MXPA06004436A - Derivados de n-tiazol-2-il-benzamida. - Google Patents

Abstract

La invencion se relaciona con derivados de N-tiazol-2-il-benzamida de la formula I en la descripcion, en donde las variables se definen segun lo descrito en las reivindicaciones. Los compuestos son ligandos del receptor A2A, tales como antagonistas, agonistas, agonistas inversos o agonistas parciales, y son utiles en el tratamiento de trastornos neurologicos y psiquiatricos donde esta implicado un receptor A2A.

Description

DERIVADOS DE N-TIAZOL-2-IL-BENZAMIDA CAMPO DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención pertenecen a una nueva clase de derivados de iV-tiazol-2-il-benzamida, que tienen afinidad para el receptor de adenosina 2A (A?¾) . Los compuestos son ligandos del receptor 2A/ tales como antagonistas, agonistas, agonistas inversos o agonistas parciales, y son útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos donde está implicado un receptor A2A. Ejemplos de enfermedades en donde está implicado un receptor A2¾ son la enfermedad de Parkinson (EP) , enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, epilepsia, isquemia cerebral, ACV hemorrágico, · hipoxia e isquemia neonatales, hemorragia subaracnoidea, lesión cerebral traumática, daño cerebral como consecuencia de paro cardiaco; además, los compuestos se usan para el tratamiento de la depresión y trastornos psicóticos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La adenosina se presenta en tod'as las células de organismos mamíferos, entre ellas, las , neuronas y neuroglias, donde modula una diversidad de importantes procesos fisiológicos. La acción de la adenosina es mediada por receptores especificos que pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteína G. Se han clonado y caracterizado cuatro receptores de adenosina: Ai, A2¾, a2B y ¾ (Fredholm et al., 1994, Pharmac. Rev., 46, 143-156) . Las principales vías de señalización intracelular implican la formación de AMPc, en donde los receptores i y A3 provocan la inhibición de adenilato-ciclasa, y los receptores A2A y A2B la activan (Olah et al., Pharacol. Ther. , 2000, 85, 55-75). Todos los receptores de adenosina se han localizado en el SNC (Impagnatiello et al., 2000, Emerg. Ther. Targets, 4, 635-644; Rosin et al., 1998, J. Cop. Neurol., 401, 163-186). El receptor que aquí nos interesa, A2A, se encuentra principalmente en áreas ricas en dopamina, tales como los componentes de ganglios básales; el cuerpo estriado y globo pálido, en varios mamíferos, entre ellos, humanos. Los ganglios básales, cuyo componente central es el cuerpo estriado, están implicados en la integración de la información cortical, talámica y límbica, con la finalidad de producir comportamientos motores (para reseña, ver Svenningson et al., Prog. Neurobiol., 1999, 59, 355-396) . En el cuerpo estriado, los receptores' A2A y D2 de dopamina se encuentran cercanamente ubicados en forma conjunta en las neuronas GABAérgicas estriatopalidales, formando la asi denominada vía de salida indirecta del cuerpo estriado, que está implicada en la inhibición motora. Los receptores A2¾ contribuyen al control del comportamiento motor mediante la modulación de la neurotransmisión de GABA, dopamina, acetilcolina y glutamato, de varias maneras. Actualmente, las interacciones entre receptores A2¾ y D2, y en especial, las acciones de antagonistas A2A, son de gran interés en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP) , que supone una disminución en los niveles de dopamina. Los receptores A2A interactúan tónica y antagónicamente con los receptores D2, y causan una disminución en la afinidad de los receptores D2 para dopamina, con la estimulación. Por lo tanto, los antagonistas A2A pueden tener la capacidad de mejorar el efecto de la dopamina endógena, tanto como los agonistas de la dopamina utilizados clínicamente, y de incrementar el período de respuesta del fármaco dopaminérgico (para detalles y referencias, ver, por ejemplo: Richardson et al., 1997, Trends Pharmacol. Sel., 18, 338-344; Svenningson et al., Prog. Neurobiol . , 1999, 59, 355-396; Fuxe et al., 2001, Parkinson's Dis . Adv. , 86, 345-353) . Los antagonistas y agonistas del receptor A2A selectivos se han descrito ampliamente en experimentos farmacológicos, de comportamiento y neuroprotectores en roedores y primates no humanos (para reseña, ver: Richardson et al., 1997, Trends Pharmacol. Sel. , 18, 338-344; Ribeiro et al., 2003, Prog. Neurobiol., 68, 377-392; Ongini et al., 2001, II Fármaco, 56, 87-90; Wardas, 2003, Polish J. Pharmacology, 54, 313-326) . La cercana interacción de receptores D2 y A2¾ puede ser claramente ejemplificada en modelos de catalepsia, donde los antagonistas del receptor D2, como también los agonistas del receptor A2A, inducen la catalepsia, que es contrarrestada por antagonistas del receptor A2A y agonistas del receptor D2, respectivamente (ver Svenningson et al., Prog. Neurobiol., 1999, 59, 355-396, y referencias allí citadas) . En la actualidad, muchos investigadores han informado prometedores efectos antiparkinsonianos de antagonistas del receptor A2A.Por ejemplo, tanto SCH58261 (2- (2-furanil) -7- (2-feniletil) -7íf-pirazolo [4, 3-e] [l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-5-amina) , como K -6002 ( 8- [ ( 1E) -2- ( 3 , 4-dimetoxifenil ) etenil ] -1 , 3-dietil-3 , 7-dihidro-7-metil-lfí-purina-2 , 6-diona) , mejoran las rotaciones contralaterales producidas por una dosis subumbral de levodopa, en ratas y ratones con lesión de 6-OHDA (6-hidroxidopamina) unilateral (ver Ongini et al., 2001, Drug Dev. Res., 52, 379-386 y referencias allí citadas) .Además, KW-6002 mejora significativamente el daño motor inducido por MPTP (l-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina) en primates no humanos, sin causar disquinesias , comúnmente descritas para el tratamiento a largo plazo con el agonista de la dopamina L-dopa (Kanda et al., 1998, Ann. Neurol., 43 (4), 507-513; Grondin et al., 1999, Neurology, 52 (1), 1673-1677; Kanda et al., 2000, Exp. Neurol., 162, 321-327). Por lo tanto, los antagonistas del receptor A2A muestran gran potencial como futuros fármacos para el tratamiento a largo plazo de pacientes de EP, ya que no sólo invierten el daño motor, sino que además pueden disminuir o detener el avance de la enfermedad, promoviendo la supervivencia celular. Los efectos neuroprotectores de los antagonistas del receptor A2¾ se han informado recientemente en modelos in vivo e in vitro de diferentes enfermedades neurodegenerativas (para reseña, ver: Wardas J. , Pol. J. Pharmacol.r 2002, 54(4), 313-26 y Stone T.W., Adv. Exp. Med. Biol. r 2002, 513, 249-80). Los antagonistas de A2a han demostrado ser neuroprotectores en diferentes modelos de EP, como en ratones tratados con MPTP y ratas con lesión de 6-OHDA. Aqui, KW-6002 previno la pérdida funcional de terminales nerviosas dopaminérgicas en el cuerpo estriado, y también, .previno la gliosis normalmente inducida alrededor de las neuronas degenerantes (Ikeda et al., 2002, J. Neurochem., 80, 262-270; Hirsch et al., 1999, Adv. Neurol., 80, 9-18; Kanda et al., 2000, -¾nr¡. Neurology, 43 (4), 507-513; Lundblad et al., J. Neurochem. , 2003, 84(6), 1398-410) . Se han obtenido resultados similares en modelos experimentales de la enfermedad de Huntington (EH) . En modelos de EH en ratas, las lesiones de ácido quinolinico o kainato se redujeron luego del uso de antagonistas del receptor A2¾ de adenosina, con una disminución en la pérdida de células del cuerpo estriado y cambios motores (Reggio et al., Brain Res., 831 (1-2), 12 de junio de 1999, páginas 315-318; Popoli et al., 2002, J. Neurosci. , 22, 1967-1975) .Además, se ha demostrado que los antagonistas del receptor A2A disminuyen la muerte celular neuronal después de la isquemia cerebral en jerbos y ratas adultos y neonatos (Gao Y., Phillis J.W., Life Sci . , 1994, -55(3), P161-5; Monopoli A. et al., Neuroreport, 1998, 9(17), 3955-9) . Se ha informado que los animales de "noqueo" (individuos mutantes en los cuales se ha reemplazado un gen funcional individual con una forma no funcional - del gen) A2¾ estén protegidos contra la isquemia hipóxica neonatal e isquemia focal transitoria (Bona E. et al., Neuropharmacology, 1997, 36(9), 1327-38; Chen J.F. et al., J. Neurosci., 1999, 19(21), 9192-200) y contra la liberación de glutamato neurotóxico, presináptico, inducida por 3NP (ácido 3-nitropropiónico) (Blum D. et al., J. Neurosci., 2003, 23 (12), 5361-9). El efecto neuroprotector de los antagonistas A2¾ contra la neurodegeneración por la liberación de glutamato ya se ha demostrado en un modelo de rata de daño isquémico a la corteza cerebral (Simpson R. E., J. Neurochem. , 1992, 58(5), 1683-90, y O'Regan M.H. et al., Braln Res., 1992, 582 (1) , 22-6) . La protección por antagonistas A2¾ también se ha informado en astrocitos primarios, en un modelo de rata de astrogliosis inducida por bFGF: un péptido beta amiloide 25-35 indujo neurotoxicidad en células granulares cerebrales (CGCs) y modelo de QA indujo muerte celular neuronal en cultivos de cortes organotipicos de rata (Brambilla R. et al., Glia. 2003, agosto, 43(2): 190-4; Dall'Igna O.P. et al., B . J. Pharmacol., 2003, abril, 138 (7): 1207-9; Tebano, M.T., et al., Eur. J. Pharmacol., 2002, agosto, 30; 450 (3): 253-7). Colectivamente, los antagonistas del receptor A2¾ pueden proteger de manera eficaz diferentes neuronas contra varias formas de neurodegeneración inducida por lesiones (Abbrachio M.P., Cattabeni, F. , Brain adenosine... Ann N. Y. Acad. Sci., 1999, 890: 79-92; Ongini, E. et al., Adenosine A2A receptors and neuroprotection, 1997 , 825: 30-48) .

La adenosina y sus análogos inducen efectos "de tipo depresivo" en modelos animales de trastornos psiquiátricos (Minor et al., 1994, Behav. Neurosci., 108: 265-276; oodson et al., 1998, Behav. Neurosci., 112: 399-409) .Además, se halló que estas carencias en el comportamiento eran revertidas por antagonistas del receptor A2A de adenosina (Minor et al., 2001, Behav. Brain Res., 120: 230-212) .Otros estudios han demostrado que el tratamiento con adenosina o 2-cloroadenosina aumentaba el tiempo de inmovilidad en la prueba de natación forzada en el ratón, otro modelo animal de depresión considerado generalmente confiable (Porsolt et al., 1977, Arch . Int. Pharmacodyn. Ther. , 229: 327-336). Se ha demostrado que varios compuestos con afinidad doble para los subtipos de receptores A2A y i, conocidos como las 4-amino [ 1 , 2 , 3] triazolo [ 4 , 3-a] quinoxalinas, son activos en la prueba de natación forzada de la rata (Sarges et al., 1990, J. Med. Chem. , 33: 2240-2254), lo que indica actividad antidepresiva de las sustancias. Más recientemente, se halló que los ratones de "noqueo" del receptor A2A eran menos sensibles a los retos ?depresivas" que sus compañeros de jaula de tipo silvestre (E.I. Yacoubi et al., 2001, Br. J. Pharmacol., 134: 68-77) .Acorde con esta información, los antagonistas del receptor A2A SCH58261 y KW6002 redujeron el' tiempo de inmovilidad total en la prueba de suspensión de cola del ratón (E.I. Yacoubi et al., 2001, Br. J. Pharmacol. , 134: 68-77) . Se halló que los antagonistas SCH58261 y ZM241385 4- (2- [7-amino-2- (2-furil) [1, 2 , 4 ] triazolo [2 , 3-a] [1, 3, 5] triazin-5-ilamino] -etil) fenol también redujeron la inmovilidad al ser administrados a ratones previamente identificados por tener mucho tiempo de inmovilidad, mientras que SCH58261 redujo la inmovilidad de los ratones que se criaron selectivamente por su "inutilidad" en este modelo (E.I. Yacoubi et al., 2001, Br. J. Pharmacol., 134: 68-77) . Los estudios con ratones de "noqueo" A2A sugieren que estos animales muestran una respuesta mitigada a psicoestimulantes tales como anfetamina y cocaína, a pesar de que su expresión y afinidades de enlace de receptores DI y D2 no son afectadas (Chen et al., 2000, Weuroscí., 97: 195-20 ) .Además , la inactivación de receptores A2¾ ha demostrado atenuar selectivamente la sensibilización de comportamiento inducida por anfetamina (Chen et al., 2003, Neuropsychopharmacol . , 28: 1086-1095) .Aun más, los ratones de noqueo A2A muestran menor sobresalto y PPI (siglas de "inhibición de prepulso") del sobresalto acústico (Wang et al., 2003), medidas utilizadas con frecuencia a fin de detectar actividad antipsicótica . Otro soporte se encuentra en estudios donde el bloqueo farmacológico de receptores A2A con un antagonista selectivo abolió por completo la inhibición prepulso (PPI) (Nagel et al., 2003, Synapse, 49: 279-286). Los psicoestimulantes tales como MK-801 y anfetamina no lograron interrumpir el sobresalto y PPI en ratones A2A O (Wang et al., 2003, Behav. Brain Res., 143: 201-207) . Por lo tanto, la evidencia disponible sugiere que los antagonistas del receptor A2A de adenosina, mediante la modulación especifica de las vías dopaminérgicas mesoestriadas o mesocorticolímbicas, pueden tener propiedades antidepresivas y antipsicóticas. Se han descrito ciertos compuestos de la fórmula I en su forma más amplia en varios catálogos químicos, de acuerdo con la base de datos del Chemical Abstracts Registry, sin indicación de ninguna actividad farmacéutica. Ciertos compuestos de la fórmula I en donde R1 es i-propilo se describen en WO 200002602, como útiles en el tratamiento de trastornos proliferativos asociados con la actividad de cinasa dependiente de las células alteradas. En DE855120 se describen dos compuestos de la fórmula I en* donde R2 es hidroxilo, como agentes antituberculosos . En consecuencia, los antagonistas del receptor A2¾ muestran gran potencial como fármacos futuros para el tratamiento a largo plazo de pacientes con EP, ya que no sólo revierten el daño motor, sino que además, pueden disminuir o detener el avance de la enfermedad, promoviendo la supervivencia celular. Por lo tanto, se desean nuevos antagonistas del receptor A2ft.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objetivo de la presente invención es proveer compuestos antagonistas en el receptor A2A. La presente invención, en consecuencia, se relaciona con el uso de compuestos de la fórmula I: en donde R1 y R6 son, de manera independiente, hidrógeno, alquilo i- o halógeno; R2-R5 se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, ciano, OH, NH2, nitro, alquilo Cx-6, arilo, aril-alquilo Cx-e , heteroaril-alquilo d-6 , cicloalquilo C3-B r cicloalquilo C3-8 - alquilo Ci_6, alcoxi Ci-s, aril-alcoxi Ci_5, alquilo C;i.-.6-amino y aril-alquilamino Ci_6, en donde cada alquilo, alcoxi o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, alquilo Ci-s, alcoxi Ci-s o alcoxi Ci-6-alcoxi Ci-s; o R4 y R5 juntos son X- (C¾) n_Yr en donde X e Y se seleccionan de modo independiente entre el grupo que consiste en CH2, NH y 0; n es 1, 2 ó 3; y R2 y R3 se definen según lo descrito anteriormente; A es *NR8-C0, *C0-NR9, *NR8-CS o *CS-NR9, en donde R8 y R9 se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Cis, o R8 junto con R3 son alquileno C2-3 o CH2CH2O, en donde el oxigeno está unido al anillo fenilo, y el * indica el átomo que está unido al anillo fenilo; y R7 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo Ci-8c arilo, heteroarilo, aril-alquilo Ci-6, heteroaril-alquilo Ci-ß, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8-alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, aril-alcoxi Ci-6, heteroaril-alcoxi Ci_5, alquilamino Ci-6, aril-alquilamino C^, heteroaril-alquilamino Ci-6, di- (alquil Ci_6) -amino, 2 , 3-dihidrobenzo-[1, 4] dioxin-2-ilo o adamantan-l-il-metilo, en donde cada alquilo y cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, alcoxi C1-6 o NR10R , en donde R10 y R11 en forma independiente son hidrógeno o alquilo Ci-6, o R10 y R11 junto con el nitrógeno forman un anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros que en forma opcional puede contener otro heteroátomo seleccionado entre N y 0, y cada arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, alquilo Ci_6, alcoxi Ci-e, acilo Ci-6, aciloxi Ci_6, NR10R1:L en donde R10 y R11 en forma independiente son hidrógeno o alquilo Ci-6, o R10 y R11 junto con el nitrógeno forman un anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros que en forma opcional puede contener otro heteroátomo seleccionado entre N y 0; o un grupo Z-(CH2)m-W, en donde Z y W están unidos a dos átomos de carbono adyacentes y se seleccionan de manera independiente entre el grupo que comprende CH2, NH y 0; y m es 1, 2 ó 3; con la condición de que cuando R7 está unido a nitrógeno, entonces R7 no es alcoxi Ci_e, aril-alcoxi Ci-6, heteroaril-alcoxi Ci_s, alquilamino isr aril-alquilamino Ci_ 6, heteroaril-alquilamino Ci-6 o di- (alquil Ci-6) -amino; y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables ; para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad donde está implicado un receptor A2A. En un segundo aspecto, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende compuestos de la fórmula I, según se define anteriormente, con la condición de que si A es *NR8-CO y R1-6 y R8 son todos hidrógeno, entonces R7 no es tiofen-2-ilo; y con la condición de que si A es *NR8-CO, R2"5 y R8 son todos hidrógeno y R1 es -propilo, entonces R7 no es metilo ni bencilo; y con la condición de que si A es *NR8-CO, R2, R4-6 y R8 son todos hidrógeno, R3 es yodo y R1 es i-propilo, entonces R7 no es metilo; y con la condición de que si A es *NR8-CO, R1, R3"6 y R8 son todos hidrógeno y R2 es hidroxilo, entonces R7 no es metilo ni etoxi. En un tercer aspecto, la presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula I, según se define anteriormente, con la condición de que si A es *NR8-CO y R1_ 6 y RB son todos hidrógeno, entonces R7 no se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 , pentan-3-ilo, trifluorometilo, pirimidilo, furan-2-ilo, tiofen-2-ilo, fenilo sustituido o no sustituido, o bencilo sustituido o no sustituido; y con la condición de que si A es *NR8-CO, R2-6 y R8 son todos hidrógeno y R1 es i-propilo, entonces R7 no es metilo ni bencilo; y con la condición de que si A es *NRa-CO, R2, R4~6 y R8 son todos hidrógeno, R3 es yodo y R1 es i-propilo, entonces R7 no es metilo; y con la condición de que si A es *NR8-CO, R1, R3"6 y R8 son todos hidrógeno y R2 es hidroxilo, entonces R7 no es metilo ni etoxi; y con la condición de que si A es *NR8-CO, R2, R4-6 y R8 son todos hidrógeno, R2 es nitro y R7 es metilo, entonces R1 no es hidrógeno ni metilo; y con la condición de que si A es *CO-NR9, R1, R6 y R9 son todos hidrógeno y R7 es tiazol-2-ilo, entonces R2-5 no son todos hidrógeno o todos flúor; y con la condición de que si A es *CO-NR9, R2"5 y R9 son todos hidrógeno y R6 es metilo, entonces R1 puede no ser hidrógeno si R7 es 4-metil-tiazol-2-ilo, y R1 puede no ser metilo si R7 es 4 , 5-dimetil-tiazol-2-ilo . Los compuestos de la invención son antagonistas de receptores de 2A que tienen afinidad de enlace a A2A humano (!¾.) de 5 µ? o menos, en general de 1 µ? o menos, preferentemente de 550 nM o menos, más preferentemente de 200 nM o menos, aun más preferentemente de 50 nM o menos y con mayor preferencia de 10 nM o menos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad particular, la presente invención se relaciona con el uso de dichos compuestos para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad donde está implicado un receptor A2Ar seleccionada entre el grupo que consiste en enfermedad de Parkinson (EP) , enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, epilepsia, isquemia cerebral, ACV hemorrágico, hipoxia e isquemia neonatales, hemorragia subaracnoidea, lesión cerebral traumática, daño cerebral como consecuencia de paro cardiaco; además, los compuestos se usan para el tratamiento de la depresión y trastornos psicóticos. En una modalidad más particular, la presente invención se relaciona con el uso de dichos compuestos para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. En una modalidad particular, la presente invención se relaciona con dichos compuestos en donde A es *NR8-CO o *CO-NR9, más en particular, *NR8-CO. En otra modalidad particular, la presente invención se relaciona con dichos compuestos en donde R7 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo 0?- , preferentemente alquilo C3_8, y aun más preferentemente alquilo C4-8 ramificado en la posición ß, cicloalquilo C3-8_ metilo, cicloalquilo C3-8r metilfenilo, metoxibencilo y tiofen-2-il-metilo, en donde cada alquilo o cicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido con oxo. En otra modalidad particular, la presente invención se relaciona con dichos compuestos en donde R8 es hidrógeno . En otra modalidad particular, la presente invención se relaciona con dichos compuestos en donde R9 es hidrógeno . En otra modalidad particular, la presente invención se relaciona con dichos compuestos en donde R6 es hidrógeno. En otra modalidad particular, la presente invención se relaciona con dichos compuestos en donde R1 es hidrógeno, metilo o cloro, preferentemente, hidrógeno. En otra modalidad particular más, la presente ¦ invención se relaciona con dichos compuestos en donde R2"5 se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo Ci_s, preferentemente metilo, alcoxi Ci_6 y alcoxi Ci_6-alcoxi Cis, con mayor preferencia, 2-metoxi-etoxi . En una modalidad más particular, la presente invención se relaciona con dichos compuestos en donde R2 y R4 se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi Ci_6 y alcoxi Ci-6-alcoxi Ci_6 con mayor preferencia, 2-metoxi-etoxi. En otra modalidad más particular, la presente invención se relaciona con dichos compuestos en donde R3 y R5 se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo ??-ß, preferentemente metilo, alcoxi Ci_6, preferentemente metoxi, y alcoxi Ci-6-alcoxi Ci-e, con mayor preferencia, 2-metoxi-etoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi . Los compuestos particulares de la invención son los compuestos 1-133, descritos en los ejemplos. Los compuestos de la fórmula general I pueden presentarse como sus isómeros ópticos, y dichos isómeros ópticos también están contemplados por la invención. En toda la especificación y en las reivindicaciones, la referencia a compuestos específicos se relaciona con los racematos, a menos que se indique lo contrario. El término "alquilo Ci-6" se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado, que tiene desde uno hasta seis átomos de carbono inclusive, tal como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo y 2-metil-l-propilo . El término "alquilo Ci_8" asimismo se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado, que tiene desde uno hasta ocho átomos de carbono inclusive. El término "cicloalquilo C3-8" designa un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene tres a ocho átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Conforme a lo utilizado en este documento, el término "acilo" se refiere a un grupo formilo, alquilcarbonilo Ci_6, arilcarbonilo, aril-alquilcarbonilo Ci_ 6, cicloalquilcarbonilo C3-8 o cicloalquil C3-8-alquilcarbonilo Ci_6. Los términos alcoxi C1-6, cicloalquil C3-8-alquilo Ci_6, aril-alquilo C1-6, heteroaril-alquilo i-6, alquilamino Ci-6, alquilcarbonilo Ci-6 y similares, designan grupos en los cuales el grupo alquilo Ci_6, arilo, heteroarilo y cicloalquilo C3-8 se definen según lo descrito con anterioridad. El término "arilo" se refiere a un grupo aromático carbociclico, tal como fenilo o naftilo, en particular, fenilo. El término "heteroarilo" se refiere a anillos monociclicos de 5 miembros, tales como líf-tetrazolilo, 3H-1,2,3-oxatiazolilo, 3H-1, 2, 4-oxatiazolilo, 3ff-l,2,5-oxatiazolilo, 1, 3, 2-oxatiazolilo, 1, 3, 4-oxatiazolilo, 1, 4, 2-oxatiazolilo, 3íí-l, 2, 4-dioxazolilo, 1,3,2-dioxazolilo, 1, , 2-dioxazolilo, 3JJ-1, 2, 3-ditiazolilo, 3H-1,2, 4-ditiazolilo, 1, 3, 2-ditiazolilo, 1 , 4 , 2-ditiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, -oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, 1.3. -oxadiazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, 1.2.5-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2, -triazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, lE-imidazolilo, lH-pirazolilo, 1H-pirrolilo, furanilo, tienilo, lü-pentazol; anillos monociclicos de 6 miembros, tales como 1 ,'2 , 3-oxatiazinilo, 1, 2, 4-oxatiazinilo, 1, 2, 5-oxatiazinilo, 4H-1,3,5-oxatiazinilo, 1,4, 2-oxatiazinilo, 1 , 4 , 3-oxatiazinilo, 1, 2, 3-dioxazinilo", 1, 2, -dioxazinilo, H-l, 3, 2-dioxazinilo, 4H-1, 3, 5-dioxazinilo, 1, 4 , 2-dioxazinilo, 2H-1,5,2-dioxazinilo, .1, 2, 3-ditiazinilo, 1, 2, -ditiazinilo, 4H-1, 3, 2-ditiazinilo, 4H-l, 3, 5-ditiazinilo, 1, 4 , 2-ditiazinilo, 2H-1 , 5, 2-ditiazinilo, 2H-1, 2, 3-oxadiazinilo, 2H-1,2,4-oxadiazinilo, 2H-1 , 2 , 5-oxadiazinilo, 2H-1, 2, 6-oxadiazinilo, 2H-1, 3, 4-oxadiazinilo, 2H-1, 3, 5-oxadiazinilo, 2H-1,2,3-tiadiazinilo, 2H-1 , 2, 4-tiadiazinilo, 2H-1, 2, 5-tiadiazinilo, 2H-1, 2, 6-tiadiazinilo, 2H-l , 3, 4-tiadiazinilo, 2H-1,3,5-tiadiazinilo, 1, 2, 3-triazinilo, 1, 2, -triazinilo, 1,3,5-triazinilo, 2H-1, 2-oxazinilo, 2H-1, 3-oxazinilo, 2H-1,4-oxazinilo, 2H-1, 2-tiazinilo, 2H-1, 3-tiazinilo, 2H-1,4-tiazinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo, piridilo, 2H-piranilo, 2H-tiinilo; y anillos biciclicos tales como 3H-1, 2, 3-benzoxatiazolilo, 1, 3, 2-benzodioxazolilo, 3H-1,2, 3-benzoditiazolilo, 1, 3, 2-benzoditiazolilo, benzfurazanilo, 1, 2, 3-benzoxadiazolilo, 1,2,3-benzotiadiazolilo, 2 , 1, 3-benzotiadiazolilo, 1H-benzotriazolilo, 1 , 2-bencisoxazolilo, 2, 1-bencisoxazolilo, benzoxazolilo, 1, 2-bencisotiazolilo, 2, 1-bencisotiazolilo, benzotiazolilo, IH-bencimidazolilo, IH-indazolilo, 3H-1,2-benzoxatiolilo, 1 , 3-benzoxatiolilo, 3H-2, 1-benzoxatiolilo, 3H-1, 2-benzodioxolilo, 1, 3-benzodioxolilo, 3H-1,2-benzoditiolilo, 1, 3-benzoditiolilo, lH-indolilo, 2H-isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, 1-benzotienilo, 2-benzotienilo, 1H-2 , 1-benzoxazinilo, lff-2,3-benzoxazinilo, 2H-1, 2-benzoxazinilo, 2H-1, 3-benzoxazinilo, 2H-1 , 4-benzoxazinilo, .2H-3, 1-benzoxazinilo, 1H-2,1-benzotiazinilo, 1H-2, 3-benzotiazinilo, 2#-l,2-benzotiazinilo, 2H-1, 3-benzotiazinilo, 2H-1,4-benzotiazinilo, 2H-3, 1-benzotiazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilor isoquinolilo, quinolilo, ??-2-benzopiranilo, 2H-l~benzopiranilo, 1 -2-benzotiopiranilo o 2if-l-benzotiopiranilo . El término rac" significa racémico/a. Las sales por adición de ácido de los compuestos de la invención son sales farmacéuticamente aceptables formadas con ácidos no tóxicos. Ejemplos de dichas sales orgánicas son aquéllas con ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilensalicilico, metansulfónico, etandisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicilico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencensulfónico y teofilinacético, como así también las 8-haloteofilinas, por ejemplo, 8-bromoteofilína . Ejemplos de dichas sales inorgánicas son aquéllas con ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico. Las composiciones farmacéuticas de esta invención, o aquéllas que se elaboran de conformidad con esta invención, se pueden administrar por cualquier vía adecuada, por ejemplo, por vía oral en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, etc., o por vía parenteral en forma de soluciones para inyección. Para la preparación de dichas composiciones, pueden utilizarse métodos bien conocidos en la técnica, y se puede emplear cualquier portador, diluyente, excipiente, u otros aditivos farmacéuticamente aceptables utilizados normalmente en la técnica'. Convenientemente, los compuestos de la invención se administran en una forma de dosificación unitaria que contiene dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 0.01 a 100 mg. La dosis diaria total habitualmente se encuentra en la gama de aproximadamente 0.05 a 500 mg, y con mayor preferencia de aproximadamente 0.1 a 50 mg del compuesto activo de la invención. Los compuestos de la invención se preparan por medio de los siguientes métodos generales: a) Acoplamiento de un compuesto de la fórmula II : en donde R1-^ se definen según lo descrito anteriormente, con un ácido carboxilico R7-COOH o cloruro de ácido carboxilico R7-C0C1, en donde R7 se define según lo descrito con anterioridad. El acoplamiento de los compuestos de la fórmula II con ácidos carboxilicos R7-COOH se realiza por medio de procedimientos convencionales conocidos por los químicos expertos en la técnica. Esto abarca el acoplamiento en presencia de un reactivo de acoplamiento de sal de uronio y diisopropiletilamina (DIPEA) , a temperaturas entre 20°C y 80°C, en un solvente apolar o polar adecuado, tal como NMP o 1, 2-dicloroetano; o el acoplamiento de materiales iniciales de la fórmula II con cloruros de ácidos carboxilicos R7-C0C1 en presencia de una base adecuada tal como piridina, a temperaturas entre 20°C y 60°C, en un solvente apropiado tal como 1 , 2-dicloróetano . b) Condensación de un compuesto de la fórmula II con isocianatos R7-NCO, en donde R7 se define según lo descrito anteriormente.

El acoplamiento de los compuestos de la fórmula II con isocianatos R7-NCO se realiza por medio de procedimientos convencionales conocidos por los químicos expertos en la técnica. Esto abarca la condensación a temperaturas entre 20°C y 150°C, en un solvente apolar o polar adecuado, tal como NMP o 1, 2-dicloroetano . c) Condensación de un compuesto de la fórmula II con un cloroformiato R7-0C0C1, en donde R7 se define según lo descrito anteriormente. El acoplamiento de los compuestos de la fórmula II con cloroformiatos R7-OCOCl se realiza por medio de procedimientos convencionales conocidos por los químicos expertos en la técnica. Esto abarca la condensación a temperaturas entre 20°C y 80°C, en un solvente apolar o polar adecuado, tal como NMP o 1 , 2-dicloroetano, en presencia de una base apropiada, tal como trietilamina . d) Acoplamiento de un compuesto de la fórmula III: ¡11 en donde í^-R6 se definen según lo descrito anteriormente, con una amina HN(R9)R7, en donde R9 y R7 se definen según lo descrito anteriormente. El acoplamiento de los compuestos de la fórmula III con aminas HN(R9)R7 se realiza por medio de procedimientos convencionales conocidos por los químicos expertos en la técnica. Esto abarca el acoplamiento en presencia de un reactivo de acoplamiento de sal de uronio y diisopropiletilamina. (DIPEA), a temperaturas entre 20°C y 80°C, en un solvente apolar o polar adecuado, tal como NMP o 1, 2-dicloroetano . Los compuestos de la fórmula II se prepararon conforme a procedimientos convencionales conocidos por los químicos expertos en la técnica, como se reseña a continuación. Los cloruros de ácidos 4-nitro-benzoicos adecuadamente sustituidos o bien se obtuvieron comercialmente, o se prepararon mediante la cloración de los correspondientes ácidos carboxílicos con cloruro de oxalilo o cloruro de sulfonilo, y se acoplaron con 2-amino tlazoles adecuadamente sustituidos en un solvente adecuado tal como 1, 2-dicloroetano, en presencia de una base apropiada tal como piridina, a una temperatura adecuada entre 20°C y 60°C. Los productos luego se redujeron hasta las correspondientes anilinas, por medio de procedimientos conocidos para los químicos expertos en la técnica, tales como hidrogenación catalítica usando hidrógeno y un catalizador adecuado tal como Pd/C al 5%, en un solvente apropiado, por ejemplo, etanol; o reducción usando un reactivo metálico adecuado tal como SnCl2 o Zn(s) y un ácido adecuado, tal como HC1, a una temperatura apropiada, tal como temperatura ambiente, y en un solvente adecuado tal como ácido acético o etanol. Alternativamente, los materiales iniciales de la fórmula II se prepararon mediante . la reacción de ácidos 4-amino-benzoicos N-protegidos adecuadamente sustituidos, por cloración del ácido carboxílico y acoplamiento con 2-amino-tiazoles adecuadamente sustituidos, en las mismas condiciones que las descritas anteriormente, seguido de desprotección del grupo funcional amino en condiciones adecuadas, tales como acidólisis. De modo alternativo, los ácidos 4-amino-benzoicos adecuadamente sustituidos se acoplaron con 2-amino-tiazoles adecuadamente sustituidos, en presencia de un reactivo de acoplamiento carbodiimida, tal como clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida, en presencia de un aditivo adecuado tal como 1-hidroxibenzotriazol, en un solvente adecuado tal como 1, 2-dicloroetano, en presencia de una base apropiada como DIPEA, a una temperatura apropiada de entre 20°C y 60°C. Los compuestos de la fórmula III se prepararon conforme a procedimientos convencionales conocidos por los químicos expertos en la técnica, como se reseña a continuación. Los 4-clorocarbonilbenzoatos de metilo adecuadamente sustituidos o bien se obtuvieron comercialmente, o se prepararon mediante la cloración de los correspondientes ácidos carboxílicos con cloruro de oxalilo o cloruro de sulfonilo, y se acoplaron con 2-amino tiazol en un solvente adecuado tal como 1, 2-dicloroetano, en presencia de una base apropiada tal como piridina, a una temperatura adecuada entre 20°C y 60 °C. Los productos luego se saponificaron hasta los correspondientes carboxilatos, por medio de procedimientos conocidos para los químicos expertos en la técnica, tales como tratamiento con NaOH 2 M (acuoso) , a una temperatura apropiada, tal como temperatura ambiente, en presencia de un cosolvente orgánico adecuado tal como THF, seguido de acidificación para lograr los productos ácidos carboxílicos.

Sección experimental La información analítica de LC-MS se obtuvo por cualquiera de dos métodos: (método A) : en un instrumento PE Sciex API 150EX equipado con una fuente de IonSpray y un sistema LC Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Columna: 30 x 4.6 mía, columna Waters Symmetry C18, con tamaño de partícula de 3.5 µp? sistema de solventes: A = agua/ácido trifluoroacético (100:0.05) y B = agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0.03); método: elución en gradiente lineal con 90% A a 100% B en 4 minutos, y con una velocidad de flujo de 2 ml/min; o (método B) : en un instrumento Micromass LCT equipado con una fuente de ElectroSpray MUX de 4 vías, un detector de ÜV Micromass Waters MUX-2488, un detector de LT-ELS de 4 canales Sedex 754, un muéstreador CTC Analytics HTS-PAL equipado con 4 válvulas de inyección, y 4 bombas Waters 1525 Binary HPLC. Columna: 30 x 4.6 mm, columna Waters Symmetry C18, con tamaño de partícula de 3.5 um; sistema de solventes: A = agua/ácido trifluoroacético (100:0.05) y B = agua/acetonitrílo/ácido trifluoroacético (5:95:0.03); método: elución en gradiente lineal con 90% A a 100% B en 4 minutos, y con una velocidad de flujo de 2 mi/min. La ' pureza se determinó por integración de las señales de UV (254 nm) y ELSD. Los tiempos de retención (TR) se expresan en minutos. Los espectros de RMN 1H se registraron a 500.13 MHz, en un instrumento Bruker Avance DRX500, o a 250.13 Hz en un instrumento Bruker AC 250. Se usó sulfóxido de dimetilo deuterado (99.8% D) como solvente. Se usó TMS como un estándar de referencia interno. Los valores de variaciones químicas se expresan en ppm. Se usan las siguientes abreviaturas para multiplicidad de señales de RMN: s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, qui = quíntete, h = heptete, dd = doblete doble, dt = triplete doble, dq = cuartete doble, tt = triplete de tripletes, m = multiplete, br s = slngulete amplio y br = señal amplia. Para la cromatografía en columna, se usó gel de sílice del tipo Kieselgel 60, malla 40-60 ASTM. Los experimentos con calentamiento de microondas se efectuaron con un instrumento Personal Chemistry Emrys Synthesiser, o un Personal Chemistry Emrys Optimlser.

Ejemplos Preparación de intermediarios 4-Amino-A :iazol-2-il-benzamida Se suspendió 2-amino-tiazol (100 mmol) en 1,2-dicloroetano (200 mi) y se agregó piridina (100 mmol) . La mezcla se agregó en porciones a una suspensión de cloruro de ácido 4-nitro-benzoico (150 mmol) en 1, 2-dicloroetano (500 mi) y se agitó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se lavó con 1, 2-dicloroetano y se secó al vacío. Rendimiento: 96%. RMN ¾ (D6-DMS0) : 7.33 (d, 1H) ; 7.60 (d, 1H) ; 8.26-8.41 (4H) ; 12.96 (br s, 1H) .

Se suspendió 4-nitro-iV-tiazol-2-il-benzamida (28 mmol) en EtOH abs. (400 mi) y se agregaron acetato de etilo (200 mi) y ácido acético glacial (50 mi) , seguido de Pd/C al 10% (0.5 g). La mezcla se hidrogenó, durante 72 horas a 300 kPa (3 bar) de H2. Se filtró la mezcla de hidrogenación, y se eliminó el solvente en condiciones de presión reducida. Al producto bruto se agregaron NaHCC>3 (sat.) y acetato de etilo, se eliminó la fracción sólida remanente por filtración y se secó al vacio. Se separaron las fases liquidas, los materiales orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre gS04, se filtraron y se evaporaron, a fin de obtener un sólido. Las fracciones sólidas eran producto puro, y se combinaron. Rendimiento: 83% (80% total) . RMN ñ (De-DMSO) : 5.93 (s, 2H) ; 6.50 (d, 2H) ; 7.18 (d, 1H) ; 7.49 (d, 1H) ; 7.84 (d, 2H) ; 12.05 (br s, 1H) . 4-Amino-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida Se suspendió ácido 4-nitro-3-metil-benzoico (83 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (500 mi) y dimetilformamida (DMF) (5 mi) en una atmósfera de argón. Se agregó lentamente cloruro de oxalilo (2 M .en diclorometano, 62.3 mi) a la suspensión agitada. Después de agitar a temperatura ambiente 1 hora, se eliminó el solvente por evaporación en condiciones de presión reducida, y la mezcla de reacción se redisolvió en 1, 2-dicloroetano (400 mi). Se agregó en porciones una suspensión de 2-amino-tiazol (83 inmol) y ' piridina (83 mmol) en 1, 2-dicloroetano (100 mi). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche . Se eliminó el solvente en condiciones de presión reducida y los sólidos se resuspendieron en acetato de etilo (500 mi) y NaHC03 (sat.) (500 mi). Se eliminaron los sólidos por filtración . (producto puro) y se separaron las fases liquidas. Se lavó la fase orgánica con NaHC(¾ (sat.), se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El producto crudo se recristalizó a partir de acetato de etilo, y se combinaron las fracciones de producto. Rendimiento: 76%. RMN XH (De-DMSO) : 2.58 (s, 3H) ; 7.33 (d, 1H) ; 7.60 (d, 1H) ; 8.10 (d, 2H) ; 8.20 (d, 2H) ; 12.92 (br s, 1H) .

Se suspendió 4-nitro-3-metil-N-tiazol-2-il- benzamida (63 mmol) en EtOH abs . (200 mi) y se agregaron acetato de etilo (100 mi) y ácido acético glacial (10 mi), seguido de Pd/C al 10% (1 g) . La mezcla se hidrogenó durante la noche a 300 kPa (3 bar) de H2. Se filtró la mezcla de hidrogenación, y se eliminó el solvente en condiciones de presión reducida. Al producto crudo se agregaron NaHC03 (sat.) y acetato de etilo, se eliminó la fracción sólida remanente por filtración y se secó al 2 vacio. Se separaron las fases liquidas, los materiales orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron, a fin de obtener un sólido. Las fracciones sólidas eran producto, y se combinaron. Rendimiento: 95% (72% total) . RMN XH (D6-DMSO) : 2.09 (s, 3H) ; 5.71 (s, 2H) 6.63 (d, 1H) ; 7.17 (d, 1H) ; 7.39 (d, 1H) ; 7.69-7.81 (m, 2H) ; 11.96 (br s, 1H) .

Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga : 4-¾mino-2-metoxi-J\7-tiazol-2-il-benzamida : Rendimiento: 53% RMN ¾ (Ds-DMSO) : 3.45 (s, 3H) ; 6.15 (s, 2H) ; 6.25-6.35 (2H); 7.20 (d, 1H) ; 7.46 (d, 1H) ; 7.71 (d, 1H) ; 10.97 (s, 1H) . 4-Amino-3-metoxi-A7-tiazol-2-il-benzamida : Rendimiento: 17% RMN XH (D6-DMSO) : 3.85 (s, 3H) ; 5.59 (s, 2H) ; 6.67 (d, 1H) ; 7.19 (d, 1H); 7.48-7.65 (3H) ; 12.17 (br s, 1H) . 4-Amino--V- (5-cloro-tiazol-2-il) -benzamida : Rendimiento: 34% RMN ½ (D6-DMS0) : 6.02 (s, 2H) ; 6.59 (d, 2H) ; 7.53 (s, 1H) ; 7.83 (d, 2H) ; 12.29 (br s, 1H) . 4-Amino-iV- (5-metil-tiazol-2-il) -benzamida : Rendimiento: 16% RMN ½ (D6-DMSO) : 2.35 (d, 3H) ; 5.90 (s, 2H) ; 6.57 (d, 2H) ; 7.15 (d, 1H) ; 7.81 (d, 2H) ; 11.83 (s, 1H) .

-Amino-2-cloro-I\J-tiazol-2-il-benzamida Se disolvió 4-nitro-2-cloro-W-tiazol-2-il~ benzamida (5 mmol) en ácido acético glacial (20 mi) y se agregó a una mezcla de SnCl2 en HC1 (conc.) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se vació en hielo y se neutralizó con NaOH. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo, se combinaron los materiales orgánicos, se secaron sobre MgSC , se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en sílice, usando un gradiente de acetato de etilo en heptano. Rendimiento: 46% (total) RMN XH (D6-DMS0) : 5.95 (s, 2H) ; 6.52 (m, 1H) ; 6.65 (d, 1H) ; 7.23 (d, 1H); 7.36 (d, 1H) ; 7.50 (d, 1H) ; 12.18 (s, 1H) . 4-Amino-2-metil-N~tiazol-2-il-benzamida Se suspendió ácido 4-acetilamino-2-metil-benzoico (16 mmol) en 1, 2-dicloroetano (100 mi) y DMF (1 mi) en una atmósfera de argón. Se agregó lentamente cloruro de oxalilo (2 M en diclorometano, 12 mi) a la suspensión agitada. Después de agitar a temperatura ambiente 1 hora, se eliminó el solvente por evaporación en condiciones de presión reducida, y la mezcla de reacción se redisolvió en 1, 2-dicloroetano (80 mi). Se agregó en porciones una suspensión de 2-amino-tiazol (16 mmol) y piridina (16 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (20 mi). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. Se eliminó el solvente en condiciones de presión reducida y los sólidos se resuspendieron en acetato de etilo (100 mi) y NaHC03 (sat.) (100 mi) . Se separaron las fases liquidas y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron con agua las fases orgánicas combinadas, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en sílice, usando elución en gradiente (heptano/acetato de etilo). Rendimiento: 25%. Se sometió a reflujo 4-acetílamino-2-metil-W--tiazol-2-íl-benzamida (4 mmol) durante la noche en HC1 (8 M) (50 mi). Se ajustó el pH a 8 con NaOH (ac, conc.) y se eliminó el producto por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío. Rendimiento: 13% (3% total) . RMN ½ (D5-DMSO) : 2.35 (s, 3H) ; 5.66 (br s, 2H) ; 6.36-6.46 (2H); 7.17 (d, 1H) ; 7.42 (d, 1H) ; 7.48 (d, 1H) . 4-Amino-3-fluoro-i\7-tiazol-2-il-benzamida Se disolvió ácido 4-nitro-3-fluoro-benzoico (535 mmol) en tolueno (500 mi) y THF (75 mi) . Se agregó S0C12 (930 mmol) y la mezcla se calentó a 65°C durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se eliminó el solvente por evaporación. El residuo se redisolvió en 1,2-dicloroetano . Se agregó esta solución por goteo a una suspensión de 2-amino-tiazol (480 mmol) y DIPEA (370 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (1 litro) con agitación mecánica, mientras que la temperatura se mantenía a 45°C. Al completar la adición, la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1.5 horas, luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción, los sólidos se lavaron con 1 , 2-dicloroetano y se secaron al vacio. Rendimiento: 35%. RMN XH (Ds-DMS0) : 7.34 (d, 1H) ; 7.61 (d, 1H) ; 8.10 (m, 1H) ; 8.23 (m, 1H) ; 8.31 (m, 1H) ; 13.00 (br, 1H) . Se suspendió 4-nitro-3-fluoro-I\7-tiazol-2-il-benzamida (7.5 mmol) en EtOH (abs., 60 mi) y se agregaron acetato de etilo (30 mi), ácido acético glacial (5 mi) y Pd/C al 10% (300 mg) . La mezcla se hidrogenó durante 12 días a 300 kPa (3 bar) de ¾ . Se filtró la mezcla de reacción y se evaporó; se redisolvió en acetato de etilo (100 mi) y NaHC03 (sat., 60 mi). La fase acuosa se ajustó a pH alcalino con NaOH (1 ) y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO^, se filtró y se evaporó. Rendimiento: 85% (30% total) . RMN XH (D6-DMSO) : 6.00 (s, 2H) ; 6.80 (t, 1H) ; 7.21 (d, 1H) ; 7.51 (d, 1H); 7.74 (m, 1H) ; 7.81 (m, 1H) ; 12.19 (s, 1H) .

Se prepararon los siguientes compuestos de manera análoga : 4-Amino-2-fluoro-_V-tiazol-2-il-benzamida Rendimiento: 16%. RMN ½ (D6-DMSO) : 6.19 (s, 2H) ; 6.35 (m, 1H) ; 6.43 (m, 1H) ; 7.21 (d, 1H); 7.48-7.55 (2H) ; 11.64 (br, 1H) . 4-Amino-J7- (4 , 5-dimetil-tiazol-2-il) -benzamida Se combinaron ácido 4-ter-butoxicarbonilamino-benzoico (6.3 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (6.3 mmol) en un frasco, y se suspendieron en 1, 2-dicloroetano (30 mi). Se agregaron clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida (6.3 mmol) y DIPEA (15.4 mmol), seguido de clorhidrato de 4 , 5-dimetil-2-amino-tiazol (9.1 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego la mezcla de reacción se lavó prolongadamente con AcOH (ac, pH ~3) , se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. Durante la evaporación del solvente, se precipitó el producto deseado y se recogió por filtración, se lavó con 1, 2-dicloroetano y se secó. Rendimiento: 20%. RMN ½ (D6-DMSO) : 1.50 (s, 9H) ; 2.20 (s, 3H) ; 2.26 (s, 3H) ; 7.58 (d, 2H) ; 8.02 (d, 2H) ; 9.73 (s, 1H) ; 12.20 (br s, 1H) . Se desprotegió éster ter-butílico del ácido [4-•(tiazol-2-ilcarbamoil ) -fenil] -carbámico antes de usar, mediante disolución en diclorometano/ácido trifluoroacético (1:1) durante 10 minutos, seguido de evaporación del solvente. El residuo se recogió en diclorometano ' y se extrajo con NaOH (0.1 M) . El precipitado formado fue el producto, que se eliminó por filtración, se lavó con agua y se . secó . 4-Metilamino-iV-tiazol-2-il-benzamida Se disolvió éster etílico del ácido 4-amino-benzoico (60.5 mmol) en 1, 2-dicloroetano (100 mi) y se agregó una cantidad catalítica de 4- (i\f,2\f-dimetilamino) piridina, seguida de anhídrido de ácido acético (66.6 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (15 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas; luego el solvente se evaporó y el residuo se redisolvió en acetato de etilo (200 mi) y se extrajo con HC1 (0.1 M) x 2, Na2C03 (ac, sat.) x 2f H20 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. Rendimiento: 90%. RMN lH (D6-DMS0) : 1.31 (t, 3H) ; 2.09 (s, 3H); 4.28 (q, 2H) ; 7.72 (d, 2H) ; 7.90 (d, 2H) ; 10.28 (s, 1H) . Se disolvió éster etílico del ácido 4-acetilamino-benzoico (54.5 mmol) en THF (100 mi) y se agregó ter-butóxido de potasio (54.5 mmol) y luego, yoduro de metilo (60 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se evaporó el solvente. El producto crudo se usó en la siguiente reacción sin otra purificación. Se sometió a reflujo éster etílico del ácido 4- (acetil-metil-amino) -benzoico crudo, durante la noche, en HC1 conc. (100 mi) .' La- mezcla se enfrió y se agregó una pequeña cantidad de sulfito de sodio. Se ajustó el pH a 4 con NaOH (ac, conc.) , lo que proporcionó una precipitación pesada; se eliminaron los sólidos por filtración, se lavaron con agua y se secaron al vacío. Rendimiento: 74%. RMN ½ (D6-DMSO) : 2.72 (d, 3H) ; 6.45 (q, 1H) ; 6.53 (d, 2H) ; 7.68 (d, 2H) . Se disolvió ácido 4-metilamino-benzoico (13.2 mmol) en DMF (4 mi) y 1, 2-dicloroetano (25 mi). Se agregaron DIPEA (13.2 mmol), clorhidrato de 1- (3- dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimída (13.2 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (13.2 mmol) y 2-aminotiazol (13.2 mmol) , y la mezcla de reacción se agitó a 40°C en un lapso de 72 horas. Se agregó HC1 (2 M) (13.2 mmol) y luego, agua (20 mi), con lo cual se precipitó un sólido. Este sólido se eliminó por filtración, se lavó con agua y se secó al vacio . Rendimiento: 32% (22% total) . RMN ¾ (D6-DMSO) : 2.75 (s, 3H) ; 3.93 (br, 1H) ; 6.59 (d, 2H) ; 7.19 (d, 1H) ; 7.51 (d, 1H) ; 7.92 (d, 2H) ; 12.12 (br s, 1H) . 4-Propilamino-N-tiazol-2-il-benzamida Se suspendió 4-amino-iV-tiazol-2-il-benzamida (2.28 mmol) en THF (10 mi) y se agregó propanal (3.42 mmol), seguido de ácido acético glacial (4.2 mmol) y NaBH(OAc)3 (4.56 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó más NaBH(OAc)3 (2.28 mmol) y la agitación continuó durante 3.5 horas. Se eliminó el solvente por evaporación en condiciones de presión reducida, y el residuo se redisolvió en acetato de etilo (100 mi) y "NaHC03 (sat.) (40 mi) (el pH de la fase acuosa se ajustó a 11) . Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se recristalizo a partir de EtOH. Rendimiento: 36%. RMN ¾ (D5-DMSO) : 0.94 (t, 3H) ; 1.57 (m, 2H) ; 3.05 (m, 2H) ; 6.49 (t, 1H) ; 6.60 (d, 2H) ; 7.18 (d, 1H) ; 7.50 (d, 1H) ; 7.89 (d, 2H) ; 12.07 (s, 1H) . 4-ñmino-2-propoxi-.W-tiazol-2-il-benzantida Se pesó NaH (60% en suspensión de aceite) (30 mmol) en un frasco, y se agregó DMF (30 mi) , seguido de la adición por goteo de 1-propanol. Se agregó en porciones 2-fluoro-4-nitro-i\7-tiazol-2-il-benzamida (7.5 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a 80 °C y luego se vació en agua (90 mi) . Se agregó HC1 (22 mmol) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en sílice, usando elución en gradiente (heptano/acetato de etilo) . Rendimiento: 11%. RMN ¾ (D6-DMSO) : 0.98 (t, 3H) ; 1.78 (m, 2H) ; 4.21 (t, 2H) ; 7.32 (d, 1H); 7.55 (d, 1H) ; 7.86-7.93 (3H) .

Se suspendió 4-nitro-2-propoxi-W-tiazol-2-il-benzamida (0.8 mmol) en EtOH (30 mi) y se agregaron acetato de etilo (6 mi), ácido acético glacial (2.5 mi) y Pd/C al 10% (40 mg) . La mezcla se hidrogenó durante 3 días a 300 kPa (3 bar) de H2. Se filtró la mezcla de reacción y se evaporó, se redisolvió en acetato de etilo y se extrajo con NaHCÜ3 (sat.). Los materiales orgánicos se secaron sobre MgSCj, se filtraron y se evaporaron, a fin de obtener el producto . Rendimiento: 96% (10% total) . RMN XH (D6-DMSO) : 0.98 (t, 3H) ; 1.77 (m, 2H) ; 4.21 (t, 2H) ; 7.32 (d, 1H) ; 7.55 {d, 1H) ; 7.86-7.96 (3H) ; 12.25 (br s, 1H) .

Se prepararon los siguientes compuestos de manera análoga: 4-7Amino-2- (2-metoxi-etoxi) ~IV-tiazol-2-il-benzamida Rendimiento: 16%. RMN XH (D6-DMS0) : 3.32 (s, 3H) ; 3.74 (t, 2H) ; 4.44 (t, 2H) ; 7.33 (d, 1H); 7.56 (d, 1H) ; 7.92-8.01 (3H) ; 12.14 (s, 1H) . 4-¾mino-3~ (2-metoxi-etoxi) -J\7-tiazol-2-il-benzamida Rendimiento: 20%. RMN XH (Dg-DMSO) : 3.35 (s, 3H) ; 3.72 (t, 2H) ; 4.18 (t, 2H) ; 5.53 (s, 2H) ;. 6.69 (d, 1H) ; 7.19 (d, 1H) ; 7.51 (d, 1H) ; 7.57 (dd, 1H); 7.64 (d, 1H) ; 12.14 (s, 1H) . 4-Amino-3-propoxi-N-tiazol-2-íl-benzamida Rendimiento : 11%. RMN ½ (D6-DMSO) : 1.05 (t, 3H) ; 1.7 (m, 2H) ; 4.0 (t, 2H) ; 5.5 (br, 2H) ; 6.7 (d, 1H) ; 7.2 (d, 1H) ; 7.5 (d, 1H) ; 7.55 (d, 1H) ; 7.6 (s, 1H) ; 12.15 (br, 1H) . 4-Amino-3-cloro-N-tiazol-2-il-benzamida Se saponificó éster metílico del ácido 4-amino-3-cloro-benzoico (21.6 mmol) en EtOH (25..mi)..y NáOH (1 M, 25 mi) a reflujo, en un lapso de 2 horas. Se evaporó el solvente orgánico y se ajustó el pH a 4. Se eliminó el producto por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío . Rendimiento: 92%. RMN XH (D6-DMS0) : 6.15 (s, 2H) ; 6.79 (d, 1H) ; 7.59 (dd, 1H) ; 7.71 (d, 1H) ; 12.37 (br s, 1H) .

Se disolvió ácido 4-amino-3-cloro-benzoico (19.8 mmol) en DMF (10 mi) 1, 2-dicloroetano (80 mi) . Se agregaron DIPEA (19.8 mmol), clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida (19.8 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (19.8 mmol) y 2-aminotiazol (19.8 mmol) , y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante la noche. El volumen se redujo al vacío y se agregó agua (60 mi) . Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con NH4C1 (ac, sat.), se secó sobre MgSCU, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en sílice, usando elución en gradiente (heptano/acetato de etilo) . Rendimiento: 42% (39% total) . RMN X (D6-DMSO) : 6.19 (s, 2H) ; 6.83 (d, 1H) ; 7.21 (d, 1H) ; 7.52 (d, 1H) ; 7.83 (dd, 1H) ; 8.07 (d, 1H) ; 12.24 (br s, 1H) . 4--¾mino-3-bromo-.V-tiazol-2-il-benzamida Se disolvió ácido 4-amino-benzoico (100 mmol) en DMF (50 mi) y se agregó iV-bromo-succinimida (100 mmol) . Se agitó a temperatura ambiente un lapso de 18 horas; luego se •vació la mezcla de reacción en agua (100 mi) . Se eliminó el producto por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío . Rendimiento: 70%. RMN XH (D6-DMSO) : 6.10 (sr 2H) ; 6.78 (d, 1H) ; 7.63 (dd, 1H) ; 7.89 (d, 1H) ; 12.39 (br s, 1H) .

Se disolvió ácido 4-amino-3-bromo-benzoico (18.5 mmol) en DMF (10 mi) y 1, 2-dicloroetano (80 mi). Se agregaron DIPEA (18.5 mmol), clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida (18.5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (18.5 mmol) y 2-aminotiazol (18.5 mmol) , y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante la noche. El volumen se redujo al vacio y se agregó agua (60 mi) . Se extrajo ia mezcla con acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con NH4C1 (ac, sat.), se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en sílice, usando elución en gradiente (heptano/acetato de etilo) . Rendimiento: 33% (23% total) . RMN 1R (D5-DMSO) : 6.14 (s, 2H) ; 6.82 (d, 1H) ; 7.21 (d, 1H) ; 7.51 (d, 1H) ; 7.86 (dd, 1H) ; 8.22 (d, 1H) ; 12.24 (br s, 1H) . 4-¾mino-5-cloro-2-metoxi-j\7-tiazol-2-il-benzamida Se disolvió ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoico (19.8 mmol) en DMF (10 mi) y 1 , 2-dicloroetano (80 mi). Se agregaron DIPEA (19.8 mmol), clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida (19.8 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (19.8 mmol) y 2-aminotiazol (19.8 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante la noche. El volumen se redujo al vacío y se agregó agua (60 mi) . Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con NH4C1 (ac, sat.), se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El producto crudo se recristalizó a partir de acetato de etilo. Rendimiento: 32%. RMN ½ (D6-DMSO) : 3.94 (s, 3H) ; 6.30 (s, 2H) ; 6.56 (s, 1H) ; 7.23 (d, 1H); 7.49 (d, 1H) ; 7.76 (d, 1H) ; 11.05 (br s, 1H) .

Se prepararon los siguientes compuestos de manera análoga: Tiazol-2-ilamida del ácido 8-amino-2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-5-carboxílico Rendimiento: 33%. RMN XH (Dg-DMSO) : 4.34 (m, 2H) ; 4.49 (m, 2H) ; 5.68 (s, 2H) ; 5.37 (d, 1H) ; 7.21 (d, 1H) ; 7.34 (d, 1H) ; 7.48 (d, 1H) ; 10.94 .(br s, 1H) . 4-Amino-3 , 5-difluoro-N-tiazol-2-il-benzamida Rendimiento: 27%. LC/MS (m/z) : 256 (MH+) ; T.R.= 1,9 (método A); pureza (ÜV, ELSD) : 94%, 99%. 4-Amino-N-tiazol-2-il-3-trifluorometoxi-benzamida Rendimiento: 71%. LC/MS (m/z): 304 (MH+) ; TR = 2.3 (método A); pureza (ÜV, ELSD) : 64%, 98%. 4-Amino-3-cloro-5-metil-N-tiazol-2-il-benzamida Rendimiento: 1.1%. LC/MS (m/z): 268 (MH+) ; TR = 2.2 (método A); pureza (ÜV, ELSD) : 97%, 99%. 4-Amino-3, 5-dimetil-N-tiazol-2-il-benzamida Rendimiento: 69%. LC/MS (m/z) : 248 (MH+) ; TR = 1.8 (método A); pureza (UV, ELSD) : 85%, 99%.

-Amino-N-tiazol-2-il-3-trifluorometil-benzamida El material inicial, ácido 4-amino-3-trifluorometil-benzoico, se preparó conforme a los procedimientos de la literatura: Krüger et al., Arzneim. Forsch.; 34; lia; 1984; 1612-1624. Rendimiento: 14%. 4-Amino-3-cloro-N-tiazol-2-il-'5-trifluorometil-benzamida El material inicial, ácido 4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzoico, se preparó conforme a los procedimientos de la literatura: Krüger et al., Arzneim. Forsch.; 34; lia; 1984; 1612-1624. Rendimiento: 20%. LC/MS (m/z): 322 (MH+) ; TR = 2.6 (método A); pureza (ÜV, ELSD) : 97%, 99%.

Tiazol-2-ilamida del ácido 5-amino-bifenil-2-carboxilico En un frasco se combinaron 2-bromo-4-nitro-tolueno (50 mmol) , ácido fenilborónico (55 mmol) , Pd(PPh3)2Cl2 (2.5 mmol) y K2C03 (160 mmol) y se sometieron a reflujo en una mezcla de éter dimetilico de etilenglicol (50 mi) y agua (40 mi), en una atmósfera de argón, durante 18 horas. La mezcla oscura se diluyó con agua (200 mi) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na2C03, se filtró y se evaporó, a fin de lograr un aceite de color marrón, que se trituró con agua. El producto crudo se precipitó y se eliminó por filtración; luego se recristalizó a partir de MeOH. Rendimiento: 96%. RMN ½ (D6-DMSO) : 2.35 (s, 3H) ; 7.32-8.20 (8H) .

Se suspendió 2-metil-5-nitro-bifenilo (48 mmol) en piridina (100 mi) y agua (150 mi) y se agregó KMn04 (239 mmol) en porciones, en un lapso de una hora. La mezcla se sometió a reflujo durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se separó Mn02 por filtración. Se agregó HC1 (conc.) al filtrado hasta que se precipitó el producto, que se eliminó por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío . Rendimiento: 85%. RMN ¾ (D6-DMSO) : 7.37-8.39 (8H).

Se suspendió ácido 5-nitro-bifenil-2-carboxílico (25 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (100 mi) y se agregaron dos gotas de DMF. Luego se agregó por goteo cloruro de oxalilo (solución 2 M en diclorometano) (40 mmol) . La mezcla se homogeneizó y se agitó a temperatura ambiente un período de 1 hora. Se evaporó hasta sequedad, luego se redisolvió en 1 , 2-dicloroetano (20 mi) y se agregó a una suspensión de 2-aminotiazol (25 mmol) y piridina (30 mmol) en 1,2-dicloroetano (50 mi) . Se agitó durante la noche a temperatura ambiente; luego se evaporó la mezcla hasta sequedad y se trituró con agua. El producto crudo se separó por filtración y se hirvió en MeOH. El sólido de color blanco se separó por filtración y se secó al vacío. Rendimiento : 73%. RMN JH (D6-DMSO) : 7.27 (d, 1H) ; 7.32-7.53 (7H) ; 7.92 (d, 1H) ; 8.23 (m, 1H) ; 8.32 (m, 1H) ; 12.75 (s, 1H) .

Se suspendió tiazol-2-ilamida del ácido 5-nitro-bifenil-2-carboxílico (18.1 mmol) en MeOH (50 mi) y se agregaron ácido acético glacial (10 mi) y Zn (s) (50 mmol). La mezcla se homogeneizó luego de algunos minutos, y se continuó con la agitación un lapso de 24 horas. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó hasta sequedad, y luego se agregó agua (200 mi) . El producto crudo se eliminó por filtración, se lavó con agua y se secó. Rendimiento: 89% (53% total) . RMN XH (D6-DMSO) : 5.71 (s, 2H) ; 6.55 (m, 2H) ; 7.12 (d, 1H) ; 7.20-7.41 (7H) ; 11.52 (br s, 1H) .

Tiazol-2-ilamida del ácido 6-amino-bifenil-3-carboxí3_ico Se disolvió ácido 4-amino-benzoico (100 mmol) en DMF (100 mi) y se agregó IV-bromo-succinimida (100 mmol) en porciones. La mezcla de reacción de color anaranjado se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se vació en agua. Se recogió el producto por filtración y se recristalizo a partir de MeOH. Rendimiento: 65%. RMN ½ (D6-DMSO) : 6.09 (s, 2H) ; 6.81 (d, 1H) ; 7.13 (dd, 1H) ; 7.89 (d, 1H) ; 12.37 (br, 1H) .

En un frasco se combinaron ácido 4-amino-3-bromo-benzoico (65 mmol), ácido fenilborónico (70 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (3.2 mmol) y 2C03 (140 mmol) y se sometieron a reflujo en una mezcla de éter dimetilico de etilenglicol (75 mi) y agua (75 mi), en una atmósfera de argón, durante 18 horas. El solvente orgánico se eliminó al vacio y se ajustó el pH a 4. El producto crudo, se eliminó por filtración, se redisolvió en acetato de etilo y se pasó a través de un tapón de sílice a fin de eliminar cualquier residuo de Pd. El filtrado se evaporó hasta sequedad y se recristalizo a partir de acetato de etilo/heptano, para obtener cristales blanquecinos. Rendimiento: 47%. RMN (D6-DMS0) : 5.56 (s, 2H) ; 6.78 (d, 1H) ; 7.30-7.75 (8H); 12.09 (br, 1H) .

Se disolvió ácido ß-amino-bifenil-3-carboxilico (19 mmol) en DMF (10 mi) y 1, 2-dicloroetano (80 mi). Se agregaron DIPEA (19 mmol) , clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida (19 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (19 mmol) y 2-aminotiazol (19 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. El volumen se redujo al vacio y se agregó agua (60 mi) . Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con NH4CI (ac, sat.), se secó sobre MgSO^, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en sílice, usando elución en gradiente (acetato de etilo/heptano) . Rendimiento: 26% (8% total) . RMN (Dg-DMSO) : 5.64 (s, 2H) ; 6.82 (d, 1H) ; 7.19 (d, 1H) ; 7.34-7.53 (6H); 7.83 (d, 1H) ; 7.88 (d, 1H) 12.21 (s, 1H) .

Tiazol-2-ilamida del ácido 2, 3-dihidro-li?-indol-5-carboxílico Se disolvió ácido 2, 3-dihidro-lií-indol-5-carboxílico (12.4 mmol) en DMF (5 mi) y 1, 2-dicloroetano (40 mi). Se agregaron DIPEA (12.4 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida (12.4 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (12.4 mmol) y 2-aminotiazol (12.4 mmol) . Se agitó a 50°C durante 48 horas. Se agregó HC1 (2 M) (12.4 mmol) a la mezcla de reacción, y luego, agua (30 mi) . Esto provocó una precipitación pesada, que se eliminó por filtración. El sólido se lavó con agua y 1,2-dicloroetano, y se secó. Rendimiento: 56%. RMN XH (D6-DMSO) : 6.60 (s, 1H) ; 7.26 (d, 1H) ; 7.44-7.54 (2H) ; 7.56 (d, 1H) ; 7.86 (d, 1H) ; 8.45 (s, 1H) ; 11.51 (br s, 1H) .

Se disolvió tiazol-2-ilamida del ácido líT-indol-5-carboxílico (7 mmol) en ácido acético glacial (40 mi) y se agregó cianoborohidruro de sodio (14 mmol) en porciones. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la reacción seguía incompleta, y se agregaron 14 mmoles más de cianoborohidruro de sodio. Se agitó a temperatura ambiente un lapso de 24 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y hielo (200 mi) y el pH de la mezcla se ajustó a 10 con NaOH (conc. ) ; la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en sílice, usando un gradiente de acetato de etilo/heptano (10:90 a 70:30) como eluyente. Rendimiento: 32% (18% total) .

RMN 1H (D6-DMSO) : 2.98 (t, 2H) ; 3.57 (t, 2H) ; 6.35 (br s, 1H) ; 6.8 (d, 1H) ; 7.7 (d, 1H) ; 7.9 (d, 1H) ; 7.5-7.2 (3H) ; 12.2 (br s, 1H) .

Tiazol-2-ilamida del ácido 1, 2, 3, -tetrahidro-quinolin-6-carboxilico Se disolvió 1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolina (100 mmol) en 1, 2-dicloroetano (100 mi) y se agregó anhídrido acético (102 mmol) . Se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas; luego, se eliminó el solvente por evaporación y el residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. La fase acuosa se neutralizó con NaOH (2 M) , los materiales orgánicos se separaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se usó directamente en la siguiente reacción. Se disolvió 1- (3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -etanona cruda en DMF (60 mi) y se agregó ?-bromo-succinimida (100 mmol) en porciones. Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y luego la mezcla de reacción se vació en agua (150 mi) y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con NH4C1 (sat.), se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. Rendimiento: 96%. RMN 1H (De-DMSO) : 1.85 (m, 2H) ; 2.16 (s, 3H) ; 2.70 (m, 2H) ; 3.66 (m, 2H) ; 7.25-7.60 (3H) .

Se disolvió 1- ( 6~bromo-3, 4-dihidro-2fl-quinolin-l-il)-etanona (96 mmol) en DMF (60 mi) y se agregó CuCN (200 mmol) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo un lapso de 18 horas, luego se enfrió y se vació en agua (400 mi) . Se agregó NH3 ac.(sat.) (100 mi) y la mezcla se agitó vigorosamente hasta tornarse de color azul. El producto se precipitó y se eliminó por filtración, se lavó con agua y se secó. Rendimiento: 53%. RMN 1H (D6-DMS0) : 1.78 (m, 2H) ; 2.67 (m, 2H) ; 3.23 (m, 2H) ; 6.43 (d, 1H) ; 7.41-7.47 (2H) . m/z: 201 ( H+) . 1-Acetii-l, 2,3, -tetrahidro-quinolin-6-carbonitrilo (50 mmol) se sometió a reflujo en HCl (8 M) (150 mi) en un periodo de 18 horas. La mezcla se enfrió y se ajustó el pH a aproximadamente 3 con NaOH. El producto se precipitó y se eliminó por filtración, se lavó con agua y se secó. Rendimiento: 61%. RMN XH (De-DMSO) : 1.79 (m, 2H) ; 2.68 (m, 2H) ; 3.23 (m, 2H) ; 5.45 (br, 1H) ; 6.48 (d, 1H) ; 7.45-7.50 (2H) .

Se disolvió ácido 1, 2, 3, -tetrahidro-quinolin-6-carboxilico (17 mmol) en DMF (5 mi) y se agregó 1,2- dicloroetano (15 mi) , seguido de DIPEA (17 mmol) , clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida (17 mmol) , 1-hidroxibenzotriazol (17 mmol) y 2-aminotiazol (17 mmol) . Se agitó a 60°C durante 96 horas, y luego se agregaron HC1 (17 mmol) y agua (20 mi) . El solvente orgánico se eliminó por evaporación y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los materiales orgánicos se secaron sobre MgSC>4, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en sílice, con elución en gradiente (heptano/acetato de etilo) . Rendimiento: 10% (3% total) . RMN E (D6-DMSO): 1.80 (m, 2H) ; 2.70 (m, 2H) ; 3.24 (m, 2H) ; 6.46 (d, 1H); 6.56 (s, 1H) ; 7.16 (d, 1H) ; 7.49 (d, 1H) ; 7.65-7.72 (2H) .

Tiazol-2-ilamida del ácido 3, 4-dihidro-2ff-benzo [1, 4 ] oxazin-7-carboxílico Se sometió a reflujo ácido 3-hidroxi-4-nitro-benzoico (100 mmol) en HCl (6 M) (90 mi) y MeOH (160 mi) durante la noche; la mezcla se enfrió y se vació en agua (500 mi) . Se eliminó el producto por filtración, se lavó con agua y se secó. El producto crudo se usó directamente en la siguiente reacción. Ester metílico de ácido 3-hidroxi-4-nitro-benzoico crudo y trifenilfosfina (100 mmol) se disolvieron en THF seco (120 mi) y se enfriaron hasta 0°C. Se agregó azodicarboxilato de dietilo (110 mmol) , seguido de 2-cloroetanol (110 mmol) . La mezcla de reacción se dejó retornar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante la noche. Se eliminó el solvente por evaporación y el residuo se redisolvió en MeOH (80 mi) y agua (20 mi) . El producto se precipitó y se eliminó por filtración, se lavó con agua y se secó. Rendimiento: 60%. RMN 1H (D6-DMSO) : 3.91 (s, 3H) ; 3.96 (t, 2H) ; 4.54 (t, 2H) ; 7.70 (dd, 1H) ; 7.81 (d, 1H) ; 8.01 (d, 1H) .

Se suspendió éster metílico de ácido 3-(2-cloro-etoxi) -4-nitro-benzoico (58 mmol) en EtOH abs.(200 mi) y se agregaron acetato de etilo (100 mi), ácido acético glacial (10 mi) y Pd/C al 10% (1 g) . La mezcla se hidrogenó durante 3 días a 300 kPa (3 bar) de H2. Se filtró la mezcla de reacción y se evaporó. El producto crudo se usó directamente en la siguiente reacción. Se disolvió éster metílico del ácido 4-amino-3-(2-cloro-etoxi) -benzoico (58 mmol) en DMF (150 mi) y se agregó K2C03 (60 mmol). Se agitó a 100°C durante 4 días. La mezcla de reacción se vació en agua (500 mi) y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con NH4CI (sat.), se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se usó directamente en la siguiente reacción. Se disolvió éster metílico del ácido 3, 4-dihidro-2íT-benzo [1, 4] oxazin-7-carboxílico (52 mmol) en MeOH (20 mi) y NaOH (2 M) (20 mi), y se agitó a 60°C durante 48 horas. El solvente orgánico se eliminó por evaporación y la fase acuosa se acidificó con HC1 (4 M) . Los productos orgánicos se separaron en forma de un aceite y se extrajeron con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en sílice, con elución en gradiente (heptano/acetato de etilo) . Rendimiento: 31%. RMN 1H (De-DMSO) : 3.33 (t, 2H) ; 4.10 (t, 2H) ; 6.51 (d, 1H) ; 7.16 (d, 1H) ; 7.30 (dd, 1H) .

Se disolvió ácido 3, 4-dihidro-2ií-benzo [1, 4]oxazin-7-carboxílico (16 mmol) en DMF (5 mi) y se agregó 1, 2-dicloroetano (15 mi), seguido de DIPEA (16 mmol), clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida (16 mmol) , 1-hidroxibenzotriazol (16 mmol) y 2-aminotiazol (16 mmol) . Se agitó a 60°C durante 96 horas, y luego se agregaron HCl (16 mmol) y agua (20 mi) . El solvente orgánico se eliminó por evaporación y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. El producto se precipitó y se filtró, se lavó con agua y se secó. El producto crudo se recristalizó a partir de EtOH/agua. Rendimiento: 40% (6% total) . RMN XH (D6-DMSO) : 3.58 (t, 2H) ; 4.35 (t, 2H) ; 6.82 (d, 1H) ; 6.89 (br s, 1H) ; 7.41 (d, 1H) ; 7.69 (d, 1H) ; 7.72 (d, 1H) ; 7.76 (dd, 1H) . Ácido jV-tiazol-2-il-tereftalámico Se suspendieron 2-aminotiazol (21 mmol) y piridina (21 mmol) en 1, 2-dicloroetano (100 mi) y se agregó en porciones una suspensión de metil benzoato de 4-clorocarbonilo (25 mmol) en 1, 2-dicloroetano (300 mi). Se agitó a 50°C durante la noche, y luego el solvente se eliminó en condiciones de presión reducida. Los sólidos remanentes se resuspendieron en acetato de etilo y NaHC03 (sat.) y luego se filtraron, se lavaron con acetato de etilo y se secaron al vacio. Rendimiento: 79%. RMN XH (D6-DMS0): 3.90 (s, 3H) ; 7.31 (d, 1H) ; 7.59 (d, 1H) ; 8.09 (d, 2H) ; 8.20 (d, 2H) ; 12.83 (br s, 1H) .

Se disolvió áster metílico del ácido N-tiazol-2-il-tereftalámico (16 mmol) en THF (100 mi) y NaOH (2 , ac.) (100 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente orgánico se eliminó por evaporación en condiciones de presión reducida y la fase acuosa se acidificó con HC1 (2 M, ac.) . El producto precipitado se eliminó por filtración, se lavó con agua y se secó al vacio. Rendimiento: 71% (56% total) . RMN XH (D6-DMSO) : 7.33 (d, 1H) ; 7.59 (d, 1H) ; 8.07 (d, 2H) ; 8.19 (d, 2H) ; 13.08 (br, 1H) . 4-Amino-N- (5-cloro-tiazol-2-il) -benzamida Se suspendió clorhidrato de 2-amino-5-clorotiazol (100 mmol) en 1, 2-dicloroetano (60 mi) y se agregaron piridina (4.7 mmol), una suspensión de cloruro de ácido 4-nitro-benzoico (43.8 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (150 mi). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche y se enfrió hasta temperatura ambiente; se lavó con NaHCC>3 (sat.) (100 mi), agua (100 mi) y NaCl (100 mi). El solvente se eliminó por evaporación en condiciones de presión reducida. El producto crudo se recristalizó a partir de EtOH. Rendimiento: 29%. RMN H (D6-DMSO) : 7.65 (s, 1H) ; 8.3 (d, 2H) ; 8.4 (d, 2H) ; 13.25 (br, 1H) . suspendió N- (5-cloro-tiazol-2-il) -4-nitro benzamida (12,9 mmol) en MeOH (40 ral) y se agregaron ácido acético glacial (40 mi) y Zn (s) (51.5 mmol). La mezcla se agitó a 70°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, y luego se agregaron agua (200 mi) y ácido clorhídrico concentrado (5 mi) . Se filtró la mezcla y el solvente se eliminó por evaporación. El producto crudo se recristalizó a partir de EtOH/agua. Rendimiento: 54%. RMN XH (Dg-DMSO) : 6.04 (s, 2H) ; 6.6 (d, 2H) ; 7.5 (s, 1H) ; 7.85 (d, 2H) ; 12.4 (br) . 4-¾mino-3-metoximetil-N-tiazol-2-il-benzamida Se suspendió éster etílico del ácido 3-bromometil-4-nitro-benzoico (3.4 mmol) (gue puede prepararse conforme a procedimientos de la literatura: Damen et al., Bioorg. Med. Chem.; EN; 10; 1; 2002; 71-78) en MeOH (20 mi). Se agregó lentamente NaOMe (5.4 M en MeOH, 0.77 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, luego, durante la noche, a temperatura ambiente. Se eliminó el solvente en condiciones de presión reducida y se agregó acetato de etilo (100 mi) ; la fase orgánica se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi) . Se secó la fase orgánica sobre MgS04, se filtró y se evaporó. Rendimiento: 71%. RMN ¾ (D6-DMSO): 3.4 (s, 3H) ; 3.9 (s, 3H) ; 4.8 (s, 2H) ; 8.1 (d, 1H) ; 8.2 (d, 1H) ; 8.3 (s, 1H) .

Se disolvió éster metílico del ácido 3-raetoximetil-4-nitro-benzoico (2,6 mmol) en eOH (10 mi) y se agregó NaOH (2 M, 10 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante la noche. Se ajustó el pH con HCl hasta pH = 3. Se separó ácido 3-metoximetil-4-nitro-benzoico por filtración y se lavó con agua. Rendimiento: 45%. RMN XH (D6-DMSO) : 3.4 (s, 3H) ; 4.8 (s, 2H) ; 8.05 (d, 1H) ; 8.51 (d, 1H) ; 8.75 (s, 1H) .

Se suspendió ácido 3-metoximetil-4-nitro-benzoico (1.6 mmol) en 1, 2-dicloroetano (10 mi) y dimetilformamida (DMF) (0.1 mi) en una atmósfera de argón. Se agregó lentamente cloruro de oxalilo (2 M en diclorometano, 1.3 mi) a la suspensión agitada. Después de agitar a temperatura ambiente 1 hora, se eliminó el solvente por evaporación en condiciones de presión reducida, y la mezcla de reacción se redisolvió en 1, 2-dicloroetano (7 mi). Se agregó en porciones una suspensión de 2-amino-tiazol (1.3 mmol) y piridina (0.13 mmol) en 1, 2-dicloroetano (5 mi). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 48 horas y se eliminó el solvente en condiciones de presión reducida. El producto crudo se recristalizó a partir de EtOH/agua. El producto contenía pequeñas cantidades de material inicial. Se usó sin otra purificación. LC/MS (m/z) : 294 (MH+) ; TR = 2.4 (método A); pureza (UV, ELSD) : 74%, 92%.

Se suspendió 3-metoximetil-4-nitro-N-tiazol-2-il-benzamida (0.88 mmol) en EtOH abs.(9 ral) y se agregaron-acetato de etilo (4.5 mi) y ácido acético glacial (1.5 mi), seguido de Pd/C al 10% (0.5 g) . La mezcla se hidrogenó durante 72 horas a 300 kPa (3 bar) de H2. Se filtró la mezcla de hidrogenación, y se eliminó el solvente en condiciones de presión reducida. Al producto crudo se agregó NaOH (1 M) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y se eliminó el solvente en condiciones de presión reducida. La purificación se realizó por HPLC- S . Rendimiento: 17%. RMN XH (D6-DMSO) : 3.3 (s, 3H) ; 4.4 (s, 2H) ; 6.7 (d, 1H) ; 7.2 (d, 1H); 7.5 (d, 1H) / 7.85 (d, 1H) ; 7.9 (s, 1H) ; 12.1 (br, 1H) .

Preparación de los compuestos de la invención Ejemplos 1: 4~Butirilamino-.A7-tiazol-2-il-benzamida: Se mezclaron 200 µ? de una solución de reserva 0.43 M de ácido butanoico en DMF, que contenia DIPEA 6 mmol por mmol de ácido butanoico, con 100 µ? de una solución de reserva 0.86 M de hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,,?' -tetrametiluronio (HATU) en DMF. La mezcla se dejó reaccionar durante 10 minutos a temperatura ambiente, y luego se agregaron 100 µ? de una solución de reserva 0.43 M de 4-amino-N-tiazol-2-il-benzamida en DMF. La mezcla resultante se incubó un lapso de 18 horas a temperatura ambiente. La purificación se realizó por HPLC preparatoria-MS . RMN XH (De-DMSO) : 0.92 (t, 3H) ; 1.63 (m, 2H) ; 2.34 (t, 2H) ; 7.26 (d, 1H) ; 7.55 (d, 1H) ; 7.74 (d, 2H) ; 8.06 (d, 2H) / 10.20 (s, 1H) ; 12.47 (br s, 1H) . LC/MS (m/z) : 290 (MH+) ; TR = 2.12 (método B) ; pureza (UV, ELSD) : 98%, 100%.

Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga : 2: rac-3-Metoxi-4- ( 3-metil-4-oxo-pentanoilamino) -JV-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 362 (MH+) ; TR = 2.06 (método A); pureza (UV, ELSD): 75%, 95%. 3: rac-4- (3-Metil-pentanoilamino) -IV-tiazol-2-il-benzamida: LC/MS (m/z) : 318 (MH+) ; TR = 2.45 (método A); pureza (UV, ELSD) : 100%, 94%. 4 : 4-Hexanoilamino-3-metil-I\7'-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z) : 332 (MH+) ; TR = 2.56 (método A); pureza (UV, ELSD) : 100%, 100%. 5: 4- (2-Cicloheptil~acetilamino) -N-tiazol-2-il-benzamída: LC/MS (m/z): 358 (MH+) ; TR = 2.90 (método A); pureza (UV, ELSD) : 100%, 93%. 6 : rac-3-Metoxi-4- (3-metil-pentanoilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 348 (MH+) ; TR = 2.65 (método A); pureza (UV, ELSD) : 94%, 98%. 7 : 4- (2-Cicloheptil-acetilamino) -3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 389 (MH+) TR = 3.17 (método A); pureza (UV, ELSD): 80%, 83%. 8 : rac-4- [2- (2-Oxo-ciclopentil) -acetilamino] -N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 344 (MH+) ; TR = 2.08 (método A); pureza (UV, ELSD) : 84%, 91%. 9 : 4-Hexanoilamino-3-metoxi-iV-tiazol-2-il-b.enzamida: LC/MS (m/z) : 348 ( H+) ; TR = 2.77 (método A); pureza (UV, ELSD) : 80%, 100%. 10: 3-Metil-4- (4-fenil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 380 (MH+) ; TR = 2.70 (método A); pureza (UV, ELSD) : 98%, 100%. 11: 4- (2-Ciclohexil-acetilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida: LC/MS (m/z): 344 (MH+) ; TR = 2.71 (método A); pureza (UV, ELSD) : 100%, 91%. 12 : rac-4- (2-Biciclo [2.2.1] hept-2-il-acetilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 356 (MH+) ; TR = 2.78 (método A); pureza (UV, ELSD) : 97%, 93%. 13: 4- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -N- (4 , 5-dimetil-tiazol-2-il) -benzamida : LC/MS (m/z): 346 (MH+) ; TR = 2.59 (método A); pureza (UV, ELSD) : 99%, 100%. 14 : 4- (2-Adamant-l-il-acetilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 397 (MH+) ; TR = 3.12 (método A); pureza (UV, ELSD) : 80%, 96%. 15: 4- (3-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-propionilamino) -3-metil-iV-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z) : 410 (MH+) ; TR = 2.44 (método A); pureza (ÜV, ELSD) : 87%,· 98%. 16 : 4- (3-Hidroxi-3-metil-butirilamino) -3-metoxi-N-tiazol-2-i1-benzamida : LC/MS (m/z): 350 (MH+) ; TR = 1.90 (método A); pureza (UV, ELSD) : 96%, 88%. 17 : 4- (4-Fluoro-benzoilamino) -3-metoxi-iV-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 372 (MH+) ; TR = 2.66 (método A); pureza (UV, ELSD): 84%, 95%. 18 : 4-Benzoilamino- 7-tiazol-2-il-benzamida: LC/MS (m/z): 324 (MH+) ; TR = 2.33 (método A); pureza (UV, ELSD) : 97%, 99%. 19: [4- (Tiazol-2-ilcarbamoil) -fenil] -amida del ácido tiofen-3-carboxílico : LC/MS (m/z): 330 (MH+) ; TR = 2.33 (método A); pureza (UV, ELSD) : 100%, 99%. 20 : iV-Tiazol-2-il-4- (2-o-tolil-acetilamino) -benzamida: LC/MS (m/z): 352 (MH+) ; TR = 2.50 (método A); pureza (UV, ELSD) : 99%, 91%. 21: N-Tiazol-2-il-4- (2-tiofen-3-il-acetilamino) -benzamida : LC/MS (m/z): 344 (MH+) ; TR = 2.28 (método A); pureza (UV, ELSD) : 94%, 85%. 22 : 4- (2-Ciclopentil-acetilamino) -3-metil~I\J-tiazol-2-il-benzamida: A 200 µ? de una solución de reserva 0.2 M de 4-amino-3-metil-I\7-tiazol-2-il-benzamida en 1,2-dicloroetano/DMF, que contenía piridina 1.2 mmol por mmol de 4-amino-3-metil-¾T-tiazol-2-il-benzaraida, se agregaron 0.05 mmol de cloruro de ciclopentil-acetilo . La mezcla de reacción se incubó un lapso de 2 horas a temperatura ambiente. La purificación se realizó por HPLC preparatoria-MS . RMN ¾ (D6-DMSO) : 1.23 (m, 2H) ; 1.53 (m, 2H) ; 1.63 (m, 2H) ; 1.78 (m, 2H) ; 2.25 (m, 1H) ; 2.40 (d, 2H) ; 2.90 (s, 3H) 7.27 (d, 1H) ; 7.56 (d, 1H) ; 7.68 (d, 1H) ; 7.90 (dd, 1H) ; 7.98 (d, 1H) ; 9.38 (s, 1H) ; 12.49 (br) . · LC/MS (m/z): 344 (MH+) ; TR = 2.66 (método A); pureza (UV, ELSD) : 95%, 98%.

Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga: 23: 4- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z) : 318 (MH+) ; TR = 2.54 (método A); pureza (ÜV, ELSD) : 99%, 99%. 24: 4- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 332 ( H+) ; TR = 2.44 (método A); pureza (UV, ELSD): 97%, 100%. 25: 4- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 348 (MH+) ; TR = 2.63 (método A); pureza (UV, ELSD) : 98%, 100%. 26: 3-Cloro-4- (3-metil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 339 (MH+) ; TR = 2.60 (método A); pureza (ÜV, ELSD) : 98%, 100%. 27 : 3-Bromo-4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 397 (MH+) ; TR = 2.85 (método A); pureza (UV, ELSD) : 100%, 100%. 28 : 4- (3-Metil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z) : 304 (MH+) ; TR = 2.22 (método A); pureza (UV, ELSD) : 100%, 100%. 29: 3-Bromo-4- (3-metil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 383 (MH+) ; TR = 2.64 (método A); pureza (UV, ELSD) : 88%, 96%. 30: 4- (2-Ciclopentil-acetilamino) -IV-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 330 (MH+) ; TR = 2.42 (método A); pureza (UV, ELSD) : 99%, 100% . 31: 3-Metil-4- (3-metil-butirilamino) -I\J-tiazol-2~il-benzamida: LC/MS (m/z): 318 (MH+) ; TR = 2.24 (método A); pureza (UV, ELSD) : 100%, 97% . 32 : 3-Cloro-4- (ciclopentancarbonil-amino) -N-tiazol-2-il-benzamida: LC/MS (m/z): 351 ( H+) TR = 2.73 (método A); pureza (UV, ELSD) : 100%, 100%. 33: 3-Cloro-4- (2-metil-benzoilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 373 (MH+) ; TR = 2.81 (método A); pureza (UV, ELSD) : 89%, 100%. 34 : 3-Bromo-4- (ciclopentancarbonil-amino) -N-tiazol-2-il-benzamida: LC/MS (m/z) : 395 (MH+) ; TR = 2.79 (método A); pureza (UV, ELSD) : 99%, 99%. 35 : 4- (Ciclopentancarbonil-amino) LC/MS (m/z): 316 (MH+) ; TR = 2.32 (método A); pureza (ÜV, ELSD) : 97%, 100%. 36 : 4- (Ciclopentancarbonil-amino) -3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 330 (MH+) ; TR = 2.34 (método A); pureza (ÜV, ELSD): 100%, 97%. 37: [2-Bromo-4- (tiazol-2-ilcarbamoil) -fenil] -amida del ácido cicloheptancarbóxilico: LC/MS (m/z): 423 (MH+) ; TR = 3.20 (método A); pureza (UV, ELSD) : 90%, 99%. 38: 4-Isobutirilamino-2-metoxi-W-tiazol-2-il-benzamida: LC/MS (m/z): 320 (MH+) ; TR = 2.20 (método A); pureza (UV, ELSD) : 100%, 97%. 39: Tiazol-2-ilamida del ácido 8- (3, 3-dimetil-butirilamino) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-carboxilico : LC/MS (m/z): 376 (MH+) ; TR = 2.68 (método A); pureza (UV, ELSD) : 99%, 100%. 40 : 3-Bromo-4-butirilamino--V-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 369 ( H+) ; TR = 2.43 (método A); pureza (ÜV, ELSD) : 89%, 100% . 41: 2-Metoxi~4- (3-metil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 334 (MH+) ; TR = 2.44 (método A); pureza (UV, ELSD) : 100%, 95% . 42: [4- (Tiazol-2-ilcarbamoil) -fenil] -amida del ácido cicloheptancarboxilico : LC/MS (m/z): 344 (MH+) TR = 2.71 (método A); pureza (UV, ELSD) : 98%, 100%. 43: rac-2-Metoxi-4- (2-metil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 334 (MH+) ; TR = 2.40 (método A); pureza (UV, ELSD): 98%, 98%. 44: 4- (Ciclopentancarbonil-amino) -2-metoxi-N-tiazol-2-il- benzamida : LC/MS (m/z) : 346 (MH+) ; TR = (método A) ; pureza ELSD) : 100%, 95%. 45: 3-Bromo-4- (2-metil-benzoilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 417 (MH+) ; TR = 2.86 (método A); pureza (UV, ELSD) : 96%, 100%. 46: 3-Cloro-4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -W-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 353 (MH+) ; TR = 2.82 (método A); pureza (UV, ELSD) : 95%, 97%. 47: 4- (2-Ciclopentil-acetilamino) -2-propoxi-IV-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 389 (MH+) ; TR = 3.32 (método A); pureza (UV, ELSD) : 87%, 100%. 48: 4- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -2-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 376 (MH+) ; TR = 3.24 (método A); pureza (UV, ELSD) : 84%, 99%. 49: 4- (2-Ciclopentil-acetilamino) -3-fluoro- -tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z) : 348 (MH+) ; TR = 2.75 (método A); pureza (UV, ELSD) : 98%, 100% . 50: 4- (3-Metil-butirilamino) -2-propoxi-i\J-tiazol-2-il-benzamid : LC/MS (m/z) : 362 (MH+) ; TR = 3.02 (método A); pureza (UV, ELSD) : 87%, 100%. 51: 3~Fluoro-4- ( 3-metil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 322 (MH+) ; TR = 2.41 (método A); pureza (UV, ELSD) : 99%, 100%. 52: 4-Butirilamino-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida: LC/MS (m/z): 308 (MH+) ; TR = 2.19 (método A); pureza (UV, ELSD) : 73%, 84%. 53 : 4-Butirilamino-2~propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida: LC/MS (m/z): 348 (MH+) ; TR = 2.82 (método A); pureza (UV, ELSD): 97%, 100%. 54 : 3-Fluoro-4- (2-metil-benzoilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 356 (MH+) ; TR = 2.57 (método A); pureza (UV, ELSD) : 95%, 100% . 55: [2-Fluoro-4~ (tiazol-2-ilcarbamoil) -fenil] -amida del ácido cicloheptancarboxilico : LC/MS (m/z) : 362 (MH+) ; TR = 2.90 (método A); pureza (ÜV, ELSD) : 88%, 99%. 56: 4- (Ciclopentancarbonil-amino) -3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 334 (MH+) ; TR = 2.53 (método A); pureza (UV, ELSD) : 100%, 100% . 57 : 4- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -2- (2-metoxi-etoxi) -N-tiazol-2-il-benzaraida : LC/MS (m/z): 392 (MH+) ; TR = 2.85 (método A); pureza (UV, ELSD) : 97%, 100% . 58: 3-Fluoro-4- (3-metil-benzoilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 356 (MH+) ; TR = 2.69 (método A); pureza (UV, ELSD): 94%, 100%. 59: rac-3-Fluoro--V-tiazol-2-il-4- (3,5, 5-trimetil-hexanoilamino) -benzamida: LC/MS (m/z): 378 (MH+) ; TR = 3.25 (método A); pureza (UV, ELSD) : 99%, 100%. 60: 4- (2-Ciclopentil-acetilamino) -2- (2-metoxi-etoxi) -N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z) : 405 (MH+) ; TR = 2.97 (método A); pureza (UV, ELSD) : 95%, 100% . 61: Tiazol-2-ilamida del ácido 4- (2-metil-benzoil) -3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-7-carboxílico : LC/MS (m/z): 380 (MH+) ; TR = 2.65 (método A); pureza (UV, ELSD): 96%, 100%. 62 : 4- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -3-fluoro-iV-tiazol-2-il-benzamid : LC/MS (m/z): 336 (MH+) ; TR = 2.74 (método A); pureza (UV, ELSD) : 94%, 100% . 63: 4- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -2-metil-N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 332 (MH+) ; TR = 2.66 (método A); pureza (UV, ELSD): 94%, 87%. 64: 5-Cloro-4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 383 (MH+) ; TR = 3.14 (método A); pureza (UV, ELSD) : 99%, 100% . 65: 4- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -N~ (5-metil-tiazol-2-il) -benzamida : LC/MS (m/z) : 332 (MH+) ; TR = 2.54 (método A); pureza (UVr ELSD) : 98%, 100%. 66 : 5-Cloro-2-metoxi-4- (3-metil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z) : 369 (MH+) ; TR = 2.93 (método A); pureza (UV, ELSD) : 97%, 100%. 67 : 4- (2-Metil-benzoilamino) -N- ( 5-metil-tiazol-2-il) -benzamida: LC/MS (m/z): 352 (MH+) ; TR = 2.53 (método A); pureza (ÜV, ELSD): 95%, 100%. 68: Tiazol-2-ilamida del ácido 1- (3, 3-dimetil-butiril) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxilico : LC/MS (m/z): 358 (MH+) ; TR = 2.80 (método A); pureza (UV, ELSD) : 97%, 95%. 69: 5-Cloro-2-metoxi-4- (2-metil-benzoilamino) -W-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 403 (MH+) ; TR = 3.15 (método A); pureza (ÜV, ELSD) : 86%, 99%. 70: Tiazol-2-ilamida del ácido 1- (3-metil-butiril) -1, 2, 3, 4- tetrahidro-quinolin-6-carboxílico: LC/MS (m/z) : 344 (MH+) ; TR = 2.58 (método A); pureza (UV, ELSD) : 99%, 98%. 71: Tiazol-2-ilamida del ácido 1- (3, 3-dimetil-butiril) -2, 3- dihidro-lE-indol-5-carboxilico : LC/MS (m/z): 344 (MH+) ; TR = 2.79 (método A); pureza (ÜV, ELSD) : 99%, 97% . 72 : 4- [ (3, 3-Dimetil-butiril) -metil-amino] -N-tiazol-2-il- benzamida : LC/MS (m/z): 332 (MH+) ; TR = 2.62 (método A); pureza (UV, ELSD) : 92%, 92%. 73 : 4- [ (2-Ciclopentil-acetil) -propil-amino] -_V-tiazol-2-il- benzamida: LC/MS (m/z): 373 (MH+) ; TR = 2.99 (método B) ; pureza (UV, ELSD) : 97%, 100%. 74 : 2- (2-Metoxi-etoxi) -4- (3-metil-butirilamino) -N-tiazol-2-' il-benzamida : LC/MS (m/z): 378 (MH+) ; TR = 2.66 (método A); pureza (ÜV, ELSD) : 81%, 99%. 75 : rac-2-Propoxi-IV-tiazol-2~il-4- (3,5, 5-trimetil-hexanoilamino) -benzamida: LC/MS (m/z) : 419 (MH+) ; TR = 3.80 (método A); pureza (ÜV, ELSD) : 83%, 98%. 76: rac-I\J-Tiazol-2-il-4- (3,5, 5-trimetil-hexanoilamino) -benzamida : LC/MS (m/z): 360 (MH+) ; TR = 3.04 (método A); pureza (ÜV, ELSD) : 98%, 100%. 77 : 4- (3-Ciclopentil-propionilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida: LC/MS (m/z): 344 (MH+) ; TR = 2.79 (método A); pureza (UV, ELSD) : 99%, 100%. 78 : 4- (2-Ciclopentil-acetilamino) -3-metoxi-N~tiazol-2-il-benzamida: LC/MS (m/z): 360 (MH+) ; TR = 2.79 (método A); pureza (ÜV, ELSD) : 100%, 100%. 79: [2-Metil-4- (tiazol-2-ilcarbamoil) -fenil] -amida del ácido cicloheptancarboxilico: LC/MS (m/z): 358 (MH+) ; TR = 2.72 (método A); pureza (UV, ELSD) : 100%, 93%. 80 : 3-Metoxi-4- ( 3-fenil-propionilamino) -iV-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z) : 382 (MH+) ; TR = 2.72 (método A); pureza (UV, ELSD) : 100%, 100%. 81: [2-Cloro-4- (tiazol-2-llcarbamoil) -fenil] -amida del ácido cicloheptancarboxilico: LC/MS (m/z) : 379 (MH+) ; TR = 3.14 (método A); pureza (ÜV, ELSD) : .84%, 94%. 82 : 4- [2- (3-Metoxi-fenil) -acetilamino] -3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z) : 382 (MH+) ; TR = 2.39 (método A); pureza (UV, ELSD) : 94%, 100%. 83 : 3-Bromo-4- (2-ciclopentil-acetilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z) : 409 (MH+) ; TR = 2.95 (método A); pureza (UV, ELSD) : 97%, 100%. 84 : 4-Butirilamino-3-cloro-IV-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z) : 325 (MH+) ; TR = 2.39 (método A); pureza (ÜV, ELSD) : 98%, 100%. 85: 5-Cloro-4- (2-ciclopentil-acetilamino) -2-metoxi-iV-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z) : 395 (MH+) ; TR = 3.27 (método A); pureza (UV, ELSD) : 99%, 100%. 86 : 5-Cloro-4- (ciclopentancarbonil-amino) -2-metoxi-iV-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z) : 381 (MH+) TR = 3.09 (método A); pureza (ÜV, ELSD) : 99%, 100%. 87 : 4- (Ciclohexancarbonil-amino) -2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 360 (MH+) ; TR = 2.73 (método A); pureza (UV, ELSD) : 99%, 100%. 88 : 2-Metoxi-4- ( 4-metoxi-benzoilamino) -_V-tiazol-2-il-benzamida: LC/MS (m/z): 384 (MH+) ; TR = 2.55 (método A); pureza (UV, ELSD) : 99%, 100%. 89 : 3-Metoxi-4-fenilacetilamino-iV-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 368 (MH+) ; TR = 2.58 (método A); pureza (UV, ELSD) : 87%, 99% . 90: 3-Metil-iV-tiazol-2-il-4- (2-tiofen-2-il-acetilamino) - benzamida : LC/MS (m/z): 358 (MH+) ; TR = 2.33 (método A); pureza (ÜV, ELSD) : 88%, 100%. 91: 3-Cloro-4- (2-ciclopentil-acetilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida: LC/MS (m/z): 365 (MH+) ; TR = 2.92 (método A); pureza (UV, ELSD) : 98%, 97%. 92: 4- (4-Metoxi-benzoilamino) -3-metil-JW-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 368 (MH+) ; TR = 2.35 (método A); pureza (UV, ELSD) : 98%, 100%. 93: 4-Butirilamino-3-metil--V-tiazol-2-il-benzamida: LC/MS (m/z): 304 (MH+) ; TR = 2.02 (método A); pureza (UV, ELSD) : 100%, 100%. 94 : 4- (2-Cloro-benzoilamino) -3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida: LC/MS (m/z): 373 (MH+) ; TR = 2.43 (método A); pureza (UV, ELSD) : 95%, 100%. 95 : 4- (2, 5-Di-cloro-benzoilamino) -3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida: LC/MS (m/z) : 407 (MH+) ; TR = 2.75 (método A); pureza (UV, ELSD) : 96%, 100%. 96: 4- (2-Cloro-benzoilamino) -2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida: LC/MS (m/z) : 389 (MH+) ; TR = 2.56 (método A); pureza (UV, ELSD) : 99%, 100%. 97: 4- (2-Etil-butirilamlno) -2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida: LC/MS (m/z): 348 (MH+) ; TR = 2.58 (método A); pureza (UV, ELSD) : 99%, 100%. 98 : 2-Metoxi-4- (2-metil-benzoilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida: LC/MS (m/z): 368 (MH+) ; TR = 2.52 (método A); pureza (UV, ELSD) : 83%, 100%. 99: 3-Metil-4- ( 3-fenil-propionilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida: LC/MS (m/z): 366 (MH+) ; TR = 2.50 (método A); pureza (UV, ELSD) : 98%, 100%. 100: 4- (3, 3-Dimetil-but±rilamino) -3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida: LC/MS (m/z) : 348 (MH+) ; TR = 2.68 (método A); pureza (UV, ELSD) : 99%, 100%. 101 : rac-3-Metil-N-tiazol-2-il-4~ (3, 5, 5-trimetil-hexanoilamino) -benzamida: LC/MS (m/z) : 375 (MH+) ; TR = 3.06 (método A); pureza (UV, ELSD) : 100%, 100%. 102: [2-Metoxi-4- (tiazol-2-ilcarbamoil) -fenil] -amida del ácido rac-2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-2-carboxílico : LC/MS (m/z): 412 (MH+) ; TR = 2.86 (método A); pureza (ÜV, ELSD) : 79%, 95%. 103 : 4- (2, 2-Dimetil-propionilamino) -3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida: LC/MS (m/z): 334 (MH+) ; TR = 2.61 (método A); pureza (UV, ELSD): 96%, 100%. 104 : 2-Metoxi-4- ( 4-metil-benzoilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida: LC/MS (m/z): 368 (MH+) ; TR = 2.74 (método A); pureza (UV, ELSD) : 98%, 99%. 105: [3-Metoxi-4- (tiazol-2-ilcarbamoil) -fenil] -amida del ácido tiofen-2-carboxilico: LC/MS (m/z) : 360 (MH+) TR = 2.46 (método A); pureza (UV, ELSD) : 99%, 100%. 106: 4-*(3-Metoxi-benzoilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida: LC/MS (m/z).: 354 (MH+) ; TR = 2.40 (método A); pureza (UV, ELSD) : 98%, 100%. 107: Tiazol-2-ilamida del ácido 8- (2-ciclopentil-acetilamino) -2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-5-carboxilico : LC/MS (m/z) : 388 (MH+) ; TR = 2.78 (método A); pureza (UV, ELSD) : 99%, 100%. 108: Tiazol-2-ilamida del ácido 6- (2-ciclopentil-acetilamino) -bifenil-3-carboxilico : LC/MS (m/z) : 407 (MH+) ; TR = 3.08 (método A); pureza (UV, ELSD) : 94%, 100%. 109 : 4- (2-Ciclopentil-acetilamino) -3- (2-metoxi-etoxi) -N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z) : 405 (MH+) ; TR = 2.74 (método A); pureza (UV, ELSD) : 86%, 96% . 110: 4- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -2-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z) : 336 ( H+) ; TR = 2.66 (método A); pureza (UV, ELSD) : 97%, 98%. 111: 2-Cloro-4- (2-metil-benzoilamino) -H-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z) : 373 (MH+) ; TR = 2.60 (método A); pureza (UV, ELSD): 90%, 97%. 112 : 4- (2-Fluoro-benzoilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 342 (MH+) ; TR = 2.34 (método A); pureza (UV, ELSD): 97%, 100%. 113 : 4- (2-Metoxi-benzoilamino) -W-tiazol-2-il-benzamida: LC/MS (m/z): 354 (MH+) ; TR = 2.58 (método A); pureza (ÜV, ELSD): 96%, 97%. 114: [2-Metil-4- (tiazol-2-ilcarbamoil) -fenil] -amida del ácido benzo [b] tiofen-2-carboxilico : LC/MS (m/z): 394 (MH+) ; TR = 2.77 (método A); pureza (ÜV, ELSD) : 100%, 99%. 115: Tiazol-2-ilamida del ácido 5- (3, 3-dimetil-butirilamino) -bifenil-2-carboxílico: LC/MS (m/z): 395 (MH+) ; TR = 2.87 (método A); pureza (ÜV, ELSD): 98%, 100%. 116 : N- (5-Cloro-tiazol-2-il) -4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -benzamida : LC/MS (m/z) : 352 (MH+) ; TR = 3.1 (método A); pureza (UV, ELSD) : 100%, 100%. 117: N- (5-Cloro-tlazol-2-±l) -4- ( 3-metil-butirilamino) -benzamida : LC/ S (m/z) : 338 (MH+) ; TR = 2.9 (método A); pureza (UV, ELSD) : 95%, 98%. 118 : N- (5-Cloro-tiazol-2-il) -4- (2-ciclopropil-acetilamino) -benzamida: LC/MS (m/z) : 336 (MH+) ; TR = 2.7 (método A); pureza (ÜV, ELSD) : 88%, 97%. 119 : 4-Butirilamino-N- (5-cloro-tiazol-2~il) -benzamida: LC/MS (m/z) : 324 (MH+) ; TR = 2.7 (método A); pureza (ÜV, ELSD) : 99%, 99%. 120: 4-Benzoilamino-W- (5-cloro-tiazol-2-il) -benzamida: LC/MS (m/z) : 358 (MH+) ; TR = 2.9 (método A); pureza (UV, ELSD) : 97%, 99%. 121 : 3-Fluoro-N-tiazol-2-il-4~ (4,4, 4-trifluoro-3-metil-butirilamino ) -benzamida : LG/MS (m/z) : 376 (MH+) ; TR = 2.7 (método A); pureza (ÜV, ELSD) : 97%, 72%. " 122 : 4- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-3-trifluorometoxi-benzamida : LC/MS (m/z): 402 (MH+) ; TR = 3.1 (método A); pureza (UV, ELSD): 98%, 99%. 123: 4- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -3-metoximetil-N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 362 (MH+) ; TR = 2.6 (método A); pureza (UV, ELSD) : 86%, 99%. 124: 4- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -3-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida: LC/MS (m/z): 376 (MH+) ; TR = 3.3 (método A); pureza (UV, ELSD) : 99%, 97%. 125 : 3-Cloro-4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -5-metil-N-tiazol-2-il-benzamida : Se disolvió 4-amino-3-cloro-5-metil-N-tiazol-2-il-benzamida (0,06 mmol) en 1, 2-dicloroetano (0.75 mi). Se agregaron piridina (5.8 µ?) y cloruro de 3, 3-dimetil-butirilo (10 µ?) . La mezcla de reacción se calentó hasta 130°C durante 2 horas en un horno de microondas Personal chemistry. El producto se separó por filtración y se secó. LC/MS (m/z): 366.1 (MH+) ; TR = 2.6 (método A); pureza (UV, ELSD) : 98%, 99%. 126: 4- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -3, 5-difluoro-N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 354.0 (MH+) ; TR = 2.5 (método A); pureza (UV, ELSD): 91%, 99%. 127: 4-(3,3-Dirr.etil-butirilamino)-3,5-dimetil-N-tiazol-2-il-benzamida : LC/MS (m/z): 345.9 (MH+) ; TR = 2.5 (método A); pureza (UV, ELSD) : 95%, 99%. 128: 4- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-3-trifluorometil-benzamida : LC/MS (m/z): 386.2 (MH+) ; TR = 2.9 (método A); pureza (UV, ELSD) : 95%, 99%. 129: 3-Cloro-4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-5-trifluorometil-benzamida : LC/MS (m/z): 420.3 (MH+) ; TR = 2.9 (método A); pureza (UV, ELSD) : 95%, ' 98%. 130 : N-(2, 2-Dimetil-propil) -N' -tiazol-2-il-tereftalamida Se disolvió ácido N-tiazol-2-il-tereftalámico (2 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (10 mi) y DMF (0.5 mi). Se agregaron DIPEA (2 mmol), clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etil-carbodiimida (2 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (2 mmol) y 2, 2-dimetil-propilamina (2.4 mmol) . Se agitó a temperatura ambiente durante la noche; luego, se agregaron 2.4 mmoles de HC1 (2 M) , junto con agua (3 mi) . La mezcla de reacción se filtró, el precipitado se redisolvió en acetato de etilo y se extrajo con NaOH (2 M) , se secó sobre MgSO^, se filtró y se evaporó. Rendimiento: 16%. RMN ¾ (D5-DMSO) : 0.92 (s, 9H) ; 3.13 (d, 2H) ; 7.30 (d, 1H) ; 7.58 (d, 1H) ; 7.98 (d, 2H) ; 8.16 (d, 2H) ; 8.52 (t, 1H) ; 12.76 (br s, 1H) . 131: 3, 5-Dicloro-4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida : Se suspendió ácido 4-amino-benzoico (36 mmol) en 1, 2-dicloroetano . Se agregó piridina (44 mmol) y luego se agregó por goteo cloruro de 3 , 3-dimetil-butirilo (44 mmol).

La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se filtró. Los sólidos se lavaron con 1,2-dicloroetano y se secaron al vacio. Rendimiento: 55%. RMN ¾ (De-DMSO) : 1.02 (t, 9H) ; 2.22 (s, 2H) ; 7.71 (d, 2H) ; 7.88 (d, 2H) ; 10.09 (s, 1H) ; 12.68 (br, 1H) . Se disolvió ácido 4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -benzoico (2 mmol) en DMF (5 ml) ,' y se agregó ¿V-clorosuccinimida (8.5 mmol) en porciones. Se agitó la mezcla de reacción a 40°C durante la noche. Se agregaron 8.5 mmoles adicionales de iV-clorosuccinimida y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 50 °C. Se agregaron otros 4.3 mmoles de íV-clorosuccinimida y se continuó con la agitación a 50°C un lapso de 2 horas. Esto se repitió 5 veces. Se agregó agua (30 ml) , el precipitado formado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó al vacio. Rendimiento: 82%. R N XH (D6-DMSO) : 1.07 (s, 9H) ; 2.26 (s, 2H) ; 7.95 (s, 2H) ; 9.91 (s, 1H) . Se suspendió ácido 3 , 5-dicloro-4~ (3, 3-dimetil-butirilamino) -benzoico (1.7 mmol) en 1, 2-dicloroetano (15 ml) y DMF (150 µ?) en una atmósfera de argón. Se agregó lentamente cloruro de oxalilo (2 M en diclorometano, 1.02 ml) a la suspensión agitada. Después de agitar a temperatura ambiente 1 hora, se eliminó el solvente por evaporación en condiciones de presión reducida, y la mezcla de reacción se redisolvió en 1, 2-dicloroetano (15 ml) . Se agregó en porciones una suspensión de 2-amino-tiazol (1.7 mmol) y piridina (1.7 mmol) en 1, 2-dicloroetano (5 ml) . La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche, se evaporó y se redisolvió en acetato de etilo; luego se lavó con NaOH (0,1 M) . La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El producto crudo se recristalizó a partir de EtOH. Rendimiento: 7% (3% total) . RMN ¾ (D6-DMSO) : 1.08 (s, 9H) ; 2.27 (s, 2H) ; 7.31 (d, 1H) ; 7.58 (d, 1H); 8.20 (s, 1H) ; 9.92 (s, 1H) ; 12.87 (br s, 1H) . 132 : 4- ( 3-ter-Butil-ureido) - -tiazol-2-il-benzamida : Se suspendió 4-amino-N-tiazol-2-il-benzamida (0.46 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (5 mi) y se agregó 2-isocianato-2-metil-propano (2.3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 140°C por irradiación de microondas en un lapso de 3.5 horas. Se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad y se purificó por HPLC preparatoria- S . Rendimiento: 11%. LC/ S (m/z) : 372 (MH+) ; TR = 2.21 (método A); pureza (UV, ELSD) : 95%, 98%. 133: Ester 2 , 2-dimetil-propílico de ácido [4- (tiazol-2-ilcarbamoil ) -fenil] -carbámico : ,Se suspendió 4-amino-N-tiazol-2-il-benzamida (0.46 mmol) en 1, 2-dicloroetano (5 mi) y se agregaron DIPEA (2.3 mmol) y cloroformiato de 2 , 2-dimetilpropilo (0.46 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 24 horas y a 70 °C otras 24 horas. La mezcla cruda se evaporó hasta sequedad y se purificó por HPLC preparatoria-MS. Rendimiento: 28%. RMN 2H (D6-D SO) : 0.96 (s, 9H) ; 3.84 (s, 2H) ; 7.26 (d, 1H) ; 7.55 (d, 1H) ; 7.62 (d, 2H) ; 8.06 (d, 2H) ; 10.00 (s, 1H) ; 12.44 (br, 1H) .

Evaluación farmacológica Los compuestos de la invención se evaluaron de conformidad con los siguientes métodos.

Ensayos de eficacia de A2¾ Clonación del ADNc humano que codifica el receptor A2a. Se obtuvo ADNc por medio de transcripción inversa cebada al azar de ARN de cerebro fetal humano (Clonetech) . Se efectuó una posterior reacción en cadena de la polimerasa (PCR) usando el ADNc como patrón y los oligonucleótidos TTTACGCGTGGCCATGCCCATCATGGGCTCCTC y TTTCTAGAATCAGGACACTCCTGCTCCATC como cebadores para la amplificación . La amplificación se realizó usando polimerasa Pfu (Stratagene, según las recomendaciones de los fabricantes) con una temperatura de recocido (recocido: proceso de enfrentamiento y apareamiento de dos hebras de nucleótidos o parte de esas hebras) de 5 °C. La mezcla de reacción se analizó mediante una electroforesis de gel de agarosa; se cortó una banda de 1.2 kb y se eluyó el ADN. El ADN eluido fue digerido con las enzimas de restricción MluI y Xbal y ligado a un vector, pClneo, cortado con las mismas enzimas. Se aisló el ADN y se secuenció. Se transfectaron células CHO con el clon pClneo que expresaba el receptor A2a, y las células con integración estable de los plásmidos se aislaron luego de 2 a 3 semanas de crecimiento en presencia de o bien 5 mg/ml, o 10 mg/ml, de G418. Las células CHO transfectadas con receptores de A2A descritas anteriormente se cultivaron en mezcla de nutrientes F12 (modificación de Kaigh, Life Technologies) con FCS al 10%, glutamina al 1% y penicilina al 1%/estreptomicina y 1 mg/ml de G418. Veinticuatro horas antes de la realización del ensayo, se sembraron 10,000 células por pozo, en placas Costar de 96 pozos, en medio sin G418, a 60-80% de confluencia. Se estimularon las células con ECA (00-9498, concentración final: 75 nM) , correspondiente a aproximadamente 80% de eficacia agonista. Se eliminó el medio celular y las células se lavaron tres veces con PBS previamente equilibrado a 37 °C; se incubaron (en una agitadora) con 10 µ? de una suspensión de cuentas aceptoras y 10 µ? de una solución de compuesto de ensayo o compuesto convencional (0-10 µ?) , en la oscuridad, durante 30 minutos a 25 °C, antes de la adición de 30 µ? de una suspensión de cuentas donantes e incubación adicional durante 60 a 120 minutos en la oscuridad. Las placas se analizaron según las instrucciones de los fabricantes (Alpha screen, Perkin Elmer (Pachard Bioscience) ) . Las cuentas aceptoras estaban suspendidas en un regulador de estimulación (HEPES 5 mM, BSA al 0.1% en solución salina equilibrada de Hank, pH 7.4, con o sin rojo de fenol (Gibco) . Las cuentas donantes estaban suspendidas en un regulador de lisis (el regulador de estimulación con Tween 20 al 0.3% y AMPc biotinilado) , según las instrucciones de los fabricantes (Alpha screen , Perkin Elmer (Pachard Bioscience) ) . La información se adaptó con regresión no lineal, y se calcularon los valores IC50 y K¿ a partir de las siguientes ecuaciones: IC50 = ([I]/(100/(100-%INH))/(l+([ag]/EC50) y ¾ = IC50/(l-[ag] /EC50) , en donde [I] es la concentración inhibitoria, [ag] es la concentración de agonista del ensayo y EC50 es la concentración de agonista necesaria para el efecto máximo medio.

Ensayo de enlace de A2¾ Preparaciones de membranas para el Análisis de enlace a de Expresión en células de insectos. Se cortó el ADN codificador de A2A humano, de las construcciones pClneo por medio de MluI y Xbal, y se subclonó en el vector pFASTBAC2 cortado con Xbal y BssHII. Las inserciones se recombinaron en el vector báculo usando el sistema Bac-to-Bac® (Invitrogen) . La generación y aislamiento de baculovirus se realizó conforme a lo descrito por el distribuidor (Invitrogen) . Se cultivaron células High Five (Invitrogen) a 27 °C en suspensión, a una densidad de 1 * 106, y se infectaron con un MOI (sigla en el idioma de origen) de 0.5. Las células se cosecharon 72 horas después de la infección, y se prepararon las membranas . Se homogeneizaron células ffigh five que expresaban receptores A?A, en amortiguador tris 50 mM, pH 7.4, en un homogeneizador ultra Turrax. Las membranas se diluyeron hasta una concentración de 0.6 mg/ml y se agregaron 2 U de Adenosina-desaminasa (Roche) /mi de suspensión de membrana. La solución se preincubó 30 minutos a 37 °C, antes del uso.

Análisis de enlace a A2A- El ensayo de enlace se realizó en una placa de base plana de 96 pozos, y se inició mezclando 10.6 µg de proteina por pozo, con soluciones de compuestos convencionales o compuestos de ensayo (concentraciones finales de 0 a 10 µ?) y 1 nM de concentración final de 3H-ZM241385 (R1036 de Tocris) . Todos los compuestos de ensayo se diluyeron en amortiguador tris 50 nM a partir de reservas de DMSO (2 mM o 10 mM) . Las reacciones (volumen final = 200 µ?) se incubaron durante 30 minutos a 25°C y se lavaron en filtros Unifilter-GF/B, con agua. Los filtros se secaron 20 minutos (37°C), antes de agregar 35 µ? de Microscient-0 u Optiphase supermix, y de contar en un contador Trilux durante 1 minuto. La información se adaptó con regresión no lineal, y se calcularon los valores IC5o y Ki a partir de las siguientes ecuaciones : IC50 = ( [I]/(100/(100-%INH) )/(!+( [L] /¾) y i = IC50/(1-[L]/KD) , en donde [I] es la concentración inhibitoria, y [L] y KD son la concentración y la constante de equilibrio de disociación del radiomarcador, respectivamente.

Los compuestos ejemplificados 1 a 119 de la invención son antagonistas de receptores A2A, que tienen una afinidad de enlace a A2A humano (¾.) de 530 nM o menos.

Ejemplos de formulación Las formulaciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar por métodos convencionales en la técnica . A modo de ejemplo: pueden prepararse comprimidos mezclando el ingrediente activo con coadyuvantes y/o diluyentes comunes, y posteriormente, comprimiendo la mezcla en una máquina de fabricación de comprimidos convencional. Ejemplos de coadyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maiz, almidón de papa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y similares. Se puede utilizar cualquier otro coadyuvante o aditivo empleado habitualmente para propósitos tales como colorantes, saborizantes, conservadores, etc., con la condición de que sean compatibles con los ingredientes activos . Las soluciones para inyecciones se pueden preparar disolviendo el ingrediente activo y posibles aditivos en una parte del solvente para inyección, preferentemente agua estéril; ajusfando la solución al volumen deseado, esterilizando la solución y llenando con ella frascos o ampollas adecuadas. Puede agregarse cualquier aditivo adecuado utilizado convencionalmente en la técnica, tal como agentes para la tonicidad, conservadores, antioxidantes, etc. Ejemplos típicos de formulaciones de la invención ¦ son los siguientes: 1) Comprimidos que contienen 5.0 mg de un compuesto de la invención, calculado como la base libre: Compuesto 1 5.0 mg Lactosa 60 mg Almidón de maíz 30 mg Hidroxipropilcelulosa 2. mg Celulosa microcristalina 19.2 mg Croscarmelosa sódica Tipo A 2. mg Estearato de magnesio 0.84 mg 2) Comprimidos que contienen 0.5 mg de un compuesto de la invención, calculado como la base libre: Compu sto 1 0.5 mg Lactosa 46.9 mg Almidón de maíz 23.5 mg Povidona 1.8 mg Celulosa microcristalina 14.4 mg Croscarmelosa sódica Tipo A 1.8 mg Estearato de magnesio 0.63 mg 3) Jarabe que contiene, por mililitro: Compuesto 1 25 mg Sorbitol 500 mg Hidroxipropilcelulosa 15 mg Glicerol 50 mg etil-parabeno 1 mg Propil-parabeno 0.1 mg Etanol 0.005 mi Saborizante 0.05 mg Sacarina sódica 0.5 mg Agua hasta 1 mi 4) Solución para inyección que contiene, por mililitro Compuesto 1 0.5 mg Sorbitol 5.1 mg Ácido acético 0.05 mg Sacarina sódica 0.5 mg Agua hasta 1 mi

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Uso de un compuesto de la fórmula I: en donde R1 y R6 son, de manera independiente, hidrógeno, alquilo Ci-6 o halógeno; R2-R5 se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, ciano, OH, N¾, nitro, alquilo Ci_s, arilo, aril-alquilo C]_5, heteroaril-alquilo Ci_6, cicloalquil'o C3_8, cicloalquilo C3-8-alquilo Ci_6 , alcoxi Ci-6 , aril-alcoxi Ci-5, alquilo Ci_6-amino y aril-alquilamino Ci_6 , en donde cada alquilo, alcoxi o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, alquilo Ci_6 , alcoxi Ci_6 " o alcoxi Ci_6-alcoxi Ci-6 ," o R4 y R5 juntos son X-(CH2) n-Y, en donde X e Y se seleccionan de modo independiente entre el grupo que consiste en CH2, NH y 0; n es 1, 2 ó 3; y R2 y R3 se definen según lo descrito anteriormente; A es *NR8-C0, *C0-NR9, *NR8-CS o *CS-NR9, en donde R y R se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci_6, o R8 junto con R3 son alquileno C2-3 o CH2CH2O, en donde el oxigeno está unido al anillo fenilo, y el * indica el átomo que está unido al anillo fenilo; y R7 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo Ci_8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-6, heteroaril-alquilo Ci-g, cicloalquilo C3_8, cicloalquilo C3-8-alquilo Ci_6, alcoxi C1-6, aril-alcoxi Ci- , heteroaril-alcoxi C1-6, alquilamino Ci-6, aril-alquilamino Ci_6, heteroaril-alquilamino Ci_6, di- (alquil C1-6) -amino, 2 , 3-dihidrobenzo- [1, 4] dioxin-2-ilo o adairtantan-l-il-metilo, en donde cada alquilo y cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, alcoxi Ci_6 o NR10R , en donde R10 y R11 en forma independiente son hidrógeno o alquilo C1-6, o R10 y R11 junto con el nitrógeno forman un anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros que en forma opcional puede contener otro heteroátomo seleccionado entre N y O, y cada arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, acilo C1-6, aciloxi Cj.-6, NR10R13" en donde R10 y R11 en forma independiente son hidrógeno o alquilo C^, o R10 y R11 junto con el nitrógeno forman un anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros que en forma opcional puede contener otro heteroátomo seleccionado entre N y O; o un grupo Z-(CH2)m-W, en donde Z y W están unidos a dos átomos de carbono adyacentes y se seleccionan de manera independiente entre el grupo que comprende C¾, H y O; y m es 1, 2 ó 3; con la condición de que cuando R7 está unido a nitrógeno, entonces R7 no es alcoxi Cx_6, aril-alcoxi Ci-6, heteroaril-alcoxi Ci_6, alquilamino Ci-s, aril-alquilamino Ci-6, heteroaril-alquilamino Ci_6 o di- (alquil Ci_6)~amino; y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables; para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad donde está implicado un receptor A2A-

2. Uso de un compuesto conforme a la reivindicación 1, en donde la enfermedad donde está implicado un receptor A2a se selecciona entre el grupo que consiste en: enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, epilepsia, isquemia cerebral, ACV hemorrágico, hipoxia e isquemia neonatales, hemorragia subaracnoidea, lesión cerebral traumática, daño cerebral como consecuencia de paro cardiaco; y además, los compuestos se usan para el tratamiento de la depresión y trastornos psicóticos.

3. Uso de un compuesto conforme a la reivindicación 2, en donde la enfermedad donde está implicado un receptor 2A es la enfermedad de Parkinson.

4. Uso de un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque A es *NR8-CO o *CO-NR9.

5. Uso de un compuesto conforme a la reivindicación 4, caracterizado porque A es *NR8-CO.

6. Uso de un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R7 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo Ci-8, preferentemente, alquilo C3-8 y aun más preferentemente, alquilo C4_8 ramificado en la posición ß, cicloalquilo C3_8-metilo, cicloalquilo C3-8, metilfenilo, metoxibencilo y tiofen-2-il-metilo, en donde cada alquilo o cicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido con oxo.

7. Uso de un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R8 es hidrógeno .

8. Uso1 de un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones l a 7, caracterizado porque R9 es hidrógeno .

9. Uso de un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R6 es hidrógeno.

10. Uso de un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R1 es hidrógeno, metilo o cloro, preferentemente, hidrógeno.

11. Uso de un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R2~5 se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo Ci~ 6 , preferentemente metilo, alcoxi Ci_6 y alcoxi C!-6-alcoxi Ci_6 , con mayor preferencia, 2-metoxi-etoxi .

12. Uso de un compuesto conforme a la reivindicación 11, caracterizado porque R2 y R4 se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi Ci-& y alcoxi Ci-6-alcoxi Ci-6 , con mayor preferencia, 2-metoxi-etoxi .

13. Uso de un compuesto conforme a la reivindicación 11 ó 12, caracterizado porque R3 y R5 se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo Ci_6, preferentemente metilo, alcoxi Ci_6, preferentemente metoxi, alcoxi Ci-6-alcoxi Ci_s; con mayor preferencia, 2-metoxi-etoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi .

14. Uso de un compuesto conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona entre el grupo que consiste én: 4-Butirilamino-N-tiazol-2-il-benzamida; rac~3-Metoxi-4- ( 3-metil-4-oxo-pentanoilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida; rac- - ( 3-Metil-pentanoilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida; 4-Hexanoilamino-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida; 4- (2-Cicloheptil-acetilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida; rac-3-Metoxi-4- (3-metil-pentanoilamino) -W-tiazol-2-il-benzamida; 4- (2-Cicloheptil-acetilamino) -3-metoxi-iV-tiazol- 2-il-benzamida; rac-4- [2- (2-Oxo-ciclopentil) -acetilamino] -N-tiazol-2-il-benzamida; 4-Hexanoilamino-3-metoxi-I\7-tiazol-2-il-benzamida; 3-Metil-4- ( 4-fenil-butirilamino) -N-tiazol-2-il- benzamida; 4- ( 2-Ciclohexil-acetilamino) -U-tiazol-2-il-benzamida; rac-A- (2-Biciclo [2.2.1] hept-2-il-acetilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida; 4- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -ÍJ-(4, 5-dimetil-tiazol-2-il) -benzamida; 4- (2-Adamant-l-il-acetilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida ; 4- (3-Benzo [1,3] dioxol-5-il-propionilamino) -3-metil-IV-tiazol-2-il-benzamida ; 4- (3-Hidroxi-3-metil-butirilamino) -3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida; 4- (4-Fluoro-benzoilamino) -3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida; 4-Benzoilamino-N-tiazol-2-il-benzamida; [4- (Tiazol-2-ilcarbamoil) -fenil] -amida del ácido tiofen-3-carboxilico; N-Tiazol-2-il-4- (2-o-tolil-acetilamino) -benzamida; N-Tiazol-2-il-4- (2-tiofen-3-il-acetilamino) -benzamida; 4- (2-Ciclopentil-acetilamino) -3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida; 4- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -N-tiazol-2-il- benzamida ; 4- (3, 3-Dimetil-butirilamino) ~3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida ; 4- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -2-metoxi- -tiazol-2-il-benzamida; 3-Cloro-4- ( 3-raetil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida; 3-Bromo-4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -N-tiazol-2-i1-benzamida ; 4- (3-Metil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida; 3-Bromo-4- ( 3-metil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida; 4- (2-Ciclopentil-acetilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida; 3-Metil-4- (3-metil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida; 3-Cloro-4- (ciclopentancarbonil-amino) -W-tiazol-2-il-benzamida; 3-Cloro-4- (2-metil-benzoilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida; 3-Bromo-4- (ciclopentancarbonil-amino) -I\F-tiazol-2-il-benzamida; 4- (Ciclopentancarbonil-amino) -íV-tiazol-2-il-benzamida; 4- (Ciclopentancarbonil-amino) -3-metil-W-tiazol-2- il-benzamida; [2-Bromo-4- (tiazol-2-ilcarbamoil ) -fenil] -amida del ácido cicloheptancarboxílico; 4-Isobutirilamino-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida; Tiazol-2-ilamida del ácido 8- (3, 3-dimetil-butirilamino) -2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-carboxílico; 3-Brorno-4-butirilantino-N-tiazol-2-il-benzamida; 2- etoxi-4- (3-metil-butirilamino) -IV-tiazol-2-il-benzamida; [4- (Tiazol-2-ilcarbaraoil) -fenil] -amida del ácido cicloheptancarboxilico; rac-2-Metoxi-4- ( 2-metil-butirilamino) -iV-tiazol-2-il-benzamida; 4- (Ciclopentancarbonil-amino) -2-metoxi-i\ir-tiazol- 2-il-benzamida; 3-Bromo-4- (2-metil-benzoilamino) -JV-tiazol-2-il-benzamida; 3-Cloro-4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida; 4- (2-Ciclopentil-acetilamino) -2-propoxi-iV-tiazol-2-il-benzamida; 4- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -2-propoxi-iV-tiazol-2-il-benzamida; 4- (2-Ciclopentil-acetilamino) -3-fluoro-IV-tiazol- 2-il-benzamida; 4- (3-Metil-butirilamino) -2-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida; 3-Fluoro-4- (3-metil-butirilamino) -A7-tiazol-2-il-benzamida; 4-Butirilamino-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida; 4-Butirilamino-2-propoxi-N~tiazol-2-il-benzamida; 3-Fluoro-4- (2-metil-benzoilamino) -I\f-tiazol-2-il-benzamida; [2-Fluoro-4- (tiazol-2-ilcarbamoil) -fenil] -amida del ácido cicloheptancarboxilico; 4- (Ciclopentancarbonil-amino) -3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida; 4- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -2- (2-metoxi-etoxi) -N-tiazol-2-il-benzamida; 3-Fluoro-4- (3-metil-benzoilamino) -I\J-tiazol-2-il-benz mida ; rac-3-Fluoro-N-tiazol-2-il-4- (3,5, 5-trimetil-hexanoilamino) -benzamida; 4- (2-Ciclopentil-acetilamino) -2- (2-metoxi-etoxi) - Z\7-tiazol-2-il-benzamida; Tiazol-2-ilamida del ácido 4- (2-metil-benzoil) -3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-7-carboxilico; 4- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida; 4- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -2-metil-N-tiazol-2-il-benzamida; 5-Cloro-4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -2-metoxi-Jí-tiazol-2-il-benzamida; 4- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -N- (5-metil-tiazol-2 il) -benzamida; 5-Cloro-2-metoxi-4- ( 3-metil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida; 4- (2-Metil-benzoilamino) -N- ( 5-metil-tiazol-2-il) benzamida; Tiazol-2-ilamida del ácido 1- (3, 3-dimetil butiril) -1, 2,3, 4--cetrahidro-quinolin-6-carboxilico; 5-Cloro-2-metoxi-4- (2-metil-benzoilamino) -iV-tiazol-2-il-benzamida; Tiazol-2-ilamida del ácido 1- (3-metil-butiril) 1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxilico; Tiazol-2-ilamida del ácido 1- ( 3, 3-dimetil butiril) -2, 3-dihidro-lH-indol-5-carboxilico; 4- [ (3, 3-Dimetil-butiril) -metil-amino] -]\F-tiazol-2-il-benzamida; 4- [ (2-Ciclopentil-acetil) -propil-amino] -ÍV-tiazol-2-il-benzamida; 2- (2-Metoxi-etoxi) -4- (3-metil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida; rac-2-Propoxi-IV-tiazol-2-il-4- (3,5, 5-trimetil- hexanoilamino) -benzamida; rac-N-Tiazol-2-il-4- (3,5, 5-trimetil-hexanoilamino) -benzamida; 4-.(3-Ciclopentil-propionilamino) -W-tiazol-2-il-benzamida; 4- (2-Ciclopentil-acetilamino) -3-metoxi-W-tiazol-2-il-benzamida; [2-Metil-4- (tiazol-2-ilcarbamoil) -fenil] -amida del ácido cicloheptancarboxilico; 3-Metoxí-4- (3-fenil-propionilamino) -W-tiazol-2-il-benzamida; [2-Cloro-4- (tiazol-2-ilcarbamoil) -fenil] -amida del ácido cicloheptancarboxilico; 4- [2- ( 3-Metoxi-fenil ) -acetilamino] -3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida; 3-Bromo-4- (2-ciclopentil-acetilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida ; 4-Butirilamino-3-cloro-N-tiazol-2-il-benzamida; 5-Cloro-4- (2-ciclopentil-acetilamino) -2-metoxi-I\7-tiazol-2-il-benzamida; 5-Cloro-4- (2-ciclopentil-acetilamino) -2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida; 5-Cloro-4- (ciclopentancarbonil-amino) -2-metoxi-W-tiazol-2-il-benzamida ; 4- (Ciclohexancarbonil-amino) -2-metoxi-iJ-tiazol-2- il-benzamida ; 2-Metoxi-4- ( 4-metoxi-benzoilamino) -2V-tiazol-2-.il benzamida; 3-Metoxi-4-fenilacetilamino-2V-tiazol-2-il-benzamida; 3-Metil-ÍV-tiazol-2-il-4- (2-tiofen-2-il-acetilamino) -benzamida; 3-Cloro-4- (2-ciclopentil-acetilamino) -2V-tiazol-2 il-benzamida; 4- (4-Metoxi-benzoilamino) -3-metil-2V-tiazol-2-il-benzamida; 4-Butirilamino-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida; 4- (2-Cloro-benzoilamino) -3-metil-iV-tiazol-2-il~ benzamida; 4- (2, 5-Di-cloro-benzoilamino) -3-metil-2V-tiazol-2 il-benzamida ; 4- (2-Cloro-benzoilamino) -2-metoxi-2V-tiazol-2-il-benzamida; 4- (2-Etil-butirilamino) -2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida; 2-Metoxi-4- (2-metil-benzoilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida; 3-Metil-4- (3-fenil-propionilamino) -IV-tiazol-2-il benzamida; 4- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -3-metoxi-iV-tiazol-2 il-benzamida ; rac-3-Metil-N-tiazol-2-il-4- (3, 5, 5-trimetil-hexanoilamino) -benzamida; [2-Metoxi-4- (tiazol-2-ilcarbamoil) -fenil] -amida del ácido rac-2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-2-carboxílico; 4- (2, 2-Dimetil-propionilamino) -3-metoxi-I\7-tiazol-2-il-benzamida; 2-Metoxi-4- ( 4-metil-benzoilamino) -W-tiazol-2-il-benzamida; [3-Metoxi-4- (tiazol-2-ilcarbamoil) -fenil] -amida del ácido tiofen-2-carboxilico; 4- (3-Metoxi-benzoilamino) -iV-tiazol-2-il-benzamida; Tiazol-2-ilamida del ácido 8- ( 2-ciclopentil acetilamino) -2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-5-carboxílico; Tiazol-2-ilamida del ácido 6- (2-ciclopentil acetilamino) -bifenil-3-carboxílico; 4- (2-Ciclopentil-acetilamino) -3- (2-metoxi-etoxi) -iV-tiazol-2-il-benzamida; 4- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -2-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida ; 2-Cloro-4- (2-metil-benzoilamino) - -tiazol-2-il-benzamida; 4- (2-Fluoro-benzoilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida; 4- (2-Metoxi-benzoilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida; [2-Metil-4- (tiazol-2-ilcarbamoil) -fenil] -amida del ácido benzo [b] tiofen-2-carboxílico; Tiazol-2-ilamida del ácido 5- (3, 3-dimetil-butirilamino) -bifenil-2-carboxilico; N- (5-Cloro-tiazol-2-il) -4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -benzamida; N- (5-Cloro-tiazol-2-il) -4- ( 3-metil-butirilamino) -benzamida; N- (5-Cloro-tiazol~2-il) -4- (2-ciclopropil-acetilamino) -benzamida; 4-Butirilamino-N- ( 5-cloro-tiazol-2-il) -benzamida; 4-Benzoilamino-W- (5-cloro-tiazol-2-il) -benzamida; 3-Fluoro-N-tiazol-2-il-4- (4, , -trifluoro-3-metil-butirilamino) -benzamida; 4- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-3-trifluorometoxi-benzamida; 4- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -3-metoximetil-N-tiazol-2-il-benzamida; 4- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -3-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida; 3-Cloro-4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -5-metil-N-tiazol-2-il-benzamida; 4- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -3, 5-difluoro- - tiazol-2-il-benzamida; 4- (3, 3-Dimetil-butirilamino) -3, 5-dimetil-N-tiazol-2-il-benzamida; 4- (3, 3-Dimetil-butirilainino) -N-tiazol-2-il-3-trifluorometil-benzamida; 3-Cloro-4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-5-trifluorometil-benzamida; N- (2, 2-Dimetil-propil) -W-tiazol-2-il-tereftalamida ; 3, 5-Dicloro-4- (3, 3-dimetil-butirilamino) -N-tiazol-2-il-benzamida; 4- (3-ter-Butil-ureido) -i\7-tiazol-2-il-benzamida; y Ester 2, 2-dimetil-propílico de ácido [4-(tiazol- 2-ilcarbamoil) -fenil] -carbámico .

15. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, con la condición de que si A es *NR8-CO y R1-6 y R8 son todos hidrógeno, entonces R7 no es tiofen-2-ilo; y con la condición de que si A es *NRs-CO, R2-6 y R8 son todos hidrógeno y R1 es -propilo, entonces R7 no es metilo ni bencilo; y con la condición de que si A es *NR8-CO, R2, R4"6 y R8 son todos hidrógeno, R3 es yodo y R1 es i-propilo, entonces R7 no es metilo; y con la condición de que si A es *NR8-CO, R1, R3-6 y R8 son todos hidrógeno y R2 es hidroxilo, entonces R7 no es metilo ni etoxi .

16. Compuesto de la fórmula I conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, con la condición de que si A es *NR8-CO y R1"6 y R8 son todos hidrógeno, entonces R7 no se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo Ci_4, pentan-3-ilo, trifluorometilo, pirimidilo, furan-2-ilo, tiofen-2-ilo, fenilo sustituido o no sustituido, o bencilo sustituido o no sustituido; y con la condición de que si A es *NR8-CO, R2~6' y R8 son todos hidrógeno y R1 es i-propilo, entonces R7 no es metilo ni bencilo; y con la condición de que si A es *NR8-CO, R2, R4-6 y R8 son todos hidrógeno, R3 es yodo y R1 es i-propilo, entonces R7 no es metilo; y con la condición de que si A es *NR8-CO, R1, R3-6 y R8 son todos hidrógeno y R2 es hidroxilo, entonces R7 no es metilo ni etoxi; y con la condición de que si A es *NR8-CO, R2, R4"6 y R8 son todos hidrógeno, R2 es nitro y R7 es metilo, entonces R1 no es hidrógeno ni metilo; y con la condición de que si A es *C0-NR9, R1, R6 y R9 son todos hidrógeno y R7 es tiazol-2-ilo, entonces R2-5 no son todos hidrógeno o todos flúor; y con la condición de que si A es *CO-NR9, R2-5 y R9 son todos hidrógeno y R6 es metilo, entonces R1 puede no ser hidrógeno si R7 es 4-metil~tiazol-2-ilo, y R1 puede no ser metilo si R7 es 4, 5-dimetil-tiazol-2-ilo .