Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 10-Fluor-vincamin (Formel I) in seinen optisch aktiven Formen oder in Form seines Racemates.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Äthyl-3-formyl-N-[2-(5-fluor-indol-3-yl)-äthylj-2-pipen'don (Formel II) in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einem Dimethyl-phosphono.alkoxy-essigsäuremethyl- ester der allgemeinen Formel III, worin R für eine niedere Alkylgruppe steht, behandelt, das entstandene Alkoxy-carbomethoxy-vinyl-lactam der allgemeinen Formel IV, worin R obige Bedeutung hat, einem Ringschluss unterwirft, die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V, worin R obige Bedeutung hat, katalytisch reduziert, den so erhaltenen Enoläther der allgemeinen Formel Vl, worin R obige Bedeutung hat, der sauren Spaltung unterwirft, das entstandene Gemisch von 10-Fluor-vincamin und 10-Fluor-apovincamin (Formel VII) auftrennt,
hierauf 10-Fluor-apovincamin bei Temperaturen unter 0 mit Halogenwasserstoff behandelt, anschliessend das entstandene Reaktionsprodukt hydrolysiert und das erhaltene 10-Fluor-vincamin isoliert.
Die Reaktion kann beispielsweise so erfolgen, dass man zunächst einen Dimethyl-phosphono-alkoxy-essigsäuremethylester der allgemeinen Formel III, worin R für eine niedere Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie z.B. 1 ,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Dioxan.
Diäthyläther oder Dimethylformamid in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels, z.B. eines Alkalimetallamides wie Natriumamid, eines Alkalimetailhydrides wie Natriumhydrid oder eines Alkalimetallalkoholates wie Kalium-tert.butylat oder Natriummethylat, mit 3-Äthyl-3 -formyl-N-[2-(5.fluor-indol-3-yl)-äthylj-2-piperidon (Formel II) umsetzt, das entstandene Gemisch von Z- und E-Isomeren eines 3-Äthyl-3-(2-carboxy-2-alkoxyvinyl)-l -[2-(5-fluor- -indol-3-yl)-äthyl] -2-piperidonmethylesters der allgemeinen Formel IV, worin R obige Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise aus der Reaktionslösung isoliert, gewünschtenfalls das Isomerengemisch chromatographisch auftrennt,
hierauf einen Bischler-Napieralski-Ringschluss durch Lösen in Phosphoroxychlorid oder Polyphosphorsäure oder einem Gemisch von beiden und Sieden während mehreren Stunden unter Stickstoffatmosphäre oder durch Lösen in einem Gemisch von Phosphoroxychlorid und Polyphosphorsäure und einem inerten Lösungsmittel wie Toluol, Chlorbenzol oder Chloroform und mehrstündiges Erwärmen bei Temperaturen zwischen 60 und 1200 durchführt. das entstandene Immoniumsalz der allgemeinen Formel V.
worin R obige Bedeutung hat, auf an sich bekannte Weise aus der Reaktionslösung isoliert, gegebenenfalls durch Fällung mit 10% wässrigem Natriumperchlorat aus einer methanolischen Lösung oder durch Verteilung des Immoniumsalzes der allgemeinen Formel V zwischen 10% NatriumperchloratfÄthanol und Methylenchlorid in das Perchlorat überführt und anschliessend katalytisch reduziert. Die katalytische Reduktion wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie z.B. Methanol oder Äthanol unter Zusatz einer schwachen Base wie z.B. Kaliumacetat durchgeführt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck.
Von den üblichen Hydrierungskatalysatoren haben sich vor allem Palladiumkatalysatoren, insbesondere auf Träger, bewährt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird das Reaktionsgemisch z.B. aufgearbeitet, indem man vom Katalysator abfiltriert, den entstandenen Enoläther der allgemeinen Formel VI, worin R obige Bedeutung hat, bestehend aus einem Gemisch von Z- und E-Isomeren auf an sich bekannte Weise aus dem Filtrat isoliert, reinigt und gegebenenfalls das Isomerengemisch chromatographisch auftrennt. Die anschliessende Säurespaltung wird vorzugsweise in einer Ha logenwasserstofflösung, z.B.
Salzsäure in Methanol, wässrigem Jodwasserstoff oder Bromwasserstoff in Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 80 , vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 60 durchgeführt. Das entstandene 10-Fluor-vincamin bzw. l0-Fluor-apovincamin kann hierauf auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Gegebenenfalls wird anschliessend das erhaltene 10-Fluor-apovincamin bei Temperaturen unter 0 , vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20" und - 150", mit absolut trockenem und halogenfreiem Halogenwasserstoff reagieren gelassen. Als Halogenwasserstoff kommt vorzugsweise Bromwasserstoff in Frage, jedoch können auch Chlor- oder Jodwasserstoff verwendet werden.
Die Lösung wird hierauf zur Trockne eingedampft, der Rückstand anschliessend bei Temperaturen unter 0 , vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 200 und - 150" in einem geeigneten, bei Temperaturen unter 0 nicht gefrierenden Lösungsmittel wie z.B. Aceton oder Tetrahydrofuran aufgeschlämmt, dann mit einem bei Temperaturen unter 0 nicht gefrierenden wasserhaltigen Gemisch bestehend aus einem Lösungsmittel wie z.B. Aceton oder Tetrahydrofuran, einer organischen oder anorganischen Base wie z.B. Pyridin, Natriumhydrogencarbonat oder Alkalihydroxyd, und Wasser vorzugsweise in einem Verhältnis von 70 : 20:10 versetzt und auf Raumtemperatur aufgewärmt.
Das entstandene 10-Fluor-vincamin kann hierauf in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann sowohl zur Herstellung der optisch aktiven Formen, wie auch zur Herstellung des Racemates von 1 0-Fluor-vincarnin verwendet werden. Die Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens auf optisch aktive Verbindungen ermöglicht es, insbesondere (3S, 14S, 16S)-10-Fluor-vincamin zu erhalten, das gleiche Stereochemie besitzt wie das natürliche Vincamin, das z.B. aus Vinca minor L. isoliert wird. Das Verfahren ermöglicht es auch, (3R, 14R, 16R)-10-Fluor-vincamin, den optischen Antipoden der oben genannten Verbindung, herzustellen.
Hierbei geht man vorzugsweise von einer optisch aktiven Verbindung der Formel II aus. Die Verbindung der Formel II ist neu, ihre Herstellung wird in nachstehendem Beispiel beschrieben. Zur Darstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel II wird in einer der Vorstufen, die zu dieser Verbindung führen, ein Racemat in seine optischen Isomeren aufgetrennt; z.B. indem man es mittels optisch aktiver Basen oder Säuren in das Gemisch der diastereo-isomeren Salze überführt und daraus die optischen Antipoden isoliert. Es ist aber auch möglich, von einer optisch aktiven Verbindung der Formel IV, V oder VI auszugehen, die durch Auftrennung des entsprechenden Racemates erhalten werden kann.
1 0-Fluor-vincamin in seinen optisch aktiven Formen wie auch in Form seines Racemates zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus und können als Heilmittel Verwendung finden.
Am Beobachtungstest an der Maus konnte eine Erregbarkeitssteigerung bei Dosen von 10 bis 100 mg/kg p.o. beobachtet werden. Die Schlafphasen im Elektroenzephalogramm der Ratte zeigten eine Abnahme des Schlafes und eine Zunahme des Wachzustandes bei Dosen von 10 mg/kg bis 30 mg/kg i.p. oder p.o. Derartige Veränderungen sind Ausdruck einer Vigilanzerhöhung und Psychostimulation. Aufgrund obiger Wirkungen sind die Verbindungen indiziert zur Behandlung von Störungen der Vigilanz, insbesondere zur Bekämpfung von Verhaltensstörungen aufgrund von zerebralen Gefässschädigungen und Zerebralsklerose in der Geriatrie, und bei Bewusststeinsstörungen infolge von Schädeltraumata.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach eingesetzter Substanz, Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch im Tierexperiment befriedigende Resultate erreicht mit einer
Dosis von 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht Für grössere
Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 500 mg. Diese
Dosen können nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen von 0,5-30 mg 1 0-Fluor-vincamin neben festen oder flüssigen Trägersub stanzen oder Verdünnungsmitteln oder als Retard-Form ver abreicht werden.
In dem nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Die Vorzeichnen der Drehwerte beziehen sich bei allen optisch aktiven Verbindungen auf Messungen mit Chloroform als Lösungsmittel.
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I lt l11 IV
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Beispiel 10-Fluor- vincamin und 10-Fluor-apovincamin a) (3S,16S)-10-Fluor-apovincamin (Formel VII) und (3S.
J4S.16S)-1 0-Fluor-vincamin (Formel I)
Zu einer Suspension von 360 mg Natriumhydrid in 10 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man unter Feuchtigkeitsausschluss bei Raumtemperatur 3,185 g Dimethylphosphonometh- oxyessigsäuremethylester (Formel III, R=CH3). Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur versetzt man die Reak :ionslösung tropfenweise mit einer Lösung von 3,164 g (S)-3 V -Äthyl-3 -formyl-N-[2-(5-fluor-indol-3-yl)-äthyl]-2-piperidon (Formel II) in 10 ml abs. Tetrahydrofuran. Man rührt das Reaktionsgemisch anschliessend weitere zwei Stunden bei Raumtemperatur, giesst auf Eis und extrahiert mit Methylenchlorid. Man trocknet die organischen Phasen und engt ein.
Man erhält ein gelbliches öl, bestehend aus einem Gemisch der Z- und E-Isomeren von (3S)-3-Äthyl-3-(2-carboxy -2-methoxy-vinyl)-1 -[2-(5-fluor-indol-3-yl)-äthyl]-2-piperidonmethylester (Formel IV, R=CH3).
Man löst dieses E-/Z-lsomerengemisch in 5 ml Phosphoroxychlorid und siedet 3 Stunden unter Stickstoff. Man dampft hierauf die Lösung bei 20 mm und 60 und anschliessend 15 Minuten bei 60 im Hochvakuum ab. Nach Aufnehmen in
10 ml Chloroform wiederholt man das Eindampfen in gleicher Weise, wobei das rohe Immoniumchlorid als gelbbrauner Schaum zurückbleibt. 20 g Kieselgel 0,05-0,20 mm werden mit Methylenchlorid auf einer Säule angesetzt, das rohe Immoniumchlorid in Methylenchlorid bei 30 gelöst und auf die Säule gegeben. Darauf wird mit Methylenchlorid gewaschen bis kurz vor Durchbruch der deutlich sichtbaren, dunkelbraunen Zone am Säulenauslauf (100-200 ml).
Anschliessend wird mit 120 ml Methylenchlorid/Methanol (90:10) eluiert und dieses Eluat bei 30 /20 mm zum Schaum eingedampft.
50 ml Natriumperchlorat 10% werden in Wasser bei 0 vorgelegt und die Lösung obigen Schaumes in 5 ml Methanol unter Rühren zugetropft. Die hellgelbe Fällung wird bei 0 filtriert, 2 mal mit je 20 ml Wasser gewaschen und trockengesaugt. Vom Rückstand wird bei 20 mm und 30 Badtemperatur solange Wasser abdestilliert, bis eine Lösung entsteht.
Diese wird bei 0 zu 50 ml Natriumperchlorat (10%) getropft.
der Niederschlag kalt filtriert, 6 mal mit je 20 ml Wasser von 0 gewaschen und trockengesaugt. Anschliessend wird getrocknet. Das so erhaltene E- und Zlsomerengemisch von (S)-1-Äthyl-1 -(2-carboxy-2-methoxy-vinyl)-9-fluor-2,3 .4,6,1,- 12-hexahydro-1 H-indolo,3-a]chinolizin-5-ium perchlorat methylester (Formel V, R=CH3) löst man bei 30 in 10 ml Methylenchlorid/Äthanol (80: 20) und gibt die Lösung zu einem vorhydrierten Gemisch von 982 mg Kaliumacetat, 2 g Pd-10% auf Kohle und 8 ml Äthanol sowie 2 ml Wasser. Unter Rühren wird das Gemisch darauf bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert bis der Wasserstoffverbrauch nach Aufnahme von 8 m Mol Wasserstoff praktisch zum Stillstand gekommen ist.
Nach Filtration durch Hyflo, Nachwaschen mit 20 ml Methylenchlorid/Äthanol (80 : 20) wird das Filtrat bei 300/ 20 mm eingedampft, der Rückstand in 20 ml Methylenchlorid gelöst, bei 0 mit 20 ml 2 N Ammoniak versetzt und verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 10 ml Methylenchlorid nachextrahiert, die 1. und 2. Methylenchlorid Phase mit 20 ml desselben Wassers gewaschen, vereinigt und mit Natriumsulfat getrocknet.
Man dampft bei 300/20 mm ein, pulverisiert, trocknet im Hochvakuum und erhält in Form eines gelbbraunen Rückstandes in roher Form ein Gemisch der Z- und E-Isomeren von (1S,l 2bS)-1 -Äthyl-1 -(2-carboxy-2 -methoxy-vinyl)-9-fluor-l ,4,6,7,12,1 2b-octahydro-indolo- [2,3-a]chinoliun-methylester (Formel VI, R=CH3).
Dieses Rohmaterial wird mit 10 ml 33% Bromwasserstoff in Essigsäure versetzt und unter Stickstoffatmosphäre eine halbe Stunde in einem Bad von 600 gerührt. Beim anschliessenden Eindampfen entsteht ein Schaum. Dieser wird bei 50" /20 mm getrocknet und pulverisiert. Der Rückstand wird in 20 ml Methylenchlorid gelöst, zu 20 ml bei 0 gerührtem 2 N Ammoniak getropft, die Wasserphase abgetrennt, mit 10 ml Methylenchlorid nachextrahiert, die 1. und dann die 2. organische Phase mit 20 ml desselben Waschwassers gewaschen, vereinigt, mit 3 g Natriumsulfat getrocknet und bei 30" /20 mm eingedampft.
Der zurückgebliebene braune Schaum wird an 100 g Kieselgel 0,05-0,20 mm, angesetzt mit Methylenchlorid/Methanol (99:1) auf einer langen dünnen Säule, in 100 ml-Fraktionen des gleichen Lösungsmittelgemisches chromatographiert. Die Fraktionen 8-13 enthalten die Hauptmenge, die Fraktionen 14-30 geringere Mengen an 10-Fluor-apovincamin, kristallisierbar aus Methanol. Die folgenden Fraktionen 31-36 werden mit Methylenchlorid/Methanol (98 : 2) eluiert und enthalten (3S,14S,16S)-10-Fluor -vincamin.
(3S,14S.16S)-10-Fluor- vincamin: Smp. 218" (Zers.); [JD20 = 4,10 (1%, CHCl,) NMR.-Spektrum (CDCls, 100 MHz): 0,89 (T,7Hz/H3C(2l)/3 H) 1,17-3,44 (M /14 H) darunter bei 2,07 + 2,24 [2D,15Hz/H2C(15)]
3,80 (s /H3COOC(22)/3 H)
3,88 (s /HC(3) /1 H)
4,62 (S /HOC(14) /1 H/austauschbar) 6,66-7,20 (M /HC(9,11,12) /3 H) 10-Fluor-apovincamin:
: Smp. 1740; [D20 = +1550 (10/o, CHCIS) NMR.-Spektrum (CDCI5, 100 MHz):
1,01 (T,zHz /H3C(21)/ 3 H) 1,223,53 (M /12 H) darunter bei 1,91 [Q, 7Hz/H2C(20)i
3,93 (s /H3COOC(22)/3 H)
4,11 (s /HC(3) /1 H) 6,14 (S /HC(15) /1 H) 6,70-7,27 (M /HC(9,11,12) /3 H) b) (3S,14S,16S)-10-Fluor-vincamin (Formel I)
Zu 354,4 mg 10-Fluor-apovincamin wird bei 780 1 ml absolut trockener und bromfreier Bromwasserstoff kondensiert.
Nach 15 Minuten Rühren bei - 78" wird die entstandene Lösung bei 20 mm Druck und 780 zur Trockne eingedampft, das Reaktionsgefäss mit trockenem Stickstoff entlastet und das Evakuieren und Entlasten noch zweimal wiederholt.
Der Rückstand wird bei 780 zuerst in 5 ml Aceton von 780 aufgeschlämmt, dann versetzt man unter intensivem Rühren bei 400 mit 1,5 ml 10-N-KOH, rührt den entstandenen Brei 1 Stunde bei 400 und neutralisiert unter Rühren mit 1 g festem Kohlendioxid. Anschliessend wird zwischen 20 ml Methylenchlorid und 7 ml 2-N-Ammoniak verteilt, die Wasserphase mit 10 ml Methylenchlorid nachextrahiert und beide Methylenchloridphasen nacheinander mit 5 ml desselben Waschwassers gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand besteht aus (3S,14S,16S)-10-Fluor-vincamin begleitet von wenig (3S,16S)-lO-Fluor-apovincamin und (3S, 14R,16S)-10-Fluor-14-epivincamin als Nebenprodukte. Beim Kristallisieren aus Toluol erhält man (3S,14S,16S)-10-Fluor -vincamin, das die unter a) angegebenen Eigenschaften besitzt.
Auf analoge Weise erhält man ausgehend von (3R,16R) - 1 0-Fluor-apovincamin (3R,14R,16R)-10-Fluor-vincamin mit den gleichen Eigenschaften wie (3S,14S,16S)-10-Fluor-vincamin aber umgekehrten Drehsinn.
Auf analoge Weise erhält man ausgehend von rac.- 10- -Fluor-apovincamin rac.-10-Fluor-vincamin; Smp.: 2300 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete (S)-3-Äthyl-3-for myl-1-[2-(5-fluor-indol-3-yl)-äthyl]-2-piperidon (Formel II) kann wie folgt hergestellt werden:
I. (S)-3-Äthyl-3-formyl-1 -[2-(5-fluor-indol-3-yl)-äthyl]-2- -piperidon-diäthylacetal (Formel X)
Man löst bei einer Badtemperatur von 300 100 m Mol rohes (S)-Äthyl-[3-(p-toluolsulfonyloxy)-prop- 1 -yl]-malonaldehyd-säureäthylester-diäthylacetal (Formel VIII) in 50 ml
Dimethylsulfoxid, setzt langsam unter Rühren eine Lösung von 17,82 g 5-Fluor-tryptamin in 50 ml Dimethylsulfoxid zu und rührt 16 Stunden bei 300. Anschliessend werden bei 23 unter Rühren 200 ml einer 2 N Natriumcarbonatlösung und 100 ml Toluol zugetropft. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und mit 50 ml Toluol nachgewaschen.
Man trennt die Wasserphase des Filtrates ab, extrahiert mit 50 ml Toluol nach und wäscht die beiden Toluolphasen nacheinander mit 200 ml desselben Gemisches Wasser/Äthanol (80: 20). Die vereinigten Toluolphasen rührt man mit 20 g Natriumsulfat, filtriert und dampft bei 400/20 mm ein, wobei rohes (S)-(4 Carboxy-4-formyl-hexyl)-[2-(5-fluor-indol-3-yl)-äthyl]-amin- -diäthylacetaläthylester (Formel IX) als gelbes klares öl zu rückbleibt. Das so erhaltene Produkt kann ohne weitere Rei nigung für den Umsatz mit Imidazol verwendet werden.
Man vermischt dieses Rohmaterial mit 100 g Imidazol.
Das Gemisch wird bei 100" geschmolzen und während 20 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei 1300 belassen. Nach
Abkühlung der Reaktionslösung auf 100" giesst man die Schmelze zu 80 ml Toluol von 1000. Die unter Rühren ab gekühlte Lösung beginnt bei 45" Kristalle zu bilden und liegt bei 0 als noch rührbarer Brei vor. Diesen versetzt man bei 0 tropfenweise unter Rühren und intensiver Kühlung mit
300 ml 6 N Salzsäure. Man trennt die Wasserphase kalt ab, extrahiert mit 50 ml Toluol nach und wäscht die beiden To luolphasen mit 100 ml derselben wässrigen 2 N Ammoniaklö sung.
Die vereinigten Toluolphasen liefern nach dem Ein dampfen bei 40"/20 mm ein gelbliches öl, welches auf 50 Teilen Kieselgel mit Methylenchlorid: Methanol - 98 : 2 in
Fraktionen von 25 Teilen chromatographiert wird. Die ver einigten Rückstände der Fraktionen 8-10 liefern nach Kri stallisation aus Äthylacetat : Hexan - 20: 80 bei 0 weisse
Kristalle.
Smp. 1010; GSC1D20 = +6,70(1%, CHCld
NMR.-Spektrum (CDCls, 100 MHz)
0,86 (T,Hz /H,CC-C/3 H)
1,16+1,23 (2T,7Hz /H3C-C-O/6 H) 1,34-2,43 (M /C-CH2-C/6 H) 2,69-7,39 (M /C=C-CH2+N-CH2+0-CH2/10 H)
4,72 (s /O-CH-O/1 H)
6,69- 7,39 (M /Ar-H/4 H)
8,79 (S /N-H, austauschbar /1 H)
II. (5)-3-Äthyl-3-formyl-1-[2-(5-fluor-indol-3-yl)-äthyl]- -2-piperidon (Formel 11)
Man vermischt 39,05 g (S)-3-Äthyl-3-formyl-1-[2-(5-fluor- -indol-3-yl)-äthylj-2-piperidon-diäthylacetal mit 80 ml 99%- iger Essigsäure und 20 ml Wasser.
Das Gemisch wird unter Stickstoffstrom während 1,4 Stunde zum Sieden gebracht.
Nach Abkühlen dampft man das Lösungsmittel ab; der ölige Rückstand wird hierauf zur weitgehenden Entfernung von Wasser und Essigsäure noch zweimal in je 50 ml Toluol aufgenommen und wieder eingedampft. Nach Kristallisation aus Äthylacetat: Hexan - 1: 2 bei 0 erhält man bräunliche Kristalle.
Smp. 116 ; []n2O = 31,50 (1%,CHCI3) NMR.-Spektrum (CDCI5, 100 MHz): 0,82 (T,7Hz /CH3C-S/3 H) 1,31-2,53 (M /C-CH2-C/6 H) 2,81-3,82 (M /C=C-CH2+N-CH2/6 H) 6,72-7,39 (M /ArH/4 H) 8,32 (br. S /N-H, austauschbar /l H) 9,62 (s /O=C-H/1 H)
The invention relates to a process for the preparation of 10-fluoro-vincamine (formula I) in its optically active forms or in the form of its racemate.
The process is characterized in that 3-ethyl-3-formyl-N- [2- (5-fluoro-indol-3-yl) -ethylj-2-pipen'don (formula II) in the presence of a basic condensing agent with a dimethyl-phosphono.alkoxy-acetic acid methyl ester of the general formula III, in which R is a lower alkyl group, the resulting alkoxy-carbomethoxy-vinyl-lactam of the general formula IV, in which R is as defined above, subjects the The resulting compound of the general formula V, in which R has the above meaning, catalytically reduced, the resulting enol ether of the general formula Vl, in which R has the above meaning, subjected to acid cleavage, the resulting mixture of 10-fluoro-vincamine and 10-fluoro -apovincamin (Formula VII) separates,
then treated 10-fluoro-apovincamine at temperatures below 0 with hydrogen halide, then hydrolyzed the resulting reaction product and isolates the 10-fluoro-vincamine obtained.
The reaction can be carried out, for example, by first adding a dimethyl-phosphono-alkoxy-acetic acid methyl ester of the general formula III, in which R is a lower alkyl group with preferably 1 to 4 carbon atoms, in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dioxane.
Diethyl ether or dimethylformamide in the presence of a strongly basic condensing agent, e.g. an alkali metal amide such as sodium amide, an alkali metal hydride such as sodium hydride or an alkali metal alcoholate such as potassium tert-butoxide or sodium methylate, with 3-ethyl-3-formyl-N- [2- (5.fluoro-indol-3-yl) -ethyl-2 -piperidone (formula II) converts, the resulting mixture of Z and E isomers of a 3-ethyl-3- (2-carboxy-2-alkoxyvinyl) -l - [2- (5-fluoro-indole-3- yl) ethyl] -2-piperidone methyl ester of the general formula IV, in which R has the above meaning, isolated from the reaction solution in a manner known per se, if desired the isomer mixture is separated by chromatography,
then a Bischler-Napieralski ring closure by dissolving in phosphorus oxychloride or polyphosphoric acid or a mixture of both and boiling for several hours under a nitrogen atmosphere or by dissolving in a mixture of phosphorus oxychloride and polyphosphoric acid and an inert solvent such as toluene, chlorobenzene or chloroform and heating for several hours at temperatures between 60 and 1200. the resulting immonium salt of the general formula V.
where R has the above meaning, isolated from the reaction solution in a manner known per se, optionally converted into the perchlorate by precipitation with 10% aqueous sodium perchlorate from a methanolic solution or by partitioning the immonium salt of the general formula V between 10% sodium perchlorate / methylene chloride and then catalytically reduced. The catalytic reduction is preferably carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. Methanol or ethanol with the addition of a weak base such as e.g. Potassium acetate performed. The reaction is preferably carried out at room temperature and normal pressure.
Of the customary hydrogenation catalysts, palladium catalysts, in particular on supports, have proven particularly useful. After the uptake of hydrogen has ceased, the reaction mixture is e.g. Worked up by filtering off the catalyst, the resulting enol ether of the general formula VI, where R has the above meaning, consisting of a mixture of Z and E isomers, isolated from the filtrate in a known manner, purified and optionally the mixture of isomers is separated by chromatography . The subsequent acid cleavage is preferably carried out in a hydrogen halide solution, e.g.
Hydrochloric acid in methanol, aqueous hydrogen iodide or hydrogen bromide in glacial acetic acid at temperatures between 0 and 80, preferably at temperatures between 10 and 60 carried out. The 10-fluoro-vincamine or 10-fluoro-apovincamine formed can then be isolated from the reaction mixture and purified in a manner known per se. If necessary, the 10-fluoro-apovincamine obtained is then allowed to react with absolutely dry and halogen-free hydrogen halide at temperatures below 0, preferably at temperatures between -20 "and -150". The preferred hydrogen halide is hydrogen bromide, but hydrogen chloride or hydrogen iodide can also be used.
The solution is then evaporated to dryness, the residue is then slurried at temperatures below 0, preferably at temperatures between 200 and -150 "in a suitable solvent that does not freeze at temperatures below 0, such as acetone or tetrahydrofuran, then with a solvent at temperatures below 0 non-freezing water-containing mixture consisting of a solvent such as acetone or tetrahydrofuran, an organic or inorganic base such as pyridine, sodium hydrogen carbonate or alkali hydroxide, and water, preferably added in a ratio of 70: 20:10 and warmed to room temperature.
The resulting 10-fluoro-vincamine can then be isolated from the reaction mixture and purified in a manner known per se.
The process according to the invention can be used both for the preparation of the optically active forms and for the preparation of the racemate of 10-fluoro-vincarnine. The application of the process according to the invention to optically active compounds makes it possible, in particular, to obtain (3S, 14S, 16S) -10-fluoro-vincamine, which has the same stereochemistry as the natural vincamine, which e.g. is isolated from Vinca minor L. The process also makes it possible to produce (3R, 14R, 16R) -10-fluoro-vincamine, the optical antipodes of the above-mentioned compound.
This is preferably based on an optically active compound of the formula II. The compound of the formula II is new; its preparation is described in the example below. To prepare an optically active compound of the formula II, a racemate is separated into its optical isomers in one of the precursors which lead to this compound; e.g. by converting it into the mixture of the diastereoisomeric salts using optically active bases or acids and isolating the optical antipodes therefrom. But it is also possible to start from an optically active compound of the formula IV, V or VI which can be obtained by resolving the corresponding racemate.
1 0-fluorovincamine in its optically active forms as well as in the form of its racemate are distinguished by interesting pharmacological properties and can be used as medicinal products.
In the observation test on the mouse, an increase in excitability could be seen at doses of 10 to 100 mg / kg p.o. to be observed. The sleep phases in the electroencephalogram of the rat showed a decrease in sleep and an increase in wakefulness at doses from 10 mg / kg to 30 mg / kg i.p. or p.o. Such changes are an expression of an increase in vigilance and psychostimulation. On the basis of the above effects, the compounds are indicated for the treatment of disorders of vigilance, in particular for combating behavioral disorders due to cerebral vascular damage and cerebral sclerosis in geriatrics, and for disorders of consciousness due to head trauma.
The doses to be used naturally vary depending on the substance used, the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are achieved in animal experiments with a
Dose from 10 to 100 mg / kg body weight For larger ones
In mammals, the daily dose is around 1 to 500 mg. This
If necessary, doses can be administered in 2 to 3 parts of 0.5-30 mg 10-fluorovincamine in addition to solid or liquid carrier substances or diluents or as a sustained-release form.
In the following example, which is intended to explain the invention in more detail but in no way restrict its scope, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
The signs of the rotation values refer to measurements with chloroform as solvent for all optically active compounds.
EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
I lt l11 IV
EMI2.4
EMI2.5
Example 10-fluorovincamin and 10-fluoro-apovincamin a) (3S, 16S) -10-fluoro-apovincamin (formula VII) and (3S.
J4S.16S) -1 0-fluorovincamine (formula I)
To a suspension of 360 mg of sodium hydride in 10 ml of abs. Tetrahydrofuran is added dropwise with exclusion of moisture at room temperature, 3.185 g of methyl dimethylphosphonomethoxyacetate (formula III, R = CH3). After stirring for 30 minutes at room temperature, the reaction solution is added dropwise with a solution of 3.164 g of (S) -3 V -ethyl-3-formyl-N- [2- (5-fluoro-indol-3-yl) -ethyl ] -2-piperidone (formula II) in 10 ml of abs. Tetrahydrofuran. The reaction mixture is then stirred for a further two hours at room temperature, poured onto ice and extracted with methylene chloride. The organic phases are dried and concentrated.
A yellowish oil is obtained, consisting of a mixture of the Z and E isomers of (3S) -3-ethyl-3- (2-carboxy -2-methoxy-vinyl) -1 - [2- (5-fluoro- indol-3-yl) ethyl] -2-piperidone methyl ester (formula IV, R = CH3).
This E / Z isomer mixture is dissolved in 5 ml of phosphorus oxychloride and boiled for 3 hours under nitrogen. The solution is then evaporated at 20 mm and 60 and then for 15 minutes at 60 in a high vacuum. After recording in
The evaporation is repeated in the same manner for 10 ml of chloroform, the crude immonium chloride remaining as a yellow-brown foam. 20 g of silica gel 0.05-0.20 mm are made up with methylene chloride on a column, the crude immonium chloride is dissolved in methylene chloride at 30 and placed on the column. It is then washed with methylene chloride until shortly before the clearly visible, dark brown zone at the column outlet (100-200 ml) breaks through.
It is then eluted with 120 ml of methylene chloride / methanol (90:10) and this eluate is evaporated at 30/20 mm to give a foam.
50 ml of sodium perchlorate 10% are placed in water at 0 and the solution of the above foam in 5 ml of methanol is added dropwise with stirring. The light yellow precipitate is filtered at 0, washed twice with 20 ml of water each time and sucked dry. Water is distilled off from the residue at 20 mm and a bath temperature until a solution is formed.
This is added dropwise to 50 ml of sodium perchlorate (10%) at 0.
the precipitate filtered cold, washed 6 times with 20 ml of 0 water each time and sucked dry. It is then dried. The E and Z isomer mixture of (S) -1-ethyl-1 - (2-carboxy-2-methoxy-vinyl) -9-fluoro-2,3,4,6,1, - 12-hexahydro-1 H-indolo, 3-a] quinolizin-5-ium perchlorate methyl ester (formula V, R = CH3) is dissolved at 30 in 10 ml of methylene chloride / ethanol (80:20) and the solution is added to a prehydrogenated mixture of 982 mg of potassium acetate , 2 g of Pd-10% on charcoal and 8 ml of ethanol and 2 ml of water. The mixture is then hydrogenated with stirring at room temperature and normal pressure until the consumption of hydrogen has practically come to a standstill after 8 m mol of hydrogen have been absorbed.
After filtration through Hyflo, washing with 20 ml of methylene chloride / ethanol (80:20), the filtrate is evaporated at 300/20 mm, the residue is dissolved in 20 ml of methylene chloride, and 20 ml of 2N ammonia are added at 0 and distributed. The organic phase is separated off, extracted with 10 ml of methylene chloride, and the 1st and 2nd methylene chloride phases are washed with 20 ml of the same water, combined and dried with sodium sulfate.
It is evaporated at 300/20 mm, pulverized, dried in a high vacuum and a mixture of the Z and E isomers of (1S, l 2bS) -1-ethyl-1 - (2-) is obtained in the form of a yellow-brown residue in crude form. carboxy-2-methoxy-vinyl) -9-fluoro-l, 4,6,7,12,1 2b-octahydro-indolo- [2,3-a] quinolium-methyl ester (Formula VI, R = CH3).
This raw material is mixed with 10 ml of 33% hydrogen bromide in acetic acid and stirred in a bath of 600 for half an hour under a nitrogen atmosphere. During the subsequent evaporation, a foam is created. This is dried at 50 "/ 20 mm and pulverized. The residue is dissolved in 20 ml of methylene chloride, added dropwise to 20 ml of 2N ammonia stirred at 0, the aqueous phase is separated off, re-extracted with 10 ml of methylene chloride, the 1st and then the 2nd. organic phase washed with 20 ml of the same washing water, combined, dried with 3 g of sodium sulfate and evaporated at 30 "/ 20 mm.
The remaining brown foam is chromatographed on 100 g of silica gel 0.05-0.20 mm, made up with methylene chloride / methanol (99: 1) on a long thin column, in 100 ml fractions of the same solvent mixture. Fractions 8-13 contain the majority, fractions 14-30 smaller amounts of 10-fluoro-apovincamin, which can be crystallized from methanol. The following fractions 31-36 are eluted with methylene chloride / methanol (98: 2) and contain (3S, 14S, 16S) -10-fluoro-vincamine.
(3S, 14S.16S) -10-fluorovincamine: m.p. 218 "(dec.); [JD20 = 4.10 (1%, CHCl3,) NMR spectrum (CDCls, 100 MHz): 0.89 (T, 7Hz / H3C (2l) / 3 H) 1.17-3.44 (M / 14 H) below at 2.07 + 2.24 [2D, 15Hz / H2C (15)]
3.80 (s / H3COOC (22) / 3 H)
3.88 (s / HC (3) / 1H)
4.62 (S / HOC (14) / 1 H / exchangeable) 6.66-7.20 (M / HC (9,11,12) / 3 H) 10-fluoro-apovincamin:
: M.p. 1740; [D20 = +1550 (10 / o, CHCIS) NMR spectrum (CDCI5, 100 MHz):
1.01 (T, zHz / H3C (21) / 3 H) 1.223.53 (M / 12 H) below at 1.91 [Q, 7Hz / H2C (20) i
3.93 (s / H3COOC (22) / 3 H)
4.11 (s / HC (3) / 1H) 6.14 (S / HC (15) / 1H) 6.70-7.27 (M / HC (9.11.12) / 3H) b) (3S, 14S, 16S) -10-fluorovincamine (formula I)
1 ml of absolutely dry and bromine-free hydrogen bromide is condensed into 354.4 mg of 10-fluoro-apovincamin at 780.
After stirring for 15 minutes at -78 ", the resulting solution is evaporated to dryness at 20 mm pressure and 780, the pressure in the reaction vessel is relieved with dry nitrogen, and the evacuation and release are repeated twice.
The residue at 780 is first slurried in 5 ml of 780 acetone, then 1.5 ml of 10 N KOH are added with vigorous stirring at 400, the resulting paste is stirred for 1 hour at 400 and neutralized with 1 g of solid carbon dioxide while stirring . It is then distributed between 20 ml of methylene chloride and 7 ml of 2N ammonia, the water phase is re-extracted with 10 ml of methylene chloride and both methylene chloride phases are washed successively with 5 ml of the same washing water, dried with sodium sulfate and evaporated.
The residue consists of (3S, 14S, 16S) -10-fluoro-vincamine accompanied by a little (3S, 16S) -10-fluoro-apovincamine and (3S, 14R, 16S) -10-fluoro-14-epivincamine as by-products. Crystallization from toluene gives (3S, 14S, 16S) -10-fluoro-vincamine, which has the properties given under a).
In an analogous manner, starting from (3R, 16R) - 10-fluoro-apovincamine, (3R, 14R, 16R) -10-fluoro-vincamine is obtained with the same properties as (3S, 14S, 16S) -10-fluoro-vincamine but reverse direction of rotation.
In an analogous manner, starting from rac.-10- -fluoro-apovincamin, rac.-10-fluoro-vincamin is obtained; M.p .: 2300 (dec.).
The (S) -3-ethyl-3-for myl-1- [2- (5-fluoro-indol-3-yl) -ethyl] -2-piperidone (formula II) used as starting material can be prepared as follows:
I. (S) -3-Ethyl-3-formyl-1 - [2- (5-fluoro-indol-3-yl) -ethyl] -2- -piperidone diethyl acetal (formula X)
At a bath temperature of 300, 100 m mol of crude (S) -ethyl- [3- (p-toluenesulfonyloxy) -prop-1 -yl] -malonaldehyde-acid ethyl ester diethylacetal (formula VIII) are dissolved in 50 ml
Dimethyl sulfoxide, a solution of 17.82 g of 5-fluoro-tryptamine in 50 ml of dimethyl sulfoxide is slowly added with stirring and the mixture is stirred at 300 for 16 hours. 200 ml of a 2 N sodium carbonate solution and 100 ml of toluene are then added dropwise at 23 with stirring. The mixture obtained is filtered and washed with 50 ml of toluene.
The water phase of the filtrate is separated off, extracted with 50 ml of toluene and the two toluene phases are washed one after the other with 200 ml of the same mixture of water / ethanol (80:20). The combined toluene phases are stirred with 20 g of sodium sulfate, filtered and evaporated at 400/20 mm, crude (S) - (4-carboxy-4-formylhexyl) - [2- (5-fluoro-indol-3-yl ) -äthyl] -amine- diethylacetalethylester (formula IX) remains as a yellow clear oil. The product thus obtained can be used for conversion with imidazole without further purification.
This raw material is mixed with 100 g of imidazole.
The mixture is melted at 100 "and left at 1300 for 20 hours under a nitrogen atmosphere
The reaction solution is cooled to 100 "and the melt is poured into 80 ml of toluene of 1000. The solution, cooled with stirring, begins to form crystals at 45" and at 0 is still a stirrable paste. This is added dropwise at 0 while stirring and intensive cooling
300 ml of 6N hydrochloric acid. The water phase is separated off while cold, extracted with 50 ml of toluene and the two toluene phases are washed with 100 ml of the same aqueous 2N ammonia solution.
The combined toluene phases provide after a vaporization at 40 "/ 20 mm a yellowish oil, which on 50 parts of silica gel with methylene chloride: methanol - 98: 2 in
Fractions of 25 parts is chromatographed. The combined residues of fractions 8-10 provide after crystallization from ethyl acetate: hexane - 20:80 at 0 white
Crystals.
M.p. 1010; GSC1D20 = +6.70 (1%, CHCld
NMR spectrum (CDCls, 100 MHz)
0.86 (T, Hz / H, CC-C / 3 H)
1.16 + 1.23 (2T, 7Hz / H3C-CO / 6H) 1.34-2.43 (M / C-CH2-C / 6H) 2.69-7.39 (M / C = C-CH2 + N-CH2 + 0-CH2 / 10 H)
4.72 (s / O-CH-O / 1H)
6.69- 7.39 (M / Ar-H / 4 H)
8.79 (S / N-H, exchangeable / 1 H)
II. (5) -3-Ethyl-3-formyl-1- [2- (5-fluoro-indol-3-yl) -ethyl] - -2-piperidone (formula 11)
39.05 g of (S) -3-ethyl-3-formyl-1- [2- (5-fluoro-indol-3-yl) -ethylj-2-piperidone diethyl acetal are mixed with 80 ml of 99% strength Acetic acid and 20 ml of water.
The mixture is brought to the boil for 1.4 hours under a nitrogen stream.
After cooling, the solvent is evaporated off; the oily residue is then taken up twice more in 50 ml of toluene each time to remove most of the water and acetic acid and evaporated again. After crystallization from ethyl acetate: hexane - 1: 2 at 0, brownish crystals are obtained.
M.p. 116; [] n2O = 31.50 (1%, CHCl3) NMR spectrum (CDCl5, 100 MHz): 0.82 (T, 7Hz / CH3C-S / 3 H) 1.31-2.53 (M / C -CH2-C / 6 H) 2.81-3.82 (M / C = C-CH2 + N-CH2 / 6 H) 6.72-7.39 (M / ArH / 4 H) 8.32 ( br.S / NH, exchangeable / l H) 9.62 (s / O = CH / 1 H)