NO154635B - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive ergotalkaloider. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive ergotalkaloider med formel I

hvori

R^ står for alkyl med 1 til 4 karbonatomer,

R2 står for alkyl med 1 til 6 karbonatomer eller benzyl,

R 3 og R^ betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller alkyl

med 1 til 4 karbonatomer,

og deres farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter, og det karakteristiske ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er som angitt i patentkravet.

De ved analogifremgangsmåten fremstillbare forbindelser

omfatter 2-metylderivatene både av de i naturen forekommende som også de syntetisk fremstillbare peptidergotalkaloider. De kan således bære de innen peptidergotalkaloidkjemien vanlige substituenter.

I formel I står R^ f.eks. for metyl eller isopropyl.

står f.eks. for bensyl, foretrukket for forgrenet alkyl med 3

eller 4 karbonatomer. R^ betyr f.eks. en n- eller iso-

propyl-, foretrukket en metylgruppe. Foretrukket betyr R^

hydrogen.

Forbindelsene med formel I kan foreligge i form av to isomergrupper, nemlig forbindelsene med konfigurasjonen 8R og forbindelsene med konfigurasjonen 8S. Forbindelsene med formel I med konfigurasjonen 8R foretrekkes.

I det sveitsiske patentskrift nr. 588.485 er det tidligere beskrevet fremstilling av en bred klasse av utgangsprodukter, omfattende blant annet forbindelsene med formel I med konfigurasjonen 8R, hvori R^ står for metyl. Det nevnes imidlertid ikke noe i dette patentskrift om noe i 2-stillingen substituert ergotpeptidal-kaloid. Videre angis for disse forbindelser ikke noen terapeutisk anvendelse.

Fremgangsmåten a) kan gjennomføres analogt med kjente metoder for kondensasjon for fremstilling av analoge peptidergotalkaloider.

Et egnet syreaddisjonssalt av aminocyklol er hydro-kloridet.

Som reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av 2-metyl-lysergsyrederivatet kan anvendes f.eks. syrekloridet, syreazidet eller det blandede anhydrid med svovelsyre eller trifluoreddiksyre.

Man kan også anvende addisjonsproduktet av 2-metyl-lysergsyrederivatet med dimetylformamid eller acetamid og tionylklorid, fosgen eller oksalylklorid. Foretrukket gjennomføres reaksjonen i nærvær av trietylamin eller pyridin. Egnede losningsmidler er f.eks. kloroform, etylenklorid, dimetylformamid eller acetonitril.

Omsetningen kan gjennomfdres ved temperatur mellom -30°C og +20°C.

Reduksjonen i "henhold til fremgangsmåten b) kan foretas på i og for seg kjent måte, f.eks. katalytisk, idet Raney-nikkel med midlere aktivitet er spesielt egnet

som katalysator. Reaksjonen kan gjennomføres i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel, foretrukket i en blanding av aceton-dimetylformarnid.

Reduksjonen gjennomføres foretrukket ved romtemperatur, hvilket er mulig ved forbehandling av Raney-nikkel-katalysatoren.

Under disse milde betingelser blir knapt en mulig tilstedeværende dobbeltbinding i 9,10-stillingen av lysergsyreskjelettet angrepet.

Forbehandlingen av Raney-nikkel-katalysatoren skjer f.eks. på den måte at envandig suspensjon av katalysatoren delvis erstattes med aceton-dimetylformamid-blandinger.

Reduksjonen kan også gjennomføres med egnede reduksjonsmidler, som natriumborhydrid, litiumaluminium-hydrid øg lignende hydrider i nærvær av metallsalter som kobber-, zink-, titan- og nikkel-salter etc. i protiske eller aprotiske løsningsmidler. In situ fremstilt nikkelborid i etylenglykol har vist seg spesielt egnet.

Foretrukne rester Rg er 1,3-ditian-2-yl og 2-(1,3)-di tiolano-gruppen.

De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser kan isoleres fra reaksjonsblandingen og renses på i og for seg kjent måte.

Da forbindelsene er umettet i 9,10-stillingen, erholdes de spesielt ved fremgangsmåten a) i form av blandinger av isomerer av 8R og 8S, som kan separeres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved kromatografering. Om dnsket kan 8R og 8S-isomerene epimeriseres på i og for seg kjent

måte, f.eks. ved behandling med syrer.

De fri baser kanomdannes til syreaddisjonssalter og omvendt. Egnede syrer for saltdannelsen er f.eks. saltsyren, svovel-syren, maleinsyren, fumarsyren og vinsyren.

Utgangsforbindelsene med formel IV kan fremstilles ved. at et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel II kondenseres med et reaktivt syrederivat av en forbindelse med formel VII

hvori R^, R4 og Rg har den ovennevnte betydning, analogt med fremgangsmåten a). Forbindelsene med formel VII kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel VIII hvori R^ og R^ har den ovennevnte betydning, med en forbindelse med formel IX hvori Rg har den ovennevnte betydning og L betyr en med eller uten Lewis-syrer lett avspaltbar gruppe som klor, en lavere alkoksygruppe eller en rest med formel X

hvori n har den ovennevnte betydning. Reaksjonen gjennomføres f.eks. i et under reaksjonsbetingelsene

inert løsningsmiddel, som kloroform eller metylenklorid. Omsetningen kan eventuelt foretas i nærvær av en Lewis-syre som titantetraklorid. Reaksjonstemperaturen ligger foretrukket mellom -10°C og +40°C.

Som forbindelser med formel IX anvendes f.eks. 2-metoksy-l,3-ditiolan, 2-klor-l,3-ditian eller 1,2-bis(1,3-ditiolan-2-yltio)etan. De to forstnevnte forbindelser fremstilles foretrukket in situ. Anvendelsen av in situ fremstilt 2-klor-l,3-ditian

(se J. Org. Chem. 44, 1847 (1979)), muliggjdr innforingen av 1,3-ditianyl-funksjonen under milde betingelser og uten Lewis-syre.

Hvis det ikke anvendes noen Lewis-syre, kan man også fremstille forbindelsene med formel IV, ved at innforingen av R g-gruppen gjennomfores etter kondensasjonen mellom lysergsyrederivatet (forbindelsen med formel VII, hvori Rg står for hydrogen) og amino-cyklolen med formel II, f.eks. som beskrevet i eksempel 11.

I den utstrekning fremstillingen av utgangsforbindelsene ikke er beskrevet, er disse kjente eller kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder henhv. analogt med de her beskrevne metoder.

De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er tidligere ikke beskrevet i litteraturen. Forbindelsene fremviser ved dyreforsok interessante farmakologiske egenskaper.

Spesielt viser forbindelsene en dopamin-reseptor-stimulerende virkning.

De nye substanser kan på grunn av sine dopaminerge egenskaper finne anvendelse for behandling av Parkinsoni sme.

Videre har de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser en prolaktinsekresjonshemmende virkning og kan folgelig finne anvendelse f.eks. ved behandling av akromegali.

Videre viser forbindelsene en livlighetsforhcyende og psykostimulerende aktivitet. De er derfor indikert ved cerebrale karbeskadigelser, ved cerebralsklerose, ved cerebralinsuffisiens eller ved bevissthetstap på grunn av skader på hjerneskallen.

Videre har forbindelsene en antidepressiv virkning og kan folgelig anvendes som antidepressiva.

Videre fremviser forbindelsene kartoniserende aktivitet, samt virkning på det sentrale nervesystem og innvirker på perifere som også sentrale kretslopparametre. Forbindelsene kan folgelig finne anvendelse ved behandling av migrene og ortostatiske lidelser, f.eks. for tromboseprofylakse.

De etterfølgende fremstillingseksempler illustrerer oppfinnelsen. Temperaturangivelser er i °C og er ukorrigert.

Eksempel 1: 2- metyl- g- erqokryptinin og 2-metyl-g-erqokryptin (Fremgangsmåte a)

2,82 g (10 mmol) vannfri 2-metyl-metyllysergsyre loses i 25 ml abs. dimetylformamid ved tilsetning av 2,28 g (20 mmol) trifluoreddiksyre og bringes til -10°C under omroring. Ved denne temperatur tildryppes i lopet av 5 min. en blanding av 2,52 g (12 mmol) trifluoreddiksyre-anhydrid i 12 ml abs. acetonitril og den klare losning omrores ennå i 10 min. Deretter innfores under sterk avkjoling 12 ml pyridin og 1,81 g (5 mmol) (2R,5S,10aS, 1ObS)-2-amino-5-i sobuty1-1Ob-hydroksy-2-i sopropylokta-hydro-3,6-diokso-8H-oksazolo/3,2-aypyrolo/2,l-c7pyrazin-hydroklorid og reaksjonsblandingen omrores videre i 1 time mellom -10°C til 0°C.

For opparbeidelse fortynnes med 200 ml metylenklorid og det utrystes godt med 100 ml 2N-soda-losning. Den vandige fase etterekstraheres ennå tre ganger med hver gang 100 ml metylenklorid. De kombinerte organiske faser torkes over natriumsulfat og inndampes under vakuum. Resten kromatograferes på den 5-dobbelte mengde kiselgel, idet rent 2-metyl-a-ergokryptinin elueres med 2% metanol i metylenklorid og krystalliseres fra metylenklorid/eter. Smp. : 225 - 227°C (spalting); faj^ = +412°(c=0,4 i

kloroform).

Med 3% metanol i metylenklorid elueres forst blandings-fraksjoner og deretter det rene 2-metyl-a-ergokryptinf som etter tilsetning av en ekvivalent fumarsyre krystalliserer fra abs. etanol som hydrogenfumarat. Smp.: 181 - 184°C (spalting); /ci7q<0>= +25,0°

(c=0,2 i etanol).

De fblgende forbindelser med formel I kan fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne metode:

Eksempel 2: 2- metyl- erqotaminin

Krystallisasjon fra metylenklorid/eter.

Smp.: 219 - 221°C (spalting), +398°

(c=l,0 i kloroform).

Eksempel 3: 2- metyl- erqotamin

Krystallisasjon fra metylenklorid/benzen.

Smp. 169 - 171°C (spalting); /a/£<0>=-100O

(c=l,0 i kloroform).

Eksempel 4: 1, 2- dimetyl- erqotamin

Krystallisasjon som hydrogentartrat fra abs. etanol. Smp.: 178 - 179°C; f( tf* 0i=+ 4io (c=10 i dimetylformamid). ;Eksempel 5 : 2- metyl- 2' p- isopropyl- 5' g- n- butyl-erqopeptin ;Krystallisasjon som hydrogenfumarat fra eddikester/aceton. Smp.: 157 - 160°C (spalting); /~ oJ^ =+ 54,0° ;(c=0,55 i dimetylformamid).. ;Eksempel 6 : 2- metyl- erqocristin ;Krystallisasjon fra metylenklorid/isopropyleter. ;Smp.: 165 - 168°C (spalting); /o/q°=+40/9° ;(c=0,45 i dimetylformamid). ;Eksempel 7: 2- metyl- 8- erqokryptin ;Krystallisasjon fra metylenklorid/isopropyleter. ;Smp.: 177 - 180°C (spalting); /a7D<2>°=+30,0° ;(c=0,53 i dimetylformamid). ;Eksempel 8: 2- metyl- erqocornin ;Krystallisasjon som hydrogenfumarat fra eddikester/ etanol. Smp.: 186 - 189°C (spalting); /"<g/>Q<0=+>40,7° ;(c=0,59 i dimetylformamid). ;Eksempel 9: 2- metyl- 6- demetyl- 2' P- isopropyl- 5' g-isobutyl- erqopeptin ;Krystallisasjon fra metylenklorid/eter. ;.Smp.: 172 - 17 5°C (spalting); /"a/D°=+60,0° ;(c=0,21 i dimetylformamid). ;Eksempel 10: 2- metyl- 6- demetyl- 6- etyl- 2' 3- isopropyl-5' g- isobutyl- erqopeptin ;Krystallisasjon som hydrogensulfat fra eddikester/eter. Smp.: 142 - 147° (spalting); /■a/D°=+43, 2° ;(c=0,45 i dimetylformamid). ;Eksempel 11; 2- metyl- oc- erqokryptin ;(Fremgangsmåte b) ;a) <2->jli3-ditian-2-<y>l2=azergokryptin ;Til en til -15°C avkjolt, godt omrort losning av ;ca. 1,2 ekvivalente 2-klor-l,3-ditian i abs. kloroform tildryppes hurtig en losning av 11,5 g (20 mmol) a-ergokryptin i kloroform. Reaksjonsblandingen oppvarmer seg ca. 5 til 10°C under øyeblikkelig utfelling av et sort, smorjeaktig bunnfall. Det omrores ennå i 10 min. ved den samme temperatur og opparbeiding foretas. ;For opparbeidingen innstilles alkalisk med 2N sodalosning og ekstraheres deretter med metylenklorid/metanol (9:1). De organiske faser vaskes med mettet natriumhydrogenkarbonatlosning, torkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Man erholder 16,7 g av et orangebrunt skum som kan anvendes direkte for den etterfolgende avsvovling eller etter rensing på den 50-dobbelte mengde kiselgel med 2% metanol i metylenklorid som elueringsmiddel og etterfolgende tilsetning av den ekvivalente mengde maleinsyre kan krystalliseres fra eddikester/eter som hydrogenmaleinat. ;Smp.: 163 - 165°C (spalting); /^ °=+ lll° ;(c=0,55 i dimetylformamid). ;b) 2-metyl-a-ergokryptin ;En vandig suspensjon av 105 ml Raney-nikkel W-6 ;oppslemmes gjentatte ganger under nitrogenatmosfære i 100 ml aceton/dimetylformamid (8:2) inntil den overstående losning ved fortynning med metylenklorid praktisk ikke lenger gir noen uklarhet (omtrent 3 til 4 ganger). ;7,5 g av det under a) erholdte råprodukt i 150 ml aceton, som inneholder 20% dimetylformamid, tilfores hurtig til en oppslemming av 105 ml av det således forhandlede Raney-nikkel i 100 ml av den samme losningsmiddelblanding. Etter 15 min. omroring ved romtemperatur (maks. 30°C) frafilteres fra katalysatoren, ettervaskes i flere porsjoner med 300 ml av den ovenfor anvendte losningsblanding og losningsmidlet avdestilleres i vakuum. Det erholdes et brunaktig skum som opptas i etanol og krystalliseres etter tilsetning av en ekvivalent fumarsyre som hydrogenfumarat. ;Smp.: 181 - 184°C (spalting); fqJ?* 0=+ 25, 1°

(c=0,2 i etanol).

Analogt med den i eksempel 11 beskrevne fremgangsmåte kan også 2-metyl-a-ergokryptinin og forbindelsene i eksemplene 2 til 10 fremstilles.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk

aktive ergotalkaloider med formel I

hvori R^ står for alkyl med 1 til 4 karbonatomer,

R2 står for alkyl med 1 til 6 karbonatomer eller benzyl,

R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller alkyl

med 1 til 4 karbonatomer,

og deres farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter, karakterisert ved at a) et syreaddisjonssalt av en aminocyklol forbindelse med

formel II

hvori R^ og R2 har den ovennevnte betydning, kondenseres med et

reaktivt syrederivat av en forbindelse med formel III

hvori R^ og R^ har den ovennevnte betydning, eller b) forbindelser med formel IV

hvori

R-^, R2, R3 og R^ har den ovennevnte betydning og Rg betyr en til metylgruppe reduserbar rest med formel V

hvori R^ står for lavere alkyl eller en benzylgruppe og Rg betyr hydrogen eller en gruppe -S-Rg hvori Rg betyr lavere alkyl, en benzylgruppe eller sammen med Rg betyr en gruppe med formel -(CH2^n_ hvori n står for 2 eller 3, -CH2-S-CH2- eller

reduseres,

og om ønsket overføres de erholdte forbindelser i sine syre-addis jonss al ter .