WO2014115071A1 - Inhibiteurs de kinases - Google Patents

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WO2014115071A1
WO2014115071A1 PCT/IB2014/058422 IB2014058422W WO2014115071A1 WO 2014115071 A1 WO2014115071 A1 WO 2014115071A1 IB 2014058422 W IB2014058422 W IB 2014058422W WO 2014115071 A1 WO2014115071 A1 WO 2014115071A1
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WO
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compound
alkyl
methoxy
formula
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Inventor
Catherine Guillou
Christophe Labriere
Laurent Meijer
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Centre National De La Recherche Scientifique
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to the field of selective inhibitors of CLK1, DYRK1A and PIM1 kinases that can prevent or treat memory disorders associated with aging or Alzheimer's disease as well as other neurodegenerative diseases or treat the cancer or certain viral infections, such as influenza, HIV, herpes or Herpes Simplex Virus (HSV) and influenza virus.
  • certain viral infections such as influenza, HIV, herpes or Herpes Simplex Virus (HSV) and influenza virus.
  • neurodegenerative diseases in addition to Alzheimer's disease, mention may be made of Down's syndrome, cortico-basal degeneration, Steele-Richardson-Olszwski's, Pick's, Parkinson's and Huntington's diseases.
  • the products of the present invention cited can in particular be used for the treatment of primary tumors and / or metastases, in particular in gastric, hepatic, renal, ovarian, colon, prostate, lung (NSCLC and SCLC) cancers, glioblastomas, in thyroid, bladder, breast, melanoma, lymphoid or myeloid hematopoietic tumors, sarcomas, brain, larynx, head and neck cancers, lymphatic system, in cancers of the bones and pancreas.
  • NSCLC and SCLC lung cancers
  • glioblastomas in thyroid, bladder, breast, melanoma
  • lymphoid or myeloid hematopoietic tumors sarcomas
  • brain larynx
  • head and neck cancers lymphatic system
  • the products of the invention can also be used for the treatment of benign cutaneous tumors, brain tumors and papillomas, prostate tumors and brain tumors, glioblastomas, medulloepitheliomas, medulloblastomas, neuroblastomas, embryonic origin tumors, astrocytomas , astroblastomas, ependymomas, oligodendrogliomas, plexus tumors, neuroepitheliomas, epiphyseal tumors, ependymoblastomas, malignant meningiomas, sarcomatoses, malignant melanomas and schwannomas.
  • cancers there may be mentioned hematopoietic and prostate cancers.
  • the invention further relates to certain novel indole derivatives belonging to this family of compounds.
  • Alzheimer's disease is booming in developed countries due to the aging of the population.
  • the only palliative treatments for this disease available commercially, are either acetylcholinesterase inhibitors (galanthamine, rivastigmine, donepezil) or a non-competitive MDA receptor antagonist, memantine (Exibia).
  • New therapeutic healing approaches are currently being considered.
  • central nervous system kinases are not confined to Alzheimer's disease and they are equally relevant targets in the treatment of other neurodegenerative diseases such as Down syndrome, cortico-basal degeneration or the diseases of Steele-Richardson-Olszewski, Pick, Parkinson and Huntington.
  • PIM1 belongs to a new class of serine / threonine kinases with distinct molecular and biochemical characteristics regulating different oncogenic pathways, for example the response to hypoxia, cell cycle progression and apoptosis resistance. PIM1 is overexpressed in human cancers and is associated with metastasis. In experimental models, inhibition of PIM1 suppresses cell proliferation and migration and induces apoptotic cell death. It can act in synergy with other chemotherapeutic treatments. DYRKIA kinase is involved in Down syndrome (trisomy 21) and in the development of Alzheimer's disease. The kinases of the CLK family are involved in the regulation of pre-mRNA splicing and as such are involved in many pathologies, and in particular in cancers and viral infections.
  • the CLK target is also involved in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease.
  • WO2010 / 150211 discloses indole derivatives useful in the treatment of cancer.
  • the proposed derivatives demonstrated inhibitory activity of MKLP-2. Note that this document does not describe any cyclized derivative of benzo [a] carbazole or pyrido [a] carbazole type. In contrast, a number of non-cyclized compounds are described herein without any mention of any activity on the kinases, let alone any mention of any activity on CLK1, DYRK kinases. 1A and PIM 1.
  • the present invention relates to the indole, benzothiophene or benzofuran derivatives of formula (I)
  • Y1 is selected from R5, sulfur or oxygen,
  • Y 2 is selected from a CH group or a nitrogen atom
  • R2 represents a hydrogen atom, an OH group, a (C1-C6) alkyl or (C1-C4) alkyl group, a (C1-C4) alkoxy group, a -O (CH 2 ) n Ar group, a -OCO (C 1 -C 4) alkyl, a group -OCO (CH 2 ) n (C 1 -C 4) alkoxy, a group - HCOO (C 1 -C 4) alkyl, a halogen atom, a group -SH, a thio group (Ci-C4) alkyl, a group - H 2, a group -S0 2 (Ci.C4) alkyl, -S0 2 R5R6 group, a nitro group or a group -CO R5R6,
  • Ar represents an aryl group, such as a phenyl group
  • n an integer between 1 and 4,
  • R9 represents
  • R 1 represents an aryl group, such as a phenyl group, or a heteroaryl group, which may be chosen from a thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrimidinyl, thiazolyl, pyrazolyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl or pyrrolinyl group; , triazinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, triazolyl or tetrazolyl, especially chosen from a pyridyl group, a thienyl group, a pyrazolyl, pyrroloyl, imidazolyl group, said phenyl or heteroaryl group being optionally substituted with one or two groups chosen from (C 1
  • RIO represents a hydrogen atom, a (Ci-Ce) alkyl group or
  • (C1-C4) alkyl an aryl group, such as a phenyl group or a heteroaryl group, which may be selected from thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrimidinyl, thiazolyl, pyrazolyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, pyrrolinyl, triazinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, triazolyl or tetrazolyl, especially chosen from a pyridyl group, a thienyl group,
  • R5 and R6 independently represent a hydrogen atom or a (Ci-C 4) alkyl
  • HetAr represents a heteroaryl group, or else R9 and R10 together form, with the indolyl group that carries them a
  • XI, X2, X3 and X4 represent a CH group, a carbon atom or a nitrogen atom, it being understood that at most only one of XI, X2, X3 and X4 is a nitrogen atom,
  • R1 represents a hydrogen atom, a (C1-C6) alkyl or (C1-C4) alkyl group, a (C1-C4) alkoxy group, a thio- (C1-C4) alkyl group, a --R5R6 group, a -CO group R5R6 or a CN group, -OH group, -SH group, thio (C1-C4) alkyl group, -NH 2 group, -S0 2 (C1-C4) alkyl group, - S0 2 R 5 R 5 and a nitro group, and
  • R4 represents a -CN group, a -CONH 2 group, a -CH 2 NR5R6 group or a -CH 2 NHCOCH 3 group ;
  • Y1 is a group NR5
  • Y2 is a group CH with R5 as defined above and preferably being a hydrogen atom.
  • the present invention relates to the indole, benzothiophene or benzofuran derivatives of formula (Ia)
  • Yl is selected from NH, sulfur or oxygen, Y2 is selected from CH or N,
  • XI, X2, X3 and X4 represent a CH group, a carbon atom or a nitrogen atom, it being understood that at most only one of XI, X2, X3 and X4 is a nitrogen atom,
  • RI represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6) alkyl group or
  • (Ci-C 4) alkyl a (Ci-C 4) alkoxy, -NR5R6 group, a -CONR5R6 group, a halogen atom, CN, -OH, -SH, a group thio (Ci-C 4) alkyl, -NH 2, a group -S0 2 (Ci-C 4) alkyl, a group -S0 2 NR 5 R 5 and nitro,
  • R2 represents a hydrogen atom, an OH group, a (Ci-Ce) alkyl or (Ci-C 4) alkyl, a (Ci-C 4) alkoxy, a group -0 (CH 2) n Ar, a group -OCO (Ci-C 4 ) alkyl, a group -OCO (CH 2 ) n (Ci-C 4 ) alkoxy, a group -NHCOO (Ci-C 4 ) alkyl, a halogen atom, a group - SH, thio (Ci-C 4) alkyl, -NH 2, a group -S0 2 (Ci.C 4) alkyl, a group -S0 2 NR 5 R 5 and nitro,
  • R3 represents a hydrogen atom or a (Ci-C 4) alkyl, aryl, such as phenyl or heteroaryl which can be selected from thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrimidinyl, thiazolyl, pyrazolyl , furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, pyrrolinyl, triazinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, triazolyl and tetrazolyl, such as a thienyl group,
  • R4 represents a group -CN, 5R6, a
  • R5 and R6 independently represent a hydrogen atom or a (Ci-C 4) alkyl
  • Z represents a CH group or a nitrogen atom
  • Ar represents an aryl group, such as a phenyl group
  • n an integer between 1 and 4,
  • the compounds of formula (I) and (Ia) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) and (Ia) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) and (la) are also part of the invention.
  • Pharmaceutically acceptable salts include inorganic or organic acid salts.
  • acceptable inorganic acids include hydrochloric, hydrobromic, iodic and phosphoric acids.
  • organic acids include formic, acetic, trichloroacetic, trifluoroacetic, propionic, benzoic, cinnamic, citric, fumaric, maleic and methane.
  • addition salts with inorganic and organic acids include pharmaceutically acceptable salts as listed in J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2 and in Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use edited by P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth 2002.
  • the salt is selected from the group consisting of the maleate, hydrochloride, hydrobromide and methanesulfonate.
  • the compounds of general formula (I) and (Ia) can be in the form of hydrates or solvates, namely in the form of combinations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • t and z can take the values from 1 to 6, a carbon chain may have from t to z carbon atoms, for example (C1-C3) a carbon chain which may have from 1 to 3 carbon atoms;
  • halogen an atom chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine, in particular from fluorine, chlorine, bromine, and even more particularly from chlorine and bromine;
  • alkyl group a saturated linear or branched aliphatic group.
  • alkyl group a saturated linear or branched aliphatic group.
  • the term (C1-C4) alkyl relates more particularly to the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and tert-butyl groups.
  • (C1-C6) alkyl relates more particularly to methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl or hexyl groups;
  • alkoxy group an -O-alkyl group in which the alkyl group is as previously defined.
  • the term (C1-C4) alkoxy relates more particularly to the methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, tert-butyloxy and isobutyloxy groups,
  • a thio- (C1-C4) alkyl group corresponds to an alkyl group as defined above linked by a -S- bond.
  • the term thio- (C1-C4) alkyl group refers to thio-methyl, thio-ethyl, thio-propyl and thio-butyl groups.
  • an aryl group is a mono- or biaromatic hydrocarbon ring containing from 6 to 12 carbon atoms.
  • Said aryl group may be in particular a aryl group, a biphenyl group or a naphthyl group and in particular a phenyl group, said phenyl group being substituted with one to three groups selected from -OH, (C 1 -C 4 ) alkoxy group, -SH group, thio (Ci-C 4) alkyl, a group - H 2, a group -S0 2 (Ci.C 4) alkyl, -SO 2 R 5 R 6, with R5 and R6 as defined above and a nitro group,
  • a heteroaryl group is an aromatic group, mono- or polycyclic comprising between 5 and 14 atoms and comprising at least one heteroatom such as nitrogen, oxygen or sulfur.
  • heteroaryl groups are: pyridyl, dihydroypyridyl, thiazolyl, thiophenyl, furyl, azocinyl, pyranyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, thianaphthalenyl, indolyl, indolenyl, quinolyl, isoquinolyl, benzimidazolyl, pyrrolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, triazinyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl, thianthrenyl, isobenzof
  • the heteroaryl group is a thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrimidinyl, thiazolyl, furyl, pyrazolyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, pyrrolinyl, triazinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,3 group.
  • oxadiazolyl 1,3,4-oxadiazolyl, triazolyl or tetrazolyl, more particularly a thienyl group, a pyrridyl group, a quinolyl group, an isoquinolyl group, an imidazole group or a pyrrolyl group.
  • a first subgroup of compounds is constituted by the compounds for which Z is a CH group.
  • a second subgroup of compounds consists of compounds for which X2 is a nitrogen atom and X1, X3 and X4 are CH groups.
  • a third subgroup of compounds consists of the compounds for which R4 is a -CN group.
  • a fourth subgroup of compounds is constituted by the compounds for which is a bond, forming a tetracyclic compound.
  • a fifth subgroup of compounds is constituted by the compounds for which there is an absence of binding.
  • the present invention relates to the indole, benzothiophene or benzofuran derivatives of formula (I), for their use in the treatment of neurodegenerative diseases, depression, skizophrenia or viral infections, wherein the groups R9 and R10 do not form a ring.
  • the present invention relates to indole benzothiophene or benzofuran derivatives of formula (I) in which
  • Y1, Y2 and R2 are as previously defined,
  • R9 represents
  • Ar represents an aryl group, such as a phenyl group
  • R 1 represents a phenyl group or a heteroaryl group, chosen from a pyridyl group, a thienyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a pyrrolyl group, the said phenyl or heteroaryl group being optionally substituted with one or two groups chosen from (C1-C4) alkyl group, (C1-C4) alkoxy group, halogen atom, -R5R6 group, -CO R5R6 group and CN group,
  • R10 represents a hydrogen atom, a (C1-C6) alkyl or (C1-C4) alkyl group, a phenyl group or a heteroaryl group selected from a pyridyl group and a thienyl group,
  • R5 and R6 independently represent a hydrogen atom or a (Ci-C 4) alkyl
  • the compounds of formula (II), included in the definition of formula (Ia), for their use in the treatment of neurodegenerative diseases, depression, skizophrenia or viral infections, are also part of the invention.
  • the compounds of formula II) are defined as follows:
  • R1, R2, R3, R4, Z, XI, X2, X3, Y1 and Y2 are as defined above.
  • the present invention relates to compounds of formula (II) in which
  • R1 represents a hydrogen atom, a (C1-C4) alkyl group, a (C1-C4) alkoxy group, a --R5R6 group, a -CO R5R6 group, a CN group or a halogen atom,
  • R 2 represents a hydrogen atom, an OH group, a (C 1 -C 4) alkoxy group, a -O (CH 2 ) n phenyl group, a -OCO (C 1 -C 4) alkyl group, a -OCO (CH 2 ) n (C 1 -C 4) alkoxy, a -NHCOO (C 1 -C 4) alkyl group or a halogen atom,
  • R4 represents a group -CN, a group
  • R5 and R6 independently represent a hydrogen atom or a group
  • a first subgroup of compounds is constituted by the compounds for which X 2 is N.
  • a second subgroup of compounds is constituted by the compounds for which XI is N.
  • a third subgroup of compounds is composed of compounds for which none of XI, X2, X3 and X4 is N.
  • a fourth subgroup of compounds is constituted by the compounds for which Yl is different from NH.
  • a fifth subgroup of compounds is constituted by the compounds for which Y2 is different from C, and in particular is N.
  • a sixth subgroup of compounds is constituted by the compounds for which Z is N.
  • a seventh subgroup of compounds is constituted by the compounds for which R4 is different from CN and
  • the present invention also relates to a family of compounds of formula (IIa) as such.
  • R 1, Z, R 4, XI, X 2, X 3, R 2, Y 2 and Y 1 are as previously defined
  • R 3 represents an aryl group, such as a phenyl group or a heteroaryl group, such as a group that may be selected from a group of thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrimidinyl, thiazolyl, pyrazolyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, pyrrolinyl, triazinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, quinolyl , isoquinolyl, triazolyl and tetrazolyl, especially chosen from a pyridyl group, a thienyl group, a pyrazolyl group, the said
  • the present invention may in particular relate to a compound of formula (IIa) defined above in which
  • R1, XI, X2, X3, R2, Y2 and Y1 are as defined above,
  • R4 is a -CN group
  • Z is a group -CH
  • R3 is phenyl optionally substituted with a (Ci-C 4) alkyl, a halogen atom or an -OH group or a heteroaryl group selected from thienyl and pyrrolyl,
  • the compounds of formula (III), included in the definition of formula (Ia), for their use in the treatment of neurodegenerative diseases, depression, skizophrenia or viral infections, are also part of the invention.
  • R1, R2, R4, XI, X2, X3, X4, Y1 and Y2 are as previously defined.
  • the present invention relates to the compounds of formula (III)
  • XI, X2, X3, Y1 and Y2 are as defined above,
  • RI represents a hydrogen atom, or a (C 1 -C 4 ) alkoxy group
  • R2 represents a hydrogen atom or a (Ci-C 4) alkoxy or a halogen atom
  • R4 represents a -CN group, a -CO H 2 group, a -CH 2 R5R6 group or a -CH 2 HCOCH 3 group , and
  • R5 and R6 independently represent a hydrogen atom or a (Ci-C 4) alkyl
  • a second subgroup of compounds is constituted by the compounds for which X 2 is N.
  • a third subgroup of compounds is constituted by the compounds for which XI is N.
  • a fourth subgroup of compounds is constituted by compounds for which X3 is N.
  • a fifth subgroup of compounds consists of compounds for which X4 is N.
  • a sixth subgroup of compounds is composed of compounds for which none of XI, X2, X3 and X4 are N.
  • a seventh subgroup of compounds is constituted by the compounds for which Y 2 is N. It also relates to new compounds.
  • the compounds of formula (III) as defined above are new except for the following compounds:
  • the present invention therefore also relates to compounds of formula
  • Y1, Y2, R2 and R1 are as defined above and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the present invention relates to a compound of formula (Ib) in which Y 1 is a group R 5, R 5 representing a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group.
  • Y2 is a CH group.
  • R 11 is a heteroaryl group, this heteroaryl group possibly being chosen from a thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrimidinyl, thiazolyl, pyrazolyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, pyrrolinyl or triazinyl group.
  • the heteroaryl group is in particular a pyridyl group optionally substituted with one or two groups as defined above.
  • the present invention relates to a compound of formula (Ib) in which Y 1 is a group NR 5, R 5 being as defined above, Y 2 is a group CH and R 11 is a pyridyl group optionally substituted by one or two groups as previously defined.
  • Y1 and Y2 are as previously defined, and
  • R9 represents a quinolyl or isoquinolyl group which may optionally be substituted by one or two groups selected from a (C 1 -C 4) alkyl group, an OH group, a (C 1 -C 4 ) alkoxy group, a group -O (CH 2 ) n Ar, a group -OCO (C 1 -C 4 ) alkyl, a group -OCO (CH 2 ) n (C 1 -C 4 ) alkoxy, a group - HCOO (Ci-C 4 ) alkyl, a halogen atom, a group -SH, a thio group (C 1 -C 4 ) alkyl, a group - H 2 , a group -S0 2 (Ci.C 4 ) alkyl, a group -SO 2 R 5 R 6, a nitro group and a group - HCOR 5 R 6, the groups R 5, R 6, Ar and n being as defined above,
  • the present invention relates to the use according to the invention of a compound of formula (Ic) in which Yl is a group R5, where R5 represents a hydrogen atom or a group (Ci -C 4 ) alkyl.
  • Y2 is a CH group.
  • R 9 represents a quinolyl or isoquinolyl group which may be optionally substituted with a group chosen from a group - H 2 , a group - HCOO (C 1 -C 4 ) alkyl and a group - HCOHR 5, R 5 being a group ( Ci-C 4 ) alkyl.
  • the present invention relates to the use according to the invention of a compound of formula (Ic) in which Y 1 is a group R 5, R 5 being as defined above, Y 2 is a CH group and R9 represents a quinolyl or isoquinolyl group which may be optionally substituted with a group selected from a group - H 2 , a group -NHCOO (C 1 -C 4 ) alkyl and a group NHCOHR 5, R 5 being a group (C 1 -C 4 ) alkyl .
  • R 9 and R 10 are as previously defined, one of the groups R 9 and R 10 is a hydrogen atom and the other group of R 9 and R 10 groups is a heteroaryl group comprising from 6 to 8 or from 10 to 14 members, such as a pyridyl group, said heteroaryl group which may optionally be substituted with one or two groups selected from a (C 1 -C 4) alkyl group, an OH group, a (C 1 -C 4) alkoxy group, a -O (CH 2 ) n Ar group, a - OCO (C 1 -C 4) alkyl, a group -OCO (CH 2 ) n (C 1 -C 4) alkoxy, a group - HCOO (C 1 -C 4) alkyl, a halogen atom, a group -SH, a thio group ( Ci-C4) alkyl, a group - H 2, a group -S0 2 (Ci.C4) alky
  • the present invention relates to the use according to the invention of a compound of formula (Id) in which Yl is a group R5, R5 representing a hydrogen atom or a group (Ci C4) alkyl.
  • Y2 is a CH group.
  • one of the groups R 9 and R 10 is a hydrogen atom and the other group of the groups R 9 and R 10 is a pyridyl group which may be optionally substituted with a group chosen from a group (Ci-C 4) alkyl, OH, (C 1 -C 4) alkoxy, -HCOO (C 1 -C 4) alkyl, halogen, -H 2 and -HOR 5 R 6, R 5, R 6 being than previously defined.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (Id) in which Y 1 is a group R 5, R 5 being as defined above, Y 2 is a CH group and one of R 9 and R 10 are hydrogen and the other group R 9 and R 10 is a pyridyl group which may be optionally substituted with a group selected from a (C 1 -C 4) alkyl group, an OH group, a group (Ci -C4) alkoxy, a - HCOO (C1-C4) alkyl group, a halogen atom, a group - H 2 and a group - HCOR5R6, the groups R5, R6 being as defined above.
  • Y1, Y2, R2 and HetAr are as defined above,
  • the present invention relates to a compound of formula (Ic) in which Y 1 is a group R 5, R 5 representing a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group.
  • Y2 is a CH group.
  • the HetAr group may be chosen from a thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrimidinyl, thiazolyl, pyrazolyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, pyrrolinyl, triazinyl, pyrazinyl or pyridazinyl group.
  • the present invention relates to a compound of formula (Ic) in which Y 1 is a group R 5, R 5 being as defined above, Y 2 is a group CH and the group HetAr may be chosen from a group thienyl, pyridyl, oxazolyl, pyrimidinyl, thiazolyl, pyrazolyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, pyrrolinyl, triazinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, triazolyl or tetrazolyl, especially chosen from a pyridyl group and a thienyl group, or from a pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl,
  • the compounds (Ib), (Ic), (Id) and (Ic) can in particular be useful in the treatment of neurodegenerative diseases, depression, skizophrenia or viral infections.
  • neurodegenerative diseases is meant in particular Alzheimer's disease. Down syndrome, corticobasal degeneration, Steele-Richardson-Olszwski's, Pick's, Parkinson's and Huntington's diseases, depression and schizophrenia may also be mentioned.
  • viral diseases there may be mentioned HIV, influenza, herpes or Herpes
  • HSV Simplex Virus
  • Influenza virus Influenza virus
  • the present invention also extends to the compounds of formula (III), (IIa), (Ib), (Ic), (Id) and (Ic) as defined above, for their use in the treatment of cancer.
  • the products of the present invention cited can in particular be used for the treatment of primary tumors and / or metastases, in particular in gastric, hepatic, renal, ovarian, colon, prostate, lung (NSCLC and SCLC) cancers, glioblastomas, thyroid, bladder, breast, melanoma, lymphoid or myeloid hematopoietic tumors, sarcomas, brain, larynx, head and neck cancers, lymphatic, cancers of the bones and pancreas.
  • NSCLC and SCLC lung cancers
  • glioblastomas thyroid, bladder, breast, melanoma
  • lymphoid or myeloid hematopoietic tumors sarcomas
  • brain larynx
  • head and neck cancers lymphatic, cancers of the bones and pancreas.
  • the products of the present invention cited can also be used for the treatment of benign skin tumors, brain tumors and papillomas, prostate tumors and brain tumors, glioblastomas, medulloepitheliomas, medulloblastomas, neuroblastomas, embryonic origin tumors, astrocytomas, astroblastomas, ependymomas, oligodendrogliomas, plexus tumor, neuroepitheliomas, epiphyseal tumors, ependymoblastomas, malignant meningiomas, sarcomatoses, malignant melanomas and schwannomas
  • hematopoietic cancer or prostate cancer may be mentioned.
  • the methods of synthesis of the compounds according to the invention can in particular be differentiated according to whether or not R9 and R10 form a ring.
  • R9 and a heteroaryl group and R10 respectively is a heteroaryl group may be separated for example by flash chromatography on silica gel.
  • the compound of formula (IX) is commercially available or may be obtained according to methods well known to those skilled in the art.
  • Figure 2 According to this scheme 2, it is possible to proceed to obtain a nitrile compound of formula (I) according to the invention and in particular of formula (Ib) according to Soltani Rad, MN; Khalafi-Nezhad, A .; Behrouz, S .; Faghihi, MA Tel Lett. 2007, 48, 6779-6784 by conversion of an alcohol compound of formula (X) wherein Y1, Y2, R2 and R1 are as defined above.
  • the compound of formula (X) can be obtained by adding a compound of formula (IX) to a (hetero) aromatic aldehyde.
  • R9 represents a group by reacting it with hydrochloride
  • the brominated derivative of indole-acetonitrile can be reacted with a (hetero) arylboronic acid in the presence, for example, of sodium carbonate and of a catalyst such as PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , by example at a temperature that can vary between 60 ° C and 100 ° C, for example for a period that can vary from 6h to 24h.
  • a catalyst such as PdCl 2 (PPh 3 ) 2
  • alkylation may be carried out in the presence of alkyl iodide according to methods known to those skilled in the art.
  • obtaining the compounds of formula (Ia) for which R4 is not a CN group can be carried out according to an addition of an organomagnesium or organolithium type nucleophilic reagent to a ketone of formula (VIII), in which R2 and Y2 are as defined above, followed by a second step of dehydrating the formed alcohol adduct (by a KHSO 4 treatment, for example).
  • the final compound is obtained by deprotection of the carbamate by treatment with trifluoroacetic acid, for example according to scheme 5 below.
  • the ketone of formula (VIII) can be obtained by reaction of anhydrides of pyridylacetic acid hydrochloride -formed in situ in the presence of acetic anhydride with indole.
  • the protection of the indole in carbamate form can be carried out by reaction with di-tert-butyl dicarbonate, according to scheme 6 below.
  • reaction can be carried out without prior protection.
  • a solution for example an ethanolic solution comprising a compound of formula (VI) as defined previously under air bubbling, for example in the presence of diiod, at room temperature, for example during a duration that can vary from 10 to 50 hours.
  • the CN function of a compound of formula (III) corresponding for which R 4 is a CN group can be reduced, for example in the presence of NaBH 4 and CoCl 2 in a solvent such as tetrahydrofuran, methanol or their mixture, for example at a temperature that can vary from 0 ° C. to room temperature, for example for a duration that can vary from 1 to 2 hours.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, methanol or their mixture
  • a corresponding compound of formula (III) in which R 4 is a CH 2 NH 2 group can be reacted by acetylation, for example by treatment. with acetic anhydride in a solvent such as tetrahydrofuran, for example in the presence of triethylamine, for example at room temperature, for example for a period which may vary from 10 to 20 hours.
  • a corresponding compound of formula (III) can be reacted, in which R4 is a CH 2 N (CH 3 ) 2 group , a corresponding compound of formula (III) can be reacted, in which R4 is a CH 2 H 2 group by a reductive amination reaction, for example by the combined action of sodium cyanoborohydride and of formaldehyde in an acidic medium, for example at a temperature which may vary from 0 ° C. to room temperature, for example for a duration that can vary from 2 to 3 hours.
  • a reductive amination reaction for example by the combined action of sodium cyanoborohydride and of formaldehyde in an acidic medium, for example at a temperature which may vary from 0 ° C. to room temperature, for example for a duration that can vary from 2 to 3 hours.
  • a corresponding compound of formula (III) in which R 4 is a CH 2 H 2 group can be reacted with a reductive amination reaction, for example by the combined action of sodium cyanoborohydride and an aldehyde equivalent in an acid medium, for example at a temperature that may vary from 0 ° C. to room temperature, for example for a duration that may vary from 2 hours at 3 h, in order to obtain a compound of formula (III) in which R 4 is a CH 2 R 5 H group.
  • a new reductive amination reaction with an aldehyde equivalent makes it possible to obtain a compound of formula (III) in which R4 is a CH 2 R 5 R 5 group .
  • HetAr and Y2 are as defined above by reacting a compound of formula (XI) in which R2, Y2 and HetAr are as defined above in a high-boiling solvent of decalin type, at a temperature of 140 ° C. at 180 ° C for a period of 6 to 10 hours.
  • the assembly is protected from light and the reaction medium is heated at 50 ° C. for 36 hours and then treated, after cooling to room temperature, by addition of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate.
  • the mixture is extracted with ethyl acetate and the organic phase is washed with water, dried over MgSO 4 and then evaporated under reduced pressure.
  • the crude N-Boc product is purified by flash chromatography on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / EtOH, 98/2 to 96/4). The solvents are evaporated and the residue is taken up in a mixture of dichloromethane (4 mL) and TFA (4 mL).
  • reaction medium is stirred at ambient temperature for 2 hours and then treated by addition of a 1M aqueous sodium hydroxide solution.
  • the mixture is extracted with ethyl acetate and the organic phase is washed with water, dried over MgSO 4 , then filtered through silica gel and evaporated under reduced pressure to give compound No. 34 in the form of dichloromethane. a brown solid (40 mg, yield: 47%).
  • Example 15 1,9-Dimethoxy-HH-pyrido [4,3-a] carbazole-6-carbonitrile (Compound No. 40) 15.1.
  • reaction mixture is stirred at ambient temperature for 2 h 30, treated by adding a saturated aqueous solution of sodium carbonate and then concentrated under reduced pressure.
  • the mixture is extracted with ethyl acetate and then the organic phase is dried over MgSO 4 , evaporated under reduced pressure and the residue purified by filtration over alumina (eluent: CH 2 Cl 2 / EtOH) to give compound no. 43 in the form of a beige powder (18 mg, Yield: 57%).
  • the assembly is protected from light and the reaction medium is stirred at 0 ° C. for 1 h 30 before adding a saturated aqueous solution of ammonium chloride. The stirring is then continued at room temperature for 1 hour. An addition of water is made and the solution is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over MgSO 4 . The solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is purified by flash chromatography on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / EtOH, 98/2) to give, after trituration in diethyl ether, compound no. the form of a yellow powder (200 mg, yield: 60%).
  • Example 29 2- (5-Methoxy-1H-indol-3-yl) -2- (pyridin-3-yl) -acetonitrile (Compound No. 56) 29.1. Preparation of an intermediate compound (5-methoxy-1H-indol-3-yl) - (pyridin-3-yl) methanol
  • the mixture is extracted with ethyl acetate and the organic phase is successively washed with water and a saturated aqueous solution of sodium chloride and then dried over MgSO 4 .
  • the solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is purified by flash chromatography on silica gel (eluent: heptane / THF, 35/65 to 0/100) to give, after trituration in diethyl ether, dichloromethane and ethanol, the intermediate compound in the form of a yellow powder (2.20 g, yield: 70%).
  • a suspension of the intermediate compound prepared in step 31.2. (300 mg, 0.61 mmol) in decalin (12 mL) is heated at 160 ° C for 7 hours. After cooling to room temperature, the reaction medium is diluted with ethyl acetate, and the precipitate is filtered off and then rinsed with heptane, ethanol and diethyl ether to give compound ° 64 in the form of a brown solid (110 mg, Yield: 57%).
  • Table I illustrates the chemical structures and the physical properties of some examples of compounds of formula (I) according to the invention.
  • the compounds were evaluated on the kinases CK1, CDK5, GSK3, PIM1, DYRK IA and CLK1.
  • Homogenization buffer 60 mM ⁇ -glycerophosphate, 15 mM p-nitrophenyl phosphate, 25 mM Mops (3- (N-morpholino) propanesulfonic acid) (pH 7.2), 15 mM EGTA (ethylene acid) tetraacetic glycol), 15 mM MgCl2, 1 mM DTT (Dithiothreitol), 1 mM sodium vanadate, 1 mM NaF, 1 mM phenylphosphate, 10 ⁇ g / mL lucetein, 10 ⁇ g / mL aprotinin, ⁇ g / mL of inhibitors from trypsin soybean sprouts, and 100 ⁇ of benzamidine.
  • Buffer A 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 1mM DTT, 25mM Tris-HCl, pH 7.5, and 50mg heparin / mL.
  • Buffer C It consists of the Homogenization Buffer indicated above, except that it comprises 5 mM EGTA and not 15 mM, and does not include either NaF or trypsin inhibitor.
  • the kinase activities were assayed in Buffer A or C at 30 ° C and a final concentration of ATP of 15 ⁇ .
  • the background was determined and subtracted from the measured values accordingly and the kinase activities are calculated in picomoles of incorporated phosphate for a 30 minute incubation.
  • the activities are usually expressed in relation to the maximum percentage of activity, that is to say in the absence of inhibitor. Controls are carried out with appropriate dilutions of dimethylsulfoxide.
  • CDK5 / p25 was reconstituted by mixing equal amounts of recombinant mammalian CDK5 and E.
  • coli-expressed p25 as a GST (glutathione-S-transferase) -associated fusion protein and purified by affinity chromatography. on agarose-gluthatione.
  • p25 is a truncated form of p35, the 35 kDa CDK5 activator. Its activity was assayed in Buffer C with 1 mg / ml of Histone H1, in the presence of 15 ⁇ g [ ⁇ - ⁇ ] (3000 Ci / mmol, 10 mCi / ml) for a final volume of 30 ⁇ l.
  • GSK-3 ⁇ / ⁇ was purified from porcine brain by affinity chromatography on axin-1 immobilized on beads (Primot, A., Baratte, B., Gompel, M., Borgne, A. Liabeuf, S., Romette, JL, Costantini, F. and Meijer, L., 2000. Purification of GSK-3 by affinity chromatography on immobilized axin Protein Expr. & Purif 20 (3), 394-404). .
  • Buffer A It was assayed in Buffer A, after a 1/100 dilution in 1 mg of BSA / mL of 10mM DTT, with 5 ⁇ l of 4 ⁇ M GS-1 substrate peptide, in the presence of 15 ⁇ [ ⁇ - ⁇ ] ⁇ (3000 Ci / mmol, 10 mCi / mL) for a final volume of 30 ⁇ L. After 30 minutes of incubation at 30 ° C., 25 ⁇ L aliquots of supernatants were treated as indicated previously.
  • CK15 / s was purified from porcine brain by affinity chromatography on an axin-2 fragment immobilized on beads (Reinhardt J., Ferandin, Y. and Meijer, L., 2007. Purification CK1 by affinity chromatography On immobilized axin Protein Expr. & Purif. 54, 101-109). The assay was performed as previously indicated for CDK5 but using a substrate peptide specific for CK1.
  • DYRK 1A (recombinant, expressed by E. coli as a fusion protein with GST) was purified by glutathione-agarose affinity chromatography and assayed as described above for CDK5.
  • CLK1 Human, recombinant, expressed by E. coli in the form of protein fusion with GST was assayed in Buffer A (+ 0.15 mg BSA / ml) with an RS peptide (GRSRSRSRSRSR) (1 ⁇ g / test) according to the protocol described above, mutatis mutandis, for CDK5.
  • KB Cell Cytotoxicity Assay KB cells (human squamous cell carcinoma) were cultured in Dulbecco's Modified Eagle Minimal Essential Medium supplemented with 25 mM glucose, 10% (v / v) S VF, 100 IU penicillin, 100 ⁇ g / mL of streptomycin and 1.5 ⁇ g / mL of fungizone, then stored under 5% CO 2 at 37 ° C.
  • a 96-well plate was inoculated with 500 KB cells per well in 200 ⁇ l of medium. 24 hours later, some of the compounds considered in the examples were dissolved in DMSO and then added to the wells for 72 hours at a final concentration of 10 -5 M in a fixed volume of DMSO (final concentration 1%). The controls were given an equivalent amount of DMSO 40 ⁇ l of MTS reagent (Promega, Madison, WI) were added per well 2 hours later, the percent inhibition was calculated by measuring the 490 optical density difference. nm between checks and samples.
  • inactive inactive inactive NT 9 3.7 29 NT inactive inactive inactive NT 1.2 1.5 85 inactive inactive inactive inactive NT 3.3 2 32 NT inactive inactive NT 1.8 1.7 26 NT inactive inactive inactive NT 6 3 NT inactive 0.46 2 NT 0.027 0.041 85 9 inactive inactive inactive NT 4 inactive 13 NT inactive inactive inactive NT 0.31 0.23 29 NT inactive inactive inactive NT 0.85 0.62 58 13 inactive inactive inactive NT 5, 5 5 33 NT inactive 9 8.8 NT 0.6 0.57 inactive NT inactive inactive inactive NT inactive 8.7 6 NT inactive inactive inactive NT inactive 8.2 41 NT inactive inactive inactive NT inactive 6.2 69 NT inactive 0 , 72 0.13 NT 0.021 0.016 100 29 inactive inactive inactive NT 9 4.2 19 NT inactive 0.78 1.8 NT 0.44 0, 16 71 NT inactive inactive
  • the compounds according to the invention can therefore be used for the preparation of medicaments, in particular medicinal products having a protein kinase inhibitory activity and in particular CLK1, DYRK1A and PIM1 kinases.
  • These drugs find their therapeutic use, especially in the prevention and treatment of various pathologies such as cancers, chronic neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Down's syndrome, cortico-basal degeneration, Steele-Richardson diseases. -Olszwski, Pick, Parkinson and Hundington. They are also used in the treatment of depression and skizophrenia and also in the treatment of viral diseases chosen in particular from HIV, influenza, herpes or Herpes Simplex Virus (HSV) or Influenza virus.
  • HSV Herpes Simplex Virus
  • the present invention relates to a compound of formula (I), (Ia), (Ib), (Ie), (Id), (Ie), (II), (IIa) or (III) , or (1) to (64) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the treatment of neurodegenerative diseases, depression, skizophrenia and viral infections.
  • the present invention relates to a compound of formula (III), (IIa), (Ib), (Ic), (Id) or (Ic) or (35) to (57) and (62) (64) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of cancer.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound chosen from the compounds of formula (III) with the exception of the non-novel compounds listed above, the compounds of formula (IIa), (Ib), and (Ic), new compounds selected from compounds (7), (11), (16), (18), (19), (22), (27), (31), (34), (36) to (50) , (55), (56), (57) and (60) to (64) or a mixture thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration, the active ingredient of formula (I) or (la) ci- above, or its salt, solvate or hydrate, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to humans for the prophylaxis or treatment of the disorders or diseases mentioned above.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the present invention also relates to a method of preventing and / or treating the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or hydrates or solvates thereof.
  • compositions according to the invention may also find use in the veterinary field and also be administered to animals such as dogs and cats for the prophylaxis or treatment of the disorders or diseases mentioned above.

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Abstract

La présente invention concerne les dérivés d'indole, de benzothiophène ou de benzofurane de formule (I) Composé de formule (Ia) dans laquelle Y1 est choisi parmi un groupe NH, un atome de soufre ou un atome d'oxygène,Y2 est choisi parmi un groupe CH ou un atome d'azote,X1, X2, X3 et X4 représentent un groupe CH, un atome de carbone ou un atome d'azote, R4 représente un groupe -CN, un groupe -CONH2, un groupe -CH2NR5R6, un groupe -CH2NHCOCH3, un groupe (AA) ou un groupe (BB), Z représente un groupe CH ou un atome d'azote et Ar représente un groupe aryle, n représente un entier compris entre 1 et 4,ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables,pour leur utilisation dans le traitement de maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales. Certains ce ces composés pouvant également être utiles dans le traitement du cancer. Elle concerne également certains composés correspondants nouveaux ainsi que leur procédé de préparation associé.

Description

Inhibiteurs de kinases
La présente invention se rapporte au domaine des inhibiteurs sélectifs des kinases CLK1, DYRK 1 A et PIM 1 pouvant prévenir ou traiter les troubles de la mémoire associés au vieillissement ou à la maladie d'Alzheimer ainsi que d'autres maladies neurodégénératives ou encore traiter le cancer ou certaines infections virales, telles que la grippe, le HIV, l'herpès ou Herpès Simplex Virus (HSV) et influenza virus.
Ainsi, elle concerne l'utilisation de dérivés d'indoles, de benzothiophène ou de benzofurane dans le traitement de ces maladies, ainsi que certains de ces dérivés en tant que tels, à leur application en thérapeutique, notamment dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les kinases CLK1, DYRK 1 A et PIM 1.
Plus particulièrement, parmi les maladies neurodégénératives, outre la maladie d'Alzheimer, on peut citer le syndrome de Down, la dégénérescence cortico-basale, les maladies de Steele-Richardson-Olszwski, de Pick, de Parkinson et d'Huntington.
Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, dans les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans les mélanomes, dans les tumeurs hématopoiétiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, de la tête et du cou, du système lymphatique, dans les cancers des os et du pancréas.
Les produits de l'invention peuvent également être utilisés pour le traitement des tumeurs cutanées bénignes, des tumeurs cérébrales et des papillomes, des tumeurs de la prostate et des tumeurs cérébrales, glioblastomes, médulloépithéliomes, médulloblastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaires, astrocytomes, astroblastomes, épendymomes, oligodendrogliomes, tumeur du plexus, neuroépitheliomes, des tumeurs épiphysaires, épendymoblastomes, méningiomes malins, sarcomatoses, des mélanomes malins et des schwannomes. Parmi les cancers on peut notamment citer les cancers hématopoiétiques et de la prostate.
L'invention concerne en outre certains dérivés d'indole nouveaux, appartenant à cette famille de composés. La maladie d'Alzheimer est en pleine expansion dans les pays développés du fait du vieillissement de la population. Actuellement les seuls traitements palliatifs de cette maladie, disponibles commercialement, sont soit des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (galanthamine, rivastigmine, donepezil), soit un antagoniste non compétitif des récepteurs MDA, la mémantine (Exibia). De nouvelles approches thérapeutiques curatives sont actuellement envisagées.
A ce titre, la recherche d'inhibiteurs de kinases du système nerveux central a pris un essor considérable du fait de l'intervention directe de ces protéines dans l'hyperphosphorylation de tau et de leur influence supposée sur la sécrétion en protéine Αβ, deux processus à l'origine des liaisons spécifiques de la maladie d'Alzheimer.
En outre, l'action pathologique qu'exercent les kinases du système nerveux central ne se cantonne pas à la maladie d'Alzheimer et elles représentent des cibles tout aussi pertinentes dans le traitement d'autres maladies neurodégénératives telles que le syndrome de Down, la dégénérescence cortico-basale ou encore les maladies de Steele- Richardson-Olszewski, de Pick, de Parkinson et d'Huntington.
Les kinases sont également impliquées dans le cancer.
L'inhibition des protéines kinases est devenue un standard de l'oncologie clinique moderne. PIMl appartient à une nouvelle classe de sérine / thréonine kinases avec des caractéristiques moléculaires et biochimiques distinctes régulant différentes voies oncogéniques, par exemple la réponse à l'hypoxie, la progression du cycle cellulaire et la résistance à l'apoptose. PIMl est surexprimée dans les cancers de l'homme et est associée à la métastase. Dans des modèles expérimentaux, l'inhibition de PIMl supprime la prolifération des cellules et leur migration et induit la mort cellulaire par apoptose. Elle peut agir en synergie avec d'autres traitements chimiothérapiques. La kinase DYRKIA est impliquée dans le syndrome de Down (trisomie 21) et dans le développement de la maladie d'Alzheimer. Les kinases de la famille CLKs sont impliquées dans la régulation de l'épissage des pré-mRNA et à ce titre sont impliquées dans de nombreuses pathologies, et en particulier dans les cancers et les infections virales.
La cible CLKs est également impliquée dans des maladies neurodégénératives telle que la maladie d'Alzheimer.
On connaît du document C.Minot et al, « photocyclisation de stilbènes, et de composés indoliques apparentés : contribution à l'utilisation des indices de réactivité », Tetrahedron Vol.36, 1980, 1209-1214, certains dérivés indoliques. Il n'est aucunement fait mention dans cet article d'un quelconque effet thérapeutique associé.
On connaît du document E.Kianmehr et al, « a direct palladium-catalyzed route for the synthesis of benzo[a]carbazoles through sequential C-C bond formation and C-H bond functionalization », Eur. J. Org.Chem 2012, 256-259, une voie de synthèse de composés benzo[a]carbazole. Aucune donnée biologique pour les composés synthétisés n'est décrite dans le document.
On connaît du document C.Dieng et al, « étude en série indolique : VII (la) Synthèse de nouveaux pyridocarbazoles obtenus par photocyclisation de (P-indolyl)-l(pyridyl)-2 acrylonitriles (lb-d) », J. Heterocyclic Chemistry, 1975, 12, 455-460, la photocyclisation des (P-indolyl)-l(pyridyl)-2 acrylonitriles. Ce document est dénué de données biologiques relatives aux composés synthétisés et décrits dans ce document.
On connaît enfin du document A.Shafiee et al, « Photochemical Synthesis of [l]Benzothieno[3,2-h]isoquinoline », J. Heterocyclic Chemistry, 1976, 141-144 une voie de cyclisation à partir du dérivé l-(3-benzo[b]-thienyl)-2-(3-pyridyl)acrylonitrile. Aucune activité biologique n'est décrite en relation avec l'ensemble des composés décrits dans ce document.
Enfin on connaît du document WO2010/150211 des dérivés d'indole utiles dans le traitement du cancer. Les dérivés proposés ont démontré une activité inhibitrice de MKLP-2. On note que ce document ne décrit aucun dérivé cyclisé de type benzo[a]carbazole ou pyrido[a]carbazole. En revanche, un certain nombre de composés non cyclisés sont décrits dans ce document sans qu'il ne soit fait aucunement mention d'une quelconque activité sur les kinases, et a fortiori, sans mention d'une quelconque activité sur les kinases CLK1, DYRK 1 A et PIM 1.
Il existe par conséquent un besoin de trouver de nouveaux moyens de lutter contre les maladies neurodégénératives, la dépression, la skizophrénie, les infections virales et le cancer.
Selon un de ses aspects, la présente invention concerne les dérivés d'indole, de benzothiophène ou de benzofurane de formule (I)
Figure imgf000006_0001
dans laquelle
Yl est choisi parmi un groupe R5, un atome de soufre ou un atome d'oxygène,
Y2 est choisi parmi un groupe CH ou un atome d'azote,
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe OH, un groupe (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe -0(CH2)nAr, un groupe -OCO(Ci-C4)alkyle, un groupe -OCO(CH2)n(Ci-C4)alcoxy, un groupe - HCOO(Ci-C4)alkyle, un atome d'halogène, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe - H2, un groupe -S02(Ci.C4)alkyle, un groupe -S02 R5R6, un groupe nitro ou un groupe -CO R5R6,
Ar représente un groupe aryle, tel qu'un groupe phényle,
n représente un entier compris entre 1 et 4,
R9 représente
un groupe
Figure imgf000006_0002
, où Pyr représente un groupe pyridyle, un groupe -CH(CN)R11, un groupe C(CN)= R11 ou un groupe - C(CN)=CHR11,
Rl l représente un groupe aryle, tel qu'un groupe phényle, ou un groupe hétéroaryle, pouvant être choisi parmi un groupe thiényle, pyridyle, oxazolyle, pyrimidinyle, thiazolyle, pyrazolyle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, imidazolyle, tetrazolyle, benzofuranyle, pyrrolinyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, triazolyle ou tetrazolyle, notamment choisi parmi un groupe pyridyle, un groupe thiényle , un groupe pyrazolyle, pyrroloyle, imidazolyle, ledit groupe phényle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou deux groupes choisi(s) parmi un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un atome d'halogène, un groupe - R5R6, un groupe -CO R5R6, un groupe CN, un groupe -OH, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe -NH2, un groupe -S02(Ci.C4)alkyle, un groupe -SO2NR5R5 et un groupe nitro,
RIO représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-Ce)alkyle ou
(Ci-C4)alkyle, un groupe aryle, tel qu'un groupe phényle ou un groupe hétéroaryle, pouvant être choisi parmi un groupe thiényle, pyridyle, oxazolyle, pyrimidinyle, thiazolyle, pyrazolyle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, imidazolyle, tetrazolyle, benzofuranyle, pyrrolinyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, triazolyle ou tetrazolyle, notamment choisi parmi un groupe pyridyle, un groupe thiényle,
R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle,
ou bien R9 et RIO forment ensemble, avec le groupe indolyle qui les porte, un cycle à 6 chaînons saturé, insaturé ou partiellement saturé, pouvant comporter à titre d'atome formant ce cycle un groupe -NH- et/ou un groupe -CO-, ledit cycle pouvant être substitué par un ou deux groupe(s) choisi(s) parmi un groupe -CN et un groupe hétéroaryle pouvant être choisi parmi un groupe thiényle, pyridyle, oxazolyle, pyrimidinyle, thiazolyle, pyrazolyle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, imidazolyle, tetrazolyle, benzofuranyle, pyrrolinyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, triazolyle ou tetrazolyle, notamment choisi parmi un groupe pyridyle et un groupe thiényle, ledit cycle à 6 chaînons pouvant notamment être représenté comme suit :
Figure imgf000007_0001
, où HetAr représente un groupe hétéroaryle, ou bien R9 et RIO forment ensemble, avec le groupe indolyle qui les porte un
groupe
Figure imgf000008_0001
dans lequel
XI, X2, X3 et X4 représentent un groupe CH, un atome de carbone ou un atome d'azote, étant entendu qu'au plus un seul de XI, X2, X3 et X4 est un atome d'azote,
RI représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe thio-(Ci-C4)alkyle, un groupe - R5R6, un groupe -CO R5R6 ou un groupe CN, un groupe -OH, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe -NH2, un groupe -S02(Ci-C4)alkyle, un groupe -S02 R5R5 et un groupe nitro, et
R4 représente un groupe -CN, un groupe -CONH2, un groupe -CH2NR5R6 ou un groupe -CH2NHCOCH3,
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables,
pour leur utilisation dans le traitement de maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales.
Selon un mode de réalisation particulier, Yl est un groupe NR5, Y2 est un groupe CH avec R5 tel que défini précédemment et de préférence étant un atome d'hydrogène.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention concerne les dérivés d'indole, de benzothiophène ou de benzofurane de formule (la)
Figure imgf000009_0001
dans laquelle représente une liaison simple ou bien aucune liaison, la double liaison portant le groupe R4 étant de configuration E lorsque représente une absence de liaison,
Yl est choisi parmi un groupe NH, un atome de soufre ou un atome d'oxygène, Y2 est choisi parmi un groupe CH ou un atome d'azote,
XI, X2, X3 et X4 représentent un groupe CH, un atome de carbone ou un atome d'azote, étant entendu qu'au plus un seul de XI, X2, X3 et X4 est un atome d'azote,
RI représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6)alkyle ou
(Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe -NR5R6, un groupe -CONR5R6, un atome d'halogène, un groupe CN, un groupe -OH, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe -NH2, un groupe -S02(Ci-C4)alkyle, un groupe -S02NR5R5 et un groupe nitro,
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe OH, un groupe (Ci-Ce)alkyle ou (Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe -0(CH2)nAr, un groupe -OCO(Ci-C4)alkyle, un groupe -OCO(CH2)n(Ci-C4)alcoxy, un groupe -NHCOO(Ci-C4)alkyle, un atome d'halogène, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe -NH2, un groupe -S02(Ci.C4)alkyle, un groupe -S02NR5R5 et un groupe nitro,
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe aryle, tel qu'un groupe phényle ou un groupe hétéroaryle, pouvant être choisi parmi un groupe thiényle, pyridyle, oxazolyle, pyrimidinyle, thiazolyle, pyrazolyle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, imidazolyle, tetrazolyle, benzofuranyle, pyrrolinyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, triazolyle et tetrazolyle, tel qu'un groupe thiényle,
R4 représente un groupe -CN, 5R6, un
groupe -CH2 HCOCH3, un groupe
Figure imgf000010_0001
groupe
R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle,
Z représente un groupe CH ou un atome d'azote,
Ar représente un groupe aryle, tel qu'un groupe phényle, et
n représente un entier compris entre 1 et 4,
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables,
pour leur utilisation dans le traitement de maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales.
Les composés de formule (I) et (la) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) et (la) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) et (la) font également partie de l'invention.
Les sels pharmaceutiquement acceptables incluent les sels d'acide inorganique ou organique. Des exemples représentatifs d'acides inorganiques acceptables incluent les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodique et phosphorique. Des exemples représentatifs d'acides organiques incluent les acides formique, acétique, trichloroacétique, trifluoroacétique, proprionique, benzoïque, cinnamique, citrique, fumarique, maléique et méthanesulfonique. D'autres exemples de sels d'addition à des acides inorganiques et organiques incluent les sels pharmaceutiquement acceptables tels que listés dans J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2 et dans Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Sélection, and Use edited by P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth 2002. Dans un mode de réalisation particulier, le sel est choisi dans le groupe consistant en le maléate, le chlorhydrate, le bromhydrate et le méthanesulfonate.
Les composés de formule générale (I) et (la) peuvent se trouver sous forme d'hydrates ou de solvates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvates font également partie de l'invention.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par :
- (Ct-Cz) où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 6, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple (C1-C3) une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone ;
- « halogène » un atome choisi parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode, notamment parmi le fluor, le chlore, le brome, et encore plus particulièrement parmi le chlore et le brome ;
- un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, etc. Le terme (Ci-C4)alkyle se rapporte plus particulièrement aux groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle et tert-butyle. Le terme (Ci-C6)alkyle se rapporte plus particulièrement aux groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle ou hexyle ;
- un groupe alcoxy : un groupe -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini. Le terme (Ci-C4)alcoxy se rapporte plus particulièrement aux groupes méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, tert-butyloxy, et isobutyloxy,
- un groupe thio-(Ci-C4)alkyle correspond à un groupe alkyle tel que défini ci-dessus lié par une liaison -S-. Le terme groupe thio-(Ci-C4)alkyle se rapporte aux groupes thio-méthyle, thio-éthyle, thio-propyle et thio-butyle.
- un groupe aryle est un cycle mono- ou biaromatique hydrocarboné comportant de 6 à 12 atomes de carbone. Ledit groupe aryle peut être en particulier un groupe aryle, un groupe biphényle ou un groupe naphtyle et en particulier un groupe phényle, ledit groupe phényle pouvant être substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe -OH, groupe (Ci-C4)alkoxy, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe - H2, un groupe -S02(Ci.C4)alkyle, un groupe -SO2 R5R6, avec R5 et R6 tels que définis ci-dessus et un groupe nitro,
- un groupe hétéroaryle correspond à un groupe aromatique, mono- ou polycyclique comprenant entre 5 et 14 atomes et comprenant au moins un hétéroatome tel que l'azote, l'oxygène ou le soufre. Des exemples de tels groupes hétéroaryles sont : pyridyle, dihydroypyridyle, thiazolyle, thiophényle, furyle, azocinyle, pyranyle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, tetrazolyle, benzofuranyle, thianaphthalényle, indolyle, indolényle, quinolyle, isoquinolyle, benzimidazolyle, pyrrolinyle, tetrahydroquinolinyle, tetrahydroisoquinolinyle, triazinyle, 6H-l,2,5-thiadiazinyle, 2H,6H-l,5,2-dithiazinyle, thianthrényle, isobenzofuryle, chromenyle, xanthenyle, phénoxanthinyle, 2H-pyrrolyle, isothiazolyle, isoxazolyle, pyrazinyle, pyridazinyle, indolizinyle, isoindolyle, 3H-indolyle, lH-indazolyle, purinyle, 4H-quinolizinyle, phtalazinyle, naphthyridinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle, cinnolinyle, pteridinyle, 4aH-carbazolyle, carbazolyle, β-carbolinyle, phenanthridinyle, acridinyle, pyrimidinyle, phenanthrolinyle, phenazinyle, phenothiazinyle, furazanyle, phenoxazinyle, isochromanyle, chromanyle, imidazolidinyle, imidazolinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, indolinyle, isoindolinyle, oxazolidinyle, benzotriazolyle, benzisoxazolyle, oxindolyle, benzoxazolinyle, benzothiényle, benzothiazolyle, isatinyle, dihydropyridyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, s-triazinyle, oxazolyle, thiofuranyle. Selon un mode de réalisation préféré, le groupe hétéroaryle est un groupe thiényle, pyridyle, oxazolyle, pyrimidinyle, thiazolyle, furyle, pyrazolyle, pyranyle, pyrrolyle, imidazolyle, tetrazolyle, benzofuranyle, pyrrolinyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, triazolyle ou tetrazolyle, encore plus particulièrement un groupe thiényle, un groupe pyrridyle, un groupe quinolyle, un groupe isoquinolyle, un groupe imidazolye ou un groupe pyrrolyle.
Parmi les composés de formule générale (la) conformes à l'invention, un premier sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Z est un groupe CH. Parmi les composés de formule générale (la) conformes à l'invention, un second sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels X2 est un atome d'azote et XI, X3 et X4 sont des groupes CH.
Parmi les composés de formule générale (la) conformes à l'invention, un troisième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R4 est un groupe -CN.
Parmi les composés de formule générale (la) conformes à l'invention, un quatrième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels est une liaison, formant un composé tetracyclique.
Parmi les composés de formule générale (la) conformes à l'invention, un cinquième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels représente une absence de liaison.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne les dérivés d'indole, de benzothiophène ou de benzofurane de formule (I), pour leur utilisation dans le traitement des maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales, dans laquelle les groupes R9 et RIO ne forment pas de cycle.
Selon ce même mode de réalisation et plus particulièrement, la présente invention concerne les dérivés d'indole benzothiophène ou de benzofurane de formule (I) dans laquelle
Yl, Y2 et R2 sont tels que définis précédemment,
R9 représente
un groupe
Figure imgf000013_0001
, où Pyr représente un groupe pyridyle, un groupe -CH(CN)R11, un groupe C(CN)= R11 ou un groupe - C(CN)=CHR11,
Ar représente un groupe aryle, tel qu'un groupe phényle, RI 1 représente un groupe phényle ou un groupe hétéroaryle, choisi parmi un groupe pyridyle, un groupe thiényle, un groupe pyrazolyle, un groupe imidazolyle, un groupe pyrrolyle, ledit groupe phényle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou deux groupes choisi(s) parmi un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un atome d'halogène, un groupe - R5R6, un groupe -CO R5R6 et un groupe CN,
RIO représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C4)alkyle, un groupe phényle ou un groupe hétéroaryle choisi parmi un groupe pyridyle et un groupe thiényle,
R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle,
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables,
pour leur utilisation dans le traitement de maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales. Les composés de formule (II), comprise dans la définition de la formule (la), pour leur utilisation dans le traitement des maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales, font également partie de l'invention. Les composés de formule II) se définissent comme suit :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle
RI, R2, R3, R4, Z, XI, X2, X3, Yl et Y2 sont tels que définis précédemment.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention est relative composés de formule (II) dans laquelle
XI, X2, X3, R3, Z, Yl et Y2 sont tels que définis précédemment, RI représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe - R5R6, un groupe -CO R5R6, un groupe CN ou un atome d'halogène,
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe OH, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe -0(CH2)nphényle, un groupe -OCO(Ci-C4)alkyle, un groupe -OCO(CH2)n(Ci-C4)alcoxy, un groupe -NHCOO(Ci-C4)alkyle ou un atome d'halogène,
R4 représente un groupe -CN, un groupe
Figure imgf000015_0001
un groupe C^=C H s et
R5 et R6 indépendamment représentent un atome d'hydrogène ou un groupe
(Ci-C4)alkyle,
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables,
pour leur utilisation dans le traitement des maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales.
Parmi les composés de formule (II), conformes à l'invention, un premier sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels X2 est N.
Parmi les composés de formule (II), conformes à l'invention, un deuxième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels XI est N.
Parmi les composés de formule (II), conformes à l'invention, un troisième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels aucun de XI, X2, X3 et X4 est N.
Parmi les composés de formule (II), conformes à l'invention, un quatrième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Yl est différente de NH.
Parmi les composés de formule (II), conformes à l'invention, un cinquième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Y2 est différent de C, et notamment est N.
Parmi les composés de formule (II), conformes à l'invention, un sixième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Z est N. Parmi les composés de formule (II), conformes à l'invention, un septième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R4 est différent de CN et
notamment
Figure imgf000016_0001
un groupe
C_≡C H .
Parmi les composés de formule (II), cités ci-après dans le tableau I, certains sont nouveaux et font partie de l'invention. Il s'agit des composés n°7, 11, 16, 18, 19, 22, 25, 27, 31 et 34.
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne également une famille de com osés de formule (Ha) en tant que tels
Figure imgf000016_0002
dans laquelle
RI, Z, R4, XI, X2, X3, R2, Y2 et Yl sont tels que définis précédemment, R3 représente un groupe aryle, tel qu'un groupe phényle ou un groupe hétéroaryle, tel qu'un groupe pouvant être choisi parmi un groupe thiényle, pyridyle, oxazolyle, pyrimidinyle, thiazolyle, pyrazolyle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, imidazolyle, tetrazolyle, benzofuranyle, pyrrolinyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, triazolyle et tetrazolyle, notamment choisi parmi un groupe pyridyle, un groupe thiényle, un groupe pyrazolyle, ledit groupe phényle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou deux groupes choisis parmi un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un atome d'halogène, un groupe -NR5R6, un groupe -CONR5R6, un groupe CN, un groupe -OH, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe - H2, un groupe -S02(Ci.C4)alkyle, un groupe -SO2 R5R6 et un groupe nitro,
R5 et R6 étant tels que définis précédemment,
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ces composés de formule (Ha) on cite en particulier les composés n° 18 et 19 du tableau I ci-après.
Selon ce même mode de réalisation, la présente invention peut en particulier concerner un composé de formule (Ha) définie ci-dessus dans laquelle
RI, XI, X2, X3, R2, Y2 et Yl sont tels que définis précédemment,
R4 est un groupe -CN,
Z est un groupe -CH,
R3 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe (Ci-C4)alkyle, un atome d'halogène ou un groupe -OH ou un groupe hétéroaryle choisi parmi un groupe thiényle et pyrrolyle,
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule (III), comprise dans la définition de la formule (la), pour leur utilisation dans le traitement des maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales, font également partie de l'invention.
Les composés de formule (III) se définissent comme suit :
Figure imgf000017_0001
dans laquelle RI, R2, R4, XI, X2, X3, X4, Yl et Y2 sont tels que définis précédemment.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention est relative aux composés de formule (III)
dans laquelle
XI, X2, X3, Yl et Y2 sont tels que définis précédemment,
RI représente un atome d'hydrogène, ou un groupe (Ci-C4)alcoxy,
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C4)alcoxy ou un atome d'halogène,
R4 représente un groupe -CN, un groupe -CO H2, un groupe -CH2 R5R6 ou un groupe -CH2 HCOCH3, et
R5 et R6 indépendamment représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle,
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables,
pour leur utilisation dans le traitement des maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales.
Parmi les composés de formule (III), conformes à l'invention, un premier sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Y1=N.
Parmi les composés de formule (III), conformes à l'invention, un deuxième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels X2 est N.
Parmi les composés de formule (III), conformes à l'invention, un troisième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels XI est N.
Parmi les composés de formule (III), conformes à l'invention, un quatrième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels X3 est N.
Parmi les composés de formule (III), conformes à l'invention, un cinquième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels X4 est N.
Parmi les composés de formule (III), conformes à l'invention, un sixième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels aucun de XI, X2, X3 et X4 n'est N.
Parmi les composés de formule (III), conformes à l'invention, un septième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Y2 est N. Elle concerne également des composés nouveaux. Ainsi, les composés de formule (III) tels que définis ci-dessus sont nouveaux à l'exception des composés suivants :
- le composé pour lequel Y2=CH, R1=R2=H, R4=CN, X1=X3=X4=CH, et
X2=N,
- le composé pour lequel Y2=CH, R1=R2=H, R4=CN, X1=X2=X3=CH, et
X4=N,
- le composé pour lequel Y2=CH, R1=R2=H, R4=CN, X1=X2=X4=CH, et
X3=N,
- le composé pour lequel Y2=CH, R1=R2=H, R4=CN, X1=X2=X3=X4=CH et,
- le composé pour lequel Y2=CH, R1=R2=H, R4=CN, X2=X3=X4=CH, et
X1=N, et
- le composé pour lequel Y2=CH, R2=H, R4=CN, X1=X3==X4=CH, X2=N, et R1=CH3 positionné sur X2.
Les composés de formule (Ib), comprise dans la définition de la formule (I), font également partie de l'invention.
La présente invention a donc également pour objet les composés de formule
(Ib) :
Figure imgf000019_0001
dans laquelle Yl, Y2, R2 et RI 1 sont tels que définis précédemment ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention se rapporte à un composé de formule (Ib) dans laquelle Yl est un groupe R5, R5 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle.
Selon un autre mode de réalisation, Y2 est un groupe CH. Selon un autre mode de réalisation, Rl l est un groupe hétéroaryle, ce groupe hétéroaryle pouvant être choisi parmi un groupe thiényle, pyridyle, oxazolyle, pyrimidinyle, thiazolyle, pyrazolyle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, imidazolyle, tetrazolyle, benzofuranyle, pyrrolinyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, triazolyle ou tetrazolyle, notamment choisi parmi un groupe pyridyle, un groupe thiényle, un groupe pyrazolyle, pyrroloyle, imidazolyle, ledit groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou deux groupes choisi(s) parmi un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un atome d'halogène, un groupe - R5R6, un groupe -CO R5R6, un groupe CN, un groupe -OH, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe -NH2, un groupe -S02(Ci.C4)alkyle, un groupe -SO2NR5R5 et un groupe nitro.
Selon ce dernier mode de réalisation, le groupe hétéroaryle est notamment un groupe pyridyle éventuellement substitué par un ou deux groupes tels que définis précédemment.
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention se rapporte à un composé de formule (Ib) dans laquelle Yl est un groupe NR5, R5 étant tel que défini précédemment, Y2 est un groupe CH et Rl l est un groupe pyridyle éventuellement substitué par un ou deux groupes tels que précédemment définis.
L'utilisation conforme à l'invention des composés de formule (le), comprise dans la définition de la formule (I), fait également partie de l'invention.
Les com osés de formule (le) se définissent comme suit :
Figure imgf000020_0001
dans laquelle
Yl et Y2 sont tels que définis précédemment, et
R9 représente un groupe quinolyle ou isoquinolyle pouvant éventuellement être substitué par un ou deux groupes choisi(s) parmi un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe OH, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe -0(CH2)nAr, un groupe -OCO(Ci-C4)alkyle, un groupe -OCO(CH2)n(Ci-C4)alcoxy, un groupe - HCOO(Ci-C4)alkyle, un atome d'halogène, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe - H2, un groupe -S02(Ci.C4)alkyle, un groupe -S02 R5R6, un groupe nitro et un groupe - HCOR5R6, les groupes R5, R6, Ar et n étant tels que définis précédemment,
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention se rapporte à l'utilisation conforme à l'invention d'un composé de formule (le) dans laquelle Yl est un groupe R5, R5 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle.
Selon un autre mode de réalisation, Y2 est un groupe CH.
Selon un autre mode de réalisation R9 représente un groupe quinolyle ou isoquinolyle pouvant être éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un groupe - H2, un groupe - HCOO(Ci-C4)alkyle et un groupe - HCOHR5, R5 étant un groupe (Ci-C4)alkyle.
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention se rapporte à l'utilisation conforme à l'invention d'un composé de formule (le) dans laquelle Yl est un groupe R5, R5 étant tel que défini précédemment, Y2 est un groupe CH et R9 représente un groupe quinolyle ou isoquinolyle pouvant être éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un groupe - H2, un groupe -NHCOO(Ci-C4)alkyle et un groupe NHCOHR5, R5 étant un groupe (Ci-C4)alkyle.
L'utilisation conforme à l'invention des composés de formule (Id), comprise dans la définition de la formule (I), fait également partie de l'invention.
Les composés de formule (Id) se définissent comme suit :
Figure imgf000021_0001
dans laquelle
Yl, Y2 et R2 sont tels que définis précédemment, l'un des groupes R9 et RIO est un atome d'hydrogène et l'autre groupe des groupes R9 et RIO est un groupe hétéroaryle comprenant de 6 à 8 ou de 10 à 14 chaînons, tel qu'un groupe pyridyle, ledit groupe hétéroaryle pouvant éventuellement être substitué par un ou deux groupes choisi(s) parmi un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe OH, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe -0(CH2)nAr, un groupe -OCO(Ci-C4)alkyle, un groupe -OCO(CH2)n(Ci-C4)alcoxy, un groupe - HCOO(Ci-C4)alkyle, un atome d'halogène, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe - H2, un groupe -S02(Ci.C4)alkyle, un groupe -S02 R5R6, un groupe nitro et un groupe - HCOR5R6, les groupes R5, R6, Ar et n étant tels que définis précédemment,
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention se rapporte à l'utilisation conforme à l'invention d'un composé de formule (Id) dans laquelle Yl est un groupe R5, R5 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle.
Selon un autre mode de réalisation, Y2 est un groupe CH.
Selon un autre mode de réalisation l'un des groupes R9 et RIO est un atome d'hydrogène et l'autre groupe des groupes R9 et RIO est un groupe pyridyle pouvant être éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe OH, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe - HCOO(Ci-C4)alkyle, un atome d'halogène, un groupe - H2 et un groupe - HCOR5R6, les groupes R5, R6 étant tels que définis précédemment.
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention se rapporte à l'utilisation d'un composé de formule (Id) dans laquelle Yl est un groupe R5, R5 étant tel que défini précédemment, Y2 est un groupe CH et l'un des groupes R9 et RIO est un atome d'hydrogène et l'autre groupe des groupes R9 et RIO est un groupe pyridyle pouvant être éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe OH, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe - HCOO(Ci-C4)alkyle, un atome d'halogène, un groupe - H2 et un groupe - HCOR5R6, les groupes R5, R6 étant tels que définis précédemment.
Les composés de formule (le), comprise dans la définition de la formule (I), font également partie de l'invention. La présente invention a donc également pour objet les composés de formule
(le)
Figure imgf000023_0001
dans laquelle
Yl, Y2, R2 et HetAr sont tels que définis précédemment,
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention se rapporte à un composé de formule (le) dans laquelle Yl est un groupe R5, R5 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle.
Selon un autre mode de réalisation, Y2 est un groupe CH.
Selon un autre mode de réalisation le groupe HetAr peut être choisi parmi un groupe thiényle, pyridyle, oxazolyle, pyrimidinyle, thiazolyle, pyrazolyle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, imidazolyle, tetrazolyle, benzofuranyle, pyrrolinyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, triazolyle ou tetrazolyle, notamment choisi parmi un groupe pyridyle et un groupe thiényle ou bien parmi un groupe pyridyle, pyrimidinyle, thiazolyle, pyrazolyle, furyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, quinolyle ou isoquinolyle notamment un groupe pyridyle, plus particulièrement parmi un groupe pyridyle, pyrimidinyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, quinolyle, isoquinolyle notamment un groupe pyridyle.
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention se rapporte à un composé de formule (le) dans laquelle Yl est un groupe R5, R5 étant tel que défini précédemment, Y2 est un groupe CH et le groupe HetAr peut être choisi parmi un groupe thiényle, pyridyle, oxazolyle, pyrimidinyle, thiazolyle, pyrazolyle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, imidazolyle, tetrazolyle, benzofuranyle, pyrrolinyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, triazolyle ou tetrazolyle, notamment choisi parmi un groupe pyridyle et un groupe thiényle ou bien parmi un groupe pyridyle, pyrimidinyle, thiazolyle, pyrazolyle, furyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, quinolyle ou isoquinolyle notamment un groupe pyridyle, plus particulièrement parmi un groupe pyridyle, pyrimidinyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, quinolyle, isoquinolyle notamment un groupe pyridyle.
Les composés (Ib), (le), (Id) et (le) peuvent notamment être utiles dans le traitement des maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales. A titre de maladies neurodégénératives, on entend en particulier la maladie d'Alzheimer. On peut également citer le syndrome de Down, la dégénérescence cortico- basale, les maladies de Steele-Richardson-Olszwski, de Pick, de Parkinson et d'Huntington, les dépressions et schizophrénies. A titre de maladies virales, on peut citer le HIV, la grippe, l'herpès ou Herpès
Simplex Virus (HSV) ou le virus Influenza.
La présente invention s'étend également aux composés de formule (III), (Ha), (Ib), (le), (Id) et (le) tels que définis précédemment, pour leur utilisation dans le traitement du cancer.
Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans les mélanomes, dans les tumeurs hématopoiétiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, de la tête et du cou, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas.
Les produits de la présente invention cités peuvent également être utilisés pour le traitement des tumeurs cutanées bénignes, des tumeurs cérébrales et des papillomes, des tumeurs de la prostate et des tumeurs cérébrales, glioblastomes, médulloépithéliomes, médulloblastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaires, astrocytomes, astroblastomes, épendymomes, oligodendrogliomes, tumeur du plexus, neuroépitheliomes, des tumeurs épiphysaires, épendymoblastomes, méningiomes malins, sarcomatoses, des mélanomes malins et des schwannomes
On peut en particulier citer un cancer hématopoïétique ou le cancer de la prostate.
Parmi les composés de formule (I) conformes à l'invention, on peut notamment citer les composés suivants, qui sont nouveaux et font partie de l'invention :
(Z)-3 -(5-fluoropyridin-3 -yl)-2-(5-méthoxy- lH-indol-3 -yl)-acrylonitrile
(composé n°7)
(Z)-2-(7-méthoxy-lH-indol-3-yl)-3-pyridin-3-yl-acrylonitrile (composé n°H),
(Z)-2-(5-méthoxy-lH-indol-3-yl)-3-[6-(méthylamino)-pyridin-3-yl]- acrylonitrile (composé n° 16),
- (Z)-2-(2-phényl- 1 H-indol-3 -yl)-3 -(pyridin-3 -yl)-acrylonitrile (composé n°18),
(Z)-3 -(pyridin-3 -yl)-2- [2-(thiophèn-3 -yl)- 1 H-indol-3 -yl] -acry lonitrile
(compose n°19),
(Z)-2-(5-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-3-pyridin-2-yl-acrylonitrile (composé n°22),
- (Z)-2-(lH-indol-3-yl)-3-(3-méthoxy-phényl)-acrylonitrile (composé n°25),
(Z)-2-(5-méthoxy- 1 -méthyl- 1 H-indol-3 -yl)-3 -pyridin-3 -yl-acry lonitrile
(composé n°27),
(Z)-3 -(pyridin-3 -yl)-2-(6-méthoxy- 1 H-pyrrolo [2,3 -b]pyridin-3 -yl)- acrylonitrile (composé n°31),
- (E)-5 -méthoxy-3 - [ 1 -(pyridin-3 -yl)-4-(pyridin-4-yl)-but- 1 -èn-3 -yn-2-yl] - 1 H- indole (compose n°34),
- l,8-diméthoxy-HH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°36),
- 9-méthoxy-l lH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°37),
- 9-méthoxy-l lH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carboxamide (composé n°38),
- 9-méthoxy-l lH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-méthanamine (composé n°39),
- l,9-diméthoxy-HH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°40),
- l,9-diméthoxy-HH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carboxamide (composé n°41), - N-[(9-méthoxy-l lH-pyrido[4,3-a]carbazol-6-yl)méthyl]-acétamide (composé n°42),
l-(9-méthoxy-HH-pyrido[4,3-a]carbazol-6-yl)-N,N-diméthylméthanamine
(composé n°43),
- 10-méthoxy-l lH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°44),
- 8-chloro-l lH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°45),
- 8-fluoro-l lH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (compose n°46),
- 7-méthoxy-l lH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°47),
- 10-méthoxy-l lH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carboxamide (composé n°48),
1 lH-pyrido[3',2' :4,5]-9-méthoxypyrrolo[2,3-f]isoquinoline-6-carbonitrile
(composé n°49),
- 8-méthoxy-l lH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°50),
1 lH-pyrido[3',2' :4,5]pyrrolo[2,3-f]isoquinoline-6-carbonitrile (composé n°55)
- 2-(5-méthoxy-lH-indol-3-yl)-2-(pyridin-3-yl)-acétonitrile (composé n°56),
N-[7-(5-méthoxy-lH-indol-3-yl)-isoquinolin-6-yl]-acetamide (composé n°57),
- (Z)-2-(5-méthoxy- lH-indol-3 -yl)-3 -( lH-pyrrol-3 -yl)-acrylonitrile (composé n°60),
(Z)-3 -( lH-imidazol-4-yl)-2-(5 -méthoxy- lH-indol-3 -yl)-acrylonitrile
(composé n°61),
- 6-méthoxy-2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-è]pyridine (composé n°62),
- 6-méthoxy-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-è]pyridine (composé n°63),
6-méthoxy-l-oxo-3-(pyridin-3-yl)-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-è]indole-4- carbonitrile (composé n°64), et
- leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
La préparation des composés de l'invention est décrite ci-après.
Les procédés de synthèse des composés conforment à l'invention peuvent notamment se différencier selon que R9 et RIO forment ou non un cycle. A - Synthèse des composés pour lesquels R9 et RIO ne forment pas ensemble, avec le groupe indolyle qui les porte, un cycle
A-l Synthèse des composés pour lesquels R9 ou RIO représente un groupe
hétéroaryle
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
Schéma 1
Selon ce schéma 1, on peut procéder pour obtenir un composé de formule (I) et notamment de formule (le) et (Id) conforme à l'invention selon Wang, X.; Gribkov, D. V.; Sames, D. JOC 2007, 72, 1476-1479 en faisant réagir un composé de formule (IX) dans laquelle Yl, Y2 et R2 sont tels que définis précédemment, avec un composé hétéroaryle halogénés ou l'un de ses sels.
Les composés respectivement pour lesquels R9 et un groupe hétéroaryle et RIO est un groupe hétéroaryle peuvent être séparés par exemple par chromatographie flash sur gel de silice.
Le composé de formule (IX) est accessible dans le commerce ou peut être obtenu selon des méthodes bien connues de l'homme de l'art.
A-2 Synthèse des composés pour lesquels R9 représente un groupe -CH(CN)R11
Figure imgf000027_0003
Schéma 2 Selon ce schéma 2, on peut procéder pour obtenir un composé nitrile de formule (I) conforme à l'invention et notamment de formule (Ib) selon Soltani Rad, M. N.; Khalafi-Nezhad, A.; Behrouz, S.; Faghihi, M. A. Tel Lett. 2007, 48, 6779-6784 par conversion d'un composé alcool de formule (X) dans laquelle Yl, Y2, R2 et RI 1 sont tels que définis précédemment.
Le composé de formule (X) peut être obtenu par addition d'un composé de formule (IX) sur un aldéhyde (hétéro)aromatique.
A-3 Synthèse des composés pour lesquels R9 représente un groupe
Figure imgf000028_0001
. un groupe . où Pyr représente un groupe pyridyle
composé de formule (I) dans lequel R9 représente un groupe
Figure imgf000028_0002
peut être obtenu selon le procédé décrit dans le document WO2010/150211, en particulier à l'exemple 58-3.
Le composé de formule (I) dans lequel R9 représente un groupe
Figure imgf000028_0003
peut être obtenu à partir du composé de formule (I) correspondant dans
lequel R9 représente un groupe
Figure imgf000028_0004
en le faisant réagir avec le chlorhydrate de
4-bromopyridine selon un couplage de Sonogashira (bien connu de l'homme de l'art) avec une éventuelle protection Boc lorsque Y1=N. A-4 Synthèse des composés pour lesquels R9 représente un groupe C(CN)=CHR11
Les composés de l'invention de formule (I), pour lesquels R9 représente un groupe C(CN)=CHR11, en particulier les composés de formule (la) pour lesquels ''' ne représente aucune liaison, peuvent être préparés selon la méthode générale décrite dans le document WO2010/150211.
Ces composés peuvent notamment être préparés selon le schéma 1 qui suit
Figure imgf000029_0001
(i)
Schéma 3
Selon ce schéma 3, on peut procéder, pour obtenir un composé conforme à l'invention, selon une condensation de Knœvenagel en faisant réagir un composé de formule (IV) dans laquelle Yl, Y2, R2 et R3 sont tels que définis précédemment avec un composé de formule (V) dans laquelle RI 1 est tel que défini précédemment, en présence par exemple de sodium ou hydrure de sodium, par exemple dans un solvant tel que le éthanol ou le DMSO, par exemple à une température pouvant varier de TA (Température Ambiante) à 70 °C, pour une durée pouvant varier de 20 minutes à plusieurs jours.
Les composés de formules (IV) et (V) sont disponibles commercialement ou accessibles à l'homme de l'art par des méthodes connues.
En particulier, l'obtention d'un composé de formule (IV) lorsque R3 est un groupe aryle ou hétéroaryle et n'est pas lié à l'atome d'azote, à savoir précurseur pour les composés de formule (Ha), peut être réalisée selon le schéma 2 suivant
Figure imgf000030_0001
Schéma 4
Selon ce schéma 4, on peut faire réagir le dérivé bromé de l'indole-acétonitrile avec un acide (hétéro)arylboronique en présence par exemple de carbonate de sodium et d'un catalyseur tel que le PdCl2(PPh3)2, par exemple à une température pouvant varier entre 60 °C et 100 °C, par exemple pendant une durée pouvant varier de 6h à 24h.
Pour obtenir un composé dans lequel Y1= R3, où R3 est un groupe (Ci-C4)alkyle, on peut procéder à une alkylation en présente d'iodure d'alkyle selon des méthodes connues de l'homme du métier.
De même l'obtention de composés de formule (la) pour lesquels RI et un groupe R5R6 peuvent être obtenus à partir de composés de formule (la) pour lesquels RI est un atome d'halogène, selon des méthodes connues de l'homme de l'art.
Par ailleurs, l'obtention des composés de formule (la) pour lesquels R4 n'est pas un groupe CN peut être effectuée selon une addition d'un réactif nucléophile type organomagnésien ou organolithien sur une cétone de formule (VIII), dans laquelle R2 et Y2 sont tels que définis précédemment, suivie d'une seconde étape de déshydratation de l'adduit alcool formé (par un traitement au KHSO4, par exemple). Le composé final est obtenu par déprotection du carbamate, par un traitement à l'acide trifluoroacétique, par xemple selon le schéma 5 ci-après.
Figure imgf000030_0002
(VIII)
Schéma 5
La cétone de formule (VIII) peut être obtenue par réaction des anhydrides du chlorhydrate d'acide pyridylacétique -formés in situ en présence d'anhydride acétique- avec l'indole. La protection de l'indole sous forme de carbamate peut être réalisée par réaction avec le dicarbonate de di-tert-butyle, selon le schéma 6 ci-après.
Figure imgf000031_0001
Schéma 6
Dans le cas où Yl est un atome de soufre ou d'oxygène, la réaction peut être effectuée sans protection préalable.
A- 5 Synthèse des composés pour lesquels R9 représente un groupe -C(C )= R11
Les composés de l'invention de formule (I), pour lesquels R9 représente un groupe C(CN)= R11, peuvent être préparés selon la méthode générale décrite dans le document WO2010/150211.
B - Synthèse des composés pour lesquels R9 et RIO forment ensemble, avec le groupe indolyle qui les porte, un cycle
B-l Synthèse des composés pour lesquels R9 et RIO forment ensemble un groupe
Figure imgf000031_0002
Ces composés, et plus particulièrement les composés de formule (la) de l'invention pour lesquels représente une liaison simple et R4 est un groupe CN, ou encore les composés de formule (III), peuvent être préparés selon le schéma 7 qui suit
Figure imgf000032_0001
(ΙΠ) dans laquelle 4=CN
Schéma 7
Selon ce schéma 7, on fait irradier par photochimie une solution, par exemple une solution éthanolique comprenant un composé de formule (VI) telle que définie précédemment sous barbotage d'air, par exemple en présence de diiode, à température ambiante, par exemple pendant une durée pouvant varier de 10 à 50 heures.
Pour obtenir un composé de formule (III) dans laquelle R4 est un groupe CO H2, on peut faire réagir un composé correspondant de formule (III) dans laquelle R4 est un groupe CN avec de la potasse au reflux du tertiobutanol, par exemple pendant une durée pouvant varier de 8 à 48 heures.
Pour obtenir un composé de formule (III) dans laquelle R4 est un groupe CH2NH2, on peut réduire la fonction CN d'un composé de formule (III) correspondant pour lequel R4 est un groupe CN, par exemple en présence de NaBH4 et de C0CI2 dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le méthanol ou leur mélange, par exemple à une température pouvant varier de 0 °C à température ambiante, par exemple pour une durée pouvant varier de 1 à 2 heures.
Pour obtenir un composé de formule (III) dans laquelle R4 est un groupe CH2NHCOCH3, on peut faire réagir un composé de formule (III) correspondant dans laquelle R4 est un groupe CH2NH2 par une acétylation, par exemple par traitement avec de l'anhydride acétique dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, par exemple en présence de triéthylamine, par exemple à température ambiante, par exemple pour une durée pouvant varier de 10 à 20 heures.
Pour obtenir un composé de formule (III) dans laquelle R4 est un groupe CH2N(CH3)2, on peut faire réagir un composé de formule (III) correspondant, dans laquelle R4 est un groupe CH2 H2 par une réaction d'amination réductrice, par exemple par action conjointe de cyanoborohydrure de sodium et de formaldéhyde en milieu acide, par exemple à une température pouvant varier de 0 °C à température ambiante, par exemple pour une durée pouvant varier de 2 à 3 heures.
De manière plus générale, pour obtenir un composé de formule (III) dans laquelle R4 est un groupe CH2 R5R6, on peut faire réagir un composé de formule (III) correspondant, dans laquelle R4 est un groupe CH2 H2 par une réaction d'amination réductrice, par exemple par action conjointe de cyanoborohydrure de sodium et d'un équivalent aldéhyde en milieu acide, par exemple à une température pouvant varier de 0 °C à température ambiante, par exemple pour une durée pouvant varier de 2h à 3 h, afin d'obtenir un composé de formule (III) dans laquelle R4 est un groupe CH2 R5H. Une nouvelle réaction d'amination réductrice avec un équivalent aldéhyde permet d'obtenir un composé de formule (III) dans laquelle R4 est un groupe CH2 R5R5.
B-2 Synthèse des composés pour lesquels R9 et RIO forment ensemble un cycle à 6 chaînons saturé, insaturé ou partiellement saturé, pouvant comporter à titre 'atome formant ce cycle un groupe -NH- et/ou un groupe -CO-
Figure imgf000033_0001
(le) dans lequel Y1=NH
Schéma 8
Dans ce schéma 8, on prépare un composé de formule (le) dans laquelle R2,
HetAr et Y2 sont tels que définis précédemment en faisant réagir un composé de formule (XI) dans laquelle R2, Y2 et HetAr sont tels que définis précédemment dans un solvant à haut point d'ébullition de type décaline, à une température de 140 °C à 180 °C pendant une durée de 6 à 10 heures.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau I. Les microanalyses élémentaires, les analyses SM (spectrométrie de masse) les spectres I.R. ou les spectres R.M.N. confirment les structures des composés obtenus. EXEMPLES
Exemple 1 : (Z)-2-(7-méthoxy-lH-indol-3-yl)-3-pyridin-3-yl-acrylonitrile (composé n°l l)
Figure imgf000034_0001
À une solution de méthanolate de sodium (218 mg, 4,0 mmol, 1,5 éq.) dans l'éthanol anhydre (40 mL) sont ajoutés, sous atmosphère d'argon, du 2-(7-methoxy-lH- indol-3-yl)acetonitrile (500 mg, 2,7 mmol, 1,0 éq.) puis, après 30 minutes d'agitation, la pyridine-3-carbaldéhyde (504 μL, 5,4 mmol, 2,0 éq.). Le montage est protégé de la lumière et le milieu réactionnel est porté à 50 °C pendant 3 heures. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu repris dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée à l'eau, avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur MgS04 et évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/EtOH, 98/2 à 95/5) pour donner le composé n°l 1 sous la forme d'une poudre jaune (680 mg, Rdt : 92 %).
RMN 1H (d6-DMSO, 500 MHz) : δ (ppm) : 3.96 (3H ; s ; 7'-méthoxy) ; 6.83 (1H ; d ; J6'-5' = 7.7 Hz ; H6') ; 7.13 (1H ; t ; J5'-4' = J5'-6' = 7.7 Hz ; H5') ; 7.54 (1H ; dd ; J5"-4" = 7.9 Hz ; J5"-6" = 4.6 Hz ; H5") ; 7.66 (1H ; d ; J4'-5' = 7.7 Hz ; H4') ; 7.68 (1H ; s ; H2') ; 7.80 (1H ; s ; H3) ; 8.33 (1H ; d ; J4"-5" = 7.9 Hz ; H4") ; 8.59 (1H ; d ; J6"-5" = 4.6 Hz ; H6") ; 8.98 (1H ; s ; H2") ; 11.92 (1H ; s ; H indolique)
RMN 13C (d 6-DMSO, 75.5 MHz) : δ (ppm) : 55.8 (7'-méthoxy) ; 103.7 (C6') ; 108.5 (C2) ; 111.5 (C3') ; 112.6 (C4') ; 118.5 (Cl) ; 121.9 (C5') ; 124.2 (C5") ; 125.5 (C3a') ; 126.8 (C2') ; 127.8 (C3") ; 131.2 (C7a') ; 133.2 (C3) ; 135.0 (C4") ; 146.9 (C7') ; 150.1 (C2") ; 150.4 (C6")
SMHR (ESI) : calculée pour C17H13N30Na+ : m/z = 298.0956 ; mesurée : 298.0957
IR (cm-l) : 2212 (v CN)
Point de fusion : 182 °C
Exemple 2 : (Z)-2-(5-méthoxy- 1 -méthyl- 1 H-indol-3 -yl)-3 -pyridin-3 -yl-acrylonitrile (composé n°27)
Figure imgf000035_0001
À une solution de (Z)-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-3-pyridin-3-yl-acrylonitrile [exemple 4, WO2010150211A2] (200 mg, 0,7 mmol, 1,0 éq.) dans le THF anhydre (30 mL) maintenue à 0 °C sont ajoutés, sous atmosphère d'argon, NaH (44 mg, 60 %, 1,1 mmol, 1,5 éq.) puis, après 10 minutes d'agitation à 0 °C, l'iodure de méthyle (80 μΐ., 1,3 mmol, 1,8 éq.). Le montage est protégé de la lumière et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures puis traité avec une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est séchée sur MgS04, filtrée sur célite et évaporée sous pression réduite. Le résidu est trituré dans l'éther diéthylique pour donner le composé n°27 sous la forme d'une poudre jaune (210 mg, Rdt : 99 %).
RMN 1H (Î/ ^-DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) : 3.82 (3H ; s ; N-méthyle) ; 3.83 (3H ; s ; 5'- méthoxy) ; 6.96 (1H ; dd ; J6'-7' = 8.9 Hz ; J6'-4' = 2.4 Hz ; H6') ; 7.46 (1H ; d ; J7'-6' = 8.9 Hz ; HT) ; 7.49 (1H ; d ; J4'-6' = 2.4 Hz ; H4') ; 7.52 (1H ; dd ; J5"-4" = 8.1 Hz ; J5"-6" = 4.8 Hz ; H5") ; 7.71 (1H ; s ; H3) ; 7.80 (1H ; s ; H2') ; 8.30 (1H ; d ; J4"-5" = 8.1 Hz ; H4") ; 8.57 (1H ; dd ; J6"-5" = 4.8 Hz ; H6") ; 8.98 (1H ; s ; H2")
SM : ESI : m/z : 290.2 ([M+H]+) ; 312.2 ([M+Na]+)
SMHR (ESI) : calculée pour C18H16N30+ : m/z = 290.1293 ; mesurée : 296.1286 Microanalyse : Calculée pour C18H15N30, 0.2 H20 % : C 73.80 ; H 5.30 ; N 15.34 ; O 6.55
Mesurée % : C 73.63 ; H 5.44 ; N 14.29
Point de fusion : 136 °C
Exemple 3 : (Z)-2-(2-phényl-lH-indol-3-yl)-3-(pyridin-3-yl)-acrylonitrile (composé n° 18)
A une solution de (lH-indol-3-yl)-acétonitrile (700 mg, 4,5 mmol, 1,0 éq.) dans le dichlorométhane anhydre (60 mL) sont ajoutés la silice (400 mg, 6,7 mmol, 1,5 éq.) puis, petit à petit, la N-bromosuccinimide (800 mg, 4,5 mmol, 1,0 éq.). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 25 minutes, puis filtré sur fritté et évaporé sous pression réduite. Au dérivé 2-bromoindole repris dans le toluène (40 mL) sont ajoutés éthanol (20 mL), PhB(OH)2 (1,1 g, 9,0 mmol), Na2C03 (1,4 g, 13,4 mmol) et LiCl (570 mg, 13,4 mmol). Le mélange est dégazé avant ajout de PdCl2(PPh3)2 (380 mg, 0,54 mmol). Le milieu réactionnel est agité à 80 °C pendant 16 heures puis traité, après refroidissement jusqu'à température ambiante, par ajout d'eau. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium, séchée sur MgS04, filtrée sur gel de silice puis évaporée. Au produit de couplage repris dans la MP anhydre (100 mL) sont ajoutés, sous atmosphère d'argon, NaH (188 mg, 80 %, 6,3 mmol) puis la pyridine-3-carbaldéhyde (760 μΐ^, 8,1 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis traité par ajout d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est successivement lavée à l'eau, avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et séchée sur MgS04. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : heptane/AcOEt, 50/50) pour donner, après trituration dans l'éther diéthylique, le composé n°18 sous la forme d'un solide jaunâtre (440 mg, Rdt : 31 %).
RMN 1H (Î/ ^-DMSO, 500 MHz) : δ (ppm) : 7.18 (1H ; t ; J5'-6' = J5'-4' = 7.9 Hz ; H5') ; 7.25 (1H ; t ; J6'-5' = J6'-7' = 7.9 Hz ; H6') ; 7.45 (1H ; m ; Hl l') ; 7.50 (1H ; m ; H7') ; 7.53 (2H ; m ; H10' et H12') ; 7.56 (1H ; m ; H5") ; 7.62 (1H ; s ; H3) ; 7.71 (2H ; d ; J9'- 10' = J13'-12' = 7.6 Hz ; H9' et H13') ; 7.77 (1H ; d ; J4'-5' = 7.9 Hz ; H4') ; 8.34 (1H ; d ; J4"-5" = 7.9 Hz ; H4") ; 8.64 (1H ; d ; J6"-5" = 4.9 Hz ; H6") ; 8.95 (1H ; s ; H2") ; 11.96 (1H ; s ; H indolique)
SM : ESI : m/z : 322.1 ([M+H]+)
SMHR (ESI) : calculée pour C22H16N3+ : m/z = 322.1344 ; mesurée : 322.1352
Exemple 4 : (Z)-3 -(pyridin-3 -yl)-2- [2-(thiophèn-3 -yl)- 1 H-indol-3 -yl] -acrylonitrile
(compose n°19)
Le même protocole que celui décrit à l'exemple 3 est utilisé à l'exception de l'ajout d'acide thiophèn-3-ylboronique (1,15 g, 8,96 mmol) au lieu et place du PhB(OH)2 de l'exemple précédent. Le composé n°19 est obtenu sous la forme d'un solide jaunâtre (320 mg, Rdt : 22 %). RMN 1H (Î/ ^-DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) : 7.15 (1H ; t ; J5'-6' = J5'-4' = 7.9 Hz ; H5') ; 7.23 (1H ; t ; J6'-5' = J6'-7' = 7.9 Hz ; H6') ; 7.47 (1H ; J7'-6' = 7.9 Hz ; H7') ; 7.51 (1H ; m ; H9') ; 7.57 (1H ; dd ; J5"-4" = 7.9 Hz ; J5"-6" = 4.9 Hz ; H5") ; 7.61 (1H ; s ; H3) ; 7.71 (2H ; m ; H4' et HlO') ; 7.91 (1H ; m ; H12') ; 8.37 (1H ; d ; J4"-5" = 7.9 Hz ; H4") ; 8.64 (1H ; d ; J6"-5" = 4.9 Hz ; H6") ; 8.97 (1H ; s ; H2") ; 11.89 (1H ; s ; H indolique)
SM : ESI : m/z : 328.1 ([M+H]+)
SMHR (ESI) : calculée pour C20H14N3S+ : m/z = 328.0908 ; mesurée : 328.0906
Exemple 5 : (Z)-2-(5-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-3-pyridin-2-yl-acrylonitrile (composé n°22)
A une suspension de NaH (13 mg, 80 %, 0,5 mmol, 1,4 éq.) dans le DMF anhydre (3 mL) est ajoutée, sous atmosphère d'argon, une solution de (5-benzyloxy-lH-indol-3-yl)- acétonitrile (100 mg, 0,4 mmol, 1,0 éq.) et de pyridine-2-carbaldéhyde (40 μΐ^, 0,42 mmol, 1,1 éq.) dans le DMF anhydre (3 mL). Le montage est protégé de la lumière et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 minutes puis traité avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec une solution saturée aqueuse en chlorure d'ammonium puis séchée sur MgSC Le solvant est évaporé sous pression réduite et le produit est recristallisé dans le dichlorométhane et de l'éther diéthylique pour donner le composé n°22 sous la forme d'une poudre cristalline jaunâtre (45 mg, Rdt : 34 %). RMN 1H (Î/ ^-DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) : 5.19 (2H ; s ; 2H8') ; 6.99 (1H ; dd ; J6'-7' = 8.6 Hz ; J6'-4' = 2.1 Hz ; H6') ; 7.33 (1H ; t ; J12'-l l' = J12'-13' = 7.3 Hz ; H12') ; 7.38 (1H ; m ; H5") ; 7.39 (2H ; m ; Hl l' et H13') ; 7.43 (1H ; d ; J7'-6' = 8.6 Hz ; H7') ; 7.52 (2H ; d ; J10'-l l' = J14'-13' = 7.3 Hz ; H10' et H14') ; 7.60 (1H ; d ; J4'-6' = 2.1 Hz ; H4') ; 7.64 (1H ; s ; H3) ; 7.77 (1H ; d ; J3"-4" = 7.6 Hz ; H3") ; 7.81 (1H ; s ; H2') ; 7.91 (1H ; td ; J4"-3" = J4"-5" = 7.6 Hz ; J4"-6" = 1.5 Hz ; H4") ; 8.70 (1H ; d ; J6"-5" = 4.0 Hz ; H6") ; 11.70 (1H ; s ; H indolique)
SM : ESI : m/z : 352.1 ([M+H]+) ; 374.1 ([M+Na]+)
SMHR (ESI) : calculée pour C23H18N30+ : m/z = 352.1450 ; mesurée : 352.1458
IR (cm"1) : 2215 (v CN) ; 3354 (v N-H)
Point de fusion : 195 °C
Exemple 6 : (Z)-2-(lH-indol-3-yl)-3-(3-méthoxy-phényl)-acrylonitrile (composé n°25)
A une solution d'éthanolate de sodium fraîchement préparée [ajout de sodium (125 mg, 5,85 mmol, 1,7 éq.) dans 15 mL d'éthanol anhydre] sont ajoutés, sous atmosphère d'argon, le (lH-indol-3-yl)-acétonitrile (500 mg, 3,20 mmol, 1,0 éq.) puis, après 30 minutes d'agitation, le 3-méthoxy-benzaldéhyde (700 μΐ^, 5,76 mmol, 1,1 éq.). Le montage est protégé de la lumière et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 48 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : CH2CI2, 100) pour donner le composé n°25 sous la forme d'une poudre jaune (580 mg, Rdt : 66 %).
RMN 1H (Î/ ^-DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) : 3.82 (3H ; s ; 3"-méthoxy) ; 6.99 (1H ; dm ; J4"-5" = 7.8 Hz ; H4") ; 7.18 (1H ; t ; J5'-4' = J5'-6' = 7.8 Hz ; H5') ; 7.24 (1H ; t ; J6'- 5' = J6'-7' = 7.8 Hz ; H6') ; 7.41 (1H ; t ; J5"-4" = J5"-6" = 7.8 Hz ; H5") ; 7.49 (2H ; m ; H7' et H6") ; 7.51 (1H ; s ; H2") ; 7.74 (1H ; s ; H3) ; 7.79 (1H ; s ; H2') ; 8.05 (1H ; d ; J4'-5' = 7.8 Hz ; Η4') ; 11.72 (1H ; s ; H indolique) SM : ESI : m/z : 297.1 ([M+Na]+)
SMHR (ESI) : calculée pour C 18H14N20Na+ : m/z = 297.1004 ; mesurée : 297.0997 Microanalyse : Calculée pour C18H14N20, 0.2 H20 % : C 77.79 ; H 5.22 ; N 10.08 ; 6.91
Mesurée % : C 77.77 ; H 5.13 ; N 10.23
Point de fusion : 103 °C
Exemple 7 : (Z)-2-(5 -méthoxy- 1 H-indol-3 -yl)-3 - [6-(méthylamino)-pyridin-3 -yl] acrylonitrile (composé n° 16)
Figure imgf000039_0001
À un mélange du composé (Z)-3-(6-chloropyridin-3-yl)-2-(5-méthoxy-lH-indol-3- yl)-acrylonitrile [exemple 49, WO201015021 1A2] (50 mg, 0, 16 mmol, 1,0 éq.) dans l'éthanol (2,5 mL) est ajoutée une solution de méthylamine dans l'éthanol (612 μΐ^, 33 %, 6,40 mmol, 40,0 éq.). Le montage est protégé de la lumière et le milieu réactionnel est chauffé dans un tube scellé pendant 40 heures. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu repris dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée à l' eau, séchée sur MgS04 et évaporée sous pression réduite. Le produit brut est trituré dans l'éther diéthylique pour donner le composé n° 16 sous la forme d'un solide jaune (45 mg, Rdt : 92 %). RMN 1H (d ^-DMSO, 500 MHz) : δ (ppm) : 2.84 (3H ; d ; J7"- H = 4.0 Hz ; H7") ; 3.81 (3H ; s ; 5'-méthoxy) ; 6.57 (1H ; d ; J5"-4" = 8.7 Hz ; H5") ; 6.86 (1H ; dd ; J6'-7' = 8.9 Hz ; J6'-4' = 2.1 Hz ; H6') ; 7.15 (1H ; d ; JNH-7" = 4.0 Hz ; H aminé) ; 7.36 (1H ; d ; J7'-6' = 8.9 Hz ; H7') ; 7.38 (1H ; d ; J4'-6' = 2.1 Hz ; H4') ; 7.48 (1H ; s ; H3) ; 7.63 (1H ; s ; Η2') ; 8.12 (1H ; dd ; J4"-5" = 8.7 Hz ; J4"-2" = 2.4 Hz ; H4") ; 8.43 (1H ; d ; J2"-4" = 2.4 Hz ; H2") ; 11.44 (1H ; s ; H indolique)
SM : ESI : m/z : 305.1 ([M+H]+)
SMHR (ESI) : calculée pour C18H17N40+ : m/z = 305.1402 ; mesurée : 305.1396
Exemple 8 : (E)-5 -méthoxy-3 - [ 1 -(pyridin-3 -yl)-4-(pyridin-4-yl)-but- 1 -èn-3 -yn-2-yl] - 1 H- indole (compose n°34)
Figure imgf000040_0001
À une solution de chlorhydrate de 4-bromopyridine (47 mg, 0,24 mmol, 1,0 éq.) dans le THF anhydre et dégazé (3 mL) sont ajoutés, sous atmosphère d'argon, Cul (4, 1 mg, 0,02 mmol, 0,09 éq.), PdCl2(PPh3)2 (8,4 mg, 0,01 mmol, 0,05 éq.), le composé (E)-5- méthoxy-3 -[ 1 -(pyridin-3 -yl)-but- 1 -èn-3 -yn-2-yl]- lH-indole- 1 -carboxylate de tert-butyle [exemple 58-3, WO2010150211A2] (90 mg, 0,24 mmol, 1,0 éq.) puis diisopropylamine (3 mL). Le montage est protégé de la lumière et le milieu réactionnel est chauffé à 50 °C pendant 36 heures puis traité, après refroidissement jusqu'à température ambiante, par ajout d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut N-Boc est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/EtOH, 98/2 à 96/4). Les solvants sont évaporés et le résidu est repris dans un mélange de dichlorométhane (4 mL) et de TFA (4 mL). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis traité par addition d'une solution aqueuse de soude 1M. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgS04, puis filtrée sur gel de silice et évaporée sous pression réduite pour donner le composé n°34 sous la forme d'un solide marron (40 mg, Rdt : 47 %). RMN 1H
Figure imgf000041_0001
300 MHz) : δ (ppm) : 3.84 (3H ; s ; 5-méthoxy) ; 6.86 (1H ; dd ; J6- 7 = 8.7 Hz ; J6-4 = 2.4 Hz ; H6) ; 7.39 (1H ; d ; J7-6 = 8.7 Hz ; H7) ; 7.43 (1H ; s ; ΗΙ') ; 7.50 (1H ; dd ; J5"-4" = 7.9 Hz ; J5"-6" = 4.7 Hz ; H5") ; 7.52 (1H ; d ; J4-6 = 2.4 Hz ; H4) ; 7.58 (2H ; d ; J6'-7' = J10'-9' = 4.5 Hz ; H6' et ΗΙΟ') ; 7.83 (1H ; m ; H2) ; 8.48 (1H ; m ; H4" et H6") ; 8.67 (2H ; d ; J7'-6' = J9'-10' = 4.5 Hz ; H7' et H9') ; 9.05 (1H ; d ; J2"-4" = 1.5 Hz ; H2") ; 11.45 (1H ; s ; H indolique)
SM : ESI : m/z : 352.1 ([M+H]+)
SMHR (ESI) : calculée pour C23H18N30+ : m/z = 352.1450 ; mesurée : 352.1442 Exemple 9 : 7-méthoxy-l lH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°47)
Figure imgf000041_0002
Une solution de (Z)-2-(4-methoxy-lH-indol-3-yl)-3-(pyridin-3-yl)acrylonitrile (300 mg, 1,1 mmol) dans l'éthanol (200 mL) est irradié sous barbotage d'air pendant 40 heures dans une cuve en verre munie d'une ampoule halogène (150 W). Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans l'éther diéthylique et le dichlorométhane pour donner le composé n°47 sous la forme d'une poudre jaune (260 mg, Rdt : 86 %).
RMN 1H
Figure imgf000041_0003
500 MHz) : δ (ppm) : 4.03 (3H ; s ; 7-méthoxy) ; 6.87 (1H ; d ; J8- 9 = 7.3 Hz ; H8) ; 7.34 (1H ; d ; J10-9 = 7.3 Hz ; H10) ; 7.52 (1H ; t ; J9-8 = J9-10 = 7.3 Hz ; H9) ; 8.43 (1H ; d ; Jl-2 = 5.5 Hz ; Hl) ; 8.50 (1H ; s ; H5) ; 8.79 (1H ; d ; J2-1 = 5.5 Hz ; H2) ; 9.50 (1H ; s ; H4) ; 13.00 (1H ; s ; H carbazolique)
SM : ESI : m/z : 274.1 ([M+H]+)
SMHR (ESI) : calculée pour C17H12N30+ : m/z = 274.0980 ; mesurée : 274.0974
IR (cm"1) : 2228 (v CN) ; 3276 (v N-H) Exemple 10 : 8-méthoxy-l lH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n° 50)
Figure imgf000042_0001
Une solution de (Z)-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-3-(pyridin-3-yl)acrylonitrile
(500 mg, 1,8 mmol) dans l'éthanol (80 mL) est irradié sous barbotage d'air pendant 40 heures dans une cuve en verre munie d'une ampoule halogène (150 W). Le précipité formé est filtré, lavé à l'éthanol et à l'éther diéthylique pour donner le composé n°50 sous la forme d'une poudre orangée (320 mg, Rdt : 64 %). RMN 1H (Î/ ^-DMSO, 500 MHz) : δ (ppm) : 3.87 (3H ; s ; 8-méthoxy) ; 7.24 (1H ; dd ; J9-10 = 8.9 Hz ; J9-7 = 2.2 Hz ; H9) ; 7.68 (1H ; d ; J10-9 = 8.9 Hz ; H10) ; 7.84 (1H ; d ; J7-9 = 2.2 Hz ; H7) ; 8.35 (1H ; d ; Jl-2 = 5.8 Hz ; Hl) ; 8.36 (1H ; s ; H5) ; 8.76 (1H ; d ; J2-1 = 5.8 Hz ; H2) ; 9.43 (1H ; s ; H4) ; 12.80 (1H ; s ; H carbazolique)
SM : ESI : m/z : 274.1 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour C17H12N30+ : m/z = 274.0980 ; mesurée : 274.0978
Exemple 11 : 8-fluoro-l lH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°46)
Figure imgf000042_0002
Une solution de (Z)-2-(5-fluoro-lH-indol-3-yl)-3-(pyridin-3-yl)acrylonitrile (300 mg, 1,1 mmol) dans l'éthanol (200 mL) est irradié sous barbotage d'air pendant 40 heures dans une cuve en verre munie d'une ampoule halogène (150 W). Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans l'éther diéthylique, le dichlorométhane et l'éthanol pour donner le composé n°46 sous la forme d'une poudre beige (270 mg, Rdt : 91 %).
RMN 1H (Î/ ^-DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) : 7.50 (1H ; td ; J9-10 = J9-F = 9.0 Hz ; J9-7 = 2.4 Hz ; H9) ; 7.83 (1H ; dd ; J10-9 = 9.0 Hz ; J10-F = 4.5 Hz ; H10) ; 8.06 (1H ; dd ; J7-F = 9.0 Hz ; J7-9 = 2.4 Hz ; H7) ; 8.43 (1H ; d ; Jl-2= 5.7 Hz ; Hl) ; 8.50 (1H ; s ; H5) ; 8.83 (1H ; d ; J2-1 = 5.7 Hz ; H2) ; 9.51 (1H ; s ; H4) ; 13.14 (1H ; s ; H carbazolique)
SM : ESI : m/z : 262.1 ([M+H]+)
SMHR (ESI) : calculée pour C16H9N3F+ : m/z = 262.0781 ; mesurée : 262.0776 Exemple 12 : 8-chloro-l lH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°45)
Figure imgf000043_0001
Une solution de (Z)-2-(5-chloro-lH-indol-3-yl)-3-(pyridin-3-yl)acrylonitrile (300 mg, 1,1 mmol) dans l'éthanol (200 mL) est irradié sous barbotage d'air pendant 40 heures dans une cuve en verre munie d'une ampoule halogène (150 W). Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans l'éther diéthylique, le dichlorométhane et l'éthanol pour donner le composé n°45 sous la forme d'une poudre beige (270 mg, Rdt : 91 %).
RMN 1H (Î/ ^-DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) : 7.63 (1H ; d ; J9-10 = 8.7 Hz ; H9) ; 7.84 (1H ; d ; J10-9 = 8.7 Hz ; H10) ; 8.36 (1H ; s ; H7) ; 8.44 (1H ; d ; Jl-2 = 5.7 Hz ; Hl) ; 8.54 (1H ; s ; H5) ; 8.84 (1H ; d ; J2-1 = 5.7 Hz ; H2) ; 9.53 (1H ; s ; H4) ; 13.04 (1H ; s ; H carbazolique)
SM : ESI : m/z : 278.1 ([M+H]+)
SMHR (ESI) : calculée pour C16H9N335C1+ : m/z = 278.0485 ; mesurée : 278.0480 Exemple 13 : l 8-diméthoxy-HH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°36)
Figure imgf000044_0001
Une solution du composé (Z)-2-(5-méthoxy-lH-indol-3-yl)-3-(5-méthoxy-pyridin-3-yl)- acrylonitrile [exemple 46, WO2010150211A2] (110 mg, 0,36 mmol) dans l'éthanol (50 mL) est irradié sous barbotage d'air pendant 17 heures dans une cuve en verre munie d'une ampoule halogène (150 W). Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : AcOEt/EtOH, 95/5 à 93/7) pour donner le composé n°36 sous la forme d'une poudre beige (70 mg, Rdt : 64 %).
RMN 1H (Î/ ^-DMSO, 500 MHz) : δ (ppm) : 3.90 (3H ; s ; 8-méthoxy) ; 4.27 (3H ; s ; 1- méthoxy) ; 7.29 (1H ; dd ; J9-10 = 8.9 Hz ; J9-7 = 2.1 Hz ; H9) ; 7.85 (1H ; d ; J10-9 = 8.9 Hz ; H10) ; 7.96 (1H ; d ; J7-9 = 2.1 Hz ; H7) ; 8.44 (1H ; s ; H5) ; 8.49 (1H ; s ; H2) ; 9.12 (1H ; s ; H4) ; 12.05 (1H ; s ; H carbazolique) SM : ESI : m/z : 304.1 ([M+H]+)
SMHR (ESI) : calculée pour C18H14N302+ : m/z = 304.1086 ; mesurée : 304.1089
Exemple 14 : 9-méthoxy-l lH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°37)
Figure imgf000044_0002
Une solution de (Z)-2-(6-methoxy-lH-indol-3-yl)-3-(pyridin-3-yl)acrylonitrile (300 mg, 1,1 mmol) dans l'éthanol (200 mL) est irradié sous barbotage d'air pendant 10 heures dans une cuve en verre munie d'une ampoule halogène (150 W). Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : AcOEt/EtOH, 100/0 à 90/10) pour donner, après trituration dans l'éther diéthylique, le composé n°37 sous la forme d'une poudre beige (200 mg, Rdt : 67 %).
RMN 1H (Î/ ^-DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) : 3.93 (3H ; s ; 9-méthoxy) ; 7.03 (1H ; dd ; J8-7 = 8.8 Hz ; J8-10 = 2.2 Hz ; H8) ; 7.17 (1H ; d ; J10-8 = 2.2 Hz ; H10) ; 8.26 (1H ; d ; J7-8 = 8.8 Hz ; H7) ; 8.33 (1H ; d ; Jl-2 = 5.7 Hz ; Hl) ; 8.39 (1H ; s ; H5) ; 8.74 (1H ; d ; J2-1 = 5.7 Hz ; H2) ; 9.44 (1H ; s ; H4) ; 12.77 (1H ; s ; H carbazolique)
SM : ESI : m/z : 274.1 ([M+H]+)
SMHR (ESI) : calculée pour C17H12N30+ : m/z = 274.0980 ; mesurée : 274.0975 ESI : m/z : 272.1 ([M-H]-)
Exemple 15 : l,9-diméthoxy-HH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°40) 15.1. Préparation d'un composé intermédiaire (Z)-2-(6-méthoxy-lH-indol-3-yl)-3-(5- méthoxy-pyridin-3-yl)-acrylonitrile
Figure imgf000045_0001
A une solution de méthanolate de sodium (87 mg, 1,6 mmol, 1,5 éq.) dans l'éthanol anhydre (10 mL) sont ajoutés, sous atmosphère d'argon, 2-(6-methoxy-lH-indol-3- yl)acetonitrile 127 (200 mg, 1,1 mmol, 1,0 éq.) puis le 5-méthoxy-pyridine-3-carbaldéhyde (265 mg, 1,9 mmol, 1,8 éq.). Le milieu réactionnel est porté à température de reflux pendant 4 heures. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/MeOH, 98/2) pour obtenir le composé intermédiaire attendu sous la forme d'une poudre jaune (260 mg, Rdt : 80 %). 15.2. Préparation du composé
Figure imgf000046_0001
Une solution du composé intermédiaire préparé à l'étape 15.1. (230 mg, 0.75 mmol) dans l'éthanol (200 mL) est irradié sous barbotage d'air pendant 14 heures dans une cuve en verre munie d'une ampoule halogène (150 W). Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : AcOEt/EtOH, 95/5 à 93/7) pour donner le composé n°40 sous la forme d'une poudre beige (150 mg, Rdt : 66 %).
RMN 1H (Î/ ^-DMSO, 500 MHz) : δ (ppm) : 3.91 (3H ; s ; 9-méthoxy) ; 4.25 (3H ; s ; 1- méthoxy) ; 7.06 (1H ; dd ; J8-7 = 8.8 Hz ; J8-10 = 2.2 Hz ; H8) ; 7.41 (1H ; d ; J10-8 = 2.2 Hz ; H10) ; 8.33 (1H ; d ; J7-8 = 8.8 Hz ; H7) ; 8.43 (1H ; s ; H5) ; 8.44 (1H ; s ; H2) ; 9.10 (1H ; s ; H4) ; 12.03 (1H ; s ; H carbazolique)
SM : ESI : m/z : 304.1 ([M+H]+)
SMHR (ESI) : calculée pour C18H14N302+ : m/z = 304.1086 ; mesurée : 304.1085 Exemple 16 : 10-méthoxy-l lH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°44)
Figure imgf000046_0002
Une solution de (Z)-2-(7-methoxy-lH-indol-3-yl)-3-(pyridin-3-yl)acrylonitrile (300 mg, 1,1 mmol) dans l'éthanol (200 mL) est irradié sous barbotage d'air pendant 40 heures dans une cuve en verre munie d'une ampoule halogène (150 W). Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans l'éther diéthylique, le dichlorométhane et l'éthanol pour donner le composé n°44 sous la forme d'une poudre jaune (250 mg, Rdt : 83 %).
RMN 1H (Î/ ^-DMSO, 500 MHz) : δ (ppm) : 4.10 (3H ; s ; 10-méthoxy) ; 7.20 (1H ; d ; J9-8 = 7.6 Hz ; H9) ; 7.36 (1H ; t ; J8-7 = 8.2 Hz ; J8-9 = 7.6 Hz ; H8) ; 8.05 (1H ; d ; J7-8 = 8.2 Hz ; H7) ; 8.50 (1H ; s ; H5) ; 8.75 (1H ; d ; Jl-2 = 5.7 Hz ; Hl) ; 8.79 (1H ; d ; J2-1 = 5.7 Hz ; H2) ; 9.50 (1H ; s ; H4) ; 13.05 (1H ; s ; H carbazolique)
SM : ESI : m/z : 274.1 ([M+H]+)
SMHR (ESI) : calculée pour C17H12N30+ : m/z = 274.0980 ; mesurée : 274.0971
Exemple 17 : l lH-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[2,3-f]isoquinoline-6-carbonitrile (composé n°56)
Figure imgf000047_0001
Un mélange du composé (Z)-3-(pyridin-3-yl)-2-(lH-pyrrolo[2,3-è]pyridin-3-yl)- acrylonitrile [exemple 36, WO2010150211A2] (200 mg, 0,8 mmol) et de diiode (30 mg) dans l'éthanol (60 mL) est irradié sous barbotage d'air pendant 24 heures dans une cuve en verre ouverte et munie d'une ampoule halogène (150 W). Le diiode est neutralisé par une solution de thiosulfate de sodium à 10 % et le solvant est partiellement évaporé sous pression réduite. L'insoluble est filtré puis lavé avec de l'eau et de l'acétone pour donner le composé n°56 sous la forme d'un solide beige (100 mg, Rdt : 51 %).
RMN 1H (d ^-DMSO, 500 MHz) : δ (ppm) : 7.45 (1H ; dd ; J8-7 = 7.5 Hz ; J8-9 = 4.5 Hz ; H8) ; 8.47 (1H ; m ; Hl) ; 8.48 (1H ; s ; H5) ; 8.66 (2H ; m ; H7 et H9) ; 8.79 (1H ; d ; J2-1 = 5.8 Hz ; H2) ; 9.47 (1H ; s ; H4) ; 13.45 (1H ; s ; H pyrrolique) SM : ESI : m/z : 245.1 ([M+H]+)
SMHR (ESI) : calculée pour Ci5H9N4 + : m/z = 245.0820 ; mesurée : 245.0820 Exemple 18 : (Z)-3 -(pyridin-3 -yl)-2-(6-méthoxy- 1 H-pyrrolo [2,3 -b]pyridin-3 -yl)- acrylonitrile (composé n°31)
18.1. Préparation d'un composé intermédiaire (2-(6-méthoxy-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- yl)-acétonitrile)
Figure imgf000048_0001
À un mélange de 6-méthoxy-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine (1,1 g, 7.4 mmol, 1,0 éq.) et de paraformaldéhyde (0,31 g, 10,4 mmol, 1,4 éq.) dans l'isopropanol (60 mL) est ajouté le chlorhydrate de diméthylamine (0,85 g, 10,4 mmol, 1,4 éq). Le milieu réactionnel est agité à température de reflux pendant 2 heures puis traité par ajout d'une solution aqueuse de soude 5M, après refroidissement jusqu'à température ambiante. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle puis la phase organique est séchée sur MgS04 et évaporée sous pression réduite. Le résidu gramine est repris dans un mélange de dichlorométhane (40 mL) et de toluène (80 mL) anhydres, puis l'iodure de méthyle (0,74 mL, 11,9 mmol, 1,6 éq.) est ajouté sous atmosphère d'argon. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 36 heures, puis le précipité est filtré et lavé avec de l'éther diéthylique. A la poudre obtenue sont ajoutés eau (100 mL) et cyanure de potassium (0,63 g, 9,7 mmol, 1,3 éq.). Le mélange est agité à température de reflux pendant 40 minutes puis traité par ajout d'une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium, après refroidissement jusqu'à température ambiante. Le produit brut est extrait avec de l'acétate d'éthyle puis la phase organique est séchée sur MgS04, filtrée sur gel de silice et évaporée sous pression réduite pour donner le composé intermédiaire sous la forme d'un solide beige (0,35 g, Rdt : 25 %).
RMN 1H (Î/ ^-DMSO ; 300 MHz) : δ (ppm) : 3.87 (3H ; s ; 6-méthoxy) ; 4.01 (2H ; s ; CH2) ; 6.58 (1H ; d ; J5-4 = 8.5 Hz ; H5) ; 7.18 (1H ; s ; H2) ; 7.92 (1H ; d ; J4-5 = 8.5 Hz ; H4) ; 11.49 (1H ; s ; H pyrrolique)
SM : ESI : m/z : 188.1 ([M+H]+)
SMHR (ESI) : calculée pour C10H10N3O+ : m/z = 188.0824, mesurée : 188.0825 18.2. Préparation du composé
Figure imgf000049_0001
À une solution de méthanolate de sodium (58 mg, 1,07 mmol, 2,0 éq.) dans l'éthanol anhydre (16 mL) sont ajoutés, sous atmosphère d'argon, le composé intermédiaire préparé à l'étape 18.1. (100 mg, 0,53 mmol, 1,0 éq.) puis, après 30 minutes d'agitation, la pyridine-3-carbaldéhyde (201 μΐ., 2, 14 mmol, 4,0 éq.). Le montage est protégé de la lumière et le milieu réactionnel est porté à 50 °C pendant 4 heures. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le solvant est partiellement évaporé, puis le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgS04, puis filtrée sur gel de silice et évaporée sous pression réduite. Le produit brut est trituré dans l'éther diéthylique pour donner le composé n°31 sous la forme d'un solide jaune (85 mg, Rdt : 58 %).
RMN 1H (Î/ ^-DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) : 3.91 (1H ; s ; 6'-méthoxy) ; 6.71 (1H ; d ; J5'-4' = 8.7 Hz ; H5') ; 7.54 (1H ; m ; H5") ; 7.66 (1H ; s ; H2') ; 7.81 (1H ; s ; H3) ; 8.33 (1H ; d ; J4"-5" = 7.9 Hz ; H4") ; 8.44 (1H ; d ; J4'-5' = 8.7 Hz ; H4') ; 8.59 (1H ; d ; j6"-5" = 4.8 Hz ; H6") ; 8.99 (1H ; s ; H2") ; 12.14 (1H ; s ; H pyrrolique)
SM : ESI : m/z : 277.1 ([M+H]+)
SMHR (ESI) : calculée pour C16H13N40+ : m/z = 277.1089 ; mesurée : 277.1082
Exemple 19 : 1 lH-pyrido[3',2' :4,5]-9-méthoxypyrrolo[2,3-f]isoquinoline-6-carbonitrile (composé n°49)
Figure imgf000049_0002
Une solution de (Z)-3-(pyridin-3-yl)-2-(6-méthoxy-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)- acrylonitrile (40 mg, 0,14 mmol) dans l'éthanol (40 mL) est irradié pendant 16 heures dans une cuve en verre fermée et munie d'une ampoule halogène (150 W). Le solvant évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré dans l'éther diéthylique pour donner le composé n°49 sous la forme d'une poudre beige (34 mg, Rdt : 86 %).
RMN 1H
Figure imgf000050_0001
500 MHz) : δ (ppm) : 4.03 (3H ; s ; 9-méthoxy) ; 6.93 (1H ; d ; J8-
7 = 8.7 Hz ; H8) ; 8.47 (1H ; d ; Jl-2 = 5.5 Hz ; Hl) ; 8.52 (1H ; s ; H5) ; 8.59 (1H ; d ; J7-
8 = 8.7 Hz ; H7) ; 8.76 (1H ; d ; J2-1 = 5.5 Hz ; H2) ; 9.47 (1H ; s ; H4) ; 13.54 (1H ; s ; H pyrrolique)
SM : ESI : m/z : 275.1 ([M+H]+)
SMHR (ESI) : calculée pour C16H11N40+ : m/z = 275.0933 ; mesurée : 275.0929
Exemple 20 : 9-méthoxy-l lH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carboxamide (composé n°38)
Figure imgf000050_0002
À une solution de 9-méthoxy- 1 lH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile 475 (70 mg, 0,26 mmol, 1,0 éq.) dans le tertiobutanol (10 mL) est ajoutée de la potasse pulvérisée (250 mg, 4,4 mmol, 17,0 éq). Le milieu réactionnel est chauffé à température de reflux dans un tube scellé pendant 8 heures. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le solvant est évaporé sous pression réduite et le brut solubilisé dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est successivement lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium puis séchée sur MgS04 et évaporée sous pression réduite. Le produit est trituré dans l'acétate d'éthyle et l'éther diéthylique pour donner le composé n°38 sous la forme d'une poudre beige (50 mg, Rdt : 66 %).
RMN 1H (Î/ ^-DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) : 3.90 (3H ; s ; 9-méthoxy) ; 6.89 (1H ; dd ; J8-7 = 8.9 Hz ; J8-10 = 2.3 Hz ; H8) ; 7.14 (1H ; d ; J10-8 = 2.3 Hz ; H10) ; 7.71 (1H ; s ; H amide) ; 7.94 (1H ; s ; H5) ; 8.19 (1H ; s ; H amide) ; 8.29 (1H ; d ; J7-8 = 8.9 Hz ; H7) ; 8.33 (1H ; d ; Jl-2 = 5.8 Hz ; Hl) ; 8.65 (1H ; d ; J2-1 = 5.8 Hz ; H2) ; 9.40 (1H ; s ; H4) ; 12.50 (1H ; s ; H carbazolique)
SM : ESI : m/z : 292.1 ([M+H]+)
SMHR (ESI) : calculée pour C17H14N302+ : m/z = 292.1086 ; mesurée : 292.1093
Exemple 21 : l,9-diméthoxy-HH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carboxamide (composé n°41)
Figure imgf000051_0001
À une solution de l,9-diméthoxy-HH-pyrido4,3-acarbazole-6-carbonitrile
(composé n°40) (60 mg, 0,20 mmol, 1,0 éq.) dans le tertiobutanol (10 mL) est ajoutée de la potasse pulvérisée (190 mg, 3,4 mmol, 17,0 éq). Le milieu réactionnel est chauffé à température de reflux dans un tube scellé pendant 16 heures. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le solvant est évaporé sous pression réduite et le brut solubilisé dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est successivement lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium puis séchée sur MgS04 et évaporée sous pression réduite. Le produit est trituré dans l'éther diéthylique pour donner le composé n°41 sous la forme d'une poudre marron (45 mg, Rdt : 70 %).
RMN 1H (Î/ ^-DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) : 3.89 (3H ; s ; 9-méthoxy) ; 4.24 (3H ; s ; 1- méthoxy) ; 6.87 (1H ; dd ; J8-7 = 8.8 Hz ; J8-10 = 2.2 Hz ; H8) ; 7.34 (1H ; d ; J10-8 = 2.2 Hz ; H10) ; 7.73 (1H ; s ; H amide) ; 7.88 (1H ; s ; H5) ; 8.20 (1H ; s ; H amide) ; 8.25 (1H ; d ; J7-8 = 8.8 Hz ; H7) ; 8.31 (1H ; s ; H2) ; 9.03 (1H ; s ; H4) ; 11.74 (1H ; s ; H carbazolique)
SM : ESI : m/z : 322.1 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour C18H16N303+ : m/z = 322.1192 ; mesurée : 322.1183 Exemple 22 : 10-méthoxy-l lH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carboxamide (composé n°48)
Figure imgf000052_0001
À une solution de 10-méthoxy-l lH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°44) (220 mg, 0,81 mmol, 1,0 éq.) dans le tertiobutanol (20 mL) est ajoutée de la potasse pulvérisée (1,4 g, 24,3 mmol, 30,0 éq). Le milieu réactionnel est chauffé à température de reflux dans un tube scellé pendant 48 heures. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le solvant est évaporé sous pression réduite et le brut solubilisé dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est successivement lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium puis séchée sur MgS04 et évaporée sous pression réduite. Le produit est trituré dans l'acétate d'éthyle et l'éther diéthylique pour donner le composé n°48 sous la forme d'une poudre beige (150 mg, Rdt : 64 %).
RMN 1H (Î/ ^-DMSO, 500 MHz) : δ (ppm) : 4.07 (3H ; s ; 10-méthoxy) ; 7.07 (1H ; d ; J9-8 = 7.6 Hz ; H9) ; 7.36 (1H ; t ; J8-7 = 8.2 Hz ; J8-9 = 7.7 Hz ; H8) ; 7.74 (1H ; s ; H amide) ; 7.90 (1H ; s ; H5) ; 7.94 (1H ; d ; J7-8 = 8.2 Hz ; H7) ; 8.20 (1H ; s ; H amide) ; 8.65 (1H ; d ; Jl-2 = 5.7 Hz ; Hl) ; 8.79 (1H ; d ; J2-1 = 5.7 Hz ; H2) ; 9.41 (1H ; s ; H4) ; 12.65 (1H ; s ; H carbazolique)
SM : ESI : m/z : 292.1 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour C17H14N302+ : m/z = 292.1086 ; mesurée : 292.1080
IR (cm"1) : 1644 (v C=0) ; 3175 et 3440 (v N-H)
Exemple 23 : 9-méthoxy-l lH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-méthanamine (composé n°39)
Figure imgf000052_0002
À un mélange de 9-méthoxy-l lH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile 475 (90 mg, 0,33 mmol, 1,0 éq.) et de chlorure de cobalt hexahydraté (157 mg, 0,66 mmol, 2,0 éq.) dans une solution de méthanol (6 mL) et de THF (2,4 mL) est ajouté, à 0 °C, le borohydrure de sodium (125 mg, 3,30 mmol, 10,0 éq). Le milieu réactionnel est agité à 0 °C pendant lh30 puis traité par ajout d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1M (14 mL). Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 30 minutes jusqu'à disparition de la couleur noire. Le pH est ajusté avec une solution d'ammoniaque et la solution basique est extraite avec de l'acétate d'éthyle puis la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et séchée sur MgS04. Le produit est trituré dans l'éther diéthylique pour donner le composé n°39 sous la forme d'une poudre beige (50 mg, Rdt : 55 %).
RMN 1H (d ^-DMSO, 500 MHz) : δ (ppm) : 3.91 (3H ; s ; 9-méthoxy) ; 4.46 (2H ; s ; 2H12) ; 5.76 (2H ; s ; 2H aminé) ; 6.94 (1H ; dd ; J8-7 = 8.9 Hz ; J8-10 = 2.1 Hz ; H8) ; 7.16 (1H ; d ; J10-8 = 2.1 Hz ; H10) ; 7.81 (1H ; s ; H5) ; 8.08 (1H ; d ; J7-8 = 8.9 Hz ; H7) ; 8.28 (1H ; d ; Jl-2 = 5.5 Hz ; Hl) ; 8.57 (1H ; d ; J2-1 = 5.5 Hz ; H2) ; 9.31 (1H ; s ; H4) ; 12.38 (1H ; s ; H carbazolique)
SM : ESI : m/z : 278.1 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour C17H15N30+ : m/z = 278.1293 ; mesurée : 278.128
Exemple 24 : N- [(9-méthoxy- 1 lH-pyrido[4,3-a]carbazol-6-yl)méthyl]-acétamide
(composé n°42)
Figure imgf000053_0001
A un mélange de 9-méthoxy- 1 lH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-méthanamine (composé n°39) (20 mg, 0,07 mmol, 1,0 éq.) dans le THF anhydre (3 mL) sont ajoutés, sous atmosphère d'argon, la triéthylamine (19 μΐ^, 0,14 mmol, 2 éq.) puis l'anhydride acétique (240 μΐ,). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures puis traité par addition d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle puis la phase organique est séchée sur MgS04 et évaporée sous pression réduite. Le produit est trituré dans l'éther diéthylique pour donner le composé n°42 sous la forme d'une poudre beige (17 mg, Rdt : 77 %). RMN 1H {d ^-DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) : 1.99 (3H ; s ; 3H15) ; 3.91 (3H ; s ; 9- méthoxy) ; 4.95 (2H ; d ; J12-12 = 5.1 Hz ; 2H12) ; 6.93 (1H ; dd ; J8-7 = 8.7 Hz ; J8-10 = 1.5 Hz ; H8) ; 7.17 (1H ; d ; J10-8 = 1.5 Hz ; H10) ; 7.62 (1H ; s ; H5) ; 8.03 (1H ; d ; J7- 8 = 8.7 Hz ; H7) ; 8.29 (1H ; d ; Jl-2 = 5.5 Hz ; Hl) ; 8.54 (1H ; m ; H13) ; 8.59 (1H ; d ; J2-1 = 5.5 Hz ; H2) ; 9.33 (1H ; s ; H4) ; 12.47 (1H ; s ; H carbazolique)
SM : ESI : m/z : 320.1 ([M+H]+)
SMHR (ESI) : calculée pour C19H18N302+ : m/z = 320.1399 ; mesurée : 320.1399
Exemple 25 : l-(9-méthoxy-l lH-pyrido[4,3-a]carbazol-6-yl)-N,N-diméthylméthanamine (composé n°43)
Figure imgf000054_0001
À un mélange de 9-méthoxy-l lH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-méthanamine (composé n°39) (30 mg, 0,10 mmol, 1,0 éq.), de cyanoborohydrure de sodium (12 mg, 0,19 mmol, 1,9 éq.) et d'acide acétique (26 μΐ^, 0,28 mmol, 2,8 éq.) dans l'éthanol (6 mL) est ajouté, à 0 °C, une solution de formaldéhyde (25 μΐ^, 37 % dans l'eau, 0.31 mmol, 3,1 éq.) dans l'éthanol (2 mL). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2h30, traité par addition d'une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium puis concentré sous pression réduite. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle puis la phase organique est séchée sur MgS04, évaporée sous pression réduite et le résidu purifié par filtration sur alumine (éluant : CH2Cl2/EtOH) pour donner le composé n°43 sous la forme d'une poudre beige (18 mg, Rdt : 57 %).
RMN 1H (Î/ ^-DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) : 2.31 (6H ; s ; 3H14 et 3H15) ; 3.90 (3H ; s ; 9-méthoxy) ; 3.99 (2H ; s ; 2H12) ; 6.93 (1H ; dd ; J8-7 = 8.5 Hz ; J8-10 = 2.1 Hz ; H8) ; 7.14 (1H ; d ; J10-8 = 2.1 Hz ; H10) ; 7.66 (1H ; s ; H5) ; 8.12 (1H ; d ; J7-8 = 8.5 Hz ; H7) ; 8.29 (1H ; d ; Jl-2 = 5.8 Hz ; Hl) ; 8.58 (1H ; d ; J2-1 = 5.8 Hz ; H2) ; 9.33 (1H ; s ; H4) ; 12.37 (1H ; s ; H carbazolique)
SM : ESI : m/z : 306.2 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour C19H20N3O+ : m/z = 306.1606 ; mesurée : 306.1595
Exemple 26 : (Z)-3-(5-fluoropyridin-3-yl)-2-(5-méthoxy-lH-indol-3-yl)-acrylonitrile (composé n°7)
Figure imgf000055_0001
A une solution du composé 3-(cyanométhyl)-5-méthoxy-lH-indol-l-carboxylate de fert-butyle [exemple 28-1, WO2010150211A2] (327 mg, 1, 14 mmol, 1,0 éq.) dans le THF anhydre (15 mL) est ajouté, sous atmosphère d'argon, NaH (41 mg, 80 %, 1,37 mmol, 1,2 éq.). Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 heures, puis refroidi à 0 °C avant ajout d'une solution de 5-fluoro-pyridine-3-carbaldéhyde (200 mg, 1,60 mmol, 1,4 éq.) dans le THF anhydre (3 mL). Le montage est protégé de la lumière et le milieu réactionnel est agité à 0 °C pendant lh30 avant ajout d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. L'agitation est alors poursuivie à température ambiante pendant 1 heure. Un ajout d'eau est effectué et la solution est extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et séchée sur MgS04. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/EtOH, 98/2) pour donner, après trituration dans l'éther diéthylique, le composé n°7 sous la forme d'une poudre jaune (200 mg, Rdt : 60 %).
RMN 1H (Î/ ^-DMSO, 500 MHz) : δ (ppm) : 3.84 (3H ; s ; 5'-méthoxy) ; 6.92 (1H ; dd ; h'-r = 8.5 Hz ; J6 . = 1.5 Hz ; H6') ; 7.42 (1H ; d ; Jr-6' = 8.5 Hz ; H7') ; 7.48 (1H ; d ; J4<- 6· = 1.5 Hz ; H4') ; 7.77 (1H ; s ; H3) ; 7.82 (1H ; s ; H2') ; 8.20 (1H ; d ; J4 » -F = 10.1 Hz ; H4") ; 8.61 (1H ; m ; H6") ; 8.90 (1H ; s ; H2") ; 11.72 (1H ; s ; H indolique)
SM : ESI : m/z : 294.1 ([M+H]+) ; 316.1 ([M+Na]+) ; 348.1 ( [M+Na+MeOH] +)
SMHR (ESI) : calculée pour Ci7Hi3N3OF+ : m/z = 294.1043 ; mesurée : 294.1048 Exemple 27 : (Z)-2-(5 -méthoxy- lH-indol-3 -yl)-3 -( lH-pyrrol-3 -yl)-acrylonitrile (composé n°60)
Figure imgf000056_0001
À un mélange de (5-méthoxy-lH-indol-3-yl)-acétonitrile (400 mg, 2,2 mmol, 1,0 éq.) et de lH-pyrrole-3-carbaldéhyde (225 mg, 2,4 mmol, 1, 1 éq.) dans l'éthanol (10 mL) est ajoutée une solution méthanolique d'hydroxyde de benzyltrimethylammonium (40 %, 540 μΐ., 1,3 mmol, 0,6 éq). Le milieu réactionnel est chauffé à 80 °C dans un tube scellé pendant 5 jours. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium puis séchée sur MgSC Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/EtOH, 100/0 à 98/2) puis par filtration sur gel de silice (éluant : heptane/AcOEt) pour donner le composé n°60 sous la forme d'une meringue jaune (170 mg, Rdt : 30 %).
RMN 1H (Î/ ^-DMSO, 500 MHz) : δ (ppm) : 3.81 (3H ; s ; 5'-méthoxy) ; 6.84 (1H ; m ; H4") ; 6.85 (1H ; dd ; h'-r = 8.9 Hz ; J6 . = 2.3 Hz ; H6') ; 6.92 (1H ; s ; H5") ; 7.35 (2H ; m ; H4' et H7') ; 7.41 (1H ; s ; H3) ; 7.54 (1H ; s ; H2') ; 11.32 (1H ; s ; H indolique)
SM : ESI : m/z : 264.1 ([M+H]+) ; 286.1 ([M+Na]+)
SMHR (ESI) : calculée pour Ci6Hi3N3ONa+ : m/z = 286.0956 ; mesurée : 286.0960
Exemple 28 : (Z)-3 -( 1 H-imidazol-4-yl)-2-(5 -méthoxy- 1 H-indol-3 -yl)-acrylonitrile
(composé n°61)
Figure imgf000057_0001
À un mélange du composé 3-(cyanométhyl)-5-méthoxy-lH-indol-l-carboxylate de tert-butyle [exemple 28-1, WO2010150211A2] 100 mg, 0,35 mmol, 1,0 éq.) et de 1H- imidazole-4-carbaldéhyde (34 mg, 0,35 mmol, 1,0 éq.) dans l'éthanol (3 mL) est ajoutée la pipéridine (31 μΐ., 0.31 mmol, 0,9 éq). Le milieu réactionnel est chauffé à 90 °C dans un tube scellé pendant 4 jours. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium puis séchée sur MgS04. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/EtOH, 97/3 à 96/4) pour donner le composé n°61 sous la forme d'une meringue jaunâtre (47 mg, Rdt : 51 %).
RMN 1H (Î/ ^-DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) : 3.81 (3H ; s ; 5'-méthoxy) ; 6.87 (1H ; d ; J6._ r = 8.9 Hz ; H6') ; 7.35 (1H ; s ; H4') ; 7.37 (1H ; d ; Jr-6' = 8.9 Hz ; H7') ; 7.51 (1H ; s ; H3) ; 7.64 (1H ; s ; H2') ; 7.73 (1H ; s ; H5") ; 7.83 (1H ; s ; H2") ; 11.41 (1H ; s ; H indolique) ; 12.46 (1H ; s ; H imidazolique)
SM : ESI : m/z : 265.1 ([M+H]+) ; 287.1 ([M+Na]+)
SMHR (ESI) : calculée pour Ci5Hi3N40+ : m/z = 265.1089 ; mesurée : 265.1081
Exemple 29 : 2-(5-méthoxy-lH-indol-3-yl)-2-(pyridin-3-yl)-acétonitrile (composé n°56) 29.1. Préparation d'un composé intermédiaire (5 -méthoxy- lH-indol-3-yl)-(pyridin-3-yl)- méthanol
À une solution de 5-méthoxyindole (1 g, 6,8 mmol, 1,0 éq.) dans le méthanol (8 mL) sont ajoutées, à 0°C, une solution aqueuse de soude (80 %, 200 iL, 4,0 mmol, 0,6 éq.) puis la pyridine-3-carbaldéhyde (800 [iL, 8.5 mmol, 1.3 éq.). Le milieu réactionnel est agité à 0 °C pendant 4 heures, puis traité par addition d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis séchée sur MgSC Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/EtOH, 96/4 à 94/6) pour donner le composé intermédiaire sous la forme d'une meringue rosée (1,3 g, Rdt : 75 %).
RMN Ή (d 6-DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) : 3.68 (3H ; s ; 5'-méthoxy) ; 5.73 (1H ; d ; J(0H)-I = 4.5 Hz ; H alcool) ; 5.99 (1H ; d ; J 0K) = 4.5 Hz ; Hl) ; 6 .70 (1H ; dd ; ]6--r = 8.7 Hz ; J6 . = 2.4 Hz ; H6') ; 6.95 (1H ; d ; J4 -6' = 2.4 Hz ; H4') ; 7.06 (1H ; s ; H2') ; 7.23 (1H ; d ; Jr_6. = 8.7 Hz ; H7') ; 7.33 (1H ; dd ; J5-_4" = 7.7 Hz ; J5"_6- = 4.7 Hz ; H5") ; 7.82 (1H ; d ; J4"_5- = 7.7 Hz ; H4") ; 8.42 (1H ; dd ; J6..-5» = 4.7 Hz ; J6-_4" = 1.7 Hz ; H6") ; 8.65 (1H ; d ; J2--4" = 1.9 Hz ; H2") ; 10.79 (1H ; s ; H indolique)
SM : ESI : m/z : 255.1 ([M+H]+)
SMHR (ESI) : calculée pour Ci5H15N202 + : m/z = 255.1134 ; mesurée : 255.1133
Figure imgf000058_0001
29.1. Préparation du composé n°56 H
A une solution du composé intermédiaire préparé à l'étape 29.1. (450 mg, 1,8 mmol, 1,0 éq.) dans le DMSO (50 ml) sont ajoutés tosylimidazole (472 mg, 2, 1 mmol, 1,2 éq.), triéthylamine (614 μL, 4.4 mmol, 2,5 éq.), cyanure de sodium (217 mg, 4,4 mmol, 2,5 éq.) et TBAI (66 mg, 0,2 mmol, 0, 1 éq.). Le milieu réactionnel est agité à 60 °C pendant 2 heures, puis traité par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est successivement lavée avec de l'eau, une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis séchée sur MgSC Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/EtOH, 97/3) pour donner le composé n°56 sous la forme d'une meringue marron (260 mg, Rdt : 56 %). RMN 1H (i/ ^-DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) : 3.70 (3H ; s ; 5'-méthoxy) ; 6.02 (1H ; s ; H2) ; 6 .79 (1H ; dd ; h>-r = 8.9 Hz ; J6 . = 2.4 Hz ; Η6') ; 6.94 (1H ; d ; J4<-6' = 2.4 Hz ; H4') ; 7.31 (1H ; d ; = 8.9 Hz ; Η7') ; 7.35 (1H ; s ; Η2') ; 7.43 (1Η ; dd ; J5»-4» = 7.9 Hz ; J5»-6» = 4.9 Hz ; H5") ; 7.87 (1H ; d ; J4"-5- = 7.9 Hz ; H4") ; 8.54 (1H ; dd ; J6»_ s» = 4.9 Hz ; J6»-4» = 1.6 Hz ; H6") ; 8.70 (1H ; d ; J2»-4» = 2.4 Hz ; H2") ; 11.15 (1H ; s ; H indolique)
SM : ESI : m/z : 264.1 ([M+H]+) ; 286.1 ([M+Na]+) ; 318.1 ( [M+Na+MeOH] +) SMHR (ESI) : calculée pour Ci6Hi4N30+ : m/z = 264.1137 ; mesurée : 264.1133 Exemple 30 : /V-[7-(5-méthoxy-lH-indol-3-yl)-isoquinolin-6-yl]-acetamide (composé n' o 57)
Figure imgf000059_0001
À une solution de (Z)-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-3-(4-methylpyridin-3- yl)acrylonitrile (636 mg, 2,2 mmol, 1,0 éq.) dans le THF anhydre (50 mL) maintenue à 0 °C est ajoutée, sous atmosphère d'argon, une solution de KHMDS dans le toluène (31 mL, 0,5M, 15,4 mmol, 7,0 éq.). La réaction est agitée à température ambiante pendant 20 heures, puis traitée par addition d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle puis la phase organique est séchée sur MgS04. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/EtOH, 96/4 à 94/6) pour donner le composé n°57 sous la forme d'une poudre beige (365 mg, Rdt : 50 %).
RMN 1H
Figure imgf000059_0002
300 MHz) : δ (ppm) : 1.98 (3H ; s ; CH3 amide) ; 3.71 (3H ; s ; 5'- méthoxy) ; 6.84 (1H ; dd ; h'-r = 8.8 Hz ; J6 . = 2.4 Hz ; H6') ; 6.92 (1H ; d ; J4>-6< = 2.4 Hz ; H4') ; 7.40 (1H ; d ; '-e- = 8.8 Hz ; H7') ; 7.64 (1H ; m ; H2') ; 7.76 (1H ; J4-3 = 5.8 Hz ; H4) ; 8.14 (1H ; s ; H8) ; 8.41 (1H ; d ; J3-4 = 5.8 Hz ; H3) ; 8.42 (1H ; s ; H5) ; 9.19 (1H ; s ; Hl) ; 9.24 (1H ; s ; H amide) ; 11.40 (1H ; s ; H indolique)
SM : ESI : m/z : 332.1 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour C2oHi8N302 + : m/z = 332.1399 ; mesurée : 332.1403
ESI : m/z : 330.1 ([M+H]")
SMHR (ESI) : calculée pour C2oHi6N302 " : m/z = 330.1243 ; mesurée : 330.1271
Point de fusion : 267 °C
Exemple 31 : 6-méthoxy-l-oxo-3-(pyridin-3-yl)-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-è]indole-4- carbonitrile (composé n°64)
31.1. Préparation du composé intermédiaire (JE)-3-amino-2-(5-méthoxy-lH-indol-3-yl)-3- (pyridin-3-yl)-acrylonitrile
Figure imgf000060_0001
À une solution de (5-méthoxy-lH-indol-3-yl)-acétonitrile (2 g, 10.8 mmol, 1.0 éq.) et de nicotinonitrile (1.2 g, 12.9 mmol, 1.2 éq.) dans le THF (20 mL) maintenue à 0 °C est ajoutée, sous atmosphère d'argon, une solution de tertiobutanolate de potassium dans le THF (21.6 mL, 1M, 21.6 mmol, 2.0 éq.). Le montage est protégé de la lumière et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 10 heures, puis traité avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est successivement lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis séchée sur MgS04. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : heptane/THF, 35/65 à 0/100) pour donner, après trituration dans l'éther diéthylique, le dichlorométhane et l'éthanol, le composé intermédiaire sous la forme d'une poudre jaune (2.20 g, Rdt : 70 %).
RMN 1H (i/ ^-DMSO, 500 MHz) : δ (ppm) : 3.77 (3H ; s ; 5'-méthoxy) ; 6.53 (2H ; s ; H énamine) ; 6.82 (1H ; dd ; h'-r = 8.9 Hz ; J6 . = 2.1 Hz ; H6') ; 7.06 (1H ; d ; J4<-6' = 2.1 Hz ; H4') ; 7.34 (1H ; d ; = 8.9 Hz ; H7') ; 7.47 (1H ; s ; H2') ; 7.55 (1H ; dd ; J5 » -4" = 7.6 Hz ; J5 » -6 » = 4.9 Hz ; H5") ; 8.08 (1H ; d ; J4 --s- = 7.6 Hz ; H4") ; 8.70 (1H ; dd ; J6 »_5 » = 4.9 Hz ; J6 » -4 » = 1.5 Hz ; H6") ; 8.90 (1H ; d ; J2 «-4" = 2.3 Hz ; H2") ; 11.22 (1H ; s ; H indolique)
SM : ESI : m/z : 291.1 ([M+H]+) ; 313.1 ([M+Na]+) ; 345.1 ( [M+Na+MeOH] +)
SMHR (ESI) : calculée pour Ci7Hi4N4ONa+ : m/z = 313.1065 ; mesurée : 313.1055
31.2. Préparation du composé intermédiaire (£)-3-(2-(tert-butoxycarbonylamino)-l-cyano- 2-(pyridin-3 -yl)-vinyl)-5-méthoxy- lH-indole- 1 -carboxylate de tert-butyle
Figure imgf000061_0001
A une solution du composé intermédiaire préparé à l'étape 31.1. (1.4 g, 4.8 mmol, 1.0 éq.) et de (Boc)20 (4.1 mL , 19.3 mmol, 4.0 éq.) dans le dichlorométhane anhydre (200 mL) maintenue à 0 °C est ajouté, sous atmosphère d'argon, la DMAP (59 mg, 0.48 mmol, 0.1 éq.). Le milieu réactionnel est agité à 0 °C pendant 30 minutes, puis traité par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La phase organique est ensuite lavée à l'eau, séchée sur MgS04, puis filtrée sur gel de silice et évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange de dichlorométhane (150 mL) et de TFA (7.1 mL, 96.0 mmol, 20.0 éq.), et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 6 heures puis traité par addition d'une solution aqueuse de soude 1M. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : heptane/AcOEt, 50/50) pour donner le composé intermédiaire sous la forme d'une meringue jaune (1.7 g, Rdt : 72 %).
RMN 1H (Î/ ^-DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) : 1.47 (9H ; s ; Boc) ; 1.65 (9H, s, Boc) ; 3.77 (3H ; s ; 5-méthoxy) ; 6.95 (1H ; d ; J4-6 = 2.4 Hz ; H4) ; 7.05 (1H ; dd ; J6-7 = 8.9 Hz ; J6-4 = 2.4 Hz ; H6) ; 7.55 (1H ; dd ; J5»-4» = 7.9 Hz ; J5»-6» = 4.9 Hz ; H5") ; 7.81 (1H ; s ; H2) ; 8.03 (2H ; m ; H7 et H4") ; 8.70 (1H ; dd ; J6"-5" = 4.9 Hz ; J6 » -4 » = 1.5 Hz ; H6") ; 8.82 (1H ; d ; J2 » -4 » = 1.8 Hz ; H2") ; 9.56 (1H ; s ; H carbamate)
SM : ESI : m/z : 491.2 ([M+H]+) ; 513.2 ([M+Na]+) SMHR (ESI) : calculée pour C27H3iN405 + : m/z = 491.2294 ; mesurée : 491.2274 31.3. Préparation du composé n°64
Figure imgf000062_0001
Une suspension du composé intermédiaire préparé à l'étape 31.2. (300 mg, 0,61 mmol) dans la décaline (12 mL) est chauffé à 160 °C pendant 7 heures. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle, et le précipité est filtré puis rincé avec de l'heptane, de l'éthanol et de l'éther diéthylique pour donner le composé n°64 sous la forme d'un solide marron (110 mg, Rdt : 57 %).
RMN 1H (Î/ ^-DMSO, 300 MHz) : δ (ppm) : 3.83 (3H ; s ; 6-méthoxy) ; 7.21 (1H ; dd ; h- 8 = 8.9 Hz ; J7-5 = 2.4 Hz ; H7) ; 7.55 (1H ; d ; J8-7 = 8.9 Hz ; H8) ; 7.64 (1H ; dd ; J5 - = 7.9 Hz ; J5>-6> = 4.7 Hz ; H5') ; 7.67 (1H ; d ; J5-7 = 2.4 Hz ; H5) ; 8.17 (1H ; d ; Ι4·.5· = 7.9 Hz ; H4') ; 8.76 (1H ; d ; J6._5. = 4.9 Hz ; H6') ; 8.92 (1H ; s ; H2') ; 12.44 (1H ; s ; H indolique) ; 12.54 (1H ; s ; H amide)
SM : ESI : m/z : 317.1 ([M+H]+)
SMHR (ESI) : calculée pour Ci8Hi3N402 + : m/z = 317.1039 ; mesurée : 317.1045
Exemple 32 : 6-méthoxy-2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-è]pyridine (composé n°62)
Figure imgf000062_0002
À un mélange de 6-methoxy-lH-pyrrolo[2,3-è]pyridine (100 mg, 0,67 mmol, 1,0 éq.), CsOAc (363 mg, 1,89 mmol, 2,8 éq.), chlorhydrate de 4-bromopyridine (235 mg, 1,21 mmol, 1,8 éq.), diisopropylamine anhydre et dégazée (266 μΐ^, 1,89 mmol, 2,8 éq.) sont ajoutés, sous atmosphère d'argon, Pd(OAc)2 (6.1 mg, 0,027 mmol, 0,04 éq.) et MP anhydre (ΙΟΟμΙ.). Le milieu réactionnel est agité à 120 °C pendant 60 heures, puis dilué avec de l'acétate d'éthyle et filtré sur gel de silice après refroidissement jusqu'à température ambiante. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant : heptane/AcOEt, 50/50 à 0/100) pour donner le composé n°62 (25 mg, Rdt : 17 %), sous la forme d'un solide marron. RMN 1H
Figure imgf000063_0001
; 300 MHz) : δ (ppm) : 3.92 (3H ; s ; 6-méthoxy) ; 6.59 (1H ; d ; J5- 4 = 8.5 Hz ; H5) ; 7.15 (1H ; s ; H3) ; 7.83 (2H ; d ; --r= h'-e- = 4.5 Hz ; H3' et H5') ; 7.92 (1H ; d ; J4-5 = 8.5 Hz ; H4) ; 8.56 (2H ; d ; --r = - -y = 4.5 Hz ; H2' et H6') ; 12.28 (1H ; s ; H pyrrolique)
SM : ESI : m/z : 226.1 ([M+H]+) SMHR (ESI) : calculée pour Ci3Hi2N30+ : m/z = 226.0980, mesurée : 226.0981
Exemple 33 : 6-méthoxy-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-è]pyridine (composé n°63)
Il est procédé à l'identique de l'exemple 32. Le composé n° 63 est obtenu dans un deuxième temps à l'issue de la colonne de chromatographie (25 mg, Rdt : 17 %) sous la forme d'un solide marron.
RMN 1H
Figure imgf000063_0002
; 300 MHz) : δ (ppm) : 3.90 (3H ; s ; 6-méthoxy) ; 6.67 (1H ; d ; J5- 4 = 8.5 Hz ; H5) ; 7.71 (2H ; d ; --r = Js'-e- = 4.5 Hz ; H3' et H5') ; 7.94 (1H ; m ; H2) ; 8.33 (1H ; d ; J4-5 = 8.5 Hz ; H4) ; 8.52 (2H ; d ; '-s- = h- -s- = 4.5 Hz ; H2' et H6') ; 12.04 (1H ; s ; H pyrrolique) SM : ESI : m/z : 226.1 ([M+H]+)
SMHR (ESI) : calculée pour Ci3Hi2N30+ : m/z = 226.0980, mesurée : 226.0981
Le tableau I ci-après illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés de formule (I) selon l'invention. Dans ce tableau : PF = Point de Fusion, en degré Celsius MH+ = spectrométrie de masse (m/z), « Bn » représente un groupe benzyle
Figure imgf000064_0001
Tableau I
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
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Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur de l'activité des protéines kinases. Exemple 34: données pharmacologiques
Les composés ont été évalués sur les kinases CK1, CDK5, GSK3, PIM1, DYRK lA et CLKl .
MATERIEL ET METHODES
Tests d'inhibition des kinases
Le protocole du test biologique permettant l'évaluation de l'inhibition des composés sur les différentes kinases est directement issu de la section expérimentale de la publication "Meriolins (3-(Pyrimidin-4-yl)-7-azaindoles): Synthesis, Kinase Inibitory Activity, Cellular Effects, and Structure of a CDK2/Cyclin A/Meriolin Complex". Echalier,
A.; Bettayeb, K.; Ferandin, Y.; Lozach, O.; Clément, M.; Valette, A.; Liger, F. o.; Marquet, B.; Morris, J. C; Endicott, J. A.; Joseph, B. JE.; Meijer, L. J. Med. Chem. 2008, 57, 737-751.
Préparation des tampons
Tampon d'homogénéisation : 60 mM de β-glycérophosphate, 15 mM de p- nitrophényle phosphate, 25 mM de Mops (acide 3-(N-morpholino)propanesulfonique) (pH 7,2), 15 mM d'EGTA (acide éthylène glycol tétraacétique), 15 mM de MgC12, 1 mM de DTT (Dithiothréitol), 1 mM de vanadate de sodium, 1 mM de NaF, 1 mM de phénylphosphate, 10 μg/mL de leupéptine, 10 μg/mL d'aprotinine, 10 μg/mL d'inhibiteurs issu des germes de soja de la trypsine, and 100 μΜ de benzamidine.
Tampon A : 10 mM de MgC12, 1 mM de EGTA, 1 mM de DTT, 25 mM de Tris-HCl, pH 7.5, and 50 μg de héparine/mL.
Tampon C : il est constitué du Tampon d'homogénéisation indiqué précédemment à ceci prêt qu'il comprend 5 mM d'EGTA et non pas 15mM, et qu'il ne comprend ni NaF ni inhibiteur de la trypsine. Préparation des kinases et mesures des activités
Les activités kinases ont été dosées dans le Tampon A ou C, à 30 °C, et une concentration finale d'ATP de 15 μΜ. Le bruit de fond a été déterminé et soustrait en conséquence des valeurs mesurées et les activités kinases sont calculées en picomoles de phosphate incorporé pour une incubation de 30 minutes. Les activités sont habituellement exprimées par rapport au pourcentage maximal d'activité, c'est-à-dire en l'absence d'inhibiteur. Des contrôles sont effectués avec des dilutions appropriées de diméthylsulfoxide. · CDK5/p25 a été reconstituée par mélange de quantités égales de CDK5 recombinant de mammifère et de p25 exprimé par E. coli sous forme de protéine-fusion associée à de la GST (glutathione-S-transférase) et purifiée par chromatographie d'affinité sur agarose-gluthatione. Pour rappel, p25 est une forme tronquée de p35, l'activateur de CDK5 de 35 kDa. Son activité a été dosée dans le Tampon C avec 1 mg/mL d'Histone Hl, en présence de 15μΜ [γ- Ρ]ΑΤΡ (3000 Ci/mmol, 10 mCi/mL) pour un volume final de 30 μL. Après 30 minutes d'incubation à 30°C, des aliquotes de 25 μL de surnageants ont été déposés sur des papiers filtres de nitrocellulose Whatman P81, et, 20 secondes plus tard, les filtres ont été lavés 5 fois (pendant au moins 5 minutes à chaque fois) dans une solution de 10 mL d'acide phosphorique/L d'eau. Les filtres mouillés sont ensuite comptés en présence d' ACS (Amersham).
• GSK-3 α/β a été purifié à partir de cerveau porcin par chromatographie d'affinité sur de l'axine-1 immobilisée sur des billes (Primot, A., Baratte, B., Gompel, M., Borgne, A., Liabeuf, S., Romette, J.L., Costantini, F. and Meijer, L., 2000. Purification of GSK-3 by affinity chromatography on immobilised axin. Protein Expr. & Purif. 20 (3), 394-404). Il a été dosé dans un Tampon A, après une dilution au 1/100 dans 1 mg de BSA/mL de DTT lOmM, avec 5 μΕ de peptide substrat GS-1 à 4 μΜ, en présence de 15 μΜ [γ- Ρ]ΑΤΡ (3000 Ci/mmol, 10 mCi/mL) pour un volume final de 30 iL. Après 30 minutes d'incubation à 30°C, des aliquotes de 25 iL de surnageants ont été traités comme indiqué précédemment.
· CK15/s a été purifié à partir de cerveau porcin par chromatographie d'affinité sur un fragment d'axine-2 immobilisée sur des billes (Reinhardt J., Ferandin. Y. and Meijer, L., 2007. Purification CK1 by affinity chromatography on immobilised axin. Protein Expr. & Purif. 54, 101-109). Le dosage a été effectué conformément à ce qui est indiqué précédemment pour CDK5 mais en utilisant un peptide substrat spécifique de CK1.
• DYRK 1A (recombinant, exprimé par E. coli sous forme de protéine fusion avec de la GST) a été purifié par chromatographie d'affinité avec de la glutathione-agarose et dosé comme décrit ci-dessus pour CDK5.
• CLK1 (Humain, recombinant, exprimé par E. coli sous forme de protéine fusion avec de la GST) a été dosé dans le Tampon A (+ 0.15 mg BSA/ml) avec un peptide RS (GRSRSRSRSRSR) (1 μg/test) selon le protocole décrit ci-dessus, mutatis mutandis, pour CDK5.
· PIM1 (humain recombinant) a été dosé dans le Tampon C, avec 1 mg Histone
Hl/mL selon le protocole décrit ci-dessus pour CDK5.
Test de cytotoxicité sur les cellules KB Des cellules KB (carcinoma épidermoïde humain) ont été cultivées dans un milieu minimum essential de Eagle modifié de type Dulbecco supplémenté avec 25 mM de glucose, 10 % (v/v) de S VF, 100 UI de pénicilline, 100 μg/mL de streptomycine et 1,5 μg/mL de fungizone, puis conservées sous 5 % C02 à 37 °C.
Une plaque 96 puits a été ensemencée avec 500 cellules KB par puit dans 200 iL de milieu. 24 heures plus tard, certains des composés considérés dans les exemples ont été dissous dans du DMSO, puis ajoutés dans les puits pour 72 heures à une concentration finale de 10"5 M dans un volume fixe de DMSO (concentration finale 1 %). Les contrôles ont reçu une quantité équivalente de DMSO. 40 iL de réactif MTS (Promega, Madison, WI) ont été ajoutés par puit. 2 heures plus tard, le pourcentage d'inhibition a été calculé par mesure de la différence de densité optique à 490 nm entre les contrôles et les échantillons.
RESULTATS
Figure imgf000079_0001
Inactif
inactif inactif 27 NT inactif 32 NT
> 10
inactif inactif inactif NT 9 3,7 29 NT inactif inactif inactif NT 1,2 1,5 85 inactif inactif inactif inactif NT 3,3 2 32 NT inactif inactif inactif NT 1,8 1,7 26 NT inactif inactif inactif NT 6 3 27 NT inactif 0,46 2 NT 0,027 0,041 85 9 inactif inactif inactif NT 4 inactif 13 NT inactif inactif inactif NT 0,31 0,23 29 NT inactif inactif inactif NT 0,85 0,62 58 13 inactif inactif inactif NT 5,5 5 33 NT inactif 9 8,8 NT 0,6 0,57 inactif NT inactif inactif inactif NT inactif 8,7 6 NT inactif inactif inactif NT inactif 8,2 41 NT inactif inactif inactif NT inactif 6,2 69 NT inactif 0,72 0,13 NT 0,021 0,016 100 29 inactif inactif inactif NT 9 4,2 19 NT inactif 0,78 1,8 NT 0,44 0, 16 71 NT inactif inactif inactif NT 5,7 1, 1 94 inactif inactif inactif inactif NT 0,2 0, 19 29 NT inactif inactif inactif NT 0, 18 0,23 18 NT inactif inactif inactif NT 7,3 1,6 14 NT inactif
inactif inactif NT 4 0,6 10 NT > 10
inactif
inactif inactif inactif NT 1,2 93 inactif
> 10
inactif
inactif inactif inactif NT 2,3 99 12
> 10
inactif 5,4 1,3 NT inactif inactif 45 NT inactif 8 inactif NT 0,85 0,034 inactif inactif inactif inactif inactif NT inactif 9, 1 98 16 inactif inactif inactif NT inactif 4,3 92 47 inactif inactif inactif NT 5,5 6,4 31 NT inactif inactif inactif NT 5,5 3,5 36 NT inactif >
Inactif inactif NT inactif 2,9 inactif NT 10 63 inactif 7 inactif NT 5,8 0,43 inactif NT
64 inactif inactif inactif NT 4,3 0,14 2 NT
"NT" non testé
Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments présentant une activité inhibitrice des protéines kinases et en particulier des kinases CLK1, DYRK 1A et PIM 1.
Parmi les composés conformes à l'invention, on peut en particulier citer les composés suivants (17), (30), (31), (35), (36), (37), (39), (40), (42), (44), (46), (47), (48), (49), (50), (57), (63) et (64).
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans la prévention et le traitement de différentes pathologies telles que les cancers, maladies neurodégénératives chroniques telles que maladies d'Alzheimer, le syndrome de Down, la dégénérescence cortico-basale, les maladies de Steele-Richardson-Olszwski, de Pick, de Parkinson et d'Hundington. Ils trouvent également leur emploi dans le traitement de la dépression et de la skizophrénie et aussi dans le traitement de maladies virales notamment choisies parmi le HIV, la grippe, l'herpès ou Herpès Simplex Virus (HSV) ou le virus Influenza.
La présente invention, selon un de ses aspects, concerne un composé de formule (I), (la), (Ib), (le), (Id), (le), (II), (Ha) ou (III), ou (1) à (64) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, dans le traitement des maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie et des infections virales.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un composé de formule (III), (Ha), (Ib), (le), (Id) ou (le) ou (35) à (57) et (62) à (64) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable pour le traitement du cancer.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé choisi parmi les composés de formule (III) à l'exception des composés non nouveaux listés précédemment, les composés de formule (Ha), (Ib), et (le), les composés nouveaux choisis parmi les composés (7), (11), (16), (18), (19), (22), (27), (31), (34), (36) à (50), (55), (56), (57) et (60) à (64) ou leur mélange ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ou (la) ci-dessus, ou son sel, solvate ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies cités ci- dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants.
La présente invention, selon encore un autre de ses aspects, concerne également une méthode de prévention et/ou de traitement des pathologies indiquées ci- dessus qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé conforme à l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvates.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent également trouver une utilisation dans le domaine vétérinaire et aussi être administrées à des animaux tels que chiens et chats pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies cités ci-dessus.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (la)
Figure imgf000083_0001
(la)
dans laquelle représente une liaison simple ou bien aucune liaison, la double liaison portant le groupe R4 étant de configuration E lorsque ''' représente une absence de liaison,
Yl est choisi parmi un groupe NH, un atome de soufre ou un atome d'oxygène, Y2 est choisi parmi un groupe CH ou un atome d'azote,
XI, X2, X3 et X4 représentent un groupe CH, un atome de carbone ou un atome d'azote, étant entendu qu'au plus un seul de XI, X2, X3 et X4 est un atome d'azote,
RI représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-Ce)alkyle ou (Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe -NR5R6, un groupe -CONR5R6, un atome d'halogène, un groupe CN, un groupe -OH, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe -NH2, un groupe -S02(Ci-C4)alkyle, un groupe -S02NR5R6 et un groupe nitro,
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe OH, un groupe (Ci-Ce)alkyle ou (Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe -0(CH2)nAr, un groupe -OCO(Ci-C4)alkyle, un groupe -OCO(CH2)n(Ci-C4)alcoxy, un groupe -NHCOO(Ci-C4)alkyle, un atome d'halogène, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe -NH2, un groupe -S02(Ci.C4)alkyle, un groupe -S02NR5R6 et un groupe nitro, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe aryle, tel qu'un groupe phényle ou un groupe hétéroaryle, pouvant être choisi parmi un groupe thiényle, pyridyle, oxazolyle, pyrimidinyle, thiazolyle, pyrazolyle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, imidazolyle, tetrazolyle, benzofuranyle, pyrrolinyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, triazolyle et tetrazolyle, tel qu'un groupe thiényle,
R4 représente un groupe -CN, 5R6, un
groupe -CH2NHCOCH3, un groupe
Figure imgf000084_0001
groupe
R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle,
Z représente un groupe CH ou un atome d'azote,
Ar représente un groupe aryle, tel qu'un groupe phényle, et
n représente un entier compris entre 1 et 4,
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables,
pour leur utilisation dans le traitement de maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales.
2. Composé selon la revendication précédente, de formule (la), dans laquelle Z est un groupe CH.
3. Composé de formule (la) selon l'une des revendications 1 ou 2, dans laquelle X2 est un atome d'azote et XI, X3 et X4 sont des groupes CH.
4. Composé de formule (la) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle R4 est un groupe -CN.
5. Composé de formule (II), selon l'une quelconque des revendications précédentes,
Figure imgf000085_0001
dans laquelle
RI, R2, R3, R4, Z, XI, X2, X3, Yl et Y2 sont tels que définis dans la revendication 1,
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables,
pour leur utilisation dans le traitement des maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales.
6. Composé de formule (II) selon la revendication précédente, dans laquelle XI, X2, X3, R3, Z, Yl et Y2 sont tels que définis dans la revendication 1,
RI représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe - R5R6, un groupe -CO R5R6, un groupe CN ou un atome d'halogène,
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe OH, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe -0(CH2)nphényle, un groupe -OCO(Ci-C4)alkyle, un groupe -OCO(CH2)n(Ci-C4)alcoxy, un groupe - HCOO(Ci-C4)alkyle ou un atome d'halogène,
R4 représente un groupe -CN, un groupe
Figure imgf000085_0002
un groupe C^=C H s et
R5 et R6 indépendamment représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle,
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables,
pour leur utilisation dans le traitement des maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales. Composés de formule (la) selon la revendication 1, défini par la formul
Figure imgf000086_0001
dans laquelle RI, R2, R4, XI, X2, X3, X4, Yl et Y2 sont tels que définis dans la revendication 1,
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables,
pour leur utilisation dans le traitement des maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales.
8. Composé de formule (III) selon la revendication précédente, dans laquelle XI, X2, X3, X4, Yl et Y2 sont tels que définis dans la revendication 1,
RI représente un atome d'hydrogène, ou un groupe (Ci-C4)alcoxy,
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C4)alcoxy ou un atome d'halogène,
R4 représente un groupe -CN, un groupe -CO H2, un groupe -CH2 R5R6, un groupe -CH2 HCOCH3, et
R5 et R6 indépendamment représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle,
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables,
pour leur utilisation dans le traitement des maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales.
9. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les maladies neurodégénératives sont la maladie d'Alzheimer, le syndrome de Down, la dégénérescence cortico-basale, les maladies de Steele-Richardson- Olszwski, de Pick, de Parkinson et d'Huntington et les infections virales sont choisies parmi la grippe, le HIV, l'herpès ou Herpès Simplex Virus et le virus Influenza.
10. com osés de formule (Ha)
Figure imgf000087_0001
dans laquelle
RI, Z, R4, XI, X2, X3, R2, Y2 et Yl sont tels que définis en revendication 3, R3 représente un groupe aryle, tel qu'un groupe phényle ou un groupe hétéroaryle, tel qu'un groupe pouvant être choisi parmi un groupe thiényle, pyridyle, oxazolyle, pyrimidinyle, thiazolyle, pyrazolyle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, imidazolyle, tetrazolyle, benzofuranyle, pyrrolinyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, 1,2,3- oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, triazolyle et tetrazolyle, notamment choisi parmi un groupe pyridyle, un groupe thiényle, un groupe pyrazolyle, ledit groupe phényle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou deux groupes choisi(s) parmi un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un atome d'halogène, un groupe - R5R6, un groupe -CO R5R6, un groupe CN, un groupe -OH, un groupe - SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe - H2, un groupe -S02(Ci.C4)alkyle, un groupe -SO2 R5R5 et un groupe nitro,
R5 et R6 étant tels que définis en revendication 1,
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
11. Composé de formule (III) tel que défini dans l'une des revendications 7 ou 8 et de formule (Ha) selon la revendication 10, , pour leur utilisation dans le traitement du cancer, notamment des cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), des glioblastomes, des cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, des mélanomes, des tumeurs hématopoiétiques lymphoïdes ou myéloïdes, des sarcomes, des cancers du cerveau, du larynx, de la tête et du cou, du système lymphatique, des cancers des os et du pancréas, des tumeurs cutanées bénignes, des tumeurs cérébrales et des papillomes, des tumeurs de la prostate et des tumeurs cérébrales, glioblastomes, médulloépithéliomes, médulloblastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaires, astrocytomes, astroblastomes, épendymomes, oligodendrogliomes, tumeur du plexus, neuroépitheliomes, des tumeurs épiphysaires, épendymoblastomes, méningiomes malins, sarcomatoses, des mélanomes malins et des schwannomes, plus particulièrement des cancers hématopoiétiques et de la prostate.
12. Composé de formule (III) tel que défini dans la revendication 7 ou la revendication 8, à l'exception des composés suivants :
- le composé pour lequel Y2=CH, R1=R2=H, R4=CN, X1=X3=X4=CH, et X2=N,
- le composé pour lequel Y2=CH, R1=R2=H, R4=CN, X1=X2=X3=CH, et X4=N,
- le composé pour lequel Y2=CH, R1=R2=H, R4=CN, X1=X2=X4=CH, et X3=N,
- le composé pour lequel Y2=CH, R1=R2=H, R4=CN, X1=X2=X3=X4=CH et,
- le composé pour lequel Y2=CH, R1=R2=H, R4=CN, X2=X3=X4=CH, et X1=N, et
- le composé pour lequel Y2=CH, R2=H, R4=CN, X1=X3==X4=CH, X2=N, et R1=CH3 positionné sur X2.
13. Composé choisi parmi
(Z)-3-(5-fluoropyridin-3-yl)-2-(5-méthoxy-lH-indol-3-yl)-acrylonitrile
(composé n°7),
- (Z)-2-(7-méthoxy-lH-indol-3-yl)-3-pyridin-3-yl-acrylonitrile (composé n°H), (Z)-2-(5-méthoxy-lH-indol-3-yl)-3-[6-(méthylamino)-pyridin-3-yl]- acrylonitrile (composé n° 16),
- (Z)-2-(2-phényl- 1 H-indol-3 -yl)-3 -(pyridin-3 -yl)-acrylonitrile (composé n°18),
(Z)-3 -(pyridin-3 -yl)-2- [2-(thiophèn-3 -yl)- 1 H-indol-3 -yl] -acry lonitrile (compose n°19),
(Z)-2-(5-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-3-pyridin-2-yl-acrylonitrile (composé n°22),
- (Z)-2-(lH-indol-3-yl)-3-(3-méthoxy-phényl)-acrylonitrile (composé n°25),
(Z)-2-(5-méthoxy- 1 -méthyl- 1 H-indol-3 -yl)-3 -pyridin-3 -yl-acry lonitrile (composé n°27),
(Z)-3 -(pyridin-3 -yl)-2-(6-méthoxy- 1 H-pyrrolo [2,3 -b]pyridin-3 -yl)- acrylonitrile (composé n°31),
- (E)-5 -méthoxy-3 - [ 1 -(pyridin-3 -yl)-4-(pyridin-4-yl)-but- 1 -èn-3 -yn-2-yl] - 1 H- indole (compose n°34),
- l,8-diméthoxy-HH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°36),
- 9-méthoxy-l lH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°37),
- 9-méthoxy-l lH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carboxamide (composé n°38),
- 9-méthoxy-l lH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-méthanamine (composé n°39),
- l,9-diméthoxy-HH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°40),
- l,9-diméthoxy-HH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carboxamide (composé n°41),
- N-[(9-méthoxy-l lH-pyrido[4,3-a]carbazol-6-yl)méthyl]-acétamide (composé n°42),
l-(9-méthoxy-HH-pyrido[4,3-a]carbazol-6-yl)-N,N-diméthylméthanamine (composé n°43),
- 10-méthoxy-l lH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°44),
- 8-chloro-l lH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°45),
- 8-fluoro-l lH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (compose n°46),
- 7-méthoxy-l lH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°47),
- 10-méthoxy-l lH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carboxamide (composé n°48),
1 lH-pyrido[3',2' :4,5]-9-méthoxypyrrolo[2,3-f]isoquinoline-6-carbonitrile (composé n°49), - 8-méthoxy-l lH-pyrido[4,3-a]carbazole-6-carbonitrile (composé n°50),
1 lH-pyrido[3',2' :4,5]pyrrolo[2,3-f]isoquinoline-6-carbonitrile (composé n°55)
- 2-(5-méthoxy-lH-indol-3-yl)-2-(pyridin-3-yl)-acétonitrile (composé n°56),
N-[7-(5-méthoxy-lH-indol-3-yl)-isoquinolin-6-yl]-acetamide (composé n°57),
- (Z)-2-(5-méthoxy- lH-indol-3 -yl)-3 -( lH-pyrrol-3 -yl)-acrylonitrile (composé n°60),
(Z)-3 -( lH-imidazol-4-yl)-2-(5 -méthoxy- lH-indol-3 -yl)-acrylonitrile (composé n°61),
- 6-méthoxy-2-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-è]pyridine (composé n°62),
- 6-méthoxy-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-è]pyridine (composé n°63),
6-méthoxy-l-oxo-3-(pyridin-3-yl)-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-è]indole-4- carbonitrile (composé n°64), et
- leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
14. Composé de formule (I)
Figure imgf000090_0001
dans laquelle
Yl est choisi parmi un groupe R5, un atome de soufre ou un atome d'oxygène,
Y2 est choisi parmi un groupe CH ou un atome d'azote,
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe OH, un groupe (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe -0(CH2)nAr, un groupe -OCO(Ci-C4)alkyle, un groupe -OCO(CH2)n(Ci-C4)alcoxy, un groupe - HCOO(Ci-C4)alkyle, un atome d'halogène, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe - H2, un groupe -S02(Ci.C4)alkyle, un groupe -S02NR5R6, un groupe nitro ou un groupe -CO R5R6,
Ar représente un groupe aryle,
n représente un entier compris entre 1 et 4,
R9 représente
- un groupe
Figure imgf000091_0001
, où Pyr représente un groupe pyridyle, un groupe -CH(CN)R1 1, un groupe C(CN)= R1 1 ou un groupe -C(CN)=CHR1 1,
RI 1 représente un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, ledit groupe phényle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou deux groupes choisi(s) parmi un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un atome d'halogène , un groupe - R5R6, un groupe -CO R5R6, un groupe CN, un groupe -OH, un groupe -SH, un groupe thio(Ci- C4)alkyle, un groupe -NH2, un groupe -S02(Ci-C4)alkyle, un groupe -S02NR5R6 et un groupe nitro,
RIO représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-Ce)alkyle ou (Ci-C4)alkyle, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle,
R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle,
ou bien R9 et RIO forment ensemble, avec le groupe indolyle qui les porte, un cycle à 6 chaînons saturé, insaturé ou partiellement saturé, pouvant comporter à titre d'atome formant ce cycle un groupe -NH- et/ou un groupe -CO-, ledit cycle pouvant être substitué par un ou deux groupe(s) choisi(s) parmi un groupe -CN et un groupe hétéroaryle, ledit cycle à 6 chaînons pouvant notamment être représenté comme suit :
Figure imgf000092_0001
, où HetAr représente un groupe hétéroaryle, ou bien R9 et RIO forment ensemble, avec le groupe indolyle qui les porte un
groupe
Figure imgf000092_0002
dans lequel
XI, X2, X3 et X4 représentent un groupe CH, un atome de carbone, ou un atome d'azote, étant entendu qu'au plus un seul de XI, X2, X3 et X4 est un atome d'azote,
RI représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-Ce)alkyle ou (Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un groupe thio-(Ci-C4)alkyle, un groupe - R5R6, un groupe -CO R5R6 ou un groupe CN, un groupe -OH, un groupe -SH, un groupe thio(Ci-C4)alkyle, un groupe -NH2, un groupe -S02(Ci-C4)alkyle, un groupe -S02NR5R6 et un groupe nitro, et
R4 représente un groupe -CN, un groupe -CONH2, un groupe -CH2NR5R6 ou un groupe -CH2NHCOCH3,
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables,
pour leur utilisation dans le traitement de maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales.
15. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar est un groupe aryle, notamment un groupe phényle et le groupe hétéroaryle est choisi parmi un groupe thiényle, pyridyle, oxazolyle, pyrimidinyle, thiazolyle, pyrazolyle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, imidazolyle, tetrazolyle, benzofuranyle, pyrrolinyle, triazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, triazolyle ou tetrazolyle, plus particulièrement choisi parmi un groupe thiényle, pyrazolyle, pyrrolyle, imidazolyle, quinolyle, isoquinolyle et pyridyle.
16. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que Yl, Y2 et R2 sont tels que définis dans l'une des revendications 1 ou 2,
R9 représente
un groupe
Figure imgf000093_0001
, où Pyr représente un groupe pyridyle, un groupe -CH(CN)R11, un groupe C(CN)= R11 ou un groupe - C(CN)=CHR11,
Ar représente un groupe aryle, tel qu'un groupe phényle,
RI 1 représente un groupe phényle ou un groupe hétéroaryle, choisi parmi un groupe pyridyle, un groupe thiényle, un groupe pyrazolyle, un groupe imidazolyle, un groupe pyrrolyle, ledit groupe phényle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou deux groupes choisis parmi un groupe (Ci-C4)alkyle, un groupe (Ci-C4)alcoxy, un atome d'halogène, un groupe - R5R6, un groupe -CO R5R6 ou un groupe CN,
RIO représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C4)alkyle, un groupe phényle ou un groupe hétéroaryle choisi parmi un groupe pyridyle et un groupe thiényle, et
R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle,
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables,
pour leur utilisation dans le traitement des maladies neurodégénératives, de la dépression, de la skizophrénie ou des infections virales.
17. Composé de formule (Ib)
Figure imgf000094_0001
dans laquelle Yl, Y2, R2 et Rl l sont tels que définis en revendication 14 ou 15, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
18. Composé de formule (le)
Figure imgf000094_0002
dans laquelle
Yl, Y2, R2 et HetAr sont tels que définis en revendication 14,
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
19. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule de formule (III) tel que défini dans la revendication 12, de formule (Ha) selon la revendication 10, de formule (Ib) selon la revendication 17 de formule (le) selon la revendication 18, l'un quelconque des composés tels que définis en revendication 13 ou de leur mélange.
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