FI70222C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara eropeptinderivat - Google Patents

Description

ΓΒ1 /11) KUULUTUSJULKAISU Π C\0 22 (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT / U ^ ^ ^ (45) p. 0.-1 15 03 1020 (51) Kv.lk.*/lnt.CI.4 C 07 D 519/02

8OI8IO

SUOMI_FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansikning nt 06.80 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag J ' (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 05*06· (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 13.12.80

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksi panon ja kuul.julkaisun pvm. - 28.02.86

Patent- och registerstyrelsen ' 1 Ansökan utlagd och utl.skriften publlcerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 1 2.06.79 12.06.79, 12.06.79, 12.06.79 Sveitsi-Schweiz(CH) 5^76/79, 5^77/79, 5^78/79, 5^79/79 (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Georg Bolliger, Binningen, Sveitsi-Schweiz(CH),

Peter Stutz, Wien, Itäva1ta-Österrike(AT) (7*0 Oy Koister Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten ergopeptiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara ergopeptinderivat

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten ergopeptiinijohdannaister. ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi,

V °:H UH I

CO-NH-.-^Nj^o^ (I)

r Rr'. ! I FT '''R

XX/1 R4-Ji_t-CH3 2 70222 jossa on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai bentsyyli, R3 ja R^ merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alkyyliä, jossa on 1-4 hiiliatomia, R;. on vety, ja jos R,-, on vety, niin se voi myös merkitä bromia ja

Rg ja R^ muodostavat yhdessä yksinkertaisen sidoksen tai Rg ja R^ merkitsevät kulloinkin vetyä tai Rg on metoksi ja R? on vety.

Kaavassa on R,, esimerkiksi metyyli tai isopropyyli. on esimerkiksi bentsyyli, edullisesti haarautunut alkyyli, jossa on 3 tai i hiiliatomia. R^ on esimerkiksi n- tai isopropyyli-, edullisesti metyyliryhmä. Edullisesti merkitsevät R^ ja Rg vetyä. Rg ja R^ muodostavat tarkoituksenmukaisesti sidoksen.

Kaavan (1) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä kahtena isomee-riryhmänä, nimittäin yhdisteitä, joilla on konfiguraatio 8R ja yhdisteinä, joilla on konfiguraatio 8S. Edullisina pidetään kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joilla on konfiguraatio 8R.

Sveitsiläisessä patenttijulkaisussa nr. 588 485 on jo kuvattu laajan lähtötuotteiden ryhmän valmistus, käsittäen keksinnön mukaisten yhdisteiden joukosta kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joilla on konfiguraatio 8R, ja joissa Rg on metyyli ja Rg, Rg ja R^ merkitsevät kulleinkin vetyä. Mutta tässä patenttijulkaisussa ei kuitenkaan mainita yhtään 2-asemassa substituoitua ergopeptidialkaloidia spesifisesti. Sen lisäksi ei tälle yhdisteluokalle ilmoiteta mitään terapeuttisista käyttöä.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti saadaan keksinnön mukaisia yhdisteitä siten, että I! 70222 3 a) kondensoidaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen happoadditio- suola, OH ------------η

R1 I

h2n---P r "N

1 ! ! ( - - )

0J N. S

e 2 -ossa R1 ja R0 rr.erkitsevät samaa kuin edellä, kaavan (III) mukaisen yhdisteen reaktiivisella happojohdannaisella,

COCH

R? R 5 f* " R 3 (111} r4-n-L^H3 'ossa R_, R, , R_, Rr ia R„ merkitsevät samaa kuin edellä, tai 3 4 o b ^ / b) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava (IV),

H

70222

r, 9H ΓΤη I

Vm : Jk? J

CO-N H ^ N

«-,-^As —n>A° I I χ R n-η VN-LRs jossa R-^-R^, merkitsevät samaa kuin edellä ja Rg on metyyliryhmäksi pelkistettävissä oleva tähde, jolla on kaava V,

-chr10-s-r9 V

jossa

Rg on alempi alkyyli tai bentsyyliryhmä, ja on vety tai ryhmä jossa R^ on alempi alkyyli, bentsyyliryhmä tai, yhdessä Rg:n kanssa kaavan -(CH^)^-mukainen ryhmä, jolloin n on 2 tai 3, -CHg-S-CHg- tai X) tai c) liitetään metyyliryhmä kaavan VI mukaisen yhdisteen 2-as emään, I! 70222 π sj κ, ?}!Γ7η~

R7<v>r/^| VI

R * ' H ‘R?

Rr^^<c>^N-R3 J I [I p» R -N—--

H

jossa R-^-Ry merkitsee samaa kuin edellä, ja saadut yhdisteet muutetaan mahdollisesti niiden happoadditio-suoloiksi.

Keksinnön mukainen menetelmä a) voi tapahtua vastaavasti kuin tunnetuissa menetelmissä, jollaisia on käytetty kondensaa-tiossa vastaavien peptidi-ergotalkaloidien valmistamiseksi.

Sopiva aminosyklolin happoadditiosuola on hydrokloridi.

2-metyyli-lyserghappojohdannaisen reaktiokykyisinä, funktionaalisina johdannaisina voidaan käyttää esimerkiksi happokloridia, happoatsidia tai rikkihapon tai trifluorietikkahapor. kanssa muodostettua seka-anhydridiä.

Voidaan myös käyttää 2-metyyli-lyserghappojohdannaisen additiotuotetta dimetyyliformamidin tai asetamidin ja tionyyli-kloridin, fosgeenin tai oksalyylikloridin kanssa. Edullisesti suoritetaan reaktio trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat esim. kloroformi, metyleenikloridi, di-metyyliformamidi tai asetonitriili.

Reaktio voidaan suorittaa lämpötilan ollessa -30°-+20°C.

Menetelmän b) mukaan tapahtuva pelkistys voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. katalyyttisestä, jolloin katalysaattoriksi soveltuu erityisen hyvin Raney-nikkeli, jolla on keskinkertainen aktiviteetti. Reaktio voidaan suorittaa reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa, edullisesti asetonin ja dimetyyliformamidin seoksessa.

6 70222

Pelkistys suoritetaan edullisesti huoneenlämpötilassa, mikä on mahdollista Raney-nikkeli-katalysaattorin esikäsittelyn johdosta.

Näissä laimeissa olosuhteissa vaikutetaan tuskin esimerkiksi mahdolliseen kaksoissidokseen lyserghapporakenteen 9,10-asemassa.

Raney-nikkeli-katalysaattorin esikäsittely tapahtuu esim. siten, että katalysaattorin vesipitoinen suspensio korvataan osittain asetoni-dimetyyli formamidi-seoks illa.

Pelkistys voi myös tapahtua sopivilla pelkistysainei11a, kuten natriumboorihydridillä, litiumalumiinihydridillä ja vastaavilla hydrideillä metallisuolojen, kuten kupari-, sinkki-, titaani-ja nikkelisuolojen etc. läsnäollessa proottisissa tai aproottisissä liuottimissa. Erityisen hyvin soveltuvaksi osoittautuu in situ valmistettu nikkeliboridi etyleeniglykolissa.

Edullisena pidettyjä tähteitä Rg ovat 1,3-ditian-2-yyli-ja 2-(1,3)-ditiolano-ryhmät.

Metyyliryhmän liittäminen menetelmän c) mukaisesti voidaan suorittaa vastaavasti kuten sinänsä tunnetuissa menetelmissä.

9,10-dihydroergotpeptidialkaloideja saadaan esimerkiksi 2-amino-metyloinnilla ja lopuksi suorittamalla hydrogenolyysi vastaaville 2-asemassa substituoimattomille yhdisteille.

Edullisesti suoritetaan metyyliryhmän liittäminen kahdessa vaiheessa, jolloin ensimmäisenä vaiheena on rikkipitoisen ryhmän liittäminen ja toisena vaiheena on tämän ryhmän pelkistäminen menetelmän b) mukaisesti.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan eristää sinänsä tunnetulla tavalla reaktioseoksesta ja ne voidaan samoin puhdistaa sinänsä tunnetulla tavalla.

Jos yhdisteet ovat tyydyttämättömiä 9,10-asemassa, saadaan ne erityisesti menetelmässä a) isomeerien 8R ja 8S seoksina jotka voidaan erottaa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi kromatograafisesti. Mahdollisesti voidaan 8R- ja 8S-isomeerit epimerisoida sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi käsittelemällä hapoilla.

Vapaat emäkset voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi ja päinvastoin. Suolanmuodostukseen soveltuvia happoja ovat esim. kloori-vetyhappo, rikkihappo, maleiinihappo, fumaarihappo ja viinihappo.

II

7 70222

Kaavan IV mukaisia lähtöyhdisteitä voidaan valmistaa siten, että kaavan II mukaisen yhdisteen happoadditiosuola kondensoi-daan kaavan VII mukaisen yhdisteen reaktiivisella happojohdan-naisella menetelmän a) mukaisesti,

COOH

iV")

VH

VN—^-r8 jolloin R0 - R0 merkitsevät samaa kuin edellä.

Jo

Kaavan VII mukaisia yhdisteitä saadaan antamalla kaavan VIII mukaisten yhdisteiden,

COOH

VITI

Yy VN-0 jolloin R3, R^, R^, Rg ja R? merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava IX,

L-Rg IX

jossa Rg merkitsee samaa kuin edellä ja L on Lewishappojen kanssa tai ilman niitä helposti lohkaistavissa oleva ryhmä, kuten kloori, alempi alkoksiryhmä tai tähde, jolla on kaava X, 8 70222 ^---

(C^2^^S/C1[-S- (CIV n"S" X

jossa n merkitsee samaa kuin edellä. Reaktio suoritetaan esim. jossakin reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa, kuten kloroformissa tai metyleenikloridissa. Reaktio voi mahdollisesti tapahtua Lewishapon tai titaanitetrakloridin läsnäollessa. Reaktio-lämpötila on edullisesti -10° - +40°C:een välillä.

Kaavan IX mukaisina yhdisteinä käytetään esimerkiksi 2-metoksi-l,3-ditiolaania, 2-kloori-1,3-ditiaania tai l,2-bis(l,3-ditiolan-2-yylitio)-etaania. Kahta ensinmainittua yhdistettä valmistetaan edullisesti in situ. In situ valmistetun 2-kloori- 1,3-ditiaanin /T<atso J. Org. Chemie. 44, 1847 ( 1979)7 käyttö mahdollistaa 1,3-ditianyyli-funktion liittämisen lievissä olosuhteissa ja ilman Lewishappoa.

Jos ei tarvita ollenkaan Lewishappoa, voidaan myös saada kaavan IV mukaisia yhdisteitä siten, että Rg-ryhmän liittäminen suoritetaan kondensaation jälkeen, joka tapahtuu lyserghappo-johdannaisen (kaavan VII mukainen yhdiste, jossa Rg on vety) ja kaavan II mukaisen aminosyklolin välillä, esim. kuten esimerkissä 18. kuvataan.

Mikäli lähtöyhdisteiden valmistusta ei ole kuvattu, ovat ne tunnettuja tai valmistettavissa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti tai vastaavasti kuten tässä kuvatuissa menetelmissä.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä ei ole vielä tähänmennessä kuvattu kirjallisuudessa. Osoittautuu, että niillä on eläinkokeessa mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia ja niitä voidaan tämän johdosta käyttää lääkeaineina.

Erityisesti on näillä yhdisteillä dopamiini-reseptoreita stimuloiva vaikutus.

Uusia aineita voidaan käyttää niiden dopaminergisten ominaisuuksien johdosta Parkinsonin taudin hoitoon.

Il 70222

Edelleen on keksinnön mukaisilla yhdisteillä prolaktiinin eritystä estävä vaikutus ja niitä voidaan tämän johdosta käyttää esimerkiksi akromegalian (jättikärkisyyden) hoitoon.

udelleen on niillä valppautta lisäävä ja psyykkeä stimuloiva aktiviteetti. Tämän johdosta soveltuvat ne seuraaviin indikaatioihin: aivojen verisuonivauriot, aivojen kovetustauti, aivojen toiminnanvajavuus tai kallovammasta aiheutuneet tajunnanmenetykset.

Tämän lisäksi on keksinnön mukaisilla yhdisteillä antideo-ressiivinen vaikutus ja niitä voidaan tämän johdosta käyttää antidepressiivisinä lääkeaineina.

Lopuksi on yhdisteillä verisuonia vahvistava aktiviteetti, tämän lisäksi sentraalisia vaikutuksia ja ne vaikuttavat sekä perifeerisiin että myös sentraalisiin verenkierron paranetreihir.. Niitä voidaan tämän johdosta käyttää migreenin ja ortostaattiseen (pystyasentoisten) häiriöiden hoitoon tai tromboesien (verisuoni-tukosten) ennaltaehkäisyyn.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet sinänsä peptidiergotalkaloidien alalla eivät ole uusia. Ergopep-tiinien, kuten bromokriptiinin prolaktiinin eritystä estävään vaikutukseen ja dopamienergiseen vaikutukseen ja dihydroergo-toksiini-mesylaatin (hydergiini (R)) psykostimuloivaan vaikutukseen on viitattu esim. julkaisuissa Chemical Abstracts, voi. 9 5 (1979), 115 069 e: Dev. Endocrinol 1978, 2 (urog. Prolactin Physiol. Pathol.), p. 3 83 -3 9 6 ; Annual Reports in Medical Chemistry, voi. 12 (1977), Hauth, H., Richardson, B.P., Cerebral Vasodilators, p. 52-54 ja voi. 13 (1978), McDermed, J., Antipsychotic Agents and Dopamine Agonists, p. 17 sekä teoksessa Pelletier, S.W. (ed.), Chemistry of the Alkaloids, 1970, Van Nostrand Reinhold Co.,

New York; luku 10: The Chemistry of the Ergot Alkaloids, p. 297-239.

Liitettäessä kuitenkin esillä olevan keksinnön mukaisesti metyyliryhmä tunnettujen ergopeptiinien 2-asemaan on seurauksena monipuolinen ja yllättäen parantunut farmakologinen vaikutusprofii-li, kuten seuraavista farmakologisista koetuloksista ilmenee:

Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutusta dopaminenergi-siin reseptoreihin tutkittiin rotalla käyttäen U. Ungerstedtin kuvaamaa menetelmää, Acta physiol, scand., Euppl. 367, 69-93 (1971). Annettaessa tutkittavia yhdisteitä koe-eläimelle intraperilone - 10 70222 aalisesti annoksena 0,03-3 mg/kg niillä havaittiin selvä dopamin-energisten reseptoreiden stimulaatiovaikutus . Esim. 2-metyyli-ergokryptiinillä havaittiin tällainen vaikutus annoksella 1 mg/kg (annettu subkutaanisti). Annoksella 30 mg/kg intraperitoneaali-sesti annettuna keksinnön mukaiset yhdisteet, esim. 2-metyyli-'*.· -ergokryptiini ja 2-metyyli-9,10-dihydro- o^-ergokryptiini indusoivat myös apomorfiinin kaltaisen stereotypiakäyttäytymisen rotalla (myös tämä koe kuvaa vaikutusta dopaminenergisiin reseptoreihin).

Subkutaanisti annettuna annoksena 0,01-1 mg/kg keksinnön mukaisten yhdisteiden on havaittu rotalla selvästi inhiboivan prolaktiinin eritystä. Esim. /-metyyli-.:* -ergokrypt iinille saatiin prolaktiinin erityksen inhibointikokeessa DE^Q-arvo 0,14 mg/kg.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on myös havaittu olevan maidon eritystä inhiboiva aktiivisuus oraalisesti annettuna annoksena 1-10 mg/kg. Esim. 2-metyyli-.χ-ergokryptiinin havaittiin estävän maidon eritystä 50 %:11a annettaessa sitä rotalle päivittäisenä oraalisena annoksena 2,7 mg/kg 6-9 vuorokauden kuluttua synnytyksestä .

Keksinnön mukaisten yhdisteiden antidepressiivistä vaikutusta tutkittiin kokeella, jossa rotalle ensin reserpiinillä indusoitiin ptoosi tai katalepsia. Tämän jälkeen koe-eläimelle annettiin subkutaanisti tutkittavaa keksinnön mukaista yhdistettä, ja määritettiin tutkittavan yhdisteen DE^g-arvo (annos, joka inhiboi reserpiinillä aiheutettua syndroomaa 50 %:lla). Havaittiin, että keksinnön mukaiset yhdisteet inhiboivat merkittävästi reserpiinillä indusoitua ptoosia ja katalepsiaa annoksena 1-5C mg/kg. Yhdisteellä 2-metyyli-. -ergokryptiini ED^-g-arvoksi saatiin 0,7 mg/kg.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on myös havaittu olevan selvä vaikutus rotalla uni-valveillaolo-sykliin. Annettaessa tutkittavia yhdisteitä koe-eläimille oraalisesti annoksena 5-20 mg/kg ne pidensivät rotan valveillaolojaksoa ja vähensivät paradoksaali-unen ja klassien unen kestoa. 2-metyyli- χ,-ergokryptiini lisäsi valveillaolojakson pituutta 82 %:11a ja vähensi klassisen unen kestoa 21 %:lla ja paradoksaalianijakson kestoa 85 %:lla annet- 70222 11 taessa yhdistettä koe-eläimelle annoksena 10 mg/kg.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden verisuonia vahvistavaa vaikutusta tutkittiin kissalla käyttäen julkaisussa S. Mellander Angiologica 2, 77-79 (1966) kuvattua menetelmää. Annettaessa keksinnön mukaisia yhdisteitä koe-eläimelle valtimon sisäisest- annoksena 5-45 ug/kg ne saivat aikaan verisuonien supistumisen.

2-metyyli-.x-ergokryptiinillä havaittiin tällainen vaikutus annoksella 15 ug/kg.

Erikoisen korostunut ominaisuus keksinnön mukaisilla yhdisteillä tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna on prolaktiinin eritystä esätävä vaikutus. Tämä vaikutus on nimittäin esillä olevilla uusilla yhdisteillä noin 10-50 kertaa parempi kuin tunnetuilla yhdisteillä, mikä käy selvästi ilmi seuraavasta taulukosta.

Yhdiste ED^q (mg/kg) -ergokryptiini 1,15 2-me tyyli- \-ergokryptiini 0,14 9,10-dihydro- -ergokryptiini 4,8 9 ,10-dihydro -2-metyyli-,\. -ergokryptiini 0,11

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa sekoitettuna sopimuksenmukaisten farmaseuttisten siedettävien laimennusainei-den tai kantaja-aineiden kanssa ja mahdollisesti muiden anu-aineiden kanssa ja esimerkiksi oraalisesti tai parenteraalisesti. Niitä voidaan antaa suun kautta tabletteina, dispergoitävissä olevina jauheina, granulaatteina, kapseleina, siirappeina, suspensioina, liuoksina ja eliksiireinä ja parenteraalisesti liuoksina tai suspensioina, esim. steriilinä, injisoitavissa olevana vesipitoisena liuoksena. Oraaliset valmisteet voivat sisältää yhtä tai useampia lisäaineita, kuten makeutusaineitä, makua parantavia aineita, väriaineita ja säilöntäaineita, jotta saadaan hyvältä näyttävä ja maistuva valmiste. Tabletit voivat sisältää vaikuttavaa ainetta sekoitettuna sopimuksen mukaisten, farmaseuttisesti siedettävien apuaineiden kanssa, esim. inerttien lai-mennusaineiden, kuten kalsiumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, laktoosin ja talkin kanssa, granulointlaineiden ja tablettien hajoamista varten käytettävien aineiden, kuten tärkkelyksen tai algiinihapon kanssa, sideaineiden, kuten tärkkelyksen, gelatiinin kanssa, 1lukuaineiden, esim. magnesiumstearaatin, steariinihapon 1/ 70222 ja talkin kanssa. Tabletit voidaan päällystää tunnettujen menetelmien mukaisesti, jotta hajoaminen ja imeytyminen maha-suolis-tonseutuun hidastuisivat ja aktiviteetti kestäisi pitemmän ajanjakson. Samoin voi aktiivinen aine olla suspensioissa, siirapeissa ja eliksiireissä sekoitettuna apuaineiden kanssa, jotka ovat tavanomaisia tällaisten valmisteiden valmistuksessa, esim. sus-pensoimisaineiden, kuten metyyliselluloosan, tragakantin ja nat-riumalginaatin kanssa; kostuttavien aineiden, lesitiinin, polyoksi-etyleenistearaatin ja polyoksietyleenisorbitaanimono-oleaatin ja säilöntäaineiden kuten etyyliparahydroksibentsoaatin kanssa. Kapselit voivat sisältää aktiivista ainetta yhtenä ainoana aineosana tai sekoitettuna kiinteän laimennusaineen, kuten kalsium-karbonaatin, kalsiumfosfaatin tai kaoliinin kanssa. Injisoita-vissa olevat valmisteet formuloidaan samoin sopimuksen mukaisella tavalla. Farmaseuttiset valmisteet sisältävät noin 90 %:iin saakka aktiivista ainetta, täydennettynä kantaja-aineella tai lisäaineilla. Mitä tulee valmistukseen ja aineiden antoon niin pidetään edullisina kiinteitä annostusmuotoja, kuten tabletteja tai kapseleita.

Seuraavia farmaseuttisia valmisteita valmistetaan tunnettujen menetelmien mukaisesti:

Tabletit

Kaavan I mukaista yhdistettä, esim. 2-metyyli- 9.10- dihydro-ergotamiini-mesylaattia 1,025 mg

Viinihappoa 0,1 mg

Laktoosia 84,975 mg

Maissitärkkelystä 8 mg

Gelatiinia 0,3 mg

Magnesiumstearaattia 0,5 mg

Steariinihappoa 1,1 mg

Talkkia 4 mg

Kapselit

Kaavan I mukaista yhdistettä, esim. 2-metyyli- 9.10- dihydro-ergotamiinia 1 mg

Laimennusainetta (tärkkelystä jne) 299 mg 70222 13

Nestemäiset valmisteet

Paino (mg)

Steriili, injisoi- Oraalisesti annettava tavissa oleva nestemäinen suspen- suspensio sio _

Kaavan I mukaista yhdis-distettä, esim. 2-metyy- li-9,10-dihydroergotamiinia 0,5 0,5

Natriumkarboksimetyyli- selluloosaa USP 1,25 12,5

Metyyliselluloosaa 0,4

Polyvinyylipyrrolidonia 5

Lesitiiniä 3

Bentsyylialkoholia 0,01

Magnesiumaluminium- silikaattia - 47,5

Makua parantavaa ainetta - riittävä määrä Väriainetta - riittävä määrä

Metyyliparabenia, USP - 4,5

Propyylipara-benia, USP - 1?0

Polysorbaatti 80:tä (esim.

Tween 80), USP - 5

Sorbitoliliuosta, 70 lista, USP - 2,500

Puskuriainetta pH-arvon säätelemiseksi stabiilisuussyistä riittävä määrä riittävä määrä

Vettä riittävä määrä riittävä määrä 1 ml 5 ml

Yllä mainituissa käyttömuodoissa lääkeannos vaihtelee luonnollisesti kulloinkin käytettävän yhdisteen, annostelumuodon ja hoitotavan mukaan. Tyydyttäviä tuloksia saadaan kuitenkin yleensä käytettäessä annoksia, joiden suuruus on noin 0,01-10 mg ruumiinpainon kilogrammaa kohti; lääke voidaan antaa päivittäin kerta-annoksena tai tarvittaessa useana osa-annoksena. Suurilla imettäväisillä päivittäinen annos on noin 0,5-100 mg vaikuttavaa yhdistettä, edulliset annoste-lumuodot esim. oraalista käyttöä varten sisältävät yleensä noin 0,1-50 mg vaikuttavaa yhdistettä kiinteisiin tai nestemäisiin kantaja-uineisiin tai la i merit im i i n sekoitet tuna . Seuraavat valmistunen i~ merki f; valaisevat keksintöä. Lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina, ja ne ovat korjaumattornia.

70222 m

Esimerkki 1: 2-metyyli-·'C-ergokryptiniini ja 2-metyyli-’4?ergokryp-tiini (Menetelmä a) 2,82 g (10 m moolia) vedetöntä 2-metyylilyserghappoa liuotetaan 25 ml:aan abs. dimetyyliformamidia lisäten 2,28 g (20 mmoo-lia) trifluorietikkahappoa, ja sekoittaen jäähdytetään -10°:een. Tässä lämpötilassa tiputetaan 5 min. sisällä seos, jossa on 2,52 g (12 mmoolia) trifluorietikkahappoanhydridiä 12 ml:ssa abs. aseto-nitriiliä ja kirkasta liuosta sekoitetaan vielä 10 min. ajan. Lopuksi lisätään voimakkaasti jäähdyttäen 12 ml pyridiiniä ja 1,81 g (5 mmoolia) (2R,5S,lOaS,lObS)-2-amino-5-isobutyyli-10b-hydroksi-2-isopropyyli-oktahydro-3,6-diokso-8H-oksatsolo(3,2-aj -pyrrolo/2,l~cj-pyratsiini-hydrokloridia ja reaktioseosta sekoitetaan vielä 1 tunnin ajan -10° - 0°:ssa edelleen.

Edelleenkäsittelyä varten laimennetaan 200 ml:11a mety-leenikloridia ja ravistellaan hyvin 100 ml:n 2N soodaliuosta kanssa. Vesipitoinen faasi uutetaan vielä kolme kertaa kulloinkin 100 ml :11a metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kromatografioidaan 50-kertaisella määrällä silikageeliä, jolloin puhdas 2 -metyy li->L-ergokrypt iniini eluoidaan 2 %: sella met ano-lilla metyleenikloridissa. 2-metyyli-o(-ergokryptiini kiteytyy metyleenikloridi/eetteristä. Sp.: 225-227° (hajoten); / = +412° (c=0,4 kloroformissa).

Käyttäen 3 %:sta metanolia metyleenikloridissa eluoidaan ensiksi sekafrakt iot, sitten puhdas 2-metyyli--.:<-ergokrypt iini , joka kiteytyy sen jälkeen kun on lisätty 1 ekvivalentti fumaari-happoa, abs. etanolista vetyfumaraattina. Sp.: 181-184° (hajoten); = + 25,0° (c=0,2 etanolissa).

Seuraavia kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa vastaavasti kuten esimerkissä 1. kuvatussa menetelmässä: lb 70222

Esimerkki 2: 2-metyyli-ergotamiini

Kiteytyminen metyleenikloridi/eetteristä.

Sp.: 219-221° (hajoten); Γοί.^^ - + 398° (c = 1,0 kloroformissa).

E s imerkki 3: 2-metyyli-ergotamiini

Kiteytyminen metyleenikloridi/bentseenistä. Sp. 169-171° (hajoten); = -100° (c = 1,0 kloroformissa).

Esimerkki 4: 1,2-dimetyyli-ergotamiini

Kiteytyminen vetytartraattina abs. etanolista. Sp.: 178-179°; C- +44° (c=l,0 dimetyyliformamidissa) .

Esimerkki 5: 2-metyyli-6-nor-6-isopropyyli-9,10-dihydro-ergotamiini Kiteytyminen metanolista. Sp.: 172° (hajoten); (Ό* - -60,2° (c=l,3 metyleenikloridissa).

Esimerkki_6 : 2-metyyli-9,lO-dihydro-y^-ergokryptiini

Kiteytyminen metyleenikloridi/eetteristä. Sp.: 187-190° (hajoten); (cL^^--3,8° (c = 0,4 kloroformissa).

Esimerkki 7: 2-metyyli-9,10-dihydro-ergotamiini

Kiteytyminen metyleenikloridi/etikkaesteristä.

Sp. : 185-186° (hajoten); = -77,5° (c = 1,0 pyridiinissä) .

Esimerkki 8: 2-metyyli-9,10-dihydro-ergokristiini

Kiteytyminen vetyfumaraattina metyleenikloridi/etikkaes-teristä. Sp. : 191-192°; = -13,9° (c = 0,6 metanolissa) .

Esimerkki 9: 2-metyyli-9,10-dihydro-ergoniini

Kiteytyminen metyleenikloridi/bentseenistä. Sp.: 174-176° (hajoten); - -57° (c = 1,0 pyridiinissä).

Esimerkki 10: 2-metyyli-9,10-dihydro-ergocorniini

Kiteytyminen metyleenikloridi/bentseenistä. Sp.: 172-174° (hajoten); = -58° (c = l,0 pyridiinissä).

Esimerkki 11: 2-metyyli-9,lO-dihydro-^-ergokryptiini

Kiteytyminen metyleenikloridi/eetteristä. Sp.: 179-182° O Π (hajoten); = -2,4° (c = -0,55 kloroformissa).

70222 16

Esimerkki 12: 2-metyyli-2 'JL -isopropyyli-5 'o^-n-butyy li-ergopept iini Kiteytyminen vetyfumaraattina etikkaesteri/asetonista.

Sp. : 157-160° (hajoten); = + 54,0° (c=0,55 dimetyyliformami- dissa).

Esimerkki 13: 2-metyyli-ergokristiini_

Kiteytyminen metyleenikloridi/isopropyylieetteristä.

Sp. : 165-168° (hajoten); =-40,9° (c = 0,45 dimetyyliformami- dissa).

Esimerkki 14: 2-metyyli zA. -ergokrypt iini

Kiteytyminen metyleenikloridi/isopropyylieetteristä.

Sp.: 177-180° (hajoten); = + 30,0° (c = 0,53 dimetyyli- formamidissa)

Esimerkki 15: 2-metyyli-ergocorniini

Kiteytyminen vetyfumaraattina etikkaesteri/etanolista.

Sp.: 186-189° (hajoten); - +40,7° (c=0,59 dimetyyliform- amidissa).

Esimerkki 16: 2-metyyli-6-demetyyli-2'-isopropyyli-5 W-isobutyy1i-ergopeptiini

Kiteytyminen metyleenikloridi/eetteristä. Sp. 172-175° (hajoten); = +60,0° (c = 0,21 dimetyyliformamidissa).

Esimerkki 17 : 2-metyyli-6-demetyyli-6-etyyli-2 -isopropyyli-5 ’o£-isobutyyli-ergopeptiini

Kiteytyminen vetysulfaattina etikkaesteri/eetteristä.

Sp. : 142-147° (hajoten); ~ + ι*3,2° (c = 0,45 dimetyyliform amidissa) .

Esimerkki 18: 2-metyyli ergokryptiini (menetelmä b ja c) a) 2-(l, 3-ditian-2-yyli)-*/-ergokryptiini -15°:een jäähdytettyyn, hyvin sekoitettuun liuokseen, jossa on noin 1,2 ekvivalenttia 2-kloori-l,3-ditiaania abs. kloroformissa tiputetaan nopeasti liuos, jossa on 11,5 g (20 mmoolia) -^-ergokryptiiniä kloroformissa. Reaktioseos lämpenee noin 5-10°:een saostettaessa heti musta, rasvamainen sakka. Sekoitetaan vielä 10 min. ajan samassa lämpötilassa ja käsitellään edelleen.

70222 17

Edelleenkäsittelyä varten saatetaan alkaliseksi 2N sooda-liuoksella ja lopuksi uutetaan metyleenikloridi/metanolilla (9:1). Orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä natriumvetykarbonaatti-liuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 16,7 g oranssin-ruskeata vaahtoa, jota voidaan käyttää suoraan lopuksi tapahtuvaan rikinpoistoon tai joka kiteytyy vetymaleinaattina etikkaesteri/eetteristä sen jälkeen kun on puhdistettu 50-kertaisella määrällä silikageeliä käyttäen 2 %:sta metanolia metyleenikloridissa eluenttina ja lopuksi lisätty ekvivalenttinen määrä maleiinihappoa.

Sp.: 163-165° (hajoten); - +111° (c = 0,55 dimetyyli- formamidissa).

b) 2-metyyli-^-ergokryptiini

Vesipitoinen suspensio, jossa on 105 ml Raney-nikkeli W-5:tta lietetään toistuvasti typpi-atmosfäärissä 100 ml:aan asetoni/di-metyyliformamidia (8:2), kunnes ylimenevä liuos ei aiheuta mety-leenikloridilla laimennettaessa käytännöllisesti katsoen enää mitään samentumista (noin 3-4 kertaa).

7,5 g kohdan a) mukaan saatua raakatuotettä 150 ml:ssa asetonia, joka sisältää 20 % dimetyyliformamidia, lisätään nopeasti lietteeseen, jossa on 105 ml näin esikäsiteltyä Raney-nikkeliä 100 ml:ssa samaa liuotinseosta. Sen jälkeen kun on sekoitettu huoneenlämpötilassa 15 min. ajan (kork. 30°), suodatetaan katalysaattorista, pestään useammissa erissä noin 300 ml :11a edelläkäytettyä liuotinseosta ja tislataan liuotin vakuumissa. Saadaan ruskehtava vaahto, joka liuotetaan etanoliin ja sen jälkeen kun on lisätty 1 ekvivalentti fumaarihappoa se kiteytyy vety-fumaraattina. Sp.: 181-184° (hajoten); - -25,1° (c=0,2 etanolissa).

Vastaavasti kuten esimerkissä 18. kuvatussa menetelmässä voidaan myös valmistaa 2-metyyli-*£-ergokryptiniiniä ja esimerkkien 2-17. yhdisteitä.

18 70222

Es imerkki 19: 2-metyyli-6-nor-6-isopropyyli-9,10-dihydro-ergotamiini (Menetelmä b)

Liuokseen, jossa on 3,58 g (5 mmoolia) 2-[2 - (1,3) -dit iolano,/ - 6-nor-6-isopropyyli-9,10-dihydro-ergotamiinia ja 11,9 g nikkeli- (II)-kloridi heksahydraattia 120 ml:ssa etyleeniglykolia tiputetaan hitaasti 3,8 g natriumboorihydridiä 50 ml:ssa vettä ja lopuksi lämmitetään 2 tunnin ajan 90°:ssa. Musta suspensio imu-suodatetaan ja suodos uutetaan metyleenikloridilla. Sen jälkeen kun on pesty vedellä, kuivattu ja haihdutettu liuotin saadaan suunnilleen valkoinen vaahto, joka kromatografioidaan 50-kertai-sella määrällä silikageeliä. Otsikon yhdiste eluoidaan 3 %:sella metanolilla metyleenikloridissa; se kiteytyy metanolista.

Sp. : 172° (hajoten); ~ -60,2° (c = 1,3 metyleenikloridissa).

Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: 60 ml:aan abs. dimetyyliformamidia lisätään sekoittaen, -20°:een jäähdytettynä tipoittain liuos, jossa on 2,7 g oksa-lyylikloridia 8,5 ml:ssa asetonitriiliä. Lopuksi lisätään 7,1 g (17,7 mmoolia) kuivaa 2-[7. - (1, 3) -dit iolano/-6-nor-6-isopropyyli- 9,10-dihydro-lyserghappoa, jolloin ohimenevästi liuotettaessa tummanruskea sakka saostuu. Sen jälkeen kun on sekoitettu 30 min. ajan 0°:ssa laimennetaan voimakkaasti jäähdyttäen 18 ml:11a abs. pyridiiniä ja lisätään 3,24 g (8,8 mmoolia) (2R,5S,10aS, lObS)-2-amino-5-bentsyyli-10b-hydroksi-2-metyyli-oktahydro-3,6-diokso-8H-oksatsolo<f3,2-aj-pyrrolo^2 , l-c7pyratsiini-hydrokloridia, sekoitetaan voimakkaasti 2 tunnin ajan ja annetaan lämpötilan kohota hitaasti -10°:sta 0°:een. Edelleenkäsittelyä varten laimennetaan voimakkaasti jäähdyttäen 36 ml:11a Citraatti-puskuria pH-arvo 4 ja saatetaan 2 N sooda-liuoksella alkaliseksi. Sen jälkeen kun on uutettu metyleenikloridilla, kuivattu ja haihdutettu uute kromatografioidaan raakatuote 20-kertaisella määrällä silikageeliä, jolloin muodostuu 2-^2-(1,3)-ditiolano7-6-nor-6-isopropyyli-9,10-dihydro-ergotamiini keltaisena vaahtona, jota käytetään ilman eripuhdistusta lopuksi tapahtuvaan rikin poistoon.

Vastaavasti kuten esimerkissä 19. kuvatussa menetelmässä voidaan myös valmistaa esimerkkien 1. - 4. ja 6. -17. yhdisteitä.

Il

Claims (2)

70222 19

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten ergcpeptiinijohdannaisten ja niiden happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi, R OH - i : UH ! CO-NH- R7^k 0^~NhX^° I R5 \^>0'R3 TT Γ" VN-^»3 jossa R^ on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai bentsyyli, R^ ja R^ merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alkyyliä, jossa on 1-4 hiiliatomia, Rj- on vety, ja jos Ry on vety, niin se voi myös merkitä bromia ja Rg ja Ry muodostavat yhdessä yksinkertaisen sidoksen tai Rg ja Ry merkitsevät kulloinkin vetyä tai Rg on metoksi ja Ry on vety, tunnettu siitä, että a) kaavan II mukaisen yhdisteen happoadditiosuola, R1 OH -1 I o ί k J 11 H0N 2 i 1 I cA-n^Ao H ''R2 jossa R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, kondensoidaan kaavan III mukaisen yhdisteen reaktiivisella happojohdannaisella ,

2 U cooh 70 2 2 2 rR7V^ R, Se'';L N-R, H 3 111 > T R^-N il.CH jossa Rg 5 Ri| 5 j Rg Da Ry merkitsevät samaa kuin edellä, tai b) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava IV, Ϊ1 ?H f"- S CO-NH- - ' ' °'γ'" "N Ry 0J--N ,U IV R6- I ' h RsYY>3 ^rT" Ri)-N—Lrb jossa - Ry merkitsevät samaa kuin edellä ja Rg on metyyliryh-mäksi pelkistettävissä oleva tähde, jolla on kaava V, -CHR10"S"R9 V jossa Rg on alempi alkyyli tai bentsyyliryhmä ja R^0 on vety tai ryhmä -S-R^, jossa R^ on alempi alkyyli, bentsyyliryhmä tai yhdessä Rgin kanssa kaavan -(C^) -mukainen ryhmä, jolloin n on 2 tai 3, -CH^-S-CHy- tai X) c) liitetään metyyliryhmä kaavan VI mukaisen yhdisteen 2-asemaan, II 70222 21 Rl 9H jTh I CO-NH Y r7 1 N\,· VI Rs.r 1 H *2 RS-.^·/ ,N-R3 VS > ---- jolloin R -R? merkitsevät samaa kuin edellä, ja saadut yhdisteet muutetaan mahdollisesti niiden happoadditiosuoloiksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 c) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että annetaan kaavan VI mukaisten yhdisteiden reagoida yhdisteiden kanssa, joilla on kaava IX, L-R. IX O jossa Rg merkitsee samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja L on helposti lohkaistavissa oleva ryhmä, ja saadut yhdisteet pelkistetään. ?.'2 70222