Die Erfindung betrifft 11 -Brom-vineamin (Formel 1, siehe Formelblatt), seinen Antpoden (Spiegelbild der Formel I) oder das Gemisch der beiden Antipoden.
Erfindungsgem'ss gelangt man zu der neuen Verbindung der Formel I, seinen Antipoden (Spiegelbild der Formel I) oder dem Gemisch der beiden Antipoden, indem man Vincamin in seinen optisch aktiven Formen oder in Form seines Racemates bromiert. Die Bromierung erfolgt nach an sich bekannten Methoden, indem die Einführung von Brom in den Benzolkern durch Eisen(III)chlond oder -bromid, Bortribromid, Zink(II)chlorid, Aluminiumchlorid oder Jod unterstützt wird.
Die Reaktion kann beispielsweise so erfolgen, dass man optisch aktives bzw. racemisches Vincamin in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Chlorbenzol, Methylenchlorid, unter Zugabe einer der oben angeführten Katalysatoren suspendiert und hierauf bei Temperaturen von -20 bis A20 eine Lösung von Brom in einem der oben angeführten inerten Lösungsmittel zutropfen lässt.
Die entstandenen Verbindungen können hierauf nach an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann sowohl zur Herstellung der optisch aktiven Formen wie auch zur Herstellung des Racemates von 11-Brom-vincamin verwendet werden. Gegebenenfalls kann die racemische Verbindung durch an sich bekannte Verfahren in die optisch aktiven Produkte zerlegt werden.
ll-Brom-vincamin in seinen optisch aktiven Formen wie auch in Form seines Racemates zeichnet sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus und kann als Heilmittel Verwendung finden.
Am Beobachtungstest an der Maus konnte eine Erregbarkeitssteigerung bei Dosen von 10 bis 100 mg/kg p.o. beob achtet werden. Die Schlafphasen im n Elektroenzephalo- gramm der Ratte zeigten eine Abnahme des Schlafes und eine Zunahme des Wachzustandes bei Dosen von 10 mg/kg bis 30 mg/kg i.p. oder p.o. Derartige Veränderungen sind Ausdruck einer Vigilanzerhöhung und Psychostimulation.
Aufgrund obiger Wirkungen sind die Verbindungen indiziert zur Behandlung von Störungen der Vigilanz, insbesondere zur Bekämpfung von Verhaltensstörungen aufgrund von zerebralen Gefässschädigungen und Zerebralsklerose in der Geriatrie, und bei Bewusstseinsstörungen infolge von Schädeltraumata.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach eingesetzter Substanz, Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch im Tierexperiment befriedigende Resultate erreicht mit einer Dosis von 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 500 mg. Diese Dosen können nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen von 0,5 - 30 mg 1 1-Brom-vincamin neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln oder als Retard-Form verabreicht werden.
In dem nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutert, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Die Vorzeichen der Drehwerte beziehen sich bei allen optisch aktiven Verbindungen auf Messungen mit Chloroform als Lösungsmittel.
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Beispiel: (3S, 145, 16S)-1 1 -Brom- vincamin 14,19 g (3S, 14S, 16S)-Vincamin und 10,81 g Eisentrichlorid-hexahydrat wurden bei 0 in 80 ml Chloroform suspendiert und dazu unter Rühren 44 ml einer l-M Lösung von Brom in Chloroform getropft. Nach halbstündigem Weiterrühren bei 0 wurde mit 120 ml 2-N-Ammoniak versetzt, der rostbraune Niederschlag abfiltriert, die beiden Phasen des Filtrats getrennt, die Wasserphase mit 40 ml Methylenchlorid nachextrahiert, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Beim Aufnehmen des Rückstandes in 80 ml Isopropylalkohol erfolgte spontane Kristallisation. Diese rohen Kristal- le von 11 -Brom-vincamin wurden bei 0 isoliert.
Reines 11 -Brom-vincamin erhielt man beim Chromatographieren der rohen Kristalle auf Kieselgel mit Methylenchlorid: Methanol = 98 : 2 als Lösungsmittel und nachfolgendem Kristallisieren aus Isopropylalkohol.
Smp. 214 (Zers.); GalD20 = +8,7" (10/o, CHCI3) NMR-Spektrum (CDCI,, 100 MHz): 0,86 (T, 7 Hz / H3C(21) / 3 H); 1,18-3,49 (M /14H); darunter bei ca. 2,07 + 2,16 (AB, 15 Hz/ H2C(15) 3,80 (ca. S / HaCOOC(22) + HC(3) / 4H); 4,63 (S / HO-C(14), austauschbar / 1 H); 7,04-7,48 (M / HC(9 + 10 + 12) / 3 H);
Auf analoge Weise erhält man ausgehend von rac.-Vincamin rac.-ll-Brom-vincamin; Smp.: 2300 (Zers.).
The invention relates to 11-bromo-vineamine (formula 1, see formula sheet), its antipodes (mirror image of formula I) or the mixture of the two antipodes.
According to the invention, the new compound of the formula I, its antipodes (mirror image of the formula I) or the mixture of the two antipodes is obtained by brominating vincamine in its optically active forms or in the form of its racemate. The bromination takes place according to methods known per se, in that the introduction of bromine into the benzene nucleus is supported by iron (III) chloride or bromide, boron tribromide, zinc (II) chloride, aluminum chloride or iodine.
The reaction can be carried out, for example, by suspending optically active or racemic vincamine in a solvent which is inert under the reaction conditions, such as chloroform, chlorobenzene, methylene chloride, with the addition of one of the catalysts listed above, and then a solution of at temperatures from -20 to A20 Bromine can be added dropwise in one of the inert solvents listed above.
The compounds formed can then be isolated from the reaction mixture and purified in a manner known per se.
The process according to the invention can be used both for the preparation of the optically active forms and for the preparation of the racemate of 11-bromovincamine. Optionally, the racemic compound can be broken down into the optically active products by processes known per se.
ll-bromovincamine in its optically active forms as well as in the form of its racemate is characterized by interesting pharmacological properties and can be used as a medicinal product.
In the observation test on the mouse, an increase in excitability could be seen at doses of 10 to 100 mg / kg p.o. to be observed. The sleep phases in the n electroencephalogram of the rat showed a decrease in sleep and an increase in the waking state at doses of 10 mg / kg to 30 mg / kg i.p. or p.o. Such changes are an expression of an increase in vigilance and psychostimulation.
On the basis of the above effects, the compounds are indicated for the treatment of disorders of vigilance, in particular for combating behavioral disorders due to cerebral vascular damage and cerebral sclerosis in geriatrics, and for disorders of consciousness due to head trauma.
The doses to be used naturally vary depending on the substance used, the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are achieved in animal experiments with a dose of 10 to 100 mg / kg body weight. For larger mammals, the daily dose is around 1 to 500 mg. If necessary, these doses can be administered in 2 to 3 proportions of 0.5-30 mg 1 1-bromovincamine in addition to solid or liquid carriers or diluents or as a sustained-release form.
In the following example, which explains the invention in more detail but is not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
The signs of the rotation values for all optically active compounds relate to measurements with chloroform as solvent.
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Example: (3S, 145, 16S) -1 1 -bromovincamine 14.19 g (3S, 14S, 16S) -vincamine and 10.81 g iron trichloride hexahydrate were suspended at 0 in 80 ml chloroform and 44 added with stirring ml of a 1M solution of bromine in chloroform was added dropwise. After stirring at 0 for half an hour, 120 ml of 2N ammonia were added, the rust-brown precipitate was filtered off, the two phases of the filtrate were separated, the aqueous phase was re-extracted with 40 ml of methylene chloride, the organic phases were washed with water, combined, dried with sodium sulfate and evaporated .
When the residue was taken up in 80 ml of isopropyl alcohol, spontaneous crystallization occurred. These crude crystals of 11-bromo-vincamine were isolated at 0.
Pure 11-bromovincamine was obtained when the crude crystals were chromatographed on silica gel using methylene chloride: methanol = 98: 2 as solvent and subsequent crystallization from isopropyl alcohol.
M.p. 214 (dec.); GalD20 = +8.7 "(10 / o, CHCl3) NMR spectrum (CDCl ,, 100 MHz): 0.86 (T, 7 Hz / H3C (21) / 3H); 1.18-3.49 (M / 14H); below that at approx. 2.07 + 2.16 (AB, 15 Hz / H2C (15) 3.80 (approx. S / HaCOOC (22) + HC (3) / 4H); 4, 63 (S / HO-C (14), exchangeable / 1H); 7.04-7.48 (M / HC (9 + 10 + 12) / 3H);
In an analogous manner, starting from rac.-vincamine, rac.-II-bromo-vincamine is obtained; M.p .: 2300 (dec.).