EA010790B1 - Производные n-тиазол-2-илбензамида - Google Patents

Производные n-тиазол-2-илбензамида Download PDF

Info

Publication number
EA010790B1
EA010790B1 EA200600860A EA200600860A EA010790B1 EA 010790 B1 EA010790 B1 EA 010790B1 EA 200600860 A EA200600860 A EA 200600860A EA 200600860 A EA200600860 A EA 200600860A EA 010790 B1 EA010790 B1 EA 010790B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
thiazol
ylbenzamide
dimethylbutyrylamino
alkyl
methoxy
Prior art date
Application number
EA200600860A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600860A1 (ru
Inventor
Аннете Гравен Самс
Могенс Ларсен
Гитте Миккельсен
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Publication of EA200600860A1 publication Critical patent/EA200600860A1/ru
Publication of EA010790B1 publication Critical patent/EA010790B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным N-тиазол-2-илбензамида формулы I, представленной в описании, переменные в которой определены в формуле изобретения. Соединения являются лигандами рецептора А, такими как антагонисты, агонисты, обратные агонисты или частичные агонисты, и полезны при лечении неврологических и психиатрических расстройств, в которые вовлечен рецептор А.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Соединения данного изобретения принадлежат к новому классу производных Б1-тиазол-2-илбензамида, имеющих аффинность к рецептору аденозина 2 А (А2А). Соединения являются лигандами А2А-рецептора, такими как антагонисты, агонисты, обратные агонисты или частичные агонисты, и полезны при лечении неврологических и психиатрических расстройств, в которые вовлечен А2А-рецептор. Примеры заболеваний, в которые вовлечен А2А-рецептор, включают болезнь Паркинсона (БП), болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, эпилепсию, церебральную ишемию, геморрагический удар, ишемию и гипоксию новорожденных, субарахноидальное кровоизлияние, травматическое повреждение мозга, повреждение мозга вследствие остановки сердечной деятельности, депрессию и психотические расстройства.
Предшествующий уровень техники
Аденозин присутствует во всех клетках, включая нейроны и глию, организмов млекопитающих, где он модулирует множество важных психологических процессов. Действие аденозина опосредуется определенными рецепторами, которые принадлежат к семейству рецепторов, сопряженных с О-белком. Были клонированы и охарактеризованы четыре рецептора аденозина, А!, А2А, А2В и А3 (Бтебйо1ш е! а1., 1994, Рйаттас. Неу., 46, 143-156). Основные внутриклеточные сигнальные пути включают образование сАМФ с А1- и А3-рецепторами, что вызывает ингибирование аденилатциклазы, и А2А- и А2В-рецепторами, активирующими ее (О1ай е! а1., Рйатшасо1. Тйет., 2000, 85, 55-75).
Все рецепторы аденозина расположены в ЦНС (1традпайе11о е! а1., 2000, Етегд. Тйет. Татде!к, 4, 635-644; Κοδίη е! а1., 1998, 1. Сотр. №иго1., 401, 163-186). Представляющий интерес для данного изобретения рецептор А2А преимущественно найден в обогащенных допамином областях, таких как компоненты подкорковых узлов; неастриатум и сферическая часть коры большого мозга, у различных млекопитающих, включая человека.
Подкорковые узлы, где центральным компонентом является неастриатум, вовлечены в интеграцию корковой, таламической и лимбической информации для осуществления моторных функций (обзор см. у Буеппшдкоп е! а1., Ргод. №итоЬю1., 1999, 59, 355-396).
Было обнаружено, что в неастриатуме рецепторы А2А и допамина Ό2 близко совместно расположены на стриатопаллидарных ОАВАэргических нейронах, образуя так называемый косвенный выходной путь из неастриатума, который вовлечен в моторное ингибирование. Рецепторы А2А способствуют контролю моторного поведения путем модулирования нейротрансмиссии САВА, допамина, ацетилхолина и глутамата различными путями. В настоящее время взаимодействие между рецепторами А2А и Ό2, особенно действие антагонистов А2А, представляет интерес с точки зрения лечения болезни Паркинсона (БП), которое включает снижение уровней допамина. Рецепторы А2А взаимодействуют тонически и антагонистически с рецепторами Ό2, что приводит к снижению аффинности рецепторов Ό2 к допамину при стимулировании. Таким образом, антагонисты А2А могут быть способны улучшать действие эндогенного допамина, а также клинически применяемых агонистов допамина и увеличивать время ответа допаминергического лекарственного средства. (Подробности и ссылки см., например, Кюйатбкоп е! а1., 1997, Ттепбк Рйаттасо1. 8ст, 18, 338-344; 8уеппшдкоп е! а1., Ргод. №итоЬю1., 1999, 59, 355-396; Еихе е! а1., 2001, Раткшкоп'к ϋΐδ. Абу., 86, 245-353.)
Селективные агонисты и антагонисты рецептора А2А достаточно подробно описаны в фармакологических, поведенческих и нейрозащитных экспериментах на грызунах и приматах, отличных от человека (см. Кюйатбкоп е! а1., 1997, Ттепбк Рйаттасо1. 8ск, 18, 338-344; РтЬейо е! а1., 2003, Ргод. №итоЬю1., 68, 377-392; Опдш1 е! а1., 2001, 11 Еаттасо, 56, 87-90; ^атбак, 2003, Ройкй 1. Рйаттасо1оду, 54, 313-326).
Близкое взаимодействие рецепторов Ό2 и А2А может быть четко проиллюстрировано на моделях каталепсии, где антагонисты рецептора Ό2, а также агонисты рецептора А2А вызывают каталепсию, которой противодействуют антагонисты рецептора А2А и агонисты рецептора Ό2, соответственно (см. 8уеппшдкоп е! а1., Ргод. №итоЬю1., 1999, 59, 355-396 и указанные там ссылки).
В настоящее время многообещающее антипаркинсоническое действие антагонистов рецептора А2А описано многими исследователями. Например, 8СН58261 (2-(2-фуранил)-7-(2-фенилэтил)-7Н-пиразоло [4,3-е][1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин) и К\У-6002 (8-[(1Е)-2-(3,4-диметоксифенил)этенил]-1,3диэтил-3,7-дигидро-7-метил-1Н-пурин-2,6-дион) усиливают контралатеральные вращения, вызванные подпороговой дозой леводопа, у мышей и крыс с односторонним повреждением 6-ОНЭА (6-гидроксидопамин) (см. Опд1ш е! а1., 2001, Эгид Эеу. Кек., 52, 379-386 и представленные там ссылки). Более того, К\У-6002 значительно улучшает моторные повреждения, вызванные у приматов, отличных от человека, введением МРТР (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетаргидропиридина), не вызывая дискинезии, которая в большинстве случаев возникает при длительном лечении агонистом допамина Ь-допа (Капба е! а1., 1998, Апп. №ито1., 43 (4), 507-513; Отопбш е! а1., 1999, №ито1оду, 52 (1), 1673-1677; Капба е! а1., 2000, Ехр. Ыеиго1., 162, 321-327).
Таким образом, антагонисты рецептора А2А обладают большим потенциалом как будущие лекарственные средства для длительного введения пациентам, страдающим БП, так как они не только улучшают моторные повреждения, но также могут замедлять или останавливать развитие заболевания, способствуя выживанию клеток.
Нейрозащитное действие антагонистов рецептора А2А недавно было описано на моделях ш у|уо и ш
- 1 010790 νίίΓΟ различных нейродегенеративных заболеваний (см: ^атбак 1., Ροϊ. 1. Рйагтасо1. 2002, 54 (4), 313-26 и 8!оие Т.^., Α6ν. Εχρ. Меб. Βίοϊ. 2002, 513, 249-80). Было обнаружено, что антагонисты А2А являются нейрозащитными на различных моделях БП, таких как мыши, подвергнутые лечению МРТР, и крысы с
6-ОНИА-поражением. В этих случаях К\У-6002 предотвращал функциональную потерю допаминергических нервных окончаний в неастриатуме, а также предотвращал глиоз, обычно вызываемый вокруг дегенеративных нейронов (1кеба е! а1., 2002, 1. Ыеигосйет., 80, 262-270; НБкй е! а1., 1999, Α6ν. №иго1., 80, 918; Капба е! а1., 2000, Апп. №ито1оду, 43 (4), 507-513; ЬиибЫаб е! а1., 1. Ыеигосйет. 2003, 84 (6), 1398410). Подобные результаты были получены на экспериментальных моделях болезни Хантингтона (БХ). На модели крыс с БХ повреждения, вызванные хинолиновой кислотой или каинатом, снижались после применения антагонистов рецептора аденозина А2А одновременно со снижением потери стриатальных клеток и моторных изменений (Веддю е! а1., Вташ Век. 831 (1-2), 12 1иие 1999, стр. 315-318; РороН е! а1.,
2002, 1. №игокск, 22, 1967-1975). Кроме того, было показано, что антагонисты рецептора А2А снижают гибель нейронных клеток после церебральной ишемии у новорожденных и взрослых крыс и песчанок (Сао Υ., РЬ11118 1.№., Ьйе δα. 1994, 55 (3), РБ61-5; Моиорой А. е! а1., Ыеигогероп, 1998, 9 (17), 3955-9). Было сообщено, что животные, нокаутированные по А2А, были защищены от гипоксической ишемии новорожденных и кратковременной фокальной ишемии (Воиа Ε. е! а1., №иторйагтасо1оду, 1997, 36 (9), 1327-38; Сйеи 1.Е. е! а1., 1. №итока., 1999, 19 (21), 9192-200) и от вызванного 3ΝΡ (3-нитропропионовая кислота) пресинаптического нейротоксического высвобождения глутамата (В1ит Ό. е! а1., 1. №итока.,
2003, 23 (12), 5361-9). Защитное действие антагонистов А2А от нейродегенерации, вызванной высвобождением глутамата, было показано на модели крыс с ишемическим повреждением коры головного мозга (81тркои В.Е., 1. №итосйет., 1992, 58 (5), 1683-90 и О'Ведаи М.Н. е! а1., Вташ Век, 1992, 582 (1), 22-6).
Защита антагонистами А2А также описана в первичных астроцитах на модели крыс с вызванным ЬЕСЕ астроглиозом, вызванной амилоидным бета-пептидом 25-35 нейротоксичностью в церебральных гранулярных клетках (ССС) и модели вызванной СА гибели нейронных клеток в крысиных органотипических срезах культур (ВтатЬШа В. е! а1., Сйа. 2003 Аид.; 43 (2): 190-4; Иайбдиа О.Р. е! а1., Вг. 1. Рйагтасо1. 2003 Арг.; 138 (7): 1207-9; ТеЬаио М.Т. е! а1., Еиг. 1. Рйагтасо1. 2002 Аид. 30; 450 (3): 253-7).
Совместно антагонисты рецептора А2А могут эффективно защищать различные нейроны от различных видов повреждений, вызванных нейродегенерацией (АЬЬтассйю М.Р., СайаЬеш Е., Вташ абеиокше... Аии. ΝΥ Асаб. 8сг 1999, 890: 79-92; Оид1ш Е. е! а1., Абеиокше А2А гесер!огк аиб иеигорго!есйои 1997, 825: 30-48).
Аденозин и его аналоги оказывают «успокоительное» действие на модели психиатрических расстройств (Мшот е! а1., 1994, Вейау. №итока. 108: 265-276; ХУообкоо е! а1., 1998, Вейау. №итока. 112: 399409). Более того, было обнаружено, что поведенческий дефицит изменяется в обратную сторону при введении антагонистов рецептора А2А (Мшот е! а1., 2001, Вейау. Вташ Век. 120: 230-212). Дальнейшие исследования показали, что лечение аденозином или 2-хлораденозином повышает время неподвижности у мышей при проведении теста принудительного плавания, другой животной модели депрессии, обычно считающейся надежной (Рогко1! е! а1., 1977, Агсй. 1и!. Рйагтасобуи. Тйег. 229: 327-336).
Было обнаружено, что несколько соединений с двойной аффинностью к подтипам рецепторов А2А и А1, известные как 4-амино[1,2,3]триазоло[4,3-а]хиноксалины, являются активными в тесте принудительного плавания у крыс (8атдек е! а1., 1990, 1. Меб. Сйет. 33: 2240-2254), что указывает на антидепрессивное действие веществ. Недавно было обнаружено, что мыши, нокаутированные по рецептору А2А, менее чувствительны к требованиям «успокоительных средств» по сравнению с диким типом их сородичей (Е1 Υη^ιιΝ е! а1., 2001, Вг. 1. Рйагтасо1. 143: 68-77). Согласно этим данным антагонисты рецептора А2А 8СН58361 и К\У6002 снижают общее время неподвижности в тесте подвешивания за хвост мышей (Е1 Υη^ιιΝ е! а1., 2001, Вг. 1. Рйагтасо1. 143: 68-77). Было также обнаружено, что антагонисты 8СН58261 и 2М241385 4-(2-[7-амино-2-(2-фурил)[1,2,4]триазоло[2,3-а][1,3,5]триазин-5-иламино]этил)фенол снижают неподвижность при введении мышам, предварительно отобранным по принципу наибольшего времени неподвижности, в то время как 8СН58261 снижает неподвижность мышей, селективно выведенных по принципу «беспомощности» в этой модели (Е1 ΥасοиЬ^ е! а1., 2001, Вг. 1. Рйагтасо1. 143: 68-77).
Исследования с использованием мышей, нокаутированных по А2А, позволяют предположить, что эти животные показали притупленную реакцию на психостимуляторы, такие как амфетамин и кокаин, несмотря на тот факт, что экспрессия и аффинность связывания рецепторов Ό1 и Ό2 у них не изменялись (Сйеи е! а1., 2000, №итока. 97: 195-204). Более того, было показано, что инактивация рецепторов А2А селективно ослабляет вызванную амфетамином поведенческую восприимчивость (Сйеи е! а1., 2003, №игоркусйорйаттасо1. 28:1086-1095). Кроме того, мыши, нокаутированные по А2А, показали пониженный испуг и РР1 акустического испуга (^аид е! а1., 2003), которые часто применяются для определения атипсихотического действия. Другое подтверждение можно найти в исследованиях, в которых фармакологическая блокада рецепторов А2А селективным антагонистом полностью аннулирует предимпульсное ингибирование (РР1) (№де1 е! а1., 2003, 8уиарке 49: 279-286). Психостимуляторы, такие как МК-801 и амфетамин, не смогли нарушить испуг и РР1 у А2А КО мышей (^аид е! а1., 2003, Вейау. Вташ Век. 143: 201-207).
Таким образом, доступные свидетельства подтверждают, что антагонисты рецептора аденозина А2А
- 2 010790 путем определенного модулирования мезостриатальных или мезокортиколимбических допаминергических путей могут оказывать антидепрессивное и/или антипсихотическое действие.
Определенные соединения формулы I в ее широчайшей форме согласно базе данных Регистра химических рефератов были описаны в различных химических каталогах без указания какой-либо фармацевтической активности.
Определенные соединения формулы I, где К1 является изопропилом, описаны в ^02000026202 как полезные при лечении пролиферативных заболеваний, связанных с активностью киназы, зависимой от измененных клеток.
Два соединения формулы I, где К2 является гидрокси, описаны в ΌΕ855120 как противотуберкулезные агенты.
Таким образом, антагонисты рецептора А2А имеют большой потенциал как будущие лекарственные средства для долговременного лечения пациентов, страдающих БП, так как они не только изменяют к лучшему моторные повреждения, но также могут замедлять или останавливать развитие заболеваний, способствуя выживанию клеток.
Следовательно, существует необходимость в новых антагонистах рецептора А2А.
Краткое описание изобретения
Объектом данного изобретения являются соединения, антагонисты рецептора А2А.
Соответственно, данное изобретение относится к применению соединений формулы I
где К1 и К6 независимо являются водородом, С1-6алкилом или галогеном;
К2-К5 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, циано, ОН, ΝΗ2, нитро, С1-6 алкил, арил, арил-С1-6алкил, гетероарил-С1-6алкил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкил-С1-6алкил, С1-6алкокси, арил-С1-6алкокси, С1-6алкиламино и арил-С1-6алкиламино, где каждый алкил, алкокси или арил может быть необязательно замещен одним или более галогеном, циано, С1-6алкилом, С1-6алкокси или С1-6алкокси-С1-6алкокси; или
К4 и К5 вместе являются Х-(СН2)П-У, где X и Υ независимо выбирают из группы, включающей СН2, ΝΗ и О, η равно 1, 2 или 3 и К2 и К3 являются такими, как определено выше;
А является *ΝΡχ-ί.Ό. ^0-ΝΡ9, *ΝΡ8-ί.’8 или ^8-ΝΡ9, где К8 и К9 независимо выбирают из группы, включающей водород и С1-6алкил, или К8 вместе с К3 являются С2-3алкиленом или СН2СН2О, где кислород присоединен к фенильному кольцу, и * означает атом, который присоединен к фенильному кольцу; и
К7 выбирают из группы, включающей С1-8алкил, арил, гетероарил, арил-С1-6алкил, гетероарил-С1-6 алкил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкил-С1-6алкил, С1-6алкокси, арил-С1-6алкокси, гетероарил-С1-6алкокси, С1-6алкиламино, арил-С1-6алкиламино, гетероарил-С1-6алкиламино, ди (С1-6алкил)амино, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил или адамантан-1-илметил, где каждый алкил и циклоалкил может быть необязательно замещен одним или более галогеном, циано, гидрокси, оксо, С1-6алкокси или ΝΕ10^1, где К10 и К11 независимо выбирают из водорода или С1-6алкил, или К10 и К11 вместе с атомом азота образуют 5-, 6- или
7-членное алифатическое кольцо, которое необязательно может содержать 1 дополнительный гетероатом, выбранный из Ν и О, и каждый арил может быть необязательно замещен одним или более галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-6алкилом, С1-6алкокси, С1-6ацилом, С1-6ацилокси, ΝΒ1^1, где К10 и К11 независимо являются водородом или С1-6алкилом или К10 и К11 вместе с атомом азота образуют 5-, 6- или 7-членное алифатическое кольцо, которое необязательно может содержать 1 дополнительный гетероатом, выбранный из Ν и О, или группу 2-(СН2)т-^, где Ζ и присоединены к 2 соседним атомам углерода и независимо выбраны из группы, включающей СН2, ΝΗ и О, и т равно 1, 2 или 3, при условии, что если К7 присоединен к атому азота, то К7 не является С1-6алкокси, арил-С1-6алкокси, гетероарил-С1-6алкокси, С1-6алкиламино, арил-С1-6алкиламино, гетероарил-С1-6алкиламино или ди(С1-6алкил)амино;
и их фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, в которое вовлечен рецептор А2а.
Во втором аспекте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения формулы I, такие, как определено выше, при условии, что если А является *ΝΡ8-ί.Ό и К1-6 и К8, все являются водородом, то К7 не является тиофен-2-илом;
и при условии, что если А является *ΝΒ8^0, и К2-6 и К8, все являются водородом, и К1 является изопропилом, то К7 не является метилом или бензилом;
и при условии, что если А является *ΝΡ8-ί.Ό и К2, К4-6 и К8, все являются водородом, К3 является йодом и К1 является изопропилом, то К7 не является метилом;
и при условии, что если А является *ΝΒ8^0, и К1, К3-6 и К8, все являются водородом, и К2 является
- 3 010790 гидрокси, то К7 не является метилом или этокси.
В третьем аспекте данное изобретение относится соединениям формулы I, таким, как определено выше, при условии, что если А является *ΝΚδ-ΟΘ и К1-6 и К8, все являются водородом, то К7 не выбирают из группы, включающей С1-4алкил, пентан-3-ил, трифторметил, пиримидил, фуран-2-ил, тиофен-2-ил, замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный бензил;
и при условии, что если А является *ΝΚ8-ΟΘ, и К2-6 и К8, все являются водородом, и К1 является изопропилом, то К7 не является метилом или бензилом;
82468 3 и при условии, что если А является *ΝΒ -СО и К , К - и К , все являются водородом, К является йодом и К1 является изопропилом, то К7 не является метилом;
1 3-6 8 2 и при условии, что если А является *ΝΒ -СО, и К , К - и К , все являются водородом, и К является гидрокси, то К7 не является метилом или этокси;
и при условии, что если А является *ΝΕ8-ί.Ό и К2, К4-6 и К8, все являются водородом, К2 является нитро и К7 является метилом, то К1 не является водородом или метилом;
и при условии, что если А является *СО-ИН9, и К1, К6 и К9, все являются водородом, и К7 является тиазол-2-илом, то К2-5 не являются все водородом или все фтором;
и при условии, что если А является *СО-ИН9, и К2-5 и К9, все являются водородом, и К6 является метилом, то К1 не может быть водородом, если К7 является 4-метилтиазол-2-илом, и К1 не может быть метилом, если К7 является 4,5-диметилтиазол-2-илом.
Соединения данного изобретения являются антагонистами рецептора А2А, обладающими аффинностью связывания человеческого А2А (К1) 5 мкМ или менее, обычно 1 мкМ или менее, предпочтительно 550 нМ или менее, более предпочтительно 200 нМ или менее, даже более предпочтительно 50 нМ или менее и наиболее предпочтительно 10 нМ или менее.
Подробное описание изобретения
В определенном варианте данное изобретение относится к применению таких соединений для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, в которые вовлечен рецептор А2А, которые выбирают из группы, включающей болезнь Паркинсона (БП), болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, эпилепсию, церебральную ишемию, геморрагический удар, ишемию и гипоксию новорожденных, субарахноидальное кровоизлияние, травматическое повреждение мозга, повреждение мозга вследствие остановки сердечной деятельности, и для лечения депрессии и психотических расстройств.
В более предпочтительном варианте данное изобретение относится к применению таких соединений для изготовления лекарственного средства для лечения болезни Паркинсона.
В предпочтительном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где А является *ΝΕ8-ί.Ό или *ίΌ-ΝΒ9. более предпочтительно *№К8-СО.
В другом предпочтительном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где К7 выбирают из группы, включающей С1-8алкил, предпочтительно С3-8алкил и даже более предпочтительно С4-8алкил, который разветвлен в β-положении, С3-8циклоалкилметил, С3-8циклоалкил, метилфенил, метоксибензил и тиофен-2-илметил, где каждый алкил или циклоалкил может быть незамещенным или замещен оксо.
В другом предпочтительном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где К8 является водородом.
В другом предпочтительном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где К9 является водородом.
В другом предпочтительном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где К6 является водородом.
В другом предпочтительном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где К1 является водородом, метилом или хлором, предпочтительно водородом.
Еще в одном предпочтительном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где К2-5 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, С1-6алкил, предпочтительно метил, С1-6алкокси и С1-6алкокси-С1-6алкокси, предпочтительно 2-метоксиэтокси.
В более предпочтительном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где К2 и К4 независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-6алкокси и С1-6алкокси-С1-6алкокси, предпочтительно 2-метоксиэтокси.
В более предпочтительном варианте данное изобретение относится к таким соединениям, где К3 и К5 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, С1-6алкил, предпочтительно метил, С1-6алкокси, предпочтительно метокси, и С1-6алкокси-С1-6алкокси, предпочтительно 2-метоксиэтокси, трифторметил и трифторметокси.
Особенно предпочтительные соединения данного изобретения 1-133 описаны в примерах.
Соединения общей формулы I могут существовать в виде оптических изомеров, и такие оптические изомеры также включены в объем данного изобретения. В данном описании и формуле изобретения ссылки на определенные соединения относятся к рацематам, если не указано иное.
- 4 010790
Термин С1_балкил относится к разветвленным или неразветвленным алкильным группам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, таким как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2пропил и 2-метил-1-пропил. Термин С1-8алкил относится к разветвленным или неразветвленным алкильным группам, включающим от 1 до 8 атомов углерода.
Термин Сз-8циклоалкил относится к моноциклическому или бициклическому карбоциклу, включающему от 3 до 8 атомов углерода, такому как циклопропил, циклопентил, циклогексил и т.д.
Галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
В данном описании термин ацил относится к формилу, С1-6алкилкарбонилу, арилкарбонилу, арилС1-6алкилкарбонилу, С3-8циклоалкилкарбонилу или С3-8циклоалкил-С1-6алкилкарбонилу.
Термины С1-6алкокси, С3-8циклоалкил-С1-6алкил, арил-С1-6алкил, гетероарил-С1-6алкил, С1-6алкиламино, С1-6алкилкарбонил и подобные означают такие группы, в которых С1-6алкил, арил, гетероарил и С3-8циклоалкил такие, как определено выше.
Термин арил относится к карбоциклической ароматической группе, такой как фенил или нафтил, в частности фенил.
Термин гетероарил относится к 5-членным моноциклическим кольцам, таким как 1Н-тетразолил, 3Н-1,2,3-оксатиазолил, 3Н-1,2,4-оксатиазолил, 3Н-1,2,5-оксатиазолил, 1,3,2-оксатиазолил, 1,3,4-оксатиазолил, 1,4,2-оксатиазолил, 3Н-1,2,4-диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил, 1,4,2-диоксазолил, 3Н-1,2,3-дитиазолил, 3Н-1,2,4-дитиазолил, 1,3,2-дитиазолил, 1,4,2-дитиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил,
1.2.5- оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4тиадиазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 1Н-1,2,4-триазолил, изоксазолил, оксазолил, изотиазолил, тиазолил, 1Н-имидазолил, 1Н-пиразолил, 1Н-пирролил, фуранил, тиенил, 1Н-пентазол; 6-членным моноциклическим кольцам, таким как 1,2,3-оксатиазинил, 1,2,4-оксатиазинил, 1,2,5-оксатиазинил, 4Н-1,3,5-оксатиазинил, 1,4,2-оксатиазинил, 1,4,3-оксатиазинил, 1,2,3-диоксазинил, 1,2,4-диоксазинил, 4Н-1,3,2-диоксазинил, 4Н-1,3,5-диоксазинил, 1,4,2-диоксазинил, 2Н-1,5,2-диоксазинил, 1,2,3-дитиазинил, 1,2,4-дитиазинил, 4Н-1,3,2-дитиазинил, 4Н-1,3,5-дитиазинил, 1,4,2-дитиазинил, 2Н-1,5,2-дитиазинил, 2Н-1,2,3-оксадиазинил, 2Н-1,2,4-оксадиазинил, 2Н-1,2,5-оксадиазинил, 2Н-1,2,6-оксадиазинил, 2Н-1,3,4-оксадиазинил, 2Н-
1.3.5- оксадиазинил, 2Н-1,2,3-тиадиазинил, 2Н-1,2,4-тиадиазинил, 2Н-1,2,5-тиадиазинил, 2Н-1,2,6-тиадиазинил, 2Н-1,3,4-тиадиазинил, 2Н-1,3,5-тиадиазинил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил, 2Н-1,2-оксазинил, 2Н-1,3-оксазинил, 2Н-1,4-оксазинил, 2Н-1,2-триазинил, 2Н-1,3-триазинил, 2Н-1,4-триазинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидил, пиридил, 2Н-пиранил, 2Н-тиинил; и к бициклическим кольцам, таким как 3Н-1,2,3-бензоксатиазолил, 1,3,2-бензодиоксазолил, 3Н-1,2,3-бензодитиазолил, 1,3,2бензодитиазолил, бензофуранил, 1,2,3-бензоксадиазолил, 1,2,3-бензотиадиазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, 1Н-бензотриазолил, 1,2-бензизоксазолил, 2,1-бензизоксазолил, бензоксазолил, 1,2-бензизотиазолил,
2,1-бензизотиазолил, бензотиазолил, 1Н-бензимидазолил, 1Н-индазолил, 3Н-1,2-бензоксатиолил, 1,3бензоксатиолил, 3Н-2,1-бензоксатиолил, 3Н-1,2-бензодиоксолил, 1,3-бензодиоксолил, 3Н-1,2-бензодитиолил, 1,3-бензодитиолил, 1Н-индолил, 2Н-изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, 1-бензотиенил, 2-бензотиенил, 1Н-2,1-бензоксазинил, 1Н-2,3-бензоксазинил, 2Н-1,2-бензоксазинил, 2Н-1,3-бензоксазинил, 2Н-1,4-бензоксазинил, 2Н-3,1-бензоксазинил, 1Н-2,1-бензотиазинил, 1Н-2,3-бензотиазинил, 2Н-1,2бензотиазинил, 2Н-1,3-бензотиазинил, 2Н-1,4-бензотиазинил, 2Н-3,1-бензотиазинил, циннолинил, фталазинил, хиназолил, хиноксалинил, изохинолинил, хинолил, 1Н-2-бензопиранил, 2Н-1-бензопиранил, 1Н-2бензотиопиранил или 2Н-1-бензотиопиранил.
Термин «рац» означает рацемический.
Кислотно-аддитивные соли соединений данного изобретения являются фармацевтически приемлемыми солями, образованными с нетоксичными кислотами. Примеры таких органических солей включают соли с малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глутаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислотами, а также 8-галогентеофиллины, например 8-бромтеофиллин. Примеры таких неорганических солей включают соли с хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислотами.
Фармацевтические композиции данного изобретения или те, которые получены в соответствии с данным изобретением, могут вводиться любым подходящим путем, например перорально, в виде таблеток, капсул, порошков, сиропов и т.д., или парентерально, в виде растворов для инъекций. Для получения таких композиций применяются методы, хорошо известные в данной области, и любые фармацевтически приемлемые носители, разбавители, эксципиенты или другие добавки, обычно используемые в данной области.
Соответствующим образом соединения данного изобретения вводят в виде единичных дозированных форм, содержащих такие соединения в количестве от около 0,01 до 100 мг.
Общая суточная доза обычно составляет диапазон примерно 0,05-500 мг, более предпочтительно примерно 0,1-50 мг активного соединения данного изобретения.
Соединения данного изобретения получают следующими общими способами.
- 5 010790
а) Сочетание соединения формулы II
где Я1-Я8 такие, как определено выше, с карбоновой кислотой Я7-СООН или хлорангидридом карбоновой кислоты Я7-СОС1, где Я7 такой, как определено выше.
Сочетание соединений формулы II с карбоновыми кислотами Я7-СООН проводят по стандартным методикам, известным специалистам в данной области. Оно включает сочетание в присутствии агента сочетания на основе урониевой соли и диизопроилэтиламина (ОГРЕЛ) при температуре 20-80°С в подходящем полярном или аполярном растворителе, таком как ΝΜΡ или 1,2-дихлорэтан, или сочетание исходных веществ формулы II с хлорангидридами карбоновой кислоты Я7-СОС1 в присутствии подходящего основания, такого как пиридин, при температуре 20-60°С в подходящем растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан.
b) Конденсация соединения формулы II с изоцианатами Я7^СО, где Я7 такой, как определено выше.
Сочетание соединений формулы II с изоцианатами Я7^СО проводят по стандартной методике, известной специалистам в данной области. Она включает конденсацию при температуре 20-150°С в подходящем полярном или аполярном растворителе, таком как ΝΜΡ или 1,2-дихлорэтан.
c) Конденсация соединения формулы II с хлорформиатом Я7-ОСОС1, где Я7 такой, как определено выше.
Сочетание соединений формулы II с хлорформиатами Я7-ОСОС1 проводят по стандартной методике, известной специалистам в данной области. Она включает конденсацию при температуре 20-80°С в подходящем полярном или аполярном растворителе, таком как ΝΜΡ или 1,2-дихлорэтан, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин. б) Сочетание соединения формулы III
8 9 7 7 9 где Я -Я такие, как определено выше, с амином ΗΝ(Ρ )Я , где Я и Я такие, как определено выше.
Сочетание соединений формулы III с аминами Н^(Я9)Я7 проводят по стандартной методике, известной специалистам в данной области. Она включает сочетание в присутствии агента сочетания на основе урониевой соли и диизопопилэтиламина (Ό^ΕΑ) при температуре 20-80°С в подходящем полярном или аполярном растворителе, таком как ΝΜΡ или 1,2-дихлорэтан.
Соединения формулы II получают по стандартным методикам, известным специалистам в данной области, описанным ниже. Соответствующим образом замещенные хлорангидриды 4-нитробензойной кислоты являются либо коммерчески доступными, либо их получают хлорированием соответствующих карбоновых кислот оксалилхлоридом или сульфонилхлоридом и сочетанием с подходящим образом замещенными 2-аминотиазолами в подходящем растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, в присутствии подходящего основания, такого как пиридин, при подходящей температуре 20-60°С. Затем продукты восстанавливают до соответствующих анилинов методами, известными специалистам в данной области, такими как каталитическое гидрирование с использованием водорода и подходящего катализатора, такого как 5% Рб/С, в подходящем растворителе, таком как этанол; или восстановлением с использованием подходящего металлического реагента, такого как §иС12 или Ζη (соль), и подходящей кислоты, такой как НС1, при подходящей температуре, такой как комнатная температура, и в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота или этанол. Альтернативно, исходные вещества формулы II получают взаимодействием подходящим образом замещенных Ν-защищенных 4-аминобензойных кислот хлорированием карбоновой кислоты и сочетанием с подходящим образом замещенными 2-аминотиазолами, в тех же условиях, как описано выше, с последующим снятием защиты с функциональной аминогруппы в подходящих условиях, таких как кислотный гидролиз. Альтернативно, подходящим образом замещенные 4-аминобензойные кислоты сочетают с подходящим образом замещенными 2-аминотиазолами в присутствии агента сочетания на основе карбодиимида, такого как гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, в присутствии подходящей добавки, такой как 1-гидроксибензотриазол, в подходящем растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, в присутствии подходящего основания, такого как ОШЕА, при подходящей температуре 20-60°С.
- 6 010790
Соединения формулы III получают по стандартным методикам, известным специалистам в данной области, описанным ниже. Подходящим образом замещенные метил-4-хлоркарбонилбензоаты являются либо коммерчески доступными, либо их получают хлорированием соответствующих карбоновых кислот оксалилхлоридом или сульфонилхлоридом и сочетают с 2-аминотиазолом в подходящем растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, в присутствии подходящего основания, такого как пиридин, при подходящей температуре 20-60°С. Продукты затем омыляют до соответствующих карбоксилатов по методам, известным специалистам в данной области, таким как обработка 2М ΝαΟΗ (водный), при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в присутствии подходящего органического сорастворителя, такого как ТГФ, с последующим подкислением с получением продуктов карбоновой кислоты.
Экспериментальная часть
Аналитические ЖХ-МС данные получают любым из двух методов.
Метод А: на РЕ Бс1ех ΑΡΙ 150ЕХ, оборудованном источником 1опБргау и системой ЖХ δΐιίιηαάζιι ЕС-8А/БЬС-10А. Колонка: 30x4,6 мм \Уа1ег Бутте1гу С18 с размером частиц 3,5 мкм; система растворителей: А=вода/трифторуксусная кислота (100:0,05) и В=вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (5:95:0,03); метод: элюирование линейным градиентом от 90% А до 100% В за 4 мин при объемном расходе 2 мл/мин; или метод В: на МДстотакк ЬСТ, оборудованном источником МиХ Е1ес!тоБртау с 4 дорожками, УФ-детектором МДстотакк \Уа1ег5 МИХ-2488, 4-канальным ЬТ-ЕЕБ детектором Бейех 754, автоматическим дозатором СТС Аиа1уЕс8 НТБ-РАЬ, оборудованным 4 инжекторными клапанами и 4 насосами \Уа1ег5 1525 ВДиату НРЬБ. Колонка: 30x4,6 мм \Уа1ег БуттеРу С18 с размером частиц 3,5 мкм; система растворителей: А=вода/трифторуксусная кислота (100:0,05) и В=вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (5:95:0,03); метод: элюирование линейным градиентом от 90% А до 100% В за 4 мин со скоростью потока 2 мл/мин.
Чистоту определяют объединением данных УФ (254 нм) и ЕЬБО. Время удержания (ВТ) выражено в минутах.
1Н ЯМР спектр записывают при 500,13 МГц на Вгикег Ауаисе ΌΚΧ500 или при 250,13 МГц на Вгикег АС 250. В качестве растворителя используют дейтерированный диметилсульфоксид (99,8% Ό). В качестве внутреннего ссылочного стандарта используют ТМБ. Значение химического сдвига выражают в м.д. Для мультиплетности сигналов ЯМР используют следующие аббревиатуры: с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв=квартет, каин.=квинтет, ген.=гептет, дд=двойной дублет, дт=двойной триплет, дкв=двойной квартет, тт=триплет триплетов, м=мультиплет, шс=широкий синглет и ш=широкий сигнал.
Для хроматографии на колонке используют силикагель типа КДе§е1де1 60, 40-60 меш АБТМ. Эксперименты с нагреванием микроволнами проводят с использованием Рет8оиа1 СйетМгу Етгук БуиШеакет или Рет8опа1 СйетДкйу Егтук Οрί^т^ζе^.
Примеры
Получение промежуточных соединений
4-Амино -Ν -тиазол-2 -илбензамид.
2-Аминотиазол (100 ммоль) суспендируют в 1,2-дихлорэтане (200 мл) и добавляют пиридин (100 ммоль). Смесь порциями добавляют к суспензии хлорангидрида 4-нитробензойной кислоты (150 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (500 мл) и перемешивают при температуре 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат промывают 1,2-дихлорэтаном и сушат в вакууме.
Выход: 96%.
Ή ЯМР (О6-ДМСО): 7,33 (д, 2Н); 7,60 (д, 1Н); 8,26-8,41 (4Н); 12,96 (шс, 1Н).
4-Нитро-№тиазол-2-илбензамид (28 ммоль) суспендируют в абсолютном ЕЮН (400 мл) и добавляют этилацетат (200 мл) и ледяную уксусную кислоту (50 мл) с последующим добавлением 10% Рй/С (0,5 г). Смесь гидрируют в течение 72 ч при давлении 3 бар Н2. Гидрированную смесь фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. В неочищенный продукт добавляют NаНСΟз (насыщенный) и этилацетат, оставшиеся твердые фракции удаляют фильтрованием и сушат в вакууме. Жидкие фазы разделяют, органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над МдБО4, фильтруют и выпаривают с получением твердого вещества. Твердые фракции, представляющие собой чистый продукт, объединяют.
Выход: 83% (80% суммарный).
Ή ЯМР (О6-ДМСО): 5,93 (с, 2Н); 6,50 (д, 2Н); 7,18 (д, 1Н); 7,49 (д, 1Н); 7,84 (д, 2Н); 12,05 (шс, 1Н).
4-Амино -3 -метил-№тиазол-2 -илбензамид.
4-Нитро-3-метилбензойную кислоту (83 ммоль) суспендируют в 1,2-дихлорэтане (500 мл) и диметилформамиде (ДМФА) (5 мл) в атмосфере аргона. К перемешиваемой суспензии медленно добавляют оксалилхлорид (2М в дихлорметане, 62,3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении и реакционную смесь повторно растворяют в 1,2-дихлорэтане (400 мл). Порциями добавляют суспензию 2-аминотиазола (83 ммоль) и пиридина (83 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (100 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и твердые вещества повторно суспендируют в этилацетате (500 мл) и NаНСΟз (насыщенный) (500 мл). Твердые вещества удаляют
- 7 010790 фильтрованием (чистый продукт) и жидкие фазы разделяют. Органическую фазу промывают ЫаНСОз (насыщенный), сушат над Мд§О4, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из этилацетата и фракции продукта объединяют.
Выход: 76%.
Ή ЯМР (О6-ДМСО): 2,58 (с, 3Н); 7,33 (д, 1Н); 7,60 (д, 1Н); 8,10 (д, 2Н); 8,20 (д, 2Н); 12,92 (шс, 1Н).
4-Нитро-3-метил-Ы-тиазол-2-илбензамид (63 ммоль) суспендируют в абсолютном Е1ОН (200 мл) и добавляют этилацетат (100 мл) и ледяную уксусную кислоту (10 мл) с последующим добавлением 10% Рб/С (1 г). Смесь гидрируют в течение ночи при давлении 3 бар Н2. Гидрированную смесь фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. В неочищенный продукт добавляют ЫаНСО3 (насыщенный) и этилацетат, оставшиеся твердые фракции удаляют фильтрованием и сушат в вакууме. Жидкие фазы разделяют, органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4, фильтруют и выпаривают с получением твердого вещества. Твердые фракции, представляющие собой чистый продукт, объединяют.
Выход: 95% (72% суммарный).
Ή ЯМР (О6-ДМСО): 2,09 (с, 3Н); 5,71 (с, 2Н); 6,63 (д, 1Н); 7,17 (д, 1Н); 7,39 (д, 1Н); 7,69-7,81 (м, 2Н); 11,96 (шс, 1Н).
Следующие соединения получают по аналогичной методике.
4-Амино -2 -метокси-Ν-тиазол-2 -илбензамид.
Выход: 53%.
Ή ЯМР (О6-ДМСО): 3,45 (с, 3Н); 6,15 (с, 2Н); 6,25-6,35 (2Н); 7,20 (д, 1Н); 7,46 (д, 1Н); 7,71 (д, 1Н); 10,97 (с, 1Н).
4-Амино -3 -метокси-Ν-тиазол-2 -илбензамид.
Выход: 17%.
Ή ЯМР (О6-ДМСО): 3,85 (с, 3Н); 5,59 (с, 2Н); 6,67 (д, 1Н); 7,19 (д, 1Н); 7,48-7,65 (3Н); 12,17 (шс, 1Н).
4-Амино-№(5-хлортиазол-2-ил)бензамид.
Выход: 34%.
Ή ЯМР (О6-ДМСО): 6,02 (с, 2Н); 6,59 (д, 2Н); 7,53 (с, 1Н); 7,83 (д, 2Н); 12,29 (шс, 1Н).
4-Амино-№(5-метилтиазол-2-ил)бензамид.
Выход: 16%.
Ή ЯМР (ϋβ-ДМСО): 2,35 (д, 3Н); 5,90 (с, 2Н); 6,57 (д, 2Н); 7,15 (д, 1Н); 7,81 (д, 2Н); 11,83 (с, 1Н).
4-Амино -2 -хлор-Ν-тиазол-2-илбензамид.
4-Нитро-2-хлор-№тиазол-2-илбензамид (5 ммоль) растворяют в ледяной уксусной кислоте (20 мл) и добавляют к смеси §пС12 в НС1 (конц.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем выливают на лед и нейтрализуют №1ОН. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, органические фазы объединяют, сушат над Мд§О4, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем при градиентном элюировании этилацетат в гептане.
Выход: 46% (суммарный).
Ή ЯМР (О6-ДМСО): 5,95 (с, 2Н); 6,52 (м, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 7,23 (д, 1Н); 7,36 (д, 1Н); 7,50 (д, 1Н);
12,18 (с, 1Н).
4-Амино -2 -метил-Л-тиазол-2 -илбензамид.
4-Нитро-2-метилбензойную кислоту (16 ммоль) суспендируют в 1,2-дихлорэтане (100 мл) и ДМФА (1 мл) в атмосфере аргона. К перемешиваемой суспензии медленно добавляют оксалилхлорид (2М в дихлорметане, 12 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении и реакционную смесь повторно растворяют в 1,2-дихлорэтане (80 мл). Порциями добавляют суспензию 2-аминотиазола (16 ммоль) и пиридина (16 ммоль) в 1,2дихлорэтане (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и твердые вещества повторно суспендируют в этилацетате (100 мл) и NаНСО3 (насыщенный) (100 мл). Жидкие фазы разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат над Мд§СО4, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем при градиентном элюировании (гептан/этилацетат).
Выход: 25%.
4-Ацетиламино-2-метил-Л-тиазол-2-илбензамид (4 ммоль) кипятят с обратным холодильником в течение ночи в НС1 (8М) (50 мл). рН доводят до 8 добавлением №1ОН (водный, конц.) и продукт выделяют фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме.
Выход: 13% (3% суммарный).
Ή ЯМР (О6-ДМСО): 2,35 (с, 3Н); 5,66 (шс, 2Н); 6,36-6,46 (2Н); 7,17 (д, 1Н); 7,42 (д, 1Н); 7,48 (д, 1Н).
4-Амино -3 -фтор-Ν-тиазол-2-илбензамид.
4-Нитро-3-фторбензойную кислоту (535 ммоль) растворяют в толуоле (500 мл) и ТГФ (75 мл). Добавляют §ОС12 (930 ммоль) и смесь нагревают до температуры 65°С в течение 5 ч. Реакционную смесь
- 8 010790 охлаждают и растворитель удаляют выпариванием. Остаток повторно растворяют в 1,2-дихлорэтане. Полученный раствор по каплям добавляют к суспензии 2-аминотиазола (480 ммоль) и ΌΙΡΕΆ (370 ммоль) в
1,2-дихлорэтане (1 л) при механическом перемешивании, поддерживая температуру 45°С. После завершения добавления реакционную смесь нагревают до температуры 60°С в течение 1,5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют, твердые вещества промывают 1,2-дихлорэтаном и сушат в вакууме.
Выход: 35%.
Ή ЯМР (Э6-ДМСО): 7,34 (д, 1Н); 7,61 (д, 1Н); 8,10 (м, 1Н); 8,23 (м, 1Н); 8,31 (м, 1Н); 13,00 (ш, 1Н).
4-Нитро-3-фтор-Н-тиазол-2-илбензамид (7,5 ммоль) суспендируют в Ε1ΘΗ (абсолютный, 60 мл) и добавляют этилацетат (30 мл), ледяную уксусную кислоту (5 мл) и 10% Ρά/С (300 мг), смесь гидрируют в течение 12 дней при давлении 3 бар Н2. Реакционную смесь фильтруют, выпаривают и повторно растворяют в этилацетате (100 мл) и ЫаНСОз (насыщенный, 60 мл). Бодрую фазу доводят до основного рН добавлением ΝαΟΗ (1М) и фазы разделяют. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4, фильтруют и выпаривают.
Выход: 85% (30% суммарный).
Ή ЯМР (Э6-ДМСО): 6,00 (с, 2Н); 6,80 (т, 1Н); 7,21 (д, 1Н); 7,51 (д, 1Н); 7,74 (м, 1Н); 7,81 (м, 1Н);
12.19 (с, 1Н).
Следующие соединения получают по аналогичной методике.
4-Амино -2-фтор^-тиазол-2-илбензамид.
Выход: 16%.
Ή ЯМР (Э6-ДМСО): 6,19 (с, 2Н); 6,35 (м, 1Н); 6,43 (м, 1Н); 7,21 (д, 1Н); 7,48-7,55 (2Н); 11,64 (ш, 1Н).
4-Амино -N-(4,5-диметилтиазол-2 -ил) бензамид.
4-трет-Бутоксикарбониламинобензойную кислоту (6,3 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (6,3 ммоль) объединяют в колбе и суспендируют в 1,2-дихлорэтане (30 мл). Добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (6,3 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (15,4 ммоль) с последующим добавлением гидрохлорида 4,5-диметил-2-аминотиазола (9,1 ммоль). Полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи, затем реакционную смесь обильно промывают АсОН (водный, рН около 3), сушат над Мд§О4, фильтруют и выпаривают. Во время выпаривания растворителя осаждается желаемый продукт, его собирают фильтрованием, промывают 1,2-дихлорэтаном и сушат.
Выход: 20%.
Ή ЯМР (Э6-ДМСО): 1,50 (с, 9Н); 2,20 (с, 3Н); 2,26 (с, 3Н); 7,58 (д, 2Н); 8,02 (д, 2Н); 9,73 (с, 1Н);
12.20 (шс, 1Н).
Перед применением с трет-бутилового эфира [4-(тиазол-2-илкарбамоил)фенил]карбаминовой кислоты снимают защиту растворением в смеси дихлорметан/трифторуксусная кислота (1:1) в течение 10 мин с последующим выпариванием растворителя. Остаток помещают в дихлорметан и экстрагируют ΝαΟΗ (0,1М). Полученный осадок является продуктом, и его выделяют фильтрованием, промывают водой и сушат.
4-Метиламино-№тиазол-2-илбензамид.
4-Аминобензойной кислоты этиловый эфир растворяют в 1,2-дихлорэтане (100 мл) и добавляют каталитическое количество 4-(^№диметиламино)пиридина с последующим добавлением уксусного ангидрида (66,6 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, затем растворитель выпаривают и остаток повторно растворяют в этилацетате (200 мл) и экстрагируют НС1 (0,1М) х2, №2СО3 (водный, насыщенный) х2, Н2О и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над Мд§О4, фильтруют и выпаривают.
Выход: 20%.
Ή ЯМР (ϋβ-ДМСО): 1,31 (т, 3Н); 2,09 (с, 3Н); 4,28 (кв, 2Н); 7,72 (д, 2Н); 7,90 (д, 2Н); 10,28 (с, 1Н).
Этиловый эфир 4-ацетиламинобензойной кислоты (54,5 ммоль) растворяют в ТГФ (100 мл) и добавляют трет-бутоксид калия (54,5 ммоль) с последующим добавлением метилйодида (60 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем растворитель выпаривают. Неочищенный продукт используют в дальнейшей реакции без дополнительной очистки.
Неочищенный этиловый эфир 4-(ацетилметиламино)бензойной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение ночи в концентрированной НС1 (100 мл). Смесь охлаждают и добавляют небольшое количество сульфита натрия. рН доводят до 4 добавлением №1ОН (водный, концентрированный), получая твердый осадок, и твердые вещества выделяют фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме.
Выход: 74%.
Ή ЯМР (Э6-ДМСО): 2,72 (д, 3Н); 6,45 (кв, 1Н); 6,53 (д, 2Н); 7,68 (д, 2Н).
4-Метиламинобензойную кислоту (13,2 ммоль) растворяют в ДМФА (4 мл) и 1,2-дихлорэтане (25 мл). Добавляют ΌΙΡΕΑ (13,2 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (13,2 ммоль),
1-гидроксибензотриазол (13,2 ммоль) и 2-аминотиазол (13,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 40°С в течение 72 ч. Добавляют НС1 (2М) (13,2 ммоль) с последующим добавлением воды (20 мл), при этом осаждается твердое вещество. Его выделяют фильтрованием, промывают водой и
- 9 010790 сушат в вакууме.
Выход: 32% (22% суммарный).
Ή ЯМР (О6-ДМСО): 2,75 (с, 3Н); 3,93 (ш, 1Н); 6,59 (д, 2Н); 7,19 (д, 1Н); 7,51 (д, 1Н); 7,92 (д, 2Н); 12,12 (шс, 1Н).
4-Пропиламино -Ν-тиазол-2-илбензамид.
4-Амино-И-тиазол-2-илбензамид (2,28 ммоль) суспендируют в ТГФ (10 мл) и добавляют пропаналь (3,42 ммоль) с последующим добавлением ледяной уксусной кислоты (4,2 ммоль) и №ВН(ОАс)3 (4,56 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют еще NаΒΗ(ОАс)з (2,28 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 3,5 ч. Растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении и остаток повторно растворяют в этилацетате (100 мл) и ΝαΗ003 (насыщенный) (рН водной фазы доводят до 11). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из Е1ОН.
Выход: 36%.
Ή ЯМР (О6-ДМСО): 0,94 (т, 3Н); 1,57 (м, 2Н); 3,05 (м, 2Н); 6,49 (т, 1Н); 6,60 (д, 2Н); 7,18 (д, 1Н);
7.50 (д, 1Н); 7,89 (д, 2Н); 12,07 (с, 1Н).
4-Амино -2 -пропокси-Ν-тиазол-2 -илбензамид.
ΝαΗ (60% в масляной суспензии) (30 ммоль) взвешивают в колбе и добавляют ДМФА (30 мл) с последующим добавлением по каплям 1-пропанола. Порциями добавляют 2-фтор-4-нитро-№тиазол-2-илбензамид (7,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при температуре 80°С, затем выливают в воду (90 мл). Добавляют НС1 и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органические фракции промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем при градиентном элюировании (гептан/этилацетат).
Выход: 11%.
Ή ЯМР (О6-ДМСО): 0,98 (т, 3Н); 1,78 (м, 2Н); 4,21 (т, 2Н); 7,32 (д, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 7,86-7,93 (3Н).
4-Нитро-2-пропокси-Ы-тиазол-2-илбензамид (0,8 ммоль) суспендируют в Е1ОН (30 мл) и этилацетате (6 мл), добавляют ледяную уксусную кислоту (2,5 мл) и 10% Рб/С (40 мг) и смесь гидрируют в течение 3 дней при давлении 3 бар Н2. Реакционную смесь фильтруют и выпаривают, повторно растворяют в этилацетате и экстрагируют №1НСО3 (насыщенный). Органические фазы сушат над Мд§О4, фильтруют и выпаривают с получением продукта.
Выход: 96% (10% суммарный).
Ή ЯМР (О6-ДМСО): 0,98 (т, 3Н); 1,77 (м, 2Н); 4,21 (т, 2Н); 7,32 (д, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 7,86-7,96 (3Н); 12,25 (шс, 1Н).
Следующие соединения получают по аналогичной методике.
4-Амино-2-(2-метоксиэтокси)-Ы-тиазол-2-илбензамид.
Выход: 16%.
Ή ЯМР (Э6-ДМСО): 3,32 (с, 3Н); 3,74 (т, 2Н); 4,44 (т, 2Н); 7.33 (д, 1Н); 7,56 (д, 1Н); 7,92-8,01 (3Н); 12,14 (с, 1Н).
4-Амино-3-(2-метоксиэтокси)-Ы-тиазол-2-илбензамид.
Выход: 20%.
Ή ЯМР (О6-ДМСО): 3,35 (с, 3Н); 3,72 (т, 2Н); 4,18 (т, 2Н); 5,53 (с, 2Н); 6,69 (д, 1Н); 7,19 (д, 1Н);
7.51 (д, 1Н); 7,57 (дд, 1Н); 7,64 (д, 1Н); 12,14 (с, 1Н).
4-Амино-3-пропокси-Ы-тиазол-2-илбензамид.
Выход: 11%.
Ή ЯМР (О6-ДМСО): 1,05 (т, 3Н); 1,7 (м, 2Н); 4,0 (т, 2Н); 5,5 (ш, 2Н), 6,7 (д, 1Н); 7,2 (д, 1Н); 7,5 (д, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 7,6 (с, 1Н), 12,15 (ш, 1Н).
4-Амино -3 -хлор-Ν-тиазол-2-илбензамид.
4-Амино-3-хлорбензойной кислоты метиловый эфир (21,6 ммоль) омыляют в Е1ОН (25 мл) и №1ОН (1М, 25 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Органический растворитель выпаривают и рН доводят до 4. Продукт удаляют фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме.
Выход: 92%.
Ή ЯМР (О6-ДМСО): 6,15 (с, 2Н); 6,79 (д, 1Н); 7,59 (дд, 1Н); 7,71 (д, 1Н); 12,37 (шс, 1Н).
4-Амино-3-хлорбензойную кислоту (19,8 ммоль) растворяют в ДМФА (10 мл) и 1,2-дихлорэтане (80 мл). Добавляют ΌΙΡΕΑ (19,8 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (19,8 ммоль),
1-гидроксибензотриазол (19,8 ммоль) и 2-аминотиазол (19,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 60°С в течение ночи. Объем уменьшают в вакууме и добавляют воду (60 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают ΝΗ4Ο (водный, насыщенный), сушат над Мд§СО4, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем при градиентном элюировании (гептан/этилацетат).
Выход: 42% (39% суммарный).
- 10 010790
Ή ЯМР (Р6-ДМСО): 6,19 (с, 2Н); 6,83 (д, 1Н); 7,21 (д, 1Н); 7,52 (д, 1Н); 7,83 (дд, 1Н); 8,07 (д, 1Н). 12,24 (шс, 1Н).
4-Амино-3-бром-Ы-тиазол-2-илбензамид.
4-Аминобензойную кислоту (100 ммоль) растворяют в ДМФА (50 мл) и добавляют Ν-бромсукцинимид (100 ммоль). Перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч, затем реакционную смесь выливают в воду (100 мл). Продукт выделяют фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме.
Выход: 70%.
Ή ЯМР (И6-ДМСО): 6,10 (с, 2Н); 6,78 (д, 1Н); 7,63 (дд, 1Н); 7,89 (д, 1Н); 12,39 (шс, 1Н).
4-Амино-3-бромбензойную кислоту (18,5 ммоль) растворяют в ДМФА (10 мл) и 1,2-дихлорэтане (80 мл). Добавляют ΌΙΡΕΑ (18,5 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (18,5 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (18,5 ммоль) и 2-аминотиазол (18,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 60°С в течение ночи. Объем уменьшают в вакууме и добавляют воду (60 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают ΝΗ4ί.Ί (водный, насыщенный), сушат над Мд§О4, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем при градиентном элюировании (гептан/этилацетат).
Выход: 33% (23% суммарный).
Ή ЯМР (И6-ДМСО): 6,14 (с, 2Н); 6,82 (д, 1Н); 7,21 (д, 1Н); 7,51 (д, 1Н); 7,86 (дд, 1Н); 8,22 (д, 1Н); 12,24 (шс, 1Н).
4-Амино-5-хлор-2-метокси-Ы-тиазол-2-илбензамид.
4-Амино-5-хлор-2-метоксибензойную кислоту (19,8 ммоль) растворяют в ДМФА (10 мл) и 1,2-дихлорэтане (80 мл). Добавляют ΌΙΡΕΑ (19,8 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (19,8 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (19.8 ммоль) и 2-аминотиазол (19,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 60°С в течение ночи. Объем уменьшают в вакууме и добавляют воду (60 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают ΝΗ4Ο1 (водный, насыщенный), сушат над Мд§О4, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из этилацетата.
Выход: 32%.
Ή ЯМР (О6-ДМСО): 3,94 (с, 3Н); 6,30 (с, 2Н); 6,56 (с, 1Н); 7,23 (д, 1Н); 7,49 (д, 1Н); 7,76 (с, 1Н); 11,05 (шс, 1Н).
Следующие соединения получают по аналогичной методике.
Тиазол-2-иламид 8-амино-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-карбоновой кислоты.
Выход: 33%.
Ή ЯМР (О6-ДМСО): 4,34 (м, 2Н); 4,49 (м, 2Н); 5,68 (с, 2Н); 5,37 (д, 1Н); 7,21 (д, 1Н); 7,34 (д, 1Н); 7,48 (д, 1Н); 10,94 (шс, 1Н).
4-Амино -3,5 -дифтор-Ν-тиазол-2 -илбензамид.
Выход: 27%.
ЖХ/МС (т/ζ) 256 (МН+); ВТ=1,9 (метод А); чистота (УФ, ΕΌ8Ό): 94%; 99%.
4-Амино-Ы-тиазол-2-ил-трифторметоксибензамид.
Выход: 71%.
ЖХ/МС (т/ζ) 304 (МН+); ВТ=2,3 (метод А); чистота (УФ, ΕΌ8Ό): 64%; 98%.
4-Амино -3 -хлор-5 -метил-Ν-тиазол-2 -илбензамид.
Выход: 1,1%.
ЖХ/МС (т/ζ) 268 (МН+); ЕТ2.2 (метод А); чистота (УФ, ΕΌ8Ό): 97%; 99%.
4-Амино -3,5 -диметил-Ν-тиазол-2 -илбензамид.
Выход: 69%.
ЖХ/МС (т/ζ) 248 (МН+); ВТ=1,8 (метод А); чистота (УФ, ΕΌ8Ό): 85%; 99%.
4-Амино-Ы-тиазол-2-ил-3-трифторметилбензамид.
Исходное вещество, 4-амино-3-трифторметилбензойную кислоту, получают по методике, описанной Кгйдег е! а1. ΑΓζποίιη. Рощей.; 34; 11а; 1984; 1612-1624.
Выход: 14%.
4-Амино -3 -хлор-Ν-тиазол-2-ил-5 -трифторметилбензамид.
Исходное вещество, 4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензойную кислоту, получают по методике, описанной Кгйдег е! а1. ΑΓζικίιη. Рогаей.; 34; 11а; 1984; 1612-1624.
Выход: 20%.
ЖХ/МС (т/ζ) 322 (МН+); КТ 2,6 (метод А); чистота (УФ, ΕΌ8Ό): 97%; 99%.
Тиазол-2-иламид 5-аминобифенил-2-карбоновой кислоты.
2-Бром-4-нитро-толуол (50 ммоль), фенилбороновую кислоту (55 ммоль), Рб(РРй3)2С12 (2,5 ммоль) и К2СО3 (160 ммоль) объединяют в колбе и кипятят с обратным холодильником в смеси диметилового эфира этиленгликоля (50 мл) и воды (40 мл) в атмосфере аргона в течение 18 ч. Темную смесь разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над №2СО3. фильтруют и
- 11 010790 выпаривают до коричневого масла, которое растирают с водой. Неочищенный продукт осаждают, отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из МеОН.
Выход: 96%.
Ή ЯМР (Э6-ДМСО): 2,35 (с, 3Н); 7,32-8,20 (8Н).
2-Метил-5-нитробифенил (48 ммоль) суспендируют в пиридине (100 мл) и воде (150 мл) и порциями добавляют КМпО4 (239 ммоль) в течение 1 ч. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают и отфильтровывают МпО2. К фильтрату добавляют НС1 (конц.) до тех пор, пока продукт не выпадет в осадок, продукт отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме.
Выход: 85%.
1Н ЯМР (Э6-ДМСО): 7,37-8,39 (8Н).
5- Нитробифенил-2-карбоновую кислоту (25 ммоль) суспендируют в 1,2-дихлорэтане (100 мл) и добавляют 2 капли ДМФА с последующим добавлением по каплям оксалилхлорида (2М раствор в дихлорметане) (40 ммоль). Смесь становится гомогенной, и ее перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Выпаривают досуха, затем повторно растворяют в 1,2-дихлорэтане (20 мл) и добавляют к суспензии 2-аминотриазола (25 ммоль) и пиридина (30 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (50 мл). Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем смесь выпаривают досуха и растирают с водой. Неочищенный продукт отфильтровывают и кипятят в МеОН. Белое твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме.
Выход: 73%.
Ή ЯМР (Э6-ДМСО): 7,27 (д, 1Н); 7,32-7,53 (7Н); 7,92 (д, 1Н); 8,23 (м, 1Н); 8,32 (м, 1Н); 12,75 (с, 1Н).
Тиазол-2-иламид 5-нитробифенил-2-карбоновой кислоты (18,1 ммоль) суспендируют в МеОН (50 мл) и добавляют ледяную уксусную кислоту (10 мл) и Ζη (соль) (50 ммоль). Смесь становится гомогенной через несколько минут, и перемешивание продолжают в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют и выпаривают досуха, затем добавляют воду (200 мл). Неочищенный продукт удаляют фильтрованием, промывают водой и сушат.
Выход: 89% (53% суммарный).
Ή ЯМР (Э6-ДМСО): 5,71 (с, 2Н); 6,55 (м, 2Н); 7,12 (д, 1Н); 7,20-7,41 (7Н); 11,52 (шс, 1Н).
Тиазол-2-иламид 6-аминобифенил-3-карбоновой кислоты.
4-Аминобензойную кислоту (100 ммоль) растворяют в ДМФА (100 мл) и порциями добавляют Νбромсукцинимид (100 ммоль). Оранжевую реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды, затем выливают в воду. Продукт собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из МеОН.
Выход: 65%.
Ή ЯМР (Э6-ДМСО): 6,09 (с, 2Н); 6,81 (д, 1Н); 7,13 (дд, 1Н); 7,89 (д, 1Н); 12,37 (ш, 1Н).
4-Амино-3-бромбензойную кислоту (65 ммоль), фенилбороновую кислоту (70 ммоль), Рб(РРй3)2С12 (3,2 ммоль) и К2СО3 (140 ммоль) объединяют в колбе и кипятят с обратным холодильником в смеси этиленгликольдиметилового эфира (75 мл) и воды (75 мл) в атмосфере аргона в течение 18 ч. Органический растворитель удаляют в вакууме и рН доводят до 4. Неочищенный продукт отделяют фильтрованием, повторно растворяют в этилацетате и пропускают через слой диоксида кремния для удаления остатков Рб. Фильтрат выпаривают досуха и перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гептан с получением не совсем белых кристаллов.
Выход: 47%.
Ή ЯМР (Э6-ДМСО): 5,56 (с, 2Н); 6,78 (д, 1Н); 7,30-7,75 (8Н); 12,09 (ш, 1Н).
6- Аминобифенил-3-карбоновую кислоту (19 ммоль) растворяют в ДМФА (10 мл) и 1,2-дихлорэтане (80 мл). Добавляют Э1РЕЛ (19 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (19 ммоль),
1-гидроксибензотриазол (19 ммоль) и 2-аминотиазол (19 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С в течение ночи. Объем уменьшают в вакууме и добавляют воду (60 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают ΝΗ4Ο (водный, насыщенный), сушат над Мд§О4, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем при градиентном элюировании (этилацетат/гептан).
Выход: 26% (8% суммарный).
Ή ЯМР (Э6-ДМСО): 5,64 (с, 2Н); 6,82 (д, 1Н); 7,19 (д, 1Н); 7,34-7,53 (6Н); 7,83 (д, 1Н); 7,88 (д, 1Н);
12,21 (с, 1Н).
Тиазол-2-иламид 2,3-дигидро-1Н-индол-5-карбоновой кислоты.
2,3-Дигидро-1Н-индол-5-карбоновую кислоту (12,4 ммоль) растворяют в ДМФА (5 мл) и 1,2-дихлорэтане (40 мл). Добавляют Э1РЕЛ (12,4 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (12,4 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (12,4 ммоль) и 2-аминотиазол (12,4 ммоль). Перемешивают при температуре 50°С в течение 48 ч. Добавляют НС1 (2М) (12,4 ммоль) с последующим добавлением воды (30 мл). Это дает обильный осадок, который выделяют фильтрованием. Твердое вещество промывают водой и 1,2-дихлорэтаном и сушат.
- 12 010790
Выход: 56%.
Ή ЯМР (Р6-ДМСО): 6,60 (с, 1Н); 7,26 (д, 1Н); 7,44-7,54 (2Н); 7,56 (д, 1Н); 7,86 (д, 1Н); 8,45 (с, 1Н);
11,51 (шс, 1Н).
Тиазол-2-иламид 1Н-индол-5-карбоновой кислоты (7 ммоль) растворяют в ледяной уксусной кислоте (40 мл) и порциями добавляют цианоборгидрид натрия (14 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч реакция все еще не завершена, поэтому добавляют еще 14 ммоль цианоборгидрида натрия. Перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (200 мл). рН смеси доводят до 10 добавлением ΝαΟΗ (конц.) и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты объединяют, сушат над Мд§О4, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем при градиенте смеси этилацетат/гептан (10:90 до 70:30) в качестве злюента.
Выход: 32% (18% суммарный).
Ή ЯМР (О6-ДМСО): 2,98 (т, 2Н); 3,57 (т, 2Н); 6,35 (шс, 1Н); 6,48 (д, 1Н); 7,17 (д, 1Н); 7,49 (д, 1Н); 7,75-7,82 (3Н); 12,02 (шс, 1Н).
Тиазол-2-иламид 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты.
1.2.3.4- Тетрагидрохинолин (100 ммоль) растворяют в 1,2-дихлорэтане (100 мл) и добавляют уксусный ангидрид (102 ммоль). Перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем растворитель удаляют выпариванием и остаток растворяют в этилацетате и воде. Водную фазу нейтрализуют ΝαΟΗ (2М), органические фазы отделяют, сушат над Мд§О4, фильтруют и выпаривают.
Неочищенный продукт используют непосредственно в следующей реакции.
Неочищенный 1-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)этанон растворяют в ДМФА (60 мл) и порциями добавляют Ν-бромсукцинимид (100 ммоль). Перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем реакционную смесь выливают в воду (150 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают ΝΗ.·|ΟΊ (насыщенный), сушат над Мд§О4, фильтруют и выпаривают.
Выход: 96%.
Ή ЯМР (О6-ДМСО): 1,85 (м, 2Н); 2,16 (с, 3Н); 2,70 (м, 2Н); 3,66 (м, 2Н); 7,25-60 (3Н).
1-(6-Бром-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)этанон (96 ммоль) растворяют в ДМФА (60 мл) и добавляют Ο'ιιΟ'Ν (200 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч, затем охлаждают и выливают в воду (400 мл). Добавляют водный ΝΗ3 (насыщенный) и смесь энергично перемешивают до тех пор, пока она не станет голубой. Продукт осаждают и отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат.
Выход: 53%.
Ή ЯМР (О6-ДМСО): 1,78 (м, 2Н); 2,67 (м, 2Н); 3,23 (м, 2Н); 6,43 (д, 1Н); 7,41-7,47 (2Н).
т/ζ: 201 (МН+).
1-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил (50 ммоль) кипятят с обратным холодильником в НС1 (8М) (150 мл) в течение 18 ч. Смесь охлаждают и рН доводят до приблизительно 3 добавлением ΝαΟΗ. Продукт осаждают и отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат.
Выход: 61%.
Ή ЯМР (11-ДМСО): 1,79 (м, 2Н); 2,68 (м, 2Н); 3,23 (м, 2Н); 5,45 (ш, 1Н); 6,48 (д, 1Н); 7,45-7,50 (2Н).
1.2.3.4- Тетрагидрохинолин-6-карбоновую кислоту (17 ммоль) растворяют в ДМФА (5 мл) и добавляют 1,2-дихлорэтан (15 мл) с последующим добавлением ΌΙΡΕΑ (17 ммоль), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (17 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (17 ммоль) и 2-аминотиазола (17 ммоль). Перемешивают при температуре 60°С в течение 96 ч, затем добавляют НС1 (17 ммоль) и воду (20 мл). Органический растворитель удаляют выпариванием и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органические фазы сушат над Мд§О4, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем при градиентном элюировании (гептан/этилацетат).
Выход: 10% (3% суммарный).
Ή ЯМР (О6-ДМСО): 1,80 (м, 2Н); 2,70 (м, 2Н); 3,24 (м, 2Н); 6,46 (д, 1Н); 6,56 (с, 1Н); 7,16 (д, 1Н); 7,49 (д, 1Н); 7,65-7,72 (2Н).
Тиазол-2-иламид 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-карбоновой кислоты.
3-Гидрокси-4-нитробензойную кислоту (100 ммоль) кипятят с обратным холодильником в НС1 (6М) (90 мл) и МеОН (160 мл) в течение ночи, смесь охлаждают и выливают в воду (500 мл). Продукт удаляют фильтрованием, промывают водой и сушат.
Неочищенный продукт используют непосредственно в следующей реакции.
Неочищенный метиловый эфир 3-гидрокси-4-нитробензойной кислоты и трифенилфосфин (100 ммоль) растворяют в ТГФ (120 мл) и охлаждают до температуры 0°С. Добавляют диэтилазодикарбоксилат (100 ммоль) с последующим добавлением 2-хлорэтанола (110 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение ночи. Растворитель удаляют выпариванием и остаток повторно растворяют в МеОН (80 мл) и воде (20 мл). Продукт осаждают и отделяют фильтрованием, промывают и сушат.
Выход: 60%.
- 13 010790 1Н ЯМР (Э6-ДМСО): 3,91 (с, 3Н); 3,96 (т, 2Н); 4,54 (т, 2Н); 7,70 (дд, 1Н); 7,81 (д, 1Н); 8,01 (д, 1Н).
Метиловый эфир 3-(2-хлорэтокси)-4-нитробензойной кислоты (58 ммоль) суспендируют в абсолютном Е1ОН (200 мл) и добавляют этилацетат (100 мл), ледяную уксусную кислоту (10 мл) и 10% Ρά/С (1 г). Смесь гидрируют при давлении 3 бар Н2 в течение 3 дней. Реакционную смесь фильтруют и выпаривают.
Неочищенный продукт используют непосредственно в следующей реакции.
Метиловый эфир 4-амино-3-(2-хлорэтокси)бензойной кислоты (58 ммоль) растворяют в ДМФА (150 мл) и добавляют К2СО3 (60 ммоль). Перемешивают при температуре 100°С в течение 4 дней. Реакционную смесь выливают в воду (500 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают ΝΗ4α (насыщенный), сушат над Мд§О4, фильтруют и выпаривают.
Неочищенный продукт используют непосредственно в следующей реакции.
Метиловый эфир 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-карбоновой кислоты (52 ммоль) растворяют в МеОН (20 мл) и №1ОН (2М) (20 мл) и перемешивают при температуре 60°С в течение 48 ч. Органический растворитель удаляют выпариванием и водную фазу подкисляют НС1 (4М). Органические продукты выделяют в виде масла и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт сушат над Мд§О4, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем при градиентном элюировании (гептан/этилацетат).
Выход: 31%.
1Н ЯМР (Рв-ДМСО): 3,33 (т, 2Н); 4,10 (т, 2Н); 6,51 (д, 1Н); 7,16 (д, 1Н); 7,30 (дд, 1Н).
3,4-Дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-карбоновую кислоту (16 ммоль) растворяют в ДМФА (5 мл) и добавляют 1,2-дихлорэтан (15 мл) с последующим добавлением ΌΙΡΕΑ (16 ммоль), гидрохлорида 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (16 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (16 ммоль) и 2-аминотиазола (16 ммоль). Перемешивают при температуре 60°С в течение 96 ч, затем добавляют НС1 (16 ммоль) и воду (20 мл). Органический растворитель удаляют выпариванием и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Продукт осаждают и фильтруют, промывают водой и сушат. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из Е1ОН/воды.
Выход: 40% (6% суммарный).
Ή ЯМР (Э6-ДМСО): 3,58 (т, 2Н); 4,35 (т, 2Н); 6,82 (д, 1Н); 6,89 (шс, 1Н); 7,41 (д, 1Н); 7,69 (д, 1Н); 7,72 (д, 1Н); 7,76 (дд, 1Н).
№Тиазол-2-ил-терефталамовая кислота.
2-Аминотиазол (21 ммоль) и пиридин (21 ммоль) суспендируют в 1,2-дихлорэтане (100 мл) и порциями добавляют суспензию метил 4-хлоркарбонилбензоата (25 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (300 мл). Перемешивают при температуре 50°С в течение ночи, затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Оставшиеся твердые вещества повторно суспендируют в этилацетате и NаНСО3 (насыщенный) и затем фильтруют, промывают этилацетатом и сушат в вакууме.
Выход: 79%.
Ή ЯМР (Э6-ДМСО): 3,90 (с, 3Н); 7,31 (д, 1Н); 7,59 (д, 1Н); 8,09 (д, 2Н); 8,20 (д, 2Н); 12,83 (шс, 1Н).
Метиловый эфир №тиазол-2-ил-терефталамовой кислоты (16 ммоль) растворяют в ТГФ (100 мл) и №1ОН (2М, водный) (100 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Органический растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении и водную фазу подкисляют НС1 (2М, водный). Выпавший в осадок продукт отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме.
Выход: 71% (56% суммарный).
Ή ЯМР (Э6-ДМСО): 7,33 (д, 1Н); 7,59 (д, 1Н); 8,07 (д, 2Н); 8,19 (д, 2Н); 13,08 (ш, 1Н).
4-Амино-№(5-хлортиазол-2-ил)бензамид.
Гидрохлорид 2-амино-5-хлортиазола (100 ммоль) суспендируют в 1,2-дихлорэтане (60 мл) и добавляют пиридин (4,7 ммоль). Образуется суспензия хлорангидрида 4-нитробензойной кислоты (43,8 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (150 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и промывают NаНСО3 (насыщенный) (100 мл), водой (100 мл) и №1С1 (100 мл). Растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из Е1ОН.
Выход: 29%.
Ή ЯМР: 7,65 (с, 1Н); 8,3 (д, 2Н); 8,4 (д, 2Н); 13,25 (ш, 1Н).
№(5-Хлортиазол-2-ил)-4-нитробензамид (12,9 ммоль) суспендируют в МеОН (40 мл) и ледяной уксусной кислоте (40 мл) и добавляют Ζη (соль) (51,5 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 70°С в течение 48 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха. Добавляют воду (200 мл) и концентрированную хлористо-водородную кислоту (5 мл). Смесь фильтруют и растворитель удаляют выпариванием. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из Е1ОН/воды.
Выход: 54%.
Ή ЯМР (Э6-ДМСО): 6,04 (с, 2Н); 6,6 (д, 2Н); 7,5 (с, 1Н); 7,85 (д, 2Н); 12,4 (ш).
4-Амино -3 -метоксиметил-Ν-тиазол-2 -илбензамид.
Этиловый эфир 3-бромметил-4-нитробензойной кислоты (3,4 ммоль) (может быть получен по методике, описанной в литературе Эатеп с1 а1.; Вюогд. Мей. Сйет.; ΚΝ; 10; 1; 2002; 71-78) суспендируют в
- 14 010790
МеОН (20 мл). Медленно добавляют №1ОМс (5,4Μ в МеОН, 0,77 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре 0°С, затем в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Добавляют этилацетат (100 мл) и органическую фазу промывают водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Органическую фазу сушат над Мд§О4, фильтруют и выпаривают.
Выход: 71%.
1Н ЯМР (1/-ДМСО): 3,4 (с, 3Н); 3,9 (с, 3Н); 4,8 (с, 2Н); 8,1 (д, 1Н); 8,2 (д, 1Н); 8,3 (с, 1Н).
Метиловый эфир 3-метоксиметил-4-нитробензойной кислоты (2,6 ммоль) растворяют в МеОН (10 мл) и добавляют №1ОН (2М, 10 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение ночи. рН доводят добавлением НС1 до 3. 3-Метоксиметил-4-нитробензойную кислоту отфильтровывают и промывают водой.
Выход: 45%.
1Н ЯМР (1/-ДМСО): 3,4 (с, 3Н); 4,8 (с, 2Н); 8,05 (д, 1Н); 8,51 (д, 1Н); 8,75 (с, 1Н).
3-Метоксиметил-4-нитробензойную кислоту (1,6 ммоль) суспендируют в 1,2-дихлорэтане (10 мл) и диметилформамиде (ДМФА) (0,1 мл) в атмосфере аргона. К перемешиваемой суспензии медленно добавляют оксалилхлорид (2М в дихлорметане, 1,3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении и реакционную смесь повторно растворяют в 1,2-дихлорэтане (7 мл). Порциями добавляют суспензию 2-аминотиазола (1,3 ммоль) и пиридина (0,13 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 48 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный остаток перекристаллизовывают из ЕЮН/воды. Продукт содержит незначительные количества исходного вещества. Используется без дальнейшей очистки.
ЖХ/МС (т/ζ) 294 (МН4); ЯТ=2,4 (метод А); чистота (УФ, ЕЬЖ): 74%, 92%.
3-Метоксиметил-4-нитро-№тиазол-2-илбензамид (0,88 ммоль) суспендируют в абсолютном Е!ОН (9 мл). Добавляют этилацетат (4,5 мл) и ледяную уксусную кислоту (1,5 мл) с последующим добавлением 10% Рб/С (0,5 г). Смесь гидрируют в течение 72 ч при давлении 3 бар Н2. Гидрированную смесь фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт добавляют к №ОН (1М) и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очищают препаративной ВЭЖХ-МС.
Выход: 17%.
1Н ЯМР (1/.-ДМСО): 3,3 (с, 3Н); 4,4 (с, 2Н); 6,7 (д, 1Н); 7,2 (д, 1Н); 7,5 (д, 1Н); 7,85 (д, 1Н); 7,9 (с, 1Н), 12,1 (ш, 1Н).
Получение соединений данного изобретения
Примеры
1. 4-Бутуриламино-№тиазол-2-илбензамид.
200 мкл 0,43М исходного раствора бутановой кислоты в ДМФА, содержащего 6 ммоль ЭФЕА на ммоль бутановой кислоты, смешивают со 100 мкл 0,86М исходного раствора гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ц^№,№-тетраметилурония (НАТИ) в ДМФА. Смесь подвергают взаимодействию в течение 10 мин при температуре окружающей среды, затем добавляют 100 мкл 0,43М исходного раствора 4-амино-№тиазол-2-илбензамида в ДМФА. Полученную смесь инкубируют в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Очистку проводят препаративной ВЭЖХ-МС.
1Н ЯМР (1/.-ДМСО): 0,92 (т, 3Н); 1,63 (м, 2Н); 2,34 (т, 2Н); 7,26 (д, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 7,74 (д, 2Н); 8,06 (д, 2Н); 10,20 (с, 1Н); 12,47 (шс, 1Н).
ЖХ/МС (т/ζ) 290 (МН4); ЯТ=2,12 (метод В); чистота (УФ, ЕЬБО): 98%, 100%.
Следующие соединения получают по аналогичной методике.
2. рац-3-Метокси-4-(3-метил-4-оксопентаноиламино)-№тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 362 (МН+); ЯТ=2,06 (метод А); чистота (УФ, ЕЬБО): 75%; 95%.
3. рац-4-(3 -Метилпентаноиламино)-№тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 318 (МН+); ЯТ=2,45 (метод А); чистота (УФ, ЕЬБО): 100%; 94%.
4. 4-Гексаноиламино-3-метил-№тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 332 (МН+); ЯТ=2,56 (метод А); чистота (УФ, ЕЬБО): 100%; 100%.
5. 4-(2-Циклогептилацетиламино)-№тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 358 (МН+); ЯТ=2,90 (метод А); чистота (УФ, ЕЬБО): 100%; 93%.
6. рац-3-Метокси-4-(3-метилпентаноиламино)-№тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 348 (МН+); ЯТ=2,65 (метод А); чистота (УФ, ЕЬБО): 94%; 98%.
7. 4-(2-Циклогептилацетиламино)-3-метокси-№тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 389 (МН+); ЯТ=3,17 (метод А); чистота (УФ, ЕЬБО): 80%; 83%.
8. рац-4-[2-(2-Оксоциклопентил)ацетиламино]-№тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 344 (МН+); ЯТ=2,08 (метод А); чистота (УФ, ЕЬБО): 84%; 91%.
9. 4-Гексаноиламино-3-метокси-№тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 348 (МН+); ЯТ=2,77 (метод А); чистота (УФ, ЕЬБО): 80%; 100%.
- 15 010790
10. 3-Метил-4-(4-фенилбутуриламино)-Х-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 380 (МН+); КТ=2,70 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ8Ι1): 98%; 100%.
11. 4-(2-Циклогексилацетиламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 344 (МН+); КТ=2,71 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ8Ι1): 100%; 91%.
12. рац-4-(2-Бицикло[2,2,1]гепт-2-илацетиламино)-Х-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 356 (МН+); КТ=2,78 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ8Ι1): 97%; 93%.
13. 4-(3,3-Диметилбутуриламино)-Х-(4,5-диметилтиазол-2-ил)бензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 346 (МН+); КТ=2,59 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ8Ι1): 99%; 100%.
14. 4-(2 - Адамантан-1 -илацетиламино )-Ы-тиазол-2 -илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 397 (МН+); КТ=3,12 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ8Ι1): 80%; 96%.
15. 4-(3 -Бензо [1,3] диоксол-5-илпропиониламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 410 (МН+); КТ=2,44 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ8Ι1): 87%; 98%.
16. 4-(3-Гидрокси-3-метилбутуриламино)-3-метокси-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 350 (МН+); КТ=1,90 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ8Ι1): 96%; 88%.
17. 4-(4-Фторбензоиламино)-3-метокси-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 372 (МН+); КТ=2,66 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ8Ι1): 84%; 95%.
18. 4-Бензоиламино-Х-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 324 (МН+); КТ=2,33 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ8Ι1): 97%; 99%.
19. [4-(Тиазол-2-илкарбамоил)фенил]амид тиофен-3-карбоновой кислоты.
ЖХ/МС (т/ζ) 330 (МН+); КТ=2,33 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ8Ι1): 100%; 99%.
20. Ы-Тиазол-2-ил-4-(2-о-толилацетиламино)бензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 352 (МН+); КТ=2,50 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ8Ι1): 99%; 91%.
21. Ы-Тиазол-2-ил-4-(2-тиофен-3-илацетиламино)бензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 344 (МН+); КТ=2,28 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ8Ι1): 94%; 85%.
22. 4-(2-Циклопентилацетиламино)-3-метил-Ы-тиазол-2-илбензамид.
К 200 мкл 0,2М исходного раствора 4-амино-3-метил-Ы-тиазол-2-илбензамида в 1,2-дихлорэтане/ ДМФА, содержащего 1,2 ммоль пиридина на ммоль 4-амино-3-метил-Ы-тиазол-2-илбензамида, добавляют 0,05 ммоль циклопентилацетилхлорида. Реакционную смесь инкубируют при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Очистку проводят препаративной ВЭЖХ-МС.
1Н ЯМР (О6-ДМСО): 1,23 (м, 2Н); 1,53 (м, 2Н); 1,63 (м, 2Н); 1,78 (м, 2Н); 2,25 (м, 1Н); 2,40 (д, 2Н); 2,90 (с, 3Н); 7,27 (д, 1Н); 7,56 (д, 1Н); 7,68 (д, 1Н); 7,90 (дд, 1Н); 7,98 (д, 1Н); 9,38 (с, 1Н); 12,49 (ш).
ЖХ/МС (т/ζ) 344 (МН+); КТ=2,66 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ8Ι1): 95%, 98%.
Следующие соединения получают по аналогичной методике.
23. 4-(3,3-Диметилбутуриламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 318 (МН+); КТ=2,54 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ8Ι1): 99%; 99%.
24. 4-(3,3 - Диметилбутуриламино)-3-метил-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 332 (МН+); КТ=2,44 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ8Ι1): 97%; 100%.
25. 4-(3,3-Диметилбутуриламино)-2-метокси-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 348 (МН+); КТ=2,63 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ8Ι1): 98%; 100%.
26. 3-Хлор-4-(3-метилбутуриламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 339 (МН+); КТ=2,60 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ8Ι1): 98%; 100%.
27. 3-Бром-4-(3,3-диметилбутуриламино)-Х-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 397 (МН+); КТ=2,85 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ8Ι1): 100%; 100%.
28. 4-(3-Метилбутуриламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 304 (МН+); КТ=2,22 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ8Ι1): 100%; 100%.
29. 3-Бром-4-(3-метилбутуриламино)-Х-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 383 (МН+); КТ=2,64 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ8Ι1): 88%; 96%.
30. 4-(2-Циклопентилацетиламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 330 (МН+); КТ=2,42 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ8Ι1): 99%; 100%.
31. 3-Метил-4-(3-метилбутуриламино)-Х-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 318 (МН+); КТ=2,24 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ8Ι1): 100%; 97%.
32. 3-Хлор-4-(циклопентанкарбониламино)-Х-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 351 (МН+); КТ=2,73 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ8Ι1): 100%; 100%.
33. 3-Хлор-4-(2-метилбензоиламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 373 (МН+); КТ=2,81 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ8Ι1): 89%; 100%.
34. 3-Бром-4-(циклопентанкарбониламино)-Х-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 395 (МН+); КТ=2,79 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ8Ι1): 99%; 99%.
35. 4-(Циклопентанкарбониламино)-Х-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 316 (МН+); КТ=2,32 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ8Ι1): 97%; 100%.
36. 4-(Циклопентанкарбониламино)-3-метил-Х-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 330 (МН+); КТ=2,34 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ8Ι1): 100%; 97%.
37. [2-бром-4-(тиазол-2-илкарбамоил)фенил]амид циклопентанкарбоновой кислоты.
- 16 010790
ЖХ/МС (т/ζ) 423 (МН+); КТ=3,20 (метод А); чистота (УФ, ΕΙ.5Ι)): 90%; 99%.
38. 4-Изобутуриламино-2-метокси-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 320 (МН+); КТ=2,20 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ5Ι)): 100%; 97%.
39. Тиазол-2-иламид 8-(3,3-диметилбутуриламино)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-карбоновой кислоты.
ЖХ/МС (т/ζ) 376 (МН+); КТ=2,68 (метод А); чистота (УФ, ΕΙ.5Ι)): 99%; 100%.
40. 3-Бром-4 -бутуриламино -Ν-тиазол-2 -илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 369 (МН+); КТ=2,43 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ5Ι)): 89%; 100%.
41. 2-Метокси-4-(3-метилбутуриламино)-№тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 334 (МН+); КТ=2,44 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ5Ι)): 100%; 95%.
42. [4-(Тиазол-2-илкарбамоил)фенил]амид циклопентанкарбоновой кислоты.
ЖХ/МС (т/ζ) 344 (МН+); КТ=2,71 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ5Ι)): 98%; 100%.
43. рац-2-Метокси-4-(2-метилбутуриламино)-№тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 334 (МН+); КТ=2,40 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ5Ι)): 98%; 98%.
44. 4-(Циклопентанкарбониламино)-2-метокси-№тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 346 (МН+); КТ=2,52 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ5Ι)): 100%; 95%.
45. 3-Бром-4-(2-метилбензоиламино)-№тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 417 (МН+); КТ=2,86 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ5Ι)): 96%; 100%.
46. 3-Хлор-4-(3,3-диметилбутуриламино)-№тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 353 (МН+); КТ=2,82 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ5Ι)): 95%; 97%.
47. 4-(2-Циклопентилацетиламино)-2-пропокси-№тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 389 (МН+); КТ=3,32 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ5Ι)): 87%; 100%.
48. 4-(3,3-Диметилбутуриламино)-2-пропокси-№тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 376 (МН+); КТ=3,24 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ5Ι)): 84%; 99%.
49. 4-(2-Циклопентилацетиламино)-3-фтор-№тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 348 (МН+); КТ=2,75 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ5Ι)): 98%; 100%.
50. 4-(3-Метилбутуриламино)-2-пропокси-№тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 362 (МН+); КТ=3,02 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ5Ι)): 87%; 100%.
51. 3-Фтор-4-(3-метилбутуриламино)-№тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 322 (МН+); КТ=2,41 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ5Ι)): 99%; 100%.
52. 4-Бутуриламино-3-фтор-№тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 308 (МН+); КТ=2,19 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ5Ι)): 73%; 84%.
53. 4-Бутуриламино-2-пропокси-№тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 348 (МН+); КТ=2,82 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ5Ι)): 97%; 100%.
54. 3-Фтор-4-(2-метилбензоиламино)-№тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 356 (МН+); КТ=2,57 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ5Ι)): 95%; 100%.
55. [2-Фтор-4-(тиазол-2-илкарбамоил)фенил]амид циклогептанкарбоновой кислоты.
ЖХ/МС (т/ζ) 362 (МН+); КТ=2,90 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ5Ι)): 88%; 99%.
56. 4-(Циклопентанкарбониламино)-3-фтор-№тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 334 (МН+); КТ=2,53 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ5Ι)): 100%; 100%.
57. 4-(3,3-Диметилбутуриламино)-2-(2-метоксиэтокси)-№тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 392 (МН+); КТ=2,85 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ5Ι)): 97%; 100%.
58. 3-Фтор-4-(3-метилбензоиламино)-№тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 356 (МН+); КТ=2,69 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ5Ι)): 94%; 100%.
59. рац-3 -Фтор-Ν -тиазол-2-ил-4-(3,5,5-триметилгексаноиламино)бензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 378 (МН+); КТ=3,25 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ5Ι)): 99%; 100%.
60. 4-(2-Циклопентилацетиламино)-2-(2-метоксиэтокси)-№тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 405 (МН+); КТ=2,97 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ5Ι)): 95%; 100%.
61. Тиазол-2-иламид 4-(2-метилбензоил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-карбоновой кислоты.
ЖХ/МС (т/ζ) 380 (МН+); КТ=2,65 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ5Ι)): 96%; 100%.
62. 4-(3,3- Диметилбутуриламино)-3-фтор-№тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 336 (МН+); КТ=2,74 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ5Ι)): 94%; 100%.
63. 4-(3,3-Диметилбутуриламино)-2-метил-№тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 332 (МН+); КТ=2,66 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ5Ι)): 94%; 87%.
64. 5-Хлор-4-(3,3-диметилбутуриламино)-2-метокси-№тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 383 (МН+); КТ=3,14 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ5Ι)): 99%; 100%.
65. 4-(3,3- Диметилбутуриламино)-№(5-метилтиазол-2-ил)бензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 332 (МН+); КТ=2,54 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ5Ι)): 98%; 100%.
66. 5-Хлор-2-метокси-4-(3-метилбутуриламино)-№тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 369 (МН+); КТ=2,93 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ5Ι)): 97%; 100%.
67. 4-(2-Метилбензоиламино)-№(5-метилтиазол-2-ил)бензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 352 (МН+); КТ=2,53 (метод А); чистота (УФ, ΕΕ5Ι)): 95%; 100%.
68. Тиазол-2-иламид 1-(3,3-диметилбутурил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты.
- 17 010790
ЖХ/МС (т/ζ) 358 (МН+); ЯГ==2,80 (метод А); чистота (УФ, ЕЬ8Б): 97%; 95%.
69. 5-Хлор-2-метокси-4-(2-метилбензоиламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 403 (МН+); ЯГ==3,15 (метод А); чистота (УФ, ЕЬ8Б): 86%; 99%.
70. Тиазол-2-иламид 1-(3-метилбутурил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты.
ЖХ/МС (т/ζ) 344 (МН+); ЯГ==2,58 (метод А); чистота (УФ, ЕЬ8Б): 99%; 98%.
71. Тиазол-2-иламид 1-(3,3-диметилбутурил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-карбоновой кислоты.
ЖХ/МС (т/ζ) 344 (МН+); ЯГ==2,79 (метод А); чистота (УФ, ЕЬ8Б): 99%; 97%.
72. 4-[(3,3-Диметилбутурил)метиламино]-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 332 (МН+); ЯГ==2,62 (метод А); чистота (УФ, ЕЬ8Б): 92%; 92%.
73. 4-[(2-Циклопентилацетил)пропиламино]-М-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 373 (МН+); ЯГ==2,99 (метод В); чистота (УФ, ЕЬ8Б): 97%; 100%.
74. 2-(2-Метоксиэтокси)-4-(3-метилбутуриламино)-М-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 378 (МН+); ЯГ==2,66 (метод А); чистота (УФ, ЕЬ8Б): 81%; 99%.
75. рац-2-Пропокси-Ы-тиазол-2-ил-4-(3,5,5-триметилгексаноиламино)бензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 419 (МН+); ЯГ==3,80 (метод А); чистота (УФ, ЕЬ8Б): 83%; 98%.
76. рац-Ы-Тиазол-2-ил-4-(3,5,5-триметилгексаноиламино)бензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 360 (МН+); ЯГ==3,04 (метод А); чистота (УФ, ЕЬ8Б): 98%; 100%.
77. 4-(3-Циклопентилпропиониламино)-М-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 344 (МН+); ЯГ==2,79 (метод А); чистота (УФ, ЕЬ8Б): 99%; 100%.
78. 4-(2-Циклопентилацетиламино)-3-метокси-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 360 (МН+); ЯГ==2,79 (метод А); чистота (УФ, ЕЬ8Б): 100%; 100%.
79. [2-Метил-4-(тиазол-2-илкарбамоил)фенил]амид циклогептанкарбоновой кислоты.
ЖХ/МС (т/ζ) 358 (МН+); ЯГ==2,72 (метод А); чистота (УФ, ЕЬ8Б): 100%; 93%.
80. 3-Метокси-4-(3-фенилпропиониламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 382 (МН+); ЯГ==2,72 (метод А); чистота (УФ, ЕЬ8Б): 100%; 100%.
81. [2-Хлор-4-(тиазол-2-илкарбамоил)фенил]амид циклогептанкарбоновой кислоты.
ЖХ/МС (т/ζ) 379 (МН+); ЯГ==3,14 (метод А); чистота (УФ, ЕЬ8Б): 84%; 94%.
82. 4-[2-(3-Этоксифенил)ацетиламино]-3-метил-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 382 (МН+); ЯГ==2,39 (метод А); чистота (УФ, ЕЬ8Б): 94%; 100%.
83. 3-Бром-4-(2-циклопентилацетиламино)-М-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 409 (МН+); ЯГ==2,95 (метод А); чистота (УФ, ЕЬ8Б): 97%; 100%.
84. 4-Бутуриламино -3-хлор-Ы-тиазол-2 -илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 325 (МН+); ЯГ==2,39 (метод А); чистота (УФ, ЕЬ8Б): 98%; 100%.
85. 5-Хлор-4-(2-циклопентилацетиламино)-2-метокси-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 395 (МН+); ЯГ==3,27 (метод А); чистота (УФ, ЕЬ8Б): 99%; 100%.
86. 5-Хлор-4-(циклопентанкарбониламино)-2-метокси-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 381 (МН+); ЯГ==3,09 (метод А); чистота (УФ, ЕЬ8Б): 99%; 100%.
87. 4-(Циклогексанкарбониламино)-2-метокси-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 360 (МН+); ЯГ==2,73 (метод А); чистота (УФ, ЕЬ8Б): 99%; 100%.
88. 2-Метокси-4-(4-метоксибензоиламино)-Н-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 384 (МН+); ЯГ==2,55 (метод А); чистота (УФ, ЕЬ8Б): 99%; 100%.
89. 3-Метокси-4-фенилацетиламино-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 368 (МН+); ЯГ==2,58 (метод А); чистота (УФ, ЕЬ8Б): 87%; 99%.
90. 3-Метил-Ы-тиазол-2-ил-4-(2-тиофен-2-илацетиламино)бензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 358 (МН+); ЯГ==2,33 (метод А); чистота (УФ, ЕЬ8Б): 88%; 100%.
91. 3-Хлор-4-(2-циклопентилацетиламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 365 (МН+); ЯГ==2,92 (метод А); чистота (УФ, ЕЬ8Б): 98%; 97%.
92. 4-(4-Метоксибензоиламино)-3-метил-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 368 (МН+); ЯГ==2,35 (метод А); чистота (УФ, ЕЬ8Б): 98%; 100%.
93. 4-Бутуриламино-3-метил-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 304 (МН+); ЯГ==2,02 (метод А); чистота (УФ, ЕЬ8Б): 100%; 100%.
94. 4-(2-Хлорбензоиламино)-3-метил-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 373 (МН+); ЯГ==2,43 (метод А); чистота (УФ, ЕЬ8Б): 95%; 100%.
95. 4-(2,5-Дихлорбензоиламино)-3-метил-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 407 (МН+); ЯГ==2,75 (метод А); чистота (УФ, ЕЬ8Б): 96%; 100%.
96. 4-(2-Хлорбензоиламино)-2-метокси-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 389 (МН+); ЯГ==2,56 (метод А); чистота (УФ, ЕЬ8Б): 99%; 100%.
97. 4-(2-Этилбутуриламино)-2-метокси-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 348 (МН+); ЯГ==2,58 (метод А); чистота (УФ, ЕЬ8Б): 99%; 100%.
98. 2-Метокси-4-(2-метилбензоиламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 368 (МН+); ЯГ==2,52 (метод А); чистота (УФ, ЕЬ8Б): 83%; 100%.
99. 3-Метил-4-(3-фенилпропиониламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид.
- 18 010790
ЖХ/МС (т/ζ) 366 (МН+); КТ=2,50 (метод А); чистота (УФ, Е1.51)): 98%; 100%.
100. 4-(3,3-Диметилбутуриламино)-3-метокси-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 348 (МН+); КТ=2,68 (метод А); чистота (УФ, Ε1.5Ι)): 99%; 100%.
101. рац-3-Метил-Ы-тиазол-2-ил-4-(3,5,5-триметилгексаноиламино)бензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 375 (МН+); КТ=3,06 (метод А); чистота (УФ, Ε1.5Ι)): 100%; 100%.
102. [2-Метокси-4-(тиазол-2-илкарбоамоил)фенил]амид рац-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-карбоновой кислоты.
ЖХ/МС (т/ζ) 412 (МН+); КТ=2,86 (метод А); чистота (УФ, Ε1.5Ι)): 79%; 95%.
103. 4-(2,2-Диметилпропиониламино)-3-метокси-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 334 (МН+); КТ=2,61 (метод А); чистота (УФ, Ε1.5Ι)): 96%; 100%.
104. 2-Метокси-4-(4-метилбензоиламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 368 (МН+); КТ=2,74 (метод А); чистота (УФ, Ε1.5Ι)): 98%; 99%.
105. [3-Метокси-4-(тиазол-2-илкарбоамоил)фенил]амид тиофен-2-карбоновой кислоты.
ЖХ/МС (т/ζ) 360 (МН+); КТ=2,46 (метод А); чистота (УФ, Ε1.5Ι)): 99%; 100%.
106. 4-(3-Метоксибензоиламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 354 (МН+); КТ=2,40 (метод А); чистота (УФ, Ε1.5Ι)): 98%; 100%.
107. Тиазол-2-иламид 8-(2-циклопентилацетиламино)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-карбоновой кислоты.
ЖХ/МС (т/ζ) 388 (МН+); КТ=2,78 (метод А); чистота (УФ, Ε1.5Ι)): 99%; 100%.
108. Тиазол-2-иламид 6-(2-циклопентилацетиламино)бифенил-3-карбоновой кислоты.
ЖХ/МС (т/ζ) 407 (МН+); КТ=3,08 (метод А); чистота (УФ, Ε1.5Ι)): 94%; 100%.
109. 4-(2-Циклопентилацетиламино)-3-(2-метоксиэтокси)-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 405 (МН+); КТ=2,74 (метод А); чистота (УФ, Ε1.5Ι)): 86%; 96%.
110. 4-(3,3-Диметилбутуриламино)-2-фтор-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 336 (МН+); КТ=2,66 (метод А); чистота (УФ, Ε1.5Ι)): 97%; 98%.
111. 2-Хлор-4-(2-метилбензоиламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 373 (МН+); КТ=2,60 (метод А); чистота (УФ, Ε1.5Ι)): 90%; 97%.
112. 4-(2-Фторбензоиламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 342 (МН+); КТ=2,34 (метод А); чистота (УФ, Ε1.5Ι)): 97%; 100%.
113. 4-(2-Метоксибензоиламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 354 (МН+); КТ=2,58 (метод А); чистота (УФ, Ε1.5Ι)): 96%; 97%.
114. [2-Метил-4-(тиазол-2-илкарбоамоил)фенил]амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты.
ЖХ/МС (т/ζ) 394 (МН+); КТ=2,77 (метод А); чистота (УФ, Ε1.5Ι)): 100%; 99%.
115. Тиазол-2-иламид 5-(3,3-диметилбутуриламино)бифенил-2-карбоновой кислоты.
ЖХ/МС (т/ζ) 395 (МН+); КТ=2,87 (метод А); чистота (УФ, Ε1.5Ι)): 98%; 100%.
116. Ы-(5-Хлортиазол-2-ил)-4-(3,3-диметилбутуриламино)бензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 352 (МН+); КТ=3,1 (метод А); чистота (УФ, Ε1.5Ι)): 100%; 100%.
117. Ы-(5-Хлортиазол-2-ил)-4-(3-метилбутуриламино)бензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 338 (МН+); КТ=2,9 (метод А); чистота (УФ, Ε1.5Ι)): 95%; 98%.
118. Ы-(5-Хлортиазол-2-ил)-4-(2-циклопропилацетиламино)бензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 336 (МН+); КТ=2,7 (метод А); чистота (УФ, Ε1.5Ι)): 88%; 97%.
119. 4-Бутуриламино-Ы-(5-хлортиазол-2-ил)бензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 324 (МН+); КТ=2,7 (метод А); чистота (УФ, Ε1.5Ι)): 99%; 99%.
120. 4-Бензоиламино-Ы-(5-хлортиазол-2-ил)бензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 358 (МН+); КТ=2,9 (метод А); чистота (УФ, Ε1.5Ι)): 97%; 99%.
121. 3 -Фтор-Ы-тиазол-2-ил-4-(4,4,4-трифтор-3 -метилбутуриламино)бензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 376 (МН+); КТ=2,7 (метод А); чистота (УФ, Ε1.5Ι)): 97%; 72%.
122. 4-(3,3-Диметилбутуриламино)-Ы-тиазол-2-ил-3-трифторметоксибензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 402 (МН+); КТ=3,1 (метод А); чистота (УФ, Ε1.5Ι)): 98%; 99%.
123. 4-(3,3-Диметилбутуриламино)-3 -метоксиметил-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 362 (МН+); КТ=2,6 (метод А); чистота (УФ, Ε1.5Ι)): 86%; 99%.
124. 4-(3,3-Диметилбутуриламино)-3-пропокси-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 376 (МН+); КТ=3,3 (метод А); чистота (УФ, Ε1.5Ι)): 99%; 97%.
125. 3 -Хлор-4-(3,3-диметилбутуриламино)-5-метил-Ы-тиазол-2-илбензамид.
4-Амино-3-хлор-5-метил-Ы-тиазол-2-илбензамид (0,06 ммоль) растворяют в 1,2-дихлорэтане (0,75 мл). Добавляют пиридин (5,8 мкл) и 3,3-диметилбутурилхлорид (10 мкл). Реакционную смесь нагревают до температуры 130°С облучением микроволнами в течение 2 ч. Продукт отфильтровывают и сушат.
ЖХ/МС (т/ζ) 366,1 (МН+); КТ=2,6 (метод А); чистота (УФ, Ε1.5Ι)): 98%; 99%.
Следующие соединения получают по аналогичной методике.
126. 4-(3,3-Диметилбутуриламино)-3,5-дифтор-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 354,0 (МН+); КТ=2,5 (метод А); чистота (УФ, Ε1.5Ι)): 91%; 99%.
127. 4-(3,3-Диметилбутуриламино)-3,5-диметил-Ы-тиазол-2-илбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 345,9 (МН+); КТ=2,5 (метод А); чистота (УФ, Ε1.5Ι)): 95%; 99%.
- 19 010790
128. 4-(3,3-Диметилбутуриламино)-Н-тиазол-2-ил-3-трифторметилбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 386,2 (МН+); КТ=2,9 (метод А); чистота (УФ, ЕББЭ): 95%; 99%.
129. 3-Хлор-4-(3,3-диметилбутуриламино)-Н-тиазол-2-ил-5-трифторметилбензамид.
ЖХ/МС (т/ζ) 420,3 (МН+); КТ=2,9 (метод А); чистота (УФ, ЕББЭ): 95%; 98%.
130. №(2,2-Диметилпропил)-И'-тиазол-2-ил-терефталамид.
№Тиазол-2-илтерефталамовую кислоту (2 ммоль) растворяют в 1,2-дихлорэтане (10 мл) и ДМФА (0,5 мл). Добавляют ΌΙΡΕΑ (2 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (2 ммоль),
1- гидроксибензотриазол (2 ммоль) и 2,2-диметилпропиламин (2,4 ммоль). Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем добавляют 2,4 ммоль НС1 (2М) вместе с добавлением воды (3 мл). Реакционную смесь фильтруют, осадок повторно растворяют в этилацетате и экстрагируют №1ОН (2М), сушат над Мд§О4, фильтруют и выпаривают.
Выход: 16%.
Ή ЯМР (Э6-ДМСО): 0,92 (с, 9Н); 3,13 (д, 2Н); 7,30 (д, 1Н); 7,58 (д, 1Н); 7,98 (д, 2Н); 8,16 (д, 2Н); 8,52 (т, 1Н); 12,76 (шс, 1Н).
131. 3, 5-Дихлор-4-(3,3-диметилбутуриламино)-Н-тиазол-2-ил-5-трифторметилбензамид.
4-Аминобензойную кислоту (36 ммоль) суспендируют в 1,2-дихлорэтане. Добавляют пиридин (44 ммоль) с последующим добавлением по каплям 3,3-диметилбутурилхлорида (44 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды и затем фильтруют. Твердые вещества промывают 1,2-дихлорэтаном и сушат в вакууме.
Выход: 55%.
Ή ЯМР (Э6-ДМСО): 1,02 (т, 9Н); 2,22 (с, 2Н); 7,71 (д, 2Н); 7,88 (д, 2Н); 10,09 (с, 1Н); 12,68 (ш, 1Н).
4-(3,3-Диметилбутуриламино)бензойную кислоту (2 ммоль) растворяют в ДМФА (5 мл). Порциями добавляют Ν-хлорсукцинимид (8,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 40°С в течение ночи. Добавляют еще 8,5 ммоль Ν-хлорсукцинимида, реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре 50°С. Добавляют еще 4,3 ммоль Ν-хлорсукцинимида, перемешивание продолжают при температуре 50°С в течение 2 ч. Это повторяют 5 раз. Добавляют воду (30 мл) и полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме.
Выход: 82%.
Ή ЯМР (Э6-ДМСО): 1,07 (с, 9Н); 2,26 (с, 2Н); 7,95 (с, 2Н); 9,91 (с, 1Н).
3,5-Дихлор-4-(3,3-диметилбутуриламино)бензойную кислоту (1,7 ммоль) суспендируют в 1,2-дихлорэтане (15 мл) и ДМФА (150 мкл) в атмосфере аргона. К перемешиваемой суспензии медленно добавляют оксалилхлорид (2М в дихлорметане, 1,02 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении и реакционную смесь повторно растворяют в 1,2-дихлорэтане (15 мл). Порциями добавляют суспензию 2-аминотиазола (1,7 ммоль) и пиридина (1,7 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С в течение ночи. Реакционную смесь выпаривают и повторно растворяют в этилацетате, затем промывают №1ОН (0,1М). Органическую фазу сушат над Мд§О4, фильтруют и выпаривают. Неочищенный остаток перекристаллизовывают из Е1ОН.
Выход: 7% (3% суммарный).
Ή ЯМР (Э6-ДМСО): 1,08 (с, 9Н); 2,27 (с, 2Н); 7,31 (д, 1Н); 7,58 (д, 1Н); 8,20 (с, 1Н); 9,92 (с, 1Н); 12,87 (шс, 1Н).
132. 4-(3-трет-Бутилуреидо)-Н-тиазол-2-илбензамид.
4-Амино-И-тиазол-2-илбензамид (0,46 ммоль) суспендируют в 1,2-дихлорэтане (5 мл) и добавляют
2- изоцианато-2-метилпропан (2,3 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 140°С облучением микроволнами в течение 3,5 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха и очищают препаративной ВЭЖХ-МС.
Выход: 11%.
ЖХ/МС (т/ζ) 372 (МН+); КТ=2,21 (метод А); чистота (УФ, ЕБЖ): 95%, 98%.
133. 2,2-Диметилпропиловый эфир [4-(тиазол-2-илкарбамоил)фенил]карбаминовой кислоты.
4-Амино-И-тиазол-2-илбензамид (0,46 ммоль) суспендируют в 1,2-дихлорэтане (5 мл) и добавляют ΌΙΡΕΑ (2,3 ммоль) и 2,2-диметилпропилхлорформиата (0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 24 ч и при температуре 70°С в течение 24 ч. Неочищенную смесь выпаривают досуха и очищают препаративной ВЭЖХ-МС.
Выход: 28%.
Ή ЯМР (Э6-ДМСО): 0,96 (с, 9Н); 3,84 (с, 2Н); 7,26 (д, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 7,62 (д, 2Н); 8,06 (д, 2Н); 10,00 (с, 1Н); 12,44 (ш, 1Н).
Фармакологическое тестирование
Соединения данного изобретения тестируют следующими методами.
Анализ эффективности А2А
Клонирование человеческой кДНК, кодирующей рецептор Α2Α.
кДНК получают случайной праймированной обратной транскрипцией человеческой фетальной РНК
- 20 010790 мозга (С1оие!есй). Последующую полимеразную цепную реакцию (РСВ) проводят с использованием кДНК в качестве матрицы и олигонуклеотидов ТТТАССССТССССАТССССАТСАТССССТССТС и ТТТСТАСААТСАССАСАСТССТССТССАТС в качестве праймеров для амплификации. Амплификацию проводят с применением Р£и полимеразы (81га1адеие, согласно рекомендациям производителя) при температуре отжига 54°С. Реакционную смесь анализируют с применением электрофореза в агарозном геле, удаляют полосу 1,2 т.п.н и ДНК элюируют. Элюированную ДНК обрабатывают ферментами рестрикции М1и1 и ХЬа1 и лигируют в вектор, рСЬиео, секвенированный теми же ферментами. ДНК выделяют и секвенируют. Клетки СНО трансфицируют рСЬиео клоном, экспрессирующим А2А рецептор, и клетки со стабильной интеграцией плазмид выделяют через 2-3 недели роста в присутствии либо 5 мг/мл, либо 10 мг/мл С418.
СНО клетки, трансфицированные рецепторами А2А, как описано выше, выращивают в Е12 питательной смеси (модификация ка1дйк, Ь1£е Тесйио1од1ек) с 10% ЕС8, 1% глутамина и 1% пенициллина/стрептомицина и 1 мг/мл С418.
За 24 ч до проведения анализа 10000 клеток/лунка засевают в 96-луночные планшеты Сок!аг в среду без С418 до 60-80% слияния. Клетки стимулируют №СА (00-9498, конечная концентрация 75 нМ), что соответствует около 80% эффективности агониста.
Клеточную среду удаляют и клетки промывают 3 раза при температуре 37°С предварительно уравновешенным РВ8 и инкубируют (в шейкере) с 10 мкл суспензии шариков акцептора и 10 мкл раствора тестируемого соединения или стандартного соединения (0-10 мкМ) в темноте в течение 30 мин при температуре 25°С перед добавлением 30 мкл суспензии шариков донора и дальнейшей инкубацией в течение 60-120 мин в темноте. Планшеты анализируют согласно инструкции производителя (А1рйа ксгееи, Регкш Е1тег (Расйагб Вюкаеисе)).
Шарики акцептора суспендируют в стимулирующем буфере (5 мМ НЕРЕ8, 0,1% В8А в сбалансированной соли Наикк, рН 7,4, без красного фенола (С1Ьсо)). Шарики донора суспендируют в лизисном буфере (стимулирующий буфер с 0,3% Тетееи 20 и биотинилированной кАМФ) согласно инструкции производителя (А1рйа ксгееи, Регкш Е1тег (Расйагб Вюкаеисе)).
Данные сопоставляют с нелинейной регрессией и 1С50 и К1 значения рассчитывают из уравнений
1С50= ( [I] / (100/ (100-%1ЫН) ) / (1+ [ад] /ЕС50) и
К1=1С50/(1-[ад]/ЕС50) , где [I] означает концентрацию ингибитора, [ад] означает концентрацию анализируемого агониста и ЕС50 означает концентрацию агониста, требуемую для достижения половины максимального эффекта.
Анализ связывания А2А
Препараты мембран для анализа связывания А2А.
Экспрессия в клетках насекомых.
ДНК, кодирующую человеческий А2А, выделяют из конструктов рСЬиео с помощью М1и1 и ХЬа1 и субклонируют в вектор рЕА8ТВАС2, секвенированный ХЬа1 и ВккН11. Вставки рекомбинируют в бакуловектор с использованием системы Вас-!о-Вас® (1иуйгодеи). Создание и выделение бакуловируса проводят, как описано у продавца (1иуйгодеи). Клетки Н1дй Егуе (1иуйгодеи) выращивают при температуре 27°С в суспензии с плотностью 1 -106 и инфицируют МО1 0,5. Клетки собирают через 72 ч после инфицирования и получают мембраны.
Клетки Н1дй Егуе, экспрессирующие А2а, гомогенизируют в 50 мМ Трис буфера рН 7,4 в гомогенизаторе ультра Тиггах. Мембраны разводят до концентрации 0,6 мг/мл и добавляют 2 ед. аденозиндеаминазы (Восйе)/мл суспензии мембран. Раствор предварительно инкубируют в течение 30 мин при температуре 37°С перед применением.
Анализ связывания А2А.
Анализ связывания проводят в 96-луночном планшете с плоским дном и инициируют смешиванием 10,6 мкг белка/лунка с растворами стандартных соединений или тестируемых соединений (конечная концентрация 0-10 мкМ) и 1 нМ конечной концентрации 3Н-2М241385 (В1036 от Тоспк). Все тестируемые соединения разводят в 50 нМ Трис буфера от исходных растворов в ДМСО (2 или 10 мМ). Реакционные смеси (конечный объем=200 мкл) инкубируют в течение 30 мин при температуре 25°С и промывают в ЬшПНег-СЕ/В водой. Фильтры сушат в течение 20 мин (37°С) перед добавлением 35 мкл М1сгокаеи!-0 или суперсмеси Орйрйаке и подсчетом на счетчике Тп1их в течение 1 мин.
Данные сопоставляют с нелинейной регрессией и 1С50 и К1 значения рассчитывают из уравнений 1С50=( [I] / (100/ (100-%ΙΝΗ)) / (1+ [Ь] /Ко) и
Ка=1С50/(1-[Ь]/Ко) , где [I] означает концентрацию ингибитора и [Ь] и Кс означают концентрацию и константу диссоциации равновесия радиоактивного индикатора, соответственно.
Представленные в примерах соединения 1-199 данного изобретения являются антагонистами рецептора А2А, имеющими аффинность связывания с человеческим А2А (К1) 530 нМ или менее.
- 21 010790
Примеры композиций
Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть получены обычными способами, известными из уровня техники.
Например, таблетки могут быть получены смешиванием активного ингредиента с обычными адъювантами и/или разбавителями и последующим прессованием смеси на обычной машине для получения таблеток. Примеры адъювантов или разбавителей включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и подобные. Любые другие адъюванты или добавки, обычно применяемые для этих целей, такие как красители, ароматизаторы, консерванты и т.д., могут быть добавлены, при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.
Растворы для инъекций могут быть получены растворением активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекций, предпочтительно стерильной воде, доведением раствора до желаемого объема, стерилизацией раствора и наполнением им подходящих ампул или флаконов. Могут быть добавлены любые подходящие добавки, обычно применяемые в данной области, такие как тонические агенты, консерванты, антиокислители и т. д.
Конкретные примеры рецептов композиций данного изобретения включают:
1) таблетки, содержащие 5,0 мг соединения данного изобретения, рассчитанного как свободное основание:
Соединение 1 5, 0 мг
Лактоза 60 мг
Кукурузный крахмал 30 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 2,4 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 19,2 мг
Кроскармеллоза натрия Тип А 2,4 мг
Стеарат магния 0,84 мг
2) таблетки, содержащие 0,5 мг соединения данного изобретения, рассчитанного как свободное основание:
Соединение 1
Лактоза
Кукурузный крахмал
Повидон
Микрокристаллическая целлюлоза
Кроскармеллоза натрия Тип А
Стеарат магния
3) сироп, содержащий на миллилитр:
Соединение 1
Сорбит
Гидроксипропилцеллюлоза
Глицерин
Метилпарабен
Пропилпарабен
Этанол
Вкусовая добавка
Сахарин натрия
Вода
4) раствор для инъекций, содержащий на миллилитр:
Соединение 1
Сорбит
Уксусная кислота
Сахарин натрия
Вода
0,5 мг
6,9 мг
23,5 мг
1,8 мг
14,4 мг
1,8 мг
0,63 мг мг
500 мг мг мг мг
0,1 мг
0, 005 мл
0,05 мг
0,5 мг до 1 мл
0,5 мг
5,1 мг
0,05 мг
0,5 мг до 1 мл

Claims (29)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединения формулы I где К1 и К6 независимо являются водородом, С1-6алкилом или галогеном;
    К2-К5 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, циано, ОН, ΝΗ2, нитро, С1-6 алкил, арил, арил-С1-6алкил, гетероарил-С1-6алкил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкил-С1-6алкил, С1-6алкокси, арил-С1-6алкокси, С1-6алкиламино и арил-С1-6алкиламино, где каждый алкил, алкокси или арил может быть необязательно замещен одним или более галогеном, циано, С1-6алкилом, С1-6алкокси или С1-6алкокси-С1-6алкокси; или
    К4 и К5 вместе являются Х-(СН2)п-У, где X и Υ независимо выбирают из группы, включающей СН2, ΝΗ и О, п равно 1, 2 или 3 и К2 и К3 являются такими, как определено выше;
    А является *ХК8-СО, *ίΌ-ΝΕ9. *ХК8-С8 или *С8-ХК9, где К8 и К9 независимо выбирают из группы, включающей водород и С1-6алкил, или К8 вместе с К3 являются С2-3алкиленом или СН2СН2О, где кислород присоединен к фенильному кольцу, и * означает атом, который присоединен к фенильному кольцу; и
    К7 выбирают из группы, включающей С1-8алкил, арил, гетероарил, арил-С1-6алкил, гетероарил-С1-6 алкил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкил-С1-6алкил, С1-6алкокси, арил-С1-6алкокси, гетероарил-С1-6алкокси, С1-6алкиламино, арил-С1-6алкиламино, гетероарил-С1-6алкиламино, ди(С1-6алкил)амино, 2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-ил или адамантан-1-илметил, где каждый алкил и циклоалкил может быть необязательно замещен одним или более галогеном, циано, гидрокси, оксо, С1-6алкокси или ΝΕ10^1, где К10 и К11 независимо выбирают из водорода или С1-6алкила или К10 и К11 вместе с атомом азота образуют 5-, 6- или 7членное алифатическое кольцо, которое необязательно может содержать 1 дополнительный гетероатом, выбранный из Ν и О, и каждый арил может быть необязательно замещен одним или более галогеном, циано, гидрокси, нитро, С1-6алкилом, С1-6алкокси, С1-6ацилом, С1-6ацилокси, ХК10К11, где К10 и К11 независимо являются водородом или С1-6алкилом или К10 и К11 вместе с атомом азота образуют 5-, 6- или 7членное алифатическое кольцо, которое необязательно может содержать 1 дополнительный гетероатом, выбранный из N и О, или группу 2-(СН2)т-^, где Ζ и присоединены к 2 соседним атомам углерода и независимо выбраны из группы, включающей СН2, ΝΗ и О, и т равно 1, 2 или 3, при условии, что если К7 присоединен к атому азота, то К7 не является С1-6алкокси, арил-С1-6алкокси, гетероарил-С1-6алкокси, С1-6алкиламино, арил-С1-6алкиламино, гетероарил-С1-6алкиламино или ди(С1-6алкил)амино;
    и их фармацевтически приемлемых аддитивных солей для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, в которое вовлечен рецептор А2А.
  2. 2. Применение соединения по п.1, где заболевание выбирают из группы, включающей болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, эпилепсию, церебральную ишемию, геморрагический удар, ишемию и гипоксию новорожденных, субарахноидальное кровоизлияние, травматическое повреждение мозга, повреждение мозга вследствие остановки сердечной деятельности, и для лечения депрессии и психотических расстройств.
  3. 3. Применение соединения по п.2, где заболеванием является болезнь Паркинсона.
  4. 4. Применение соединения по любому из пп.1-3, где А является *Ик8-СО или *СО-ХК9.
  5. 5. Применение соединения по п.4, где А является *Ик8-СО.
  6. 6. Применение соединения по любому из пп.1-5, где К7 выбирают из группы, включающей С1-8алкил, С3-8циклоалкилметил, С3-8циклоалкил, метилфенил, метоксибензил и тиофен-2-илметил, где каждый алкил или циклоалкил может быть незамещенным или замещен оксо.
  7. 7. Применение соединения по п.6, где К7 является С1-8алкилом.
  8. 8. Применение соединения по п.7, где К7 является С4-8алкилом, который разветвлен в положении β.
  9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-8, где К8 является водородом.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-9, где К9 является водородом.
  11. 11. Применение соединения по любому из пп.1-10, где К6 является водородом.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-11, где К1 является водородом, метилом или хлором, предпочтительно водородом.
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-12, где К2-5 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, С1-6алкил, предпочтительно метил, С1-6алкокси и С1-6алкокси-С1-6алкокси, предпочтительно 2-метоксиэтокси.
  14. 14. Применение соединения по п.13, где К2 и К4 независимо выбирают из группы, включающей во
    - 23 010790 дород, С1-6алкокси и С1-6алкокси-С1-6алкокси, предпочтительно 2-метоксиэтокси.
  15. 15. Применение соединения по п.13 или 14, где Я3 и Я5 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, С1-6алкил, предпочтительно метил, С1-6алкокси, предпочтительно метокси, и С1-6 алкокси-С1-6алкокси, предпочтительно 2-метоксиэтокси, трифторметил и трифторметокси.
  16. 16. Применение по любому из пп.1-3, где
    Я1 является водородом и Я6 выбирают из водорода и галогена;
    Я2-Я5 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, циано, ОН, ΝΗ2, нитро, С1-6 алкил, арил, арил-С1-6алкил, гетероарил-С1-6алкил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкил-С1-6алкил, С1-6алкокси, арил-С1-6алкокси, С1-6алкиламино и арил-С1-6алкиламино, где каждый алкил, алкокси или арил может быть необязательно замещен одним или более галогеном, циано, С1-6алкилом, С1-6алкокси или С1-6алкокси-С1-6алкокси; или
    Я4 и Я5 вместе являются Х-(СН2)П-У, где X и Υ независимо выбирают из группы, включающей СН2, ΝΗ и О, η равно 1, 2 или 3 и Я2 и Я3 являются такими, как определено выше;
    А является *NЯ8-СΟ, где Я8 выбирают из группы, включающей водород и С1-6алкил, или Я8 вместе с Я3 являются С2-3алкиленом или СН2СН2О, где кислород присоединен к фенильному кольцу, и * означает атом, который присоединен к фенильному кольцу; и
    Я7 выбирают из группы, включающей С4-8алкил, разветвленный в β-положении, С3-8циклоалкилметил, С3-8циклоалкил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил или адамантан-1-илметил, где каждый алкил и циклоалкил может быть необязательно замещен одним или более галогеном, циано, гидрокси, оксо или С1-6алкокси.
  17. 17. Применение соединения по любому из пп.1-3, где указанное соединение выбирают из группы, включающей
    4-бутириламино -Ν-тиазол-2-илбензамид, рац-3-метокси-4-(3-метил-4-оксопентаноиламино)-№тиазол-2-илбензамид, рац-4-(3-метилпентаноиламино)-№тиазол-2-илбензамид, 4-гексаноиламино-3-метил-№тиазол-2-илбензамид, 4-(2-циклогептилацетиламино)-№тиазол-2-илбензамид, рац-3 -метокси-4-(3-метилпентаноиламино)-№тиазол-2-илбензамид,
    4-(2-циклогептилацетиламино)-3-метокси-№тиазол-2-илбензамид, рац-4-[2-(2-оксоциклопентил)ацетиламино]-№тиазол-2-илбензамид, 4-гексаноиламино-3-метокси-№тиазол-2-илбензамид,
    3- метил-4-(4-фенилбутириламино)-№тиазол-2-илбензамид,
    4- (2 - циклогексилацетиламино )-Ν -тиазол-2 -илбензамид, рац-4-(2-бицикло[2,2,1]гепт-2-илацетиламино)-№тиазол-2-илбензамид, 4-(3,3-диметилбутириламино)-№(4,5-диметилтиазол-2-ил)бензамид, 4-(2-адамантан-1-илацетиламино)-№тиазол-2-илбензамид,
    4-(3 -бензо [1,3]диоксол-5-илпропиониламино)-№тиазол-2-илбензамид,
    4-(3-гидрокси-3-метилбутириламино)-3-метокси-№тиазол-2-илбензамид,
    4-(4-фторбензоиламино)-3-метокси-№тиазол-2-илбензамид,
    4-бензоиламино-№тиазол-2-илбензамид, [4-(тиазол-2-илкарбамоил)фенил]амид тиофен-3-карбоновой кислоты, №тиазол-2 -ил-4-(2-о -толилацетиламино )бензамид, №тиазол-2-ил-4-(2-тиофен-3-илацетиламино)бензамид,
    4-(2-циклопентилацетиламино)-3-метил-№тиазол-2-илбензамид,
    4-(3,3-диметилбутириламино)-№тиазол-2-илбензамид,
    4-(3,3-диметилбутириламино)-3-метил-№тиазол-2-илбензамид,
    4-(3,3-диметилбутириламино)-2-метокси-№тиазол-2-илбензамид,
    3-хлор-4-(3-метилбутириламино)-№тиазол-2-илбензамид,
    3- бром-4-(3,3-диметилбутириламино)-№тиазол-2-илбензамид,
    4- (3-метилбутириламино)-№тиазол-2-илбензамид,
    3- бром-4-(3-метилбутириламино)-№тиазол-2-илбензамид,
    4- (2-циклопентилацетиламино)-№тиазол-2-илбензамид,
    3-метил-4-(3-метилбутириламино)-№тиазол-2-илбензамид,
    3-хлор-4-(циклопентанкарбониламино)-№тиазол-2-илбензамид,
    3-хлор-4-(2-метилбензоиламино)-№тиазол-2-илбензамид,
    3- бром-4-(циклопентанкарбониламино)-№тиазол-2-илбензамид,
    4- (циклопентанкарбониламино)-№тиазол-2-илбензамид,
    4-(циклопентанкарбониламино)-3-метил-№тиазол-2-илбензамид, [2-бром-4-(тиазол-2-илкарбамоил)фенил]амид циклопентанкарбоновой кислоты, 4-изобутириламино-2-метокси-Ν -тиазол-2 -илбензамид, тиазол-2-иламид 8-(3,3-диметилбутириламино)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-карбоновой кислоты,
    3-бром-4-бутириламино-№тиазол-2-илбензамид,
    - 24 010790
    2- метокси-4-(3-метилбутириламино)-М-тиазол-2-илбензамид, [4-(тиазол-2-илкарбамоил)фенил]амид циклопентанкарбоновой кислоты, рац-2-метокси-4-(2-метилбутириламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид, 4-(циклопентанкарбониламино)-2-метокси-Ы-тиазол-2-илбензамид,
    3- бром-4-(2-метилбензоиламино)-И-тиазол-2-илбензамид,
    3- хлор-4-(3,3-диметилбутириламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид,
    4- (2-циклопентилацетиламино)-2-пропокси-Ы-тиазол-2-илбензамид, 4-(3,3-диметилбутириламино)-2-пропокси-Ы-тиазол-2-илбензамид,
    4-(2-циклопентилацетиламино)-3-фтор-Н-тиазол-2-илбензамид, 4-(3-метилбутириламино)-2-пропокси-Ы-тиазол-2-илбензамид,
    3- фтор-4-(3 -метилбутириламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид,
    4- бутириламино-3-фтор-И-тиазол-2-илбензамид, 4-бутириламино-2-пропокси-Ы-тиазол-2-илбензамид,
    3- фтор-4-(2-метилбензоиламино)-И-тиазол-2-илбензамид, [2-фтор-4-(тиазол-2-илкарбамоил)фенил]амид циклогептанкарбоновой кислоты,
    4- (циклопентанкарбониламино)-3-фтор-И-тиазол-2-илбензамид,
    4-(3,3-диметилбутириламино)-2-(2-метоксиэтокси)-Ы-тиазол-2-илбензамид,
    3- фтор-4-(3 -метилбензоиламино)-И-тиазол-2-илбензамид, рац-3-фтор-Н-тиазол-2-ил-4-(3,5,5-триметилгексаноиламино)бензамид,
    4- (2-циклопентилацетиламино)-2-(2-метоксиэтокси)-Ы-тиазол-2-илбензамид, тиазол-2-иламид 4-(2-метилбензоил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-7-карбоновой кислоты, 4-(3,3-диметилбутириламино)-3-фтор-Ы-тиазол-2-илбензамид,
    4- (3,3-диметилбутириламино)-2-метил-Ы-тиазол-2-илбензамид,
    5- хлор-4-(3,3-диметилбутириламино)-2-метокси-Ы-тиазол-2-илбензамид,
    4- (3,3-диметилбутириламино)-Ы-(5-метилтиазол-2-ил)бензамид,
    5- хлор-2-метокси-4-(3-метилбутириламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид,
    4- (2-метилбензоиламино)-И-(5-метилтиазол-2-ил)бензамид, тиазол-2-иламид 1-(3,3-диметилбутирил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты,
    5- хлор-2-метокси-4-(2-метилбензоиламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид, тиазол-2-иламид 1-(3 -метилбутирил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоновой кислоты, тиазол-2-иламид 1-(3,3-диметилбутирил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, 4-[(3,3-диметилбутирил)метиламино]-Ы-тиазол-2-илбензамид, 4-[(2-циклопентилацетил)пропиламино]-Ы-тиазол-2-илбензамид,
    2- (2-метоксиэтокси)-4-(3-метилбутириламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид, рац-2-пропокси-Ы-тиазол-2-ил-4-(3,5,5-триметилгексаноиламино)бензамид, рац-Н-тиазол-2-ил-4-(3,5,5-триметилгексаноиламино)бензамид,
    4-(3-циклопентилпропиониламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид, 4-(2-циклопентилацетиламино)-3-метокси-Ы-тиазол-2-илбензамид, [2-метил-4-(тиазол-2-илкарбамоил)фенил]амид циклогептанкарбоновой кислоты,
    3- метокси-4-(3-фенилпропиониламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид, [2-хлор-4-(тиазол-2-илкарбамоил)фенил]амид циклогептанкарбоновой кислоты,
    4- [2-(3-этоксифенил)ацетиламино]-3-метил-Ы-тиазол-2-илбензамид,
    3- бром-4-(2-циклопентилацетиламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид,
    4- бутириламино-3-хлор-И-тиазол-2-илбензамид,
    5- хлор-4-(2-циклопентилацетиламино)-2-метокси-Ы-тиазол-2-илбензамид, 5-хлор-4-(циклопентанкарбониламино)-2-метокси-Ы-тиазол-2-илбензамид, 4-(циклогексанкарбониламино)-2-метокси-Ы-тиазол-2-илбензамид,
    2- метокси-4-(4-метоксибензоиламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид,
    3- метокси-4-фенилацетиламино-Ы-тиазол-2-илбензамид, 3-метил-И-тиазол-2-ил-4-(2-тиофен-2-илацетиламино)бензамид,
    3- хлор-4-(2-циклопентилацетиламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид,
    4- (4-метоксибензоиламино)-3-метил-Ы-тиазол-2-илбензамид,
    4-бутириламино-3-метил-Ы-тиазол-2-илбензамид, 4-(2-хлорбензоиламино)-3-метил-И-тиазол-2-илбензамид, 4-(2,5-дихлорбензоиламино)-3-метил-Ы-тиазол-2-илбензамид, 4-(2-хлорбензоиламино)-2-метокси-Ы-тиазол-2-илбензамид, 4-(2-этилбутириламино)-2-метокси-Ы-тиазол-2-илбензамид,
    2- метокси-4-(2-метилбензоиламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид,
    3- метил-4-(3-фенилпропиониламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид,
    4- (3,3-диметилбутириламино)-3 -метокси-Ы-тиазол-2-илбензамид, рац-3-метил-Н-тиазол-2-ил-4-(3,5,5-триметилгексаноиламино)бензамид, [2-метокси-4-(тиазол-2-илкарбоамоил)фенил]амид рац-2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-2-карбоновой
    - 25 010790 кислоты,
    4-(2,2-диметилпропиониламино)-3-метокси-Ы-тиазол-2-илбензамид,
    2-метокси-4-(4-метилбензоиламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид, [3 -метокси-4-(тиазол-2-илкарбоамоил)фенил]амид тиофен-2-карбоновой кислоты, 4-(3-метоксибензоиламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид, тиазол-2-иламид 8-(2-циклопентилацетиламино)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-карбоновой кислоты, тиазол-2-иламид 6-(2-циклопентилацетиламино)бифенил-3-карбоновой кислоты, 4-(2-циклопентилацетиламино)-3-(2-метоксиэтокси)-Ы-тиазол-2-илбензамид, 4-(3,3-диметилбутириламино)-2-фтор-Ы-тиазол-2-илбензамид,
    2- хлор-4-(2-метилбензоиламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид, 4-(2-фторбензоиламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид, 4-(2-метоксибензоиламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид, [2-метил-4-(тиазол-2-илкарбоамоил)фенил]амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты, тиазол-2-иламид 5-(3,3-диметилбутириламино)бифенил-2-карбоновой кислоты, Ы-(5-хлортиазол-2-ил)-4-(3,3-диметилбутириламино)бензамид, Ы-(5-хлортиазол-2-ил)-4-(3-метилбутириламино)бензамид, Ы-(5-хлортиазол-2-ил)-4-(2-циклопропилацетиламино)бензамид,
    4-бутириламино -Ν-(5-хлортиазол-2-ил)бензамид,
    4-бензоиламино -Ν-(5-хлортиазол-2-ил)бензамид,
    3- фтор-Ы-тиазол-2-ил-4-(4,4,4-трифтор-3-метилбутириламино)бензамид,
    4- (3,3-диметилбутириламино)-Ы-тиазол-2-ил-3-трифторметоксибензамид, 4-(3,3-диметилбутириламино)-3-метоксиметил-Ы-тиазол-2-илбензамид, 4-(3,3-диметилбутириламино)-3-пропокси-Ы-тиазол-2-илбензамид,
    3- хлор-4-(3,3-диметилбутириламино)-5-метил-Ы-тиазол-2-илбензамид,
    4- (3,3-диметилбутириламино)-3,5-дифтор-Ы-тиазол-2-илбензамид, 4-(3,3-диметилбутириламино)-3,5-диметил-Ы-тиазол-2-илбензамид, 4-(3,3-диметилбутириламино)-Ы-тиазол-2-ил-3-трифторметилбензамид,
    3- хлор-4-(3,3-диметилбутириламино)-Ы-тиазол-2-ил-5-трифторметилбензамид, М-(2,2-диметилпропил)-Н'-тиазол-2-илтерефталамид,
    3.5- дихлор-4-(3,3-диметилбутириламино)-Ы-тиазол-2-ил-5-трифторметилбензамид,
    4- (3-трет-бутилуреидо)-Ы-тиазол-2-илбензамид и
    2,2-диметилпропиловый эфир [4-(тиазол-2-илкарбамоил)фенил]карбаминовой кислоты.
  18. 18. Применение по любому из пп.1-17, где соединение является антагонистом А2А-рецептора, обладающим аффинностью связывания человеческого А2А (К1) 200 нМ или менее.
  19. 19. Применение по п.18, где соединение является антагонистом А2А-рецептора, обладающим аффинностью связывания человеческого А2А (К1) 50 нМ или менее.
  20. 20. Применение по любому из пп.1-3, где соединение выбирают из группы, включающей 4-(3,3-диметилбутириламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид, 4-(3,3-диметилбутириламино)-3-метил-Ы-тиазол-2-илбензамид, 4-(3,3-диметилбутириламино)-3-фтор-Ы-тиазол-2-илбензамид,
    3.5- дихлор-4-(3,3-диметилбутириламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид и 4-(3,3-диметилбутириламино)-3,5-дифтор-Ы-тиазол-2-илбензамид.
  21. 21. Применение по любому из пп.1-20, где указанное соединение не является солью.
  22. 22. Способ лечения субъекта, страдающего от заболевания, в которое вовлечен рецептор А2А, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения - А2А-антагониста, определенного в любом из пп.1-21, или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли.
  23. 23. Способ по п.22, где заболевание выбирают из группы, включающей болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, эпилепсию, церебральную ишемию, геморрагический удар, ишемию и гипоксию новорожденных, субарахноидальное кровоизлияние, травматическое повреждение мозга, повреждение мозга вследствие остановки сердечной деятельности, и для лечения депрессии и психотических расстройств.
  24. 24. Способ по п.22 или 23, где указанное соединение не является солью.
  25. 25. Применение соединения, определенного в любом из пп.1 или 4-17, при лечении заболевания, выбранного из группы, включающей болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, эпилепсию, церебральную ишемию, геморрагический удар, ишемию и гипоксию новорожденных, субарахноидальное кровоизлияние, травматическое повреждение мозга, повреждение мозга вследствие остановки сердечной деятельности, и для лечения депрессии и психотических расстройств, где указанное соединение является антагонистом А2А-рецептора, обладающим аффинностью связывания человеческого А2А (К1) 200 нМ или менее.
  26. 26. Применение по п.25, где заболеванием является болезнь Паркинсона.
  27. 27. Применение по п.25 или 26, где соединение выбирают из группы, включающей 4-(3,3-диметилбутириламино)-Ы-тиазол-2-илбензамид,
    - 26 010790
    4-(3,3-диметилбутириламино)-3-метил-№тиазол-2-илбензамид, 4-(3,3-диметилбутириламино)-3-фтор-№тиазол-2-илбензамид,
    3,5-дихлор-4-(3,3-диметилбутириламино)-№тиазол-2-илбензамид, 4-(3,3-диметилбутириламино)-3,5-дифтор-№тиазол-2-илбензамид.
  28. 28. Применение по любому из пп.25-27, где указанное соединение не является солью.
  29. 29. Применение соединения, выбранного из группы, включающей 4-(3,3-диметилбутириламино)-№тиазол-2-илбензамид, 4-(3,3-диметилбутириламино)-3-фтор-№тиазол-2-илбензамид,
    3,5-дихлор-4-(3,3-диметилбутириламино)-№тиазол-2-илбензамид, 4-(3,3-диметилбутириламино)-3,5-дифтор-№тиазол-2-илбензамид, при лечении болезни Паркинсона.
EA200600860A 2003-10-27 2004-10-25 Производные n-тиазол-2-илбензамида EA010790B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200301579 2003-10-27
DKPA200400229 2004-02-13
PCT/DK2004/000733 WO2005039572A1 (en) 2003-10-27 2004-10-25 N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600860A1 EA200600860A1 (ru) 2006-08-25
EA010790B1 true EA010790B1 (ru) 2008-10-30

Family

ID=34524309

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600860A EA010790B1 (ru) 2003-10-27 2004-10-25 Производные n-тиазол-2-илбензамида
EA200801734A EA200801734A1 (ru) 2003-10-27 2004-10-25 Производные n-тиазол-2-илбензамида

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801734A EA200801734A1 (ru) 2003-10-27 2004-10-25 Производные n-тиазол-2-илбензамида

Country Status (28)

Country Link
US (2) US20060154974A1 (ru)
EP (2) EP1803455A1 (ru)
JP (1) JP2007509083A (ru)
KR (1) KR20060093726A (ru)
AR (1) AR047621A1 (ru)
AT (1) ATE354365T1 (ru)
AU (1) AU2004283019A1 (ru)
BR (1) BRPI0415661A (ru)
CA (1) CA2542816A1 (ru)
CO (1) CO5690582A2 (ru)
CY (1) CY1106526T1 (ru)
DE (1) DE602004004925T2 (ru)
DK (1) DK1682129T3 (ru)
EA (2) EA010790B1 (ru)
ES (1) ES2279414T3 (ru)
HR (1) HRP20070194T3 (ru)
IL (1) IL175189A0 (ru)
IS (1) IS8364A (ru)
ME (1) MEP6708A (ru)
MX (1) MXPA06004436A (ru)
NO (1) NO20062417L (ru)
PL (1) PL1682129T3 (ru)
PT (1) PT1682129E (ru)
RS (1) RS20060289A (ru)
SG (1) SG147472A1 (ru)
SI (1) SI1682129T1 (ru)
TW (1) TW200524887A (ru)
WO (1) WO2005039572A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2483722C1 (ru) * 2012-05-22 2013-06-10 Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" Аминотиазольные производные усниновой кислоты как новые противотуберкулезные агенты

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060106040A1 (en) 2002-12-19 2006-05-18 Michael Grzelak Adenosine A2a receptor antagonists for the treatment of extra-pyramidal syndrome and other movement disorders
TW200524887A (en) * 2003-10-27 2005-08-01 Lundbeck & Co As H N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
CA2581105A1 (en) 2004-09-22 2006-03-30 H. Lundbeck A/S 2-acylaminothiazole derivatives
US7674912B2 (en) 2005-04-25 2010-03-09 H. Lundbeck A/S Pro-drugs of N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
TW200720264A (en) * 2005-04-25 2007-06-01 Lundbeck & Co As H Pro-drugs of n-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
WO2006137527A1 (ja) 2005-06-23 2006-12-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. チアゾール誘導体
LT1921077T (lt) * 2005-08-02 2017-09-25 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Agentas, skirtas miego sutrikimo gydymui ir (arba) prevencijai
ES2273599B1 (es) 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
EP2210891A1 (en) * 2009-01-26 2010-07-28 Domain Therapeutics New adenosine receptor ligands and uses thereof
GB201106817D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compound
US9980973B2 (en) 2012-10-19 2018-05-29 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218862D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218864D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218850D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
MY186311A (en) 2013-12-20 2021-07-08 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE855120C (de) * 1950-10-08 1953-01-05 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Aminosalicylsaeureamiden
EP0934938A1 (en) * 1996-10-24 1999-08-11 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted benzoylaminothiazole derivatives and drugs containing the same
WO2000026202A1 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 2-amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
WO2003045386A1 (en) * 2001-11-29 2003-06-05 F.Hoffmann-La Roche Ag Benzothiazole derivatives
WO2003053946A1 (en) * 2001-12-12 2003-07-03 F. Hoffmann-La Roche Ag 7-amino-benzothiazole derivatives as adenosine receptor ligands
EP1354880A1 (en) * 2001-01-26 2003-10-22 Shionogi & Co., Ltd. Halogen compounds having thrombopoietin receptor agonism

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2903339B2 (ja) * 1990-10-12 1999-06-07 大日精化工業株式会社 電子写真感光体
GB0028383D0 (en) * 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
US7429593B2 (en) * 2001-09-14 2008-09-30 Shionogi & Co., Ltd. Utilities of amide compounds
TW200524887A (en) * 2003-10-27 2005-08-01 Lundbeck & Co As H N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
SI3002283T1 (en) * 2003-12-26 2018-06-29 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Thiazole derivatives
US7674912B2 (en) * 2005-04-25 2010-03-09 H. Lundbeck A/S Pro-drugs of N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE855120C (de) * 1950-10-08 1953-01-05 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Aminosalicylsaeureamiden
EP0934938A1 (en) * 1996-10-24 1999-08-11 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted benzoylaminothiazole derivatives and drugs containing the same
WO2000026202A1 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 2-amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
EP1354880A1 (en) * 2001-01-26 2003-10-22 Shionogi & Co., Ltd. Halogen compounds having thrombopoietin receptor agonism
WO2003045386A1 (en) * 2001-11-29 2003-06-05 F.Hoffmann-La Roche Ag Benzothiazole derivatives
WO2003053946A1 (en) * 2001-12-12 2003-07-03 F. Hoffmann-La Roche Ag 7-amino-benzothiazole derivatives as adenosine receptor ligands

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JACQUELINE E. VAN MUIJLWIJK-KOEZEN ET AL.: "Thiazole and Thiadiazole Analogues as a Novel class of Adenosine Receptor Antagonists", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 44, no. 5, 1 March 2001 (2001-03-01), pages 749-762, XP002318825, USAMERICAN CHEMICAL SOCIETY, page 750-page 751 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2483722C1 (ru) * 2012-05-22 2013-06-10 Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" Аминотиазольные производные усниновой кислоты как новые противотуберкулезные агенты

Also Published As

Publication number Publication date
ES2279414T3 (es) 2007-08-16
BRPI0415661A (pt) 2006-12-19
AR047621A1 (es) 2006-02-01
SI1682129T1 (sl) 2007-06-30
EP1682129B1 (en) 2007-02-21
PL1682129T3 (pl) 2007-07-31
KR20060093726A (ko) 2006-08-25
MEP6708A (xx) 2010-02-10
TW200524887A (en) 2005-08-01
EA200801734A1 (ru) 2008-12-30
US20090247593A1 (en) 2009-10-01
DK1682129T3 (da) 2007-06-11
WO2005039572A1 (en) 2005-05-06
ATE354365T1 (de) 2007-03-15
MXPA06004436A (es) 2006-06-20
IS8364A (is) 2006-03-20
AU2004283019A1 (en) 2005-05-06
DE602004004925T2 (de) 2007-10-31
IL175189A0 (en) 2006-09-05
RS20060289A (en) 2008-06-05
EP1803455A1 (en) 2007-07-04
US20060154974A1 (en) 2006-07-13
CA2542816A1 (en) 2005-05-06
SG147472A1 (en) 2008-11-28
DE602004004925D1 (de) 2007-04-05
CY1106526T1 (el) 2012-01-25
HRP20070194T3 (en) 2007-06-30
EP1682129A1 (en) 2006-07-26
EA200600860A1 (ru) 2006-08-25
PT1682129E (pt) 2007-04-30
JP2007509083A (ja) 2007-04-12
CO5690582A2 (es) 2006-10-31
NO20062417L (no) 2006-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20090247593A1 (en) N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
ES2729424T3 (es) Inhibidores de Rho cinasa
DE69833224T2 (de) Benzothiazole als protein tyrosin-kinase inhibitoren
JP4676676B2 (ja) カスパーゼ阻害剤としての複素環ジカルバミド
ES2657905T3 (es) Inhibidores de BACE
JP2000095767A (ja) 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤
CN107835810A (zh) 作为hdac1/2抑制剂的哌啶衍生物
CA2687750C (en) Substituted amino-quinazolinones, medicaments comprising said compound, their use and their method of manufacture
JP2000143635A (ja) 血管新生阻害剤
US7910613B2 (en) 2-acylaminothiazole derivatives
US20230374143A1 (en) A sortilin antagonist for use in the prevention or treatment of hearing loss
CN101611029A (zh) 2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1h-吡唑-3-基)苯氧基)甲基)喹啉的琥珀酸盐
JP4942045B2 (ja) ２−アシルアミノチアゾール誘導体
EA004749B1 (ru) Производные индола для лечения заболеваний цнс
US10507226B1 (en) N-amino peptide beta-sheet mimics for the treatment of Alzheimer's disease
ZA200602907B (en) N-Thiazol-2-yl-benzamide derivatives
CN116715634A (zh) 一种化合物、药物组合物及在制备血管舒张药物中的应用
CZ20001717A3 (cs) Benzothiazolové inhibitory protein-tyrosin kinasy

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU