟基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐(36mg，72％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.93(s，1H)，10.07(br s，1H)，9.29(d，J＝6.5Hz，1H)，8.08(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，7.90(dd，J＝7.7，0.8Hz，1H)，7.59-7.51(m，2H)，7.19(d，J＝8.3Hz，1H)，7.12-7.06(m，1H)，4.50-4.42(m，1H)，3.80-3.70(m，1H)，3.40-3.20(m，5H)，2.35-2.25(m，2H)，2.00-1.95(m，2H)，1.95-1.85(m，1H)；MS(ESI+)m/z 364(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝11.64min。
实施例37：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-羟基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备
步骤A：将2-(2-羟基苯基)苯并噁唑-4-羧酸(96mg，0.37mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(143mg，0.75mmol)、1-羟基苯并三唑(102mg，0.75mmol)和3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(85mg，0.37mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.15mL，1.12mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷稀释该混合物，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)和乙腈重结晶来纯化，得到所需产物(70mg，48％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.54(s，1H)，8.21(dd，J＝7.8，1.1Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.80-7.77(m，1H)，7.75(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，7.57-7.50(m，2H)，7.17(dd，J＝8.6，0.6Hz，1H)，7.10-7.05(m，1H)，4.70-60(m，1H)，3.25-3.15(m，2H)，2.73-2.69(m，2H)，2.56(s，3H)，2.15-1.95(m，2H)，1.65-1.45(m，4H)，1.25-1.10(m，2H)；MS(ESI+) m/z 392(M+H)。
步骤B：将在乙醚中的HCl溶液(1N，0.18mL，0.18mmol)在室温下缓慢加入N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-羟基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(66mg，0.17mmol)在甲醇(1.0mL)中的溶液中。将所得反应混合物用乙醚稀释。过滤所得固体并用乙醚洗涤，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-羟基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐(39mg，54％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.30(br s，0.5H)，12.01(br s，0.5H)，8.30-8.10(m，2H)，7.90-7.75(m，1H)，7.58-7.50(m，2H)，7.18-7.12(m，2H)，4.95-4.85(m，0.5H)，4.70-4.60(m，0.5H)，3.70-3.55(m，2H)，3.25-3.15(m，1H)，3.00-2.75(m，5H)，2.50-2.00(m，5H)，1.90-1.50(m，4H)；MS(ESI+) m/z 392(M+H)；HPLC 96.7％(AUC)，tR＝12.44min。
实施例38：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-溴苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备
步骤A：在室温下将三乙胺(4.77mL，34.2mmol)加入2-氨基-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(2.0g，8.5mmol)在二氯甲烷(50mL)中的悬浮液中，然后加入2-溴苯甲酰氯(1.12mL，8.54mmol)。在室温下将所得反应混合物搅拌过夜。用2N盐酸水溶液(50mL)终止反应物反应。将反应混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到棕色固体。将粗品溶解在甲苯(10mL)中，并将溶液用对甲苯磺酸一水合物(2.45g，12.8mmol)处理。然后将所得反应混合物在90℃和氮气下加热4小时。将反应物冷却至室温，倒入水中并用二氯甲烷(400mL)萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩成棕色固体。通过用甲醇重结晶对粗品进行纯化，得到所需产物(1.51g，55％)，为棕色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.08(br s，1H)，8.06(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.91(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.51(t，J＝7.9Hz，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.19-7.14(m，1H)；MS(ESI+) m/z 319(M+H)。
步骤B：将2-(2-溴苯基)苯并噁唑-4-羧酸(1.00g，3.14mmol)、3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(1.07g，4.72mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.20mg，6.28mmol)、1-羟基苯并三唑(102mg，0.75mmol)和DMF(20mL)的混合物在氮气和室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(1.75mL，12.6mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠溶液终止反应并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到所需酰胺(910mg，64％)，为灰白色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.73(d，J＝7.2Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，8.21(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.85(dd，J＝9.2，1.0Hz，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.45-7.40(m，1H)，4.67-4.53(m，1H)，3.23-3.15(m，2H)，2.72-2.50(m，5H)，2.15-1.95(m，3H)，1.62-1.53(m，3H)，1.21-1.15(m，2H)；MS(ESI+)m/z 455(M+H)。
步骤C：将在乙醚中的HCl溶液(1N，0.11ml，0.11mmol)在0℃下缓慢加入由步骤B制得的酰胺在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中。将反应混合物用乙醚稀释。过滤所得固体并用乙醚洗涤，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-溴苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐(56mg，96％)，为白色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ12.15(br s，0.5H)，11.78(br s，0.5H)，9.48(d，J＝5.8Hz，1H)，8.22(dd，J＝7.8，0.8Hz，0.5H)，8.18(dd，J＝7.8，0.8Hz，0.5H)，8.15-8.12(m，1H)，7.86-7.76(m，2H)，7.61-7.51(m，2H)，7.50-7.41(m，1H)，4.93-4.84(m，0.5H)，4.70-4.60(m，0.5H)，3.63-3.55(m，2H)，2.98-2.90(m，3H)，2.83-2.75(m，2H)，2.55-2.45(m，1H)，2.20-2.05(m，2H)，1.95-1.90(m，2H)，1.80-1.70(m，3H)；MS(ESI+) m/z455(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.72min。
实施例39：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-氨基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺二盐酸盐的制备
步骤A：将N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-溴苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(300mg，0.7mmol)、氨基甲酸叔丁酯(115mg，0.990mmol)、Pd(OAc)2(15mg，0.07mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(xantphos)(57mg，0.10mmol)和碳酸铯(300mg，0.92mmol)和1，4-二噁烷(5mL)装入干燥烧瓶中。用氩气使混合物脱气。将所得反应混合物在100℃下加热12小时。将反应混合物冷却至室温，然后用二氯甲烷和水稀释。将反应混合物用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并减压浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到所需氨基甲酸酯(229mg，71％)，为浅黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.85(br s，1H)，8.43(d，J＝8.5Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.7，0.9Hz，1H)，8.17(d，J＝7.3Hz，1H)，8.12(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.50(t，J＝7.9Hz，1H)，7.21-7.15(m，1H)，4.57-4.52(m，1H)，3.12-3.08(m，1H)，2.62-2.58(m，2H)，2.52(s，3H)，2.15-1.95(m，3H)，1.65-1.50(m，13H)，1.10-1.05(m，2H)；MS(ESI+) m/z 491(M+H)。
步骤B：将在1，4-二噁烷中的HCl(4.0N，0.34mL，1.37mmol)在0℃下加入步骤A的氨基甲酸酯(225mg，0.460mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。将反应混合物暖至室温并搅拌4小时。通过过滤分离出所得沉淀，用乙醚洗涤并在高真空下干燥，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-氨基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺二盐酸盐(53mg，25％)，为灰白色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.30(br s，0.2H)，9.44(br s，0.8H)，8.71(d，J＝5.4Hz，0.2H)，8.57(d，J＝7.6Hz，0.8H)，8.00-7.94(m，2H)，7.90-7.82(m，1H)，1.55-1.51(m，1H)，7.3 8-7.30(m，1H)，7.00-6.93(m，1H)，6.75-6.62(m，1H)，4.75-4.35(m，4H)，3.70-3.65(m，1.6H)，3.60-3.55(m，0.4H)，2.90-2.80(m，3H)，2.75-2.60(m，3H)，2.20-2.05(m，3H)，1.90-1.80(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)；MS(ESI+) m/z 391(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.28min。
实施例40：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(联苯-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备
步骤A：将N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-溴苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(100mg，0.22mmol)、苯硼酸(40mg，0.33mmol)和2M碳酸钠水溶液(1.5mL)在甲苯(4mL)中的混合物用氩气脱气15分钟。将Pd(PPh3)4(25mg，0.022mmol)加入该混合物中，将所得反应混合物在80℃下加热12小时。将反应混合物冷却至室温，用微过滤器过滤，并将滤液浓缩，得到灰白色固体。将粗品通过制备TLC(90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到所需酰胺(94mg，94％)，为白色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.56(br s，1H)，8.16(d，J＝7.6Hz，1H)，8.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.58-7.47(m，3H)，7.39(t，J＝8.0Hz，1H)，7.38-7.28(m，5H)，4.52-4.43(m，1H)，3.20-3.05(m，2H)，2.65-2.40(m，5H)，2.15-1.95(m，3H)，1.62-1.53(m，2H)，1.21-1.15(m，2H)；MS(ESI+)m/z 452(M+H)。
步骤B：将在乙醚中的HCl溶液(1N，0.20mL，0.20mmol)在0℃下缓慢加入步骤A的酰胺(82mg，0.18mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中。用乙醚稀释反应混合物。过滤所得固体并用乙醚洗涤，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(联苯-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐(56mg，96％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.83(br s，0.2H)，9.17(br s，0.8H)，8.95(d，J＝5.6Hz，0.2H)，8.43(d，J＝5.6Hz，0.8H)，8.20-8.10(m，1H)，7.98-7.92(m，1H)，7.85(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80-7.75(m，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.40-7.35(m，5H)，4.55-4.47(m，0.8H)，4.35-4.25(m，0.2H)，3.70-3.65(m，1.6H)，3.60-3.55(m，0.4H)，2.90-2.80(m，3H)，2.70-2.60(m，1H)，2.47-2.40(m，2H)，2.20-2.00(m，3H)，1.90-1.80(m，3H)，1.60-1.47(m，2H)；MS(ESI+) m/z 452(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.97min。
实施例41：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-吡啶-4-基)苯基苯并噁唑-4-甲酰胺二盐酸盐
步骤A：将N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-溴苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(100mg，0.22mmol)、4-吡啶硼酸(40mg，0.33mmol)和2M碳酸钠(1.5mL)水溶液在甲苯(4mL)中的混合物用氩气脱气15分钟。将Pd(PPh3)4(25mg，0.022mmol)加入该混合物中，将所得反应混合物在80℃下加热12小时。将反应混合物冷却至室温，用微过滤器过滤，并将滤液浓缩，得到灰白色固体。将粗品通过制备TLC(90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到所需酰胺(63mg，63％)，为灰白色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.63(br s，2H)，8.16(d，J＝7.6Hz，2H)，7.72-7.61(m，2H)，7.58-7.50(m，2H)，7.39(t，J＝8.0Hz，1H)，7.38-7.28(m，3H)，4.52-4.43(m，1H)，3.20-3.05(m，2H)，2.70-2.40(m，5H)，2.15-1.95(m，3H)，1.62-1.53(m，4H)，1.21-1.15(m，2H)；MS(ESI+) m/z 453(M+H)。
步骤B：将在乙醚中的HCl溶液(1N，0.42mL，0.42mmol)在0℃下缓慢加入由步骤A的酰胺(63mg，0.14mmol)在甲醇(1.0mL)中的溶液中。用乙醚稀释反应混合物。过滤所得固体并用乙醚洗涤，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-吡啶-4-基)苯基苯并噁唑-4-甲酰胺二盐酸盐(53mg，72％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.44(br s，0.2H)，9.63(br s，0.8H)，8.85-8.81(m，2H)，8.32-8.05(m，2H)，7.98-7.70(m，8H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.40-7.36(m，1H)，4.55-4.47(m，0.8H)，4.35-4.25(m，0.2H)，3.75-3.65(m，1.6H)，3.63-3.57(m，0.4H)，2.90-2.80(m，3H)，2.47-2.40(m，2H)，2.22-2.00(m，3H)，1.80-1.47(m，5H)；MS(ESI+)m/z 453(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝11.91min。
实施例42：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-对甲苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：在室温下将吡啶(0.32mL，3.92mmol)加入2-氨基-3-羟基苯甲酸(100mg，0.65mmol)在二氯甲烷(15mL)中的悬浮液中，然后加入4-甲基苯甲酰氯(0.34mL，2.61mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入DMAP(8mg，0.07mmol)，并反应混合物在室温下搅拌过夜。用1N HCl水溶液(30mL)终止反应物反应直至溶液达到pH为1。将溶液搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到橙色固体。将产物再次直接溶解在甲苯(10mL)中并用对甲苯磺酸一水合物(311mg，1.63mmol)处理该溶液。然后将反应混合物加热回流过夜。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到橙色固体。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至2∶1，乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(128mg，46％)，为浅橙色固体：MS(ESI+)m/z254(M+H)。
步骤B：将步骤A的2-对甲苯基苯并噁唑-4-羧酸(62mg，0.24mmol)、3-氨基奎宁环二盐酸盐(58mg，0.29mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(94mg，0.49mmol)和1-羟基苯并三唑(66mg，0.49mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入DIPEA(0.16mL，0.98mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-对甲苯基苯并噁唑-4-甲酰胺(57mg，66％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.61(d，J＝7.0Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，8.13(d，J＝8.0Hz，2H)，7.70(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，4.35-4.30(m，1H)，3.55-3.50(m，1H)，3.15-2.99(m，2H)，2.95-2.89(m，2H)，2.88-2.81(m，1H)，2.48(s，3H)，2.19-2.15(m，1H)，2.13-2.05(m，1H)，1.81-1.75(m，2H)1.68-1.60(m，1H)；MS(ESI+)m/z 362(M+H)；HPLC 98.4％(AUC)，tR＝12.90min。
实施例43：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-对甲苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将2-对甲苯基苯并噁唑-4-羧酸(62mg，0.24mmol)、3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(66mg，0.29mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(94mg，0.49mmol)和1-羟基苯并三唑(66mg，0.49mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯(20mL)稀释混合物，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-对甲苯基苯并噁唑-4-甲酰胺(25mg，27％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.10(d，J＝7.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝7.5，0.5Hz，1H)，8.14(d，J＝8.5Hz，2H)，7.68(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.45(t，J＝7.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，4.64-4.55(m，1H)，3.17-3.11(m，2H)，2.70-2.60(m，2H)2.56(s，3H)，2.48(s，3H)，2.08-1.98(m，2H)，1.75-1.50(m，3H)，1.25-1.17(m，3H)；MS(ESI+) m/z 390(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝13.37min。
实施例44：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-硝基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：在室温下将吡啶(0.95mL，11.8mmol)加入2-氨基-3-羟基苯甲酸(300mg，1.96mmol)在二氯甲烷(40mL)中的悬浮液中，然后加入4-硝基苯甲酰氯(1.45g，7.84mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入DMAP(24mg，0.20mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用1N HCl水溶液(30mL)终止反应物反应直至溶液达到pH为1。将溶液搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。将产物再次直接溶解在甲苯(30mL)中并用对甲苯磺酸一水合物(618mg，1.63mmol)处理该溶液。然后将反应混合物加热回流过夜。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到橙色固体。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至2∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(628mg，定量)，为浅橙色固体：MS(ESI+)m/z 285(M+H)。
步骤B：将步骤A的2-(4-硝基苯基)苯并噁唑-4-羧酸(311mg，1.09mmol)、3-氨基奎宁环二盐酸盐(261mg，1.31mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(265mg，2.19mmol)和1-羟基苯并三唑(296mg，2.19mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入DIPEA(0.726mL，4.38mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-硝基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(31mg，7％)，为黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.35(d，J＝7.0Hz，1H)，8.47-8.40(m，4H)，8.24(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.0，0.5Hz，1H)，7.57(t，J＝8.0Hz，1H)，4.34-4.30(m，1H)，3.56-3.51(m，1H)，3.12-2.86(m，4H)，2.85-2.77(m，1H)，2.19-2.14(m，1H)，1.82-1.74(m，2H)，1.71-1.58(m，2H)；MS(ESI+)m/z 393(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.18min。
实施例45：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-氨基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将氯化锡(II)(116mg，0.61mmol)加入N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-硝基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(24mg，0.06mmol)在乙醇中的溶液中。然后将反应混合物加热回流4小时。将反应物冷却至室温，然后浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(10mL)中。将所得溶液用1N氢氧化钠(12mL)、水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-氨基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(7mg，2％)，为黄色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.68(d，J＝6.5Hz，1H)，8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，8.02(d，J＝8.5Hz，2H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(t，J＝8.0Hz，1H)，6.79(d，J＝8.5Hz，2H)，4.40-4.36(m，1H)，4.19-4.16(m，3H)，3.20-2.90(m，5H)，2.30-0.80(m，5H)；MS(ESI+)m/z 363(M+H)；HPLC 96.0％(AUC)，tR＝12.35min。
实施例46：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-乙酰氨基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：将乙酸酐(10μL，0.12mmol)、吡啶(15μL，0.18mmol)和DMAP(1.5mg，0.01mmol)加入N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-氨基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(22mg，0.06mmol)在二氯甲烷中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。再次加入乙酸酐(2当量)和吡啶(3当量)，并将反应物在室温下再搅拌1.5小时。用乙酸乙酯(20mL)稀释混合物，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层再用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，然后用乙腈重结晶，得到N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-乙酰氨基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(11mg，44％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.59-9.58(m，1H)，8.17-8.16(m，3H)，7.77-7.69(m，4H)，7.46-7.43(m，1H)，7.39(t，J＝8.0Hz，1H)，4.40-4.33(m，1H)，2.26(s，3H)，3.58-3.53(m，1H)，3.19-2.88(m，3H)，2.13-1.70(m，6H)；MS(ESI+)m/z 405(M+H)；HPLC 97.3％(AUC)，tR＝13.85min。
实施例47：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-二甲氨基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：将吡啶(0.42mL，5.2mmol)加入2-氨基-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(152mg，0.65mmol)在二氯甲烷(15mL)中的悬浮液中，然后加入4-二甲氨基苯甲酰氯(358mg，1.95mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌15分钟，并加入DMAP(40mg，0.33mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。用1N HCl水溶液(30mL)终止反应物反应直至溶液达到pH为1。将溶液搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将酰胺产物溶解在甲苯(10mL)中并用对甲苯磺酸一水合物(200mg，1.05mmol)处理该溶液。然后将反应混合物加热回流过夜。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色固体。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至2∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(94mg，48％)：MS(ESI+) m/z 283(M+H)。
步骤B：将步骤A的2-(4-二甲氨基苯基)苯并噁唑-4-羧酸(47mg，0.12mmol)、(±)3-氨基奎宁环二盐酸盐(40mg，0.20mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(45mg，0.23mmol)和1-羟基苯并三唑(63mg，0.47mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入DIPEA(0.14mL，0.83mol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-二甲氨基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(40mg，60％)，为灰白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.74(d，J＝6.5Hz，1H)，8.13-8.04(m，3H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，4.35-4.27(m，1H)，3.51(t，J＝12.0Hz，1H)，3.11(s，6H)，2.96-2.82(m，3H)，2.22-2.11(m，2H)，1.80-1.50(m，5H)；MS(ESI+) m/z 391(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝14.65min。
实施例48：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-二甲氨基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将2-(4-二甲氨基苯基)苯并噁唑-4-羧酸(78mg，0.32mmol)、3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(86mg，0.45mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(86mg，0.45mmol)和1-羟基苯并三唑(122mg，0.90mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入DIPEA(0.26mL，1.6mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，并用乙腈重结晶，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-二甲氨基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(51mg，41％)，为黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.21(d，J＝7.0Hz，1H)，8.15-8.09(m，3H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，4.61-4.54(m，1H)，3.10-3.15(m，8H)，2.68-2.62(m，2H)，2.55(s，3H)，2.05-1.96(m，2H)，1.59-1.49(m，4H)，1.22-1.19(m，1H)；MS(ESI+) m/z419(M+H)；HPLC 93.1％(AUC)，tR＝16.55min。
实施例49：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-二甲氨基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：将草酰氯(0.18mL，2.14mmol)逐滴加入2-二甲氨基苯甲酸(354mg，2.14mmol)在二氯甲烷(15mL)中的冰冷溶液中，然后在室温下搅拌该反应混合物1小时。将2-氨基-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(0.50g，2.14mmol)加入反应混合物中，然后加入三乙胺(1.2mL，8.6mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌12小时，然后用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将该粗品溶解在甲苯(15mL)中，并用对甲苯磺酸一水合物(610mg，3.21mmol)处理该溶液。然后将反应混合物加热回流过夜。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至3∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(0.64g，定量)，为黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.92-7.78(m，3H)，7.52-7.48(m，1H)，7.43(t，J＝7.5Hz，1H)，7.16-7.08(m，1H)，7.05-6.96(m，1H)，2.82(s，1H)，2.70(s，6H)；MS(ESI+) m/z 283(M+H)。
步骤B：将步骤A的苯并噁唑羧酸(100mg，0.35mmol)、3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(80mg，0.35mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(134mg，0.70mmol)和1-羟基苯并三唑(95mg，0.70mmol)在DMF(1mL)中的混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入三乙胺(0.19mL，1.4mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，89∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，然后用乙酸乙酯重结晶，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-二甲氨基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(50mg，34％)，为黄色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.13(d，J＝7.5Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.50-7.42(m，2H)，7.14(d，J＝7.5Hz，1H)，7.05(t，J＝8.0Hz，1H)，4.64-4.55(m，1H)，3.12(d，J＝10.5Hz，2H)，2.88(s，6H)，2.65-2.58(m，2H)，2.53(s，3H)，2.12-1.95(m，3H)，1.60-1.52(m，1H)，1.44(t，J＝10.5Hz，2H)，1.09(d，J＝12.5Hz，2H)；MS(ESI+) m/z 419(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝13.95min。
实施例50：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(2-二甲氨基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
(S)-对映体
将2-(2-(二甲氨基)苯基)苯并[d]噁唑-4-羧酸(100mg，0.35mmol)、(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(70mg，0.35mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(134mg，0.70mmol)和1-羟基苯并三唑(95mg，0.70mmol)在DMF(1mL)中的混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入三乙胺(0.196mL，1.4mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用二氯乙烷(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。将水层进一步用二氯乙烷(3×15mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，89∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(2-二甲氨基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(46mg，34％)，为黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.60(d，J＝7.0Hz，1H)，8.19(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，7.03(t，J＝8.5Hz，1H)，4.28-4.26(m，1H)，3.49(ddd，J＝11.5，9.5，2.0Hz，1H)，3.10-2.85(m，4H)，2.85(s，6H)，2.77(dd，J＝14.0，4.5Hz，1H)，2.15-2.11(m，1H)，2.04-1.98(m，1H)，1.78-1.70(m，2H)，1.60-1.51(m，1H)；MS(ESI+) m/z 391(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.81min。
实施例51：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-氯-2-(2-二甲氨基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：将草酰氯(0.23mL，2.66mmol)逐滴加入2-二甲氨基苯甲酸(439mg，2.66mmol)在二氯甲烷(15mL)中的冰冷溶液中，然后在室温下搅拌该反应混合物1小时。将2-氨基-5-氯-3-羟基苯甲酸(0.50g，2.66mmol)加入该反应混合物中，然后加入三乙胺(1.1mL，8.0mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌12小时，然后用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将该粗品溶解在甲苯(18mL)中，并用对甲苯磺酸一水合物(506mg，2.66mmol)处理该溶液。然后将反应混合物加热回流过夜。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至3∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(0.57g，68％)，为棕色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.92(d，J＝7.5Hz，1H)，7.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.67-7.57(m，2H)，7.35-7.28(m，1H)，6.99(t，J＝7.5Hz，1H)，2.77(s，1H)，2.69(s，6H)；MS(ESI+) m/z 317(M+H)。
步骤B：将步骤A的苯并噁唑羧酸(100mg，0.32mmol)、3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(73mg，0.32mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(123mg，0.64mmol)和1-羟基苯并三唑(86mg，0.64mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入三乙胺(0.17mL，1.3mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，89∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-氯-2-(2-二甲氨基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(33mg，23％)，为黄色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.01(d，J＝7.5Hz，1H)，8.18(d，J＝2.0Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.68(d，J＝1.5Hz，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(t，J＝8.0Hz，1H)，4.63-4.53(m，1H)，3.12(d，J＝11.0Hz，2H)，2.88(s，6H)，2.65-2.57(m，2H)，2.52(s，3H)，2.08-1.95(m，3H)，1.60-1.54(m，1H)，1.42(td，J＝13.5，3.0Hz，2H)，1.07(d，J＝12.5Hz，2H)；MS(ESI+) m/z 453(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝13.42min。
实施例52：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氯-2-(2-二甲氨基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
(S)-对映体
将2-(2-(二甲氨基)苯基)苯并[d]噁唑-4-羧酸(100mg，0.32mmol)、(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(70mg，0.35mmol)、(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(64mg，0.32mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(123mg，0.64mmol)和1-羟基苯并三唑(86mg，0.64mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入三乙胺(0.17mL，1.28mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用二氯乙烷(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。将水层进一步用二氯乙烷(3×15mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，89∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氯-2-(2-二甲氨基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(43mg，32％)，为黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.47(d，J＝7.5Hz，1H)，8.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.71(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，7.02(t，J＝8.0Hz，1H)，4.28-4.25(m，1H)，3.49(ddd，J＝11.5，9.5，2.0Hz，1H)，3.08-2.84(m，4H)，2.84(s，6H)，2.76(dd，J＝14.0，4.5Hz，1H)，2.13-2.10(m，1H)，1.99-1.94(m，1H)，1.76-1.68(m，2H)，1.58-1.52(m，1H)；MS(ESI+)m/z 425(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝13.47min。
实施例53：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-氰基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：在室温下将吡啶(0.55ml，6.84mmol)加入2-氨基-3-羟基苯甲酸(200mg，0.85mmol)在二氯甲烷(30mL)中的悬浮液中，然后加入4-氰基苯甲酰氯(566mg，3.42mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入DMAP(11mg，0.09mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用1N HCl水溶液(30mL)终止反应物反应，直至溶液达到pH为1。将溶液搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取水层。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到橙色固体。将产物溶解在甲苯(15mL)中，并将溶液用对甲苯磺酸一水合物(331mg，1.74mmol)处理。然后将反应混合物加热回流过夜。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到橙色固体。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至2∶1，乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(577mg，定量)，为浅橙色固体：MS(ESI+)m/z265(M+H)。
步骤B：将步骤A的2-(4-氰基苯基)苯并噁唑-4-羧酸(289mg，1.09mmol)、3-氨基奎宁环二盐酸盐(261mg，1.31mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(418mg，2.19mmol)和1-羟基苯并三唑(296mg，2.19mmol)在DMF(15mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入DIPEA(0.90mL，5.47mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该混合物，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1，乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-氰基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(7mg，2％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.35(d，J＝7.5Hz，1H)，8.35(d，J＝8.5Hz，2H)，8.25(d，J＝7.5，Hz，1H)，7.88(d，J＝8.5，Hz，2H)，7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，4.36-4.26(m，1H)，3.58-3.47(m，1H)，3.12-3.00(m，2H)，2.97-2.89(m，2H)，2.86-2.79(m，1H)，2.30-2.00(m，2H)，1.82-1.75(m，3H)；MS(ESI+)m/z 373(M+H)；HPLC 94.3％(AUC)，tR＝12.18min。
实施例54：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-碘苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：在室温下将4-碘苯甲酰氯(2.63mg，9.87mmol)加入3-羟基邻氨基苯甲酸甲酯(550mg，3.29mmol)在二氯甲烷(20mL)中的悬浮液中，然后加入吡啶(1.06ml，13.2mmol)和DMAP(40mg，0.33mmol)。将所得反应混合物在室温和氮气下搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)终止反应混合物反应，并在室温下搅拌30分钟。分离有机层，用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶解在甲苯(20mL)中，并将溶液用对甲苯磺酸一水合物(600mg，3.16mmol)处理。然后将反应混合物在氮气下加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，4∶1，己烷/乙酸乙酯)纯化，得到甲酯(274mg，23％)，为灰白色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(dt，J＝8.5，2.0Hz，2H)，8.07(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.92(dt，J＝8.5，2.0Hz，2H)，7.81(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，4.09(s，3H)；MS(ESI+) m/z 380(M+H)。
步骤B：将1N氢氧化钠(3mL，3mmol)加入步骤A的甲酯(0.4g，1.05mmol)在THF(5mL)中的溶液中，然后将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用1N HCl酸化(pH＝1)，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到羧酸(0.4g，定量)，为灰白色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ11.00(br s，1H)，8.18(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，8.01(dt，J＝8.5，2.0Hz，2H)，7.96(dt，J＝8.5，2.0Hz，2H)，7.84(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)；MS(ESI+) m/z 366(M+H)。
步骤C：将步骤B的羧酸(190mg，0.52mmol)、(±)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(124mg，0.624mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐()和1-羟基苯并三唑(199mg，1.04mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温和氮气下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.29mL，2.08mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠溶液终止反应，用二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，90∶10∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化粗品，得到N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-碘苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(150mg，61％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.47(d，J＝7.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.94(s，4H)，7.72(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，4.36-4.29(m，1H)，3.53(ddd，J＝14.0，9.5，2.0Hz，1H)，3.12-2.82(m，5H)，2.18-2.02(m，2H)，1.80-1.65(m，3H)；MS(ESI+) m/z474(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝13.35min。
实施例55：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-三甲基甲硅烷基乙炔基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
在室温下将(三甲基甲硅烷基)乙炔(0.045mL，0.33mmol)加入N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-碘苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(50mg，0.11mmol)在DMF(1mL)和三乙胺(1mL)中的溶液中，然后加入碘化亚铜(I)(4.2mg，0.022mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(7.7mg，0.011mmol)。将所得混合物在室温和氮气下搅拌1小时，然后用水终止反应，用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶10∶1，乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-三甲基甲硅烷基乙炔基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(44mg，94％)，为浅黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.51(d，J＝7.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，8.17(d，J＝8.0Hz，2H)，7.72(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，2H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，4.32-4.29(m，1H)，3.52(ddd，J＝14.0，9.5，2.0Hz，1H)，3.12-2.76(m，5H)，2.18-2.02(m，2H)，1.80-1.62(m，3H)，0.29(s，9H)；MS(ESI+) m/z 444(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝14.91min。
实施例56：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-丙炔-1-基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
在室温下将氯化锌(1.0M，在乙醚中，0.33mL，0.33mmol)逐滴加入在THF中的1-丙炔基溴化镁溶液(0.5M，在THF中，0.66mL，0.33mmol)中，并在氮气下将混合物搅拌10分钟。加入在DMF(2mL)中的N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-碘苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(50mg，0.11mmol)，然后加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(7.7mg，0.011mmol)。将所得混合物在室温和氮气下搅拌2小时，然后用饱和氯化铵终止反应，用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶10∶1，乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-丙炔-1-基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(36mg，88％)，为浅黄色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.56(d，J＝7.0Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，4.35-4.29(m，1H)，3.54(ddd，J＝14.0，9.5，2.0Hz，1H)，3.16-2.82(m，5H)，2.20-2.03(m，2H)，2.14(s，3H)，1.80-1.60(m，3H)；MS(ESI+)m/z 386(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝13.24min。
实施例57：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-乙炔基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
在室温下将N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-三甲基甲硅烷基乙炔基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(20mg，0.045mmol)、碳酸钾(20mg，0.14mmol)和甲醇(1mL)的混合物在室温下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶10∶1，乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-乙炔基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(14mg，84％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.49(d，J＝7.0Hz，1H)，8.22-8.18(m，3H)，7.73(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，2H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，4.35-4.31(m，1H)，3.53(ddd，J＝14.0，9.5，2.0Hz，1H)，3.30(s，1H)，3.15-2.82(m，5H)，2.20-2.03(m，2H)，1.80-1.62(m，3H)；MS(ESI+)m/z 372(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.77min。
实施例58：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-联苯-4-基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
用氮气将N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-碘苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(30mg，0.063mmol)、苯硼酸(12mg，0.098mmol)、2M碳酸钠(2mL)和甲苯(2mL)的混合物进行脱氧10分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(7.3mg，0.0063mmol)。在80℃和氮气下将所得混合物加热过夜，然后冷却至室温，用饱和碳酸氢钠终止反应，用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶10∶1，乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-联苯-4-基苯并噁唑-4-甲酰胺(21mg，78％)，为浅黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.60(d，J＝7.0Hz，1H)，8.31(d，J＝8.0Hz，2H)，8.21(d，J＝7.5Hz，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，2H)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.69-7.67(m，2H)，7.52-7.42(m，4H)，4.36-4.30(m，1H)，3.53(ddd，J＝14.0，9.5，2.0Hz，1H)，3.17-2.84(m，5H)，2.19-2.10(m，2H)，1.80-1.63(m，3H)；MS(ESI+) m/z 424(M+H)；HPLC 96.3％(AUC)，tR＝14.01min。
实施例59：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-碘苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(35mg，0.074mmol)、苯酚(14mg，0.15mmol)、溴化亚铜(I)(2mg，0.014mmol)、碳酸铯(49mg，0.15mmol)和吡啶(1mL)的混合物在130℃和氮气下加热过夜，然后冷却至室温，用饱和碳酸氢钠冷却，用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过半制备HPLC纯化，得到N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(16mg，50％)，为浅黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.66(d，J＝7.0Hz，1H)，8.20-8.17(m，3H)，7.70(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.47-7.42(m，3H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1 H)，7.14-7.11(m，4H)，4.35-4.28(m，1H)，3.52(ddd，J＝14.0，9.5，2.0Hz，1H)，3.09-2.81(m，5H)，2.17-2.07(m，2H)，1.80-1.62(m，3H)；MS(ESI+) m/z 440(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝13.81min。
实施例60：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-苯氨基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-碘苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(27mg，0.057mmol)、苯胺(10.4μL，0.114mmol)、乙酸钯(1.3mg，0.0057mmol)、外消旋BINAP(10.6mg，0.017mmol)和甲苯(2mL)的混合物在室温和氮气下搅拌30分钟。加入碳酸铯(37mg，0.11mmol)并将混合物在110℃和氮气下加热5小时。将混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过半制备HPLC纯化，得到N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-苯氨基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(21mg，84％)，为浅黄色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.66(d，J＝7.5Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，8.09(dd，J＝7.5，2.0Hz，2H)，7.66(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.41-7.36(m，3H)，7.22(d，J＝7.5Hz，2H)，7.12-7.10(m，3H)，6.15(s，1H)，4.32-4.28(m，1H)，3.52(ddd，J＝14.0，9.5，2.0Hz，1H)，3.10-2.81(m，5H)，2.17-2.06(m，2H)，1.78-1.64(m，3H)；MS(ESI+) m/z 439(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝14.32min。
实施例61：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：将吡啶(0.42mL，5.2mmol)加入2-氨基-3-羟基苯甲酸(152mg，0.65mmol)在二氯甲烷(15mL)中的悬浮液中，然后加入3，4-亚甲二氧基苯甲酰氯(310mg，1.95mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入DMAP(16mg，0.13mmol)并在室温下将反应混合物搅拌过夜。用1N HCl水溶液(20mL)终止反应物反应，直至溶液pH为1。将溶液搅拌30分钟。水层用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至黄色固体。将产物直接再溶解在甲苯(10mL)中，并将溶液用对甲苯磺酸一水合物(177mg，0.93mmol)处理。然后将反应混合物加热回流过夜。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至黄色固体。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至2∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(82mg，46％)，为浅橙色固体：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.90(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.63-7.58(m，2H)，7.54(d，J＝1.5Hz，1H)，7.39(t，J＝8.0Hz，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，5.97(s，2H)；MS(ESI+)m/z 284(M+H)。
步骤B：将步骤A的2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基苯并噁唑-4-羧酸(82mg，0.249mmol)、3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(80mg，0.35mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(78mg，0.58mmol)和1-羟基苯并三唑(111mg，0.82mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入DIPEA(0.19mL，1.45mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基苯并噁唑-4-甲酰胺(84mg，69％)，为白色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.01(d，J＝7.0Hz，1H)，8.19(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.67-7.64(m，2H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，6.12(s，2H)，4.63-4.54(m，1H)，3.16-3.11(m，2H)，2.68-2.61(m，2H)，2.55(s，3H)，2.19-2.00(m，3H)，1.61-1.48(m，4H)，1.21-1.18(m，1H)；MS(ESI+)m/z420(M+H)；HPLC 98.2％(AUC)，tR＝13.15min。
实施例62：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
(S)-对映体
将2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基苯并噁唑-4-羧酸(29mg，0.10mmol)、(S)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(24mg，0.12mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(38mg，0.20mmol)和1-羟基苯并三唑(27mg，0.20mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入DIPEA(66μL，0.40mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基苯并噁唑-4-甲酰胺(17mg，42％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.54(d，J＝7.0Hz，1H)，8.17(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.64(d，J＝1.5Hz，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，6.11(s，2H)，4.33-4.29(m，1H)，3.56-3.48(m，1H)，3.13-2.99(m，2H)，2.95-2.88(m，2H)，2.85-2.79(m，1H)，2.18-2.13(m，1H)，1.80-1.59(m，4H)；MS(ESI+) m/z 392(M+H)；HPLC97.4％(AUC)，tR＝12.51min。
实施例63：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯并呋喃-5-基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：在室温下将1-苯并呋喃-5-碳酰氯(250mg，1.38mmol)加入3-羟基邻氨基苯甲酸(70mg，0.46mmol)在二氯甲烷(4mL)中的悬浮液中，然后加入吡啶(0.15mL，1.83mmol)和DMAP(6mg，0.049mmol)。将所得混合物在室温和氮气下搅拌过夜，然后将反应混合物用2N HCl(40mL)终止反应，用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶解在甲苯(10mL)中，并将所得溶液用对甲苯磺酸一水合物(87mg，0.46mmol)处理。然后将反应混合物在氮气下加热回流。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至3∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到羧酸(76mg，60％)，为白色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.50(br s，1H)，8.60(d，J＝1.2Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，8.16(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.77(d，J＝2.4Hz，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51(t，J＝8.4Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.4，1.2Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 280(M+H)。
步骤B：将步骤A的羧酸(76mg，0.27mmol)、(±)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(65mg，0.33mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(103mg，0.54mmol)和1-羟基苯并三唑(73mg，0.54mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温和氮气下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.15mL，1.08mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌15小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液终止反应，用二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶10∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯并呋喃-5-基苯并噁唑-4-甲酰胺(77mg，73％)，为白色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.62(d，J＝7.2Hz，1H)，8.51(d，J＝1.5Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，8.19(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.76(d，J＝2.4Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46(t，J＝8.1Hz，1H)，6.93(dd，J＝2.4，1.2Hz，1H)，4.38-4.32(m，1H)，3.55(ddd，J＝14.1，9.3，2.1Hz，1H)，3.21-2.86(m，5H)，2.25-2.09(m，2H)，1.83-1.67(m，3H)；MS(ESI+) m/z 388(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.89min。
实施例64：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
在帕尔摇动器装置上用氢气(50psi)处理N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯并呋喃-5-基苯并噁唑-4-甲酰胺(30mg，0.077mmol)、10％钯炭(10 mg)和甲醇(1mL)的混合物，然后通过微过滤器过滤混合物，并用甲醇洗涤。将滤液浓缩，并将粗品通过半制备HPLC纯化，得到N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)苯并噁唑-4-甲酰胺(8mg，26％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.60(d，J＝7.0Hz，1H)，8.15(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.04(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，4.72(t，J＝8.5Hz，2H)，4.36-4.30(m，1H)，3.54(ddd，J＝14.0，9.5，2.0Hz，1H)，3.34(t，J＝8.5Hz，2H)，3.16-2.86(m，5H)，2.22-2.09(m，2H)，1.83-1.65(m，3H)；MS(ESI+)m/z 390(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.67min。
实施例65：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2，4-二甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：将三乙胺(1.2mL，8.6mmol)逐滴加入2-氨基-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(0.50g，2.14mmol)和2，4-二甲氧基苯甲酰氯(0.43g，2.14mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混合物中，然后将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，然后用2N HCl洗涤。水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品溶解在甲苯(12mL)中，并将溶液用对甲苯磺酸一水合物(348mg，1.83mmol)处理。然后将反应混合物加热回流过夜。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至3∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(0.69g，定量)，为棕色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝7.5Hz，2H)，7.73(d，J＝7.5Hz，1H)，7.37(t，J＝7.5Hz，1H)，6.70-6.53(m，2H)，3.88(s，3H)，3.82(s，3H)；MS(ESI+)m/z 300(M+H)。
步骤B：将步骤A的苯并噁唑羧酸(100mg，0.33mmol)、3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(75mg，0.33mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(126mg，0.66mmol)和1-羟基苯并三唑(89mg，0.66mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入三乙胺(0.18mL，1.32mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，89∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2，4-二甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(80mg，56％)，为灰白色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.25(d，J＝7.0Hz，1H)，8.18-8.13(m，2H)，7.65(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，6.67(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.62(d，J＝1.0Hz，1H)，4.64-4.57(m，1H)，4.02(s，3H)，3.92(s，3H)，3.13(d，J＝10.0Hz，2H)，2.69-2.62(m，2H)，2.54(s，3H)，2.14-1.97(m，3H)，1.62-1.55(m，1H)，1.49(t，J＝12.0Hz，2H)，1.12(d，J＝12.0Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 436(M+H)；HPLC 96.6％(AUC)，tR＝13.35min。
实施例66：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(2，4-二甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
(S)-对映体
将2-(2，4-二甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-4-羧酸(100mg，0.33mmol)、(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(66mg，0.33mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(126mg，0.66mmol)和1-羟基苯并三唑(89mg，0.66mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入三乙胺(0.18mL，1.32mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌12小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，89∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化粗品，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(2，4-二甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(61mg，46％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.68(d，J＝7.0Hz，1H)，8.16(d，J＝7.5Hz，1H)，8.11(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(t，J＝8.0Hz，1H)，6.68-6.65(m，2H)，4.32-4.26(m，1H)，4.00(s，3H)，3.92(s，3H)，3.50(ddd，J＝11.5，9.5，2.0Hz，1H)，3.10-2.86(m，4H)，2.83(dd，J＝14.5，4.5Hz，1H)，2.22-2.17(m，1H)，2.10-1.98(m，1H)，1.78-1.70(m，2H)，1.60-1.51(m，1H)；MS(ESI+)m/z 408(M+H)；HPLC 96.1％(AUC)，tR＝12.82min。
实施例67：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2，4-二氯苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：将三乙胺(1.2mL，8.6mmol)逐滴加入2-氨基-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(0.50g，2.14mmol)和2，4-二氯苯甲酰氯(0.30mL，2.14mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混合物中，然后将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，然后用2N HCl洗涤。水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品溶解在甲苯(13mL)中，并将溶液用对甲苯磺酸一水合物(373mg，1.96mmol)处理。然后将反应混合物加热回流过夜。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至3∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(0.34g，56％)，为灰白色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.92-7.78(m，3H)，7.65-7.55(m，1H)，7.51-7.42(m，2H)；MS(ESI+) m/z 308(M+H)。
步骤B：将步骤A的苯并噁唑羧酸(100mg，0.32mmol)、3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(73mg，0.32mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(123mg，0.64mmol)和1-羟基苯并三唑(86mg，0.64mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入三乙胺(0.17mL，1.28mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，89∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2，4-二氯苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(63mg，44％)，为白色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.08(d，J＝7.5Hz，1H)，8.24(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，8.20(d，J＝8.5Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.66(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，4.64-4.57(m，1H)，3.12(d，J＝10.0Hz，2H)，2.69-2.62(m，2H)，2.53(s，3H)，2.14-1.97(m，3H)，1.62-1.55(m，1H)，1.43(t，J＝12.0Hz，2H)，1.09(d，J＝12.0Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 444(M+H)；HPLC 98.7％(AUC)，tR＝14.42min。
实施例68：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(2，4-二氯苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
(S)-对映体
将2-(2，4-二氯苯基)苯并[d]噁唑-4-羧酸(100mg，0.32mmol)、(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(64mg，0.32mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(123mg，0.64mmol)和1-羟基苯并三唑(86mg，0.64mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入三乙胺(0.17mL，1.28mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，89∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(2，4-二氯苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(63mg，47％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.40(d，J＝7.0Hz，1H)，8.25(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，8.17(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.65(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，4.32-4.26(m，1H)，3.50(ddd，J＝11.5，9.5，2.0Hz，1H)，3.10-2.72(m，5H)，2.15-2.10(m，1H)，2.02-1.95(m，1H)，1.82-1.70(m，2H)，1.60-1.51(m，1H)；MS(ESI+)m/z 416(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝13.23min。
实施例69：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
(S)-对映体
步骤A：将草酰氯(0.18mL，2.14mmol)逐滴加入4-氯-2-甲氧基苯甲酸(400mg，2.14mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷悬浮液中。除去冰水浴后，将混合物搅拌1小时。将2-氨基-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(0.50g，2.14mmol)加入上述溶液中，然后加入三乙胺(1.19mL，8.56mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用水(50mL)终止反应物反应。将反应混合物用二氯甲烷萃取。水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。将粗品溶解在甲苯(5mL)中，并将溶液用对甲苯磺酸一水合物(258mg，1.36mmol)处理。然后将反应混合物在95℃和氮气下加热5小时。将反应物冷却至室温，倒入水中并用二氯甲烷萃取。分离有机层，用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩成黄色固体。粗品通过用甲醇重结晶来纯化，得到所需产物(198mg，48％)，为灰白色固体：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.06(s，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.1，0.7Hz，1H)，7.92(dd，J＝7.8，0.7Hz，1H)，7.52(t，J＝7.9Hz，1H)，7.41(d，J＝1.8Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，3.98(s，3H)；MS(ESI+)m/z 304(M+H)。
步骤B：将2-(4-氯-2-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-羧酸(95mg，0.31mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(119mg，0.62mmol)、1-羟基苯并三唑(76mg，0.62mmol)和(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(78mg，0.39mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.20mL，1.4mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(69mg，54％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.59(d，J＝7.0Hz，1H)，8.19(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，8.08(d，J＝8.2Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.2，1.0Hz，1H)，7.47(t，J＝7.9Hz，1H)，7.15-7.10(m，2H)，4.40-4.22(m，1H)，4.02(s，3H)，3.55-3.50(m，1H)，3.20-2.75(m，5H)，2.23-2.19(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，1.80-1.75(m，2H)，1.60-1.50(m，1H)；MS(ESI+)m/z 412(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝13.78min。
实施例70：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将2-(4-氯-2-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-羧酸(95mg，0.31mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(119mg，0.62mmol)、1-羟基苯并三唑(76mg，0.62mmol)和3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(89mg，0.39mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.18mL，1.25mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(3×50mL)、盐水(3×50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(102mg，67％)，为浅黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.17(br s，1H)，8.20(dd，J＝7.7，0.8Hz，1H)，8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(dd，J＝7.3，0.9Hz，1H)，7.45(t，J＝4.0Hz，1H)，7.16-7.10(m，2H)，4.67-4.56(m，1H)，4.04(s，3H)，3.10-3.02(m，2H)，2.70-2.60(m，5H)，2.57(s，3H)，2.20-2.00(m，3H)，1.20-1.10(m，2H)；MS(ESI+)m/z 440(M+H)；HPLC 98.7％(AUC)，tR＝14.10min。
实施例71：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
(S)-对映体
步骤A：将草酰氯(0.18mL，2.14mmol)逐滴加入4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(356mg，2.14mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷悬浮液中，然后除去冰水浴，并将混合物搅拌1小时。将2-氨基-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(0.50g，2.14mmol)加入上述溶液中，然后加入三乙胺(1.19mL，8.56mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用水(50mL)终止反应物反应。将反应混合物用二氯甲烷萃取。水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。将粗品溶解在甲苯(5mL)中，并将溶液用对甲苯磺酸一水合物(258mg，1.36mmol)处理。然后将反应混合物在95℃和氮气下加热5小时。将反应物冷却至室温，倒入水中并用二氯甲烷萃取。分离有机层，用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩成黄色固体。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至3∶2乙酸乙酯/甲醇)，得到所需产物(204mg，34％)，为黄色固体：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.06(s，1H)，8.25-8.10(m，1H)，7.82-7.75(m，2H)，7.37(t，J＝7.9Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，7.10-6.95(m，1H)，3.85(s，3H)，3.13(s，3H)；MS(ESI+)m/z 283(M+H)。
步骤B：将2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)苯并噁唑-4-羧酸(100mg，0.35mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(134mg，0.70mmol)、1-羟基苯并三唑(95mg，0.70mmol)和(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(87mg，0.44mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.20mL，1.4mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化粗品，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(41mg，30％)，为灰白色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.46(d，J＝7.0Hz，1H)，8.20-8.15(m，2H)，7.72(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)，7.45(t，J＝7.9Hz，1H)，6.95-6.90(m，2H)，4.51-4.42(m，1H)，3.91(s，3H)，3.70-3.63(m，1H)，3.22-3.00(m，4H)，2.98-2.90(m，1H)，2.86(s，3H)，2.35-2.30(m，1H)，2.20-2.10(m，1H)，2.00-1.95(m，2H)，1.75-1.70(m，1H)；MS(ESI+)m/z 392(M+H)；HPLC96.6％(AUC)，tR＝13.19min。
实施例72：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)苯并噁唑-4-羧酸(100mg，0.35mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(134mg，0.70mmol)、1-羟基苯并三唑(95mg，0.70mmol)和3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(99mg，0.44mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.20mL，1.40mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(2×50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)和乙腈重结晶来纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(24mg，16％)，为浅黄色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.11(d，J＝12Hz，1H)，8.22-8.16(m，2H)，7.67(dd，J＝8.8，0.8Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，6.94-6.90(m，2H)，4.66-4.60(m，1H)，3.90(s，3H)，3.15-3.10(m，2H)，2.89(s，3H)，2.66-2.58(m，2H)，2.55(s，3H)，2.10-1.90(m，3H)，1.58-1.42(m，3H)，1.20-1.05(m，2H)；MS(ESI+)m/z 420(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝13.54min。
实施例73：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-氯-2-甲基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
(S)-对映体
步骤A：将草酰氯(0.21mL，2.50mmol)逐滴加入4-氯-2-甲基苯甲酸(426mg，2.50mmol)在二氯甲烷(15mL)中的冰冷悬浮液中。然后除去冰水浴，并将混合物搅拌1小时。将2-氨基-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(0.58g，2.50mmol)加入上述溶液中，然后加入三乙胺(1.4mL，8.56mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用水(50mL)终止反应物反应。将反应混合物用二氯甲烷萃取。水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。将粗品溶解在甲苯(5mL)中，并将溶液用对甲苯磺酸一水合物(342mg，1.80mmol)处理。然后将反应混合物在95℃和氮气下加热5小时。将反应物冷却至室温，倒入水中并用二氯甲烷萃取。分离有机层，用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩成黄色固体。将粗品用甲醇重结晶，得到所需产物(127mg，24％)，为黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.12(d，J＝7.5Hz，1H)，7.85-7.80(m，2H)，7.63-7.60(m，1H)，7.45-7.40(m，2H)；MS(ESI+)m/z 288(M+H)。
步骤B：将2-(4-氯-2-甲基苯基)苯并噁唑-4-羧酸(59mg，0.21mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(79mg，0.41mmol)、1-羟基苯并三唑(55mg，0.41mmol)和(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(51mg，0.26mmo1)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.11mL，0.82mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。通过制备TLC(硅胶，90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化粗品，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-氯-2-甲基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(16mg，19％)，为浅黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.47(d，J＝7.0Hz，1H)，8.29(d，J＝1.7Hz，1H)，8.20-8.10(m，2H)，7.83(d，J＝1.7Hz，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，4.45-4.35(m，1H)，3.93(s，3H)，3.55-3.45(m，1H)，3.15-3.00(m，2H)，2.95-2.90(m，2H)，2.85-2.75(m，1H)，2.20-2.15(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，1.80-1.75(m，2H)，1.70-1.55(m，1H)；MS(ESI+) m/z 396(M+H)；HPLC 99.0％(AUC)，tR＝14.57min。
实施例74：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-氯-2-甲基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将2-(4-氯-2-甲基苯基)苯并噁唑-4-羧酸(59mg，0.21mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(79mg，0.41mmol)、1-羟基苯并三唑(55mg，0.41mmol)和3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(72mg，0.26mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.11mL，0.82mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(2×20mL)、盐水(2×20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。通过制备TLC(硅胶，90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化粗品，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-氯-2-甲基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(19mg，22％)，为浅黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.01(br s，1H)，8.22(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，7.49(t，J＝7.9Hz，1H)，7.43-7.36(m，2H)，4.67-4.60(m，1H)，3.25-3.15(m，2H)，2.88(s，3H)，2.70-2.55(m，2H)，2.48(s，3H)，2.10-2.00(m，3H)，1.65-1.40(m，3H)，1.20-1.10(m，2H)；MS(ESI+)m/z 424(M+H)；HPLC 98.4％(AUC)，tR＝13.82min。
实施例75：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基-2-(2，6-二甲基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：将草酰氯(0.33mL，3.85mmol)缓慢加入2，6-二甲基苯甲酸(192mg，1.28mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌2小时。蒸发掉溶剂，并将固体直接溶解在二氯甲烷(8mL)中。加入2-氨基-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(314mg，1.34mmol)，然后加入三乙胺(0.75mL，5.4mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用2N HCl终止反应物反应直至溶液pH为1。水层用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物直接再溶解在甲苯(7mL)中，并将溶液用对甲苯磺酸一水合物(312mg，1.64mmol)处理。然后将反应混合物加热回流1.5小时。将反应物冷却至室温并蒸发掉甲苯。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩至黄色固体。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至2∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(101mg，35％)，为黄色固体：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.95-7.86(m，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(t，J＝7.5Hz，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.14-6.98(m，2H)，3.34(s，3H)，3.31(s，3H)；MS(ESI+)m/z 268(M+H)。
步骤B：将步骤A的2-(2，6-二甲基苯基)苯并噁唑-4-羧酸(44mg，0.17mmol)、3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(45mg，0.20mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(65mg，0.34mmol)和1-羟基苯并三唑(46mg，0.34mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.12mL，0.85mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(2×30mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)和半制备HPLC纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2，6-二甲基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(11mg，16％)，为灰白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.99(s，1H)，8.25(d，J＝7.5Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，4.63-4.56(m，1H)，3.18-3.11(m，2H)，2.63-2.53(m，5H)，2.41(s，6H)，2.10-1.92(m，3H)，1.56-1.38(m，3H)，1.18-1.02(m，2H)；MS(ESI+)m/z 404(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝13.13min。
实施例76：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(2，6-二氯苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
(S)-对映体
步骤A：将2，6-二氯苯甲酰氯(0.21mL，1.50mmol)加入2-氨基-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(350mg，1.50mmol)在二氯甲烷(8mL)中的悬浮液中。将所得反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.83mL，6.00mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应物用二氯甲烷(30mL)稀释并用2N HCl(10mL)终止反应直至溶液达到pH为1。将水层进一步用二氯甲烷(2×30mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物直接再溶解在甲苯(8mL)中，并将溶液用对甲苯磺酸一水合物(253mg，1.33mmol)处理。然后将反应混合物加热回流过夜。将反应物冷却至室温并蒸发掉甲苯。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩成橙色固体。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至3∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(194 mg，70％)，为浅橙色固体：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87-7.38(m，6H)；MS(ESI+)m/z 308(M+H)。
步骤B：将步骤A的2-(2，6-二氯苯基)苯并噁唑-4-羧酸(73mg，0.24mmol)、(S)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(58mg，0.29mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(92mg，0.48mmol)和1-羟基苯并三唑(65mg，0.48mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.17mL，1.20mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(2×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶10∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，用乙腈进行重结晶，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(2，6-二氯苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(31mg，31％)，为白色针状物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.38(d，J＝6.5Hz，1H)，8.27(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59-7.46(m，4H)，4.33-4.25(m，1H)，3.47(t，J＝11.0Hz，1H)，3.02-2.85(m，4H)，2.81-2.74(m，1H)，2.11(s，1H)，1.99-1.90(m，1H)，1.78-1.69(m，2H)，1.56-1.46(m，1H)；MS(ESI+)m/z416(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.19min。
实施例77：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2，6-二氯苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将2-(2，6-二氯苯基)苯并噁唑-4-羧酸(71mg，0.23mmol)、3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(64mg，0.28mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(88mg，0.46mmol)和1-羟基苯并三唑(62mg，0.46mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.16mL，1.16mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(2×30mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)和乙腈重结晶来纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2，6-二氯苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(39mg，38％)，为灰白色晶体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)，8.29(d，J＝7.5Hz，1H)，7.76(d，J＝1.5Hz，1H)，7.57-7.46(m，4H)，4.62-4.54(m，1H)，3.14-3.06(m，2H)，2.53(s，3H)，2.05-1.92(m，3H)，1.65-1.40(m，5H)，1.16-1.05(m，2H)；MS(ESI+)m/z 444(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.70min。
实施例78：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氯-2-对甲苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：在0℃下将乙醚(200mL)缓慢加入60mL KOH水溶液(2.68g，47.8mmol)中，然后缓慢加入1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(5.28g，35.9mmol)。分离出醚层，并加入2-氨基-3-甲氧基苯甲酸(2.0g，11.9mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中。用2mL乙酸终止反应混合物反应并减压浓缩。将残余物溶解在醚中并用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩至浅橙色固体(2.16g，99％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(dd，J＝8.2，1.0Hz，1H)，6.85(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，6.58(t，J＝8.4Hz，1H)，6.00(br s，2H)，3.87(s，6H)。
步骤B：将N-氯琥珀酰亚胺(1.60g，11.9mmol)加入步骤A的甲酯(2.16g，11.9mmol)在DMF(15mL)中的溶液中。将所得混合物搅拌并在50℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙醚和水稀释。分离出水层，并用乙醚(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到2-氨基-5-氯-3-甲氧基苯甲酸酯(2.36g，92％)，为棕色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(d，J＝2.2Hz，1H)，6.79(d，J＝2.2Hz，1H)，6.00(br s，2H)，3.87(s，6H)。
步骤C：将2-氨基-5-氯-3-甲氧基苯甲酸酯(2.76g，12.8mmoL)、48％氢溴酸水溶液(25mL)和冰乙酸(1mL)的混合物加热回流48小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸钠溶液处理至pH为～6，浓缩并通过柱色谱(硅胶，90∶10二氯甲烷/甲醇)纯化，得到2-氨基-5-氯-3-羟基苯甲酸(0.84g，35％)，为浅棕色固体：MS(ESI+) m/z 188(M+H)。
步骤D：在室温下将吡啶(0.17mL，2.13mmol)加入2-氨基-5-氯-3-羟基苯甲酸(100mg，0.53mmol)在二氯甲烷(10mL)中的悬浮液中，然后加入对氯甲苯(246mg，1.6mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入DMAP(7mg，0.05mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用2N HCl水溶液(50mL)终止反应。用乙酸乙酯萃取反应，然后有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩至黄色固体。将粗品溶解在甲苯(10mL)中，并将溶液用对甲苯磺酸一水合物(146mg，0.77mmol)处理。然后将反应混合物在氮气下加热回流过夜。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至3∶1，乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(90mg，60％)，为黄色固体：MS(ESI+)m/z 288(M+H)。
步骤E：将步骤D的6-氯-2-对甲苯基苯并噁唑-4-羧酸(45mg，0.169mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(60mg，0.31mmol)、1-羟基苯并三唑(43mg，0.31mmol)和3-氨基奎宁环二盐酸盐(37mg，0.19mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.07mL，0.63mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氯-2-对甲苯基苯并噁唑-4-甲酰胺(18mg，29％)，为白色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.48(d，J＝7.3Hz，1H)，8.16(d，J＝1.9Hz，1H)，8.10(d，J＝8.2Hz，2H)，7.69(d，J＝1.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，4.32-4.25(m，1H)，3.55-3.45(m，1H)，3.12-3.00(m，2H)，2.95-2.85(m，2H)，2.82(dd，J＝14.3，3.8Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.20-2.00(m，2H)，1.80-1.70(m，3H)；MS(ESI+) m/z 396(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝13.30min。
实施例79：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-氯-2-对甲苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将6-氯-2-对甲苯基苯并噁唑-4-羧酸(45mg，0.16mmol)、3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(43mg，0.19mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(60mg，0.31mmol)和1-羟基苯并三唑(43mg，0.31mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.07mL，0.63mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×22mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-氯-2-对甲苯基苯并噁唑-4-甲酰胺(18mg，26％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.94(d，J＝7.3Hz，1H)，8.18(d，J＝1.9Hz，1H)，8.11(d，J＝8.2Hz，2H)，7.67(d，J＝1.9Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，4.63-4.50(m，1H)，3.12(d，J＝10.4Hz，2H)，2.70-2.57(m，2H)，2.54(s，3H)，2.48(s，3H)，2.20-1.90(m，2H)，1.65-1.52(m，2H)，1.51-1.48(m，2H)，1.20-1.10(m，2H)；MS(ESI+)m/z 424(M+H)；HPLC 95.0％(AUC)，tR＝13.80min。
实施例80：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氯-2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：在室温下将吡啶(0.35mL，4.28mmol)加入2-氨基-5-氯-3-羟基苯甲酸(200mg，1.07mmol)在二氯甲烷(20mL)中的悬浮液中，然后加入对甲氧苯甲酰氯(548mg，3.21mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入DMAP(13mg，0.10mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用2N HCl水溶液(50mL)终止反应物反应。用乙酸乙酯萃取反应混合物，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色固体。将粗品溶解在甲苯(10mL)中，并用对甲苯磺酸一水合物(319mg，1.68mmol)处理该溶液。然后将反应混合物在氮气下加热回流过夜。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层并用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至黄色固体。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至3∶1，乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(89mg，26％)，为灰白色固体：MS(ESI+)m/z 304(M+H)。
步骤B：将步骤A的6-氯-2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-羧酸(42mg，0.14mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(53mg，0.28mmol)、1-羟基苯并三唑(37mg，0.28mmol)和3-氨基奎宁环二盐酸盐(33mg，0.17mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.08mL，0.55mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氯-2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(14mg，25％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.48(d，J＝7.3Hz，1H)，8.18-8.10(m，3H)，7.68(d，J＝1.9Hz，1H)，7.07(d，J＝8.9Hz，2H)，4.40-4.32(m，1H)，3.93(s，3H)，3.60-3.50(m，1H)，3.20-3.05(m，2H)，3.00-2.95(m，2H)，2.87(dd，J＝14.1，3.5Hz，1H)，2.20(q，J＝3.1Hz，1H)，215-2.00(m，1H)，1.85-1.80(m，2H)，1.74-1.57(m，1H)；MS(ESI+)m/z 412(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝13.09min。
实施例81：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-氯-2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将6-氯-2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑羧酸(42mg，0.14mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(60mg，0.31mmol)、1-羟基苯并三唑(43mg，0.31mmol)和3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(43mg，0.19mmol)在DMF(4mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.08mL，0.55mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过制备TLC(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-氯-2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(11mg，18％)，为白色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.98(br s，1H)，8.20-8.15(m，3H)，7.66(d，J＝1.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，4.60-4.45(m，1H)，3.93(s，3H)，3.35-3.05(m，2H)，2.70-2.50(m，6H)，2.20-1.90(m，3H)，1.70-1.45(m，3H)，1.35-1.10(m，1H)；MS(ESI+)m/z 440(M+H)；HPLC 97.8％(AUC)，tR＝13.65min。
实施例82：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-溴-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：将N-溴琥珀酰亚胺(1.76g，9.87mmol)加入2-氨基-3-甲氧基苯甲酸酯(1.62g，8.97mmol)在DMF(15mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙醚和水稀释。分离水层并用乙醚(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到棕色固体。将粗品通过柱色谱(硅胶，95∶5己烷/乙酸乙酯)纯化，得到所需产物(2.08g，89％)，为浅橙色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(d，J＝2.1Hz，1H)，6.90(d，J＝2.1Hz，1H)，6.03(br s，2H)，3.86(s，6H)；MS(ESI+)m/z 259(M+H)。
步骤B：将2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯甲酸酯(2.08g，8.03mmol)、48％氢溴酸水溶液(20mL)和冰乙酸(0.75mL)的混合物加热回流18小时。将反应混合物冷却至室温。沉淀出浅棕色固体并将固体过滤，用乙醚和己烷洗涤，得到所需化合物(0.92g，51％)，为浅棕色固体：MS(ESI+)m/z232(M+H)。
步骤C：在室温下将吡啶(0.49mL，6.0mmol)加入2-氨基-5-溴-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(312mg，1.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的悬浮液中，然后加入苯甲酰氯(420mg，3.0mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入DMAP(24mg，0.20mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应物用2N HCl水溶液(50mL)终止反应，然后用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至黄色固体。将粗品溶解在甲苯(10mL)中，并将溶液用对甲苯磺酸一水合物(350mg，1.84mmol)处理。然后将反应混合物在氮气下加热回流22小时。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩至黄色固体。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至3∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(169mg，43％)，为黄色固体：MS(ESI+)m/z 317(M+H)。
步骤D：将步骤C的6-溴-2-苯基苯并噁唑-4-羧酸(82mg，0.26mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(99mg，0.52mmol)、1-羟基苯并三唑(70mg，0.52mmol)和3-氨基奎宁环二盐酸盐(62mg，0.31mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.10mL，1.03mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-溴-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺(61mg，55％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.45(d，J＝7.3Hz，1H)，8.32(d，J＝1.9Hz，1H)，8.25-8.15(m，2H)，7.89(d，J＝1.8Hz，1H)，7.65-7.52(m，3H)，4.40-4.25(m，1H)，3.60-3.45(m，1H)，3.18-3.12(m，2H)，2.90-2.80(m，2H)，2.83(dd，J＝14.3，3.9Hz，1H)，2.22-2.15(m，1H)，2.10-2.00(m，2H)，1.85-1.60(m，2H)；MS(ESI+) m/z 426(M+H)；HPLC98.1％(AUC)，tR＝12.98min。
实施例83：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-溴-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将6-溴-2-苯基苯并噁唑-4-羧酸(82mg，0.26mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(99mg，0.52mmol)、1-羟基苯并三唑(70mg，0.52mmol)和3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(48mg，0.31mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.10mL，1.03mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。在浓缩过程中，大量出现白色固体。分离出固体，用乙醚洗涤并高真空干燥，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-溴-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺(40mg，34％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.89(d，J＝7.3Hz，1H)，8.34(d，J＝1.8Hz，1H)，8.25-8.20 m，2H)，7.86(d，J＝1.8Hz，1H)，7.65-7.55(m，3H)，4.60-4.52(m，1H)，3.12(d，J＝10.8Hz，2H)，2.70-2.60(m，2H)，2.54(s，3H)，2.20-1.95(m，2H)，1.62-1.52(m，2H)，1.50-1.45(m，2H)，1.20-1.10(m，2H)；MS(ESI+)m/z 454(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝13.52min。
实施例84：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-溴-2-对甲苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：在室温下将吡啶(0.46mL，5.60mmol)加入2-氨基-5-溴-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(290mg，0.93mmol)在二氯甲烷(10mL)中的悬浮液中，然后加入对氯甲苯(431mg，2.80mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入DMAP(22mg，0.19mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应物用水(50mL)终止反应，然后用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到略带粉红色的固体，将其溶解在甲苯(10mL)中，并将溶液用对甲苯磺酸一水合物(333mg，1.76mmol)处理。然后将反应混合物在氮气下加热回流22小时。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩至黄色固体。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至3∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(173mg，56％)，为黄色固体：MS(ESI+)m/z 332(M+H)。
步骤B：将6-溴-2-对甲苯基苯并噁唑-4-羧酸(85mg，0.26mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(60mg，0.31mmol)、1-羟基苯并三唑(60mg，0.31mmol)和3-氨基奎宁环二盐酸盐(61mg，0.31mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.120mL，1.02mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-溴-2-对甲苯基苯并噁唑-4-甲酰胺(60mg，54％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.48(d，J＝7.3Hz，1H)，8.30(d，J＝1.8Hz，1H)，8.10(d，J＝8.3Hz，2H)，7.85(d，J＝1.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，4.35-4.25(m，1H)，3.60-3.45(m，1H)，3.15-3.00(m，2H)，2.95-2.82(m，2H)，2.80(dd，J＝14.2，4.1Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.14(q，J＝3.1Hz，1H)，2.10-2.00(m，1H)，1.80-1.60(m，3H)；MS(ESI+)m/z 440(M+H)；HPLC 98.6％(AUC)，tR＝13.51min。
实施例85：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-溴-2-对甲苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：在室温下将吡啶(0.46mL，5.60mmol)加入2-氨基-5-溴-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(290mg，0.93mmol)在二氯甲烷(10mL)中的悬浮液中，然后加入对甲基苯甲酰氯(431mg，2.80mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后将DMAP(22mg，0.19mmol)加入反应混合物中。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应物用水(50mL)终止反应。分离有机层，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到略带粉红色的固体。将粗品溶解在甲苯(10mL)中，并将溶液用对甲苯磺酸一水合物(333mg，1.76mmol)处理。然后将反应混合物在氮气下加热回流22小时。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩至黄色固体。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至3∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(173mg，56％)，为黄色固体：MS(ESI+)m/z 332(M+H)。
步骤B：将6-溴-2-对甲苯基苯并噁唑-4-羧酸(85mg，0.26mmol)、3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(85mg，0.31mmol)、1-羟基苯并三唑(69mg，0.51mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(98mg，0.51mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.12mL，1.02mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)然后通过乙腈重结晶来纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-溴-2-对甲苯基苯并噁唑-4-甲酰胺(30mg，25％)，为白色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.94(d，J＝7.3Hz，1H)，8.33(d，J＝1.8Hz，1H)，8.12(d，J＝8.2Hz，2H)，7.83(d，J＝1.9Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，4.63-4.50(m，1H)，3.12(d，J＝10.6Hz，2H)，2.70-2.55(m，2H)，2.54(s，3H)，2.48(s，3H)，2.20-1.95(m，2H)，1.65-1.45(m，4H)，1.20-1.10(m，2H)；MS(ESI+)m/z 468(M+H)；HPLC 98.4％(AUC)，tR＝14.06min。
实施例86：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-溴-2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：在室温下将吡啶(0.48mL，6.00mmol)加入2-氨基-5-溴-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(311mg，1.00mmol)在二氯甲烷(10mL)中的悬浮液中，然后加入对甲氧苯甲酰氯(512mg，3.00mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入DMAP(24mg，0.20mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应物用2N HCl水溶液(50mL)终止反应。反应混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。将粗品溶解在甲苯(10mL)中，并将溶液用对甲苯磺酸一水合物(328mg，1.72mmol)处理。然后将反应混合物在氮气下加热回流过夜。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩至黄色固体。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至3∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(172mg，49％)，为灰白色固体：MS(ESI+)m/z 348(M+H)。
步骤B：将步骤A的6-溴-2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-羧酸(86mg，0.25mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(94mg，0.49mmol)、1-羟基苯并三唑(67mg，0.49mmol)和(±)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(59mg，0.30mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.10mL，0.99mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-溴-2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(56mg，50％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.47(d，J＝7.0Hz，1H)，8.29(d，J＝1.7Hz，1H)，8.20-8.10(m，2H)，7.83(d，J＝1.7Hz，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，4.45-4.35(m，1H)，3.93(s，3H)，3.55-3.45(m，1H)，3.15-3.00(m，2H)，2.95-2.90(m，2H)，2.85-2.75(m，1H)，2.20-2.15(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，1.80-1.75(m，2H)，1.70-1.55(m，1H)；MS(ESI+)m/z 456(M+H)；HPLC 96.9％(AUC)，tR＝14.64min。
实施例87：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-溴-2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将6-溴-2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑羧酸(86mg，0.25mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(94mg，0.49mmol)、1-羟基苯并三唑(67mg，0.49mmol)和3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(67mg，0.30mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.100mL，0.99mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机物用盐水(2×100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-溴-2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(32mg，27％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.99(br s，1H)，8.30(d，J＝1.8Hz，1H)，8.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝1.8Hz，1H)，7.10-7.05(m，2H)，4.60-4.55(m，1H)，3.93(s，3H)，3.25-3.15(m，2H)，2.70-2.55(m，5H)，2.40-2.00(m，3H)，1.70-1.20(m，5H)；MS(ESI+)m/z 484(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝15.30min。
实施例88：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-氨基-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺二盐酸盐的制备
步骤A：将N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-溴-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺(454mg，1.00mmol)、氨基甲酸叔丁酯(176mg，1.50mmol)、Pd(OAc)2(22mg，0.10mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(87mg，0.15mmol)和碳酸铯(489mg，1.50mmol)和1，4-二噁烷(10mL)装入干燥烧瓶中。用氩气使混合物脱气。将所得反应混合物在100℃下加热12小时。将反应混合物冷却至室温，然后用二氯甲烷和水稀释。将反应混合物用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并减压浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到氨基甲酸酯(228mg，70％)，为灰白色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.09(br s，1H)，8.40(s，1H)，8.25-8.15(m，2H)，7.68(d，J＝1.9Hz，1H)，7.65-7.54(m，3H)，7.26(s，1H)，6.76(s，1H)，4.60-4.55(m，1H)，3.40-3.20(m，2H)，2.90-2.65(m，6H)，2.15-2.00(m，3H)，1.80-1.70(m，3H)，1.58(s，9H)；MS(ESI+)m/z 491(M+H)。
步骤B：在0℃下将TFA(2mL)加入步骤A的氨基甲酸酯(220mg，0.47mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中。将反应混合物暖至室温并搅拌2小时。反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在甲醇和二氯甲烷中，并将溶液用乙醚稀释。通过过滤分离出所得沉淀，溶解在二氯甲烷中并用10％碳酸钠水溶液处理。将水层用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并减压浓缩，得到黄色固体。将粗品通过制备TLC(90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到所需产物(121mg，73％)，为浅黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.09(brs，1H)，8.40(s，1H)，8.25-8.15(m，2H)，7.68(d，J＝1.9Hz，1H)，7.65-7.54(m，3H)，7.26(s，1H)，6.76(s，1H)，4.60-4.55(m，1H)，3.40-3.20(m，2H)，2.90-2.65(m，6H)，2.15-2.00(m，3H)，1.80-1.70(m，4H)；MS(ESI+)m/z391(M+1)。
步骤C：在室温下将在乙醚中的HCl溶液(1N，0.93mL，0.93mmol)缓慢加入步骤B的酰胺(120mg，0.31mmol)在甲醇(1.0mL)中的溶液中。将反应混合物用乙醚稀释。将所得固体过滤并用乙醚洗涤，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-6-氨基-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺二盐酸盐(54mg，38％)，为黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.48(br s，0.4H)，9.69(br s，0.6H)，9.16(d，J＝5.8Hz，0.6H)，8.88(d，J＝6.9Hz，0.4H)，8.23-8.15(m，2H)，7.70-7.60(m，3H)，7.55-7.50(m，1H)，7.36(s，1H)，4.90-4.35(m，4H)，3.70-3.65(m，1.4H)，3.60-3.55(m，0.6H)，2.90-2.80(m，4H)，2.75-2.60(m，2H)，2.40-2.10(m，3H)，1.95-1.82(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)；MS(ESI+)m/z 391(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝11.49min。
实施例89：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-溴-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：将溴(2.03g，12.7mmol)加入3-甲氧基-2-硝基苯甲酸(2.5g，12.7mmol)和硫酸银(2.0g，6.4mmol)在浓硫磺酸(50mL)中的混合物中，然后将反应混合物在室温下在黑暗处搅拌2小时。然后加入水并收集所得沉淀。将固体溶解在丙酮中，滤除残余物。将滤液干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到溴化产物(2.64g，75％)，为灰白色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ14.50(br s，1H)，7.92(d，J＝9.0Hz，1H)，7.42(d，J＝9.0Hz，1H)，3.93(s，3H)。
步骤B：将在氢溴酸(48％，在H2O中，7mL)中的步骤A的溴化产物(1.3g，4.71mmol)和冰乙酸(0.6mL)的混合物回流12小时。冷却至室温后，通过加入6N NaOH中和反应混合物，并用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至3∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(1.6g，定量)，为棕色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.5(br s，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，1H)，6.85(d，J＝8.7Hz，1H)，3.72(s，1H)；MS(ESI+) m/z 260(M-H)。
步骤C：将连二亚硫酸钠(4.80g，23.6mmol)在水(60mL)中的溶液加入步骤B的2-硝基-6-溴-3-羟基苯甲酸(1.23g，4.71mmol)在THF(110mL)中的溶液中，然后将所得反应混合物加热至60℃，保持0.5小时。冷却至室温后，分离有机层并用乙酸乙酯(2×80mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至3∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到氨基酸(0.51g，47％)，为棕色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ6.56(d，J＝8.5Hz，1H)，6.53(d，J＝8.5Hz，1H)，3.75(s，1H)，2.01(s，3H)；MS(ESI+) m/z 232(M+H)。
步骤D：在室温下将吡啶(1.1ml，12.9mmol)加入2-氨基-6-溴-3-羟基苯甲酸(500mg，2.15mmol)在二氯甲烷(15mL)中的悬浮液中，然后加入苯甲酰氯(0.75mL，6.45mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入DMAP(52mg，0.43mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用2N HCl水溶液终止反应物反应并将溶液搅拌30分钟。用二氯甲烷萃取水层。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到棕色固体。将粗产物溶解在甲苯(15mL)中，并将溶液用对甲苯磺酸一水合物(409mg，2.15mmol)处理。然后将反应混合物加热回流过夜。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，9∶1至3∶1，乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(0.30g，44％)，为棕色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.5(br s，1H)，8.17(dd，J＝7.5，2.0Hz，2H)，7.68-7.61(m，3H)，7.52-7.45(m，2H)；MS(ESI+)m/z 318(M+H)。
步骤E：将步骤D的苯基苯并噁唑羧酸(180mg，0.56mmol)、(±)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(134mg，0.67mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(215mg，1.12mmol)和1-羟基苯并三唑(151mg，1.12mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入三乙胺(0.31mL，2.24mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。用二氯甲烷(20mL)稀释该混合物并用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，89∶10∶1，二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，然后用乙酸乙酯重结晶，得到N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-溴-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺(20mg，8％)，为灰白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.25(d，J＝5.5Hz，1H)，8.24-8.21(m，2H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62-7.54(m，3H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，4.38-4.28(m，1H)，3.53(ddd，J＝11.5，9.5，2.0Hz，1H)，3.10-2.85(m，4H)，2.80(dd，J＝14.0，4.5Hz，1H)，2.21(dt，J＝6.0，3.0Hz，1H)，2.10-2.02(m，1H)，1.79-1.74(m，2H)，1.64-1.61(m，1H)；MS(ESI+)m/z 426(M+H)；HPLC 98.4％(AUC)，tR＝11.29min。
实施例90：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-5-溴-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将5-溴-2-苯基苯并[b]噁唑-4-羧酸(180mg，0.56mmol)、3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(152mg，0.67mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(215mg，1.12mmol)和1-羟基苯并三唑(151mg，1.12mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入三乙胺(0.31mL，2.24mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，89∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-5-溴-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺(31mg，12％)，为白色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.25-8.23(m，2H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60-7.53(m，3H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(br s，1H)，4.69-4.63(m，1H)，3.13(d，J＝10.0Hz，2H)，2.67(td，J＝12.5，7.0Hz，2H)，2.54(s，3H)，2.05-1.93(m，3H)，1.60-1.52(m，1H)，1.43(t，J＝11.0Hz，2H)，1.15-1.10(m，2H)；MS(ESI+)/m/z 454(M+H)；HPLC 98.4％(AUC)，tR＝11.89min。
实施例91：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-7-溴-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：通过漏斗在0.5小时内将溴(0.59mL，11.4mmol)在乙酸(3mL)中的溶液逐滴加入3-羟基-2-硝基苯甲酸(2.0g，10.9mmol)在乙酸(4mL)中的悬浮液中，然后将反应混合物在60℃下在黑暗处搅拌12小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩，得到所需产物(含有30％的二溴化产物)，为黄色固体。将粗品溶解在THF(90mL)中，并加入连二亚硫酸钠(11.2g，54.5mmol)在水(50mL)中的溶液。将反应混合物在60℃下搅拌40分钟。将反应混合物冷却至室温后，分离出水层并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，4∶1乙酸乙酯/己烷至3∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(1.17g，46％)，为浅棕色固体(含有20％的异构体)：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.20(br s，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，6.65(d，J＝8.5Hz，1H)，3.32(s，3H)。
步骤B：在室温下将吡啶(2.4mL，30mmol)加入2-氨基-4-溴-3-羟基苯甲酸(1.16g，5.0mmol)在二氯甲烷(40mL)中的悬浮液中，然后加入苯甲酰氯(1.7mL，15mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入DMAP(122mg，1.0mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应物用2N HCl水溶液终止反应，并将溶液搅拌30分钟。将水层用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到棕色固体。将粗品溶解在甲苯(35mL)中，并将溶液用对甲苯磺酸一水合物(950mg，5.0mmol)处理。然后将反应混合物加热回流过夜。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至3∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(0.75g，47％)，为浅棕色固体：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.50(br s，1H)，8.25-8.20(m，2H)，7.86-7.80(m，2H)，7.68-7.58(m，3H)；MS(ESI+)m/z 318(M+H)。
步骤C：将步骤B的苯基苯并噁唑羧酸(200mg，0.62mmol)、3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(100mg，0.62mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(237mg，1.24mmol)和1-羟基苯并三唑(167mg，1.24mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入三乙胺(0.34mL，2.48mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，89∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)然后通过半制备HPLC纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-7-溴-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺(44mg，16％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.86(d，J＝7.5Hz，1H)，8.30-8.28(m，2H)，8.10(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68-7.57(m，4H)，4.61-4.55(m，1H)，3.12(d，J＝10.5Hz，2H)，2.67-2.60(m，2H)，2.54(s，3H)，2.23-1.98(m，3H)，1.63-1.58(m，1H)，1.49(t，J＝10.5Hz，2H)，1.21-1.14(m，2H)；MS(ESI+) m/z 454(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝13.56min。
实施例92：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-7-溴-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将7-溴-2-苯基苯并[d]噁唑-4-羧酸(200mg，0.62mmol)、(±)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(148mg，0.74mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(237mg，1.24mmol)和1-羟基苯并三唑(167mg，1.24mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入三乙胺(0.34mL，2.48mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，89∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)然后通过半制备HPLC纯化，得到N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-7-溴-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺(44mg，16％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.41(d，J＝7.0Hz，1H)，8.29-8.26(m，2H)，8.09(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66-7.57(m，4H)，4.31-4.27(m，1H)，3.51(ddd，J＝11.5，9.5，2.0Hz，1H)，3.15-2.85(m，4H)，2.81(dd，J＝14.0，4.0Hz，1H)，2.17-2.14(m，1H)，2.07-2.02(m，1H)，1.79-1.61(m，3H)；MS(ESI+) m/z 426(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝13.09min。
实施例93：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-碘-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：将硫酸银(3.61g，11.6mmol)加入2-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(2.00g，11.0mmol)在乙醇(25mL)中的溶液中。将碘(2.94g，11.6mmol)加入上述混合物中。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用二氯甲烷和水稀释。分离出水层并用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和连二亚硫酸钠溶液(2×100mL)、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到深棕色固体。将粗品通过柱色谱(硅胶，95∶5己烷/乙酸乙酯)纯化，得到所需产物(2.49g，74％)，为灰白色固体：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(d，J＝2.1Hz，1H)，6.90(d，J＝2.1Hz，1H)，6.03(br s，2H)，3.86(s，6H)；MS(ESI+) m/z 308(M+H)。
步骤B：在-78℃下将三溴化硼溶液(2.2mL，1.0M，在CH2Cl2中，2.2mmol)缓慢加入步骤A的2-氨基-5-碘-3-甲氧基苯甲酸甲酯在二氯甲烷(2.5mL)中的混合物中，并在-78℃下搅拌30分钟，然后在0℃下搅拌1小时，再在室温下搅拌10小时。用甲醇将终止反应物反应并浓缩，得到所需产物(0.31g，定量)，为棕色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.10(br s，1H)，7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，7.03(d，J＝2.0Hz，1H)，4.80(brs，3H)；MS(ESI+) m/z 280(M+H)。
步骤C：在室温下将吡啶(0.25mL，3.0mmol)加入2-氨基-5-碘-3-羟基苯甲酸(300mg，1.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的悬浮液中，然后加入苯甲酰氯(428mg，3.1mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入DMAP(25mg，0.20mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应物用2N HCl水溶液(50mL)终止反应。将反应混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。将粗品溶解在甲苯(10mL)中，并将溶液用对甲苯磺酸一水合物(298mg，1.57mmol)处理。然后将反应混合物在氮气下加热回流24小时。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至3∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(158mg，42％)，为灰白色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.49(d，J＝1.6Hz，1H)，8.25-8.20(m，2H)，8.16(d，J＝1.6Hz，1H)，7.70-7.60(m，3H)；MS(ESI+)m/z 366(M+H)。
步骤D：将步骤C的6-碘-2-苯基苯并噁唑-4-羧酸(75mg，0.21mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(78mg，0.41mmol)、1-羟基苯并三唑(55mg，0.41mmol)和(±)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(50mg，0.25mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.08mL，0.82mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-碘-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺(52mg，53％)，为灰白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.44(d，J＝7.1Hz，1H)，8.49(d，J＝1.5Hz，1H)，8.25-8.15(m，2H)，8.08(d，J＝1.6Hz，1H)，7.65-7.52(m，3H)，4.35-4.30(m，1H)，3.60-3.50(m，1H)，3.16-3.05(m，2H)，3.00-2.90(m，2H)，2.85(dd，J＝14.2，3.5Hz，1H)，2.22-2.17(m，1H)，2.12-2.05(m，1H)，1.85-1.78(m，2H)，1.75-1.63(m，1H)；MS(ESI+) m/z 474(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝13.41min。
实施例94：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-碘-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将6-碘-2-苯基苯并噁唑-4-羧酸(75mg，0.21mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(78mg，0.41mmol)、1-羟基苯并三唑(55mg，0.41mmol)和3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(69mg，0.25mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.10mL，0.82mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙醚(50mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)然后通过乙腈重结晶来纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-碘-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺(64mg，63％)，为浅黄色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.91(br s，1H)，8.52(d，J＝1.6Hz，1H)，8.25-8.20(m，2H)，8.06(d，J＝1.5Hz，1H)，7.65-7.55(m，3H)，4.65-4.52(m，1H)，3.32-3.10(m，2H)，2.70-2.50(m，5H)，2.20-1.20(m，2H)，1.65-1.45(m，4H)，1.25-1.10(m，2H)；MS(ESI+) m/z 502(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝13.83min。
实施例95：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-吗啉-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将在DMF(0.1mL)中的N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-溴-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺(50mg，0.12mmol)、吗啉(0.10mL，1.15mmol)、Pd(OAc)2(7.0mg，0.03mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(25mg，0.04mmol)和碳酸铯(54mg，0.16mmol)装入反应管中。将反应管在130℃下接触微波辐射14分钟。然后将反应管冷却至室温，并用二氯甲烷萃取反应混合物。将合并的有机层用水、盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色固体。将粗品通过半制备HPLC纯化，得到N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-吗啉-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺(7mg，34％)，为浅黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.55(d，J＝7.3Hz，1H)，8.20-8.15(m，2H)，7.82(d，J＝2.4Hz，1H)，7.57-7.52(m，3H)，7.19(d，J＝2.4Hz，1H)，4.35-4.27(m，1H)，3.91(t，J＝4.7Hz，4H)，3.57-3.50(m，1H)，3.29(t，J＝4.8Hz，4H)，3.15-3.00(m，2H)，2.95-2.90(m，2H)，2.85(dd，J＝14.1，3.9Hz，1H)，2.17-2.14(m，1H)，2.13-2.03(m，1H)，1.80-1.73(m，2H)，1.70-1.60(m，1H)；MS(ESI+) m/z 433(M+H)；HPLC 97.5％(AUC)，tR＝20.59min。
实施例96：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氨基-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：将在1，4-二噁烷(3mL)中的N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-溴-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺(300mg，0.70mmol)、氨基甲酸叔丁酯(124mg，1.06mmol)、Pd(OAc)2(16mg，0.07mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(61mg，0.11mmol)和碳酸铯(321mg，0.99mmol)装入干燥烧瓶中。用氩气使混合物脱气。将所得反应混合物在100℃下加热12小时。将反应混合物冷却至室温，然后用二氯甲烷和水稀释。将反应混合物用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并减压浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到化合物(228mg，70％)，为灰白色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.51(d，J＝7.3Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.19(dd，J＝8.2，1.3Hz，2H)，7.67(d，J＝1.9Hz，1H)，7.70-7.54(m，3H)，6.80(s，1H)，4.45-4.30(m，1H)，3.55-3.47(m，1H)，3.15-2.98(m，2H)，2.95-2.87(m，2H)，2.82(dd，J＝14.1，3.9Hz，1H)，2.17-2.14(m，1H)，2.12-2.03(m，1H)，1.80-1.73(m，2H)，1.65-1.60(m，1H)，1.58(s，9H)；MS(ESI+) m/z 463(M+H)。
步骤B：在0℃下将TFA(2mL)加入步骤A的氨基甲酸酯(220mg，0.47mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中。将反应混合物暖至室温并搅拌2小时。反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在甲醇和二氯甲烷中，然后加入乙醚。通过过滤分离所得沉淀，溶解在二氯甲烷中并用10％碳酸钠水溶液处理。水层用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并减压浓缩，得到黄色固体。该固体进一步通过乙酸乙酯重结晶纯化，得到N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氨基-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺(115mg，67％)，为黄色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.55(d，J＝7.4Hz，1H)，8.19-8.15(m，2H)，7.55-7.50(m，4H)，6.97(d，J＝2.0Hz，1H)，4.30-4.24(m，1H)，3.99(br s，2H)，3.52-3.45(m，1H)，3.13-2.98(m，2H)，2.95-2.87(m，2H)，2.82(dd，J＝14.3，4.0Hz，1H)，2.15-2.12(m，1H)，2.10-2.05(m，1H)，1.77-1.72(m，2H)，1.65-1.60(m，1H)；MS(ESI+) m/z 363(M+H)；HPLC 98.3％(AUC)，tR＝20.00min。
实施例97：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-乙酰氨基-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
在0℃下将吡啶(11μL，0.14mmol)和乙酸酐(11μL，0.10mmol)加入N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氨基-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺(35mg，0.09mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中并搅拌30分钟，然后暖至室温，保持1小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液终止反应并减压浓缩。将粗品通过半制备HPLC纯化，得到N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-乙酰氨基-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺(13mg，44％)，为浅黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.58(d，J＝IA Hz，1H)，8.73(d，J＝1.9Hz，1H)，8.20(d，J＝6.8Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.81(d，J＝1.7Hz，1H)，7.55-7.50(m，4H)，4.35-4.27(m，1H)，3.57-3.48(m，1H)，3.16-3.03(m，2H)，2.97-2.82(m，2H)，2.27(s，3H)，2.17-2.05(m，2H)，1.85-1.60(m，3H)；MS(ESI+)m/z 405(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝23.81min。
实施例98：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-甲氧基-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
(S)-对映体
步骤A：在室温下将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(1.51mL，2.0M，在乙醚中，3.01mmol)加入6-溴-2-苯基苯并噁唑-4-羧酸(480mg，1.51mmol)在甲苯和甲醇混合物(10mL)中的悬浮液中。将所得反应混合物在室温下搅拌10分钟。将反应物用乙酸水溶液(0.25mL)终止反应并浓缩除去溶剂。将反应混合物用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到所需产物(485mg，96％)，为灰白色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.34-8.30(m，2H)，8.15(d，J＝1.9Hz，1H)，7.93(d，J＝1.8Hz，1H)，7.10-6.95(m，3H)，4.06(s，3H)；MS(ESI+)m/z 333(M+H)。
步骤B：将步骤A的6-溴-2-苯基苯并噁唑-4-羧酸甲酯(485mg，1.46mmol)、双戊酰二硼(463mg，1.83mmol)、乙酸钾(429mg，4.38mmol)在DMF(5mL)中的混合物脱气并重新装入氩气，然后加入PdCl2(dppf)(119mL，0.15mmol)。将所得反应混合物脱气并重新装入氩气，然后在80℃下加热10小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到所需产物(553mg，定量)，为棕色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.46(d，J＝0.9Hz，1H)，8.38-8.34(m，2H)，7.93(d，J＝0.9Hz，1H)，7.56-7.50(m，3H)，4.06(s，3H)，1.38(s，12H)；MS(ESI+)m/z 380(M+H)。
步骤C：在0℃下将由步骤B获得的硼酸酯(553mg，1.46mmol)加入剧烈搅拌的氢氧化钠(80mg，2.19mmol)在8mL水中的溶液中，然后加入碳酸氢钠(491mg，5.84mmol)和丙酮(2.5mL)，之后将混合物搅拌5分钟。将过硫酸氢钾制剂(1.35g，2.19mmol)加入上述溶液中，然后将混合物在0℃下搅拌20分钟。将反应物用10％NaHSO4溶液终止反应并加入1N HCl调节pH至7。将反应物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩，得到所需产物(590mg，定量)，为棕色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.30-8.20(m，2H)，7.60-7.45(m，5H)，7.33-7.25(m，1H)，4.05(s，3H)；MS(ESI+)m/z 270(M+H)。
步骤D：在室温下将碳酸铯(2.4g，7.4mmol)和甲基碘(1.05g，7.4mmol)加入由步骤C获得的化合物(400mg，1.4mmol)在DMF(6mL)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在室温下搅拌10小时。将反应混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(4×50mL)、盐水(2×50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，8∶2己烷/乙酸乙酯)纯化，得到所需产物(156mg，37％)，为棕色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.32-8.28(m，2H)，8.62(d，J＝2.5Hz，1H)，7.55-7.50(m，3H)，7.32(d，J＝2.5Hz，1H)，4.07(s，3H)，3.93(s，3H)；MS(ESI+)m/z 284(M+H)。
步骤E：将步骤D获得的化合物(156mg，0.55mmol)和氢氧化锂一水合物(35mg，0.83mmol)在四氢呋喃/甲醇/水混合物(2∶1∶1，4mL)中的混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物浓缩至干并用2N HCl处理以将pH调节为4。反应混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到所需产物(131mg，89％)，为浅棕色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.17(br s，1H)，8.20-8.17(m，2H)，7.70(d，J＝2.5Hz，1H)，7.64-7.60(m，3H)，7.45(d，J＝2.5Hz，1H)，7.10-6.95(m，3H)，3.90(s，3H)；MS(ESI+)m/z 270(M+H)。
步骤F：将6-甲氧基-2-苯基苯并噁唑-4-羧酸(50mg，0.18mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(71mg，0.37mmol)、1-羟基苯并三唑(50mg，0.37mmol)和(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(46mg，0.23mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.10mL，0.72mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-甲氧基-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺(55mg，76％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.56(d，J＝7.2Hz，1H)，8.21-8.17(m，2H)，7.79(d，J＝2.5Hz，1H)，7.60-7.52(m，3H)，7.26-7.24(m，1H)，4.34-4.30(m，1H)，3.94(s，3H)，3.56-3.51(m，1H)，3.16-3.05(m，2H)，2.95-2.84(m，3H)，2.20-2.18(m，1H)，2.15-2.03(m，1H)，1.82-1.76(m，2H)，1.70-1.55(m，1H)；MS(ESI+)m/z378(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.90min。
实施例99：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-甲氧基-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将6-甲氧基-2-苯基苯并噁唑-4-羧酸(100mg，0.35mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(134mg，0.70mmol)、1-羟基苯并三唑(95mg，0.70mmol)和3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(99mg，0.44mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.20mL，1.40mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(2×50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)和通过乙腈重结晶来纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-甲氧基-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺(24mg，16％)，为浅黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.08(br s，1H)，8.21-8.19(m，2H)，7.81(d，J＝2.5Hz，1H)，7.59-7.54(m，3H)，7.23(d，J＝2.5Hz，1H)，4.65-4.55(m，1H)，3.93(s，3H)，3.25-3.10(m，2H)，2.70-2.55(m，5H)，2.27-2.00(m，3H)，1.65-1.55(m，3H)，1.35-1.20(m，2H)；MS(ESI+)m/z 406(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝13.14min。
实施例100：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-羟基-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
(S)-对映体
步骤A：将6-羟基-2-苯基苯并[d]噁唑-4-羧酸(190mg，0.71mmol)和氢氧化锂一水合物(45mg，1.07mmol)在四氢呋喃/甲醇/水混合物(2∶1∶1，4mL)中的混合物在100℃下加热1小时。将反应混合物浓缩至干并用2N HCl处理以将pH调节为4。将反应混合物用乙酸乙酯(25mL)萃取，并将合并的有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到所需产物(107mg，57％)，为浅棕色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.05(br s，1H)，10.18(s，1H)，8.20-8.16(m，2H)，7.65-7.50(m，3H)，7.40-7.32(m，2H)；MS(ESI+)m/z 256(M+H)。
步骤B：将6-羟基-2-苯基苯并噁唑-4-羧酸(104mg，0.35mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(134mg，0.70mmol)、1-羟基苯并三唑(95mg，0.70mmol)和(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(87mg，0.44mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.20mL，1.4mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)和乙腈重结晶来纯化，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-羟基-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺(29mg，30％)，为白色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ10.22(br s，1H)，9.29(d，J＝7.4Hz，1H)，8.17-8.13(m，2H)，7.67-7.63(m，3H)，7.46(d，J＝2.3Hz，1H)，7.32(d，J＝2.3Hz，1H)，4.09-4.06(m，1H)，3.30-3.27(m，1H)，2.90-2.86(m，2H)，2.77-2.72(m，2H)，2.62-2.59(m，1H)，1.99-1.94(m，2H)，1.69-1.63(m，3H)；MS(ESI+)m/z 364(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝11.90min。
实施例101：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氟-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：在室温下将碘(3.6g，14.2mmol)加入2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯(2.4g，14.2mmol)、硫酸银(4.42g，14.2mmol)和乙醇(30mL)的混合物中。将混合物在氮气下搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶10己烷/乙酸乙酯)纯化，得到碘化物(3.9g，93％)，为浅黄色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66-7.58(m，2H)，6.21(br s，2H)，3.89(s，3H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-127.87；MS(ESI+)m/z 296(M+H)。
步骤B：将步骤A的碘化物(500mg，1.69mmol)、双戊酰二硼(515mg，2.03mmol)、乙酸钾(497mg，5.07mmol)和甲苯(10mL)的混合物用氮气进行脱气15分钟。加入PdCl2(dppf)(277mg，0.34mmol)。将混合物在氮气和100℃下加热24小时，然后冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶10己烷/乙酸乙酯)纯化，得到硼酸盐(264mg，53％)，为浅黄色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(dd，J＝9.6，3.3Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.1，3.3Hz，1H)，6.88(br s，2H)，3.85(s，3H)，1.35(s，12H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ＝131.16；MS(ESI+)m/z 296(M+H)。
步骤C：在室温下将苯甲酰氯(88μL，0.76mmol)加入步骤B的胺(180mg，0.61mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，然后加入三乙胺(0.17mL，1.22mmol)。将混合物在氮气下搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠溶液终止反应，用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，50∶50己烷/乙酸乙酯)纯化，得到酰胺(150mg，62％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ13.10(br s，1H)，8.08-8.06(m，2H)，7.71-7.58(m，5H)，4.01(s，3H)，1.40(s，12H)；MS(ESI+)m/z 400(M+H)。
步骤D：在0℃下将过硫酸氢钾制剂(364mg，0.564mmol)加入氢氧化钠(22mg，0.56mmol)和碳酸氢钠(126mg，1.50mmol)在水(5mL)中的溶液中，然后加入在丙酮(3mL)中的步骤C的硼酸盐(150mg，0.376mmol)。使混合物暖至室温并搅拌30分钟，然后用水终止反应，用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到苯酚(92mg，85％)，为浅黄色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.95(br s，1H)，10.61(s，1H)，8.10-8.07(m，2H)，7.65-7.55(m，3H)，7.37(dd，J＝8.4，3.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.4，3.0Hz，1H)，3.98(s，3H)；19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-115.50；MS(ESI+)m/z 290(M+H)。
步骤E：将步骤D的酰胺(90mg，0.31mmol)、对甲苯磺酸一水合物(89mg，0.47mmol)和甲苯(4mL)的混合物在氮气下加热回流1小时。然后将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到苯并噁唑(69mg，84％)，为浅黄色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.34-8.30(m，2H)，7.78(dd，J＝8.4，3.0Hz，1H)，7.56-7.50(m，4H)，4.07(s，3H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-114.95；MS(ESI+)m/z 272(M+H)。
步骤F：将步骤E的酯(68mg，0.25mmol)、2N氢氧化钠(1.0mL，2.0mmol)、甲醇(2mL)和THF(2mL)的混合物在室温和氮气下搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl酸化，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到酸(60mg，93％)，为浅黄色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.50(br s，1H)，8.30-8.26(m，2H)，7.90(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，7.64-7.55(m，4H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-111.75；MS(ESI+)m/z 258(M+H)。
步骤G：将步骤F的羧酸(30mg，0.12mmol)、(S)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(28mg，0.14mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(46mg，0.24mmol)和1-羟基苯并三唑(32mg，0.24mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温和氮气下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.10mL，0.72mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠溶液终止反应，用二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氟-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺(38mg，88％)，为浅黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.50(d，J＝7.0Hz，1H)，8.21-8.19(m，2H)，7.93(dd，J＝10.5，2.5Hz，1H)，7.63-7.55(m，3H)，7.45(dd，J＝7.0，2.5Hz，1H)，4.32-4.28(m，1H)，3.52(ddd，J＝14.0，9.5，2.0Hz，1H)，3.10-2.81(m，5H)，2.17-2.06(m，2H)，1.80-1.62(m，3H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-113.64；MS(ESI+)m/z 366(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.17min。
实施例102：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-氟-2-苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将6-氟-2-苯基苯并[d]噁唑-4-羧酸(30mg，0.12mmol)、3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(32mg，0.14mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(46mg，0.24mmol)和1-羟基苯并三唑(32mg，0.24mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温和氮气下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.10mL，0.72mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠溶液终止反应，用二氯甲烷萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-氟-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺(42mg，91％)，为浅黄色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.96(d，J＝7.5Hz，1H)，8.23-8.22(m，2H)，7.96(d，J＝10.5Hz，1H)，7.63-7.55(m，3H)，7.42(d，J＝7.0Hz，1H)，4.62-4.53(m，1H)，3.13-3.11(m，2H)，2.67-2.60(m，2H)，2.54(s，3H)，2.15-1.98(m，3H)，1.62-1.46(m，3H)，1.18-1.13(m，2H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-113.93；MS(ESI+)m/z 394(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.78min。
实施例103：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氟-2-(2-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备
(S)-对映体
步骤A：在室温下将碘(3.6g，14.2mmol)加入2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯(2.4g，14.2mmol)、硫酸银(4.42g，14.2mmol)和乙醇(30mL)的混合物中。将混合物在氮气下搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶10己烷/乙酸乙酯)纯化，得到碘化物(3.9g，93％)，为浅黄色固体：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.66-7.58(m，2H)，6.21(br s，2H)，3.89(s，3H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-127.87；MS(ESI+)m/z 296(M+H)。
步骤B：将步骤A的碘化物(500mg，1.69mmol)、双戊酰二硼(515mg，2.03mmol)、乙酸钾(497mg，5.07mmol)和甲苯(10mL)的混合物用氮气脱气15分钟。加入PdCl2(dppf)(277mg，0.34mmol)。将混合物在氮气下在100℃下加热24小时，然后冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶10己烷/乙酸乙酯)纯化，得到硼酸盐(264mg，53％)，为浅黄色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(dd，J＝9.6，3.3Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.1，3.3Hz，1H)，6.88(br s，2H)，3.85(s，3H)，1.35(s，12H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-131.16；MS(ESI+)m/z 296(M+H)。
步骤C：在室温下将2-甲氧苯甲酰氯(0.16mL，1.06mmol)加入步骤B的胺(260mg，0.88mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中，然后加入三乙胺(0.24mL，1.76mmol)。将混合物在氮气下搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠溶液终止反应，用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，50∶50己烷/乙酸乙酯)纯化，得到酰胺(350mg，93％)，为白色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.74(br s，1H)，8.34(dd，J＝8.1，2.1Hz，1 H)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19-6.85(m，3H)，4.18(s，3H)，3.96(s，3H)，1.39(s，12H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-115.91；MS(ESI+)m/z430(M+H)。
步骤D：在0℃下将过硫酸氢钾制剂(750mg，1.22mmol)加入氢氧化钠(49mg，1.2mmol)和碳酸氢钠(274mg，3.26mmol)在水(10mL)中的溶液中，然后加入在丙酮(20mL)中的步骤C的硼酸盐(350mg，0.816mmol)。使混合物暖至室温并搅拌4小时，然后用水终止反应，用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。粗品通过Combi-flash色谱(硅胶，80∶20己烷/乙酸乙酯)纯化，得到酰胺(213mg，82％)，为白色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.18(br s，1H)，9.63(s，1H)，8.27(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.60-7.52(m，1H)，7.30(dd，J＝8.4，3.0Hz，1H)，7.14-7.00(m，3H)，4.11(s，3H)，3.91(s，3H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-115.40；MS(ESI+jm/z 320(M+H)。
步骤E：将步骤D的酰胺(213mg，0.668mmol)、对甲苯磺酸一水合物(127mg，0.668mmol)和甲苯(10mL)的混合物在氮气下加热回流2小时。然后将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品通过Combi-flash色谱(硅胶，70∶30己烷/乙酸乙酯)纯化，得到苯并噁唑(85mg，42％)，为白色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.4，3.0Hz，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.13-7.07(m，2H)，4.06(s，3H)，4.02(s，3H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-114.92；MS(ESI+)m/z 302(M+H)。
步骤F：将步骤E的酯(85mg，0.28mmol)、2N氢氧化钠(1.0mL，2.0mmol)、甲醇(2mL)和THF(2mL)的混合物在室温和氮气下搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl酸化，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到酸(80mg，99％)，为白色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.90(br s，1H)，8.17(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.4，3.0Hz，1H)，7.63-7.50(m，2H)，7.17-7.07(m，2H)，4.03(s，3H)；19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-112.37；MS(ESI+)m/z 288(M+H)。
步骤G：将步骤F的羧酸(40mg，0.14mmol)、(S)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(34mg，0.17mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(54mg，0.28mmol)、1-羟基苯并三唑(38mg，0.28mmol)在DMF(4mL)中的混合物在室温和氮气下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.12mL，0.84mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠溶液终止反应，用二氯甲烷萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过Combi-flash色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到所需酰胺(33mg，60％)，为浅黄色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.60(d，J＝7.0Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.91(dd，J＝10.2，2.7Hz，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.44(dd，J＝7.2，2.7Hz，1H)，7.16-7.11(m，2H)，4.32-4.22(m，1H)，4.01(s，3H)，3.52(ddd，J＝14.0，9.5，2.0Hz，1H)，3.10-2.78(m，5H)，2.19-1.96(m，2H)，1.80-1.52(m，3H)；19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-113.94；MS(ESI+)m/z 396(M+H)。
步骤H：在室温下将在乙醚中的氯化氢(1.0M，0.17mL，0.17mmol)逐滴加入步骤G的酰胺(33mg，0.083mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中。将混合物搅拌5分钟，然后加入乙醚(20mL)。将所得固体过滤，用乙醚洗涤，真空干燥过夜，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氟-2-(2-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐(28mg，78％)，为白色固体：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.12(br s，1H)，9.41(d，J＝6.3Hz，1H)，8.11-8.08(m，2H)，7.73-7.66(m，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(t，J＝7.2Hz，1H)，4.45-4.38(m，1H)，3.96(s，3H)，3.77(t，J＝14.0Hz，1H)，3.45-3.20(m，5H)，2.46-2.18(m，2H)，2.04-1.92(m，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-113.91；MS(ESI+)m/z 396(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.54min。
实施例104：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-氟-2-(2-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备
步骤A：将6-氟-2-(2-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-4-羧酸(40mg，0.14mmol)、3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(39mg，0.17mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(54mg，0.28mmol)和1-羟基苯并三唑(38mg，0.28mmol)在DMF(4mL)中的混合物在室温和氮气下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.12mL，0.84mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠溶液终止反应，用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过Combi-flash色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到酰胺(41mg，69％)，为浅黄色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.20(d，J＝7.2Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.92(dd，J＝10.2，2.7Hz，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.42(dd，J＝7.2，2.7Hz，1H)，7.16-7.11(m，2H)，4.67-4.53(m，1H)，4.03(s，3H)，3.23-3.15(m，2H)，2.72-2.60(m，2H)，2.58(s，3H)，2.15-1.98(m，3H)，1.62-1.53(m，3H)，1.21-1.15(m，2H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-113.78；MS(ESI+)m/z424(M+H)。
步骤B：在室温下将在乙醚中的氯化氢(1.0M，0.19mL，0.19mmol)逐滴加入步骤A的酰胺(41mg，0.097mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中。将混合物搅拌5分钟，然后加入乙醚(30mL)。将所得固体过滤，用乙醚洗涤，真空干燥过夜，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-氟-2-(2-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐(25mg，57％)，为白色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.25(br s，0.3H)，9.51(br s，0.7H)，9.31(d，J＝7.2Hz，0.3H)，9.08(d，J＝7.2Hz，0.7H)，8.13-8.06(m，2H)，7.74-7.66(m，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(t，J＝7.2Hz，1H)，4.73-4.45(m，1H)，3.98(s，2.1H)，3.96(s，0.9H)，3.73-3.55(m，2H)，2.82-2.60(m，2H)，2.50(s，3H)，2.15-2.05(m，3H)，1.90-1.80(m，3H)，1.60-1.50(m，2H)；19F MR(282MHz，DMSO-D6)δ-114.00；MS(ESI+)m/z AlA(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.52min。
实施例105：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-吡啶-4-基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：将吡啶(0.42ml，5.2mmol)加入2-氨基-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(152mg，0.65mmol)在二氯甲烷中的悬浮液中，然后加入异烟酰氯盐酸盐(347mg，1.95mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌15分钟并加入DMAP(16mg，0.13mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(10mL)并将反应物在室温下搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取水层。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将产物溶解在甲苯(5mL)中，然后用对甲苯磺酸一水合物(127mg，0.67mmol)处理溶液。然后将反应混合物加热回流过夜。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩至橙色固体。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至2∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(56mg，46％)：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.77-8.76(m，2H)，8.29-8.27(m，2H)，7.87(d，J＝7.5Hz，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 241(M+H)。
步骤B：将步骤A的2-吡啶-4-基苯并噁唑-4-羧酸(28mg，0.11mmol)、3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(30mg，0.13mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(30mg，0.16mmol)和1-羟基苯并三唑(42mg，0.31mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入DIPEA(0.09mL，0.55mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过半制备HPLC纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-吡啶-4-基苯并噁唑-4-甲酰胺(15mg，36％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.91-8.89(m，2H)，8.82(d，J＝7.0Hz，1H)，8.28(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，8.09-8.08(m，2H)，7.76(dd，J＝8.0，0.5Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，2H)，4.65-4.56(m，1H)，3.14(d，J＝10.5Hz，2H)，2.69-2.62(m，1H)，2.55(s，3H)，2.19-2.00(m，3H)，1.66-1.58(m，1H)，1.52-1.47(m，2H)，1.17(d，J＝11.5Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 377(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝14.65min。
实施例106：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-呋喃-2-基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
(S)-对映体
步骤A：将吡啶(0.84mL，10.4mmol)加入2-氨基-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(304mg，1.30mmol)在二氯甲烷(20mL)中的悬浮液中，然后加入2-呋喃甲酰氯(0.39ml，3.9mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入DMAP(32mg，0.26mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(10mL)并将反应物在室温下搅拌10分钟。将反应物用1N HCl水溶液(20mL)终止反应直至溶液达到pH为1。将溶液搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取水层。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩至浅黄色固体。将产物直接再溶解在甲苯(10mL)中，然后用对甲苯磺酸一水合物(462mg，2.43mmol)处理所得溶液。然后将反应混合物加热回流过夜。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩至黄色固体。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至2∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(102mg，28％)，为浅橙色固体：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.95(d，J＝9.0Hz，1H)，7.65(d，J＝10.0Hz，1H)，7.45-7.37(m，2H)，7.31-7.27(m，1H)，6.42(s，1H)；MS(ESI+)m/z 230(M+H)。
步骤B：将步骤A的2-呋喃-2-基苯并噁唑-4-羧酸(51mg，0.22mmol)、(S)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(52mg，0.26mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(59mg，0.31mmol)和1-羟基苯并三唑(84mg，0.62mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温和氮气下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.14mL，1.1mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-呋喃-2-基苯并噁唑-4-甲酰胺(42mg，56％)，为白色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.51(d，J＝7.5Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.70(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝3.5，0.5Hz，1H)，6.68-6.65(m，1H)，4.34-4.28(m，1H)，3.53-3.47(m，1H)，3.14-2.98(m，2H)，2.93-2.89(m，3H)，2.16-2.04(m，1H)，1.81-1.58(m，4H)；MS(ESI+)m/z338(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝11.59min。
实施例107：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-呋喃-2-基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将2-呋喃-2-基苯并噁唑-4-羧酸(51mg，0.22mmol)、3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(59mg，0.26mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(59mg，0.31mmol)和1-羟基苯并三唑(84mg，0.62mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.14mL，1.1mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-呋喃-2-基苯并噁唑-4-甲酰胺(49mg，61％)，为灰白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.94(d，J＝6.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.74(d，J＝1.5Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.46(t，J＝4.0Hz，1H)，7.35(d，J＝4.0Hz，1H)，6.79-6.66(m，1H)，4.58-4.53(m，1H)，3.12(d，J＝10.0Hz，2H)，2.66-2.59(m，2H)，2.55(s，3H)，2.18-1.98(m，3H)，1.68-1.49(m，3H)，1.22-1.17(m，2H)；MS(ESI+)m/z 366(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.12min。
实施例108：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-噻吩-2-基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
(S)-对映体
步骤A：将吡啶(0.42mL，5.2mmol)加入2-氨基-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(152mg，0.65mmol)在二氯甲烷(15mL)中的悬浮液中，然后加入2-噻吩甲酰氯(0.21ml，1.95mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入DMAP(16mg，0.13mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(10mL)并将反应物搅拌10分钟。反应物用1N HCl溶液(30mL)终止反应直至溶液达到pH为1。将溶液搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取水层。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩至黄色固体。将产物直接再溶解在甲苯(10mL)中，然后用对甲苯磺酸一水合物(262mg，1.38mmol)处理所得溶液。然后将反应混合物加热回流过夜。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩至黄色固体。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至2∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(147mg，65％)，为浅橙色固体：MS(ESI+)m/z 246(M+H)。
步骤B：将步骤A的2-噻吩-2-基苯并噁唑-4-羧酸(64mg，0.26mmol)、(S)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(62mg，0.31mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(70mg，0.37mmol)和1-羟基苯并三唑(99mg，0.73mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.17mL，1.30mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-噻吩-2-基苯并噁唑-4-甲酰胺(58mg，63％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.53(d，J＝7.5Hz，1H)，8.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.94(d，J＝4.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝5.0Hz，1H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.24(t，J＝4.0Hz，1H)，4.33-4.30(m，1H)，3.52-3.47(m，1H)，3.16-2.99(m，2H)，2.95-2.77(m，3H)，2.15-2.09(m，2H)，1.79-1.60(m，3H)；MS(ESI+) m/z 354(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝24.25min。
实施例109：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-噻吩-2-基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将2-噻吩-2-基苯并噁唑-4-羧酸(64mg，0.26mmol)、3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(70mg，0.37mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(99mg，0.52mmol)和1-羟基苯并三唑(99mg，0.74mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.17mL，1.3mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，然后用乙腈结晶，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-噻吩-2-基苯并噁唑-4-甲酰胺(55mg，56％)，为灰白色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.99(d，J＝7.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝7.5，0.5Hz，1H)，7.95(dd，J＝4.0，1.0Hz，1H)，7.67-7.63(m，2H)，7.45(t，J＝4.0Hz，1H)，7.27-7.23(m，1H)，4.62-4.56(m，1H)，3.15-3.09(m，2H)，2.67-2.59(m，2H)2.54(s，3H)，2.18-1.88(m，3H)，1.65-1.57(m，5H)；MS(ESI+) m/z 382(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝24.24min。
实施例110：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-氯-2-噻吩-2-基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：将三乙胺(0.81mL，5.76mmol)逐滴加入2-氨基-3-羟基-5-氯苯甲酸(0.27g，1.44mmol)和2-噻吩甲酰氯(0.15mL，1.44mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中，然后将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，然后用2N HCl洗涤。水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品溶解在甲苯(10mL)中并用对甲苯磺酸一水合物(249mg，1.31mmol)处理该溶液。然后将反应混合物加热回流过夜。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至3∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(0.16g，44％)，为棕色固体：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，J＝3.0Hz，1H)，7.98(dd，J＝5.0，1.0Hz，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.31(dd，J＝4.5，4.0Hz，1H)；MS(ESI+)m/z279(M+H)。
步骤B：将步骤A的苯并噁唑羧酸(70mg，0.25mmol)、3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(57mg，0.25mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(96mg，0.57mmol)和1-羟基苯并三唑(68mg，0.50mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入三乙胺(0.13mL，1.0mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，89∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)然后通过用乙酸乙酯重结晶来纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-氯-2-噻吩-2-基苯并噁唑-4-甲酰胺(40mg，38％)，为灰白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.84(d，J＝6.5Hz，1H)，8.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.95(dd，J＝3.5，1.0Hz，1H)，7.67-7.64(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，4.58-4.52(m，1H)，3.12(d，J＝10.5Hz，2H)，2.65-2.58(m，2H)，2.53(s，3H)，2.15-1.95(m，3H)，1.60-1.52(m，1H)，1.48(t，J＝11.0Hz，2H)，1.18(d，J＝12.0Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 416(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝13.84min。
实施例111：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氯-2-噻吩-2-基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
(S)-对映体
将6-氯-2-(噻吩-2-基)苯并[b]噁唑-4-羧酸(70mg，0.25mmol)、(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(50mg，0.25mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(96mg，0.50mmol)和1-羟基苯并三唑(68mg，0.50mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入三乙胺(0.13mL，1.00mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，89∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氯-2-噻吩-2-基苯并噁唑-4-甲酰胺(30mg，31％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.40(d，J＝7.5Hz，1H)，8.16(d，J＝2.0Hz，1H)，7.94(dd，J＝4.0，1.5Hz，1H)，7.67-7.65(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，4.30-4.26(m，1H)，3.49(ddd，J＝11.5，9.5，2.0Hz，1H)，3.15-2.85(m，4H)，2.77(dd，J＝14.5，3.5Hz，1H)，2.15-2.05(m，2H)，1.78-1.70(m，2H)，1.65-1.53(m，1H)；MS(ESI+)m/z 388(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝13.84min。
实施例112：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-噻吩-3-基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
(S)-对映体
步骤A：将吡啶(0.42mL，11.8mmol)加入2-氨基-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(152mg，0.65mmol)在二氯甲烷(15mL)中的悬浮液中，然后加入3-噻吩甲酰氯(286mg，1.95mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入DMAP(40mg，0.33mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(10mL)并将反应物搅拌10分钟。反应物用1N HCl溶液(30mL)终止反应直至溶液达到pH为1。将溶液搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩至浅橙色固体。将酰胺产物直接再溶解在甲苯(10mL)中，并用对甲苯磺酸一水合物(243mg，1.28mmol)处理溶液。然后将反应混合物加热回流过夜。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩至橙色固体。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至2∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(154mg，定量)，为白色固体：MS(ESI+)m/z 246(M+H)。
步骤B：将步骤A的2-噻吩-3-基苯并噁唑-4-羧酸(78mg，0.32mmol)、(S)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(76mg，0.38mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(86mg，0.45mmol)和1-羟基苯并三唑(122mg，0.90mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入DIPEA(0.26mL，1.60mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，然后用乙腈重结晶，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-噻吩-3-基苯并噁唑-4-甲酰胺(92 mg，82％)，为灰白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.54(d，J＝7.0Hz，1H)，8.23(dd，J＝3.0，1.0Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝6.5，1.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝9.0，1.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.0，3.0Hz，1H)，7.46(t，J＝8.0Hz，1H)，4.32-4.28(m，1H)，3.53-3.48(m，1H)，3.11-2.99(m，2H)，2.92-2.85(m，2H)，2.80(dd，J＝14.0，4.0Hz，1H)，2.14-2.12(m，1H)，2.09-2.05(m，2H)，1.78-1.74(m，2H)；MS(ESI+)m/z 354(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.89 min。
实施例113：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-噻吩-3-基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将2-噻吩-3-基苯并噁唑-4-羧酸(78mg，0.32mmol)、3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(86mg，0.38mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(86mg，0.45mmol)和1-羟基苯并三唑(122mg，0.90mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入DIPEA(0.26mL，1.6mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，然后用乙腈重结晶，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-噻吩-3-基苯并噁唑-4-甲酰胺(51mg，41％)，为灰白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.99(d，J＝7.0Hz，1H)，8.24(d，J＝1.5Hz，1H)，8.20(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(d，J＝5.0Hz，1H)，7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，7.52-7.51(m，1H)，7.44(t，J＝7.5Hz，1H)，4.61-4.51(m，1H)，3.19-3.01(m，2H)，2.72-2.61(m，2H)，2.54(s，3H)，2.22-1.98(m，2H)，1.60-1.47(m，4H)，1.26-1.13(m，2H)；MS(ESI+)m/z 382(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝13.40min。
实施例114：N-(9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-6-氯-2-噻吩-3-基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：将三乙胺(0.84mL，5.96mmol)逐滴加入2-氨基-5-氯-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(0.40g，1.49mmol)和3-噻吩甲酰氯(219mg，1.49mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中，然后将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，然后用2N HCl洗涤。水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品溶解在甲苯(10mL)中，并用对甲苯磺酸一水合物(230mg，1.21mmol)处理该溶液。然后将反应混合物加热回流2小时。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至3∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(0.28g，67％)，为黄色固体：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，1H)，7.94(s，1H)，7.82(dd，J＝5.0，3.0Hz，1H)，7.78(d，J＝5.0Hz，1H)，7.74(s，1H)；MS(ESI+)m/z 279(M+H)。
步骤B：将步骤A的苯并噁唑羧酸(70mg，0.25mmol)、9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基胺二盐酸盐(57mg，0.25mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(96mg，0.50mmol)和1-羟基苯并三唑(68mg，0.50mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入三乙胺(0.13mL，1.0mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，89∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)然后通过乙酸乙酯重结晶来纯化，得到N-(9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-6-氯-2-噻吩-3-基苯并噁唑-4-甲酰胺(25mg，24％)，为灰白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.18(d，J＝9.5Hz，1H)，8.31(dd，J＝3.0，1.0Hz，1H)，8.17(d，J＝3.0Hz，1H)，7.84(dd，J＝5.0，1.0Hz，1H)，7.64(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝5.0，3.0Hz，1H)，4.94-4.88(m，1H)，4.08(d，J＝11.0Hz，2H)，3.93(d，J＝11.0Hz，2H)，2.72(s，2H)，2.61-2.54(m，5H)，1.58(s，2H)；MS(ESI+)m/z 418(M+H)；HPLC98.1％(AUC)，tR＝13.22min。
实施例115：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-氯-2-噻吩-3-基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将6-氯-2-(噻吩-3-基)苯并[d]噁唑-4-羧酸(70mg，0.25mmol)、3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(57mg，0.25mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(96mg，0.50mmol)和1-羟基苯并三唑(68mg，0.50mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入三乙胺(0.13mL，1.0mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，89∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)然后通过乙腈重结晶来纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-氯-2-噻吩-3-基苯并噁唑-4-甲酰胺(30mg，29％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.85(d，J＝7.5Hz，1H)，8.25(dd，J＝3.0，1.5Hz，1H)，8.19(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，7.66(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52(dd，J＝5.5，3.0Hz，1H)，4.60-4.53(m，1H)，3.12(d，J＝10.5Hz，2H)，2.65-2.58(m，2H)，2.53(s，3H)，2.12-1.95(m，3H)，1.60-1.52(m，1H)，1.49-1.43(m，2H)，1.14(d，J＝12.5Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 416(M+H)；HPLC 98.2％(AUC)，tR＝12.82min。
实施例116：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氯-2-噻吩-3-基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
(S)-对映体
将6-氯-2-(噻吩-3-基)苯并[d]噁唑-4-羧酸(70mg，0.25mmol)、(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(50mg，0.25mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(96mg，0.50mmol)和1-羟基苯并三唑(68mg，0.50mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入三乙胺(0.13mL，1.0mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，89∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)然后通过乙腈重结晶来纯化，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氯-2-噻吩-3-基苯并噁唑-4-甲酰胺(17mg，18％)，为无色晶体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.41(d，J＝7.5Hz，1H)，8.23(dd，J＝3.0，1.5Hz，1H)，8.16(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝5.0，1.0Hz，1H)，7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52(dd，J＝5.0，3.0Hz，1H)，4.29-4.25(m，1H)，3.49(ddd，J＝11.5，9.5，2.0Hz，1H)，3.10-2.83(m，4H)，2.77(dd，J＝14.0，4.5Hz，1H)，2.15-2.11(m，1H)，2.04-1.98(m，1H)，1.78-1.70(m，2H)，1.60-1.51(m，1H)；MS(ESI+)m/z 388(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.45min。
实施例117：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯并[b]噻吩-2-基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
(S)-对映体
步骤A：在室温下将吡啶(0.42mL，5.2mmol)加入2-氨基-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(152mg，0.65mmol)在二氯甲烷(15mL)中的悬浮液中，然后加入硫茚-2-甲酰氯(384mg，1.95mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入DMAP(16mg，0.13mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(10mL)并将反应物搅拌10分钟。用1N HCl溶液(20mL)终止反应物反应，直至溶液达到pH为1。将溶液搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取水层。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩至黄色固体。将所得产物直接再溶解在甲苯(10mL)中，并将溶液用对甲苯磺酸一水合物(234mg，1.23mmol)处理。然后将所得反应混合物加热回流过夜。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。所得粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至2∶1，乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(256mg，定量)，为浅黄色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，8.13-8.02(m，1H)，7.87-7.74(m，2H)，7.57-7.46(m，2H)，7.40(t，J＝15.0Hz，1H)，7.32-7.28(m，1H)；MS(ESI+)m/z 296(M+H)。
步骤B：将步骤A的2-苯并[b]噻吩-2-基苯并噁唑-4-羧酸(128mg，0.43mmol)、(S)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(104mg，0.52mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(164mg，0.86mmol)和1-羟基苯并三唑(116mg，0.86mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.63mL，2.2mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯(20mL)稀释该混合物并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1，乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯并[b]噻吩-2-基苯并噁唑-4-甲酰胺(42mg，24％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.52(d，J＝7.5Hz，1H)，8.26-8.18(m，2H)，7.95-7.92(m，2H)，7.72(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，7.52-7.45(m，3H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，4.34-4.29(m，1H)，3.55-3.49(m，1H)，3.21-3.04(m，2H)，2.96-2.82(m，3H)，2.18-2.12(m，2H)，1.81-1.63(m，2H)；MS(ESI+)/w/z 404(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝13.10min。
实施例118：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-苯并[b]噻吩-2-基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将2-苯并[b]噻吩-2-基苯并噁唑-4-羧酸(128mg，0.43mmol)、3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(118mg，0.52mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(164mg，0.86mmol)和1-羟基苯并三唑(116mg，0.86mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.63mL，2.2mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯(20mL)稀释该混合物，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1，乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-苯并[b]噻吩-2-基苯并噁唑-4-甲酰胺(49mg，61％)，为灰白色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.97(d，J＝7.0Hz，1H)，8.38-8.19(m，2H)，7.95(dd，J＝7.5，1.5Hz，2H)，7.71(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.51-7.46(m，3H)，4.63-4.55(m，1H)，3.14(d，J＝10.0Hz，2H)，2.70-2.62(m，2H)，2.56(s，3H)，2.08-2.00(m，2H)，1.66-1.52(m，4H)，1.28-1.22(m，2H)；MS(ESI+)m/z432(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝14.59min。
实施例119：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯并呋喃-2-基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
(S)-对映体
步骤A：将吡啶(0.42mL，5.2mmol)加入2-氨基-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(152mg，0.65mmol)在二氯甲烷(15mL)中的悬浮液中，然后加入苯并呋喃-2-甲酰氯(352mg，1.95mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入DMAP(16mg，0.13mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(10mL)并将反应物搅拌10分钟。用1N HCl水溶液(20mL)终止反应物反应，直至溶液达到pH为1。将溶液搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取水层。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩至黄色固体。将所得产物直接再溶解在甲苯(10mL)中，并将溶液用对甲苯磺酸一水合物(240mg，1.26mmol)处理。然后将所得反应混合物加热回流过夜。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。将粗产物通过柱色谱(硅胶，9∶1至2∶1，乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(337mg，定量)，为黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.09-8.03(m，1H)，7.89-7.84(m，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.55-7.44(m，2H)，7.33-7.27(m，1H)，123-1.11(m，1H)，7.05(s，1H)；MS(ESI+)m/z 280(M+H)。
步骤B：将步骤A的2-苯并呋喃-2-基苯并噁唑-4-羧酸(168mg，0.60mmol)、(S)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(143mg，0.72mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(229mg，1.20mmol)和1-羟基苯并三唑(162mg，1.20mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.39mL，3.0mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯(20mL)稀释该混合物，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1，乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到所需产物(157mg，68％)，为灰白色固体，将其再通过半制备HPLC和乙酸乙酯重结晶来纯化，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯并呋喃-2-基苯并噁唑-4-甲酰胺：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.52(d，J＝7.0Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.0，1.5Hz，2H)，7.69-7.64(m，2H)，7.55-7.48(m，2H)，7.39-7.35(m，1H)，4.35-4.29(m，1H)，3.55-3.49(m，1H)，3.20-3.03(m，2H)，2.97-2.84(m，3H)，2.19-2.10(m，2H)，1.81-1.63(m，3H)；MS(ESI+) m/z 388(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.90min。
实施例120：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-苯并呋喃-2-基苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将2-苯并呋喃-2-基苯并噁唑-4-羧酸(168mg，0.60mmol)、3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(163mg，0.72mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(229mg，1.20mmol)和1-羟基苯并三唑(162mg，1.20mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.39mL，3.0mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯(20mL)稀释该混合物，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过半制备HPLC纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-苯并呋喃-2-基苯并噁唑-4-甲酰胺(22mg，9％)，为灰白色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.00-8.95(m，1H)，8.26(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.78-7.66(m，4H)，7.53-7.47(m，2H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)，4.65-4.58(m，1H)，3.23-3.12(m，2H)，2.71-2.63(m，2H)，2.58(s，3H)，2.21-2.00(m，3H)，1.68-1.52(m，3H)，1.32-1.22(m，2H)；MS(ESI+)m/z 416(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝13.43min。
实施例121：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(3-甲基噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
(S)-对映体
步骤A：将3-甲基噻吩-2-甲酰氯(215mg，1.34mmol)加入2-氨基-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(314mg，1.34mmol)在二氯甲烷(10mL)中的悬浮液中。将所得反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.70mL，5.40mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用1N HCl水溶液(20mL)终止反应物反应，直至溶液达到pH为1。将溶液搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取水层。有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩至橙色固体。将酰胺产物直接再溶解在甲苯(10mL)中，并将溶液用对甲苯磺酸一水合物(336mg，1.77mmol)处理。然后将反应混合物加热回流过夜。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至橙色固体。将粗产物通过柱色谱(硅胶，9∶1至3∶1，乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(200mg，65％)，为橙色固体：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.94(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，7.65(d，J＝5.0Hz，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝5.0Hz，1H)，2.74(s，3H)；MS(ESI+)m/z 260(M+H)。
步骤B：将步骤A的2-(3-甲基噻吩-2-基)苯并噁唑-4-羧酸(87mg，0.34mmol)、(S)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(82mg，0.41mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(130mg，0.68mmol)和1-羟基苯并三唑(92mg，0.68mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.24mL，1.70mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷(20mL)稀释该混合物，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1，乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(3-甲基噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺(87mg，70％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.41(d，J＝7.0Hz，1H)，8.18(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.51(d，J＝5.0Hz，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.05(d，J＝5.0Hz，1H)，4.34-4.27(m，1H)，3.08-2.88(m，4H)，2.79-2.76(m，4H)，2.15-2.11(m，1H)，1.79-1.55(m，5H)；MS(ESI+) m/z 368(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.33min。
实施例122：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(3-甲基噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将2-(3-甲基噻吩-2-基)苯并噁唑-4-羧酸(87mg，0.34mmol)、3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(93mg，0.41mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(130mg，0.68mmol)和1-羟基苯并三唑(92mg，0.68mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.24mL，1.7mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷(30mL)稀释该混合物，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(2×30mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(3-甲基噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺(92mg，69％)，为灰白色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.99(d，J＝7.0Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，7.51(d，J＝5.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.5Hz，1H)，7.06(d，J＝5.0Hz，1H)，4.55-4.51(m，1H)，3.18-3.09(m，2H)，2.79(s，3H)，2.68-2.60(m，2H)，2.55(s，3H)，2.08-1.98(m，3H)，1.65-1.42(m，3H)，1.16-1.11(m，2H)；MS(ESI+)m/z 396(M+H)；HPLC＝98.4％(AUC)，tR＝12.84min。
实施例123：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-氯-2-(3-甲基噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：将3-甲基噻吩-2-甲酰氯(215mg，1.34mmol)加入2-氨基-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(359mg，1.34mmol)在二氯甲烷(10mL)中的悬浮液中。将所得反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.70mL，5.40mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用1N HCl水溶液(25mL)终止反应物反应，直至溶液达到pH为1。将溶液搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取水层。有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩至黄色固体。将酰胺产物直接再溶解在甲苯(10mL)中，并将溶液用对甲苯磺酸一水合物(382mg，2.01mmol)处理。然后将反应混合物加热回流过夜。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至橙色固体。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至2∶1，乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(243mg，62％)，为橙色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ7.90(d，J＝1.5Hz，1H)，7.84(d，J＝5.1Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.16(d，J＝5.1Hz，1H)，2.68(s，3H)；MS(ESI+)m/z 293(M+H)。
步骤B：将步骤A的6-氯-2-(3-甲基噻吩-2-基)苯并噁唑-4-羧酸(89mg，0.31mmol)、3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(84mg，0.37mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(118mg，0.62mmol)和1-羟基苯并三唑(84mg，0.62mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.22mL，1.6mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷(100mL)稀释该混合物，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1，乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)和半制备HPLC纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-氯-2-(3-甲基噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺(18mg，14％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.94(d，J＝6.5Hz，1H)，8.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.66(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝5.0Hz，1H)，7.06(d，J＝5.0Hz，1H)，4.62-4.54(m，1H)，3.17-3.13(m，2H)，2.77(s，3H)，2.68-2.59(m，2H)，2.55(s，3H)，2.07-1.99(m，3H)，1.60-1.43(m，3H)，1.17-1.11(m，2H)；MS(ESI+)m/z 430(M+H)；HPLC＞99.0％(AUC)，tR＝13.50min。
实施例124：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(3-氯噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
(S)-对映体
步骤A：将草酰氯(0.11mL，1.34mmol)逐滴加入3-氯噻吩-2-羧酸(218mg，1.34mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷溶液中。除去冰浴，并继续搅拌1小时。加入2-氨基-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(314mg，1.34mmol)，然后加入三乙胺(0.75mL，5.4mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用1N HCl水溶液(25mL)终止反应物反应，直至溶液pH达到1，并搅拌30分钟。水层用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩至黄色固体。将产物直接再溶解在甲苯(10mL)中，并用对甲苯磺酸一水合物(447mg，2.36mmol)处理该溶液。然后将反应混合物加热回流过夜。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩至黄色固体。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至2∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(108mg，25％)，为黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ8.05(d，J＝5.0Hz，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42(t，J＝7.5Hz，1H)，7.34(d，J＝5.5Hz，1H)；MS(ESI+)m/z280(M+H)。
步骤B：将步骤A的2-(3-氯噻吩-2-基)苯并噁唑-4-羧酸(59mg，0.21mmol)、(S)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(50mg，0.251mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(80mg，0.42mmol)和1-羟基苯并三唑(57mg，0.42mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.15mL，1.05mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(2×30mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)和半制备HPLC纯化，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(3-氯噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺(21mg，26％)，为白色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.45(d，J＝7.0Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.59(d，J＝5.5Hz，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝5.0Hz，1H)，4.37-4.30(m，1H)，3.57-3.49(m，1H)，3.14-3.06(m，1H)，3.04-2.89(m，3H)，2.86-2.80(m，1H)，2.19-2.05(m，2H)，1.83-1.75(m，2H)1.63-1.45(m，1H)；MS(ESI+) m/z 388(M+H)；HPLC96.5％(AUC)，tR＝12.57min。
实施例125：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(3-氯噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将2-(3-氯噻吩-2-基)苯并噁唑-4-羧酸(59mg，0.21mmol)、3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(57mg，0.25mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(80mg，0.42mmol)和1-羟基苯并三唑(57mg，0.42mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.15mL，1.05mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷(30mL)稀释该混合物，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(2×30mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1，乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)和半制备HPLC纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(3-氯噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺(45mg，51％)，为白色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.11(d，J＝7.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.59(d，J＝5.5Hz，1H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝5.5Hz，1H)，4.65-4.55(m，1H)，3.18-3.09(m，2H)，2.68-2.60(m，2H)2.56(s，3H)，2.12-1.95(m，3H)，1.62-1.44(m，4H)，1.21-1.10(m，1H)；MS(ESI+) m/z 416(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.97min。
实施例126：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(3-溴噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
(S)-对映体
步骤A：将草酰氯(0.42mL，4.84mmol)逐滴加入3-溴噻吩-2-羧酸(500mg，2.42mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，然后加入2滴DMF。将反应物在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂，并将固体直接溶解在二氯甲烷(10mL)中。将2-氨基-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(565mg，2.42mmol)加入该反应混合物中，然后加入三乙胺(1.35mL，9.68mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用1N HCl水溶液(20mL)终止反应物反应，直至溶液达到pH为1。将溶液搅拌30分钟。水层用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至橙色固体。将产物直接再溶解在甲苯(10mL)中，并用对甲苯磺酸一水合物(670mg，3.53mmol)处理该溶液。然后将反应混合物加热回流6小时。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩至橙色固体。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至2∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(488mg，64％)，为浅黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.00(d，J＝5.5Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝5.0Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 324(M+H)。
步骤B：将步骤A的2-(3-溴噻吩-2-基)苯并噁唑-4-羧酸(302mg，0.93mmol)、(S)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(223mg，1.12mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(355mg，1.86mmol)和1-羟基苯并三唑(251mg，1.86mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.65mL，4.65mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(2×30mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)和半制备HPLC纯化，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(3-溴噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺(39mg，10％)，为白色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.39(d，J＝7.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝5.0Hz，1H)，4.37-4.30(m，1H)，3.57-3.50(m，1H)，3.14-3.06(m，1H)，3.02-2.83(m，4H)，2.19-2.15(m，1H)，2.13-2.05(m，1H)，1.82-1.73(m，2H)，1.62-1.54(m，1H)；MS(ESI+)m/z 432(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.42min。
实施例127：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(3-溴噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺
将2-(3-溴噻吩-2-基)苯并噁唑-4-羧酸(188mg，0.58mmol)、3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(159mg，0.70mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(222mg，1.16mmol)和1-羟基苯并三唑(157mg，1.16mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.40mL，2.9mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷(30mL)稀释该混合物，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(2×30mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1，乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，并用乙腈重结晶，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(3-溴噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺(199 mg，75％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.11(d，J＝6.5Hz，1H)，8.22(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(d，J＝5.5Hz，1H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，7.24(d，J＝5.5Hz，1H)，4.68-4.59(m，1H)，3.22-3.13(m，2H)，2.70-2.55(m，5H)，2.13-1.98(m，3H)，1.63-1.49(m，3H)，1.26-1.12(m，2H)；MS(ESI+)m/z 460(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝13.09min。
实施例128：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氯-2-(3-氯噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
(S)-对映体
步骤A：将草酰氯(0.23mL，2.68mmol)逐滴加入3-氯噻吩-2-羧酸(218mg，1.34mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中，然后加入2滴DMF。将反应物在室温下搅拌2小时。除去溶剂后将固体直接溶解在二氯甲烷(8mL)中。将2-氨基-5-氯-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(359mg，1.34mmol)加入反应混合物中，然后加入三乙胺(0.75mL，5.40mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用1N HCl(20mL)终止反应物反应，直至溶液达到pH为1。将溶液搅拌30分钟。水层用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至黄色固体。将产物直接再溶解在甲苯(10mL)中，并用对甲苯磺酸一水合物(384mg，2.02mmol)处理该溶液。然后将反应混合物加热回流6小时。将反应物冷却至室温并蒸发掉溶剂。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩至黄色固体。将粗品通过柱色谱(硅胶，9∶1至2∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需产物(135mg，32％)，为黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，J＝5.0Hz，1H)，7.96(d，J＝1.5Hz，1H)，7.73-7.67(m，1H)，7.34(d，J＝5.5Hz，1H)；MS(ESI+)m/z314(M+H)。
步骤B：将步骤A的6-氯-2-(3-氯噻吩-2-基)苯并噁唑-4-羧酸(67mg，0.21mmol)、(S)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(50mg，0.25mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(80mg，0.42mmol)和1-羟基苯并三唑(57mg，0.42mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌，然后加入三乙胺(0.15mL，1.05mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷(30mL)稀释该混合物，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(2×30mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1，乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，并用乙腈重结晶，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氯-2-(3-氯噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺(32mg，36％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.32(d，J＝7.0Hz，1H)，8.19(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(d，J＝2.0Hz，1H)，7.61(d，J＝5.0Hz，1H)，7.16(d，J＝5.0Hz，1H)，4.34-4.28(m，1H)，3.55-3.48(m，2H)，3.11-3.05(m，1H)，3.02-2.88(m，3H)，2.83-2.76(m，1H)，2.16-2.12(m，1H)，2.09-2.01(m，1H)，1.81-1.75(m，1H)，1,62-1.55(m，1H)；MS(ESI+) m/z 422(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.85min。
实施例129：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-氯-2-(3-氯噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将6-氯-2-(3-氯噻吩-2-基)苯并噁唑-4-羧酸(67mg，0.21mmol)、3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(57mg，0.25mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(80mg，0.42mmol)和1-羟基苯并三唑(57mg，0.42mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌，然后加入三乙胺(0.15mL，1.05mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷(30mL)稀释该混合物，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(2×30mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1，乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，并用乙腈重结晶，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-氯-2-(3-氯噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺(35mg，37％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.01(d，J＝6.0Hz，1H)，8.20(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70(d，J＝1.5Hz，1H)，7.61(d，J＝5.5Hz，1H)，7.17(d，J＝5.0Hz，1H)，4.63-4.53(m，1H)，3.24-3.13(m，2H)，2.70-2.55(m，5H)，2.12-2.00(m，3H)，1.64-1.48(m，3H)，1.28-1.12(m，2H)；MS(ESI+)m/z 450(MfH)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝13.32min。
实施例130：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(5-甲基噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
(S)-对映体
步骤A：将草酰氯(0.18ml，2.14mmol)逐滴加入5-甲基-2-噻吩羧酸(304mg，2.14mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷溶液中。除去冰水浴，并将混合物搅拌1小时。将2-氨基-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(0.50g，2.14mmol)加入上述溶液中，然后加入三乙胺(1.20mL，8.56mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用水(50mL)终止反应物反应。将反应混合物用二氯甲烷萃取。水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。将粗品溶解在甲苯(5mL)中，并用对甲苯磺酸一水合物(464mg，2.44mmol)处理该溶液。然后将反应混合物在95℃和氮气下加热5小时。将反应物冷却至室温，倒入水中并用二氯甲烷萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩至黄色固体。将粗品通过用甲醇重结晶进行纯化，得到所需产物(111mg，26％)，为灰白色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.83-7.80(m，1H)，7.75-7.70(m，2H)，7.58-7.55(m，1H)，7.37-7.32(m，1H)，MS(ESI+) m/z 260(M+H)。
步骤B：将2-(5-甲基噻吩-2-基)苯并噁唑-4-羧酸(106mg，0.41mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(156mg，0.82mmol)、1-羟基苯并三唑(110mg，0.82mmol)和(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(101mg，0.51mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.23mL，1.64mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，并用乙腈重结晶，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(5-甲基噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺(19mg，13％)，为浅黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.55(d，J＝7.4Hz，1H)，8.15(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)，7.74(d，J＝3.7Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.2，1.0Hz，1H)，7.42(t，J＝7.9Hz，1H)，6.89(dd，J＝3.7，1.0Hz，1H)，4.35-4.30(m，1H)，3.55-3.48(m，1H)，3.16-3.07(m，2H)，2.96-2.91(m，2H)，2.86-2.82(m，1H)，2.60(s，3H)，2.18-2.12(m，2H)，1.80-1.75(m，2H)，1.71-1.65(m，1H)；MS(ESI+) m/z 368(M+H)；HPLC 98.0％(AUC)，tR＝12.40min。
实施例131：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(5-氯噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
(S)-对映体
步骤A：将草酰氯(0.18mL，2.14mmol)逐滴加入5-氯噻吩-2-羧酸(347mg，2.14mmol)在二氯甲烷(15mL)中的冰冷溶液中。然后除去冰水浴，并将混合物搅拌1小时。将2-氨基-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(0.50g，2.14mmol)加入上述溶液中，然后加入三乙胺(1.19mL，8.56mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用水(50mL)终止反应物反应。将反应混合物用二氯甲烷萃取。水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。将粗品溶解在甲苯(10mL)中，并用对甲苯磺酸一水合物(258mg，1.36mmol)处理该溶液。然后将反应混合物在95℃和氮气下加热6小时。将反应物冷却至室温，倒入水中并用二氯甲烷萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩至黄色固体。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到所需产物(225mg，38％)，为灰白色固体：1H NMR(500MHz，DMSCW*)δ8.01(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)，7.93-7.90(m，2H)，7.52(t，J＝4.0Hz，1H)，7.39(d，J＝4.0Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 280(M+H)。
步骤B：将2-(5-氯噻吩-2-基)苯并噁唑-4-羧酸(110mg，0.39mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(149mg，0.78mmol)、1-羟基苯并三唑(106mg，0.78mmol)和(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(135mg，0.49mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.22mL，1.4mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(5-氯噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺(22mg，17％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.41(d，J＝7.3Hz，1H)，8.17(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.73(d，J＝4.1Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.2，1.0Hz，1H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，7.06(d，J＝4.0Hz，1H)，4.50-4.45(m，1H)，3.65-3.60(m，1H)，3.30-3.20(m，2H)，3.15-3.05(m，2H)，3.02-2.95(m，1H)，2.30-2.55(m，2H)，1.95-1.78(m，3H)；MS(ESI+)m/z 388(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.59min。
实施例132：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(5-氯噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将2-(5-氯噻吩-2-基)苯并噁唑-4-羧酸(110mg，0.39mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(149mg，0.78mmol)、1-羟基苯并三唑(106mg，0.78mmol)和3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(111mg，0.48mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.22mL，1.56mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(2×50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)和通过乙腈重结晶来纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(5-氯噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺(19mg，12％)，为浅棕色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.85(d，J＝6.3Hz，1H)，8.20(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.73(d，J＝4.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.45(t，J＝7.9Hz，1H)，7.06(d，J＝4.1Hz，1H)，4.60-4.54(m，1H)，3.20-3.10(m，2H)，2.67-2.58(m，2H)，2.56(s，3H)，2.20-2.00(m，3H)，1.60-1.45(m，3H)，1.25-1.15(m，2H)；MS(ESI+)m/z416(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝13.02mm。
实施例133：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(5-溴噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
(S)-对映体
步骤A：将草酰氯(0.18mL，2.14mmol)逐滴加入5-溴噻吩-2-羧酸(2.07g，10.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中的冰冷溶液中。然后除去冰水浴，并将混合物搅拌1小时。将2-氨基-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(2.34g，10.0mmol)加入上述溶液中，然后加入三乙胺(5.57mL，40.0mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用1N HCl(50mL)终止反应物反应，并将反应混合物用二氯甲烷萃取。水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。将粗品溶解在甲苯(15mL)中，并用对甲苯磺酸一水合物(0.87g，4.59mmol)处理该溶液。然后将反应混合物在氮气下加热回流6小时。将反应物冷却至室温，倒入水中并用二氯甲烷萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩至黄色固体。将粗品通过用二氯甲烷重结晶进行纯化，得到所需产物(356mg，25％)，为灰白色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.17(s，1H)，8.01(dd，J＝8.2，1.0Hz，1H)，8.91(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.86(d，J＝4.3Hz，1H)，7.52(t，J＝8.2Hz，1H)，7.48(d，J＝4.0Hz，1H)；MS(ESI+) m/z 324(M+H)。
步骤B：将2-(5-溴-2-噻吩)苯并噁唑-4-羧酸(0.64mg，0.20mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(76mg，0.40mmol)、1-羟基苯并三唑(54mg，0.40mmol)和(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(50mg，0.25mmol)在DMF(4mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.10mL，0.80mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(5-溴噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺(76mg，88％)，为浅黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.38(d，J＝7.4Hz，1H)，8.19(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.69-7.65(m，2H)，7.48(t，J＝7.9Hz，1H)，7.19(d，J＝4.0Hz，1H)，4.35-4.25(m，1H)，3.55-3.48(m，1H)，3.15-3.03(m，2H)，2.95-2.90(m，2H)，2.85-2.76(m，1H)，2.15-2.05(m，2H)，1.80-1.62(m，3H)；MS(ESI+)m/z432(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.79min。
实施例134：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(5-溴噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将2-(5-溴噻吩)苯并噁唑-4-羧酸(64mg，0.20mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(76mg，0.40mmol)、1-羟基苯并三唑(54mg，0.40mmol)和3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(69mg，0.25mmol)在DMF(4mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.11mL，0.80mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机物用水(2×100mL)、盐水(2×100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)和重结晶来纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(5-溴噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺(39mg，42％)，为浅黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.84(d，J＝6.2Hz，1H)，8.20(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.69(d，J＝3.9Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.45(t，J＝7.9Hz，1H)，7.20(d，J＝4.1Hz，1H)，4.60-4.54(m，1H)，3.20-3.10(m，2H)，2.67-2.60(m，2H)，2.56(s，3H)，2.20-2.00(m，3H)，1.62-1.47(m，3H)，1.26-1.17(m，2H)；MS(ESI+)m/z 460(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝13.02min。
实施例135：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氯-2-(5-甲基噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
(S)-对映体
步骤A：将草酰氯(0.21mL，2.14mmol)逐滴加入5-甲基-2-噻吩羧酸(400mg，2.14mmol)在二氯甲烷(20mL)中的冰冷溶液中，然后加入几滴DMF。然后除去冰水浴，并将反应混合物搅拌1小时。将2-氨基-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(0.50g，2.14mmol)加入上述溶液中，然后加入三乙胺(1.19mL，8.56mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用1N HCl(20mL)终止反应物反应。将反应混合物用二氯甲烷萃取。水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。将粗品溶解在甲苯(5mL)中，并用对甲苯磺酸一水合物(619mg，3.25mmol)处理该溶液。然后将反应混合物在氮气下加热回流3小时。将反应物冷却至室温，倒入水中并用二氯甲烷萃取。分离有机层，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至黄色固体。将粗品通过用甲醇重结晶进行纯化，得到所需产物(198mg，48％)，为灰白色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.20(d，J＝2.1Hz，1H)，7.84(d，J＝3.7Hz，1H)，7.83(d，J＝2.2Hz，1H)，7.06(dd，J＝3.7，1.1Hz，1H)，3.17(s，3H)，MS(ESI+) m/z 293(M+H)。
步骤B：将6-氯-2-(5-甲基噻吩-2-基)苯并噁唑-4-羧酸(41mg，0.14mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(53mg，0.28mmol)、1-羟基苯并三唑(38mg，0.28mmol)和(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(35mg，0.17mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.08mL，0.56mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌4小时。将混合物用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机物用盐水(2×25mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)和用乙腈重结晶来纯化，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氯-2-(5-甲基噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺(30mg，55％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.43(d，J＝7.4Hz，1H)，8.12(d，J＝1.9Hz，1H)，7.74(d，J＝3.7Hz，1H)，7.64(d，J＝1.9Hz，1H)，6.90(dd，J＝3.7，0.9Hz，1H)，4.33-4.29(m，1H)，3.54-3.47(m，1H)，3.15-3.03(m，2H)，2.95-2.90(m，2H)，2.85-2.79(m，1H)，2.61(s，3H)，2.15-2.05(m，2H)，1.86-1.76(m，2H)，1.75-1.65(m，1H)；MS(ESI+)m/z402(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.99min。
实施例136：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-氯-2-(5-甲基噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将6-氯-2-(5-甲基噻吩-2-基)苯并噁唑-4-羧酸(31mg，0.11mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(41mg，0.21mmol)、1-羟基苯并三唑(29mg，0.21mmol)和3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(30mg，0.13mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.059mL，0.42mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌7小时。将混合物用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机物用水(2×25mL)、盐水(2×25mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)和用乙腈重结晶来纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-氯-2-(5-甲基噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺(21mg，47％)，为灰白色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ 8.90(br s，1H)，8.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(d，J＝3.7Hz，1H)，7.62(d，J＝2.0Hz，1H)，6.90(dd，J＝3.7，1.0Hz，1H)，4.60-4.52(m，1H)，4.20-4.10(m，2H)，2.70-2.65(m，1H)，2.61(s，3H)，2.58(s，3H)，2.40-2.00(m，3H)，1.65-1.50(m，4H)，1.35-1.15(m，2H)；MS(ESI+)m/z 430(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝13.48min。
实施例137：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
步骤A：在室温下将草酰氯(0.11mL，1.31mmol)加入5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-2-羧酸(200mg，1.19mmol)在二氯甲烷(2mL)中的悬浮液中，并将混合物在氮气下搅拌2小时。加入3-羟基邻氨基苯甲酸氢溴酸盐(278mg，1.19mmol)，然后加入三乙胺(0.83mL，5.95mmol)和二氯甲烷(3mL)。将所得混合物在氮气下搅拌过夜，然后用1N HCl终止反应。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物(340mg，94％)，为浅黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.75(br s，1H)，10.28(br s，1H)，7.73(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.33(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，2.98(t，J＝7.5Hz，2H)，2.81(t，J＝7.5Hz，2H)，2.53-2.47(m，2H)；MS(ESI+)m/z 304(M+H)。
步骤B：将步骤A的酰胺(340mg，1.12mmol)、对甲苯磺酸一水合物(213mg，1.12mmol)和甲苯(10mL)在100℃和氮气下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用1N HCl终止反应，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，70∶30乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到酸(180mg，56％)，为浅黄色固体：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.95(br s，1H)，7.96(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.46(t，J＝8.0Hz，1H)，2.98(t，J＝7.5Hz，2H)，2.78(t，J＝7.5Hz，2H)，2.48-2.42(m，2H)；MS(ESI+) m/z 286(M+H)。
步骤C：将步骤B的羧酸(90mg，0.32mmol)、(S)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(76mg，0.38mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(122mg，0.64mmol)和1-羟基苯并三唑(86mg，0.64mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温和氮气下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.27mL，1.92mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠溶液终止反应，用二氯甲烷萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺(82mg，66％)，为浅黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.56(d，J＝7.5Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.62(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，4.32-4.28(m，1H)，3.47(ddd，J＝14.0，9.5，2.0Hz，1H)，3.12-2.98(m，4H)，2.92-2.77(m，5H)，2.57-2.50(m，2H)，2.12-2.07(m，2H)，1.76-1.58(m，3H)；MS(ESI+)m/z 394(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝13.28min。
实施例138：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将2-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-2-基)苯并[b]噁唑-4-羧酸(90mg，0.32mmol)、3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(86mg，0.38mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(122mg，0.64mmol)和1-羟基苯并三唑(86mg，0.64mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温和氮气下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.27mL，1.92mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠溶液终止反应，用二氯甲烷萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)和半制备HPLC纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺(55mg，41％)，为浅黄色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.01(d，J＝7.5Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.61(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.39(t，J＝8.0Hz，1H)，4.60-4.50(m，1H)，3.10(d，J＝10.0Hz，2H)，3.03-3.00(m，2H)，2.86-2.82(m，2H)，2.65-2.52(m，4H)，2.54(s，3H)，2.18-1.96(m，3H)，1.62-1.46(m，3H)，1.25-1.18(m，2H)；MS(ESI+)m/z All(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝13.28min。
实施例139：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
(S)-对映体
步骤A：在室温下将三乙胺(1.19mL，8.56mmol)加入2-氨基-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(500mg，2.14mmol)在二氯甲烷(15mL)中的悬浮液中，然后加入3，5-二甲基异噁唑-4-甲酰氯(341mg，2.14mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用2N HCl水溶液(50mL)终止反应物反应。用二氯甲烷萃取反应混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至棕色固体。将粗品溶解在甲苯(10mL)中，并将溶液用对甲苯磺酸一水合物(0.581g，3.06mmol)处理。然后将所得反应混合物在氮气下加热回流4小时。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯(400mL)萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至灰白色固体。将粗品通过用乙酸乙酯重结晶进行纯化，得到所需产物(271mg，49％)，为灰白色固体：1H NMR(500MHz3 DMSO-D6)δ13.04(br s，1H)，8.03(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)，8.16(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)，2.87(s，3H)，2.61(s，3H)；MS(ESI+) m/z 259(M+H)。
步骤B：将2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯并噁唑-4-羧酸(136mg，0.53mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(201mg，1.05mmol)、1-羟基苯并三唑(142mg，1.05mmol)和(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(131mg，0.66mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.56mL，4.0mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机物用水(5×25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)和用乙腈重结晶来纯化，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯并噁唑-4-甲酰胺(91mg，47％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.09(d，J＝6.5Hz，1H)，8.22(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，4.33-4.29(m，1H)，3.58-3.53(m，1H)，3.00-2.90(m，3H)，2.89(s，3H)，2.76-2.71(m，1H)，2.69(s，3H)，2.15-2.10(m，1H)，1.97-1.85(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.61-1.50(m，1H)；MS(ESI+)m/z 367(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝11.69min。
实施例140：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯并噁唑-4-羧酸(136mg，0.53mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(201mg，1.05mmol)、1-羟基苯并三唑(142mg，1.05mmol)和3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(150mg，0.66mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.29mL，2.11mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机物用盐水(2×100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)和用乙腈重结晶来纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯并噁唑-4-甲酰胺(99mg，48％)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.85(d，J＝6.6Hz，1H)，8.22(dd，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.0，0.9Hz，1H)，7.47(t，J＝7.9Hz，1H)，4.66-4.60(m，1H)，4.22-4.15(m，2H)，2.90(s，3H)，2.71(s，3H)，2.68-2.60(m，2H)，2.57(s，3H)，2.07-1.96(m，3H)，1.90-1.61(m，3H)，1.15-1.05(m，2H)；MS(ESI+)m/z 395(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.33min。
实施例141：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-甲基噻唑-5-基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备
(S)-对映体
步骤A：将草酰氯(0.21mL，2.14mmol)逐滴加入4-甲基-5-噻唑羧酸(306mg，2.14mmol)在二氯甲烷(20mL)中的冰冷溶液中。除去冰水浴并继续搅拌1小时。加入2-氨基-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(500mg，2.14mmol)，然后加入三乙胺(0.90mL，6.42mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用1N HCl水溶液(25mL)终止反应物反应直至溶液达到pH为1，并搅拌30分钟。将水层用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物直接再溶解在甲苯(10mL)中，并用对甲苯磺酸一水合物(517mg，1.85mmol)处理该溶液。然后将反应混合物加热回流5小时。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩至黄色固体。将粗产物通过用乙酸乙酯重结晶进行纯化，得到所需产物(115mg，24％)，为黄色固体：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.50(br s，1H)，9.31(s，1H)，8.05(dd，J＝14.0，2.0Hz，1H)，7.93(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.22(t，J＝7.5Hz，1H)，2.91(s，3H)；MS(ESI+) m/z 261(M+H)。
步骤B：将2-(4-甲基噻唑-5-基)苯并噁唑-4-羧酸(80mg，0.31mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(118mg，0.62mmol)、1-羟基苯并三唑(84mg，0.62mmol)和(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(73mg，0.39mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.18mL，4.0mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机物用水(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)和用乙腈重结晶来纯化，得到所需产物(49mg，45％)，为黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.28(d，J＝7.3Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.22(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，4.40-4.30(m，1H)，3.58-3.53(m，1H)，3.10-3.03(m，2H)，3.00(s，3H)，2.98-2.94(m，2H)，2.90-2.78(m，1H)，2.20-2.15(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，1.85-1.76(m，2H)，1.66-1.63(m，1H)；MS(ESI+)m/z 369(M+H)。
步骤C：在室温下将在乙醚中的HCl溶液(1N，1.5mL，1.5mmol)缓慢加入(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-甲基噻唑-5-基)苯并噁唑-4-甲酰胺(45mg，0.12mmol)在甲醇(2.0mL)中的溶液中。将反应混合物用乙醚稀释。将所得固体过滤并用乙醚洗涤，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-甲基噻唑-5-基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐(40mg，74％)，为浅黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ10.46(s，1H)，9.35(s，1H)，9.10(d，J＝6.3Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，4.44-4.40(m，1H)，3.64-3.55(m，1H)，3.35-3.15(m，5H)，2.91(s，3H)，2.33-2.25(m，2H)，2.00-1.95(m，3H)；MS(ESI+) m/z 369(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.05min。
实施例142：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-甲基噻唑-5-基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备
步骤A：将2-(4-甲基噻唑-5-基)苯并噁唑-4-羧酸(60mg，0.23mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(88mg，0.46mmol)、1-羟基苯并三唑(62mg，0.46mmol)和3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(65mg，0.29mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.29mL，2.11mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)和用乙腈重结晶来纯化，得到所需产物(57mg，63％)，为浅黄色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.92(br s，1H)，8.90(s，1H)，8.22(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，4.70-4.57(m，1H)，3.25-3.10(m，2H)，3.10(s，3H)，2.75-2.60(m，2H)，2.57(s，3H)，2.15-1.95(m，3H)，1.65-1.45(m，3H)，1.25-1.10(m，2H)；MS(ESI+)m/z 397(M+H)。
步骤C：在室温下将在乙醚中的HCl溶液(1N，0.29mL，0.29mmol)缓慢加入(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-甲基噻唑-5-基)苯并噁唑-4-甲酰胺(57mg，0.14mmol)在甲醇(2.0mL)中的溶液中。反应混合物用乙醚稀释。将所得固体过滤并用乙醚洗涤，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-甲基噻唑-5-基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐(54mg，90％)，为灰白色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.41(br s，0.3H)，9.59(br s，0.7H)，9.36(s，0.7H)，9.34(s，0.3H)，8.94(d，J＝7.3Hz，0.3H)，8.82(d，J＝7.3Hz，0.7H)，8.05-8.02(m，1H)，7.99-7.93(m，1H)，7.60-7.54(m，1H)，4.70-4.60(m，1H)，3.70-3.66(m，1.3H)，3.62-3.58(m，0.7H)，2.94(s，2H)，2.91(s，1H)，2.88-2.82(m，3H)，2.75-2.60(m，2H)，2.30-2.20(m，1H)，2.18-2.05(m，2H)，1.82-1.75(m，2H)，1.63-1.55(m，1H)，1.52-1.45(m，2H)；MS(ESI+)m/z 397(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.28min。
实施例143：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(噻唑-4-基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备
(S)-对映体
步骤A：将草酰氯(0.21mL，2.14mmol)逐滴加入1，3-噻唑-4-羧酸(276mg，2.14mmol)在二氯甲烷(20mL)中的冰冷溶液中。除去冰浴并继续搅拌1小时。加入2-氨基-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(500mg，2.14mmol)，然后加入三乙胺(0.90mL，6.42mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用1N HCl水溶液(25mL)终止反应物反应直至溶液达到pH为1。将反应混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至棕色固体。将粗品溶解在甲苯(10mL)中，并用对甲苯磺酸一水合物(458mg，2.40mmol)处理该溶液。然后将所得反应混合物在氮气下加热回流2小时。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯(400mL)萃取。分离有机层，然后用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至灰白色固体。将粗品通过用乙酸乙酯重结晶进行纯化，得到所需产物(145mg，27％)，为浅黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.25(brs，1H)，9.37(d，J＝1.9Hz，1H)，8.82(d，J＝1.9Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.2，0.9Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)，2.87(t，J＝7.9Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 247(M+H)。
步骤B：将2-(噻唑-4-基)苯并噁唑-4-羧酸(80mg，0.32mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(122mg，0.64mmol)、1-羟基苯并三唑(86mg，0.64mmol)和(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(81mg，0.41mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.13mL，1.0mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机物用水(5×50mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)和用乙腈重结晶来纯化，得到所需产物(41mg，37％)，为浅黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.52(d，J＝7.1Hz，1H)，9.03(d，J＝2.1Hz，1H)，8.35(d，J＝2.1Hz，1H)，8.22(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.53(t，J＝7.9Hz，1H)，4.42-4.35(m，1H)，3.60-3.53(m，1H)，3.25-3.05(m，2H)，3.02-2.90(m，3H)，2.28-2.10(m，2H)，1.87-1.80(m，2H)，1.75-1.67(m，1H)；MS(ESI+)m/z355(M+H)。
步骤C：在室温下将在乙醚中的HCl溶液(1N，0.32mL，0.32mmol)缓慢加入(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-甲基噻唑-5-基)苯并噁唑-4-甲酰胺(41mg，0.12mmol)在甲醇(2.0mL)中的溶液中。将反应混合物用乙醚稀释。将所得固体过滤并用乙醚洗涤，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(噻唑-4-基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐(37mg，82％)，为浅黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，9.41(d，J＝1.8Hz，1H)，9.31(d，J＝6.5Hz，1H)，8.90(d，J＝2.2Hz，1H)，8.07(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.60(t，J＝8.0Hz，1H)，4.56-4.44(m，1H)，3.77(t，J＝11.6Hz，1H)，3.45-3.20(m，5H)，2.28-2.20(m，2H)，2.02-1.90(m，3H)；MS(ESI+) m/z 355(M+H)；HPLC 95.0％(AUC)，tR＝11.90min。
实施例144：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(噻唑-4-基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备
步骤A：将2-(噻唑-4-基)苯并噁唑-4-羧酸(60mg，0.24mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(92mg，0.48mmol)、1-羟基苯并三唑(65mg，0.48mmol)和3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(68mg，0.30mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.10mL，0.73mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×25mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)和用乙腈重结晶来纯化，得到所需产物(51mg，56％)，为浅黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.14(br s，1H)，9.03(d，J＝2.0Hz，1H)，8.40(d，J＝2.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.0，0.9Hz，1H)，7.51(t，J＝7.9Hz，1H)，4.70-4.61(m，1H)，3.35-3.28(m，2H)，2.75-2.66(m，2H)，2.68(s，3H)，2.40-2.30(m，1H)，2.24-2.12(m，2H)，1.97-1.85(m，2H)，1.70-1.61(m，1H)，1.50-1.41(m，2H)；MS(ESI+)m/z 383(M+H)。
步骤B：在室温下将在乙醚中的HCl溶液(1N，0.26mL，0.26mmol)缓慢加入(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(噻唑-4-基)苯并噁唑-4-甲酰胺(51mg，0.13mmol)在甲醇(2.0mL)中的溶液中。将反应混合物用乙醚稀释。将所得固体过滤并用乙醚洗涤，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(噻唑-4-基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐(32mg，59％)，为灰白色固体：1HNMR(500MHz，DMSO-c/e)δ10.26(br s，0.3H)，9.57(brs，0.7H)，9.42-9.39(m，1H)，9.28(d，J＝6.6Hz，0.3H)，8.92-8.90(m，1.4H)，8.84-8.81(m，0.3H)，8.10-8.05(m，1H)，8.00-7.95(m，1H)，7.65-7.55(m，1H)，4.70-4.60(m，0.7H)，4.45-4.35(m，0.3H)，3.70-3.65(m，1.4H)，3.60-3.55(m，0.6H)，3.90-3.80(m，3H)，3.75-3.55(m，2H)，2.30-2.05(m，3H)，1.95-1.85(m，3H)，1.65-1.50(m，2H)；MS(ESI+)m/z 383(M+H)；HPLC 97.6％(AUC)，tR＝12.47min。
实施例145：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
(S)-对映体
步骤A：将草酰氯(0.42mL，4.99mmol)逐滴加入2-甲氧基烟酸(678mg，4.43mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷溶液中。然后除去冰浴，并将反应混合物搅拌2小时。将2-氨基-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(1.0g，4.43mmol)加入上述溶液中，然后加入三乙胺(2.5mL，17.7mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用水(50mL)终止反应物反应，并将pH调节为7。将反应混合物用二氯甲烷萃取。将水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。将粗品溶解在甲苯(5mL)中，并用对甲苯磺酸一水合物(0.98g，4.99mmol)处理该溶液。然后将反应混合物在氮气下加热回流4.5小时。沉淀出浅黄色固体并将固体分离出，用二氯甲烷洗涤，得到所需产物(448mg，43％)，为黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)12.55(br s，1H)，8.43(dd，J＝5.0，2.2Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.90(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝6.3，2.2Hz，1H)，7.51-7.48(m，1H)：MS(ESI+)m/z256(M+H)。
步骤B：将2-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯并噁唑-4-羧酸(102mg，0.40mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(153mg，0.80mmol)、1-羟基苯并三唑(108mg，0.80mmol)和(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(99mg，0.49mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.22mL，1.6mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)和用乙腈重结晶来纯化，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯并噁唑-4-甲酰胺(69mg，54％)，为黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.80(d，J＝7.5Hz，1H)，8.49(dd，J＝7.3，2.1Hz，1H)，8.18(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)，7.80(dd，J＝6.3，2.1Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)，7.48(t，J＝7.9Hz，1H)，6.51(dd，J＝7.2，4.0Hz，1H)，4.42-4.36(m，1H)，3.57-3.50(m，1H)，3.33-3.24(m，2H)，3.08-3.01(m，1H)，2.99-2.94(m，3H)，2.25-2.20(m，2H)，1.84-1.80(m，2H)，1.65-1.58(m，1H)；MS(ESI+)m/z 365(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝11.31min。
实施例146：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯并噁唑-4-甲酰胺的制备
将2-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯并噁唑-4-羧酸(102mg，0.40mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(153mg，0.80mmol)、1-羟基苯并三唑(108mg，0.80mmol)和3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(135mg，0.49mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.22mL，1.60mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层进一步用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(2×50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过制备HPLC纯化，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯并噁唑-4-甲酰胺(21mg，13％)，为黄色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.94(br s，1H)，8.53(dd，J＝7.3，1.7Hz，1H)，8.22(d，J＝7.7Hz，1H)，7.76-7.69(m，2H)，7.48(t，J＝7.9Hz，1H)，6.58(t，J＝6.7Hz，1H)，4.64-4.55(m，1H)，3.15-3.10(m，2H)，2.68-2.62(m，2H)，2.54(s，3H)，2.15-1.95(m，3H)，1.60-1.47(m，4H)，1.15-1.10(m，2H)；MS(ESI+)m/z 393(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.23min。
实施例147：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-吗啉代苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺马来酸盐的制备
步骤A：将N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-溴苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(100mg，0.22mmol)、吗啉(0.10mL，0.66mmol)、Pd(OAc)2(14mg，0.06mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(46mg，0.08mmol)、碳酸铯(100mg，0.31mmol)和1，4-二噁烷(1.0mL)装入到干燥烧瓶中。用氩气使混合物脱气。将所得反应混合物在100℃和氩气下加热12小时。将反应混合物冷却至室温，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色固体。将粗品通过制备TLC进行纯化，得到所需酰胺(54mg，53％)，为浅黄色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.05(br s，1H)，8.22(d，J＝7.7Hz，1H)，8.02(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.48(t，J＝8.1Hz，1H)，7.21-7.15(m，2H)，4.67-4.56(m，1H)，3.85(t，J＝4.5Hz，4H)，3.30-3.10(m，2H)，3.04(t，J＝4.5Hz，4H)，2.75-2.50(m，5H)，2.25-1.95(m，3H)，1.70-1.45(m，3H)，1.30-1.10(m，2H)；MS(ESI+)m/z 461(M+H)。
步骤B：将马来酸(7.4mg，0.06mmol)和乙腈(4mL)加入步骤A的苯并噁唑甲酰胺(31mg，0.07mmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液中。将所得溶液冷冻并干燥，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-吗啉代苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺马来酸盐(38mg，定量)，为浅绿色固体：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ12.07(br s，0.4H)，11.49(br s，0.6H)，9.56(d，J＝10.0Hz，0.4H)，9.42(d，J＝10.0Hz，0.6H)，8.24-8.15(m，1H)，8.00(dd，J＝12.9，2.8Hz，0.6H)，7.92(dd，J＝12.9，2.8Hz，0.4H)，7.83-7.72(m，1H)，7.62-7.45(m，3H)，7.14(t，J＝7.8Hz，2H)，6.36(s，2H)，4.70-4.55(m，1H)，3.88-3.80(m，4H)，3.75-3.64(m，2H)，3.05-3.00(m，4H)，2.96-2.90(m，5H)，2.87-2.75(m，1H)，2.65-2.40(m，3H)，2.20-1.65(m，4H)；MS(ESI+)m/z461(M+H)；HPLC 97.2％(AUC)，tR＝12.72min。
实施例148：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯并噁唑-4-甲酰胺马来酸盐的制备
步骤A：将N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-溴苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺(100mg，0.22mmol)、甲基哌嗪(0.10mL，0.88mmol)、Pd(OAc)2(14mg，0.06mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(46mg，0.08mmol)、碳酸铯(100mg，0.31mmol)和1，4-二噁烷(2.5mL)装入到干燥烧瓶中。用氩气使混合物脱气。将所得反应混合物在100℃和氩气下加热12小时。然后将反应混合物冷却至室温，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗品通过制备TLC进行纯化，得到酰胺(53mg，51％)，为浅黄色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.08(br s，1H)，8.22(d，J＝7.7Hz，1H)，7.97(d，J＝7.3Hz，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.47(t，J＝8.1Hz，1H)，7.20-7.16(m，2H)，4.67-4.56(m，1H)，3.24-3.11(m，1H)，3.07(t，J＝4.7Hz，4H)，2.70-2.50(m，9H)，2.35(s，3H)，2.08-1.95(m，2H)，1.67-1.45(m，5H)，1.20-1.10(m，2H)；MS(ESI+)m/z 474(M+H)。
步骤B：将马来酸(9mg，0.8mmol)和乙腈(4mL)加入苯并噁唑甲酰胺(41mg，0.09mmol)在甲醇(1.0mL)中的溶液中。将所得溶液冷冻并干燥，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯并噁唑-4-甲酰胺马来酸盐(68mg，定量)，为棕色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.62(br s，0.2H)，10.75(br s，0.8H)，9.43(d，J＝10.4Hz，0.2H)，9.32(d，J＝10.4Hz，0.8H)，8.25-8.15(m，1H)，8.07(dd，J＝8.1，1.6Hz，0.8H)，7.92(dd，J＝8.1，1.6Hz，0.2H)，7.83-7.75(m，1H)，7.62-7.45(m，2H)，7.35-7.28(m，2H)，6.36(s，3H)，4.90-4.75(m，0.8H)，4.65-4.55(m，0.2H)，3.80-3.55(m，6H)，3.50-3.20(m，4H)，3.05-2.90(m，6H)，2.75-2.50(m，5H)，2.20-1.98(m，2H)，1.87-1.65(m，3H)；MS(ESI+)m/z AlA(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.17min。
实施例149：N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-异丙基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备
步骤A：在-78℃下将正丁基锂(2.5M溶液，在己烷中，25mL，62mmol)逐滴加入2-溴异丙基苯(5.00g，25.1mmol)在无水四氢呋喃(40mL)中的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后暖至0℃。将二氧化碳鼓入反应混合物中40分钟，然后用饱和碳酸钠溶液(100mL)终止反应物反应。分离水层并用乙醚(2×150mL)洗涤。将水层用6N HCl处理并用二氯甲烷(2×250mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到所需酸(546mg，13％)，为浅黄色半固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.48(br s，1H)，7.92(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.52-7.49(m，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.28-7.20(m，1H)，3.95-3.85(m，1H)，1.28(d，J＝6.9Hz，6H)。
步骤B：将草酰氯(0.18mL，3.3mmol)逐滴加入2-异丙基苯甲酸(546mg，3.33mmol)在二氯甲烷(20mL)中的冰冷溶液中，然后加入几滴无水DMF。除去冰浴后，将混合物搅拌1小时。将2-氨基-3-羟基苯甲酸氢溴酸盐(0.78g，3.3mmol)加入上述溶液中，然后加入三乙胺(1.95mL，14.0mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用1N HCl(50mL)终止反应物反应并用二氯甲烷萃取。将水层进一步用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。将粗品溶解在甲苯(5mL)中，并用对甲苯磺酸一水合物(1.06g，5.60mmol)处理该溶液。然后将反应混合物在氮气下加热回流6小时。将反应物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶，9∶1至3∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到所需酸(310mg，33％)，为黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-fc)δ13.06(br s，1H)，7.98-7.90(m，2H)，7.86(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63-7.56(m，2H)，7.47(t，J＝7.9Hz，1H)，7.45-7.35(m，1H)，4.00-3.92(m，1H)，1.25(d，J＝7.6Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 282(M+H)。
步骤C：将步骤B的2-(2-异丙基苯基)苯并噁唑-4-羧酸(150mg，0.53mmol)、3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(150mg，0.66mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(202mg，1.06mmol)、1-羟基苯并三唑(143mg，1.06mmol)和DMF(5mL)的混合物在室温和氮气下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.30mL，2.1mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠溶液终止反应，用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶，90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到所需酰胺(201mg，90％)，为灰白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.95(br s，1H)，8.22(d，J＝7.6Hz，1H)，8.12-8.05(m，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60-7.54(m，2H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.42-7.35(m，1H)，4.75-4.60(m，1H)，4.35-4.20(m，1H)，3.30-3.10(m，2H)，2.75-2.50(m，5H)，2.20-1.95(m，3H)，1.70-1.50(m，3H)，1.38(d，J＝6.9Hz，6H)，1.20-1.00(m，2H)；MS(ESI+)m/z 418(M+H)。
步骤D：在室温下将在乙醚中的HCl溶液(1N，1.0mL，1.0mmol)缓慢加入步骤C的酰胺(200mg，0.53mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中。反应混合物用乙醚稀释。将所得固体过滤并用乙醚洗涤，得到N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-异丙基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐(214mg，定量)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.22(br s，0.4H)，11.88(br s，0.6H)，9.38(m，0.6H)，9.28(d，J＝5.8Hz，0.4H)，8.22(d，J＝7.8Hz，0.4H)，8.17(d，J＝7.8Hz，0.6H)，8.01(d，J＝7.7Hz，0.6H)，7.97(d，J＝7.7Hz，0.4H)，7.79(d，J＝8.1Hz，0.4H)，7.75(d，J＝8.1Hz，0.6H)，7.62-7.48(m，3H)，7.40-7.30(m，1H)，4.95-4.80(m，0.6H)，4.70-4.60(m，0.4H)，4.05-3.90(m，1H)，3.70-3.52(m，2H)，3.00-2.75(m，5H)，2.65-2.50(m，2H)，2.20-2.05(m，1H)，1.95-1.65(m，5H)，1.39(d，J＝6.7Hz，3H)，1.35(d，J＝6.7Hz，3H)；MS(ESI+)m/z 418(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝13.14min。
实施例150：(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(2-异丙基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备
(S)-对映体
步骤A：将2-(2-异丙基苯基)苯并噁唑-4-羧酸(150mg，0.53mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(202mg，1.06mmol)、1-羟基苯并三唑(143mg，1.06mmol)、(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(130mg，0.66mmol)和DMF(5mL)的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入三乙胺(0.30mL，0.66mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液处理。分离有机层，水层进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机物用水(2×25mL)和盐水(2×25mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗品通过半制备HPLC进行纯化，得到所需酰胺(198mg，96％)，为灰白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.24(d，J＝6.4Hz，1H)，8.22(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，8.12(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.59-7.50(m，2H)，7.48(t，J＝7.9Hz，1H)，7.41-7.35(m，1H)，4.40-4.30(m，1H)，4.25-4.15(m，1H)，3.60-3.50(m，1H)，3.10-2.90(m，4H)，2.81(dd，J＝13.8，4.1Hz，1H)，2.20-2.15(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)，1.85-1.75(m，2H)，1.65-1.54(m，1H)，1.36(d，J＝3.5Hz，3H)，1.34(d，J＝3.5Hz，3H)；MS(ESI+)m/z 390(M+H)。
步骤B：在0℃下将在乙醚中的HCl溶液(1N，1.0mL，1.0mmol)缓慢加入步骤A的苯并噁唑甲酰胺(250mg，0.49mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中。反应混合物用乙醚稀释。将所得固体过滤并用乙醚洗涤，得到(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(2-异丙基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐(209mg，定量)，为白色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.93(br s，1H)，9.46(br s，1H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，8.05-7.95(m，1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60-7.50(m，3H)，7.45-7.35(m，1H)，4.70-4.60(m，1H)，4.05-3.85(m，2H)，3.55-3.15(m，5H)，2.60-2.50(m，1H)，2.43-2.00(m，4H)，1.32-1.29(m，6H)；MS(ESI+)m/z 390(M+H)；HPLC＞99％(AUC)，tR＝12.64min。
化合物对5-HT3受体的亲和力
为评价各种化合物对5-HT3受体的相对亲和力，开发出表达目标蛋白的N1E-155细胞系。为结合，将这些细胞匀浆、离心并用缓冲液(20mMHEPES，150mM NaCl，pH7.4)洗涤，然后悬浮在0.5mL缓冲液中并加入浓度为3.5×10-10M的[3H]-GR65630。之后加入初始单一浓度为10-7M的测试化合物。在室温25℃下温育60分钟，然后通过快速去除培养基来终止温育。接触闪烁鸡尾酒(scintillation cocktail)至少3小时后使用液态闪烁分光光度测定法评价放射性。在10-7M下显示放射配体结合大于75％的抑制率的化合物则使用以下范围的测试化合物浓度重新进行测试：10-9M、10-8M、3×10-8M、10-7M、3×10-7M和10-6M。然后绘制竞争曲线并使用非线性回归分析确定IC50。然后根据Cheng-Prusoff方程计算Ki值。在所有上述结合研究中，非特异性决定子是MDL-72222(1.0μM)。在鼠或人5-HT3受体结合中(除以下指出的外)上述实施例中的所有化合物在100nM下显示大于30％的抑制率或者显示Ki低于300nM。然而，其中(1)除当R4为甲基氮杂双环[3.3.1]壬烷时之外，Ar为2-吡啶基和3-吡啶基；(2)Ar为苯基，R4为1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基，且R2为氯；以及(3)Ar为苯基或卤素取代的苯基，R4为1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基，且R1、R2和R3均为H的化合物在100nM下显示小于30％的结合。
体内贝-亚测定。为阐述5-HT3受体的功能性拮抗作用，评价了一些化合物(表1)它们在小鼠体内抑制5-羟色胺诱导的心动过缓的能力[Saxena，P.R.and Lawang，A.A comparison of cardiovascular and smoothmuscle effects of 5-hydroxytryptamine and 5-carboxamidotryptamine，aselective agonist of 5-HT1 receptors.Arch.Int.Pharmacodyn.277：235-252，1985]。将测试物质和载体[2％Tween 80]各自口服给予(30mg/kg)一组为5只雄性或雌性的CD-1(Cr1.)小鼠，每只体重为24±2g。使用的剂量为10mL/kg。六十分钟后，记录戊巴比妥(80mg/kg IP，5-HT前10分钟给予)麻醉动物的5-HT(0.5mg/kg IV)诱导的心动过缓。
表1
本发明的化合物可以以0.001至2500mg/kg/日的剂量口服或注射给药。成年人的剂量通常为0.005mg至10g/日。以不连续单元提供的片剂或者提供的其它剂型可方便地含有一些量的本发明的化合物，在该剂量下或作为几倍的该剂量有效，例如含有5mg至500mg，通常约10mg至200mg的单元。对患者给药的化合物的精确量由医生确定。然而，使用的剂量将取决于许多因素，包括患者的年龄和性别、要治疗的准确疾病及其严重程度。给药途径可随病症及其严重程度而变化。
如本文所用以及本领域技术人员所理解的，术语“化合物”意在包括该化合物的盐、溶剂合物和包合复合物。术语“溶剂合物”指固态的式I的化合物，其中合适溶剂的分子掺入晶格中。用于治疗给药的合适溶剂是在该给药的剂量下生理学耐受的。用于治疗给药的合适溶剂的实例为乙醇和水。当水为溶剂时，溶剂合物指水合物。一般地，通过将化合物溶解在适当溶剂中形成溶剂合物并通过冷却或使用抗溶剂分离溶剂合物。一般将溶剂合物在环境条件下干燥或共沸。Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy 19th Ed.(1995)volume 1，第176-177页中描述了包合复合物，该文献引入本文作为参考。最常用的包合复合物具有环糊精的包合复合物，并且天然和合成的所有环糊精复合物均特别地包括在本申请的权利要求的范围内。
术语“药学可接受的盐”指由包括无机酸和碱以及有机酸和碱在内的药学可接受的无毒酸或碱制备的盐。当本发明的化合物为碱性时，盐可由包括无机和有机酸在内的药学可接受的无毒酸制备。本发明的化合物的合适的药学可接受的酸加成盐包括乙酸的、苯磺酸的、苯甲酸的、樟脑磺酸的、柠檬酸的、乙烯磺酸的、富马酸的、葡糖酸的、谷氨酸的、氢溴酸的、盐酸的、羟乙磺酸的、乳酸的、马来酸的、苹果酸的、扁桃酸的、甲磺酸的、粘酸的、硝酸的、双羟萘酸的、泛酸的、磷酸的、琥珀酸的、硫磺酸的、酒石酸的、对甲苯磺酸的酸加成盐等。当该化合物含有酸性侧链时，本发明的化合物的合适的药学可接受的碱加成盐包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的金属盐或者由赖氨酸、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制备的有机盐。
本文所用术语“预防”指提前给予药物以阻止或抑制发作。(本发明的方法权利要求所涉及的)医学领域的普通技术人员认识到，术语“预防”不是绝对术语。在医学领域中理解为指药物的预防性给予以基本上减少病症的可能性或严重性，这是本文所指的含意。
本文使用的外消旋、ambiscalemic和scalemic或对映体纯化合物的图示取自Maehr J.Chem.Ed.，62，114-120(1985)：实和虚的楔形用于表示手性元素的绝对构型；波浪线表示否认其代表的键可能产生的任何立体化学含意；实线和粗虚线是表示所显示的相对构型以及表示外消旋特性的几何描述符；楔形外形和点线或虚线表示绝对构型不确定的对映体纯化合物。单实线不表示立体化学。例如，在以上实施例139的图示中显示了实线，而该实施例的化合物实际上是S构型的单一对映体，并已可准确地表示为
虽然可以将式(I)的化合物作为原药给药，但是优选将它们作为药物组合物提供。根据另一个方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学可接受的的盐或溶剂合物以及其一种或多种药学可接受的载体和任选的一种或多种其它治疗组分。所述载体必须是“可接受的”，意指与制剂中的其它组分相容且对其接受者无害。
所述制剂包括适合用于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内和关节内)、直肠和局部(包括皮肤、口含、舌下和眼内)给药的制剂。最合适的途径可能取决于接受者的状态和疾病。所述制剂可以方便地以单元剂型提供，并可通过制药领域公知的任何方法制备。所有方法均包括将式(I)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物(“活性组分”)与组成一种或多种辅助组分的载体混合的步骤。一般地，所述制剂通过将活性组分与液体载体或微细固体载体或两者均匀且充分地混合，然后如果需要将产物成型为所需制剂而制得。优选的单元剂型制剂为含有有效剂量或其适宜部分的活性组分的制剂。
适合用于口服给药的本发明的制剂可以作为不连续单元如各自含有预定量的活性组分的胶囊剂、扁胶剂或片剂；散剂或颗粒剂；在水成液或非水成液中的溶液或悬浮液；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂提供。所述活性组分还可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂提供。
片剂可以任选与一种或多种辅助组分一起通过压制或模制制备。压制片剂可以通过将自由流动形式如粉末或颗粒的活性组分任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合在一起在合适的机器中压制制备。模制片剂可以通过将由惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物在合适的机器中模制制得。可以任选将片剂包衣或刻痕，并可以配制成使其中的活性组分缓释、延迟释放或控释的片剂。
用于肠胃外给药的制剂包括含水和非水无菌注射溶液剂，其可以含有抗氧剂、缓冲剂、杀菌剂和使制剂与欲接受者的血液等渗的溶质。用于肠胃外给药的制剂还包括含水和非水无菌混悬剂，其可以含有助悬剂和增稠剂。所述制剂可以以多剂量容器例如密封安瓿和小瓶的单元剂量提供，并可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，使用前仅需要加入无菌液体载体如生理盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)等。即时注射溶液剂和混悬剂可从之前描述的无菌散剂、颗粒剂和片剂制备。
用于直肠给药的制剂可以作为使用常规载体如可可脂或聚乙二醇的栓剂提供。
用于口例如口含或舌下局部给药的制剂包括含有于调味基质如蔗糖、阿拉伯树胶或黄蓍胶中的活性组分的锭剂和含有于基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶中的活性组分的锭剂。
应当理解，除了上述特别提及的组分，本发明的制剂可以包含关于所述制剂类型的本领域中的其它常规试剂，例如适合用于口服给药的试剂可以包括调味剂。
虽然为例示的目的以上已经详细地描述了本发明，但是本领域技术人员十分清楚，在不背离本文所述的本发明的范围的前提下可以进行改变和修改。
Claims (34)
1.下式的化合物，
其中
R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、吗啉基、-O-低级烷基、羟基、低级烷基、氟代低级烷基、-O-低级氟烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷氧基低级烷基和羟基低级烷基；
R4为选自以下的残基：
(i)饱和氮杂环或甲基取代的饱和氮杂环，其中所述氮为叔氮，所述杂环含有至少一个5或6元环；和
(ii)咪唑基烷基残基，其中所述咪唑基烷基的咪唑由至多三个选自卤素、(C1-C4)烷基、取代的(C1-C4)烷基和NH2的基团任选取代；且
Ar 选自：
(i)芳基；
(ii)杂芳基；
(iii)取代的芳基；
(iv)取代的杂芳基；和
(v)二氢杂芳基。
2.下式的权利要求1的化合物，
其中
R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、吗啉基、-O-低级烷基、羟基、低级烷基、氟代低级烷基、-O-低级氟烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷氧基低级烷基和羟基低级烷基；
表示饱和氮杂环或甲基取代的饱和氮杂环，其中所述氮为叔氮，所述杂环含有至少一个5或6元环；且
Ar选自：
(i)芳基；
(ii)除2-吡啶基和3-吡啶基之外的杂芳基，如果当
为甲基氮杂双环[3.3.1]壬烷时，则Ar可以另外为3-吡啶基；
(ii)由1-4个选自低级烷氧基、苯氧基、三烷基甲硅烷基乙炔基、苯胺基、低级炔基、低级烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、亚甲二氧基、烷基氨基、二烷基氨基、苯基、杂环基、甲基杂环基、亚甲二氧基和酰氨基的取代基取代的芳基；
(iv)由1或2个选自氧代、卤素和烷基的取代基取代的杂芳基；和
(v)二氢杂芳基；
条件是当Ar为苯基且为1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基时，则R2不能为氯。
3.下式的化合物，
其中
R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、吗啉基、-O-低级烷基、羟基、低级烷基、氟代低级烷基、-O-低级氟烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷氧基低级烷基和羟基低级烷基；
R4为选自以下的残基：
(i)饱和氮杂环或甲基取代的饱和氮杂环，其中所述氮为叔氮，所述杂环含有至少一个5或6元环；和
(ii)咪唑基烷基残基，其中所述咪唑基烷基的咪唑由至多三个选自卤素、(C1-C4)烷基、取代的(C1-C4)烷基和NH2的基团任选取代；且
Ar选自：
(i)芳基；
(ii)杂芳基；
(iii)取代的芳基；
(iv)取代的杂芳基；和
(v)二氢杂芳基。
4.下式的化合物，
其中
R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、吗啉基、-O-低级烷基、羟基、低级烷基、氟代低级烷基、-O-低级氟烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷氧基低级烷基和羟基低级烷基；
Ar选自：
(i)芳基；
(ii)除2-吡啶基和3-吡啶基之外的杂芳基；
(iii)由1-4个选自低级烷氧基、苯氧基、三烷基甲硅烷基乙炔基、苯胺基、低级炔基、低级烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、乙酰氨基、亚甲二氧基、烷基氨基、二烷基氨基、苯基、杂环基、甲基杂环基、亚甲二氧基和酰氨基的取代基取代的芳基；
(iv)由1或2个选自氧代、卤素和烷基的取代基取代的杂芳基；和
(v)二氢杂芳基；
条件是当
为1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基且R1、R2和R3均为氢时，则Ar不能为苯基或由卤素取代的苯基。
5.根据权利要求2的化合物，其中选自：
其中
m＝1、2、3或4；
n＝0、1、2、3或4；且
R5为氢或甲基。
6.根据权利要求4的化合物，其中
选自：
其中
m＝1、2、3或4；
n＝0、1、2、3或4；且
R5为氢或甲基。
7.根据权利要求5的化合物，其中
选自奎宁环、托烷、氮杂双环[3.3.1]壬烷和甲基氮杂双环[3.3.1]壬烷。
8.根据权利要求6的化合物，其中
选自奎宁环、托烷、氮杂双环[3.3.1]壬烷和甲基氮杂双环[3.3.1]壬烷。
9.根据权利要求1-8之任一项的化合物，其中R1、R2和R3为氢。
10.根据权利要求1-8之任一项的化合物，其中R1、R2和R3之一为卤素。
11.根据权利要求1-8之任一项的化合物，其中R1和R3为氢，而R2选自氨基、卤素、甲氧基、羟基、乙酰氨基和4-吗啉基。
12.根据权利要求1-8之任一项的化合物，其中Ar选自苯基和由1-4个独立地选自(C1-C4)烷基、苯基、苯氧基、卤素、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、苯胺基、杂环基、甲基杂环基、亚甲二氧基、(C1-C4)酰氨基、(C1-C4)炔基和硝基的基团取代的苯基。
13.根据权利要求12的化合物，其中Ar选自苯基和由1或2个独立地选自(C1-C4)烷基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基、吡啶-4-基、苯基、苯氧基、氨基、苯胺基、卤素、甲氧基、二甲氨基、亚甲二氧基、乙酰氨基、丙炔-1-基和硝基的残基取代的苯基。
14.根据权利要求1-8之任一项的化合物，其中Ar选自杂芳基、二氢杂芳基和取代的杂芳基。
15.根据权利要求14的化合物，其中Ar选自噻吩、环戊二烯并[b]噻吩、呋喃、噻唑、异噁唑、二氢苯并呋喃、苯并呋喃、吡啶、苯并噻吩、3-吡啶-2-酮以及它们的甲基化和卤化同类物。
16.根据权利要求1、2、3或4的化合物，其选自：
N-[3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基]-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-[2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基]-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-氯-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(哌啶-4-基)-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(1-甲基-哌啶-4-基)-6-氯-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氯-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-氯苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-氯苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-氟苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-氟苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-苯基苯并噁唑-7-甲酰胺
N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-苯基苯并噁唑-7-甲酰胺
N-(哌啶-4-基)-2-苯基苯并噁唑-7-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯基苯并噁唑-7-甲酰胺
N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-苯基苯并噁唑-7-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-氯-2-苯基-苯并噁唑-7-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-5-氯-2-苯基-苯并噁唑-7-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-氟苯基)苯并噁唑-7-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-7-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-7-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-氯苯基)苯并噁唑-7-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-氯苯基)苯并噁唑-7-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-苯基苯并噻唑-7-甲酰胺
(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氯-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-6-氯-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(2-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(3-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(2-羟基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-羟基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-溴苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-氨基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺二盐酸盐
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(联苯-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-吡啶-4-基)苯基苯并噁唑-4-甲酰胺二盐酸盐
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-对甲苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-对甲苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-硝基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-氨基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-乙酰氨基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-二甲氨基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-二甲氨基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-二甲氨基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(2-二甲氨基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-氯-2-(2-二甲氨基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氯-2-(2-二甲氨基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-氰基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-碘苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-三甲基甲硅烷基乙炔基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-丙炔-1-基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-乙炔基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-联苯-4-基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-苯氨基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基苯并噁唑-4-甲酰胺
(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯并呋喃-5-基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2，4-二甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(2，4-二甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2，4-二氯苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(2，4-二氯苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-氯-2-甲基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-氯-2-甲基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基-2-(2，6-二甲基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(2，6-二氯苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2，6-二氯苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氯-2-对甲苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-氯-2-对甲苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氯-2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-氯-2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-溴-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-溴-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-溴-2-对甲苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-溴-2-对甲苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-溴-2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-溴-2-(4-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-氨基-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺二盐酸盐
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-溴-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-5-溴-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-7-溴-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-7-溴-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-碘-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-碘-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-吗啉-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氨基-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-乙酰氨基-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-甲氧基-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
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(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氟-2-苯基苯并噁唑-4-甲酰胺
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(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氟-2-(2-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-6-氟-2-(2-甲氧基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-吡啶-4-基苯并噁唑-4-甲酰胺
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N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-2-基)苯并噁唑-4-甲酰胺
(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯并噁唑-4-甲酰胺
(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-甲基噻唑-5-基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-甲基噻唑-5-基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐
(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(噻唑-4-基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(噻唑-4-基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐
(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯并噁唑-4-甲酰胺
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-吗啉代苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺马来酸盐
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯并噁唑-4-甲酰胺马来酸盐
N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-异丙基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐，和
(S)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(2-异丙基苯基)苯并噁唑-4-甲酰胺盐酸盐。
17.一种药物组合物，其含有药学可接受的载体和治疗有效量的权利要求1-16之任一项的化合物。
18.根据权利要求17的药物组合物，其另外含有第二种止吐剂。
19.根据权利要求18的药物组合物，其中所述第二种止吐剂为神经激肽拮抗剂。
20.一种治疗依赖于5-羟色胺3型受体调节的病症的方法，所述方法包括给予有该治疗需要的患者治疗有效量的权利要求1或3的化合物。
21.根据权利要求20的方法，其中所述病症为肠易激综合征。
22.根据权利要求20的方法，其用于治疗呕吐。
23.根据权利要求20的方法，其用于治疗手术后恶心或呕吐。
24.根据权利要求20的方法，其用于治疗心理疾病。
25.根据权利要求24的方法，其中所述心理疾病选自抑郁、精神病、精神分裂症、焦虑和食欲障碍。
26.根据权利要求20的方法，其用于治疗肥胖。
27.根据权利要求20的方法，其用于治疗物质滥用病症。
28.根据权利要求27的方法，其中所述物质滥用病症选自药物依赖、可卡因成瘾、酒精依赖和安非他明成瘾。
29.根据权利要求28的方法，其用于治疗与神经变性疾病相关的痴呆。
30.根据权利要求20的方法，其用于治疗认知缺失。
31.根据权利要求20的方法，其用于治疗疼痛或用于疼痛控制。
32.根据权利要求20的方法，其用于治疗纤维肌痛综合征。
33.根据权利要求20的方法，其用于治疗慢性疲劳综合征。
34.根据权利要求20的方法，其用于治疗或预防支气管哮喘。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20090313 Address after: American New York Applicant after: Albany Molecular Research Co. Address before: vermont Applicant before: AMR Technology Inc. |
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: ALBANY MOLECULAR RESEARCH CO. Free format text: FORMER OWNER: AMR TECHNOLOGIES Effective date: 20090313 |
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| AD01 | Patent right deemed abandoned |
Effective date of abandoning: 20080409 |
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| C20 | Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned |