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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen 11-Bromvincamins der Formel
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in Form seiner optisch aktiven Formen oder in Form seines Racemats.
Erfindungsgemäss gelangt man zu dem neuen 11-Bromvincamin der Formel (I), indem man Vincamin in Form seiner optisch aktiven Formen oder in Form seines Racemats bromiert. Die Bromierung erfolgt nach an sich bekannten Methoden, indem die Einführung von Brom in den Benzolkern durch Eisen (III) chlorid oder-bromid, Bortribromid, Zink (II) chlorid, Aluminiumchlorid oder Jod unterstützt wird. Die Reaktion kann beispielsweise so erfolgen, dass man optisch aktives bzw. racemisches Vincamin in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Chlorbenzol, Methylenchlorid, unter Zugabe eines der oben angeführten Katalysatoren suspendiert und hierauf bei Temperaturen von-20 bis +20 C eine Lösung von Brom in einem der oben angeführten inerten Lösungsmittel zutropfen lässt.
Die entstandenen Verbindungen der Formel (I) können hierauf nach an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann sowohl zur Herstellung der optisch aktiven Formen wie auch zur Herstellung des Racemats von 11-Bromvincamin verwendet werden. Gegebenenfalls kann die racemische Verbindung durch an sich bekannte Verfahren in die optisch aktiven Produkte zerlegt werden.
11-Bromvincamin in Form seiner optisch aktiven Formen wie auch in Form seines Racemats zeichnet sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus und kann als Heilmittel Verwendung finden.
Am Beobachtungstest an der Maus konnte eine Erregbarkeitssteigerung bei Dosen von 10 bis 100 mg/kg p. o. beobachtet werden. Die Schlafphasen im Elektroenzephalogramm der Ratte zeigten eine Abnahme des Schlafs und eine Zunahme des Wachzustands bei Dosen von 10 bis 30 mg/kg i. p. oder p. o. Derartige Veränderungen sind Ausdruck einer Vigilanzerhöhung und Psychostimulation.
Auf Grund obiger Wirkungen sind die Verbindungen indiziert zur Behandlung von Störungen der Vigilanz, insbesondere zur Bekämpfung von Verhaltensstörungen auf Grund von zerebralen Gefässschädigungen und Zerebralsklerose in der Geriatrie, und bei Bewusstseinsstörungen infolge von Schädeltraumata.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach eingesetzter Substanz, Art der Administration und des zu behandelnden Zustands. Im allgemeinen werden jedoch im Tierexperiment befriedigende Resultate erreicht mit einer Dosis von 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 500 mg. Diese Dosen können nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen von 0,5 bis 30 mg 11-Bromvincamin neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln oder als Retardform verabreicht werden.
In dem nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Die Drehwerte beziehen sich bei allen optisch aktiven Verbindungen auf Messungen mit Chloroform als Lösungsmittel.
Beispiel : (3S, 14S, 16S)-ll-Bromvincamin
14, 19 g (3S, 14S, 16S)-Vincamin und 10, 81 g Eisentrichloridhexahydrat wurden bei 0 C in 80 ml Chloroform suspendiert und dazu unter Rühren 44 ml einer 1-M Lösung von Brom in Chloroform getropft. Nach 1/2stündigem Weiterrühren bei 0 C wurde mit 120 ml 2 N Ammoniak versetzt, der rostbraune Niederschlag abfiltriert, die beiden Phasen des Filtrats getrennt, die Wasserphase
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mit 40 ml Methylenchlorid nachextrahiert, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Beim Aufnehmen des Rückstands in 80 ml Isopropylalkohol erfolgte spontane Kristallisation.
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14S, 16S)-11-Bromvincamin1, 18 - 3, 49 (M/14 H) ; darunter bei zirka 2, 07 + 2, 16 (AB, 15 Hz/H2C (15) ; 3, 80 (zirka S/H3COOC (22) + HC (3)/4 H) ; 4, 63 (S/HO-C (14), austauschbar/1 H) ; 7, 04-7, 48 (M/HC (9 + 10 + 12)/3 H).
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The invention relates to a process for the preparation of the new 11-bromo-vinylamine of the formula
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in the form of its optically active forms or in the form of its racemate.
According to the invention, the new 11-bromo-vincamine of the formula (I) is obtained by brominating vincamine in the form of its optically active forms or in the form of its racemate. The bromination is carried out according to methods known per se, in that the introduction of bromine into the benzene nucleus is supported by iron (III) chloride or bromide, boron tribromide, zinc (II) chloride, aluminum chloride or iodine. The reaction can be carried out, for example, by suspending optically active or racemic vincamine in a solvent which is inert under the reaction conditions, such as chloroform, chlorobenzene, methylene chloride, with the addition of one of the catalysts mentioned above and then at a temperature of from -20 to +20 ° C Drop solution of bromine in one of the inert solvents listed above.
The resulting compounds of formula (I) can then be isolated and purified from the reaction mixture in a manner known per se.
The process according to the invention can be used both for the production of the optically active forms and for the production of the racemate of 11-bromo-vincamine. If appropriate, the racemic compound can be broken down into the optically active products by methods known per se.
11-bromvincamine in the form of its optically active forms as well as in the form of its racemate is characterized by interesting pharmacological properties and can be used as a remedy.
The observation test on the mouse showed an increase in excitability at doses of 10 to 100 mg / kg p. o. be observed. The sleep phases in the electroencephalogram of the rat showed a decrease in sleep and an increase in wakefulness at doses of 10 to 30 mg / kg i. p. or p. o. Such changes are an expression of an increase in vigilance and psychostimulation.
On the basis of the above effects, the compounds are indicated for the treatment of vigilance disorders, in particular for combating behavioral disorders due to cerebral vascular damage and cerebral sclerosis in geriatrics, and for disorders of consciousness as a result of head trauma.
The doses to be used naturally vary depending on the substance used, the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are achieved in animal experiments with a dose of 10 to 100 mg / kg body weight. For larger mammals, the daily dose is around 1 to 500 mg. If necessary, these doses can be administered in 2 to 3 portions of 0.5 to 30 mg of 11-bromo-vincamine in addition to solid or liquid carriers or diluents or as a slow-release form.
In the following example, which explains the invention in more detail but is not intended to restrict its scope in any way, all the temperatures are given in degrees Celsius.
The rotation values relate to measurements with chloroform as solvent for all optically active compounds.
Example: (3S, 14S, 16S) -ll-bromvincamine
14, 19 g (3S, 14S, 16S) -Vincamin and 10, 81 g iron trichloride hexahydrate were suspended in 80 ml chloroform at 0 C and 44 ml of a 1-M solution of bromine in chloroform was added dropwise with stirring. After stirring at 0 ° C. for 1/2 hour, 120 ml of 2N ammonia were added, the rust-brown precipitate was filtered off, the two phases of the filtrate were separated, the water phase
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extracted with 40 ml of methylene chloride, the organic phases washed with water, combined, dried with sodium sulfate and evaporated.
When the residue was taken up in 80 ml of isopropyl alcohol, spontaneous crystallization occurred.
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14S, 16S) -11-bromvincamine 1, 18-3.49 (M / 14H); including at about 2, 07 + 2, 16 (AB, 15 Hz / H2C (15); 3, 80 (about S / H3COOC (22) + HC (3) / 4 H); 4, 63 (S / HO- C (14), interchangeable / 1 H); 7, 04-7, 48 (M / HC (9 + 10 + 12) / 3 H).