NO744456L

NO744456L -

Info

Publication number: NO744456L
Application number: NO744456A
Authority: NO
Inventors: P Pfaeffli
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1973-12-18
Filing date: 1974-12-10
Publication date: 1975-07-14
Also published as: SE422798B; ES450740A1; FR2254342A1; FR2254342B1; GB1492579A; FI59096B; DD116043A5; DE2458164C2; DK139358C; PH12927A; ES432952A1; MY8100186A; DK639774A; IE40791L; JPS5817474B2; FI59096C; NL7416237A; SE7415416L; AU7648374A; CA1051899A

Description

"Fremgangsmåte for fremstilling av nye heterocykliake forbindelser".

i

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av nye heterocykliske forbindelser med formel I

i deres optisk aktive former eller i form av deres racemater, hvori R^betyr brom, fluor, klor,hydroksyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy, og syreaddisjonssalter derav.

Hvis betyr lavere alkyl eller lavere alkoksy, inneholder dette 1 h karbonatomer,

Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at

a) forbindelser med formel II

hvori R^betyr brom, fluor, klor, hydroksyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy og R2står for lavere alkyl, underkastes syrespal-ting og den dannede blanding av forbindelser med formel I hvori R^har den ovennevnte betydning, og forbindelser med formel III

hvori R. betyr brom, fluor, klor, hydroksyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy, oppdeles på i og for seg kjent måte, eller

b) forbindelser med formel III, hvori R^ har den ovennevnte betydning, ved temperaturer under 0°C behandles med hydrogenhalogenid

og deretter hydrolyseres det dannede reaksjonsprodukt, eller

c) hvis man i tilfellet av fremstilling av forbindelsen med formel t

I

bromerer vincamin i form av dets optisk aktive former eller i form av dets racemat,

og om onsket oppdeles mulige racemater av forbindelsene med formel I i sine optiske antipoder og/eller de således erholdte forbindelser med formel I overfores eventuelt i sine syreaddisjonssalter.

Reaksjonen kan f.eks. foregå på den måte at forbindelser med formel II hvori R^og R2har den ovennevnte betydning, ved temperaturer mellom 0 og 80°G, foretrukket ved temperaturer mellom 10 og 60°C, omsettes med en hydrogenhalogenidlosning, f.eks. saltsyre i metanol, vandig hydrogenjodid eller hydrogen bromid i is- eddik. De .."dannede forbindelser med formel I og med formel III, hvori R^har den ovennevnte betydning, kan deretter på i og for seg kjent måte isoleres fra reaksjonsblandingen og renses.

Reaksjonen kan også skje på den måte at forbindelser med formel III, hvori R^ har den ovennevnte betydning, ved temperaturer under',0.°C, foretrukket ved temperaturer mellom -20 og -150°C, bringes til reaksjon med absolutt tbrt og halogenfritt hydrogenhalogenid. Som hydrogenhalogenid kommer foretrukket hydrogenbromid på tale, men også hydrogenklorid eller hydrogenjodid kan anvendes. Løsningen inndampes deretter til tørrhet, resten oppslemmes deretter ved temperaturer under 0°C, foretrukket ved temperaturer mellom -20 og -150°C, i et egnet løsningsmiddel som ikke' fryser ved temperaturer under 0°C, som f.eks. aceton eller tetrahydrofuran, tilsettes deretter en vannholdig blanding som ikke fryser ved temperaturer under 0°C, bestående av et løs-ningsmiddel, som f.eks. aceton eller tetrahydrofuran, en organisk base som f.eks. pyridin, natriumhydrogenkarbonat eller alkalihydrok-syd og vann, foretrukket i et forhold på 70: 20: 10 og oppvarmes til romtemperatur.

Den dannede forbindelse med formel I kan deretter på i og for seg kjent måte isoleres fra reaksjonsblandingen og renses.

I tilfellet av fremstilling av forbindelsen med formel I' skjer bromeringen av vincamin etter i og for seg kjente metoder, idet innføringen av brom i benzenkjernen fremmes ved hjelp av jern (III) klorid eller bromid, bortribromid, sink (II) klorid, alimi-niumklorid eller jod. Reaksjonen kan f.eks. skje ved at opptisk aktivt henholdsvis racemisk vincamin oppslemmes i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel som kloroform, klorbenzen, metylenklorid, under tilsetning av en av de ovenfor anforte kata-lysatorer og deretter tildryppes-ved temperaturer på -20 til + 20°C en løsning av brom i et av de ovenfor anforte.inerte løsnings-midler .

Den dannede forbindelse med formel I' kan deretter på i og for seg kjent måte isoleres fra reaksjonsblandingen og renses.

De fri baser av forbindelsene med formel I lar seg på vanlig måte overfore i sine syreaddisjonssalter og omvendt.

De•som utgangsmaterial anvendte tidligere ukjente forbindelser med formel II, hvori R^og Rg har den ovennevnte betydning, fremstilles ved at (S)-etyl-(3-(p-toluolsulfonyloxy)-prop-l--yll)-malon-aldehydsyreetylester-dietylacetal med formel IV.

omsettes med et tryptaminderivat med formel V hvori R_!betyr brom, fluor, klor, hydroksyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy, den dannede forbindelse med formel VI hvori R^betyr brom, fluor, klor, hydroksyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy, smeltes i nærvær av imidazol, idet en forbindelse med formel VII hvori R^betyr brom, fluor, klor, hydroksyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy dannes. Den siste forbindelse behandles under koking med vandig eddiksyre, hvorved det dannes en forbindelse med formel VIII hvori R^betyr brom, fluor, klor, hydroksyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy. Deretter omsettes en dimetylfosfono-alkoksy-eddiksyre-metylester med formel IX hvori R^står for en lavere alkylgruppe, i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel, som f.eks. 1,2 dimetoksyetan, tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter eller dimetylformamid, i nærvær av et sterkt basisk kondensasjonsmiddel, f.eks. et alkali-metallamid som natriumamid, et alkalimetallhydrid som natriumhydrid eller et alkalimetallalkoholat som kalium-tert.-butylat eller natriummetylat, med en forbindelse med formel VIII hvori R^har den ovennevnte betydning, den dannede blanding av Z- og E-isomerer av en forbindelse med formel X hvori R. betyr brom, fluor, klor, hydroksyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy og R2står for. lavere alkyl isoleres på i og for seg kjent måte fra reaksjonslosningen, deretter oppdeles eventuelt 'isomerblandingen kromatografisk, deretter gjennomfares en bischler-napieralski-ringslutning ved opplosning i fosforoksyklorid eller polyf osf or syre eller en blanding av begge og koking i flere-timer under nitrogenatmosfære eller ved opplosning i en blanding av fosforoksyklorid dg polyfosforsyre og et inert løsningsmiddel, som toluen, klorbenzen eller kloroform, og flere timers oppvarming ved temperaturer mellom 60 og 120°C og deretter isoleres det dannede iminiumsalt med formel XI

hvori R^betyr brom, fluor, klor, hydroksyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy og R2står for lavere alkyl, på i og for seg kjent måte fra reaksjonslosningen. Deretter foretas det eventuelt ved felling med 10% vandig natriumperklorat fra en metalonisk losning eller ved fordeling av iminiumsaltet med den generelle formel XI mellom 10% natriumperklorat/metanol og metylenklorid en over-foring til perkloratet og deretter foretas en redusering.

Reduksjonen skjer enten på katalyttisk måte eller i nærvær av

. metallorganiske forbindelser. Den katalyttiske reduksjon gjennom-

fores foretrukket i et under reaksjonsbetingelsene inert løsnings-middel, som f.eks. metanol eller etanol, under tilsetning av en svak base, som f.eks. kaliumacetat eller trietylamin. Reaksjonen skjer foretrakket ved romtemperatur og normaltrykk. Av de vanlige hydreringskatalysatorer har fremfor alt palladiumkatalysatorer, spesielt på bærere, vist seg gunstig. Etter avsluttet hydrogen-opptakning opparbeides reaksjonsblandingen f.eks. på den måte at katalysatoren frafiltreres, den dannede enoleter med formel II hvori R^og R2 har den ovennevnte betydning, bestående av en blanding av Z- og E-isomerer isoleres på i og for seg kjent måte fra filtratet, renses og isomerblandingen oppdeles eventuelt kr:omat ogr af i sk.

Man kan imidlertid også gjennomføre reduksjonen med metall-: organiske forbindelser., foretrukket med litiumaliminiumhydrid. Reduksjonen skjer foretrukket i et under reaksjonsbetingelsene

inert løsningsmiddel, foretrukket cykliske etere eller etere med åpen kjede, som f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter,

diglym eller dibutyleter. Reduksjonen gjennomføres foretrukket ved temperaturer mellom omtrent 0 og 80°C. Spaltingen av reak-sjonskomplekset gjennomføres deretter på 1 og for seg kjent måte og den dannede enoleter med formel II, hvori R^og R2har den ovennevnte betydning, isoleres fra reaksjonsblandingen og renses.

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan anvendes såvel for fremstilling av de optisk aktive former som for fremstilling av racematene av forbindelsene med formel I.

Optisk aktive forbindelser erholdes fra optisk*y aktive mellomprodukter i henhold til de tidligere beskrevne fremgang små te.tr inn. Anvendes racemiske mellomprodukter erholdes racemiske sluttprodukter, og disse eller deres forløpere kan da på kjent måte skilles i sine optisk aktive isomerer, idet man f.eks. overforer racemiske sluttprodukter eller deres forlopere ved hjelp av optisk aktive baser eller syrer i blandingen av de diastereoisomere salter og derfra isolerer de optiske antipoder. ;Forbindelsene med formel I i sine optisk aktive former såvel som;i form av deres racemater såvel som deres syreaddisjonssalter ut- ;merker seg ved interessante pharmakologiske egenskaper og kan folgelig finne anvendelse som medisin. ;Ved iakttagende forsok med mus kunne en irritasjons-stigning iakttas ved doser på 10 til 100 mg/kg p.o. Sovnfasene ved elektro-enzefalo-gram for rotter viste en avtagende sovn og en tiltagende våken tilstand i doser på 10 mg/kg til 30 mg/kg i.p. eller p.o. Slike endringer er uttrykk for en forhøyet livlighet og psykostimulering. ;P.g.a. disse virkninger er forbindelsene indikert for behandling;av forstyrrelser av livlighet, spesielt for bekjempelse av opp-for sels-forstyrrelser p.g.a. celebrale karbeskadigelser og celebral sklerose i.geriatrien, og ved bevissthetsforstyrrelser p.g.a. hode-skallebeskadigelser. ;De doser som anvendes varierer selvfølgelig alt etter den anvendte forbindelse, tilforselsmåte og den'tilstand som skal behandles. Generelt oppnås dog ved dyreforsok tilfredsstillende resultater med en dose på 10 - 100 mg/kg kroppsvekt. For'storre pattedyr ligger dagsdosen ved omtrent 1 - 500 mg. Disse doser kan-om nodvendig tilfores i to' til tre deldoser på 0,5 - 30 mg av en forbindelse med formel I ved siden av faste eller flytende bærer-substanser eller fortynningsmidler eller også som retardform. ;I de etterfølgende eksempler som illustrerer oppfinnelsen nærmere;er alle temperaturangivelser i °C" og er ukorrigert.;De optiske dreiningsverdier refererer seg ved optisk aktive forbindelser til målinger med kloroform som løsningsmiddel. ;Eksempel - 1 : ( . li+ S . 16S)- 10- fluor- vincamin og HS . l6S)- 10- fluor-apovincamin- ;3,86 g av en blanding av Z- og E- isomerene av 3~(1S,12bS)-1-e tyl-9-fluor -1,2,3,1+, 6,7,12,1 2b-octahydro-indolo (2,3-a) chinolizin-1-yl)-2-metoksypropensyre-metyle'ster tilsettes 10 ml 33% hydrogen-brmid i eddiksyre og omrbres under en nitrogenatmosfære i en halv time( i et bad på 60°C. Ved etterfolgende inndamping dannes et skum. Dette fores ved 50°C/20mm og pulveriseres. Resten loses ;i 20 ml metylenklorid tildryppes til '20 ml ved 0°C omrort-2 N ammoniakk, vannfasen fraskilles, etterekstraheres med A. Oml metylenklorid, den forste og der.etter den annen organiske fase, vaskes med 20 ml av det, samme vaskevann, forenes, fores med 3§natriumsulfat og tildampes ved 30°C/20mm. Det tilbakeblivende brune, ;skum kromatpgraferes på 100g kiese,lgel 0,05 - 0,20 mm, tilsatt .metylenklorid/metanol (99 1) på en lang, tynn kolonne i $00 ml fraksjoner av den samme losningsmiddelblanding. Fraksjonene 8-13 inneholder hovedmengden, fraksjonene 1^-30 små mengder av (3S,l6S)-10-fluor-apovincamin, krystalliserbar fra metanol. ;De folgende fraksjoner 3"! - .36 elueres med metylenklorid/metanol (98 : 2) og inneholder (3S ,.1 hS ,.16S) -1 C-f luor-vir.carnin. ;(^ S. rhS . 16S)- 10- fluor- vincamin:;Smeltepunkt 218°C (spalting); (a<2>B = -^,1° (1%, OHCL^) ;NMR.- spektrum ( CDCL^. 100 MHz) :; ; ( 3S. 16S)'- 10- f luor- apovincamin:;Smeltepunkt 17^°; (a)<2>° = + 155° (1%, CHCl^) ;NMR.- spektrum ( CDCl^. 100 MHz) :; ; Den som utgangsmaterial anvendte,, 3-(1S,12bS)-1-etyl-9-fluor-1,2,3,^,6,7,12,12b-oktahydr p- indolo ('2,3- a) chinoli zin-1-yl)-2-metoksypropensyremetylester fremstilles på folgende måte: a) CS)- V etvl- V. diethokzvmetvl- 1-( 2-( 5- fluor- indol- Vyl)- etvl-2- pjperidon ;Ved en badtemperatur på 30°C loses 100 m mol rått (S)-etyl-(3-(p-toluensulfpnyloksy)-prop-1-yl)-malonaldehydsyreetylester-dietylacetal i, 50 ml dimetylsylfoksyd, en losning av 17,82 g 5-flUor-tryptamin i■50 ml dimétylsulfoksyd tilsettes langsomt under omroring og det omrores i 16 timer ved 30°C.( Deretter tildryppes ved 23°C under omroring 200 ml av en 2N natriumkarbonatlosning og 100 ml toluen. Den erholdte, blanding filtreres og ettervaskes med 50 ml toluen. Vannfasen av filtratet fraskilles,§tterekstraheres med: 50 ml toluen og de,to toluenfaser vaskes i rekkefolge med 200 ml av den samme blanding av vann/etanol (80 : 20). De forenede toluen-faser omrores med 20 g natriumsulf at, filtreres; og inndampes ved Uo°C/20 mm, hvorved det blir tilbake rå (S)-2-etyl-2-dietoksy-metyl-5- (2- (5-f luor-indol-3-yl).etylamino)-pent ansyre(e tyle st er som en gul-, klar olje. Det således erholdte produkt kan anvendes uten ytterligere rensing for omsetningen med imidazol. ;Dette råmaterial blandes med 100 g imidazol. Blandingen smeltes;vetd 100°C og hensettes i 20 timer under' nitrogenatmosfære ved 130°C.iEtter avkjåling av reaksjonsblandingen til 100°C, tilsettes smeiten 80 ml tolueri ved 100°C. Den under omroring av-kjolte losning begynner ved h^ °C og danner krystaller og foreligger ennå ved 0°C som en omrorbar grot. Denne tilsettes ved 0°C dråpevis under omroring og intens kjoling 300 ml 6 N salt- ;syre. Vannfasen fraskilles kald, etterekstraheres med 50 ml toluen og vasker de. to toluenfaser med 100 ml av den samme vandige ;-2 N ammoniakk-losning. De forenede toluen-faser gir etter inndamping vedfO°C/20 mm ep. gulaktig olje som kromatograf er es på ;50 deler kieselgel med metylenkloridtmetanol (98 : 2) i frak-;sjoner på 25' deler. De forenede rester av fraksjonene 8-10;gir etter krystallisering fra etylace(tat : heksan (20 : 80) ved 0°C hvite krystaller. ;Smeltepunkt 101°C; (a)<2>° = + 6,7° (1%, CHCl^);b) ( S) - V etyl- 3- f ormyl- 1 - ( 2- ( 5- fluor- indol- V vi) - etyl) - 2- plper idon ;Man blander 39,05 g (S)-3-etyl-3-dietoksymetyl-1-(2-(5-fluor-indol-3-yl)etyl)-2-piperidon med 80 ml 99% eddiksyre og 20 ml vann. Blandingen bringes til koking under nitrogenstrom i lopet av en halv time. Etter avkjoling' avdampes losningsmidlet, den oljeaktige rest opptas deretter for vesentlig fjerning av vann og eddiksyre ennå to ganger i hver gang 50 ml toluen og inndampes på nytt,, Etter krystallisering fra etylacetat : hé.ksan (1 : 2) ;ved 0°C erholdes brunaktige krystaller.;Smeltepunkt 116°C; (a)<2>° = - 31,5° (1%, CHCl^);c.) 3- CS) - V etyl- 1 - ( 2- ( 5- f luor- indol- Vvi)- etyl)- 2- okso- Vpiperidvl) - 2- metoksv- propensyremetylester ;Til en suspensjon av 360 mg natriumhydrid i 10 ml abs.tetrahydrofuran tildryppes under utelukkelse av fuktighet ve(d romtemperatur 3,185 g dimetylf osf bnometoksyeddiksyremetylester. Etter 30 min... rbring ved romtemperatur tilsettes reaksjonslosningen dråpevis en losning av 3,16^ g (S)-3-etyl-3-formyl-N-(2-(5-fluor-indol-3-yl)-etyl)-2-piperidon i 10 ml abs. tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrores deretter ytterligere i to timer ved romtemperatur, uthelles på is og ekstraheres med metylenklorid. De organiske faser torres og inndampes. Det erholdes en gulaktig olje bestående av en blanding av Z- -og E-isomerer av 3~ (S)-3-etyl-1 - (2- (5-f luor-indol-3-yl)etyl)-2-okso-3~piperidyl)-2-metoksy-propensyrernet<y>lester. d) CS)- 1- etvl- 9- fluor- 1-( 2- metoksy- 2- metoksykarbonyl- vinyl)- 2. 3 A. ;6. 7. 12- heksahydro- 1H- indolo ( 2. 3- a) chinolizin- 5- ium-- perklorat ;+,025 g av en E-/Z-isomer'blanding av 3-( (S)-3-etyl-1-(2-(5-fluor-indol 3-yl)etyl-2-okso-3-piperidyl)-2-metoksy-propensyrfmetylester loses i 5 ml fosforoksyklorid og kokes i,3 timer under nitrogen. Losningen inndampes deretter ved 20 mm og 60° og deretter i 15 min. ved 60°C i hoyvakuum. Etter opptakning i 10 ml kloroform gjentas inndamp-ingen på samme måte-, idet det rå iminiumklorid blir tilbake som ;et gulbrunt skum. 20 g kieselgel 0,05 - 0,20 mm tilsettes metylenklorid på en kolonne,, det rå iminiumklorid loses i metylenklorid ved 30°C og tilsettes på kolonnen. Deretter vaskes med metylenklorid til kort for gjennomgang av den tydelig synlige, morkebrune sone ved kolonneutlopet (100 - 200 ml). Deretter ellueres med 120 ml metylenklorid/metanol (90 : 10) og dette eluat inndampes ved 30°C/20 mm til skum. ;5.0 ml natriumklorad 10% i vann bringes til 0°C og losningen av det ovennevnte skum i 5 ml metanol tildryppes under omroring. Den lysegule felling filtreres ved 0°C, vaskes to ganger ved hver. gang 20 ml vann og suges tort på filter. Fra resten avdestilere.s ved 20 ml og 30°C badtemperatur vann inntil en losning dannes. Denne tildryppes ved 0°C tlL 5p ml natriumperklorat (10%), bunn-fallet filtreres kaldt, vaskes seks ganger med hver gang 20 ml' vann av 0°C og suges tort på filter. Deretter torres hvorved den i overskriften nevnte forbindelse erholdes i form av en E- ;og Z- isomerblanding. ;e) . 3-( MS. 12bS)- 1-. etvl- 9- fluor- 1 . 2. 3 . k . 6. 7 . 12. 12b- oktahydro-;X-, - / ;indolo( £.- 3- a) chinolizin- 1- vl)- 2- metoksy- T) roi3ensyremetylester;E-og Z-isomerblanding av (S)-1-etyl-9-fluor-1-(2-metoksy-2-metoksykarbonylvinyl)-2,3,^,6,7,12-heksahydro-1H-indolo(2,3-a) chinoli,zin-5-ium-perklorat loses ved 30°C 1 10 ml metylenklorid/ etanol (80 : 20)'og losningen tilsettes til eh'f.orhydrogenert blanding av 982 mg kaliumcetat, 2 g Pd-10% på kull og 8 ml etanol såvel som 2 ml vann. Under, omroring hydreres blandingen deretter ved romtemperatur og normaltrykk til hydrogenforbruket etter opptakning av 8 m mol hydrogen praktisk er opphort.(;Etter filtrering gjennom 'hyflo", ettervasking med 20 ml metylenklorid-etanol (80 : 20) inndampes filtratet ved 30°C/j20 mm, resten loses i 20 ml metylenklorid, tilsettes ved 0°C 20 ml 2 N ammoniakk og fordeles. Den organiske fase,fraskilles, etterekstraheres med 10 ml metylenklorid, den forste og annen metylenkloridfase vaskes med 20 ml av det samme vann, forenes og torres med natriumsulfat. Det inndampes ved 30°C/20 mm og pulveriseres, torres i hoyvakuurnog man erholder i form av en gulbrun rest i rå form en blanding av Z- og E-isomerende av 3-(1S ,12bS>1-etyl-9-.fluor-1 ,2,3,!+,6,7 ,12, 12b-oktahydro-indolo(2,3-achinolizin-1-yl)-2-metoksy-propensyr emetylester. ;■ Eksempel 2: ( 3S . 16S)- 10- fluor- vincamin;Til 35^,^ mg (3S, l6S)-10-fluor-apovincamin kondenseres ved-78°C;1 ml absolutt tort og bromfritt hydrogenbromid. Etter 15 min. omroring ved -78°C inndampés den dannede losning til torrhet ved 20 mm trykk og -78°C, reaksjonsbeholderen avlastes med tort nitrogen og evakueringen og avlastingen gjentas ytterligere to ganger. ;Resten oppslemmes ved -78°C forst i 5 ml aceton av -78°C, deretter tilsettes under intens roring ved -<]>+0°C 1,5 ml 10-N-kaliumhydroksyd, den dannede grotaktige blanding omrores i 1 time ved -^0 C og nøytraliseres under omroring med 1 g fast karbondioksyd. Deretter fordeles mellom 20 ml metylenklorid'og 7 ml 2-N-Ammoniak, vannfasen etterekstraheres med 10 ml metylenklorid og begge.metylenklorid-faser vaskes etter hverandre med 5 ml.av det samme vaskevann, torres over natriumsulfat og inndampes. ;Resten består av (3S, 1^-S, 16S)- 10-fluor-vincamin sammen med litt (3S,' l6S)-10-fluor-apovincamin og (3S , 1.4-R, l6S)-10-fluor-1)+-epivincamin som biprodukter. Ved krystallisering av toluen erholdes (3S, i^S,- 16S)-10-f luor-vincamin, som har de under eksempel 1 angitte egenskaper. ;På analog måte erholdes ved å gå ut fra (3R5l6R)-10-fluor-apovincamin (3R, ih- R, 16R)-.10-fluor-vincamin med de samme egenskaper ;som (3S, 1^-S, 16S)-10-f luor-vincamin men med omvendt dreiningsretning. ;På analog måte erholdes ved å gå ut fra rac.-10fluor-apovincamin rac,-10-f luor-vincamin. Smeltepunkt: 230°C (spalting). ;Eksempel 3-'( 3S. 16S)- 1O- metoksy- apovincamin ;( 3S. 16S)- 1O- hydroksy- apovincamin ;( 3S , 1 kS , 16S) - 10- metoksy- vincamln og ;( 3S , 1 ^- S , 16S) - 10- hydroksy- vincamln ;3,985 g av en blanding av Z- og E-isomerer av 3-(1S,12bS)-1-etyl-9-metoksy-1,2,3, h, 6,7,12,12b-oktahydro-indolo(2,3-a)chinolizin-1 -yl)-2-metoksypropensyremetylester tilsettes 10 ml 33% hydro.gen-bromid i eddiksyre og omrores i en halv time i et bad av'60°C under nitrogenatmosfære. Ved etterfølgende inndamping dannes et skum. Dette torres ved 50°C/20mm og pulveriseres. Resten loses i 20 ml metylenklorid, tildryppes 20 ml ved 0°C omrort 2-N ammoniak, vannfasen fraskilles, etterekstraheres med 10 ml metylenklorid, den forste og deretter den annen organiske fase vaskes med 20 ml av det samme vaskevann, forenes, torres med 3 g natriumsulfat og inndampes ved 30°C/20 mm. -Det tilbakeblivende brune skum kromatograferes på 100 g kieselgel, 0,05 - 0,20-mm, påfort med metylenklorid-metanol (96:^-) på en lang, tynn kolonne, i 100 ml fraksjoner med metylenklorid, inneholdende h - 10% metanol. ;Produktene elueres i folgende rekkefolge:;Med metylenklorid/metanol (96:^f) (3S , 16S)-10-metoksy-apovincamin, deretter (3S ,1IfS,l6S)-10-metoksy-vincamin; med metylenklorid/ metanol (90:10) forst (3S,16S)-10-hydroksy-apovincamin og"deretter (3S , 1J+S , 16S) -10-hydroksy-vincamin. ;(3S,16S)-10-metoksy-apovincamin kan krystalliseres som hydrobromid fra isopropylalkohol og (3'S , 16S)-10-hydroksy-apovincamin som base fra toluen. ;( 3S . 16S)- 10- metoksy- apovincamin;Smeltepunkt (hydrobromid) = 235°C (spalting); (a)^ (^ase)<=>;+ 109° (0,25%, CHC13). ;MR.- spektrum (CDCI^, 100 MHz): ; ( 3S. l6S)- 10- hydroksy- apovincamin;Smeltepunkt = 226°C '(spalting): (a)2° = + .121° (0,25%, CHCI^) ;NMR.- spektrum (CDC1^, 100 MHz):; ; ( 3&, I^ S. l6S)- 10- metoksy- vincamin ;Smeltepunkt 160°: (a)<2>° = + 16,2° (0,3%, GHC1^) ;NMR.- spektrum (CDC^, 100 MHz):; ( 3S. 1^- S. l6S)- 10- hydroksy- vincamin Smeltepunkt (hydrogenfumarat) = 207° (spalting); (<a>)<2>° (Base) = + 25,1° (0,25%, CHGl^). ;NMR.- spektrum (CDCl^, 100" MHz):; ; Den som utgangsmaterial anvendte 3-("1S,12bS)-1-etyl-9-metoksy-1,2,3, h,6,7,12,12b -octahydro-indolo(2,3-a)-chinolizin-1-yl)-2-metoksy-propensyremetylester'kan fremstilles på fblgende måte: a) ( S)- 3- etyl- 3- f ormvl- 1 - ( 2- ( 5- me. toksy- indol- 3- vi)- etvl) - 2- ' ;- pi- peridon;Med en badtemperatur på 30°C opploses 100 m mol rått (S)-etyl-,(3- (p-toluensulf onyloksy)-prop-1 -yl)-malonaldehydsyreetylester- G dietylacetal i 50 ml dimetylsulfoksyd, en losning av 19502 g 5-metoksy-tryptamin i 50 ml dimetyl.sulf oksyd tilsettes langsomt under omroring og det omrores i 16 timer ved 30°C. Deretter tildryppes ved 23°C under omroring 200 ml av en .2 N natriumkarbonatlosning og 100 ml toluen. Den er(holdte fblanding filtreres og ettervaskes med 50 ml. toluen.' Vannfasen av filtratet fraskilles, etterekstraheres med 50 ml toluen 'og de to toluenfaser vaskes etter hverandre med 200 ml av den samme blanding vann/etanol (80:20). De forenede toluenfaser rbr.es med 20g natriumsuifat, filtreres og inndampes ved Ko°C / 20 mm, hvorved rå (S)^2-etyl-2-dietoksymetyl-5-(2-(5-metoksy-indol-3-yD-etylamino)-pentansyre-etylester blir tilbake som en brun olje. Det således erholdte produkt kan uten ytterligere rensing anvendes for omsetningen i imidazol.. ;Dette" råmaterial blandes med 100 g imidazol. Blandingen smeltes ved 100°C og settes bort i" 20 timer under nitrogenatmosfære ved 130°C. Etter avkjbling av reaksjonslosningen til 100°C helles smeiten ut- i 80 ml toluen ved 100°C. Den under omroring avkjblte losning begynner å danne krystaller ved h^ °C og foreligger ved 0°C som en ennå omrbrbar grbt. Denne tilsettes ved 0°C dråpevis under omroring og intens kjbling 300 ml 6 N saltsyre. ■ Vannfasen fraskilles kald, etterekstraheres med 50 ml toluen og de to toluen-faser vaskes med 100 ml av den samme vandige 2 N ammoniaklbsning. De forenede toluenfaser gir etter inndamping ved hO°C / 20 mm en brun olje. ;Denne olje blandes med 80 ml 99% eddiksyre og 20 ml vann. Blandingen bringes til koking under nitrogenatmosfære i lbpet \av en halv time. ;Etter avkjoling avdampes losningsmidlet, den oljeaktige rest opptas deretter for vidtgående fjærnelse av vann og eddiksyre ;■ennå to ganger i hver gang 50 ml toluen og inndampes på nytt. ;Ens grov kromatografering på 10 deler kieselgel 0,05 - 0,20 mm med metylenklorid: metanol = 98 : 2 i fraksjoner, tilsvarende 5 deler, gir i fraksjonene 5 - 12 en gul olje, som lar seg krystallisere fra etylacetat/heksan = 3 :• 7 med 0°C. Man 1. erholder hvite krystaller av (S),-3-etyl-3~f ormyl-1-(2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl)-2-piperidon. ;Smeltepunkt = 108°C; ' (oc)2° = - 2^,3° (1%, CHCl^)...;b) ' 3-( S)- 3- etvl- 1-( 2- C?- metoksy- indol- 3- yl)- etyl).- 2- 6kso- 3-' piperidyl)- 2- metoksy- propénsyrenretylester ;Til en suspensjon av 36O mg natriumhydrid i 10 ml abs. tetrahydrofuran tildryppes under utelukkelse av fuktighet ved romtemperatur 35l85g dimetylfosfonometoksyeddiksyremetylester. ;Etter 30 min., omroring ved romtemperatur tilsettes reaksjonslosningen dråpevis en losning av 3,28^-g (S)-3-etyl-3-formyl-N-(2-(5-metoksy-indol-3-yl)-etyl-2-piperidon i- 10 ml abs. ;tetrahydrofuran.,, ' Reaks jonsblandingen omrores deretter videre i 2 timer ved romtemperatur, uthelles på is og, ekstraheres med metylenklorid. De-organiske faser torresg inndampes. Det erholdes- en gulaktig olje bestående av en blanding av fett og E-isomerene; av 3- (S)-3-étyl-1- (2- (5-metoksy-indol-3-yD-etyl-2-okso-3-piperidyl)-2-metoksy-propensy<r>ernetylester. ;c) ( S)- 1^ etyl- 9- metoksy- 1-( 2- metoksy- 2- metoksy- karbonylvinyl)-• 2, 3. 6, 7 , 12- heksahydro- 1H- indolo-( 2. 3- a) chinolizin- 5- ium- perklorat ;<l>+,1f5g av en blanding av Z- og E-isomerene av 3-(S)-3-etyl-1-(2-(5-metoksy-indol-3-yD etyl)-2-o'kso-3-piperidyl)-2-metoksy-propen-syr emetylester behandlet analogt med eksempel 1 d, hvorved en ;isomerblanding av. den ovenfor i overskriften nevnte forbindelse erholdes. ;d) ■ 3-( 1S. 12bS)- 1 - etyl- 9- metoksy- 1. 2. 1.^, 6, 7, 12. 1 2b- oktahydro- indolo-( 2, 3- a) chinolizin- 1 - yl)- 2- metoksy- propensyrerne tyle ster ;E-og' Z-isomerblandingen av (S)-1-etyl-9-metoksy-1-(2-metoksy-me toksykarbonylv inyl) -2,3,1+,6,7,1 2-heksahydro-1H- indolo (2,3-a) chinolizin-5-ium-perklorat behandles analogt med eksempel 1e, hvorved en blanding av•Z- og E-isomerene, av 3~(1S,12bS)-1etyl-9-metoksy-1,2,3, k, 6,7,12,12b-oktahydroindolo(2,3-a)chinolizin-1 -yl) -2-metoksy-propensyremetylester erholdes. ;Eksempel h: . ( 3S . 1 ^- S , 16S) - 10- metoksy- vincamin;Til M+7,^- mg (3S,16S)-10-metoksy-apovincamin-hydrobromid kondenseres ved -78°C 1 ml absolutt tort og bromfritt hydrogenbromid. • Etter 15 min. omroring ved - 78°C inndampes den dannede losning ved 20 mm trykk og 78°C til torrhet, reaksjonsbeholderen avlastes med- tort nitrogen og evakueringen og avlastingen gjentas ytterligere to ganger. ;Resten oppslemmes ved - 78°C forst i 5 ml aceton av - 78°C, deretter tilsettes under intens omroring ved - hO°C 1,5 ml 10-N-kaliumhydroksyd, den dannede grotaktige blanding omrores i 1 time ved - .If0°C og nøytraliseres under omroring med 1 g fast karbondioksyd. Deretter fordeles mellom 20 ml metylenklorid og 7 ml 2 N ammoniak, vannfasen etterekstraheres med 10 ml metylenklorid. ;og begge metylenkloridfaser vaskes i rekkefolge med 5 ml av det samme vaskevann, .torres med natriumsulfat og inndampes. ;Resten består av (3S, 1^-S , 16S)-10-metoksy-vincamin sammen med litt (3S ,16S)-10-metoksy-apovincamin og (3S,1<l>fR,l6S)-10-metoksy-1lf-epivincamin som biprodukter. Ved krystallisering ifra isopropy-1-alkohol erholdes (3S ,1*+S ,l6S)-10-metoksy-vincamin med de i eksempel 3 angitte data.

Analogt erholdes ved å gå ut fra (3R,16R)-1O-metoksy-apovincamin (3Rj1^R516R)-10-metoksy-vincamin med de samme egenskaper som (3S , 1^fS , 16S)- 10-metoksy-vincamin men med omvendt dreiningsretning. På analog måte erholdes ved å gå ut fra rac.-10-metoksy-apovincamin rac.-10-metoksy-vincamin; smeltepunkt: 230°C (spalting).

Eksempel 5: ( 3S- l^- S, l6S)- 10- hydroksy- vincamin

Til 357,'?+ mg (3S ,l6S)-10hydroksy-apovincamin kondenseres ved - 78°C 1 ml absolutt tort ogbromfritt hydrogenbromid. Etter 15 min. omroring ved - 78°G inndampes den dannede losning ved 20 mm trykk og - 78°C til torrhet, reaksjonsbeholderen avlastes med tort nitrogen og evakueringen og avlastingen gjentas ytterligere to ganger.

Resten oppslemmes ved - 78°C forst i 5 ml aceton av - 78°C, deretter tilsettes under intens omroring ved - kO°C 1,5 ml 10-N-kaliumhydroksyd, den dannede grbtaktige blanding omrores i 1 time ved - hO°C og nøytraliseres under omroring med 1 g fast karbondioksyd. Deretter fordeles mellom 20 ml metylenklorid og 7 ml 2 N ammoniak, vannfasen etterekstraheres med 10 ml metylenklorid og begge metylenkloridfaser vaskes etter hverandre, med 5 ml av det samme vaskevann,- torres med natriumsulfat- og inndampes.

Resten består av QS, 1 U-S ,l6S)-10-hydroksy-vincamin sammen med litt (3S , 16S) -10-hydr oksy- apbv fncamin og (3S , 1 >+R, 16S) -10-hydroksy-1 h~, épivincamin som biprodukter. Ved krystallisering fra isopropylalkohol i nærvær av fumar-.syre erholdes krystaller av (3S ,1^-^,16.S)-10-hydroksy-vincamin-hydrogenfumarat. Isopropylalkohol med de i eksempel 3 angitte data. Analogt erholdes ved å gå ut fra (3R,16R)-10-hydroksy-apov-incamin , (3R,1!+R,l6R)-10-hydroksy-vincamin med de samme egenskaper som (3S-1U-S , 16S) -10-hydroksy-vincamin men med omvendt dreiningsretning.

På analog måte erholdes ved å gå ut fra rac.-1O-hydroksy-apovincamin rac.-10-hydroksy-vincamin; smeltepunkt 230°C (spalting).

' Eksempel 6: ( 3S, 1U- S , 16S)- 11 - brom- vincamin

1U-,19 g (3'S , 1 U-S ,l6S)-vincamin og 10,81 g jerntriklorid-heksahydrat oppslemmes'ved 0°C i 80 ml kloroform og dertil tildryppes under omroring U-U- ml av en 1-M losning av brom i kloroform. Etter en halv times videre omroring ved 0°C ■ tilsettes 120 ml 2-N-ammoniak, det rustbrune bunnfall frafUtreres, de to faser av filtratet skilles, vannfasen etterekstraheres med U-0 ml metylenklorid, de organiske faser vaskes med vann, forenes, torres med natriumsulfat og inndampes.

Ved opptakning av resten i 80 ml isopropylalkohol skjer en spontan krystallisering. Disse rå krystaller av (3S,1U-S,16S)-11-brom-vincamin isoleres ved 0°C.

Rent (3S , 1 U-S ,16S)-11-brom-vincamin erholdes ved kromatograf ering

av de rå krystaller på kieselgel .me.d metylenklorid: metanol = 98 : 2 som løsningsmiddel og etterfolgende krystalliæring fra isopropylalkohol .

-Smeltepunkt 21U-°C (spalting); (a)2° = + 8,7° (1%, CHCl^)

NMR- spektrum (CDCl^, 100 MHz):

På analog måte erholdes ved å gå ut fra rac-vincamin, rac-11-brom-vincamin; smeltepunkt: 230°C (spalting).

Eksempel 7: ( 3S. 1U- S. 16S)- 9- fluor- vincamin

Til 35^,U- mg (3S,l6S)-9-fluor-apoVincamin kondenseres ved - 78°C

1 ml absolutt tort og bromfritt hydrogenbromid. Etter 15 min. omroring ved - 78°C inndampes den dannede losning ved 20 torr og

- 78°C til torrhet og torres i 16 timer ved disse betingelser. Resten ble oppslemmet ved - 78°C, forst i 5 ml aceton av - 78°C, deretter under intens • omroring ved - U-0°C tilsatt 1,5 ml 10-N-vandig kaliumhydroksyd, den dannede grotaktige blanding ble omrort videre i 1 time ved -<!>+0°C, nøytralisert under omroring med ~1 g fast karbondioksyd, fordelt mellom 20 ml metylenklorid og 7 ml 2-N-ammoriiak, den vandige fase ble etterekstrahert med 10 ml metylenklorid, de organiske faser vaskes med vann, torres med natriumsulfat og inndampes.

Resten består, av (3S , 1 U-S , 16S)-9-f luor-vincamin, ■ blandet med litt (3S ,l6SJ-9-f luor-apovincamin og (3S , 1U-R, 16S)-9-f luor-lU--epivincamin som biprodukter. Ved krystallisering fra toluen erholdes (3S,1U-S, 16S)-9-fluor-vincamin).

Smeltepunkt 210 °C (spalting); (<x)2° = + 6,0° (1%, CHCl^).

NMR- spektrum (CDCl^, 100 MHz):

Analogt erholdes ved å gå ut fra (3R,16R)-9-fluor-apovincamin (3R,1-R,16R)-9-fluor-vincamin med de samme egenskaper som (3S, 1 U-S ,16S)-9-f luor-vincamin men med omvendt dreiningsretning.

Eksempel 8: ( 3S . 1U- S. 16S)- 11 - klor- vincamin

Analogt med eksempel 1 erholdes ved omsetting av en blanding av Z- og E-isomerene av 3-(1S,12bS)-1-etyl-1O-klor-1,2,3, h, 6,7,12, 12b-oktahydro-indolo(2,3-a)chinolizin-1-yl)-2-metoksypropensyre-metylester med hydrogenbromid i eddiksyre (3S , 1 U-S , 16S) -11-klor-vincamin.

Smeltepunkt 222°C (spalting); '(a)<2>° = + 1,7° (0,1%, CHCl^)

NMR- spektrum- (CDCl^, 100 MHz):

Eksempel 9: ( 3S , 1U- S , 16S)- 9- hydroksy- vincamin

Analogt med eksempel 1 erholdes ved omsetting av en blanding av Z- og° E-isomerene av 3- (1S , 1 2bS) -1 -etyl-8-hydroksy-1 ,2,3 ,U- ,6 ,7 , 12,12b-oktahydro-indolo(2,3-a)chinolizin-1-yl)-2-metoksypropen-syremetylester med hydrogenbromid i eddiksyre (3S , 1 U-S ,l6S)-9-hydroksy-vincamin.

Smeltepunkt 220°C (spalting) fra metylenklorid; (a)<2>£ = + 13,5<0>(1%, CHCl^).

NMR- spektrum (CD^SOCD^, 100 MHz):

Eksempel 10: ( 3S , 1 U- S. 16S)- 1 2- metyl- vincamin

Analogt med eksempel 1 erholdes ved omsetting av en blanding av Z- og E-isomerene av 3-(1S,12bS)-1-etyl-11-metyl-1,2,3, h,6,7,12, 1 2b-oktahydro-indolo;( 2,3-a) - chinolizin-1 -yl) - 2-me toksypropensyre-me tyle ster med hydrogenbromid i eddiksyre ('3S , 1-U-S , 16S) -1 2-metyl-vincamin.

Smeltepunkt 22^°C .(spalting) ; (cc)<2>° = + 7,6° (1%, CHCl^)

NMR- spektrum (CDCl^, 90 MHz):

Claims

1 . Fremgangsmåte for fremstilling av nye heterosykliske forbindelser med formel I

i deres optisk aktive former eller i form av deres racemater og deres syreaddesjonssalter, karakterisert ved ata) forbindelser med formel II

hvori R^ betyr brom, fluor, klor, hydroksyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy og R^ står for lavere alkyl, underkastes sur spalting og den dannede blanding av forbindelser med formel I, hvori R^ har den ovennevnte betydning, og forbindelser med formel III

hvori R^ betyr brom, fluor, klor, hydroksyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy, oppdeles på i og for seg kjent måte, eller •b) forbindelser med formel III hvori R^ har den ovennevnte betydning, ved temperaturer under 0°C behandles med hydrogenhalogenid og deretter hydrolysere s "<|et dannede reaks jonsprodukt, ellerc) i tilfellet av fremstilling av forbindelsen med formel I'

bromeres■vincamin i sine optisk aktive former eller i form av sitt racemat, deretter oppdeles eventuelt mulige racemater av forbindelsene med formel I i sine optiske antipoder og/eller de således erholdte forbindelser med formel I overfores eventuelt i sine syreaddisjonssalter.