JP2016517845A - PERK阻害剤としての新規なN(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−4−キナゾリンアミン誘導体およびN−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−4−キナゾリンアミン誘導体 - Google Patents
PERK阻害剤としての新規なN(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−4−キナゾリンアミン誘導体およびN−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−4−キナゾリンアミン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
国際公開第97/03069号パンフレットは、蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤としてのヘテロシクリル置換キナゾリン類を開示している;
国際公開第2005/070891号パンフレットは、癌および血管新生の治療に有用な化合物の種類を記述している;
国際公開第2011/119663号パンフレットは、PERKの阻害剤である置換されたインドリン誘導体を対象とする。
R1は、−Ar1、−O−Ar1または−NH−Ar1であり;
Ar1は、フェニル、ピリジニル、インダゾリル、ピラゾリル、インドリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、キナゾリニル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾフラニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1,3−ジヒドロ−1−オキソ−2H−イソインドリル、1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドリル、ナフチル、イソキノリニル、キノリニル、シンノリニル、フラニルまたは2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾリルであり;C1〜4アルキル、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルオキシ、ハロ、Ar2および1つまたは複数のハロ原子で置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されており;
Ar2は、フェニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリルまたはピラゾリルであり;1、2または3個のC1〜4アルキル基でそれぞれ任意選択的に置換されており;
R2およびR3は同一でありかつ水素またはフルオロであり;
Aは、CH又はNであり;
R4は水素、クロロまたはフルオロであり;
R5は、水素、−OR7または−O−(CH2)m−O−R7であり;
R6は、水素、−OR8または−O−(CH2)m−O−R8であるが;
但し、R5およびR6の少なくとも1つは水素ではなく;
またはR5およびR6は、一緒になって二価基−O−(CH2)n−O−を形成し;
nは、1、2または3であり;
mは、1、2、3または4であり;
R7は、1つのNR9aR10aで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルであり;
R8は、1つのNR9bR10bで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルであり;
R9aおよびR10aは、それぞれ独立に、水素またはC1〜4アルキルであるか;またはR9aおよびR10aは、それらが結合している窒素と一緒になって、O、S、S(=O)pまたはNから選択される1個の追加的ヘテロ原子をさらに含み得る飽和単環4、5、6または7員の複素環を形成し;またその複素環は、ハロおよびC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基で任意選択的に置換されていてもよく;
R9bおよびR10bは、それぞれ独立に水素またはC1〜4アルキルであり;またはR9bおよびR10bは、それらが結合している窒素と一緒になって、O、S、S(=O)pまたはNから選択される1個の追加的ヘテロ原子をさらに含み得る飽和単環4、5、6または7員の複素環を形成し;またその複素環は、ハロおよびC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基で任意選択的に置換されていてもよく;
pは1または2である]
ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物に関する。
C1〜4アルキルは、1〜4個の炭素原子を有する全ての直鎖状または分枝状のアルキル基を含み、したがって、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、2−メチル−エチル、ブチルおよびその異性体(例えば、n−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチル)などを含む。
1つまたは複数の置換基で置換されているときは常に、こうした置換基は、環系の炭素原子または窒素原子に結合した任意の水素原子と置き換わることが可能である。
R1は、−Ar1、−O−Ar1または−NH−Ar1であり;
Ar1は、フェニル、ピリジニル、インダゾリル、ピラゾリル、インドリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾフラニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1,3−ジヒドロ−1−オキソ−2H−イソインドリル、1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドリルまたは2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾリルであり;C1〜4アルキル、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルオキシ、ハロ、Ar2および1個または複数のハロ原子で置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており;
Ar2は、フェニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリルまたはピラゾリルであり;1、2または3個のC1〜4アルキル基でそれぞれ任意選択的に置換されており;
R2およびR3は同一でありかつ水素またはフルオロであり;
AはCHまたはNであり;
R4は、水素、クロロまたはフルオロであり;
R5は、水素、−OR7または−O−(CH2)m−O−R7であり;
R6は、水素、−OR8または−O−(CH2)m−O−R8であり;
但し、R5およびR6の少なくとも1つは水素ではなく;
またはR5およびR6は、一緒になって二価基−O−(CH2)n−O−を形成し;
nは、1、2または3であり;
mは、1、2、3または4であり;
R7は、1個のNR9aR10aで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルであり;
R8は、1個のNR9bR10bで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルであり;
R9aおよびR10aは、それぞれ独立に水素またはC1〜4アルキルである;またはR9aおよびR10aは、それらが結合している窒素と一緒になって、O、S、S(=O)pまたはNから選択される1個の追加的ヘテロ原子をさらに含み得る飽和単環4、5、6または7員の複素環を形成し;またその複素環は、ハロおよびC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基で任意選択的に置換されていてもよく;
R9bおよびR10bは、それぞれ独立に水素またはC1〜4アルキルであり;またはR9bおよびR10bは、それらが結合している窒素と一緒になって、O、S、S(=O)pまたはNから選択される1個の追加的ヘテロ原子をさらに含み得る飽和単環4、5、6または7員の複素環を形成し;またその複素環は、ハロおよびC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基で任意選択的に置換されていてもよく;
pは1または2である]
ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物に関する。
R1は、−Ar1、−O−Ar1または−NH−Ar1であり;
Ar1は、フェニル、ピリジニル、インダゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾフラニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1,3−ジヒドロ−1−オキソ−2H−イソインドリル、1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドリルまたは2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾリルであり;C1〜4アルキル、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルオキシ、ハロ、Ar2および1つまたは複数のハロ原子で置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されており;
Ar2は、フェニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリルまたはピラゾリルであり;1、2または3個のC1〜4アルキル基でそれぞれ任意選択的に置換されており;
R2およびR3は同一でありかつ水素またはフルオロであり
Aは、CHまたはNであり;
R4は、水素、クロロまたはフルオロであり;
R5は、水素、−OR7または−O−(CH2)m−O−R7であり;
R6は、水素、−OR8または−O−(CH2)m−O−R8であり;
但し、R5およびR6の少なくとも1つは水素ではなく;
nは、1、2または3であり;
mは、1、2、3または4であり;
R7は、1個のNR9aR10aで任意選択に置換されたC1〜4アルキルであり;
R8は、1個のNR9bR10bで任意選択に置換されたC1〜4アルキルであり;
R9aおよびR10aは、それぞれ独立に水素またはC1〜4アルキルであり;またはR9aおよびR10aは、それらが結合している窒素と一緒になって、O、S、S(=O)pまたはNから選択される1個の追加的ヘテロ原子をさらに含み得る飽和単環4、5、6または7員の複素環を形成し;またその複素環は、ハロおよびC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基で任意選択的に置換されていてもよく;
R9bおよびR10bは、それぞれ独立に水素またはC1〜4アルキルであり;またはR9bおよびR10bは、それらが結合している窒素と一緒になって、O、S、S(=O)pまたはNから選択される1個の追加的ヘテロ原子をさらに含み得る飽和単環4、5、6または7員の複素環を形成し;またその複素環は、ハロおよびC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基で任意選択的に置換されていてもよく;
pは1または2である]
ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物に関する。
R1は、−Ar1、−O−Ar1または−NH−Ar1であり;
Ar1は、フェニル、ピリジニル、インダゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾフラニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、または2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾリルであり;C1〜4アルキル、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルオキシ、ハロ、Ar2および1つまたは複数のハロ原子で置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されており;
Ar2は、フェニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリルまたはピラゾリルであり;1、2または3個のC1〜4アルキル基でそれぞれ任意選択的に置換されており;
R2およびR3は同一でありかつ水素またはフルオロであり;
AはCHまたはNであり;
R4は、水素、クロロまたはフルオロであり;
R5は、水素、−OR7または−O−(CH2)m−O−R7であり;
R6は、水素、−OR8または−O−(CH2)m−O−R8であり;
但し、R5 およびR6の少なくとも1つは水素ではなく;
またはR5およびR6は、一緒になって二価基−O−(CH2)n−O−を形成し;
nは、1、2または3であり;
mは、1、2、3または4であり;
R7は、1個のNR9aR10aで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルであり;
R8は、1個のNR9bR10bで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルであり;
R9aおよびR10aは、それぞれ独立に水素またはC1〜4アルキルであり;またはR9aおよびR10aは、それらが結合している窒素と一緒になって、O、S、S(=O)pまたはNから選択される1個の追加的ヘテロ原子をさらに含み得る飽和単環4、5、6または7員の複素環を形成し;またその複素環は、ハロおよびC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基で任意選択的に置換されていてもよく;
R9bおよびR10bは、それぞれ独立に水素またはC1〜4アルキルであり;またはR9bおよびR10bは、それらが結合している窒素と一緒になってO、S、S(=O)pまたはNから選択される1個の追加的ヘテロ原子をさらに含み得る飽和単環4、5、6または7員の複素環を形成し;またその複素環は、ハロおよびC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基で任意選択的に置換されていてもよく;
pは1または2である]
ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物に関する。
R1は、−Ar1であり;
Ar1は、フェニル、ピリジニル、インダゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾフラニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、または2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾリル;C1〜4アルキル、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルオキシ、ハロ、Ar2および1つまたは複数のハロ原子で置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されており;
Ar2は、フェニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリルまたはピラゾリルであり;1、2または3個のC1〜4アルキル基でそれぞれ任意選択的に置換されており;
R2およびR3は同一でありかつ水素またはフルオロであり;特に水素であり;
Aは、CHであり;
R4は、水素またはフルオロであり;
R5は、−OR7であり;
R6は、−OR8であり;
またはR5およびR6は、一緒になって二価基−O−CH2−O−を形成し;
R7は、C1〜4アルキルであり;
R8は、1個のモルホリニルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルである]
ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物に関する。
R1は、−Ar1、−O−Ar1または−NH−Ar1であり;
Ar1は、フェニル、ピリジニル、インダゾリル、ピラゾリル、インドリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、キナゾリニル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾフラニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1,3−ジヒドロ−1−オキソ−2H−イソインドリル、1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドリル、ナフチル、イソキノリニル、キノリニル、シンノリニル、フラニルまたは2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾリルであり;C1〜4アルキル、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルオキシ、ハロ、Ar2またはC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されており;
Ar2は、フェニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリルまたはピラゾリルであり;1、2または3個のC1〜4アルキル基でそれぞれ任意選択的に置換されており;
R2およびR3は同一でありかつ水素またはフルオロであり;
Aは、CHまたはNであり;
R4は、水素、クロロまたはフルオロであり;
R5は、水素または−OR7であり;
R6は、水素または−OR8であり;
但し、R5 およびR6の少なくとも1つは水素ではなく;
またはR5およびR6は、一緒になって二価基−O−(CH2)n−O−を形成し;
nは、1、2または3であり;
R7は、C1〜4アルキルであり;
R8は、C1〜4アルキルである]
ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物に関する。
R1は、−Ar1であり;
Ar1は、フェニルまたはインドリルであり;具体的にはフェニル、インドール−1−イルまたはインドール−3−イルであり;C1〜4アルキルおよびハロからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換されており;特に、メチルおよびフルオロからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で任意選択的に置換されており;
R2およびR3は、同一でありかつ水素であり;
Aは、CHであり;
R4は、水素またはフルオロであり;
R5は、メトキシであり;
R6は、OR8であり;
R8は、1個のモルホリニルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルであり;
具体的には、R8は、メチルまたは
ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物に関する。
R1は、−Ar1であり;
Ar1は、フェニルまたはインドリルであり;特にフェニルまたはインドール−3−イルであり;C1〜4アルキルおよびハロからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換されており;特に、メチルおよびフルオロからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で任意選択的に置換されており;
R2およびR3は同一でありかつ水素であり;
Aは、CHであり;
R4は、水素またはフルオロであり;
R5は、メトキシであり;
R6は、メトキシである]
ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物に関する。
R1は−Ar1または−O−Ar1であり;
Ar1は、フェニル、ピリジニル、インダゾリル、ピラゾリル、インドリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾフラニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1,3−ジヒドロ−1−オキソ−2H−イソインドリル、1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドリルまたは2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾリルであり;C1〜4アルキル、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルオキシ、ハロ、Ar2および1つまたは複数のハロ原子で置換されたC1〜4からなる群からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており;
Ar2は、フェニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリルまたはピラゾリルであり;1個のC1〜4アルキル基でそれぞれ任意選択的に置換されており;
R2およびR3は同一でありかつ水素またはフルオロであり;
Aは、CHまたはNであり;
R4は、水素またはフルオロであり;
R5は、水素、−OR7または−O−(CH2)m−O−C1〜4アルキルであり;
R6は、−OR8または−O−(CH2)m−O−C1〜4アルキルであり;
またはR5およびR6は、一緒になって二価基−O−CH2−O−を形成し;
mは、1、2、3または4であり;
R7は、C1〜4アルキルであり;
R8は、1個のNR9bR10bで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルであり;
R9bおよびR10bは、それらが結合している窒素と一緒になってモルホリニルを形成する]
ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物に関する。
R1は、−Ar1または−O−Ar1であり;
Ar1は、フェニル、2−ピリジニル、インダゾール−1−イル、インダゾール−3−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−5−イル、インドール−1−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、イミダゾール−1−イル、ベンズイミダゾール−1−イル、2−チエニル、3−チエニル、ベンゾ[b]チエン−3−イル、3−ベンゾフラニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル、1,3−ジヒドロ−1−オキソ−2H−イソインドール−2−イル、1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イルまたは2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルであり;メチル、メチルカルボニル、メトキシ、F、Br、Ar2および1つまたは複数のF原子で置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されており;
Ar2は、フェニル、2−チエニル、3−チエニル、3−フラニル、4−イソキサゾリルまたはピラゾール−4−イルであり;1個のメチル基でそれぞれ任意選択的に置換されており;
R2およびR3は同一でありかつ水素またはフルオロであり;
Aは、CHまたはNであり;
R4は、水素またはフルオロであり;
R5は、水素、−OR7または−O−(CH2)m−O−CH3であり;
R6は、−OR8または−O−(CH2)m−O−CH3であり;
またはR5およびR6は、一緒になって二価基−O−CH2−O−を形成し;
mは、1、2、3または4であり;
R7は、メチルであり;
R8は、1個のNR9bR10bで任意選択的に置換されたメチルであり;
R9bおよびR10bは、それらが結合している窒素と一緒になってモルホリニルを形成する]
ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物に関する。
但し、Ar1がインダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾフラニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1,3−ジヒドロ−1−オキソ−2H−イソインドリル、1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドリル、または2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾリルであるとき、前記二環基は、5員環を有する分子の残りに結合している。
R5は、−OR7または−O−(CH2)m−O−R7であり;
R6は、−OR8または−O−(CH2)m−O−R8であり;
またはR5およびR6は、一緒になって二価基−O−CH2−O−を形成する。
R5は、−OR7または−O−(CH2)m−O−R7であり;
R6は、−OR8または−O−(CH2)m−O−R8であり;
またはR5およびR6は、一緒になって二価基−O−CH2−O−を形成する。
R5は、−OR7または−O−(CH2)m−O−R7であり;
R6は、−OR8または−O−(CH2)m−O−R8である。
Ar1は、フェニル、ピリジニル、インダゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾフラニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1,3−ジヒドロ−1−オキソ−2H−イソインドリル、1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドリル、または2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾリルであり;C1〜4アルキル、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルキシ、ハロ、Ar2および1つまたは複数のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されており;
また式中、R5およびR6は一緒になって二価基−O−(CH2)n−O−を形成はしない。
R5は、OR7であり;R6はOR8であり;
R7は、C1〜4アルキル、具体的にはメチルであり;
R8は、1個のモルホリニルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルであり;
具体的には、R8は、メチルまたは
R5は、水素、−OR7または−O−(CH2)m−O−C1〜4アルキルであり;
R6は、水素、−OR8または−O−(CH2)m−O−C1〜4アルキルであり;
但し、R5およびR6の少なくとも1つは水素ではない。
R7は、C1〜4アルキル、具体的にはメチルであり;
R8は、C1〜4アルキル、具体的にはメチルである。
ピリジニルは2−ピリジニルであり;
インダゾリルはインダゾール−1−イルまたはインダゾール−3−イルであり;
ピラゾリルはピラゾール−3−イルまたはピラゾール−5−イルであり;
インドリルはインドール−1−イル、インドール−2−イルまたはインドール−3−イルであり;
イミダゾリルはイミダゾール−1−イルであり;
ベンズイミダゾリルはベンズイミダゾール−1−イルであり;
チエニルは2−チエニルまたは3−チエニルであり;
ベンゾ[b]チエニルはベンゾ[b]チエン−3−イルであり;
ベンゾフラニルは3−ベンゾフラニルであり;
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニルは1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルであり;
イミダゾ[1,2−a]ピリジニルはイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルであり;
1,3−ジヒドロ−1−オキソ−2H−イソインドリルは1,3−ジヒドロ−1−オキソ−2H−イソインドール−2−イルであり;
1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドリルは1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イルであり;
2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾリルは2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルであり;
当然のことながら、これらの複素環基のいずれかが、他の実施態様のいずれかに定義されている通りに置換されていてもよい。
Ar1は、フェニル、2−ピリジニル、インダゾール−1−イル、インダゾール−3−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−5−イル、インドール−1−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、イミダゾール−1−イル、ベンズイミダゾール−1−イル、2−チエニル、3−チエニル、ベンゾ[b]チエン−3−イル、3−ベンゾフラニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル、1,3−ジヒドロ−1−オキソ−2H−イソインドール−2−イル、1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イルまたは2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルであり;
当然のことながら、これらの基のいずれかが、他の実施態様のいずれかに定義されている通りに置換されていてもよい。
Ar1は、フェニル、2−ピリジニル、インダゾール−1−イル、インダゾール−3−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−5−イル、インドール−1−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、ベンズイミダゾール−1−イル、2−チエニル、3−チエニル、ベンゾ[b]チエン−3−イル、3−ベンゾフラニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル、1,3−ジヒドロ−1−オキソ−2H−イソインドール−2−イル、1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イルまたは2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−1−イルであり;
当然のことながら、これらの基のいずれかが、他の実施態様のいずれかに定義されている通りに置換されていてもよい。
Ar1は、フェニル、インドール−1−イルまたはインドール−3−イル;特にインドール−1−イルまたはインドール−3−イルであり;さらに詳細にはインドール−3−イルであり;当然のことながら、これらの基のいずれかが、他の実施態様のいずれかに定義されている通りに置換されていてもよい。
Ar1は、フェニル、インドール−1−イルまたはインドール−3−イル;特にインドール−1−イルまたはインドール−3−イルであり;さらに具体的にはインドール−3−イルであり;メチルおよびフルオロからなる群から選択される1個または2個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されている。
Ar1は、フェニル、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾフラニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニルまたはイミダゾ[1,2−a]ピリジニルであり;C1〜4アルキル、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルオキシ、ハロおよび1、2または3個のハロ原子で置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されている。
R1は−Ar1であり;Ar1は、フェニル、インドール−1−イルまたはインドール−3−イル;特にインドール−1−イルまたはインドール−3−イルであり;より具体的にはインドール−3−イルであり;メチルおよびフルオロからなる群から選択される1個または2個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されている。
R1は、−Ar1であり;
Ar1は、インドール−1−イルまたはインドール−3−イル、特にインドール−3−イルであって、メチル、フルオロおよびメトキシからなる群から選択される1個または2個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されている、特にメチルおよびフルオロからなる群から選択される1個または2個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されている。
R1は、−Ar1であり;Ar1は、インドール−1−イルまたはインドール−3−イルであり;特にインドール−3−イルであり;メチルおよびフルオロからなる群から選択される1個または2個の置換基でそれぞれ置換されている。
チエニルは、2−チエニルまたは3−チエニルであり;
フラニルは3−フラニルであり;
イソキサゾリルは4−イソキサゾリルであり;
ピラゾリルはピラゾール−4−イルであり;
当然のことながら、これらの複素環基のいずれかが、他の実施態様のいずれかに定義されている通りに置換されていてもよい。
Ar2は、フェニル、2−チエニル、3−チエニル、3−フラニル、4−イソキサゾリルまたはピラゾール−4−イルであり;
当然のことながら、これらの基のいずれかが、他の実施態様のいずれかに定義されている通りに置換されていてもよい。
Ar2は、フェニル、2−チエニル、3−チエニル、3−フラニル、4−イソキサゾリルまたはピラゾール−4−イルであり;
1個のメチル基でそれぞれ任意選択的に置換されている。
Ar1は、他の実施態様のいずれかに定義されている通りであり、他の実施態様のいずれかに定義されている少なくとも1個、最多で3個の置換基で置換されている。
「1、2または3個のハロ原子で置換されたC1〜4アルキル」;より具体的には「3個のハロ原子で置換されたC1〜4アルキル」;さらにより具体的には「3個のフルオロ原子で置換されたC1〜4アルキル」である。
合成方法
本発明はまた、本発明の化合物、その中間体および亜群を調製するプロセスにも関する。本発明の式(I)の化合物は、市販であろうと、当業者に明白な標準方法で調製することができようと、適切な材料を使用して、以下のスキームおよび実施例の手順に従って調製することができ、また具体例によってさらに例証される。さらに、本明細書に含まれる開示内容と共に記述される手順を利用することによって、本明細書で権利が主張される本発明の追加的化合物を、当業者は容易に調製することができる。しかし、実施例に示されている化合物を、本発明として考えられる唯一の種類を形成すると解釈すべきではない。実施例は、本発明の化合物を調製するための詳細をさらに説明するものである。以下の調製手順の条件およびプロセスの既知の変形を使用して、これらの化合物を調製できることを、当業者は容易に理解するであろう。本発明の化合物はまた、有機化学技術における当業者によく使用される標準合成プロセスを使用して調製することもできる。最終生成物でこれらの官能基が望まれる場合、反応への不必要な関与を避けるために、下記の合成シーケンスのいずれかの間に、関係する中間体または分子上の感受性官能基または反応性の官能基(たとえば、ヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ)を保護することが必要かつ/または望ましいことがある。標準的技術に従って、従来の保護基をそのために使用することができる。当該技術分野から公知の方法を使用して、都合のよい後段で保護基を除去することが可能である。あるいは、反応性官能基の存在下で、望ましくない副反応を回避するために、当業者は標準的な化学の知識に基づいて、全般的な反応条件の調整を考慮することが可能である。
たとえば、キナゾリン(またはキナゾリン前駆物質)は、化学的に関連した化合物の調製に利用できることが知られている任意のプロセス(たとえば、国際公開第2003/051849号パンフレット;国際公開第2003/064399号パンフレット;Synthetic Communications 2012,42,341;J.Medicinal Chemistry 1989,32,847;Tetrahedron 2005,61,10153;Tetrahedron Letters 1980,21,3029;J.Heterocyclic Chemistry 2006,43,913)で調製することが可能である。4−アニリノキナゾリンの伝統的な調製方法は、適当な4−クロロキナゾリン中間体の構築および次いで、酸性媒体中または塩基性媒体中で、前記中間体を適当な置換されたアニリンと反応させることを含む(たとえば、欧州特許第0566226号明細書(1993);米国特許第5747498号明細書(1998))。あるいは、キナゾリン組み立ては、適当なホルムアミジン中間体の構築を経由してもよい(たとえば、Org.Proc.Res.Dev.2007,11,813)。
本発明の化合物は、PERKキナーゼ活性を阻害することが判明している。
特に、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、インスリノーマ;の、治療または予防における、特に治療における使用のための、式(I)の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物にも関する。
0.01mg/kg〜約1mg/kg、最も好ましくは約0.05mg/kg〜約1mg/kg体重になるであろう。治療効果を達成するために必要な、ここで有効成分とも呼ばれる本発明による化合物の量は、当然、個別的に、たとえば個々の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および状態、治療される個々の障害または疾病によって変化するであろう。
−アミホスチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンと任意選択的に組み合わせた、白金配位化合物、たとえばシスプラチン;
−タキサン化合物、たとえばパクリタキセル、パクリタキセル蛋白質結合粒子(AbraxaneTM)またはドセタキセル;
−カンプトテシン化合物等のトポイソメラーゼI阻害剤、たとえばイリノテカン、SN−38、トポテカン、トポテカンhcl;
−抗腫瘍性エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体等のトポイソメラーゼII阻害剤、たとえばエトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド;
−抗腫瘍性ビンカアルカロイド、たとえばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン;
−抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、たとえば5−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンhcl、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン;
−ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレア等のアルキル化剤、たとえばメスナ、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テロゾロミド、ウラシルと任意選択的に組み合わせたシクロホスファミド、クロランブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン(メルファラン)、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド;
−抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、たとえばデクスラゾキサン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンhcl、バルルビシンと任意選択的に組み合わせたダウノルビシン、ドキソルビシン;
−IGF−1受容体を標的とする分子、たとえばピクロポドフィリン;
−テトラカルシン誘導体、たとえばテトロカルシンA;
−グルココルチコイドたとえばプレドニゾン;
−抗体、たとえばトラスツズマブ(HER2抗体)、リツキシマブ(CD20抗体)、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、CNTO 328;
−エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節剤あるいはエストロゲン合成の阻害剤、たとえばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックス、ラロキシフェンまたはレトロゾール;
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾール等の、アロマターゼ阻害剤;
−レチノイド、ビタミンDまたはレチノイン酸等の分化剤およびレチノイン酸代謝遮断剤(RAMBA)、たとえばアキュテイン;
−DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、たとえばアザシチジンまたはデシタビン;
−抗葉酸剤、たとえばペメトレキセド二ナトリウム;
−抗生物質、たとえばアンチノマイシンD、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、ミトラマイシン;
−代謝拮抗薬、たとえばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン;
−Bcl−2阻害剤等のアポトーシス誘導剤および抗血管新生薬、たとえばYC137、BH312、ABT737、ゴシポール、HA14−1、TW37またはデカン酸;
−チューブリン結合剤、たとえばコンブレスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール;
−キナーゼ阻害剤(たとえばEGFR(上皮成長因子受容体)阻害剤、MTKI(マルチターゲットキナーゼ阻害薬)、mTOR阻害剤)たとえばフラボペリドール、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、トシル酸ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、テムシロリムス;またはブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、たとえばイブルチニブ;
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、たとえばチピファルニブ;
−ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、たとえば酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサミド酸(SAHA)、デプシペプチド(FR 901228)、NVP−LAQ824、R306465、JNJ−26481585、トリコスタチンA、ボリノスタット;
−ユビキチン・プロテアソーム経路の阻害剤、たとえばカルフィルゾミブ、PS−341,MLN.41またはボルテゾミブ;
−ヨンデリス(Yondelis);
−テロメラーゼ阻害剤、たとえばテロメスタチン;
−マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、たとえばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタット。
−組換インターロイキン、たとえばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンα2a、インターフェロンα2b、ペグインターフェロンα2b
−MAPK阻害剤
−レチノイド類、たとえばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン
−三酸化ヒ素
−アスパラギナーゼ
−ステロイド類、たとえばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン(ドカノエート、フェンプロピオネート)、デキサメタゾン
−ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬または拮抗薬、たとえばアバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド
−サリドマイド、レナリドマイド
−メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ
−BH3模倣物、たとえばABT−737
−MEK阻害剤、たとえばPD98059、AZD6244、CI−1040
−コロニー刺激因子類似物、たとえばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム;エリスロポエチンまたはその類似物(たとえばダルベポエチンアルファ);インターロイキン11;オプレルベキン;ゾレドロネート、ゾレドロン酸;フェンタニール;ビスホスホネート;パリフェルミン。
−ステロイド性チトクロームP450 17α−ヒドロキシラーゼ−17、20−リアーゼ阻害剤(CYP17)、たとえばアビラテロン、酢酸アビラテロン。
組み合わせとして与えられるとき、本発明による化合物と1つまたは複数の他の抗癌剤との重量比は、当業者により決定され得る。前記比率および正確な投薬量および投与頻度は、当業者に周知な通り、使用する本発明による個々の化合物および他の抗癌剤、治療される個々の状態、治療される状態の重症度、個々の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時期および全身の健康状態、投与方法ならびに個々人が受けている可能性がある他の治療によって異なる。さらに、治療される対象者の応答に応じて、かつ/または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、有効な1日量を低減または増加できることは明白である。式(I)の本化合物と別の抗癌剤との具体的な重量比は、1/10〜10/1、より具体的には1/5〜5/1、さらにより具体的には1/3〜3/1であってもよい。
一連の治療ごとに、体表面積1平方メートル当たり0.1〜400mg(mg/m2)、たとえば1〜300g/m2の投薬量で、特にイリノテカンでは約100〜350mg/m2の投薬量、トポテカンでは約1〜2mg/m2の投薬量で、有利に投与される。
一連の治療ごとに、体表面積1平方メートル当たり2〜30mg(mg/m2)の投薬量で、特にビンブラスチンでは約3〜12mg/m2の投薬量で;ビンクリスチンでは約1〜2mg/m2の投薬量で;ビノレルビンでは約10〜30mg/m2の投薬量で、有利に投与される。
これらの投薬量は、一連の治療ごとに、たとえば1回、または2回以上投与されてもよく、それがたとえば7日ごと、14日ごと、21日ごとまたは28日ごとに繰り返されてもよい。
Ac:アセチル;ACN:アセトニトリル;aq.:水性;Ar:アリール;atm:気圧;cat.:触媒的;Co.:化合物;dioxin(e):1,4−ジオキサン;Celite(登録商標):珪藻土;dppf:(1,1’−ビスジフェニルホスフィノ)フェロセン;DAST:三フッ化ジエチルアミノ硫黄;1,2−DCE:1,2−ジクロロエタン;DCM:ジクロロメタン;DIAD:アゾジカルボン酸ジイソプロピル;DIPE:ジイソプロピルエーテル;DIPEA:ジイソピルエチルアミン;DMA:N,N−ジメチルアセトアミド;DMAP:N,N−ジメチルピリジン−4−アミン;DME:ジメトキシエタン;DMF:ジメチルホルムアミド;DMS:ジメチルスルフィド;DMSO:ジメチルスルホキシド;DMP:デス−マーチン過ヨウ素酸;EDC:1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドHCl塩;eq.:当量(s);Et3N:トリメチルアミン;EtOAc:酢酸エチル;Et2O:ジエチルエーテル;EtOH:エタノール;FC:フラッシュクロマトグラフィー;h:時間;HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;Int.:中間体;iPrOH:2−プロパノール;LC:液体クロマトグラフィー;MeCN:アセトニトリル;min:分;MeOH:メタノール;M.pt:融点;Ms:メタンスルホニル;MS:質量スペクトル;NBS:N−ブロモスクシンイミド;quant.:定量的;RP−HPLC:逆相高速液体クロマトグラフィ;RT:室温;sat.:飽和;sec.:秒;SFC:超臨界流体クロマトグラフィ;TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム;TBTU:O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート;TFA:トリフルオロ酢酸;THF:テトラヒドロフラン;THP:テトラヒドロピラニル;TMS:トリメチルシリル;Ts:パラ−トルエンスルホニル。
中間体1:N−インドリン−5−イル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−アミン(塩酸塩)
iPrOH(50mL)中、tert−ブチル5−アミノ−1−インドリン−1−カルボキシレート(Enamine社から購入)(5g;21.3mmol)、4−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン(Activate Scientific Companyから購入)(5.6g;24.9mmol)の混合物を、還流させながら時間、次いで室温で48時間、撹拌した。沈殿を濾去し、iPrOHで2回およびジエチルエーテルで4回洗浄した。
沈殿を真空中で乾燥してtert−ブチル5−[(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]インドリン−1−カルボキシレート(9.95g;100%)を生じた。1H NMR(500MHz,DMSO−d6,296K)δ 11.15(br.s,1H),8.78(s,1H),8.21(s,1H),7.76(br.s,1H),7.51(s,1H),7.37−7.43(m,1H),7.30(s,1H),3.94−4.03(m,8H),3.12(t,J=8.5Hz,2H).
0℃で、tert−ブチル 5−[(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]インドリン−1−カルボキシレート(3.40g;8.05mmol)を、ジオキサン中の4N HCl(35mL;140mmol)に加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。沈殿を濾去し、ジエチルエーテルで1回洗浄し、真空中で乾燥して中間体1(N−インドリン−5−イル−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−アミン)を、その塩酸塩として生じた(2.77g;96%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6,297K)δ 11.73(s,1H),8.82(s,1H),8.45(s,1H),7.75(s,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.43(d,J=8.5Hz,1H),7.39(s,1H),4.03(s,3H),4.00(s,3H),3.75(t,J=7.9Hz,3H),3.23(t,J=7.9Hz,2H).
1−(4−フルオロ−5−ニトロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノン(国際特許出願国際公開第2009/130481号パンフレットに記載の通りに調製された)(600mg;2.7mmol)の混合物を、室温の圧力反応容器内、触媒として10%Pd/C(275mg)が入ったEtOH(30mL)およびTHF(20mL)中、3バールの水素圧で3時間水素化した。Celite(登録商標)のパッドで触媒を濾去した。Celite(登録商標)をDCMおよびMeOHで洗浄した。溶媒を真空中で除去して470mg(90%)の粗1−(5−アミノ−4−フルオロ−インドリン−1−イル)エタノンを生じ、これを精製せずに次の工程で使用した。iPrOH(8mL)中で、1−(5−アミノ−4−フルオロ−インドリン−1−イル)エタノン(0.47g;2.42mmol)と4−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン(0.3g;1.34mmol)との混合物を還流しながら3h撹拌した。水とDCMを加えた。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して溶媒を蒸発させ、粗生成物720mgを生じた。この画分を分取LC(シリカ15〜40μm;12gGRACE)、移動相:0.2%NH4OH、98%DCM、2%MeOHから0.5%NH4OH、95%DCM、5%MeOHまでの勾配)で精製し、1−[5−(6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イルアミノ)−4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル]−エタノンを生じた(500mg;97%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6,300K)δ 9.42(s,1H),8.31(s,1H),7.87(d,J=8.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.20−7.27(m,1H),7.17(s,1H),4.21(t,J=8.5Hz,2H),3.93(s,6H),3.21(t,J=8.5Hz,2H),2.18(s,3H).
37%HCl(8mL)中で、1−[5−(6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イルアミノ)−4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル]−エタノン(500mg;1.3mmol)を一晩還流させた。水を蒸発させて中間体6をその塩酸塩として生じた(474mg;96%)。
ジ−t−ブチルジカルボネート(6.4g;29mmol)を、室温で、DCM(50mL)に溶解した3,3−ジフルオロ−5−ニトロ−インドリン(Tetrahedron 1999,55,1881に記載の通りに調製した)(4.9g;24mmol)と4−ジメチルアミノピリジン(0.6g;5mmol)の溶液に少しずつ加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。有機層をK2CO3(aq)10%で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去して表題化合物を得た(2.1g;28%)。
tert−ブチル 3,3−ジフルオロ−5−ニトロ−インドリン−1−カルボキシレート(0.33g;1.1mmol)を、触媒として10%Pd/C(0.045g)が入ったEtOH(3mL)およびTHF(1mL)中、室温、大気圧で、水素化した。12時間後、触媒をCelite(登録商標)のパッドで濾去した。溶媒を真空中で除去して、さらに精製せずに次の工程で使用できる表題化合物を生じた(0.29g;97%)。
DMF(6.3mL)中、2−メチルインドール−3−酢酸(Lancaster Synthesis社から購入)(519mg;2.75mmol)、HATU(1g;2.75mmol)を室温で15分間撹拌した。DIPEA(976μL;5.7mmol)に続いて、4−フルオロ−5−ニトロ−2,3−ジヒドロインドール(1003858−68−1、米国特許出願公開第2007/0287708号明細書に記載の通りに調製された)(500mg;2.3mmol)をこの混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水および10%K2CO3(aq)溶液を加えた。この混合物をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、粗生成物1.3gを生じた。この画分を分取LC(固定相:不規則なSiOH、15−40μm、300g、MERCK)、移動相:99%DCM、1%EtOAc)で精製して、表題化合物を生じた(460mg;57%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.89(s,1H),8.02−8.11(m,1H),7.94(d,J=8.8Hz,1H),7.43(d,J=7.9Hz,1H),7.24(d,J=7.9Hz,1H),6.95−7.01(m,1H),6.87−6.94(m,1H),4.38(t,J=8.7Hz,2H),3.91(s,2H),3.25(t,J=8.7Hz,2H),2.35(s,3H).
1−(4−フルオロ−5−ニトロ−インドリン−1−イル)−2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン(460mg;1.3mmol)を、室温の圧力反応容器内、触媒としてPd/C(10%)(137mg)が入ったTHF(10mL)およびMeOH(15mL)中、水素圧3barで3時間水素化した。触媒をCelite(登録商標)のパッドで濾去した。Celite(登録商標)をDCMおよびMeOHで洗浄した。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を生じた(468mg;定量的)。
方法A
実施例:1−[5−[(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]インドリン−1−イル]−2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン(化合物1)
(0.500g;1.39mmol)、HATU(0.69g;1.81mmol)、DMF(10mL)中の2−メチルインドール−3−酢酸(Lancaster Synthesis社から購入)(0.32g;1.69mmol)およびDIPEA(0.8mL;4.64mmol)の混合物をRTで週末の間撹拌した。水と30%NH4OH(aq)を加え、この混合物を室温で30分間撹拌した。沈殿を濾過し、EtOAc/MeOH中に移した。有機層を水で2回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して粗混合物588mgを生じた。この画分を分取LC(固定相:Sunfire Silica 5μm 150×30mm)、移動相:0.2%NH4OH、98%DCM、2%MeOHから0.8%NH4OH、92%DCM、8%MeOHまでの勾配)で精製した。純粋な画分を併せ、溶媒を真空中で除去して300mgを生じた。この画分をACNおよびDIPEに移し、練和して濾去した。沈殿をDCMに移し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して化合物1(200mg;29%)を与えた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,295K)δ 10.86(s,1H),9.40(s,1H),8.41(s,1H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.73(s,1H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.43(d,J=8.8Hz,1H),7.24(d,J=8.2Hz,1H),7.16(s,1H),6.95−7.02(m,1H),6.88−6.95(m,1H),4.21(t,J=8.5Hz,2H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.84(s,2H),3.18(t,J=8.5Hz,2H),2.37(s,3H).
実施例39:1−[5−[(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]−4−フルオロ−インドリン−1−イル]−2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノン(化合物39)
1−[5−[(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]インドリン−1−イル]−2−[2−メチル−4−(2−チエニル)ピラゾール−3−イル]エタノン(32mg;32%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6,300K)δ 9.44(s,1H),8.43(s,1H),8.01(d,J=8.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.81(brs,1H),7.64(s,1H),7.47(d,J=8.7Hz,1H),7.42(dd,J=5.1,1.0Hz,1H),7.17(s,1H),7.05−7.09(m,2H),4.32(t,J=8.4Hz,2H),4.16(s,2H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.80(s,3H),3.28(t,J=8.4Hz,2H).
1−[5−[(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)アミノ]インドリン−1−イル]−2−(2−メチルピラゾール−3−イル)エタノン(6mg;7%).1H NMR(500MHz,DMSO−d6,300K)δ 9.43(s,1H),8.42(s,1H),8.03(d,J=8.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.78(br s,1H),7.47(d,J=8.7Hz,1H),7.33(d,J=1.5Hz,1H),7.17(s,1H),6.15(d,J=1.5Hz,1H),4.25(t,J=8.4Hz,2H),4.02(s,2H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.76(s,3H),3.23(t,J=8.4Hz,2H).
化合物2:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,295K)δ 10.97(s,1H),9.41(s,1H),8.42(s,1H),8.05(d,J=8.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.75(s,1H),7.43(d,J=8.6Hz,1H),7.19−7.29(m,2H),7.16(s,1H),6.81(td,J=9.1,2.5Hz,1H),4.22(t,J=8.5Hz,2H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.83(s,2H),3.19(t,J=8.5Hz,2H),2.37(s,3H).
化合物3:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,295K)δ 9.44(s,1H),8.32(s,1H),7.85(d,J=8.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.21−7.30(m,3H),7.13−7.21(m,2H),4.36(t,J=8.5Hz,2H),3.95(s,2H),3.93(s,6H),3.28(t,J=8.5Hz,2H).
化合物4:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,295K)δ 11.31(s,1H),9.41(s,1H),8.41(s,1H),8.04(d,J=8.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.74(s,1H),7.43(dd,J=8.8,1.4Hz,1H),7.31(d,J=7.9Hz,1H),7.16(s,1H),6.88−6.91(m,1H),6.81(dd,J=11.5,7.7Hz,1H),4.22(t,J=8.4Hz,2H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.86(s,2H),3.20(t,J=8.4Hz,2H),2.36(s,3H).
化合物5:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,295K)δ 9.40(s,1H),8.41(s,1H),8.04(d,J=8.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.74(s,1H),7.53(d,J=7.9Hz,1H),7.43(d,J=8.8Hz,1H),7.37(d,J=8.2Hz,1H),7.16(s,1H),7.05−7.08(m,1H),6.95−6.98(m,1H),4.23(t,J=8.5Hz,2H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.89(s,2H),3.68(s,3H),3.18(t,J=8.5Hz,2H),2.40(s,3H).
化合物6:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,295K)δ 10.68(s,1H),9.40(s,1H),8.41(s,1H),8.07(d,J=8.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.74(br.s,1H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),7.16(s,1H),7.13(d,J=8.6Hz,1H),7.02(d,J=2.2Hz,1H),6.63(dd,J=8.6,2.2 Hz,1H),4.19(t,J=8.4Hz,2H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.81(s,2H),3.71(s,3H),3.17(t,J=8.4Hz,2H),2.34(s,3H).
化合物7:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,300K)δ 9.43(s,1H),8.43(s,1H),7.94(d,J=8.6Hz,1H),7.82−7.85(m,2H),7.45−7.49(m,1H),7.41(dd,J=8.6,5.4Hz,1H),7.36(dd,J=10.4,1.9Hz,1H),7.17(s,1H),6.82(s,1H),6.25(s,1H),5.18(s,2H),4.40(t,J=8.5Hz,2H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.31(t,J=8.5Hz,2H− 溶媒ピークにより部分的に不明瞭),2.33(s,3H).
化合物8:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,295K)δ 10.86(s,1H),9.40(s,1H),8.40(s,1H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.72(s,1H),7.49(d,J=7.9Hz,1H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),7.24(d,J=7.9Hz,1H),7.15(s,1H),6.99(m,1H),6.91(m,1H),4.09−4.26(m,4H),3.92(s,3H),3.84(s,2H),3.53−3.61(m,4H),3.17(t,J=8.5Hz,2H),2.47(m,2H 溶媒ピークにより部分的に不明瞭),2.30−2.42(m,7H),1.98(m,2H).
化合物9:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,295K)δ 9.42(s,1H),8.43(s,1H),7.92(d,J=8.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.80(s,1H),7.73(d,J=7.9Hz,1H),7.58(d,J=8.5Hz,1H),7.46(d,J=8.8Hz,1H),7.37(m,1H),7.17(s,1H),7.13(m,1H),5.46(s,2H),4.33(t,J=8.5Hz,2H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.29(t,J=8.5Hz,2H),2.49(s,3H− 溶媒ピークにより部分的に不明瞭).
化合物10:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,295K)δ 10.85(s,1H),9.29(s,1H),8.40(s,1H),8.03(d,J=8.5Hz,1H),7.96(s,1H),7.75(s,1H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.45(d,J=8.5Hz,1H),7.24(d,J=7.9Hz,1H),7.15(s,1H),6.95−7.01(m,1H),6.88−6.94(m,1H),6.23(s,2H),4.19(t,J=8.5Hz,2H),3.84(s,2H),3.16(t,J=8.5Hz,2H),2.37(s,3H).
化合物11:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,295K)δ 9.51(br.s.,1H),8.45(s,1H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.80(s,1H),7.52(s,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),7.17(s,1H),4.33(t,J=8.5Hz,2H),4.03(s,2H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.80(s,3H),3.27(t,J=8.5Hz,2H).
化合物12:1H NMR(500MHz,DMSO−d6;295K)δ 9.41(s,1H),8.41(s,1H),8.07(d,J=8.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.74(s,1H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),7.40(d,J=8.2Hz,1H),7.29(s,1H),7.10−7.19(m,2H),7.03(t,J=7.3Hz,1H),4.25(t,J=8.5Hz,2H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.90(s,2H),3.77(s,3H),3.18(t,J=8.5Hz,2H).
化合物13:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,295K)δ 9.42(s,1H),8.43(s,1H),7.95(d,J=8.7Hz,1H),7.74−7.88(m,2H),7.55(dd,J=8.7,5.5Hz,1H),7.47(d,J=8.7Hz,1H),7.39(d,J=9.5Hz,1H),7.33(d,J=3.2Hz,1H),7.17(s,1H),6.85−6.93(m,1H),6.49(d,J=3.2Hz,1H),5.26(s,2H),4.33(t,J=8.35Hz,2H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.30(t,J=8.5Hz,2H− 溶媒ピークにより部分的に不明瞭).
化合物14:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,295K)δ 10.86(s,1H),9.38(s,1H),8.40(s,1H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.74(s,1H),7.49(d,J=7.9Hz,1H),7.43(dd,J=8.8Hz,1H),7.25(d,J=7.9Hz,1H),7.18(s,1H),6.95−7.01(m,1H),6.88−6.94(m,1H),4.24−4.31(m,4H),4.20(t,J=8.4Hz,2H),3.84(s,2H),3.70−3.80(m,4H),3.36(s,3H),3.35(s,3H),3.17(t,J=8.4Hz,2H),2.37(s,3H).
化合物15:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,295K)δ 9.43(s,1H),8.43(s,1H),7.95(d,J=8.8Hz,1H),7.73−7.86(m,2H),7.56(d,J=7.6Hz,1H),7.41−7.51(m,2H),7.33(d,J=3.2Hz,1H),7.17(s,1H),),7.09−7.14(m,1H),7.00−7.06(m,1H),6.48(d,J=3.2Hz,1H),5.29(s,2H),4.34(t,J=8.5Hz,2H),3.95(s,3H),3.92(s,3H),3.29(t,J=8.5Hz,2H− 溶媒ピークにより部分的に不明瞭).
化合物16:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,300K)δ 8.51(s,1H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),8.00(d,J=8.5Hz,1H),7.84−7.93(m,2H),7.73(s,1H),7.61(s,1H),7.35−7.47(m,3H),4.32(t,J=8.4Hz,2H),4.13(s,2H),3.95(s,3H),3.94(s,3H),3.24(t,J=8.4Hz,2H).
化合物17:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,300K)δ 9.42(s,1H),8.42(s,1H),8.03(d,J=8.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.78(d,J=8.1Hz,1H),7.76(brs,1H),7.60(d,J=8.5Hz,1H),7.45(d,J=8.5Hz,1H),7.37−7.42(m,1H),7.16(s,1H),7.10−7.14(m,1H),4.30(t,J=8.4Hz,2H),4.17(s,2H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.21(t,J=8.4Hz,2H).
化合物18:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,295K)δ 9.62(s,1H),8.50(s,1H),8.25(s,1H),8.20(d,J=8.8Hz,1H),7.98(d,J=8.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.13−7.31(m,4H),4.81(t,J=16.6Hz,2H),4.04(s,2H),3.97(s,3H),3.94(s,3H).
化合物19:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,300K)δ 9.47(s,1H),8.43(s,1H),8.27(d,J=6.6Hz,1H),7.97(d,J=8.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.81(br s,1H),7.43−7.48(m,2H),7.15−7.20(m,2H),6.84(t,J=6.7Hz,1H),4.38(t,J=8.5Hz,2H),4.23(s,2H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.28(t,J=8.5Hz,2H− 溶媒ピークにより部分的に不明瞭),2.34(s,3H).
化合物20:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,300K)δ 9.43(s,1H),8.42(s,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.77(s,1H)7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.42(dd,J=4.7,1.6Hz,1H),7.17(s,1H),6.98− 7.02(m,2H),4.23(t,J=8.5Hz,2H),4.10(s,2H),3.95(s,3H),39.2(s,3H),3.21(t,J=8.5Hz,2H).
化合物21:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,300K)δ 9.58(s,1H),8.46(s,1H),8.07(d,J=8.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.73(d,J=1.9Hz,1H),7.45(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.29−7.37(m,4H),7.23−7.28(m,1H),7.17(s,1H),4.21(t,J=8.4Hz,2H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.86(s,2H),3.20(t,J=8.4Hz,2H).
化合物22:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.42(s,1H),8.42(s,1H),8.06(d,J=8.7Hz,1H),7.83(s,1H),7.76(d,J=1.8Hz,1H),7.50(dd,J=4.9,3.0Hz,1H),7.46(dd,J=8.7Hz,1.8Hz,1H),7.34−7.36(m,1H),7.16(s,1H),7.08(dd,J=4.9,1.1Hz,1H),4.20(t,J=8.5Hz,2H),3.95(s,3H),3.92(s,3H),3.86(s,2H),3.20(t,J=8.5Hz,2H).
化合物23:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,300K)δ 12.98(s,1H),9.87(br.s.,1H),8.53(s,1H),8.06(d,J=8.7Hz,1H),7.90(s,1H),7.71(br.s,1H),7.52−7.55(m,2H),7.43(d,J=8.7Hz,1H),7.22−7.27(m,1H),7.18(s,1H),4.32(t,J=8.4Hz,2H),4.17(s,2H),3.96(s,3H),3.94(s,3H),3.22(t,J=8.4Hz,2H).
化合物24:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,300K)δ 9.43(s,1H),8.43(s,1H),8.12(s,1H),7.92(d,J=8.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.81(br s,1H),7.80(d,J=8.2,1H),7.67(d,J=8.2Hz,1H),7.46(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.37−7.42(m,1H),7.14−7.19(m,2H),5.57(s,2H),4.36(t,J=8.4Hz,2H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.29(t,J=8.4Hz,2H).
化合物25:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,300K)δ 9.44(s,1H),8.43(s,1H),8.03(d,J=8.8Hz,1H),7.81−7.86(m,2H),7.59(d,J=7.7Hz,1H),7.45−7.54(m,2H),7.21(d,J=8.2Hz,1H),7.17(s,1H),7.01−7.08(m,1H),5.15(s,2H),4.22(t,J=8.3Hz,2H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.26(t,J=8.3Hz,2H),2.68(s,3H).
化合物26:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,295K)δ 12.86(s,1H),9.42(s,1H),8.42(s,1H),8.04(d,J=8.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.74 −7.80(m,2H),7.50(d,J=8.20Hz,1H),7.45(d,J=8.5Hz),7.32−7.37(m,1H),7.16(s,1H),7.08 −7.12(m,1H),4.31(t,J=8.5Hz,2H),4.18(s,2H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.20(t,J=8.5Hz,2H).
化合物27:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,300K)δ 11.50(s,1H),9.50(s,1H),8.43(s,1H),8.21(dd,J=4.7,1.6Hz,1H),8.06(d,J=8.5Hz,1H),8.01(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.74(br s,1H),7.41−7.46(m,2H),7.16(s,1H),7.05(dd,J=7.7,4.7Hz,1H),4.26(t,J=8.5Hz,2H),3.94(s,3H),3.91−3.93(m,5H),3.20(t,J=8.5Hz,2H).
化合物28:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,295K)δ 9.42(s,1H),8.42(s,1H),8.05(d,J=8.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.75(d,J=1.8Hz,1H),7.61(d,J=2.2Hz,1H),7.45(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.16(s,1H),6.14(d,J=2.2Hz,1H),4.22(t,J=8.5Hz,2H),3.95(s,3H),3.92(s,3H),3.79(s,3H),3.75(s,2H),3.18(t,J=8.5Hz,2H).
化合物29:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,295K)δ 9.43(s,1H),8.43(s,1H),7.93(d,J=8.40Hz,1H),7.82(m,2H),7.47(d,J=8.40Hz,1H),7.13−7.24(m,3H),7.00−7.13(m,2H),4.89(s,2H),4.35(t,J=7.6Hz,2H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.34(m,5H,溶媒ピークにより部分的に不明瞭).
化合物30:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,295K)δ 9.42(s,1H),8.42(s,1H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.83(s,1H),7.78(s,1H),7.69(d,J=7.6Hz,1H),7.57(d,J=8.2Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.23−7.36(m,2H),7.16(s,1H),4.31(t,J=8.4Hz,2H),3.96(br s,2H),3.95(s,3H),3.92(s,3H),3.24(t,J=8.4Hz,2H).
化合物31:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,295K)δ 9.44(s,1H),8.43(s,1H),8.18(s,1H),7.95(d,J=8.7Hz,1H),7.83(m,2H),7.68(d,J=7.5Hz,1H),7.61(d,J=7.6Hz,1H),7.47(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.20−7.28(m,2H),7.17(s,1H),5.41(s,2H),4.36(t,J=8.5Hz,2H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.33(t,J=8.5Hz,2H 溶媒ピークにより部分的に不明瞭).
化合物32:1H NMR(500MHz ,DMSO−d6,296K)δ=11.02(s,1H),9.42(s,1 H),8.42(s,1H),8.09(d,J=8.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.76(s,1H),7.48(d,J=8.6Hz,1H),7.45(d,J=7.9Hz,1H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),7.17(s,1H),7.00−7.05(m,1H),6.92−6.97(m,1H),6.29(s,1H),4.26(t,J=8.5Hz,2H),4.00(s,2H),3.95(s,3H),3.92(s,3H),3.22(t,J=8.5Hz,2H).
化合物33:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,295K)δ 11.32(s,1H),9.42(s,1H),8.42(s,1H),8.04(d,J=8.7Hz,1H),7.83(s,1H),7.76(s,1H),7.65(d,J=7.3Hz,2H),7.57(d,J=7.9Hz,1H),7.52(t,J=7.7Hz,2H),7.44(d,J=8.7Hz,1H),7.36−7.42(m,2H),7.16(s,1H),7.12(s,1H),7.00(s,1H),4.22(t,J=8.4Hz,2H),4.03(s,2H),3.95(s,3H),3.92(s,3H),3.20(t,J=8.4Hz,2H).
化合物34:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,296K)δ 9.43(s,1H),8.43(s,1H),8.00(d,J=8.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.80(s,1H),7.74(d,J=7.6Hz,1H),7.61−7.68(m,2H),7.44−7.57(m,2H),7.17(s,1H),4.58(s,2H),4.57(s,2H),4.25(t,J=8.1Hz,2H),3.95(s,3H),3.94(s,3H),3.26(t,J=8.1Hz,2H).
化合物35:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,300K)δ 9.31(s,1H),8.42(s,1H),7.95−8.00(m,2H),7.79(s,1H),7.49(d,J=8.5Hz,1H),7.13−7.30(m,4H),6.23(s,2H),4.26(t,J=8.4Hz,2H),3.92(s,2H),3.24(t,J=8.4Hz,2H).
化合物36:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,300K)δ 9.45(s,1H),8.43(s,1H),7.88−7.99(m,5H),7.83(s,1H),7.81(s,1H),7.47(d,J=8.5Hz,1H),7.16(s,1H),4.67(s,2H),4.34(t,J=8.3Hz,2H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.28(t,J=8.3Hz,2H).
化合物37:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,300K)δ 9.41(s,1H),8.41(s,1H),8.07(d,J=8.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.74(d,J=1.3Hz,1H),7.63(d,J=7.9Hz,1H),7.48(d,J=8.5Hz,1H),7.41−7.46(m,2H),7.16(s,1H),7.11−7.15(m,1H),6.99 −7.03(m,1H),4.70−4.77(m,1H),4.26(t,J=8.5Hz,2H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.91(s,2H),3.20(t,J=8.5Hz,2H),1.46(s,3H),1.45(s,3H).
化合物38:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,295K)δ 9.65(br.s.,1H),8.43(s,1H),8.41(s,1H),8.11(s,1H),7.83(s,1H),7.47−7.62(m,3H),7.17(s,1H),4.60(s,2H),4.05(t,J=8.1Hz,2H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.12(t,J=8.1Hz,2H).
化合物40:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,300K)δ 9.40(s,1H),8.41(s,1H),8.07(d,J=8.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.74(s,1H),7.63(d,J=7.9Hz,1H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),7.36(d,J=7.9Hz,1H),7.27−7.32(m,1H),7.16(s,1H),7.06−7.10(m,1H),6.95−7.01(m,1H),4.24(t,J=8.5Hz,2H),3.10−3.21(m,2H).
化合物41:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,297K)δ 9.42(s,1H),8.42(s,1H),8.04(d,J=8.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.76(s,1H),7.65(t,J=7.6Hz,1H),7.46(d,J=8.5Hz,1H),7.09−7.20(m,3H),4.26(t,J=8.4Hz,2H),3.97(s,2H),3.95(s,3H),3.92(s,3H),3.21(t,J=8.4Hz,2H),2.45(s,3H).
化合物42:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,295K)δ 9.42(s,1H),8.42(s,1H),8.00(d,J=8.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.78(s,1H),7.46(d,J=8.6Hz,1H),7.14−7.29(m,4H),4.27(t,J=8.4Hz,2H),3.95(s,2H),3.93(s,6H),3.25(t,J=8.4Hz,2H).
化合物43:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,300K)δ 9.42(s,1H),8.43(s,1H),8.03(d,J=8.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.79(br s,1H),7.56−7.61(m,2H),7.51(d,J=9.5Hz,1H),7.46(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),7.17(s,1H),4.25(t,J=8.5Hz,2H),4.05(s,2H),3.95(s,3H),3.92(s,3H),3.25(t,J=8.5Hz,2H).
化合物44:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,300K)δ 9.58(s,1H),8.46(s,1H),8.04(d,J=8.8Hz,1H),7.91(d,J=2.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.71(d,J=9.2Hz,1H),7.56−7.61(m,2H),7.46−7.58(m,3H),4.26(t,J=8.4Hz,2H),4.05(s,2H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.26(t,J=8.4Hz,2H− 溶媒ピークにより部分的に不明瞭),2.34(s,3H).
化合物45:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,300K)δ 9.61(s,1H),8.50(s,1H),8.43(d,J=9.4Hz,1H),8.01(d,J=8.5Hz,1H),7.81(br s,1H),7.56−7.60(m,2H),7.49−7.53(m,2H),7.22(dd,J=9.1,2.5Hz,1H),7.16(d,J=2.5Hz,1H),4.25(t,J=8.5Hz,2H),4.04(s,2H),3.92(s,3H),3.24(t,J=8.5Hz,2H).
化合物48:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,300K)δ 9.43(br.s,1H),8.43(s,1H),8.05(d,J=8.5Hz,1H),7.84(s,1H),7.81(br.s,1H),7.61(s,1H),7.49(d,J=8.5Hz,1H),7.31−7.43(m,4H),7.22−7.29(m,1H),7.17(s,1H),4.27(t,J=8.2Hz,2H),4.08(s,2H),3.96(s,3H),3.93(s,3H),3.80(s,3H),3.25(t,J=8.2Hz,3H− 溶媒ピークにより部分的に不明瞭).
化合物49:1H NMR(400MHz,DMSO−d6,298K)δ 9.42(s,1H),8.43(s,1H),8.00(d,J=8.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.76−7.82(m,2H),7.67−7.70(m,1H),7.58(s,1H),7.47(d,J=8.7Hz,1H),7.17(s,1H),6.67(s,1H),4.33(t,J=8.5Hz,2H),4.09(s,2H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.26(t,J=8.5Hz,2H 溶媒ピークにより部分的に不明瞭).
化合物50:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,298K)δ 9.44(s,1H),9.10(s,1H),8.88(s,1H),8.43(s,1H),7.99(d,J=8.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.81(s,1H),7.69(s,1H),7.47(d,J=8.7Hz,1H),7.17(s,1H),4.34(t,J=8.4Hz,2H),4.14(s,2H),3.95(s,3H),3.92(s,3H),3.78(s,3H),3.27(t,J=8.4Hz,2H− 溶媒ピークにより部分的に不明瞭).
化合物51:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,295K)δ 9.44(s,1H),8.43(s,1H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.81(b.s,1H),7.64(s,1H),7.56−7.61(m,1H),7.47(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.38(d,J=1.8Hz,1H),7.22−7.25(m,1H),7.17(s,1H),4.32(t,J=8.5Hz,2H),4.13(s,2H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.78(s,3H),3.26(t,J=8.5Hz,2H).
化合物52:1H NMR(400MHz,DMSO−d6,300K)δ 9.42(br.s,1H),8.43(s,1H),8.01(d,J=9.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.80(br.s,1H),7.76(s,1H),7.45−7.51(m,3H),7.17(s,1H),4.31(t,J=8.6Hz,2H),4.05(s,2H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.83(s,3H),3.75(s,3H),3.26(t,J=8.6Hz,2H− 溶媒ピークにより部分的に不明瞭).
化合物53:1H NMR(500MHz,DMSO−d6,300K)δ 9.44(s,1H),8.43(s,1H),8.00(d,J=8.7Hz,1H),7.83(s,1H),7.80(br.s,1H),7.67(s,1H),7.48(d,J=8.7Hz,1H),7.14−7.19(m,2H),6.95(s,1H),5.14(s,2H),4.21(t,J=8.5Hz,2H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.27(t,J=8.5Hz,2H−溶媒ピークにより部分的に不明瞭).
LCMS手順
LC測定は、脱気装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器(PAD)および下記の各方法で明記するカラムを含み、カラムは40℃の温度に保持されている、UPLC(超高速液体クロマトグラフィ)Acquity(Waters)システムを使用して実施した。カラムからの流れを、MS検出器に送った。MS検出器はエレクトロスプレーイオン源を備えるものであった。キャピラリーニードル電圧は3kVであり、イオン源温度を、Quattro(Waters製のトリプル四重極型質量分析装置)上で130℃に維持した。ネブライザーガスとして窒素を使用した。Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いてデータ収集を行った。逆相UPLCは、Waters Acquity BEH(架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド)C18カラム(1.7μm、2.1×100mm)を用いて、0.343ml/分の流量で実施した。2種の移動相(移動相A:95%、7mM酢酸アンモニウム/5%アセトニトリル;移動相B:100%アセトニトリル)を使用して、84.2%Aおよび15.8%B(0.49分間保持)から2.18分間で10.5%Aおよび89.5%Bとし、1.94分間保持し、0.73分間で初期条件に戻し、0.73分間保持する勾配条件を実行した。2μlの注入体積を利用した。コーン電圧は、正イオン化モードと負イオン化モードで20Vとした。質量スペクトルは、0.1秒の走査間遅延を使用して、100〜1000の走査を0.2秒で行うことにより取得した。
直線温度勾配を有する熱板、スライドポインタおよび摂氏度で示す温度目盛からなるコフラー(Kofler)ホットベンチを用いて、多くの化合物の融点を得た。
i)インビトロPERK酵素阻害アッセイ(KIN_PERK pIC50)
本発明の化合物を、PERKに対する阻害活性について酵素阻害アッセイで試験した。
組換GST−PERK(Invitrogen PV5106)、基質としてのGFP−eIF2α(全長)(Invitrogen PV4809)、検出試薬としてのテルブミン標識抗体(Tb−抗−peIF2alpha(pSer52);Invitrogen PV4816)を使用し、以下の特定のパラメータを使用して、本質的に製造業者により記述されている通りに、LanthaScreen(登録商標)テクノロジーを使用した生化学的PERKキナーゼアッセイを実施した:
DMSOに溶解した化合物を、50mM Tris、pH7.5、1mM EGTA、0.01%Tween(登録商標)20、10mM MgCl2、1mM DTT、200nM GFP−eIF2α、12.5ng/ml PERK、5μM ATPからなる反応混合物の状態で、室温で60分間インキュベートした。20mM EDTAを使用して反応を停止し、室温でのインキュベーションの30分後、2nM LanthaScreen(登録商標)Tb−抗−peIF2α(pSer52)抗体を加えてから、以下の波長(nm)を使用してEnvision機器で測定した:Ex337_Em 520/Em 495.
細胞ベースの状況で、本発明の化合物がPERK活性を阻害する可能性は、細胞ベースのアッセイを使用して証明することが可能である。
化合物による、HEK293細胞で発現したGFP−eIF2αのリン酸化の阻害を測定するための、細胞ベースのTR−FRETアッセイは、以下の通りに構成した:
LanthaScreen(登録商標)eIF2α GripTite細胞(Invitrogen M4387)をプレーティングして37℃、5%CO2で16〜20時間インキュベートし、試験化合物と共に60分間インキュベートし、次いでツニカマイシン(2μg/ml)で120分間刺激した。培地をウェルから吸引し、2nMテルビウム標識eIF2a pSer52抗体(Invitrogen;PV4816)を含む、プロテアーゼ阻害剤反応混液(Sigma P8340、1/1000希釈)およびホスファターゼ阻害剤反応混液(Sigma P0044、1/1000希釈)を補充したLanthaScreen(登録商標)Cellular Assay Lysis Buffer(Invitrogen;PV5598)中で細胞を溶解した。暗所でゆっくり振盪(200rpm)しながら、室温で2時間インキュベートした後、以下の波長(nm)を使用して、Envision機器でアッセイプレートを測定した:Ex337_Em 520/Em 495。
これらの例全体を通して使用される「有効成分」(a.i.)は、任意の互変異性体または立体異性体型を含む式(I)の化合物、あるいは薬学的に許容されるその付加塩または溶媒和物に関し;特に例示した化合物のいずれか1つに関する。
本発明の製剤の処方の代表例は以下の通りである。
水性懸濁液を、経口投与用に、1ミリリットル当たり1〜5mgの有効成分、50mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、
1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトールおよび水1mlまでを含有するように調製する。
非経腸組成物を、NaClの0.9%水溶液またはプロピレングリコールの10体積%水溶液中、1.5%(重量/体積)の有効成分を撹拌して調製する。
Claims (15)
- 式(I)
R1は、−Ar1、−O−Ar1または−NH−Ar1であり;
Ar1は、フェニル、ピリジニル、インダゾリル、ピラゾリル、インドリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、キナゾリニル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾフラニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1,3−ジヒドロ−1−オキソ−2H−イソインドリル、1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドリル、ナフチル、イソキノリニル、キノリニル、シンノリニル、フラニルまたは2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾリルであり;C1〜4アルキル、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルオキシ、ハロ、Ar2および1つまたは複数のハロ原子で置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されており;
Ar2は、フェニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリルまたはピラゾリルであり;1、2または3個のC1〜4アルキル基でそれぞれ任意選択的に置換されており;
R2およびR3は同一でありかつ水素またはフルオロであり;
AはCHまたはNであり;
R4は、水素、クロロまたはフルオロであり;
R5は、水素、−OR7または−O−(CH2)m−O−R7であり;
R6は、水素、−OR8または−O−(CH2)m−O−R8であり;
但し、R5およびR6の少なくとも1つは水素ではなく;
あるいはR5およびR6は、一緒になって二価基−O−(CH2)n−O−を形成し;
nは、1、2または3であり;
mは、1、2、3または4であり;
R7は、1個のNR9aR10aで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルであり;
R8は、1個のNR9bR10bで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルであり;
R9aおよびR10aは、それぞれ独立に、水素またはC1〜4アルキルであり;またはR9aおよびR10aは、それらが結合している窒素と一緒になって、O、S、S(=O)pまたはNから選択される1個の追加的ヘテロ原子をさらに含み得る飽和単環4、5、6または7員の複素環を形成し;またその複素環は、ハロおよびC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基で任意選択的に置換されていてもよく;
R9bおよびR10bは、それぞれ独立に、水素またはC1〜4アルキルであり;またはR9bおよびR10bは、それらが結合している窒素と一緒になってO、S、S(=O)pまたはNから選択される1個の追加的ヘテロ原子をさらに含み得る飽和単環4、5、6または7員の複素環を形成し;またその複素環は、ハロおよびC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基で任意選択的に置換されていてもよく;
pは1または2である]
または薬学的に許容されるその付加塩または溶媒和物。 - R1は、−Ar1または−O−Ar1であり;
Ar1は、フェニル、ピリジニル、インダゾリル、ピラゾリル、インドリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾフラニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、1,3−ジヒドロ−1−オキソ−2H−イソインドリル、1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドリルまたは2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾリルであり;C1〜4アルキル、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルオキシ、ハロ、Ar2および1つまたは複数のハロ原子で置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ任意に置換されており;
Ar2は、フェニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリルまたはピラゾリルであり;1個のC1〜4アルキル基でそれぞれ任意選択的に置換されており;
R2およびR3は同一でありかつ水素またはフルオロであり;
Aは、CH又はNであり;
R4は、水素またはフルオロであり;
R5は、水素、−OR7または−O−(CH2)m−O−C1〜4アルキルであり;
R6は、−OR8または−O−(CH2)m−O−C1〜4アルキルであり;
またはR5およびR6は、一緒になって二価基−O−CH2−O−を形成し;
mは、1、2、3または4であり;
R7は、C1〜4アルキルであり;
R8は、1個のNR9bR10bで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルであり;
R9bおよびR10bは、それらが結合している窒素と一緒になってモルホリニルを形成する、請求項1に記載の化合物。 - R1は、−Ar1であり;
Ar1は、フェニル、ピリジニル、インダゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾフラニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、または2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾリルであり;C1〜4アルキル、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルオキシ、ハロ、Ar2および1つまたは複数のハロ原子で置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されており;
Ar2は、フェニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリルまたはピラゾリルであり;1、2または3個のC1〜4アルキル基でそれぞれ任意選択的に置換されており;
R2およびR3は同一でありかつ水素またはフルオロであり;
AはCHであり;
R4は、水素またはフルオロであり;
R5は、−OR7であり;
R6は、−OR8であり;
またはR5およびR6は、一緒になって二価基−O−CH2−O−を形成し;
R7は、C1〜4アルキルであり;
R8は、1個のモルホリノで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルである、請求項1に記載の化合物。 - R1は、−Ar1であり;
Ar1は、フェニルまたはインドリルであり;
C1〜4アルキルおよびハロからなる群からそれぞれ独立に選択される1個または2個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されており;
R2およびR3は同一でありかつ水素であり;
Aは、CHであり;
R4は、水素またはフルオロであり;
R5は、メトキシであり;
R6は、OR8であり;
R8は、1個のモルホリニルで任意選択的に置換されたC1〜4アルキルである、請求項1に記載の化合物。 - R1は−Ar1である、請求項1に記載の化合物。
- Ar1がフェニル、インドール−1−イルまたはインドール−3−イルであり;
メチルおよびフルオロからなる群から選択される1個または2個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されている、請求項5に記載の化合物。 - AがCHである、請求項1に記載の化合物。
- R5およびR6がメトキシである、請求項1に記載の化合物。
- R4が水素である、請求項1に記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体、および有効成分として、治療有効量の、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 医薬品として使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 癌、糖尿病、肥満、眼疾患、卒中、心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、不整脈、ウイルス感染症および炎症性疾患、および神経変性疾患から選択される疾病または状態の治療または予防に使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記疾病が分泌癌である、請求項13に記載の化合物。
- 前記疾病が多発性骨髄腫またはB−細胞リンパ腫である、請求項13に記載の化合物。
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