SE457260B - Mellanprodukt foer framstaellning av 2-metyl-ergopeptiner och saett att framstaella mellanprodukten - Google Patents

Description

457 260 L 2 10 15 20 25 nämligen föreningarna med konfigurationen SR och de med konfigurationen 85.

Föreningarna med formeln l med konfigurationen SR är föredragna.

Föreningarna med formeln I är mellanprodukter för framställning av aktiva substanser med intressanta farmakologiska egenskaper, särskilt av ' föreningar med formeln IV IV där R 1 till R7 har den ovan angivna betydelsen.

Man får föreningarna med formeln IV genom att man reducerar före- ningarna med formeln I. Reduktionen kan ske på i och för sig känt sätt, exempelvis katalytiskt, varvid Raney-nickel av medelhög aktivitet är särskilt lämpligt som katalysator. Reaktionen kan genomföras i ett vid reaktionsbetingel- serna ínert lösningsmedel, företrädesvis i en blandning av aceton/dimetyl- formamid.

Reduktionen genomförs företrädesvis vid rumstemperatur, vilket är möjligt genom förbehandling av Raney-nickel-katalysatorn.

Under dessa milda betingelser angrips exempelvis knappast en eventuell dubbelbindning i 9,l0-ställning av lysergsyraskelettet. _ F örbehandlíngen av Ra-ney-nickel-katalysatorn sker t.ex. på så sätt, att man delvis ersätter en vatfensuspension av katalysatorn med aceton/dimetyl- formamid-blandningar.

Reduktionen kan också ske med lämpliga reduktionsmedel såsom nat- ríumborhydrid, litiumaluminiumhydrid och liknande hydrider i närvaro av metall- salter såsom koppar-, zink-, titan- och nickelsalter etc. i protiska eller aprotiska lösningsmedel. ln situ framställd nickelborhydrid i etylenglykol har visat sig vara särskilt lämplig. Föreningarna med formeln IV uppvisar intressanta farmakolo- giska egenskaper vid djurförsök och kan därför användas som läkemedel.

Speciellt uppvisar dessa föreningar en dopaminreceptor-stimulerande verkan.

Föreningarna med formeln IV kan tack vare sina dopaminerga egenskaper finna användning för behandling av Parkinsons sjukdom. .à 10 15 20 25 ' 3 457 260 Vidare besitter föreningarna med formeln IV en prolatinsekretions- hämmande verkan och kan därför t.ex. finna användning vid behandling av akromegali.

Vidare uppvisar de en vigilanshöjande och psykostimulerande aktivitet.

De är därför indicerade vid cerebrala kärlskador, vid cerebral skleros, vid cerebralínsufficiens eller vid medvetandeförluster på grund av skallskador.

Dessutom uppvisar föreningarna med formeln IV en antídepressiv verkan och kan därför användas som antidepressiva medel.

Slutligen uppvisar de kärltoniserande aktivitet, därtill centrala effekter och påverkar perifera såväl som centrala omloppsparametrar. De kan därför finna användning vid behandling av migrän och ortostatiska besvär resp. för trombosprofylax.

Enligt uppfinningen framställer man föreningarna med formeln I genom att man kondenserar ett syraadditionssalt av en förening med formeln ll “i in H nzn" ' N II N H 'Rz där RI och RZ har den ovan angivna betydelsen, med ett reaktivt syraderivat av en förening med formeln IIl COOH III där R3 till Rs har den ovan angivga betydelsen.

Förfarandet enligt uppfinningen kan ske analogt med kända metoder för kondensation för framställning av analoga peptidergotalkaloider.

Ett lämpligt syraadditionssalt av aminocyklolen är hydrokloriden.

Som reaktionsbenägna, funktionella derivat av lysergsyraderivatet kan man exempelvis använda syrakloriden, syraaziden eller den blandade anhydriden med svavelsyra eller trifluorättiksyra.

Man kan också använda additionsprodukten av lysergsyraderivatet med dimetylformamid eller acetamid och tionylklorid, fosgen eller oxalylklorid.

Företrädesvis genomförs reaktionen i närvaro av trietylamin eller pyridin. 457 l0 15 20 25 260 ' 4 Lämpliga lösningsmedel är t.ex. kloroform, metylenklorid, dimetylformamid eller acetonitril.

Omsättningen kan genomföras vid temperaturer mellan -BOOC och +20°C.

Utgangsföreningarna med formeln III utvinns genom omsättning av föreningar med formeln VI COOH där Rs, RQ, R 5, Re och R? har den ovan angivna innebörden, med en förening med formeln VII, L-Rs VII där Rs har den ovan angivna innebörden och L betecknar en med eller utan Lewis-syror lätt avspjälkningsbar grupp såsom klor, en lägre alkoxigrupp eller en grupp med formeln VIII I S\ (C82) n S/CH“S" n"s" VIII där n har den ovan angivna innebörden.

Reaktionen genomförs t.ex. i ett under reaktionsbetingelserna inert lösningsmedel såsom kloroform eller metylenklorid. Omsättningen kan eventuellt ske i närvaro av en Lewis-syra såsom titantetraklorid. Reaktionstemperaturen ligger företrädesvis mellan -IOOC och +l:0°C.

Som föreningar med formeln VII använder man exempelvis 2-metoxi-l,3- ditiolan, 2-klor-1,3-ditian eller l,2-bis(l,3-ditiolan-2-yltio)etan. De tvâ först- nämnda föreningarna framställs företrädesvis in situ. Användningen av in situ framställd Z-klor-lß-ditian (se 3. Org. Chem. få, 1847 (1979)) möjliggör införande av lß-ditianyl-funktionen under milda betingelser och utan Lewis-syra.

Om man inte använder någon Lewis-syra kan man också nå fram till föreningarna med formeln I genom att man genomför införandet av Rg-gruppen efter kondensationen mellan lysergsyraderivatet (förening med formeln lll, vari Rs står för väte) och aminocyklolen med formeln II, t.ex. såsom beskrivs i Exempel l. 10 15 20 25 30 35 -. 457 260 5 I den mån framställningen av utgångsföreningarna inte beskrivs är dessa kända eller kan framställas enligt i och för sig kända förfaranden resp. analogt med de här beskrivna förfarandena.

De efterföljande framställningsexemplen belyser uppfinningen. Tempera- turuppgifterna är angivna i Celsius-grader och är okorrigerade.

Exempel l: a) Z-LILQ-jâitialnlëyltuflgokrlyptyi (förening med formeln I) Till en till -150 kyld, väl omrörd lösning av ca 1,2 ekvivalenter 2-klor- l,3-ditian i abs. kloroform droppas snabbt en lösning av 11,5 g (20 mmol) a- ergokryptin i kloroform. Temperaturen på reaktionsblandningen stiger till ca 5 till lO° under omedelbar utfällning av en svart, oljig fällning. Man rör om ytterligare 10 minuter vid samma temperatur och upparbetar.

För upparbetningen alkaliserar man med 2N sodalösning och extraherar därefter med metylenklorid/metanol (9zl). De organiska faserna tvättas med mättad natriumvätekarbonatlösning, torkas över natriumsulfat, filtreras och indunstas. Man får 16,7 g av ett orange-brunt skum, som kan användas direkt för den anslutande avsvavlningen eller kristalliseras som vätemaleinat efter rening på 50-faldiga mängden kiselgel med 296 metanol i metylenklorid som eluerings- medel och efterföljande tillsats av ekvivalent mängd maleinsyra ur etylacetatl- eter.

Smp. 163-1650 (sönderdelning), [a ]20 = +lll° (c=O,55 i dimetylformamid). b) 3-Metyl_:<_;_-er_go_l_<_rypt_i_n_(förening med formeln lV) En vattensuspension av 105 ml Raney-nickel W-ó uppslammas under kväveatmosfär upprepade gånger i 100 ml aceton/dimetylformamid (8z2) tills den överstàende lösningen vid spädning med metylenklorid praktiskt taget inte längre ger någon grumling (ca 3 till ll gånger). _ 7,5 g av den under a) erhållna râprodukten i 150 ml aceton, innehållande 2096 dimetylformamid, sätts snabbt till en uppslamning av 105 ml av det sålunda förbehandlade Raney-nicklet i 100 ml av samma lösningsmedelsblandning. Efter 15 minuters omrörning vid rumstemperatur (max 300) avfiltrerar man katalysa- torn, tvättar l flera portioner med ca 300 ml av den ovan använda lösnings- medelsblandningen och avdestillerar lösningsmedlet i vakuum. Man får ett brunaktigt skum, som upptas i etanol och efter tillsats av l ekvivalent fumarsyra kristalliseras som vätefumarat.

Smp. l8l-l8'+° (sönderdelning), [o Én = +25,l° (c=0,2 i etanol).

Exempel 2: a) z-.lâ-Qêkëëflfsziská-neréáæafevzkâ,utdihxua-sfsuefißa (förening med formeln l) 457 260 lO 15 20 25 ' 6 60 ml abs. dimetylformamid kyls under omrörning till -20° och försätts droppvis med en lösning av 2,7 g oxalylklorid i 8,5 ml acetonitril. Därefter upptar man 7,1 g (l7,7 mmol) torr 2-(2-(l,3)-ditiolano)-6-nor-6-isopropyl-9,IO-dihydro- lysergsyra, varvid en mörkbrun fällning faller ut under övergående lösning. Efter 30 minuters omrörning vid 0° späder man under stark kylning med 18 rnl abs. pyridin och upptar 3,24 g (8,8 mmol) (2R,5S,10aS,l0bS)-2-amino-5-bensyl-l0b- hydroxi-Z-metyl-oktahydro-3,6-dioxo-8H-oxazolo (3,2-a ]pyrrolo (2, l-c ]pyrazin- hydroklorid, rör om kraftigt under 2 timmar och låter temperaturen långsamt stiga från -l0° till Oo. För upparbetning späder man under stark kylning med 36 ml citratbuffert, pH fi, och alkaliserar med 2N sodalösning. Efter extraktion med metylenklorid, torkning och indunstning av extraktet kromatograferas räproduk- ten på den 20-faldiga mängden kiselgel, varvid 2-[2-(l,3)-ditiolano]-6-nor-6- isopropyl-9,lO-dihydro-ergotamin faller ut som gult skum, vilket används för den efterföljande avsvavlingen utan vidare rening. b) z-Mstxl;êfæz-éissl!evxlållßfiiiixdzeefssemu (förening med formeln IV) Till en lösning av 3,58 g (5 mmol) 2-[2-(l,3)-ditlolano)-6-nor-6- isopropyl-9,IO-dihydro-ergotamin ochil 1,9 g nickel-(Il)-klorid.hexahydrat i 120 ml etylenglykol droppas långsamt 3,8 g natriumborhydrid i 50 ml vatten, varefter man värmer i 2 timmar till 90°. Den svarta suspensionen avsugs och fíltratet extraheras med metylenklorld. Efter tvättning med vatten, torkning och avdunstning av lösningsmedlet får man ett vitaktigt skum, som kromatograferas på SO-faldiga mängden kiselgel. Titelföreningen elueras med 3% metanol i metylenklorid. Den kristalliseras ur metanol.

Smp. l72° (sönderdelning), [u 1%) = -60,2° (c=l,3 i metylenkloríd).

IJ

Claims (2)

1. lO 15 20 7 457 260 PATENTKRAV l. Förening med formeln I står för alkyl med l till 4 kolatomer, Rz står för alkyl med l till 6 kolatomer eller bensyl, R3 och Ru oberoende av varandra betecknar väte eller alkyl med 1 till 4 kolatomer, R 5 betecknar väte och, om R7 står för väte, även kan beteckna brom, R 6 och R7 tillsammans bildar en enkelbindning eller R 6 och R7 vardera står för väte eller R 6 betecknar metoxí och R7 väte, och Rs betecknar en till metylgruppen reducerbar grupp med formeln V -CHRIO-s-R v 9 där R9 står för lägre alkyl eller en bensylgrupp och R m betecknar väte eller en grupp -S-Rl 1, vari R 1 1 betecknar lägre alkyl, en bensylgrupp eller, tillsammans med R9, en grupp med formeln -(CH2)n-, varvid n står för 2 eller 3, -CHz-S-CHZ- eller
2. 2. Förfarande för framställning av föreningar med formeln l enligt patent- kravet l, k ä n n e t e c k n a t av att man kondenserar ett syraadditionssalt av en förening med formeln ll 457 260 v 8 OH ål i ** azn-“W a . a; där R 1 och Rz har den i patentkravet 1 angivna definitionen, med ett reaktivt syraderivat av en förening med formeln III III 5 där RB till Rs har den i patentkravet 1 angivna definitionen.