DE602004004925T2 - N-thiazol-2-yl-benzamid-derivate - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gehören zu einer neuen Klasse von N-Thiazol-2-yl-benzamidderivaten mit Affinität für den Adenosin 2A (A2A)-Rezeptor. Die Verbindungen sind A2A-Rezeptorliganden, wie Antagonisten, Agonisten, reverse Agonisten oder partielle Agonisten und sie sind nützlich bei der Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Störungen, bei denen ein A2A-Rezeptor betroffen ist. Beispiele für Erkrankungen, bei denen ein A2A-Rezeptor betroffen ist, sind die Parkinson'sche Erkrankung (PD), Alzheimer'sche Erkrankung, Huntington'sche-Erkrankung, Epilepsie, zerebrale Ischämie, haemorrhagischer Schlaganfall, neonatale Ischämie und Hypoxie, subarachnoidale Blutung, traumatische Gehirnverletzung, Gehirnschädigung nach Herzstillstand und bei der Behandlung von Depressionen und psychotischen Störungen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Adenosin liegt in allen Zellen, einschließlich Nervenzellen und Glia, von Säugerorganismen vor, wo es eine Vielzahl wichtiger physiologischer Vorgänge moduliert. Die Wirkung von Adenosin wird durch spezifische Rezeptoren, die zu der Familie von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören, vermittelt. Vier Adenosinrezeptoren wurden geklont und charakterisiert, A1, A2A, A2B und A3 (Fredholm et al., 1994, Pharmac. Rev., 46, 143-156). Die hauptsächlichen intrazellulären Signalstoffstoffwechselwege beinhalten die Bildung von cAMP, wobei A1- und A3-Rezeptoren die Inhibition der Adenylatcyclase hervorrufen und A2A- und A2B-Rezeptor sie aktivieren (Olah et al., Pharacol. Ther., 2000, 85, 55-75).
  • Alle Adenosinrezeptoren sind in dem ZNS lokalisiert worden (Impagnatiello et al., 2000, Emerg. Ther. Targets, 4, 635-644; Rosin et al., 1998, J. Comp. Neurol, 401, 163-186). Der Rezeptor, der hier von Interesse ist, A2A, wird überwiegend in Dopamin-reichen Gebieten, wie den Basalganglien-Bestandteilen, dem Striatum und dem Globus pallidus, bei verschiedenen Säugern, einschließlich Menschen, gefunden. Die Basalganglien, mit dem Striatum als einem zentralen Bestandteil, sind in die Integration von kortikaler, thalamischer und limbischer Informationen verwickelt, um motorisches Verhalten hervorzurufen (für einen Überblick siehe Svenningson et al., Prog. Neurobiol., 1999, 59, 355-396).
  • In dem Striatum werden A2A- und Dopamin-D2-Rezeptoren eng nebeneinanderliegend auf den striatopallidalen GABAergen Neuronen gefunden, wo sie den sogenannten indirekten Output-Pfad aus dem Striatum bilden, der in die motorische Inhibition verwickelt ist. A2A-Rezeptoren tragen zu der Kontrolle des motorischen Verhaltens durch Modulation der Neurotransmission von GABA, Dopamin, Acetylcholin und Glutamat auf verschiedenen Wegen bei. Z.Zt. sind die Wechselwirkungen zwischen A2A- und D2-Rezeptoren, und besonders die Wirkungen von A2A-Antagonisten, von großem Interesse bei der Behandlung von Morbus Parkinson (PD), der eine Abnahme der Dopaminspiegel involviert. Die A2A-Rezeptoren treten tonisch und antagonistisch mit den D2-Rezeptoren in Wechselwirkung, was eine Abnahme bei der Affinität der D2-Rezeptoren für Dopamin bei der Stimulation hervorruft. So könnten A2A-Antagonisten in der Lage sein, den Effekt von endogenem Dopamin, wie auch von klinisch verwendeten Dopaminagonisten zu steigern und den Zeitraum des Ansprechens auf ein dopaminerges Medikament verlängern. (Für Details und Verweise darin siehe z.B.: Richardson et al., 1997, Trends Pharmacol. Sci., 18, 338-344; Svenningson et al., Prog. Neurobiol., 1999, 59, 355-396; Fuxe et al., 2001, Parkinson's Dis. Adv., 86, 345-353).
  • Selektive A2A-Rezeptoragonisten und Antagonisten wurden in pharmakologischen, Verhaltens- und neuroprotektiven Experimenten bei Nagetieren und nicht-menschlichen Primaten weit verbreitet beschrieben (für Überblicke siehe: Richardson et al., 1997, Trends Pharmacol. Sci., 18, 338-344; Ribeiro et al., 2003, Prog. Neurobiol., 68, 377-392; Ongini et al., 2001, Il Farmaco, 56, 87-90; Wardas, 2003, Polish J. Pharmacology, 54, 313-326).
  • Die enge Wechselwirkung von D2- und A2A-Rezeptoren kann in Modellen von Katalepsie, klar veranschaulicht werden, wo D2-Rezeptorantagonisten wie auch A2A-Rezeptoragonisten Katalepsie induzieren, der durch A2A-Rezeptorantagonisten bzw. D2-Rezeptoragonisten entgegengewirkt wird (siehe Svenningson et al., Prog. Neurobiol., 1999, 59, 355-396 und Verweise darin).
  • In letzter Zeit wurde über vielversprechende Anti-Parkinsonwirkungen von A2A-Rezeptorantagonisten von vielen Forschern berichtet. Z.B. steigern sowohl SCH58261 (2-(2-Furanyl)-7-(2-phenylethyl)-7H-pyrazolo[3,4-e][1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-amin) wie auch KW-6002 (8-[(1E)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethenyl]-1,3-diethyl-3,7-dihydro-7-methyl-1H-purin-2,6-dion) kontralaterale Drehungen, die durch eine unterschwellige Dosis von Levodopa hervorgerufen werden, bei unilateral 6-OHDA (6-Hydroxydopamin)-läsionierten Mäusen und Ratten (siehe Ongini et al., 2001, Drug Dev. Res., 52, 379-386 und Verweise hierin). Darüber hinaus verbessert KW-6002 signifikant motori sche Beeinträchtigung, die bei nicht-menschlichen Primaten durch MPTP (1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin) induziert wird, ohne dass es Dyskinesien hervorruft, welches gewöhnlich für die langfristige Behandlung mit dem Dopaminagonisten L-Dopa beschrieben wird (Kanda et al., 1998, Ann. Neurol., 43 (4), 507-513; Grondin et al., 1999, Neurology, 52 (1), 1673-1677; Kanda et al., 2000, Exp. Neurol, 162, 321-327).
  • Daher zeigen A2A-Rezeptorantagonisten ein großes Potential als zukünftige Medikamente für die langfristige Medikation von PD-Patienten, da sie nicht nur die motorische Beeinträchtigung umkehren, sondern auch den Fortschritt der Erkrankung durch Förderung des Zellüberlebens verlangsamen oder stoppen können.
  • Über neuroprotektive Effekte durch A2A-Rezeptorantagonisten wurde kürzlich in in vivo und in vitro Modellen verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen berichtet (für einen Überblick siehe: Wardas J., Pol J Pharmacol. 2002, 54(4), 313-26 und Stone TW. Adv Exp Med Biol. 2002, 513, 249-80). Von A2A-Antagonisten wurde gezeigt, dass sie bei verschiedenen PD-Modellen, wie in MPTP-behandelten Mäusen und 6-OHDA-läsionierten Ratten, neuroprotektiv sind. Hier verhinderte KW-6002 den funktionellen Verlust von dopaminergen Nervenendigungen in dem Striatum, wie es auch die Gliose, die normalerweise um degenerierende Neurone herum induziert wird, verhinderte (Ikeda et al., 2002, J. Neurochem., 80, 262-270; Hirsch et al., 1999, Adv. Neurol., 80, 9-18; Kanda et al., 2000, Ann. Neurology, 43(4), 507-513; Lundblad et al., J Neurochem. 2003, 84(6), 1398-410). Ähnliche Ergebnisse wurden in experimentellen Modellen der Huntington'schen Erkrankung (HD) erhalten. In Ratten-HD-Modellen wurden durch Chinolinsäure oder Kainat induzierte Läsionen nach Verwendung von Adenosin-A2A-Rezeptorantagonisten reduziert, mit einer Abnahme beim striatalen Zellverlust und motorischen Veränderungen (Reggio et al., Brain Res. 831 (1-2), 12. Juni 1999, S. 315-318; Popoli et al., 2002, J. Neurosci., 22, 1967-1975). Zusätzlich wurde gezeigt, dass A2A-Rezeptorantagonisten den neuronalen Zelltod nach cerebraler Ischämie bei neugeborenen und erwachsenen Ratten und Wüstenmäusen reduziert (Gao Y., Phillis JW., Life Sci. 1994, 55(3), PL61-5; Monopoli A. et al., Neuroreport, 1998, 9(17), 3955-9). Von A2A Knock-out-Tieren wurde berichtet, dass sie gegenüber neonataler hypoischer Ischämie und transienter fokaler Ischämie (Bona E. et al., Neuropharmacology, 1997, 36(9), 1327-38; Chen JF. et al., J Neurosci, 1999, 19(21), 9192-200) und vor 3NP (3-Nitropropionsäure) induzierter, präsynaptischer, neurotoxischer Glutamatfreisetzung (Blum D. et al., J. Neurosci, 2003, 23(12), 5361-9) geschützt sind. Die Schutzwirkung von A2A-Antagonisten gegenüber Neurodegeneration durch Glutamatfreisetzung wurde bereits in einem Rattenmodell der ischämischen Schädigung des cerebralen Kortex gezeigt (Simpson RE., J Neurochem., 1992, 58(5), 1683-90 und O'Regan MH. et al., Brain Res., 1992, 582(1), 22-6).
  • Über den Schutz durch A2A-Antagonisten wurde auch bei primären Astrocyten, bei einem Rattenmodell von bFGF-induzierter Astrogliose, einer Amyloid-beta-Peptid 25-35 induzierten Neurotoxizität bei cerebralen Körnerzellen (CGCs) und einem Modell von QA-induziertem neuronalen Zelltod bei organotypischen Schichtkulturen von Ratten berichtet (Brambilla R., et al., Glia. August 2003; 43(2):190-4; Dall'Igna OP., et al., Br J Pharmacol. April 2003; 138(7):1207-9; Tebano MT, et al., Eur J Pharmacol. 30. August 2002; 450(3):253-7).
  • Zusammengefasst können A2A-Rezeptorantagonisten verschiedene Nervenzellen von verschiedenen Formen vor Schlaganfall-induzierter Neurodegeneration effektiv schützen (Abbracchio MP, Cattabeni F, Brain adenosine... Ann NQ Acad Sci 1999 890: 79-92; Ongini E. et al., Adenosine A2A receptors and neuroprotection 1997, 825:30-48).
  • Adenosin und seine Analoge induzieren "dämpfungsähnliche" Effekte in Tiermodellen von psychiatrischen Störungen (Minor et al., 1994, Behav Neurosci 108:265-276; Woodson et al., 1998, Behav Neurosci 112: 399-409). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass diese Verhaltensdefekte durch Adenosin A2A-Rezeptorantagonisten umgekehrt wurden (Minor et al., 2001, Behav Brain Res. 120: 230-212). Weitere Studien haben gezeigt, dass die Behandlung mit Adenosin oder 2-Chloradenosin die Immobilitätszeit in dem Maus-Forced-Swimming-Test, einem anderen Tiermodell der Dämpfung, das im allgemeinen als verlässlich betrachtet wird, steigerte (Porsolt et al., 1997, Arch Int Pharmacodyn Ther 229: 327-336).
  • Von verschiedenen Verbindungen mit doppelter Affinität für A2A- und A1-Rezeptorsubtypen, bekannt als die 4-Amino[1,2,3]triazolo[4,3-α]chinoxaline, wurde gezeigt, dass sie bei dem Ratten-Forced-Swimming-Test aktiv waren (Sarges et al., 1990, J Med Chem 33: 2240-2254), was auf eine antidepressive Wirkung der Substanzen hinweist. In allerletzter Zeit wurde herausgefunden, dass A2A-Rezeptor-Knockout-Mäuse weniger sensibel gegenüber "dämpfenden" Herausforderungen waren als ihre Wildtyp-Wurfgeschwister (El Yacoubi et al., 2001, Br J Pharmacol 134: 68-77). In Übereinstimmung mit diesen Daten reduzierten die A2A-Rezeptorantagonisten SCH58261 und KW6002 die Gesamtimmobilitätszeit bei dem Tail-Suspension-Test der Maus (El Yacoubi et al., 2001, Br J Pharmacol 134: 68-77). Von den Antagonisten SCH58621 und ZM241385 4-(2-[7-Amino-2-(2-furyl)[1,2,4]triazolo[2,3-α][1,3,5]triazin-5-ylamino]-ethyl)phenol wurde auch herausgefunden, dass sie die Immobilität vermindern, wenn sie Mäusen verabreicht werden, die zuvor auf eine hohe Immobilitätszeit gescreent wurden, während SCH58261 die Immobilität von Mäusen reduzierte, die selektiv für ihre "Hilflosigkeit" in diesem Modell gezüchtet wurden (El Yacoubi et al., 2001, Br J Pharmacol 134: 68-77).
  • Studien, die A2A-Knockout-Mäuse verwenden, lassen darauf schließen, dass diese Tiere ein abgeschwächtes Ansprechen auf Psychostimulantien, wie Amphetamin und Kokain, zeigen, trotz der Tatsache, dass ihre Expressions- und Bindungsaffinitäten von D1- und D2-Rezeptoren nicht beeinträchtigt sind (Chen et al., 2000, Neurosci 97:195-204). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Inaktivierung von A2A-Rezeptoren selektiv Amphetamin-induzierte Verhaltenssensibilisierung mildert (Chen et al., 2003, Neuropsychopharmacol 28: 1086-1095). Zusätzlich zeigten A2A-Knockout-Mäuse reduzierte Schreckreaktion und PPI auf den akustischen Schreckreiz (Wang et al., 2003), Messungen die häufig zum Nachweis antipsychotischer Aktivität verwendet werden. Weitere Unterstützung wird bei Studien gefunden, bei denen die pharmakologische Blockade von A2A-Rezeptoren mit selektiven Antagonisten die Vorlaufzeit-Inhibition (PPI) vollständig aufhob (Nagel et al., 2003, Synapse 49: 279-286). Psychostimulantien wie MK-801 und Amphetamin, schafften es nicht, Schreckreaktion und PPI bei A2A-KO-Mäusen zu unterbrechen (Wang et al., 2003, Behav Brain Res 143: 201-207).
  • So lassen die erhältlichen Beweise darauf schließen, dass Adenosin-A2A-Rezeptorantagonisten, indem sie spezifisch mesostriatale oder mesocorticolimbische dopaminerge Stoffelwechselwege modulieren, antidepressive und/oder antipsychotische Eigenschaften aufweisen können.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel I in ihrer weitesten Form wurden gemäß der Chemical Abstracts Registery-Datenbank in verschiedenen chemischen Katalogen ohne Hinweis auf irgendeine pharmazeutische Aktivität offenbart.
  • Von bestimmten Verbindungen der Formel I, worin R1 i-Propyl ist, wird in WO2000026202 offenbart, dass sie bei der Behandlung proliferativer Störungen, die mit einer veränderten zellabhängigen Kinaseaktivität im Zusammenhang stehen, nützlich sind.
  • Zwei Verbindungen der Formel I, worin R2 Hydroxy ist, werden in DE855120 als Antituberkulosewirkstoffe offenbart.
  • Daher zeigen A2A-Rezeptorantagonisten ein großes Potential als zukünftige Medikamente für die Langzeitbehandlung von PD-Patienten, da sie nicht nur die motorische Beeinträchtigung umkehren, sondern auch das Fort schreiten der Erkrankung durch Förderung des Zellüberlebens verlangsamen oder stoppen können.
  • Daher besteht ein Bedarf für neue A2A-Rezeptorantagonisten.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Das Anliegen der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen bereitzustellen, die Antagonisten an dem A2A-Rezeptor sind.
  • Dem gemäß betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel I
    Figure 00060001
    worin R1 und R6 unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Halogen sind;
    R2-R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, OH, NH2, Nitro, C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, Aryl-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkylamino und Aryl-C1-6-alkylamino besteht, worin jedes Alkyl, Alkoxy oder Aryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder C1-6-Alkoxy-C1-6-alkoxy substituiert sein kann;
    oder R4 und R5 zusammen X-(CH2)n-Y sind, worin X und Y unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus CH2, NH und Obesteht, n 1, 2 oder 3 ist und R2 und R3 wie oben definiert sind;
    A *NR8-CO, *CO-NR9, *NR8-CS oder *CS-NR9 ist, worin R8 und R9 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl besteht, oder R8 zusammen mit R3 C2-3-Alkylen oder CH2CH2O ist, worin der Sauerstoff an den Phenylring gebunden ist und das Symbol * anzeigt, dass das Atom an den Phenylring gebunden ist;
    und R7 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-8-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, Aryl-C1-6-alkoxy, Heteroaryl-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkylamino, Aryl-C1-6-alkylamino, Heteroaryl-C1-6-alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)-amino, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-2-yl oder Adamantan-1-yl-methyl besteht, worin jedes Alkyl und Cycloalkyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Oxo, C1-6-Alkoxy oder NR10R11 substituiert sein kann, worin R10 und R11 unabhängig Wasserstoff oder C1-6- Alkyl sind oder R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoff einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen aliphatischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthalten kann, das aus N und O ausgewählt ist, und jedes Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Acyl, C1-6-Acyloxy, NR10R11, worin R10 und R11 unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind oder R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoff einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen aliphatischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthal ten kann, das aus N und O ausgewählt ist, oder einer Gruppe Z-(CH2)m-W, worin Z und W an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus CH2, NH und O besteht, und m 1, 2 oder 3 ist, mit der Maßgabe, dass dann, wenn R7 an Stickstoff gebunden ist, R7 nicht C1-6-Alkoxy, Aryl-C1-6-alkoxy, Heteroaryl-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkylamino, Aryl-C1-6-alkylamino, Heteroaryl-C1-6-alkylamino oder Di-(C1-6-alkyl)-amino ist;
    und von pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen davon;
    zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, an der ein A2A-Rezeptor beteiligt ist.
  • Bei einem zweiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Verbindungen der Formel I umfasst, vorausgesetzt, dass wenn A *NR8-CO ist, und R1-6 und R8 alle Wasserstoff sind, R7 dann nicht Tiophen-2-yl ist;
    und vorausgesetzt, dass wenn A *NR8-CO ist, R2-6 und R8 alle Wasserstoff sind und R1 i-Propyl ist, R7 dann nicht Methyl oder Benzyl ist;
    und vorausgesetzt, dass wenn A *NR8-CO ist, R2, R4-6 und R8 alle Wasserstoff sind, R3 Jod und R1 i-Propyl ist, R7 dann nicht Methyl ist;
    und vorausgesetzt, dass wenn A *NR8-CO ist, R1, R3-6 und R8 alle Wasserstoff sind und R2 Wasserstoff ist, R7 dann nicht Methyl oder Ethoxy ist.
  • Bei einem dritten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, wie oben definiert, vorausgesetzt, dass wenn A *NR8-CO ist, und R1-6 und R8 alle Wasserstoff sind, R7 dann nicht aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus C1-4-Alkyl-, Pentan-3-yl, Trifluormethyl, Pyrimidyl, Furan-2-yl, Tiophen-2-yl, substituierten oder nicht-substituierten Phenyl oder substituierten oder unsubstituierten Benzyl besteht;
    und vorausgesetzt, dass wenn A *NR8-CO ist, R2-6 und R8 alle Wasserstoff sind und R1 i-Propyl ist, R7 dann nicht Methyl oder Benzyl ist;
    und vorausgesetzt, dass wenn A *NR8-CO ist, R2, R4-6 und R8 alle Wasserstoff sind, R3 Jod und R1 i-Propyl ist, R7 dann nicht Methyl ist;
    und vorausgesetzt, dass wenn A *NR8-CO ist, R1, R3-6 und R8 alle Wasserstoff sind und R2 Hydroxy ist, R7 dann nicht Methyl oder Ethoxy ist;
    und vorausgesetzt, dass wenn A *NR8-CO ist, R2, R4-6 und R8 alle Wasserstoff sind und R2 Nitro ist und R7 Methyl ist, R1 dann nicht Wasserstoff oder Methyl ist;
    und vorausgesetzt, dass wenn A *CO-NR9 ist, R1, R6 und R9 alle Wasserstoff sind und R7 Thiazol-2-yl ist, R2-5 dann nicht alle Wasserstoff oder alle Fluor sind;
    und vorausgesetzt, dass wenn A *CO-NR9 ist, R2-5 und R9 alle Wasserstoff sind und R6 Methyl ist, R1 dann nicht Wasserstoff sein kann, wenn R7 4-Methylthiazol-2-yl ist, und R1 nicht Methyl sein kann, wenn R7 4,5-Dimethylthiazol-2-yl ist.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind A2A-Rezeptorantagonisten mit einer menschlichen A2A-Bindungsaffinität (Ki) von 5 μM oder weniger, typischerweise von 1 μM oder weniger, vorzugsweise von 550 nM oder weniger, mehr vorzuziehen von 200 nM oder weniger, noch mehr vorzuziehen 50 nM oder weniger und am besten von 10 nM oder weniger.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Bei einer besonderen Ausführungsart betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung solcher Verbindungen für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung einer Erkrankung, an der ein A2A-Rezeptor beteiligt ist, die aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus der Parkinson'schen Erkrankung (PD), Alzheimer'schen Erkrankung, Huntington'schen Erkrankung, Epilepsie, zerebraler Ischämie, haemorrhagischem Schlaganfall, neonataler Ischämie und Hypoxie, subarachnoidaler Blutung, traumatischer Hirnverletzung, Hirnschädigung nach Herzstillstand besteht, und für die Behandlung von Depressionen und psychotischen Störungen.
  • Bei einer noch genaueren Ausführungsart betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung solcher Verbindungen für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung der Parkinson'schen Erkrankung.
  • Bei einer besonderen Ausführungsart betrifft die vorliegende Erfindung solche Verbindungen, worin A *NR8-CO oder *NR9-CO ist, insbesondere *NR8-CO.
  • Bei einer anderen besonderen Ausführungsart betrifft die vorliegende Erfindung solche Verbindungen, worin R7 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus C1-8-Alkyl, vorzugsweise C3-8-Alkyl und noch besser C4-8-Alkyl, das an der β-Position verzweigt ist, C3-8-Cycloalkylmethyl, C3-8-Cycloalkyl, Methylphenyl, Methoxybenzyl und Thiophen-2-yl-methyl besteht, wobei jedes Alkyl oder Cycloalkyl nicht-substituiert oder mit Oxo substituiert sein kann.
  • Bei einer anderen besonderen Ausführungsart betrifft die vorliegende Erfindung solche Verbindungen, worin R8 Wasserstoff ist.
  • Bei einer anderen besonderen Ausführungsart betrifft die vorliegende Erfindung solche Verbindungen, worin R9 Wasserstoff ist.
  • Bei einer anderen besonderen Ausführungsart betrifft die vorliegende Erfindung solche Verbindungen, worin R6 Wasserstoff ist.
  • Bei einer anderen besonderen Ausführungsart betrifft die vorliegende Erfindung solche Verbindungen, worin R1 Wasserstoff, Methyl oder Chlor, vorzugsweise Wasserstoff ist.
  • Bei wieder einer anderen besonderen Ausführungsart betrifft die vorliegende Erfindung solche Verbindungen, worin R2-5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Wasserstoff, Halogen C1-6-Alkyl, vorzugsweise Methyl, C1-6-Alkoxy und C1-6-Alkoxy-C1-6-Alkoxy, vorzugsweise 2-Methoxyethoxy, besteht.
  • Bei einer genaueren Ausführungsart betrifft die vorliegende Erfindung solche Verbindungen, worin R2 und R4 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Wasserstoff, C1-6-Alkoxy und C1-6-Alkoxy-C1-6-Alkoxy, vorzugsweise 2-Methoxyethoxy, besteht.
  • Bei einer anderen genaueren Ausführungsart betrifft die vorliegende Erfindung solche Verbindungen, worin R3 und R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, vorzugsweise Methyl, C1-6-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, und C1-6-Alkoxy-C1-6-Alkoxy, vorzugsweise 2-Methoxyethoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy besteht.
  • Besondere Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen 1 bis 133, wie sie in den Beispielen offenbart werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch als optische Isomere davon existieren und solche optischen Isomere werden auch von der Erfindung umschlossen. Durch die gesamte Beschreibung und die Ansprüche hindurch bezieht sich der Verweis auf spezifische Verbindungen auf die Razemate, außer es ist anders angegeben.
  • Die Bezeichnung C1-6-Alkyl bezieht sich auf eine verzweigte oder nicht-verzweigte Alkylgruppe mit einem bis einschließlich sechs Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl und 2-Methyl-1-propyl. Die Bezeichnung C1-8-Alkyl bezieht sich ähnlich auf eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit einem bis einschließlich acht Kohlenstoffatomen.
  • Die Bezeichnung C3-8-Cycloalkyl bezeichnet einen monocyclischen oder bicyclischen Kohlenstoffring mit 3 bis 8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, usw.
  • Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff Acyl eine Formyl-, C1-6-Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Aryl-C1-6-Alkylcarbonyl-, C3-8-Cycloalkylcarbonyl- und C3-8-Cycloalkyl-C1-6-Carbonylgruppe.
  • Die Begriffe C1-6-Alkoxy, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-Alkyl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino, C1-6-Alkylcarbonyl und dgl. bezeichnen solche Gruppen, in denen die C1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- und die C3-8-Cycloalkylgruppe wie oben definiert sind.
  • Die Bezeichnung Aryl bezieht sich auf eine carbocyclische aromatische Gruppe, wie Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl.
  • Die Bezeichnung Heteroaryl bezieht sich auf 5-gliedrige monocyclische Ringe, wie 1H-Tetrazolyl, 3H-1,2,3-Oxathiazolyl, 3H-1,2,4-Oxathiazolyl, 3H-1,2,5-Oxathiazolyl, 1,3,2-Oxathiazolyl, 1,3,4-Oxathiazolyl, 1,4,2-Oxathiazolyl, 3H-1,2,4-Dioxazolyl, 1,3,2-Dioxazolyl, 1,4,2-Dioxazolyl, 3H-1,2,3-Dithiazolyl, 3H-1,2,4-Dithiazolyl, 1,3,2-Dithiazolyl, 1,4,2-Dithiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 1H-1,2,4-Triazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, 1H-Imidazolyl, 1H-Pyrazolyl, 1H-Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, 1H-Pentazol; 6-gliedrige monocyclische Ringe wie 1,2,3-Oxathiazinyl, 1,2,4-Oxathiazinyl, 1,2,5-Oxathiazinyl, 4H-1,3,5-Oxathiazinyl, 1,4,2-Oxathiazinyl, 1,4,3-Oxathiazinyl, 1,2,3-Dioxazinyl, 1,2,4-Dioxazinyl, 4H-1,3,2-Dioxazinyl, 4H-1,3,5-Dioxazinyl, 1,4,2-Dioxazinyl, 2H-1,5,2-Dioxazinyl, 1,2,3-Dithiazinyl, 1,2,4-Dithiazinyl, 4H-1,3,2-Dithiazinyl, 4H-1,3,5-Dithiazinyl, 1,4,2-Dithiazinyl, 2H-1,5,2-Dithiazinyl, 2H-1,2,3-Oxadiazinyl, 2H-1,2,4-Oxadiazinyl, 2H-1,2,5-Oxadiazinyl, 2H-1,2,6-Oxadiazinyl, 2H-1,3,4-Oxadiazinyl, 2H-1,3,5-Oxadiazinyl, 2H-1,2,3-Thiadiazinyl, 2H-1,2,4-Thiadiazinyl, 2H-1,2,5-Thiadiazinyl, 2H-1,2,6-Thiadiazinyl, 2H-1,3,4-Thiadiazinyl, 2H-1,3,5-Thiadiazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 2H-1,2-Oxazinyl, 2H-1,3-Oxazinyl, 2H-1,4-Oxazinyl, 2H-1,2-Thiazinyl, 2H-1,3-Thiazinyl, 2H-1,4-Thiazinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Pyridyl, 2H-Pyranyl, 2H-Thiinyl; und auf bicyclische Ringe, wie 3H-1,2,3-Benzoxathiazolyl, 1,3,2-Benzodioxazolyl, 3H-1,2,3-Benzodithiazolyl, 1,3,2-Benzodithiazolyl, Benzfurazanyl, 1,2,3-Benzoxadiazolyl, 1,2,3-Benzothiadiazo-lyl, 2,1,3-Benzothiadiazolyl, 1H-Benzotriazolyl, 1,2-Benzisoxazolyl, 2,1-Benzisoazolyl, Benzoxazolyl, 1,2-Benzisothiazolyl, 2,1-Benzisothiazolyl, Benzothiazolyl, 1H-Benzimidazolyl, 1H-Indazolyl, 3H-1,2-Benzoxathiolyl, 1,3-Benzoxathiolyl, 3H-2,1-Benzoxathiolyl, 3H-1,2-Benzodioxolyl, 1,3-Benzodioxolyl, 3H-1,2-Benzodithiolyl, 1,3-Benzodithiolyl, 1H-Indolyl, 2H-Isoin dolyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, 1-Benzothienyl, 2-Benzothienyl, 1H-2,1-Benzoxazinyl, 1H-2,3-Benzoxazinyl, 2H-1,2-Benzoxazinyl, 2H-1,3-Benzoxazinyl, 2H-1,4-Benzoxazinyl, 2H-3,1-Benzoxazinyl, 1H-2,1-Benzothiazinyl, 1H-2,3-Benzothiazinyl, 2H-1,2-Benzothiazinyl, 2H-1,3-Benzothiazinyl, 2H-1,4-Benzothiazinyl, 2H-3,1-Benzothiazinyl, Cinnolinyl, Phtalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Isochinolyl, Chinolyl, 1H-2-Benzopyranyl, 2H-1-Benzopyranyl, 1H-2-Benzothiopyranyl oder 2H-1-Benzothiopyranyl.
  • Die Bezeichnung rac bedeutet razemisch.
  • Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Erfindung sind pharmazeutisch akzeptable Salze, die mit nicht-toxischen Säuren gebildet werden. Beispielhaft für solche organischen Salze sind diejenigen mit Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Bernstein-, Oxal-, Bis-methylensalicyl-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Salicyl-, Zitronen-, Glucon-, Milch-, Äpfel-, Mandel-, Zimt-, Citracon-, Asparagin-, Stearin-, Palmitin-, Itakon-, Glycol-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Benzolsulfon- und Theophyllinessigsäuren, wie auch die 8-Halotheophylline, wie z.B. 8-Bromtheophyllin. Beispiele für solch anorganische Salze sind diejenigen mit Salz-, Hydrobrom-, Schwefel-, Sulfam-, Phosphor- und Salpetersäure.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung oder diejenigen, die gemäß dieser Erfindung hergestellt werden, können auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, z.B. oral in der Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirups oder parenteral in der Form von Lösungen zur Injektion. Für die Herstellung solcher Zusammensetzungen können Verfahren, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, verwendet werden und alle pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel, Arzneiträger oder andere Zusätze, die normalerweise auf dem Fachgebiet verwendet werden, können verwendet werden.
  • Bequemer Weise werden die Verbindungen der Erfindung in Einheitsdosierungsformen verabreicht, die die Verbindungen in einer Menge von ungefähr 0,01 bis 100 mg enthält.
  • Die tägliche Gesamtdosis liegt normalerweise in dem Bereich von ungefähr 0,05 bis ungefähr 500 mg und am besten bei ungefähr 0,1 bis 50 mg der aktiven Verbindung der Erfindung.
  • Die Verbindungen der Erfindung werden durch die folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt:
    • a) Kopplung einer Verbindung mit der Formel II
      Figure 00120001
      worin R1 bis R8 wie oben beschrieben sind, mit einer Carbonsäure R7-COOH oder Carbonsäurechlorid R7-COCl, worin R7 wie oben definiert ist.
  • Die Kopplung der Verbindungen der Formel II mit Carbonsäuren R7-COOH wird durch Standardverfahren durchgeführt, die dem Chemiker, der auf dem Fachgebiet bewandert ist, bekannt sind. Dies beinhaltet die Kopplung in der Gegenwart eines Uroniumsalzkopplungsreagens und Diisopropylethylamin (DIPEA) bei Temperaturen zwischen 20 bis 80°C in einem geeigneten polaren oder apolaren Lösungsmittel, wie NMP oder 1,2-Dichlorethan, oder Kopplung der Ausgangsmaterialien der Formel II mit Carbonsäurechloriden R7-COCl in der Gegenwart einer geeigneten Base, wie Pyridin, bei Temperaturen zwischen 20 bis 60°C in einem geeigneten Lösungsmittel, wie 1,2-Dichlorethan.
    • b) Kondensation einer Verbindung mit Formel II mit Isocyanaten R7-NCO, worin R7 wie oben definiert ist.
  • Die Kopplung der Verbindungen der Formel II mit Isocyanaten R7-NCO wird durch Standardverfahren, die dem Chemiker, der auf dem Fachgebiet bewandert ist, bekannt sind, durchgeführt. Dies beinhaltet die Kondensation bei Temperaturen zwischen 20 bis 150°C in einem geeigneten polaren oder apolaren Lösungsmittel, wie NMP oder 1,2-Dichlorethan.
    • c) Kondensation einer Verbindung mit Formel II mit einem Chlorformat R7-OCOCl, worin R7 wie oben definiert ist.
  • Die Kopplung der Verbindungen der Formel II mit Chlorformaten R7-OCOCl wird durch Standardverfahren, die dem Chemiker, der auf dem Fachgebiet bewandert ist, bekannt sind, durchgeführt. Dies beinhaltet die Kondensation bei Temperaturen zwischen 20 bis 80°C in einem geeigneten polaren oder apolaren Lösungsmittel, wie NMP oder 1,2-Dichlorethan, in der Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin.
    • d) Kopplung einer Verbindung mit Formel III
      Figure 00130001
      worin R1 bis R6 wie oben beschrieben sind, mit einem Amin HN(R9)R7, worin R9 und R7 wie oben definiert ist.
  • Die Kopplung der Verbindungen der Formel III mit Aminen HN(R9)R7 wird durch Standardverfahren, die dem Chemiker, der auf dem Fachgebiet bewandert ist, bekannt sind, durchgeführt. Dies beinhaltet die Kopplung in der Gegenwart eines Uroniumsalz-Kopplungsreagens und Diisopropylethylamin (DIPEA) bei Temperaturen zwischen 20 bis 80°C in einem geeigneten polaren oder apolaren Lösungsmittel, wie NMP oder 1,2-Dichlorethan.
  • Die Verbindungen der Formel II wurden gemäß dem Standardverfahren, die dem Chemiker, der auf Fachgebiet bewandert ist, bekannt sind, durchgeführt, wie oben umrissen. Geeignete substituierte 4-Nitrobenzoesäurechloride waren entweder kommerziell erhältlich oder wurden durch Chlorierung der korrespondierenden Carbonsäuren mit Oxalylchlorid oder Sulfonylchlorid hergestellt und wurden mit geeigneten substituierten 2-Aminothiazolen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie 1,2-Dichlorethan, in der Gegenwart einer geeigneten Base, wie Pyridin, bei einer geeigneten Temperatur zwischen 20 bis 60°C gekoppelt. Die Produkte wurden dann zu den korrespondierenden Anilinen durch Verfahren, die dem Chemiker, der auf dem Fachgebiet bewandert ist, bekannt sind, reduziert, wie durch katalytische Hydrogenierung unter Verwendung von Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator, wie 5% Pd/C in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol; oder durch Reduktion unter Verwendung eines geeigneten Metallreagens, wie SnCl2 oder Zn(s), und einer geeigneten Säure, wie HCl, bei einer geeigneten Temperatur, wie Raumtemperatur, und in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Ethanol. Alternativ wurden Ausgangsmaterialien der Formel II durch Reaktion von geeignet substituierten N-geschützten 4-Aminobenzoesäuren durch Chlorierung der Carbonsäure und Kopplung mit geeignet substituierten 2-Aminothiazolen unter den gleichen Bedingungen, wie sie oben beschrieben wurden, gefolgt durch Entfernung der Schutzgruppen der Aminofunktionalität unter geeigneten Bedingungen, wie saurer Hydrolyse, hergestellt. Alternativ wurden geeignet substituierte 4-Aminobenzoesäuren mit geeignet substituierten 2-Aminothiazolen in der Gegenwart eines Carbodiimidkopplungsreagens, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimidhydrochlorid, in der Gegenwart eines geeigneten Zusatzstoffes, wie 1-Hydroxybenzotriazol, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie 1,2-Dichlorethan, in der Gegenwart einer geeigneten Base, wie DIPEA, bei einer geeigneten Temperatur zwischen 20 bis 60°C gekoppelt.
  • Verbindungen der Formel III wurden gemäß dem Standardverfahren, die dem Chemiker, der auf dem Fachgebiet bewandert ist, bekannt sind, hergestellt, wie oben umrissen wurde. Geeignete substituierte Methyl-4-chlorcarbonylbenzoate waren entweder kommerziell erhältlich oder wurden durch Chlorierung der korrespondierenden Carbonsäuren mit Oxalylchlorid oder Sulfonylchlorid hergestellt und wurden mit 2-Aminothiazol in einem geeigneten Lösungsmittel, wie 1,2-Dichlorethan, in der Gegenwart einer geeigneten Base, wie Pyridin, bei einer geeigneten Temperatur zwischen 20 bis 60°C gekoppelt. Die Produkte wurden dann zu den korrespondierenden Carboxylaten durch Verfahren, die dem Chemiker, der auf dem Fachgebiet bewandert ist, bekannt sind, verseift, wie durch Behandlung mit 2M NaOH (wässrig) bei einer geeigneten Temperatur, wie Raumtemperatur, in der Gegenwart eines geeigneten organischen Co-Lösungsmittels, wie THF, gefolgt von Ansäuern, um die Carbonsäureprodukte zu ergeben.
  • EXPERIMENTELLER TEIL
  • Analytische LC-MS-Daten wurden durch eine von zwei Methoden erhalten: (Methode A): auf einem PE Sciex API 150EX-Instrument, ausgerüstet mit einer IonSpray-Quelle und einem Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC-System. Säule: 30 × 4,6 mm Waters Symmetry C18-Säule mit 3,5 μm Teilchengröße; Lösungsmittelsystem: A = Wasser/Trifluoressigsäure (100:0,05) und B = Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure (5:95:0,03); Verfahren: lineare Gradientenelution mit 90% A zu 100% B in 4 Minuten mit einer Fliessgeschwindigkeit von 2 ml/min oder (Methode B): auf einem Micromass LCT-Instrument, ausgerüstet mit einer 4-Wege-MUX-ElectroSpray-Quelle, einem Micromass Waters MUX-2488 UV-Detektor, einem Sedex 754 4-Kanal-LT-ELS-Detektor, einem CTC Analytics HTS-PAL Autosampler, ausgerüstet mit 4 Injektionsdüsen, und 4 Waters 1525 Binary HPLC-Pumpen. Säule: 30 × 4,6 mm Waters Symmetry C18-Säule mit 3,5 μm Teilchengröße; Lösungsmittelsystem:
    A = Wasser/Trifluoressigsäure (100:0,05) und
    B = Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure (5:95:0,03); Verfahren: lineare Gradientenelution mit 90% A zu 100% B in 4 Minuten und mit einer Fliessgeschwindigkeit von 2 ml/min.
  • Die Reinheit wurde durch Integration der UV (254 nm) und ELSD-Spuren bestimmt. Die Retentionszeiten (RT) werden in Minuten ausgedrückt.
  • 1H-NMR-Spektren wurden bei 500,13 MHz auf einem Bruker Avance DRX500-Instrument oder bei 250,13 MHz auf einem Bruker AC 250-Instrument aufgezeichnet. Deuteriertes Dimethylsulfoxid (99,8% D) wurde als Lösungsmittel verwendet. TMS wurde als innerer Referenzstandard verwendet. Chemische Verschiebungswerte werden in ppm ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen werden für die Multiplizität von NMR-Signalen verwendet: s = Singulett, d = Doublet, t = Triplett, q = Quartett, qui = Quintett, h = Heptett, dd = Doppeldoublet, dt = Doppeltriplett, dq = Doppelquartett, tt = Triplett von Tripletts, m = Multiplets, br s = weites Singulet und br = weites Signal.
  • Für die Säulenchromatographie wurde Silikagel des Typs Kieselgel 60, 40 bis 60 mesh ASTM verwendet. Mikrowellen-erhitzte Experimente wurden mit einem Personal Chemistry Emrys Synthesiser oder einem Personal Chemistry Emrys Optimiser durchgeführt.
  • BEISPIELE
  • HERSTELLUNG VON ZWISCHENPRODUKTEN
  • 9-Amino-N-thiazol-2-yl-benzamid:
  • 2-Aminothiazol (100 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (200 ml) suspendiert und Pyridin (100 mmol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde portionsweise zu einer Suspension aus 4-Nitrobenzoesäurechlorid (150 mmol) in 1,2-Dichlorethan (500 ml) zugegeben und bei 60°C über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 1,2-Dichlorethan gewaschen und in Vacuo getrocknet.
    Ertrag: 96%
    1H-NMR (D6-DMSO): 7,33 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 8,26-8,41 (4H); 12,96 (br s, 1H).
  • 9-Nitro-N-thiazol-2-yl-benzamid (28 mmol) wurde in absolutem EtOH (400 ml) und Ethylacetat (200 ml) suspendiert und Eisessigsäure (50 ml) wurde zugegeben, gefolgt von 10% Pd/C (0,5 g). Die Mischung wurde für 72 Stunden bei 3 bar H2 hydriert. Die Hydrierungsmischung wurde gefiltert und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde NaHCO3 (gesättigt) und Ethylacetat zugegeben, die verbleibende feste Fraktion wurde durch Filtration entfernt und in Vacuo getrocknet. Die flüssigen Phasen wurden getrennt, die organischen Stoffe wurden mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und verdampft, um einen Feststoff zu ergeben. Die festen Fraktionen waren Rohprodukt und wurden verbunden.
    Ertrag: 83% (80% insgesamt)
    1H-NMR (D6-DMSO): 5,93 (s, 2H); 6,50 (d, 2H); 7,18 (d, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,84 (d, 2H); 12,05 (br s, 1H).
  • 4-Amino-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid:
  • 4-Nitro-3-methylbenzoesäure (83 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (500 ml) und Dimethylformamid (DMF) (5 ml) unter einer Argonatmosphäre suspendiert. Oxalylchlorid (2M in Dichlormethan, 62,3 ml) wurde langsam zu der gerührten Suspension zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung unter reduziertem Druck entfernt und die Reaktionsmischung wurde in 1,2-Dichlorethan (400 ml) erneut aufgelöst. Eine Suspension aus 2-Aminothiazol (83 mmol) und Pyridin (83 mmol) in 1,2-Dichlorethan (100 ml) wurde portionsweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 50°C über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und die Feststoffe wurden in Ethylacetat (500 ml) und NaHCO3 (gesättigt) (500 ml) erneut suspendiert. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt (reines Produkt) und die flüssigen Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit NaHCO3 (gesättigt) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und verdampft. Der Rohstoff wurde aus Ethylacetat rekristallisiert und die Produktfraktionen wurden verbunden.
    Ertrag: 76%
    1H-NMR (D6-DMSO): 2,58 (s, 3H); 7,33 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 8,10 (d, 2H); 8,20 (d, 2H); 12,92 (br s, 1H).
  • 4-Nitro-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid (63 mmol) wurde in absolutem EtOH (200 ml) und Ethylacetat (100 ml) suspendiert und es wurde Eisessigsäure (10 ml) zugegeben, gefolgt von 10% Pd/C (1 g). Die Mischung wurde über Nacht bei 3 bar H2 hydriert. Die Hydrierungsmischung wurde gefiltert und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde NaHCO3 (gesättigt) und Ethylacetat zugegeben, die verbleibende feste Fraktion wurde durch Filtration entfernt und in Vacuo getrocknet. Die flüssigen Phasen wurden getrennt, die organischen Stoffe wurden mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und verdampft, um einen Feststoff zu ergeben. Die festen Fraktionen waren das Produkt und wurden verbunden.
    Ertrag: 95% (72% insgesamt).
    1H-NMR (D6-DMSO): 2,09 (s, 3H); 5,71 (s, 2H); 6,63 (d, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,69-7,81 (m, 2H); 11,96 (br s, 1H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:
  • 4-Amino-2-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid:
    • Ertrag: 53%
    • 1H-NMR (D6-DMSO): 3,45 (s, 3H); 6,15 (s, 2H); 6,25-6,35 (2H); 7,20 (d, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,71 (d, 1H); 10,97 (s, 1H).
  • 4-Amino-3-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid:
    • Ertrag: 17%
    • 1H-NMR (D6-DMSO): 3,85 (s, 3H); 5,59 (s, 2H); 6,67 (d, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,48-7,65 (3H); 12,17 (br s, 1H).
  • 4-Amino-N-(5-chlorthiazol-2-yl)-benzamid:
    • Ertrag: 34%
    • 1H-NMR (D6-DMSO): 6,02 (s, 2H); 6,59 (d, 2H); 7,53 (s, 1H); 7,83 (d, 2H); 12,29 (br s, 1H).
  • 4-Amino-N-(5-methyl-thiazol-2-yl)-benzamid:
    • Ertrag: 16%
    • 1H-NMR (D6-DMSO): 2,35 (d, 3H); 5,90 (s, 2H); 6,57 (d, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,81 (d, 2H); 11,83 (s, 1H).
  • 4-Amino-2-chlor-N-thiazol-2-yl-benzamid:
  • 4-Nitro-2-chlor-N-thiazol-2-yl-benzamid (5 mmol) wurde in Eisessigsäure (20 ml) aufgelöst und zu einer Mischung aus SnCl2 in HCl (konzentriert) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann auf Eis gegossen und mit NaOH neutralisiert. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Stoffe wurden verbunden, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie auf Silika unter Verwendung eines Gradienten von Ethylacetat in Heptan gereinigt.
    Ertrag: 46% (insgesamt)
    1H-NMR (D6-DMSO): 5,95 (s, 2H); 6,52 (m, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 12,18 (s, 1H).
  • 4-Amino-2-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid:
  • 4-Acetylamino-2-methylbenzoesäure (16 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (100 ml) und DMF (1 ml) unter einer Argonatmosphäre suspendiert. Oxalylchlorid (2M in Dichlormethan, 12 ml) wurde langsam zu der gerührten Lösung zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung unter reduziertem Druck entfernt und die Reaktionsmischung wurde in 1,2-Dichlorethan (80 ml) erneut aufgelöst. Eine Suspension aus 2-Aminothiazol (16 mmol) und Pyridin (16 mmol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) wurde portionsweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 50°C über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und die Feststoffe wurden in Ethylacetat (100 ml) und NaHCO3 (gesättigt) (100 ml) erneut suspendiert. Die flüssigen Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die verbun denen organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie auf Silika unter Verwendung von Gradientenelution (Heptan/Ethylacetat) gereinigt.
    Ertrag: 25%.
  • 4-Acetylamino-2-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid (4 mmol) wurde über Nacht in HCl (8M) (50 ml) unter Rückfluss erhitzt. Der pH wurde auf 8 mit NaOH (wässrig, konzentriert) eingestellt und das Produkt wurde durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und in Vacuo getrocknet.
    Ertrag: 13% (3% insgesamt)
    1H-NMR (D6-DMSO): 2,35 (s, 3H); 5,66 (br s, 2H); 6,36-6,46 (2H); 7,17 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,98 (d, 1H).
  • 4-Amino-3-fluor-N-thiazol-2-yl-benzamid:
  • 4-Nitro-3-fluorbenzoesäure (535 mmol) wurde in Toluol (500 ml) und THF (75 ml) aufgelöst. Es wurde SOCl2 (930 mmol) zugegeben und die Mischung wurde für 5 Stunden auf 65°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt. Der Rest wurde in 1,2-Dichlorethan erneut aufgelöst. Diese Lösung wurde tröpfchenweise zu einer Suspension aus 2-Aminothiazol (480 mmol) und DIPEA (370 mmol) in 1,2-Dichlorethan (1 l) mit mechanischem Rühren zugegeben, während die Temperatur bei 95°C gehalten wurde. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf 60°C für 1,5 Stunden erhitzt, dann ließ man sie auf Raumtemperatur abkühlen und rührte über Nacht. Die Reaktionsmischung wurde gefiltert, die Feststoffe wurden mit 1,2-Dichlorethan gewaschen und in Vacuo getrocknet.
    Ertrag: 35%
    1H-NMR (D6-DMSO): 7,34 (d, 1H); 7,61 (d, 1H); 8,10 (m, 1H); 8,23 (m, 1H); 8,31 (m, 1H); 13,00 (br, 1H).
  • 4-Nitro-3-fluor-N-thiazol-2-yl-benzamid (7,5 mmol) wurde in EtOH (absolut, 60 ml) und Ethylacetat (30 ml) suspendiert, Eisessigsäure (5 ml) und 10% Pd/C (300 mg) wurden zugegeben und die Mischung wurde für 12 Tage unter 3 bar H2 hydriert. Die Reaktionsmischung wurde gefiltert und verdampft und in Ethylacetat (100 ml) und NaHCO3 (gesättigt, 60 ml) erneut aufgelöst. Die wässrige Phase wurde auf einen basischen pH mit NaOH (1M) eingestellt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und verdampft.
    Ertrag: 85% (30% insgesamt)
    1H-NMR (D6-DMSO): 6,00 (s, 2H); 6,80 (t, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,74 (m, 1H); 7,81 (m, 1H); 12,19 (s, 1H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:
  • 4-Amino-2-fluor-N-thiazol-2-yl-benzamid:
    • Ertrag: 16%
    • 1H-NMR (D6-DMSO): 6,19 (s, 2H); 6,35 (m, 1H); 6,43 (m, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,48-7,55 (2H); 11,64 (br, 1H).
  • 4-Amino-N-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-benzamid:
  • 4-tert-Butoxycarbonylaminobenzoesäure (6,3 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (6,3 mmol) wurden in einem Kolben verbunden und in 1,2-Dichlorethan (30 ml) suspendiert. 1-(3-Dimethylaminpropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (6,3 mmol) und DIPEA (15,4 mmol) wurden zugegeben, gefolgt von 4,5-Dimethyl-2-aminothiazolhydrochlorid (9,1 mmol). Die resultierende Lösung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt, dann wurde die Reaktionsmischung ausgiebig mit AcOH (wässrig, pH ~3) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und verdampft. Während der Verdampfung des Lösungsmittels präzipitierte das gewünschte Produkt und wurde durch Filtration gesammelt, mit 1,2-Dichlorethan gewaschen und getrocknet.
    Ertrag: 20%
    1H-NMR (D6-DMSO): 1,50 (s, 9H); 2,20 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 7,58 (d, 2H); 8,02 (d, 2H); 9,73 (s, 1H); 12,20 (br s, 1H).
  • [4-(Thiazol-2-yl-carbamoyl)-phenyl]-carbaminsäure-tert-butylester wurde vor der Verwendung durch Auflösung in Dichlormethan/Trifluoressigsäure (1:1) für 10 Minuten von Schutzgruppen befreit, gefolgt von Verdampfung des Lösungsmittels. Der Rest wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit NaOH (0,1M) extrahiert. Das gebildete Präzipitat war das Produkt und wurde durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • 4-Methylamino-N-thiazol-2-yl-benzamid:
  • 4-Aminobenzoesäureethylester (60,5 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (100 ml) aufgelöst und eine katalytische Menge 4-(N,N-Dimethylamin)pyridin wurde zugegeben, gefolgt durch Essigsäureanhydrid (66,6 mmol) in 1,2-Dichlorethan (15 ml). Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt, dann wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rest wurde in Ethylacetat (200 ml) erneut aufgelöst und mit HCl (0,1 m) × 2, Na2CO3 (wässrig, gesättigt) × 2, H2O und Sole extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, gefiltert und verdampft.
    Ertrag: 90%
    1H-NMR (D6-DMSO): 1,31 (t, 3H); 2,09 (s, 3H); 4,28 (q, 2H); 7,72 (d, 2H); 7,90 (d, 2H); 10,28 (s, 1H).
  • 4-Acetylaminobenzoesäureethylester (54,5 mmol) wurde in THF (100 ml) aufgelöst, und es wurde Kalium-tert-butoxid (54,5 mmol) zugegeben, gefolgt von Methyljodid (60 mmol). Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, dann wurde das Lösungsmittel verdampft. Das Rohprodukt wurde in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Roher 4-(Acetylmethylamino)-benzoesäureethylester wurde über Nacht in konzentrierter HCl (100 ml) unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und eine kleine Menge Natriumsulfit wurde zugegeben. Der pH wurde auf 4 mit NaOH (wässrig, konzentriert) eingestellt, dies ergab eine starke Präzipitation und die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und in Vacuo getrocknet.
    Ertrag: 74%
    1H-NMR (D6-DMSO): 2,72 (d, 3H); 6,45 (q, 1H); 6,53 (d, 2H); 7,68 (d, 2H).
  • 4-Methylaminobenzoesäure (13,2 mmol) wurde in DMF (4 ml) und 1,2-Dichlorethan (25 ml) aufgelöst. Es wurden DIPEA (13,2 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (13,2 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (13,2 mmol) und 2-Aminothiazol (13,2 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei 40°C für 72 Stunden gerührt. Es wurde HCl (2M) (13,2 mmol) zugegeben, gefolgt von Wasser (20 ml), worauf ein Feststoff präzipitierte. Dieser wurde durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und in Vacuo getrocknet.
    Ertrag: 32% (22% insgesamt)
    1H-NMR (D6-DMSO): 2,75 (s, 3H); 3,93 (br, 1H); 6,59 (d, 2H); 7,19 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,92 (d, 2H); 12,12 (br s, 1H).
  • 4-Propylamino-N-thiazol-2-yl-benzamid:
  • 4-Amino-N-thiazol-2-yl-benzamid (2,28 mmol) wurde in THF (10 ml) suspendiert und Propanal (3,42 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Eisessigsäure (4,2 mmol) und NaBH(OAc)3 (4,56 mmol). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wurde mehr NaBH(OAc)3 (2,28 mmol) zugegeben und das Rühren für 3,5 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung unter reduziertem Druck entfernt und der Rest wurde in Ethylacetat (100 ml) und NaHCO3 (gesättigt) (40 ml) erneut aufgelöst (pH der wässrigen Phase wurde auf 11 eingestellt). Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und verdampft. Das Rohprodukt wurde aus EtOH rekristallisiert.
    Ertrag: 36%
    1H-NMR (D6-DMSO): 0,94 (t, 3H); 1,57 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 6,49 (t, 1H); 6,60 (d, 2H); 7,18 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,89 (d, 2H); 12,07 (s, 1H).
  • 4-Amino-2-propoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid:
  • NaH (60% in Ölsuspension) (30 mmol) wurde in einen Kolben gewogen und DMF (30 ml) wurde zugegeben, gefolgt von tröpfchenweiser Zugabe von 1-Propanol. 2-Fluor-4-nitro-N-thiazol-2-yl-benzamid (7,5 mmol) wurde portionsweise zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei 80°C gerührt und dann in Wasser (90 ml) gegossen. Es wurde HCl (22 mmol) zugegeben und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie auf Silika unter Verwendung von Gradientenelution (Heptan/Ethylacetat) gereinigt.
    Ertrag: 11%
    1H-NMR (D6-DMSO): 0,98 (t, 3H); 1,78 (m, 2H); 4,21 (t, 2H); 7,32 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,86-7,93 (3H).
  • 9-Nitro-2-propoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid (0,8 mmol) wurde in EtOH (30 ml) und Ethylacetat (6 ml) suspendiert, Eisessigsäure (2,5 ml) und 10 Pd/C (40 mg) wurde zugegeben und die Mischung wurde unter 3 bar H2 für 3 Tage hydriert. Die Reaktionsmischung wurde gefiltert und verdampft, in Ethylacetat erneut aufgelöst und mit NaHCO3 (gesättigt) extrahiert. Die organischen Stoffe wurden über MgSO4 getrocknet, gefiltert und verdampft, um das Produkt zu ergeben.
    Ertrag: 96% (10% insgesamt)
    1H-NMR (D6-DMSO): 0,98 (t, 3H); 1,77 (m, 2H); 4,21 (t, 2H); 7,32 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,86-7,96 (3H); 12,25 (br s, 1H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:
  • 4-Amino-2-(2-methoxyethoxy)-N-thiazol-2-yl-benzamid:
    • Ertrag: 16%
    • 1H-NMR (D6-DMSO): 3,32 (s, 3H); 3,74 (t, 2H); 4,44 (t, 2H); 7,33 (d, 1H); 7,56 (d, 1H), 7,92-8,01 (3H); 12,14 (s, 1H).
  • 4-Amino-3-(2-methoxyethoxy)-N-thiazol-2-yl-benzamid:
    • Ertrag: 20%
    • 1H-NMR (D6-DMSO): 3,35 (s, 3H); 3,72 (t, 2H); 4,18 (t, 2H); 5,53 (s, 2H); 6,69 (d, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,57 (dd, 1H); 7,64 (d, 1H); 12,14 (s, 1H).
  • 4-Amino-3-propoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid:
    • Ertrag: 11%
    • 1H-NMR (D6-DMSO): 1,05 (t, 3H); 1,7 (m, 2H); 4,0 (t, 2H); 5,5 (br, 2H); 6,7 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 12,15 (br, 1H).
  • 4-Amino-3-chlor-N-thiazol-2-yl-benzamid:
  • 4-Amino-3-chlorbenzoesäuremethylester (21,6 mmol) wurde in EtOH (25 ml) und NaOH (1M, 25 ml) bei Rückfluss für 2 Stunden verseift. Das organische Lösungsmittel wurde verdampft und der pH auf 4 eingestellt. Das Produkt wurde durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und in Vacuo getrocknet.
    Ertrag: 92%
    1H-NMR (D6-DMSO): 6,15 (s, 2H); 6,79 (d, 1H); 7,59 (dd, 1H); 7,71 (d, 1H); 12,37 (br s, 1H).
  • 4-Amino-3-chlorbenzoesäure (19,8 mmol) wurde in DMF (10 ml) und 1,2-Dichlorethan (80 ml) aufgelöst. Es wurden DIPEA (19,8 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (19,8 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (19,8 mmol) und 2-Aminothiazol (19,8 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei 60°C über Nacht gerührt. Das Volumen wurde in Vacuo reduziert und es wurde Wasser (60 ml) zugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wurde mit NH4Cl (wässrig, gesättigt) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie auf Silika unter Verwendung von Gradientenelution (Heptan/Ethylacetat) gereinigt.
    Ertag: 42% (39% insgesamt)
    1H-NMR (D6-DMSO): 6,19 (s, 2H); 6,83 (d, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,83 (dd, 1H); 8,07 (d, 1H); 12,24 (br s, 1H).
  • 4-Amino-3-brom-N-thiazol-2-yl-benzamid:
  • 4-Aminobenzoesäure (100 mmol) wurde in DMF (50 ml) aufgelöst und N-Bromsuccinimid (100 mmol) wurde zugegeben. Gerührt bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden, wurde die Reaktionsmischung dann in Wasser (100 ml) gegossen. Das Produkt wurde durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und in Vacuo getrocknet.
    Ertrag: 70%
    1H-NMR (D6-DMSO): 6,10 (s, 2H); 6,78 (d, 1H); 7,63 (dd, 1H); 7,89 (d, 1H); 12,39 (br s, 1H).
  • 4-Amino-3-brombenzoesäure (18,5 mmol) wurde in DMF (10 ml) und 1,2-Dichlorethan (80 ml) aufgelöst. Es wurde DIPEA (18,5 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (18,5 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (18,5 mmol) und 2-Aminothiazol (18,5 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei 60°C über Nacht gerührt. Das Volumen wurde in Vacuo reduziert und es wurde Wasser (60 ml) zugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wurde mit NH4Cl (wässrig, gesättigt) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Silika unter Verwendung von Gradientenelution (Heptan/Ethylacetat) gereinigt.
    Ertrag: 33% (23% insgesamt)
    1H-NMR (D6-DMSO): 6,14 (s, 2H); 6,82 (d, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,86 (dd, 1H); 8,22 (d, 1H); 12,24 (br s, 1H).
  • 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid:
  • 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure (19,8 mmol) wurde in DMF (10 ml) und 1,2-Dichlorethan (80 ml) aufgelöst. Es wurde DIPEA (19,8 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (19,8 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (19,8 mmol) und 2-Aminothiazol (19,8 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei 60°C über Nacht gerührt. Das Volumen wurde in Vacuo reduziert und es wurde Wasser (60 ml) zugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wurde mit NH4Cl (wässrig, gesättigt) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und verdampft. Das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat rekristallisiert.
    Ertrag: 32%
    1H-NMR (D6-DMSO): 3,94 (s, 3H); 6,30 (s, 2H); 6,56 (s, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,76 (s, 1H); 11,05 (br s, 1H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:
  • 8-Amino-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäurethiazol-2-ylamid:
    • Ertrag: 33%
    • 1H-NMR (D6-DMSO): 4,34 (m, 2H); 4,49 (m, 2H); 5,68 (s, 2H); 5,37 (d, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,48 (d, 1H); 10,94 (br s, 1H).
  • 4-Amino-3,5-difluor-N-thiazol-2-yl-benzamid:
    • Ertrag: 27%
    • LC/MS (m/z) 256 (MH+); RT = 1,9 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 94%; 99%.
  • 4-Amino-N-thiazol-2-yl-3-trifluormethoxybenzamid:
    • Ertrag: 71%
    • LC/MS (m/z) 304 (MH+); RT = 2,3 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 64%; 98%.
  • 9-Amino-3-chlor-5-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid:
    • Ertrag: 1,1%
    • LC/MS (m/z) 268 (MH+); RT = 2,2 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 97%; 99%.
  • 4-Amino-3,5-dimethyl-N-thiazol-2-yl-benzamid:
    • Ertrag: 69%
    • LC/MS (m/z) 248 (MH+); RT = 1,8 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 85%; 99%.
  • 4-Amino-N-thiazol-2-yl-3-trifluormethylbenzamid:
  • Das Ausgangsmaterial: 4-Amino-3-trifluormethylbenzoesäure wurde gemäß den Literaturverfahren hergestellt: Krüger et al., Arzneim.Forsch.; 34; 11a; 1984; 1612-1624.
    Ertrag: 14%
  • 4-Amino-3-chlor-N-thiazol-2-yl-5-trifluormethylbenzamid:
  • Das Ausgangsmaterial: 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylbenzoesäure wurde gemäß den Literaturverfahren hergestellt: Krüger et al., Arzneim.Forsch.; 34; 11a; 1984; 1612-1624.
    Ertrag: 20%
    LC/MS (m/z) 322 (MH+); RT = 2,6 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 97%; 99%.
  • 5-Aminobiphenyl-2-carbonsäurethiazol-2-ylamid:
  • 2-Brom-4-nitrotoluol (50 mmol), Phenylborsäure (55 mmol), Pd(PPh3)2 Cl2 (2,5 mmol) und K2CO3 (160 mmol) wurden in einen Kolben verbunden und in einer Mischung von Ethylenglycoldimethylether (50 ml) und Wasser (40 ml) unter einer Argonatmosphäre für 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die dunkle Mischung wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2CO3 getrocknet, gefiltert und verdampft, um ein braunes Öl zu ergeben, das mit Wasser tritiiert wurde. Das Rohprodukt präzipitierte und wurde durch Filtration entfernt und aus MeOH rekristallisiert.
    Ertrag: 96%
    1H-NMR (D6-DMSO): 2,35 (s, 3H); 7,32-8,20 (8H).
  • 2-Methyl-5-nitrobiphenyl (48 mmol) wurde in Pyridin (100 ml) und Wasser (150 ml) suspendiert und es wurde KMnO4 (239 mmol) portionsweise über einen Zeitraum von 1 Stunde zugegeben. Die Mischung wurde für 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und MnO2 wurde abgefiltert. HCl (konzentriert) wurde zu dem Filtrat zugegeben bis das Produkt präzipitierte, das Produkt wurde durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und in Vacuo getrocknet.
    Ertrag: 85%
    1H-NMR (D6-DMSO): 7,37-8,39 (8H).
  • 5-Nitrobiphenyl-2-carbonsäure (25 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (100 ml) suspendiert und zwei Tropfen DMF wurden hinzugegeben, gefolgt durch tröpfchenweise Zugabe von Oxalylchlorid (2M Lösung in Dichlormethan) (40 mmol). Die Mischung wurde homogen und wurde bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt. Verdampft bis zur Trockne, dann in 1,2-Dichlorethan (20 ml) erneut aufgelöst und zu einer Lösung aus 2-Aminothiazol (25 mmol) und Pyridin (30 mmol) in 1,2-Dichlorethan (50 ml) zugegeben. Über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, wurde die Mischung dann bis zur Trockne verdampft und mit Wasser titriert. Das Rohprodukt wurde abgefiltert und in MeOH gekocht. Der weiße Feststoff wurde abgefiltert und in Vacuo getrocknet.
    Ertrag: 73%
    1H-NMR (D6-DMSO): 7,27 (d, 1H); 7,32-7,53 (7H); 7,92 (d, 1H); 8,23 (m, 1H); 8,32 (m, 1H); 12,75 (s, 1H).
  • 5-Nitrobiphenyl-2-carbonsäurethiazol-2-ylamid (18,1 mmol) wurde in MeOH (50 ml) und Eisessigsäure (10 ml) suspendiert und Zn(s) (50 mmol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde nach ein paar Minuten homogen und das Rühren wurde für 24 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde gefiltert und bis zur Trockene verdampft, dann wurde Wasser (200 ml) zugegeben. Das Rohprodukt wurde durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
    Ertrag: 89% (53% insgesamt)
    1H-NMR (D6-DMSO): 5,71 (s, 2H); 6,55 (m, 2H); 7,12 (d, 1H); 7,20-7,91 (7H); 11,52 (br s, 1H).
  • 6-Aminobiphenyl-3-carbonsäurethiazol-2-ylamid:
  • 4-Aminobenzoesäure (100 mmol) wurde in DMF (100 ml) aufgelöst und N-Bromsuccinimid (100 mmol) wurde portionsweise zugegeben. Die orangene Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, dann in Wasser gegossen. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und aus MeOH rekristallisiert.
    Ertrag: 65%
    1H-NMR (D6-DMSO): 6,09 (s, 2H); 6,81 (d, 1H); 7,13 (dd, 1H); 7,89 (d, 1H); 12,37 (br, 1H).
  • 4-Amino-3-brombenzoesäure (65 mmol), Phenylborsäure (70 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (3,2 mmol) und K2CO3 (140 mmol) wurden in einem Kolben verbunden und in einer Mischung aus Ethylenglycoldimethylether (75 ml) und Wasser (75 ml) unter einer Argonatmosphäre für 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das organische Lösungsmittel wurde in Vacuo entfernt und der pH wurde auf 4 eingestellt. Das Rohprodukt wurde durch Filtration entfernt, in Ethylacetat erneut aufgelöst und durch einen Silikastopfen geleitet, um irgendwelche Pd-Reste zu entfernen. Das Filtrat wurde bis zur Trockene Verdampft und aus Ethylacetat/Heptan rekristallisiert, um gebrochen weiße Kristalle zu ergeben.
    Ertrag: 47%
    NMR (D6-DMSO): 5,56 (s, 2H); 6,78 (d, 1H); 7,30-7,75 (8H); 12,09 (br, 1H).
  • 6-Aminobiphenyl-3-carbonsäure (19 mmol) wurde in DMF (10 ml) und 1,2-Dichlorethan (80 ml) aufgelöst. DIPEA (19 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (19 mmol), 1-Hydroxybenzothiazol (19 mmol) und 2-Aminothiazol (19 mmol) wurden zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei 50°C über Nacht gerührt. Das Volumen wurde in Vacuo reduziert und Wasser (60 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde in Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wurde mit NH4Cl (wässrig, gesättigt) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie auf Silika unter Verwendung von Gradientenelution (Ethylacetat/Heptan) gereinigt.
    Ertrag: 26% (8% insgesamt)
    NMR (D6-DMSO): 5,64 (s, 2H); 6,82 (d, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,34-7,53 (6H); 7,83 (d, 1H); 7,88 (d, 1H); 12,21 (s, 1H).
  • 2,3-Dihydro-1H-indol-5-carbonsäurethiazol-2-ylamid:
  • 2,3-Dihydro-1H-indol-5-carbonsäure (12,4 mmol) wurde in DMF (5 ml) und 1,2-Dichlorethan (40 ml) aufgelöst. DIPEA (12,4 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (12,4 mmol), 1-Hydroxybenzothiazol (12,4 mmol) und 2-Aminothiazol (12,4 mmol) wurden zugegeben. Gerührt bei 50°C für 48 Stunden. HCl (2M) (12,4 mmol) wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben, gefolgt von Wasser (30 ml). Dies ergab eine starke Präzipitation, die durch Filtration entfernt wurde. Der Feststoff wurde mit Wasser und 1,2-Dichlorethan gewaschen und getrocknet.
    Ertrag: 56%
    1H-NMR (D6-DMSO): 6,60 (s, 1H), 7,26 (d, 1H); 7,44-7,54 (2H); 7,56 (d, 1H); 7,86 (d, 1H); 8,45 (s, 1H); 11,51 (br s, 1H).
  • 1H-Indol-5-carbonsäurethiazol-2-ylamid (7 mmol) wurde in Eisessigsäure (40 ml) aufgelöst und Natriumcyanoborhydrid (14 mmol) wurde portionsweise zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 18 Stunden war die Reaktion nicht vollständig und es wurden erneut 14 mmol Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Gerührt bei Raumtemperatur für 24 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (200 ml) gegossen. Der pH der Mischung wurde auf 10 mit NaOH (konzentriert) eingestellt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden verbunden, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie auf Silika unter Verwendung eines Gradienten aus Ethylacetat/Heptan (10:90 bis 70:30) als Eluenten gereinigt.
    Ertrag: 32% (18% insgesamt)
    1H-NMR (D6-DMSO): 2,98 (t, 2H); 3,57 (t, 2H); 6,35 (br s, 1H); 6,48 (d, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,75-7,82 (3H); 12,02 (br s, 1H).
  • 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-6-carbonsäurethiazol-2-ylamid:
  • 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin (100 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (100 ml) aufgelöst und Essigsäureanhydrid (102 mmol) wurde zugegeben. Gerührt bei Raumtemperatur für 4 Stunden, wurde das Lösungsmittel dann durch Verdampfung entfernt und der Rest wurde in Ethylacetat und Wasser aufgelöst. Die wässrige Phase wurde mit NaOH (2M) neutralisiert, die organischen Stoffe wurden getrennt, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und verdampft.
  • Der Rohstoff wurde direkt in der nächsten Reaktion verwendet.
  • Rohes 1-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-ethanon wurde in DMF (60 ml) aufgelöst und N-Bromsuccinimid (100 mmol) wurde portionsweise zugegeben. Gerührt bei Raumtemperatur für 3 Stunden, wurde die Reaktionsmischung dann in Wasser (150 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit NH4Cl (gesättigt) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und verdampft.
    Ertrag: 96%
    1H-NMR (D6-DMSO): 1,85 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 2,70 (m, 2H); 3,66 (m, 2H); 7,25-7,60 (3H).
  • 1-(6-Brom-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-ethanon (96 mmol) wurde in DMF (60 ml) aufgelöst und CuCN (200 mmol) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und in Wasser gegossen (400 ml). Wässriges NH3 (gesättigt) (100 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde heftig gerührt, bis sie blau wurde. Das Produkt präzipitierte und wurde durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
    Ertrag: 53%
    1H-NMR (D6-DMSO): 1,78 (m, 2H); 2,67 (m, 2H); 3,23 (m, 2H); 6,43 (d, 1H); 7,41-7,47 (2H).
    m/z: 201 (MH+)
  • 1-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-carbonitril (50 mmol) wurde in HCl (8M) (150 ml) für 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und der pH auf ungefähr 3 mit NaOH eingestellt. Das Produkt präzipitierte und wurde durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
    Ertrag: 61%
    1H-NMR (D6-DMSO): 1,79 (m, 2H); 2,68 (m, 2H); 3,23 (m, 2H); 5,45 (br, 1H); 6,48 (d, 1H); 7,45-7,50 (2H).
  • 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-6-carbonsäure (17 mmol) wurde in DMF (5 ml) aufgelöst und 1,2-Dichlorethan (15 ml) wurde zugegeben, gefolgt von DIPEA (17 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylacarbodiimidhydrochlorid (17 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (17 mmol) und 2-Aminothiazol (17 mmol). Gerührt bei 60°C für 96 Stunden wurde dann HCl (17 mmol) und Wasser (20 ml) zugegeben. Das organische Lösungsmittel wurde durch Verdampfung entfernt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Stoffe wurden über MgSO4 getrocknet, gefiltert und verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie auf Silika mit Gradienten (Heptan/Ethylacetat)-Elution gereinigt.
    Ertrag: 10% (3% insgesamt)
    1H-NMR (D6-DMSO): 1,80 (m, 2H); 2,70 (m, 2H); 3,24 (m, 2H); 6,46 (d, 1H); 6,56 (s, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,65-7,72 (2H).
  • 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-carbonsäurethiazol-2-ylamid:
  • 3-Hydroxy-4-nitrobenzoesäure (100 mmol) wurde in HCl (6M) (90 ml) und MeOH (160 ml) über Nacht unter Rückfluss erhitzt, die Mischung wurde abgekühlt und in Wasser gegossen (500 ml). Das Produkt wurde durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde direkt in der nächsten Reaktion verwendet.
  • Roher 3-Hydroxy-4-nitrobenzoesäuremethylester und Triphenylphosphin (100 mmol) wurde in trockenem THF (120 ml) aufgelöst und auf 0°C abgekühlt. Diethylazodicarboxylat (110 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von 2-Chlorethanol (110 mmol). Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen und sie wurde bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung entfernt und der Rest wurde in MeOH (80 ml) und Wasser (20 ml) erneut aufgelöst. Das Produkt präzipitierte und wurde durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
    Ertrag: 60%
    1H-NMR (D6-DMSO): 3,91 (s, 3H); 3,96 (t, 2H); 4,54 (t, 2H); 7,70 (dd, 1H); 7,81 (d, 1H); 8,01 (d, 1H).
  • 3-(2-Chlorethoxy)-4-nitrobenzoesäuremethylester (58 mmol) wurde in absolutem EtOH (200 ml) suspendiert und Ethylacetat (100 ml), Eisessigsäure (10 ml) und 10% Pd/C (1 g) wurde zugegeben. Die Mischung wurde unter 3 bar H2 für 3 Tage hydriert. Die Reaktionsmischung wurde gefiltert und verdampft.
  • Das Rohprodukt wurde direkt in der nächstens Reaktion verwendet.
  • 4-Amino-3-(2-chlorethoxy)-benzoesäuremethylester (58 mmol) wurde in DMF (150 ml) aufgelöst und K2CO3 (60 mmol) wurde zugegeben. Gerührt bei 100°C für 4 Tage. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (500 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit NH4Cl (gesättigt) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und verdampft. Das Rohprodukt wurde direkt in der nächsten Reaktion verwendet.
  • 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-carbonsäuremethylester (52 mmol) wurde in MeOH (20 ml) und NaOH (2M) (20 ml) aufgelöst und bei 60°C für 48 Stunden gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde durch Verdampfung entfernt und die wässrige Phase mit HCl (4M) angesäuert. Die organischen Produkte trennten sich als ein Öl und wurden mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet, gefiltert und verdampft. Der Rohstoff wurde durch Flash-Chromatographie auf Silika mit Gradientelution (Heptan/Ethylacetat) gereinigt.
    Ertrag: 31%
    1H-NMR (D6-DMSO): 3,33 (t, 2H); 4,10 (t, 2H); 6,51 (d, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,30 (dd, 1H).
  • 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-carbonsäure (16 mmol) wurde in DMF (5 ml) aufgelöst und 1,2-Dichlorethan (15 ml) wurde zugegeben, gefolgt von DIPEA (16 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylacarbodiimidhydrochlorid (16 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (16 mmol) und 2-Aminothiazol (16 mmol). Gerührt bei 60°C für 96 Stunden wurde dann HCl (16 mmol) und Wasser (20 ml) zugegeben. Das organische Lösungsmittel wurde durch Verdampfung entfernt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Produkt präzipitierte und wurde gefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde aus EtOH/Wasser rekristallisiert.
    Ertrag: 40% (6% insgesamt)
    1H-NMR (D6-DMSO): 3,58 (t, 2H); 4,35 (t, 2H); 6,82 (d, 1H); 6,89 (br s, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,69 (d, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,76 (dd, 1H).
  • N-Thiazol-2-yl-terephthalsäure:
  • 2-Aminothiazol (21 mmol) und Pyridin (21 mmol) wurden in 1,2-Dichlorethan (100 ml) suspendiert und eine Suspension aus Methyl-4-chlorcarbonylbenzoat (25 mmol) in 1,2-Dichlorethan (300 ml) wurde portionsweise zugegeben. Gerührt bei 50°C über Nacht wurde das Lösungsmittel dann unter reduziertem Druck entfernt. Die verbleibenden Feststoffe wurden in Ethylacetat und NaHCO3 (gesättigt) erneut suspendiert und dann gefiltert, mit Ethylacetat gewaschen und in Vacuo getrocknet.
    Ertrag: 79%
    1H-NMR (D6-DMSO): 3,90 (s, 3H); 7,31 (d, 1H); 7,59 (d, 1H); 8,09 (d, 2H); 8,20 (d, 2H); 12,83 (br s, 1H).
  • N-Thiazol-2-yl-terephthalsäuremethylester (16 mmol) wurden in THF (100 ml) und NaOH (2M, wässrig) (100 ml) aufgelöst und bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde durch Verdampfung unter reduziertem Druck entfernt und die wässrige Phase mit HCl (2M, wässrig) angesäuert. Das präzipitierte Produkt wurde durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und in Vacuo getrocknet.
    Ertrag: 71% (56% insgesamt)
    1H-NMR (D6-DMSO): 7,33 (d, 1H); 7,59 (d, 1H); 8,07 (d, 2H); 8,19 (d, 2H); 13.08 (br, 1H).
  • 4-Amino-N-(5-chlorthiazol-2-yl)-benzamid:
  • 2-Amino-5-chlorthiazolhydrochlorid (100 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (60 ml) suspendiert und Pyridin (4,7 mmol) wurde zugegeben. Eine Suspension von 4-Nitrobenzoesäurechlorid (43,8 mmol) in 1,2-Dichlorethan (150 ml). Die Reaktionsmischung wurde bei 50°C über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit NaHCO3 (gesättigt) (100 ml), Wasser (100 ml) und NaCl (100 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde aus EtOH rekristallisiert.
    Ertrag: 29%
    1H-NMR (D6-DMSO): 7,65 (s, 1H); 8,3 (d, 2H); 8,4 (d, 2H); 13,25 (br, 1H).
  • N-(5-Chlorthiazol-2-yl)-4-nitrobenzamid (12,9 mmol) wurde in MeOH (40 ml) und Eisessigsäure (90 ml) suspendiert und Zn(s) (51,5 mmol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei 70°C für 48 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockene verdampft. Wasser (200 ml) und konzentrierte Salzsäure (5 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde gefiltert und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung entfernt. Das Rohprodukt wurde aus EtOH/Wasser rekristallisiert.
    Ertrag: 54%
    1H-NMR (D6-DMSO): 6,04 (s, 2H); 6,6 (d, 2H); 7,5 (s, 1H); 7,85 (d, 2H); 12,4 (br).
  • 4-Amino-3-methoxymethyl-N-thiazol-2-yl-benzamid:
  • 3-Brommethyl-4-nitrobenzoesäureethylester (3,4 mmol) (kann entsprechend Literaturverfahren hergestellt werden: Damen et al.; Bioorg. Med. Chem.; EN; 10; 1; 2002; 71-78) wurde in MeOH (20 ml) suspendiert. NaOMe (5,4 M in MeOH, 0,77 ml) wurde langsam bei 0°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 0°C, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Ethylacetat (100 ml) wurde zugegeben und die organische Phase wurde mit Wasser (50 ml) und Sole (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, gefiltert und verdampft.
    Ertrag: 71%
    1H-NMR (D6-DMSO): 3,4 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 4,8 (s, 2H); 8,1 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,3 (s, 1H).
  • 3-Methoxymethyl-9-nitrobenzoesäuremethylester (2,6 mmol) wurde in MeOH (10 ml) aufgelöst und NaOH (2M, 10 ml) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 25°C über Nacht gerührt. Der pH wurde mit HCl auf pH = 3 eingestellt. 3-Methoxymethyl-9-nitrobenzoesäure wurde abgefiltert und mit Wasser gewaschen.
    Ertrag: 45%
    1H-NMR (D6-DMSO): 3,4 (s, 3H); 4,8 (s, 2H); 8,05 (d, 1H); 8,51 (d, 1H); 8,75 (s, 1H).
  • 3-Methoxymethyl-4-nitrobenzoesäure (1,6 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (10 ml) und Dimethylformamid (DMF) (0,1 ml) unter einer Argonatmosphäre suspendiert. Oxalylchlorid (2M in Dichlormethan, 1,3 ml) wurde langsam zu der gerührten Suspension zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung unter reduziertem Druck entfernt und die Reaktionsmischung wurde in 1,2-Dichlorethan (7 ml) erneut aufgelöst. Eine Suspension aus 2-Aminothiazol (1,3 mmol) und Pyridin (0,13 mmol) in 1,2-Dichlorethan (5 ml) wurde portionsweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 50°C für 48 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rohstoff wurde aus EtOH/Wasser rekristallisiert. Das Produkt enthielt kleine Mengen an Ausgangsmaterial. Verwendet ohne weitere Reinigung.
    LC/MS (m/z) 294 (MH+); RT = 2,4 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 74%, 92%.
  • 3-Methoxymethyl-4-nitro-N-thiazol-2-yl-benzamid (0,88 mmol) wurde in absolutem EtOH (9 ml) suspendiert. Es wurde Ethylacetat (4,5 ml) und Eisessigsäure (1,5 ml) zugegeben, gefolgt von 10% Pd/C (0,5 g). Die Mischung wurde für 72 Stunden bei 3 bar H2 hydriert. Die Hydrierungsmischung wurde gefiltert und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde NaOH (1M) zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Gereinigt durch präparative HPLC-MS.
    Ertrag: 17%
    1H-NMR (D6-DMSO): 3,3 (s, 3H); 4,4 (s, 2H); 6,7 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 12,1 (br, 1H).
  • HERSTELLUNG DER VERBINDUNGEN DER ERFINDUNG
  • BEISPIELE
  • 1: 4-Butyrylamino-N-thiazol-2-yl-benzamid
  • 200 μl einer 0,93 M Vorratslösung aus Buttersäure in DMF, die 6 mmol DIPEA pro mmol Buttersäure enthielt, wurden mit 100 μl einer 0,86 M Vorratslösung aus 0-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU) in DMF gemischt. Man ließ die Mischung für 10 Minuten bei Umgebungstemperatur reagieren, dann wurden 100 μl einer 0,43 M Vorratslösung aus 4-Amino-N-thiazol-2-yl-benzamid in DMF zugegeben. Die resultierende Mischung wurde für 18 Stunden bei Umgebungstemperatur inkubiert. Die Reinigung wurde durch präparative HPLC-MS durchgeführt.
    1H-NMR (D6-DMSO): 0,92 (t, 3H); 1,63 (m, 2H); 2,34 (t, 2H); 7,26 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,74 (d, 2H); 8,06 (d, 2H); 10,20 (s, 1H); 12,47 (br s, 1H).
    LC/MS (m/z) 290 (MH+); RT = 2,12 (Methode B); Reinheit (UV, ELSD): 98%, 100%.
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:
  • 2: rac-3-Methoxy-4-(3-methyl-4-oxo-pentanoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 362 (MH+); RT = 2,06 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 75%; 95%
  • 3: rac-4-(3-Methylpentanoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 318 (MH+); RT = 2,45 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 100%; 94%
  • 4: 4-Hexanoylamino-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 332 (MH+); RT = 2,56 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 100%; 100%
  • 5: 4-(2-Cycloheptylacetylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 358 (MH+); RT = 2,90 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 100%; 93%
  • 6: rac-3-Methoxy-4-(3-methylpentanoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 348 (MH+); RT = 2,65 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 94%; 98%
  • 7: 4-(2-Cycloheptylacetylamino)-3-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 389 (MH+); RT = 3,17 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 80%; 83%
  • 8: rac-4-[2-(2-Oxocyclopentyl)-acetylamino]-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 344 (MH+); RT = 2,08 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 84%; 91%
  • 9: 4-Hexanoylamino-3-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 348 (MH+); RT = 2,77 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 80%; 100%
  • 10: 3-Methyl-4-(4-phenylbutyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 380 (MH+); RT = 2,70 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 98%; 100%
  • 11: 4-(2-Cyclohexylacetylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 344 (MH+); RT = 2,71 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 100%; 91%
  • 12: rac-4-(2-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-acetylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 356 (MH+); RT = 2,78 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 97%; 93%
  • 13: 4-(3,3-Dimethylbutyrylamino)-N-(3,4-dimethylthiazol-2-yl)-benzamid
    • LC/MS (m/z) 346 (MH+); RT = 2,59 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 99%; 100%
  • 14: 4-(2-Adamantan-1-yl-acetylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 397 (MH+); RT = 3,12 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 80%; 96%
  • 15: 4-(3-Benzol[1,3]dioxol-5-yl-propionylamino)-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 410 (MH+); RT = 2,44 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 87%; 98%
  • 16: 4-(3-Hydroxy-3-methylbutyrylamino)-3-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 350 (MH+); RT = 1,90 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 96%; 88%
  • 17: 4-(4-Fluorbenzoylamino)-3-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 372 (MH+); RT = 2,66 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 84%; 95%
  • 18: 4-Benzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 324 (MH+); RT = 2,33 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 97%; 99%
  • 19: Thiophen-3-carbonsäure[4-(thiazol-2-ylcarbamoyl)-phenyl]-amid
    • LC/MS (m/z) 330 (MH+); RT = 2,33 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 100%; 99%
  • 20: N-Thiazol-2-yl-4-(2-o-tolylacetylamino)-benzamid
    • LC/MS (m/z) 352 (MH+); RT = 2,50 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 99%; 91%
  • 21: N-Thiazol-2-yl-4-(2-thiophen-3-yl-acetylamino)-benzamid
    • LC/MS (m/z) 344 (MH+); RT = 2,28 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 94%; 85%
  • 22: 4-(2-Cyclopentylacetylamino)-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid
  • 200 μl einer 0,2 M Vorratslösung an 4-Amino-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid in 1,2-Dichlorethan/DMF, die 1,2 mmol Pyridin pro mmol 4-Amino-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid enthielt, wurden 0,05 mmol Cyclopentylacetylchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden inkubiert. Die Reinigung wurde durch präparative HPLC-MS durchgeführt.
    1H-NMR (D6-DMSO): 1,23 (m, 2H); 1,53 (m, 2H); 1,63 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 2,25 (m, 1H); 2,40 (d, 2H); 2,90 (s, 3H); 7,27 (d, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,90 (dd, 1H); 7,98 (d, 1H); 9,38 (s, 1H); 12,49 (br).
    LC/MS (m/z) 344 (MH+); RT = 2,66 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 95%; 98
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:
  • 23: 9-(3,3-Dimethylbutyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 318 (MH+); RT = 2,54 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 99%; 99%
  • 24: 4-(3,3-Dimethylbutyrylamino)-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 332 (MH+); RT = 2,44 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 97%; 100%
  • 25: 4-(3,3-Dimethylbutyrylamino)-2-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 348 (MH+); RT = 2,63 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 98%; 100%
  • 26: 3-Chlor-4-(3-methylbutyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 339 (MH+); RT = 2,60 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 98%; 100%
  • 27: 3-Brom-4-(3,3-dimethylbutyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 397 (MH+); RT = 2,85 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 100%; 100%
  • 28: 4-(3-Methylbutyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 304 (MH+); RT = 2,22 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 100%; 100%
  • 29: 3-Brom-4-(3-methylbutyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 383 (MH+); RT = 2,64 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 88%; 96%
  • 30: 4-(2-Cyclopentylacetylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 330 (MH+); RT = 2,42 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 99%; 100%
  • 31: 3-Methyl-4-(3-methylbutyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 318 (MH+); RT = 2,24 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 100%; 97%
  • 32: 3-Chlor-4-(cyclopentancarbonylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 351 (MH+); RT = 2,73 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 100%; 100%
  • 33: 3-Chlor-4-(2-benzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 373 (MH+); RT = 2,81 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 89%; 100%
  • 34: 3-Brom-4-(cyclopentancarbonylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 395 (MH+); RT = 2,79 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 99%; 99%
  • 35: 4-(Cyclopentancarbonylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 316 (MH+); RT = 2,32 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 97%; 100%
  • 36: 4-(Cyclopentancarbonylamino)-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 330 (MH+); RT = 2,34 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 100%; 97%
  • 37: Cycloheptancarbonsäure[2-brom-4-(thiazol-2-yl-carbamoyl)-phenyl]-amid
    • LC/MS (m/z) 423 (MH+); RT = 3,20 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 90%; 99%
  • 38: 4-Isobutyrylamino-2-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 320 (MH+); RT = 2,20 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 100%; 97%
  • 39: 8-(3,3-Dimethylbutyrylamino)-1,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäurethiazol-2-yl-amid
    • LC/MS (m/z) 376 (MH+); RT = 2,68 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 99%; 100%
  • 40: 3-Brom-4-butyrylamino-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 369 (MH+); RT = 2,43 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 89%; 100%
  • 41: 2-Methoxy-4-(3-methylbutyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 334 (MH+); RT = 2,44 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 100%; 95%
  • 42: Cycloheptancarbonsäure[4-(thiazol-2-yl-carbamoyl)-phenyl]-amid
    • LC/MS (m/z) 344 (MH+); RT = 2,71 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 98%; 100%
  • 43: rac-2-Methoxy-4-(2-methylbutyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 334 (MH+); RT = 2,40 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 98%; 98%
  • 44: 4-(Cyclopentancarbonylamino)-2-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 346 (MH+); RT = 2,52 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 100%; 95%
  • 45: 3-Brom-4-(2-methylbenzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 417 (MH+); RT = 2,86 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 96%; 100%
  • 46: 3-Chlor-4-(3,3-dimethylbutyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 353 (MH+); RT = 2,82 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 95%; 97%
  • 47: 4-(2-Cyclopentylacetylamino)-2-propoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 389 (MH+); RT = 3,32 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 87%; 100%
  • 48: 4-(3,3-Dimethylbutyrylamino)-2-propoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 376 (MH+); RT = 3,29 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 84%; 99%
  • 49: 4-(2-Cyclopentylacetylamino)-3-fluor-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 348 (MH+); RT = 2,75 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 98%; 100%
  • 50: 4-(3-Methylbutyrylamino)-2-propoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 362 (MH+); RT = 3,02 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 87%; 100%
  • 51: 3-Fluor-4-(3-methylbutyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 322 (MH+); RT = 2,41 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 99%; 100%
  • 52: 4-Butyrylamino-3-fluor-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 308 (MH+); RT = 2,19 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 73%; 84%
  • 53: 4-Butyrylamino-2-propoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 348 (MH+); RT = 2,82 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 97%; 100%
  • 54: 3-Fluor-4-(2-methylbenzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 356 (MH+); RT = 2,57 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 95%; 100%
  • 55: Cycloheptancarboxylsäure[2-fluor-4-(thiazol-2-yl-carbamoyl)phenyl]-amid
    • LC/MS (m/z) 362 (MH+); RT = 2,90 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 88%; 99%
  • 56: 4-(Cyclopentancarbonylamino)-3-fluor-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 334 (MH+); RT = 2,53 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 100%; 100%
  • 57: 4-(3,3-Dimethylbutyrylamino)-2-(2-methoxyethoxy)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 392 (MH+); RT = 2,85 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 97%; 100%
  • 58: 3-Fluor-4-(3-methylbenzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 356 (MH+); RT = 2,69 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 94%; 100%
  • 59: rac-3-Fluor-N-thiazol-2-yl-4-(3,5,5-trimethylhexanoylamino)benzamid
    • LC/MS (m/z) 378 (MH+); RT = 3,25 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 99%; 100%
  • 60: 4-(2-Cyclopentylacetylamino)-2-(2-methoxyethoxy)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 405 (MH+); RT = 2,97 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 95%; 100%.
  • 61: 4-(2-Methylbenzoyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-carbonsäurethiazol-2-yl-amid
    • LC/MS (m/z) 380 (MH+); RT = 2,65 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 96%; 100%.
  • 62: 4-(3,3-Dimethylbutyrylamino)-3-fluor-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 336 (MH+); RT = 2,74 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 94%; 100%.
  • 63: 4-(3,3-Dimethylbutyrylamino)-2-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 332 (MH+); RT = 2,66 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 94%; 87%.
  • 64: 5-Chlor-4-(3,3-dimethylbutyrylamino)-2-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 383 (MH+); RT = 3,14 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 99%; 100%.
  • 65: 4-(3,3-Dimethylbutyrylamino)-N-(5-methyl-thiazol-2-yl)-benzamid
    • LC/MS (m/z) 332 (MH+); RT = 2,54 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 98%; 100%.
  • 66: 5-Chlor-2-methoxy-4-(3-methylbutyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 369 (MH+); RT = 2,93 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 97%; 100%.
  • 67: 4-(2-Methylbenzoylamino)-N-(5-methyl-thiazol-2-yl)-benzamid
    • LC/MS (m/z) 352 (MH+); RT = 2,53 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 95%; 100%.
  • 68: 1-(3,3-Dimethylbutyryl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-carbonSäure-thiazol-2-yl-amid
    • LC/MS (m/z) 358 (MH+); RT = 2,80 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 97%; 95%.
  • 69: 5-Chlor-2-methoxy-4-(2-methylbenzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 403 (MH+); RT = 3,15 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 86%; 99%.
  • 70: 1-(3-Methylbutyryl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-carbonsäurethiazol-2-yl-amid
    • LC/MS (m/z) 344 (MH+); RT = 2,58 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 99%; 98%.
  • 71: 1-(3,3-Dimethylbutyryl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-carbonsäurethiazol-2-yl-amid
    • LC/MS (m/z) 344 (MH+); RT = 2,79 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 99%; 97%.
  • 72: 4-[(3,3-Dimethylbutyryl)-methylamino]-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 332 (MH+); RT = 2,62 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 92%; 92%.
  • 73: 4-[(2-Cyclopentylacetyl)-propylamino]-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 373 (MH+); RT = 2,99 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 97%; 100%.
  • 74: 2-(2-Methoxyethoxy)-4-(3-methylbutyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 378 (MH+); RT = 2,66 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 81%; 99%.
  • 75: rac-2-Propoxy-N-thiazol-2-yl-4-(3,5,5-trimethylhexanoylamino)benzamid
    • LC/MS (m/z) 419 (MH+); RT = 3,80 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 83%; 98%.
  • 76: rac-N-Thiazol-2-yl-4-(3,5,5-trimethylhexanoylamino)-benzamid
    • LC/MS (m/z) 360 (MH+); RT = 3,04 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 98%; 100%.
  • 77: 4-(3-Cyclopentylpropionylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 344 (MH+); RT = 2,79 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 99%; 100%.
  • 78: 4-(2-Cyclopentylacetylamino)-3-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 360 (MH+); RT = 2,79 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 100%; 100%.
  • 79: Cycloheptancarbonsäure[2-methyl-4-(thiazol-2-yl-carbamoyl)-phenyl]-amid
    • LC/MS (m/z) 358 (MH+); RT = 2,72 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 100%; 93%.
  • 80: 3-Methoxy-4-(3-phenylpropionylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 382 (MH+); RT = 2,72 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 100%; 100%.
  • 81: Cycloheptancarbonsäure[2-chlor-4-(thiazol-2-yl-carbamoyl)-phenyl]-amid+
    • LC/MS (m/z) 379 (MH+); RT = 3,14 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 84%; 94%.
  • 82: 4-[2-(3-Methoxyphenyl)-acetylamino]-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 382 (MH+); RT = 2,39 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 94%; 100%.
  • 83: 3-Brom-4-(2-cyclopentylacetylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 409 (MH+); RT = 2,95 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 97%; 100%.
  • 84: 4-Butyrylamino-3-chlor-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 325 (MH+); RT = 2,39 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 98%; 100%.
  • 85: 5-Chlor-4-(2-cyclopentylacetylamino)-2-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 395 (MH+); RT = 3,27 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 99%; 100%.
  • 86: 5-Chlor-4-(cyclopentancarbonylamino)-2-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 381 (MH+); RT = 3,09 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 99%; 100%.
  • 87: 4-(Cyclohexancarbonylamino)-2-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 360 (MH+); RT = 2,73 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 99%; 100%.
  • 88: 2-Methoxy-4-(4-methoxybenzoylamino)-3-fluor-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 384 (MH+); RT = 2,55 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 99%; 100%.
  • 89: 3-Methoxy-4-phenylacetylamino-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 368 (MH+); RT = 2,58 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 87%; 99%.
  • 90: 3-Methyl-N-thiazol-2-yl-4-(2-thiophen-2-yl-acetylamino)-benzamid
    • LC/MS (m/z) 358 (MH+); RT = 2,33 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 88%; 100%.
  • 91: 3-Chlor-4-(2-cyclopentylacetylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 365 (MH+); RT = 2,92 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 98%; 97%.
  • 92: 4-(4-Methoxybenzoylamino)-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 368 (MH+); RT = 2,35 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 98%; 100%.
  • 93: 4-Butyrylamino-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 304 (MH+); RT = 2,02 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 100%; 100%.
  • 94: 4-(2-Chlorbenzoylamino)-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 373 (MH+); RT = 2,43 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 95%; 100%.
  • 95: 4-(2,5-Dichlorbenzoylamino)-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 407 (MH+); RT = 2,75 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 96%; 100%.
  • 96: 4-(2-Chlorbenzoylamino)-2-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 389 (MH+); RT = 2,56 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 99%; 100%.
  • 97: 4-(2-Ethylbutyrylamino)-2-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 348 (MH+); RT = 2,58 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 99%; 100%.
  • 98: 2-Methoxy-4-(2-methylbenzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 368 (MH+); RT = 2,52 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 83%; 100%.
  • 99: 3-Methyl-4-(3-phenylpropionylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 366 (MH+); RT = 2,50 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 98%; 100%.
  • 100: 4-(3,3-Dimethylbutyrylamino)-3-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 348 (MH+); RT = 2,68 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 99%; 100%.
  • 101: rac-3-Methyl-N-thiazol-2-yl-4-(3,5,5-trimethylhexanoylamino)benzamid
    • LC/MS (m/z) 375 (MH+); RT = 3,06 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 100%; 100%.
  • 102: rac-2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-2-carbonsäure-[2-methoxy-4-(thiazol-2-yl-carbamoyl)-phenyl]-amid
    • LC/MS (m/z) 412 (MH+); RT = 2,86 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 79%; 95%.
  • 103: 4-(2,2-Dimethylpropionylamino)-3-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 334 (MH+); RT = 2,61 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 96%; 100%.
  • 104: 2-Methoxy-4-(4-methylbenzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 368 (MH+); RT = 2,74 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 98%; 99%.
  • 105: Thiophen-2-carbonsäure-[3-methoxy-4-(thiazol-2-yl-carbamoyl)phenyl]-amid
    • LC/MS (m/z) 360 (MH+); RT = 2,46 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 99%; 100%.
  • 106: 4-(3-Methoxybenzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 354 (MH+); RT = 2,40 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 98%; 100%.
  • 107: 8-(2-Cyclopentylacetylamino)-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure-thiazol-2-yl-amid
    • LC/MS (m/z) 388 (MH+); RT = 2,78 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 99%; 100%.
  • 108: 6-(2-Cyclopentylacetylamino)-biphenyl-3-carbonsäure-thiazol-2-yl-amid
    • LC/MS (m/z) 407 (MH+); RT = 3,08 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 94%; 100%.
  • 109: 4-(2-Cyclopentylacetylamino)-3-(2-methoxyethoxy)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 405 (MH+); RT = 2,74 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 86%; 96%.
  • 110: 4-(3,3-Dimethylbutyrylamino)-2-fluor-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 336 (MH+); RT = 2,66 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 97%; 98%.
  • 111: 2-Chlor-4-(2-methylbenzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 373 (MH+); RT = 2,60 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 90%; 97%.
  • 112: 4-(2-Fluorbenzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 342 (MH+); RT = 2,34 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 97%; 100%.
  • 113: 4-(2-Methoxybenzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 354 (MH+); RT = 2, 58 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 96%; 97%.
  • 114: Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[2-methyl-4-(thiazol-2-yl-carbamoyl)-phenyl]-amid
    • LC/MS (m/z) 394 (MH+); RT = 2,77 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 100%; 99%.
  • 115: 5-(3,3-Dimethylbutyrylamino)-biphenyl-2-carbonsäure-thiazol-2-yl-amid
    • LC/MS (m/z) 395 (MH+); RT = 2,87 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 98%; 100%.
  • 116: N-(5-Chlorthiazol-2-yl)-4-(3,3-dimethylbutyrylamino)-benzamid
    • LC/MS (m/z) 352 (MH+); RT = 3,1 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 100%; 100%.
  • 117: N-(5-Chlorthiazol-2-yl)-4-(3-methylbutyrylamino)-benzamid
    • LC/MS (m/z) 338 (MH+); RT = 2,9 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 95%; 98%.
  • 118: N-(5-Chlorthiazol-2-yl)-4-(2-cyclopropylacetylamino)-benzamid
    • LC/MS (m/z) 336 (MH+); RT = 2,7 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 88%; 97%.
  • 119: 4-Butyrylamino-N-(5-chlorthiazol-2-yl)-benzamid
    • LC/MS (m/z) 324 (MH+); RT = 2,7 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 99%; 99%.
  • 120: 4-Benzoylamino-N-(5-chlorthiazol-2-yl)-benzamid
    • LC/MS (m/z) 358 (MH+); RT = 2,9 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 97%; 99%.
  • 121: 3-Fluor-N-thiazol-2-yl-4-(4,4,4-trifluor-3-methylbutyrylamino)benzamid
    • LC/MS (m/z) 376 (MH+); RT = 2,7 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 97%; 72%.
  • 122: 4-(3,3-Dimethylbutyrylamino)-N-thiazol-2-yl-3-trifluormethoxybenzamid
    • LC/MS (m/z) 402 (MH+); RT = 3,1 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 98%; 99%.
  • 123: 4-(3,3-Dimethylbutyrylamino)-3-methoxymethyl-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 362 (MH+); RT = 2,6 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 86%; 99%.
  • 124: 4-(3,3-Dimethylbutyrylamino)-3-propoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 376 (MH+); RT = 3,3 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 99%; 97%.
  • 125: 3-Chlor-4-(3,3-dimethylbutyrylamino)-5-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid:
  • 4-Amino-3-chlor-5-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid (0,06 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (0,75 ml) aufgelöst. Es wurde Pyridin (5,8 μl) und 3,3-Dimethylbutyrylchlorid (10 μl) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 130°C für 2 Stunden in einem Personal Chemistry Microwellengerät erhitzt. Das Produkt wurde abgefiltert und getrocknet.
    LC/MS (m/z) 366,1 (MH+); RT = 2,6 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 98%; 99%.
  • 126: 4-(3,3-Dimethylbutyrylamino)-3,5-difluor-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 354,0 (MH+); RT = 2,5 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 91%; 99%.
  • 127: 4-(3,3-Dimethylbutyrylamino)-3,5-dimethyl-N-thiazol-2-yl-benzamid
    • LC/MS (m/z) 345,9 (MH+); RT = 2,5 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 95%; 99%.
  • 128: 4-(3,3-Dimethylbutyrylamino)-N-thiazol-2-yl-3-trifluormethylbenzamid
    • LC/MS (m/z) 386,2 (MH+); RT = 2,9 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 95%; 99%.
  • 129: 3-Chlor-4-(3,3-Dimethylbutyrylamino)-N-thiazol-2-yl-5-trifluormethylbenzamid
    • LC/MS (m/z) 420,3 (MH+); RT = 2,9 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 95%; 98%.
  • 130: N-(2,2-Dimethylpropyl)-N'-thiazol-2-yl-terephthalamid
  • N-Thiazol-2-yl-terephthalsäure (2 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (10 ml) und DMF (0,5 ml) aufgelöst. DIPEA (2 mmol), 1-(3-Dimethylaminopro pyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (2 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (2 mmol) und 2,2-Dimethylpropylamin (2,4 mmol) wurden zugegeben. Gerührt über Nacht bei Raumtemperatur wurde dann 2,4 mmol HCl (2M) zusammen mit Wasser (3 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde gefiltert, das Präzipitat in Ethylacetat erneut aufgelöst und mit NaOH (2M) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, gefiltert und verdampft.
    Ertrag: 16%
    1H-NMR (D6-DMSO): 0,92 (s, 9H); 3,13 (d, 2H); 7,30 (d, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,98 (d, 2H); 8,16 (d, 2H); 8,52 (t, 1H); 12,76 (br s, 1H).
  • 131: 3,5-Dichlor-4-(3,3-dimethylbutyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid
  • 4-Aminobenzoesäure (36 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan suspendiert. Pyridin (44 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von tröpfchenweiser Zugabe von 3,3-Dimethylbutyrylchlorid (44 mmol). Die Mischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann gefiltert. Die Feststoffe wurden mit 1,2-Dichlorethan gewaschen und in Vacuo getrocknet.
    Ertrag: 55%
    1H-NMR (D6-DMSO): 1,02 (t, 9H); 2,22 (s, 2H); 7,71 (d, 2H); 7,88 (d, 2H); 10,09 (s, 1H); 12,68 (br, 1H).
  • 4-(3,3-dimethylbutyrylamino)-benzoesäure (2 mmol) wurde in DMF (5 ml) aufgelöst, N-Chlorsuccinimid (8,5 mmol) wurde portionsweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 40°C über Nacht gerührt. Erneute 8,5 mmol N-Chlorsuccinimid wurden zugegeben, die Reaktionsmischung wurde dann über Nacht bei 50°C gerührt. Weitere 4,3 mmol N-Chlorsuccinimid wurden zugegeben, das Rühren wurde bei 50°C für 2 Stunden fortgeführt. Dieses wurde 5-mal wiederholt. Es wurde Wasser (30 ml) zugegeben, das gebildete Präzipitat wurde abgefiltert, mit Wasser gewaschen und in Vacuo getrocknet.
    Ertrag: 82%
    1H-NMR (D6-DMSO): 1,07 (s, 9H); 2,26 (s, 2H); 7,95 (s, 2H); 9,91 (s, 1H).
  • 3,5-Dichlor-4-(3,3-dimethylbutyrylamino)-benzoesäure (1,7 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (15 ml) und DMF (150 μl) unter einer Argonatmosphäre suspendiert. Oxalylchlorid (2M in Dichlormethan, 1,02 ml) wurde langsam zu der gerührten Suspension zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung unter reduziertem Druck entfernt und die Reaktionsmischung wurde in 1,2-Dichlorethan (15 ml) erneut aufgelöst. Eine Suspension aus 2-Aminothiazol (1,7 mmol) und Pyridin (1,7 mmol) in 1,2-Dichlorethan (5 ml) wurde portionsweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 5°C über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde verdampft und in Ethylacetat erneut aufgelöst, dann mit NaOH (0,1M) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, gefiltert und verdampft. Der Rohstoff wurde aus EtOH rekristallisiert.
    Ertrag: 7% (3% insgesamt)
    1H-NMR (D6-DMSO): 1,08 (s, 9H); 2,27 (s, 2H); 7,31 (d, 1H); 7, 8 (d, 1H); 8,20 (s, 1H); 9,92 (s, 1H); 12,87 (br s, 1H).
  • 132: 4-(3-tert-Butylureido)-N-thiazol-2-yl-benzamid
  • 4-Amino-N-thiazol-2-yl-benzamid (0,96 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (5 ml) suspendiert und 2-Isocyanato-2-methylpropan (2,3 mmol) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 140°C durch Mikrowellenbestrahlung für 3,5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockne verdampft und durch präparative HPLC-MS gereinigt.
    Ertrag: 11%
    LC/MS (m/z) 372 (MH+); RT = 2,21 (Methode A); Reinheit (UV, ELSD): 95%, 98%.
  • 133: [4-(Thiazol-1-yl-carbamoyl)-phenyl]-carbaminsäure-2,2-dimethylpropylester
  • 4-Amino-N-thiazol-2-yl-benzamid (0,46 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (5 ml) und DIPEA (2,3 mmol) suspendiert und 2,2-Dimethylpropylchlorformat (0,46 mmol) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 50°C für 24 Stunden und 70°C für 24 Stunden gerührt. Die rohe Mischung wurde bis zur Trockne verdampft und durch präparative HPLC-MS gereinigt.
    Ertrag: 28%
    1H-NMR (D6-DMSO): 0,96 (s, 9H); 3,84 (s, 2H); 7,26 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,62 (d, 2H); 8,06 (d, 2H); 10,00 (s, 1H); 12,44 (br, 1H).
  • PHARMAKOLOGISCHE TESTUNG
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden gemäß den folgenden Verfahren getestet:
  • A2A-EFFEKTIVITÄTSASSAYS
  • Klonen der menschlichen cDNA, die den A2A-Rezeptor kodiert.
  • cDNA wurde durch Reverse Transkription mit Zufallsprimern von menschlicher Fötal-Hirn-RNA (Clonetech) erhalten. Es wurde eine nachfolgende Polymerase-Kettenreaktion (PCR) unter Verwendung der cDNA als Matrize und der Oligonucleotide TTTACGCGTGGCCATGCCCATCATGGGCTCCTC und TTTCTAGAATCAGGACACTCCTGCTCCATC als Primer für die Amplifikation durchgeführt. Die Amplifikation wurde unter Verwendung von Pfu-Polymerase (Stratagene, in Übereinstimmung mit den Empfehlungen des Herstellers) mit einer Annealing-Temperatur von 54°C durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde durch eine Agarosegelelektrophorese analysiert und eine Bande von 1,2 kb wurde ausgeschnitten und die DNA eluiert. Die eluierte DNA wurde mit den Restriktionsenzymen MluI und XbaI verdaut und in einen Vektor, pCIneo, der mit den gleichen Enzymen geschnitten wurde, ligiert. Die DNA wurde isoliert und sequenziert. CHO-Zellen wurden mit dem pCIneo-Klon, der den A2A-Rezeptor exprimiert, transfiziert und die Zellen mit stabiler Integration der Plasmide wurden nach 2- bis 3-wöchigem Wachstum in der Gegenwart von entweder 5 mg/ml oder 10 mg/ml G418 isoliert.
  • CHO-Zellen, die mit A2A-Rezeptoren transfiziert waren, wie oben beschrieben, wurden in F12-Nährmischung (kaighs-Modifikation, Life technologies) mit 10% FCS, 1% Glutamin und 1% Penicillin/Streptomycin und 1 mg/ml G418 gezüchtet.
  • 24 Stunden vor der Assaydurchführung wurden 10.000 Zellen/Vertiefung in Costar-Platten mit 96 Vertiefungen in Medien ohne G418 bis 60 bis 80% Konfluenz geimpft. Die Zellen wurden mit NECA (00-9498, endgültige Konzentration 75 nM) stimuliert, korespendierend zu ungefähr 80%iger Agonistenwirkung.
  • Die Zellmedien wurden entfernt und die Zellen wurden 3-mal in 37°C prä-äquilibrierter PBS gewaschen und mit 10 μl einer Suspension von Akzeptorkügelchen und 10 μl einer Lösung aus Testverbindung oder Standardverbindung (0 bis 10 μM) in Dunkelheit für 30 Minuten bei 25°C inkubiert (auf Schüttler), bevor die Zugabe von 30 μl einer Suspension aus Donorkügelchen und weitere Inkubation für 60 bis 120 Minuten in Dunkelheit erfolgte. Die Platten wurden gemäß den Anweisungen des Herstellers analysiert (Alpha screen, Perkin Elmer (Pachard Bioscience)).
  • Die Akzeptorkügelchen wurden in einen Stimulationspuffer (5 mM HEPES, 0,1% BSA in Hanks physiologischer Salzlösung pH 7,4 w/o Phenolrot (Gibco) suspendiert. Die Donorkügelchen wurden in einem Lysepuffer (dem Stimulationspuffer mit 0,3% Tween 20 und biotinyliertem cAMP) gemäß der Anleitung des Herstellers (Alpha screen, Perkin Elmer (Pachard Bioscience)) suspendiert.
  • Die Daten wurden mit nicht-linearer Regression angeglichen und die IC50- und Ki-Werte wurden aus den Gleichungen berechnet: IC50 = ([I])/(100/(100 – %INH))/(1 – ([ag]/EC50)und Ki = IC50/(1 – [ag]/EC50),worin [I] die Inhibitorkonzentration ist; [ag] die Assay-Agonistkonzentration ist und EC50 die Agonistkonzentration ist, die für halb maximalen Effekt erforderlich ist.
  • A2A-BINDUNGSASSAY
  • MEMBRANPRÄPARATE FÜR A2A-BINDUNGSANALYSE:
  • Expression in Insektenzellen
  • Die menschliches A2A-kodierende DNA wurde aus den pCIneo-Konstrukten durch MluI und XbaI ausgeschnitten und in den pFASTBAC2-Vektor, der mit XbaI und BssHII geschnitten wurde, subkloniert. Die Insertionen wurden in den Baculo-Vektor unter Verwendung des Bac-to-Bac®-Systems (Invitrogen) rekombiniert. Die Erzeugung und Isolierung von Baculovirus wurde, wie durch den Vertreiber (Invitrogen) beschrieben, durchgeführt. High-Five-Zellen (Invitrogen) wurden bei 27°C in Suspension bis zu einer Dichte von 1 × 106 gezüchtet und mit einem MOI von 0,5 infiziert. Die Zellen wurden 72 Stunden nach Infektion geerntet und die Membranen präpariert.
  • High-Five-Zellen-exprimierende A2A-Rezeptoren wurden in 50 mM Tris-Puffer pH 7,4 in einem Ultra-Turrax-Homogenisator homogenisiert. Die Membranen wurden auf eine Konzentration von 0,6 mg/ml verdünnt und 2U-Adenosindeaminase (Roche)/ml Membransuspension wurde zugegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten bei 37°C vor der Verwendung vorinkubiert.
  • A2A-BINDUNGSANALYSE:
  • Der Bindungsassay wurde auf einer Flachplatte mit 96 Vertiefungen durchgeführt und durch Mischung von 10,6 μg/Vertiefung mit Lösungen der Standardverbindungen oder Testverbindungen (endgültige Konzentrationen 0 bis 10 μM) und 1 nM endgültige Konzentration von 3H-ZM241385 (R1036 von Tocris) gestartet. Alle Testverbindungen wurden in 50 nM Tris-Puffer von DMSO-Vorräten (2 mM oder 10 mM) verdünnt. Die Reaktionen (endgültiges Volumen = 200 μl) wurden für 30 Minuten bei 25°C inkubiert und auf Unifilter-GF/B mit Wasser gewaschen. Die Filter wurden 20 Minuten (37°C) vor der Zugabe von 35 μl Microscient-O oder Optiphase-Supermix und Zählung in einem Trilux-Zählgerät für 1 Minute getrocknet.
  • Die Daten wurden mit nicht-linearer Regression angeglichen und die IC50- und Ki-Werte wurden aus diesen Gleichungen berechnet: IC50 = ([I])/(100/(100 – %INH))/(1 – ([L]/KD)und Ki = IC50/(1 – [L]/KD),wobei [I] die Inhibitorkonzentration ist und [L] und KD die Konzentration bzw. die Dissoziations-Gleichgewichtskonstante des Radiotracers sind.
  • Die beispielhaft dargestellten Verbindungen 1 bis 119 der Erfindung sind A2A-Rezeptorantagonisten mit einer menschlichen A2A-Bindungsaffinität (Ki) von 530 nM oder weniger.
  • FORMULIERUNGSBEISPIELE
  • Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können durch konventionelle Verfahren auf dem Fachgebiet hergestellt werden.
  • Z.B.: Tabletten können durch Mischung des aktiven Inhaltsstoffes mit normalen Adjuvantien und/oder Verdünnungsmitteln und darauffolgende Kompression der Mischung in einer konventionellen Tablettenherstellungsmaschine hergestellt werden. Beispiele für Adjuvantien oder Verdünnungsmittel umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummis und dgl. Irgendwelche anderen Adjuvantien oder Zusatzstoffe, die normalerweise für solche Zwecke, wie Farbgebungen, Aromatisierungen, Konservierung, etc. verwendet werden, können verwendet werden, vorausgesetzt, dass sie kompatibel mit den aktiven Inhaltsstoffen sind.
  • Injektionslösungen können durch Auflösen des aktiven Inhaltsstoffes und möglicher Additive in einem Teil des Lösungsmittels für die Injektion, vorzugsweise sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das erwünschte Volumen, Sterilisation der Lösung und Abfüllen in geeignete Ampullen oder Phiolen hergestellt werden. Jeder geeignete Zusatzstoff, der konventionell auf dem Fachgebiet verwendet wird, kann zugegeben werden, wie Tonizitätswirkstoffe, Konservierungsmittel, Antioxidantien, etc.
  • Typische Beispiele für Rezepte für die Formulierung der Erfindung sind wie folgt:
    • 1) Tabletten, die 5,0 mg einer Verbindung der Erfindung, berechnet als die freie Base, enthalten:
    Verbindung 1 5,0 mg
    Lactose 60 mg
    Maisstärke 30 mg
    Hydroxypropylcellulose 2,4 mg
    Mikrokristalline Cellulose 19,2 mg
    Croscarmellose-Natrium Typ A 2,4 mg
    Magnesiumstearat 0,84 mg
    • 2) Tabletten, die 0,5 mg einer Verbindung der Erfindung, berechnet als die freie Base, enthalten:
    Verbindung 1 0,5 mg
    Lactose 46,9 mg
    Maisstärke 23,5 mg
    Povidon 1,8 mg
    Mikrokristalline Cellulose 14,4 mg
    Croscarmellose-Natrium Typ A 1,8 mg
    Magnesiumstearat 0,63 mg
    • 3) Sirup, der pro ml enthält:
    Verbindung I 25 mg
    Sorbitol 500 mg
    Hydroxypropylcellulose 15 mg
    Glycerol 50 mg
    Methylparaben 1 mg
    Propylparaben 0,1 mg
    Ethanol 0,005 ml
    Aroma 0,05 mg
    Saccharinnatrium 0,5 mg
    Wasser ad 1 ml
    • 4) Lösung zur Injektion, die pro ml enthält:
    Verbindung I 0,5 mg
    Sorbitol 5,1 mg
    Essigsäure 0,05 mg
    Saccharinnatrium 0,5 mg
    Wasser ad 1 ml

Claims (23)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00500001
    worin R1 und R6 unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Halogen sind; R2-R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, OH, NH2, Nitro, C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, Aryl-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkylamino und Aryl-C1-6-alkylamino besteht, worin jedes Alkyl, Alkoxy oder Aryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder C1-6-Alkoxy-C1-6-alkoxy substituiert sein kann; oder R4 und R5 zusammen X-(CH2)n-Y sind, worin X und Y unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus CH2, NH und O besteht, n 1, 2 oder 3 ist und R2 und R3 wie oben definiert sind; A *NR8-CO, *CO-NR9, *NR8-CS oder *CS-NR9 ist, worin R8 und R9 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl besteht, oder R8 zusammen mit R3 C2-3-Alkylen oder CH2CH2O ist, worin der Sauerstoff an den Phenylring gebunden ist und das Symbol * anzeigt, daß das Atom an den Phenylring gebunden ist; und R7 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-8-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, Aryl-C1-6-alkoxy, Heteroaryl-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkylamino, Aryl-C1-6-alkylamino, Heteroaryl-C1-6-alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)-amino, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-2-yl oder Adamantan-1-yl-methyl besteht, worin jedes Alkyl und Cycloalkyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Oxo, C1-6-Alkoxy oder NR10R11 substituiert sein kann, worin R10 und R11 unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind oder R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoff einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen aliphatischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres He teroatom enthalten kann, das aus N und O ausgewählt ist, und jedes Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren aus Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Acyl, C1-6-Acyloxy, NR10R11, worin R10 und R11 unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind oder R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoff einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen aliphatischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthalten kann, das aus N und O ausgewählt ist, oder einer Gruppe Z-(CH2)m-W, worin Z und W an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus CH2, NH und O besteht, und m 1, 2 oder 3 ist, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R7 an Stickstoff gebunden ist, R7 nicht C1-6-Alkoxy, Aryl-C1-6-alkoxy, Heteroaryl-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkylamino, Aryl-C1-6-alkylamino, Heteroaryl-C1-6-alkylamino oder Di-(C1-6-alkyl)-amino ist; und von pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen davon; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, an der ein A2A-Rezeptor beteiligt ist.
  2. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin die Krankheit aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, Epilepsie, zerebraler Ischämie, hämorrhagischem Schlag, neonataler Ischämie und Hypoxie, subarachnoidaler Blutung, traumatischer Hirnverletzung, Hirnverletzung nach Herzstillstand besteht, und zur Behandlung von Depression und Psychosestörungen.
  3. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 2, worin die Krankheit Parkinson-Krankheit ist.
  4. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin A *NR8-CO oder *CO-NR9 ist.
  5. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 4, worin A *NR8-CO ist.
  6. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R7 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-8-Alkyl, bevorzugt C3-8-Alkyl und noch mehr bevorzugt C4-8-Alkyl, das in der β-Position verzweigt ist, C3-8-Cycloalkyl-methyl, C3-8-Cycloalkyl, Methylphenyl, Methoxybenzyl und Thiophen-2-yl-methyl besteht, worin jedes Alkyl oder Cycloalkyl unsubstituiert oder mit Oxo substituiert sein kann.
  7. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R8 Wasserstoff ist.
  8. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R9 Wasserstoff ist.
  9. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R6 Wasserstoff ist.
  10. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R1 Wasserstoff, Methyl oder Chlor ist, bevorzugt Wasserstoff.
  11. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R2 bis R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, bevorzugt Methyl, C1-6-Alkoxy und C1-6-Alkoxy-C1-6-alkoxy, bevorzugt 2-Methoxy-ethoxy, besteht.
  12. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 11, worin R2 und R4 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, C1-6-Alkoxy und C1-6-alkoxy-C1-6-alkoxy, bevorzugt 2-Methoxy-ethoxy, besteht.
  13. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 11 oder 12, worin R3 und R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, bevorzugt Methyl, C1-6-Alkoxy, bevorzugt Methoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkoxy, bevorzugt 2-Methoxy-ethoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy besteht.
  14. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den folgenden besteht: 4-Butyrylamino-N-thiazol-2-yl-benzamid, rac-3-Methoxy-4-(3-methyl-4-oxo-pentanoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, rac-4-(3-Methyl-pentanoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-Hexanoylamino-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(2-Cycloheptyl-acetylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, rac-3-Methoxy-4-(3-methyl-pentanoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(2-Cycloheptyl-acetylamino)-3-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, rac-4-[2-(2-Oxo-cyclopentyl)-acetylamino]-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-Hexanoylamino-3-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Methyl-4-(4-phenyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(2-Cyclohexyl-acetylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, rac-4-(2-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-acetylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-N-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-benzamid, 4-(2-Adamantan-1-yl-acetylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-propionylamino)-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3-Hydroxy-3-methyl-butyrylamino)-3-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(4-Fluor-benzoylamino)-3-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-Benzoylamino-N-thiazol-2-yl-benzamid, Thiophen-3-carbonsäure-[4-(thiazol-2-yl-carbamoyl)-phenyl]-amid, N-Thiazol-2-yl-4-(2-o-tolyl-acetylamino)-benzamid, N-Thiazol-2-yl-4-(2-thiophen-3-yl-acetylamino)-benzamid, 4-(2-Cyclopentyl-acetylamino)-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-2-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Chlor-4-(3-methyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Brom-4-(3,3-dimethyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3-Methyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Brom-4-(3-methyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(2-Cyclopentyl-acetylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Methyl-4-(3-methyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Chlor-4-(cyclopentancarbonyl-amino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Chlor-4-(2-methyl-benzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Brom-4-(cyclopentancarbonyl-amino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(Cyclopentancarbonyl-amino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(Cyclopentancarbonyl-amino)-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid, Cycloheptancarbonsäure-[2-brom-4-(thiazol-2-yl-carbamoyl)-phenyl]amid, 4-Isobutyrylamino-2-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 8-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure-thiazol-2-yl-amid, 3-Brom-4-butyrylamino-N-thiazol-2-yl-benzamid, 2-Methoxy-4-(3-methyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, Cycloheptancarbonsäure-[4-(thiazol-2-yl-carbamoyl)-phenyl]-amid, rac-2-Methoxy-4-(2-methyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(Cyclopentancarbonyl-amino)-2-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Brom-4-(2-methyl-benzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Chlor-4-(3,3-dimethyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(2-Cyclopentyl-acetylamino)-2-propoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-2-propoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(2-Cyclopentyl-acetylamino)-3-fluor-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3-Methyl-butyrylamino)-2-propoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Fluor-4-(3-methyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-Butyrylamino-3-fluor-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-Butyrylamino-2-propoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Fluor-4-(2-methyl-benzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, Cycloheptancarbonsäure-[2-fluor-4-(thiazol-2-yl-carbamoyl)-phenyl]amid, 4-(Cyclopentancarbonyl-amino)-3-fluor-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-2-(2-methoxy-ethoxy)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Fluor-4-(3-methyl-benzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, rac-3-Fluor-N-thiazol-2-yl-4-(3,5,5-trimethyl-hexanoylamino)-benzamid, 4-(2-Cyclopentyl-acetylamino)-2-(2-methoxy-ethoxy)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(2-Methyl-benzoyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-carbonsäurethiazol-2-yl-amid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-3-fluor-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-2-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid, 5-Chlor-4-(3,3-dimethyl-butyrylamino)-2-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-N-(5-methyl-thiazol-2-yl)-benzamid, 5-Chlor-2-methoxy-4-(3-methyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(2-Methyl-benzoylamino)-N-(5-methyl-thiazol-2-yl)-benzamid, 1-(3,3-Dimethyl-butyryl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-carbonsäurethiazol-2-yl-amid, 5-Chlor-2-methoxy-4-(2-methyl-benzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 1-(3-Methyl-butyryl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-carbonsäure-thiazol-2-yl-amid, 1-(3,3-Dimethyl-butyryl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-carbonsäure-thiazol-2-yl-amid, 4-[(3,3-Dimethyl-butyryl)-methyl-amino]-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-[(2-Cyclopentyl-acetyl)-propyl-amino]-N-thiazol-2-yl-benzamid, 2-(2-Methoxy-ethoxy)-4-(3-methyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, rac-2-Propoxy-N-thiazol-2-yl-4-(3,5,5-trimethyl-hexanoylamino)-benzamid, rac-N-thiazol-2-yl-4-(3,5,5-trimethyl-hexanoylamino)-benzamid, 4-(3-Cyclopentyl-propionylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(2-Cyclopentyl-acetylamino)-3-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, Cycloheptancarbonsäure-[2-methyl-4-(thiazol-2-yl-carbamoyl)-phenyl]amid, 3-Methoxy-4-(3-phenyl-propionylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, Cycloheptancarbonsäure-[2-chlor-4-(thiazol-2-yl-carbamoyl)-phenyl]amid, 4-[2-(3-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Brom-4-(2-cyclopentyl-acetylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-Butyrylamino-3-chlor-N-thiazol-2-yl-benzamid, 5-Chlor-4-(2-cyclopentyl-acetylamino)-2-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 5-Chlor-4-(cyclopentancarbonyl-amino)-2-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(Cyclohexancarbonyl-amino)-2-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 2-Methoxy-4-(4-methoxy-benzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Methoxy-4-phenylacetylamino-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Methyl-N-thiazol-2-yl-4-(2-thiophen-2-yl-acetylamino)-benzamid, 3-Chlor-4-(2-cyclopentyl-acetylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(4-Methoxy-benzoylamino)-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-Butyrylamino-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(2-Chlor-benzoylamino)-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(2,5-Dichlor-benzoylamino)-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(2-Chlor-benzoylamino)-2-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(2-Ethyl-butyrylamino)-2-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 2-Methoxy-4-(2-methyl-benzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Methyl-4-(3-phenyl-propionylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-3-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, rac-3-Methyl-N-thiazol-2-yl-4-(3,5,5-trimethyl-hexanoylamino)-benzamid, rac-2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-carbonsäure-[2-methoxy-4-(thiazol-2-yl-carbamoyl)-phenyl]-amid, 4-(2,2-Dimethyl-propionylamino)-3-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 2-Methoxy-4-(4-methyl-benzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, Thiophen-2-carbonsäure-[3-methoxy-4-(thiazol-2-yl-carbamoyl)-phenyl]amid, 4-(3-Methoxy-benzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 8-(2-Cyclopentyl-acetylamino)-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure-thiazol-2-yl-amid, 6-(2-Cyclopentyl-acetylamino)-biphenyl-3-carbonsäure-thiazol-2-yl-amid, 4-(2-Cyclopentyl-acetylamino)-3-(2-methoxy-ethoxy)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-2-fluor-N-thiazol-2-yl-benzamid, 2-Chlor-4-(2-methyl-benzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(2-Fluor-benzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(2-Methoxy-benzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[2-methyl-4-(thiazol-2-yl-carbamoyl)phenyl]-amid, 5-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-biphenyl-2-carbonsäure-thiazol-2-yl-amid, N-(5-Chlor-thiazol-2-yl)-4-(3,3-dimethyl-butyrylamino)-benzamid, N-(5-Chlor-thiazol-2-yl)-4-(3-methyl-butyrylamino)-benzamid, N-(5-Chlor-thiazol-2-yl)-4-(2-cyclopropyl-acetylamino)-benzamid, 4-Butyrylamino-N-(5-chlor-thiazol-2-yl)-benzamid, 4-Benzoylamino-N-(5-chlor-thiazol-2-yl)-benzamid, 3-Fluor-N-thiazol-2-yl-4-(4,4,4-trifluor-3-methyl-butyrylamino)-benzamid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-3-trifluormethoxy-benzamid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-3-methoxymethyl-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-3-propoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Chlor-4-(3,3-dimethyl-butyrylamino)-5-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-3,5-difluor-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-3,5-dimethyl-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-3-trifluormethyl-benzamid, 3-Chlor-4-(3,3-dimethyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-5-trifluormethyl-benzamid, N-(2,2-Dimethyl-propyl)-N'-thiazol-2-yl-terephthalamid, 3,5-Dichlor-4-(3,3-dimethyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3-tert-Butyl-ureido)-N-thiazol-2-yl-benzamid und [4-(Thiazol-2-yl-carbamoyl)-phenyl]-carbaminsäure-2,2-dimethyl-propylester.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 umfaßt, mit der Maßgabe, daß dann, wenn A *NR8-CO ist und R1-R6 und R8 alle Wasserstoff sind, R7 nicht Thiophen-2-yl ist; und mit der Maßgabe, daß dann, wenn A *NR8-CO ist, R2-R6 und R8 alle Wasserstoff sind und R1 i-Propyl ist, R7 nicht Methyl oder Benzyl ist; und mit der Maßgabe, daß dann, wenn A *NR8-CO ist, R2, R4-R6 und R8 alle Wasserstoff sind, R3 Iod ist und R1 i-Propyl ist, R7 nicht Methyl ist; und mit der Maßgabe, daß dann, wenn A *NR8-CO ist, R1, R3-R6 und R8 alle Wasserstoff sind und R2 Hydroxy ist, R7 nicht Methyl oder Ethoxy ist.
  16. Zusammensetzung gemäß Anspruch 15, worin die Verbindung ein A2A-Rezeptorantagonist mit einer humanen A2A-Bindungsaffinität (Ki) von 200 nM oder weniger ist.
  17. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, mit der Maßgabe, daß dann, wenn A *NR8-CO ist und R1-R6 und R8 alle Wasserstoff sind, R7 nicht aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-4-Alkyl, Pentan-3-yl, Trifluormethyl, Pyrimidyl, Furan-2-yl, Thiophen-2-yl, substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl oder substituiertem oder unsubstituiertem Benzyl besteht; und mit der Maßgabe, daß dann, wenn A *NR8-CO ist, R2-R6 und R8 alle Wasserstoff sind und R1 i-Propyl ist, R7 nicht Methyl oder Benzyl ist; und mit der Maßgabe, daß dann, wenn A *NR8-CO ist, R2, R4-R6 und R8 alle Wasserstoff sind, R3 Iod ist und R1 i-Propyl ist, R7 nicht Methyl ist; und mit der Maßgabe, daß dann, wenn A *NR8-CO ist, R1, R3-R6 und R8 alle Wasserstoff sind und R2 Hydroxy ist, R7 nicht Methyl oder Ethoxy ist; und mit der Maßgabe, daß dann, wenn A *NR8-CO ist, R2, R4-R6 und R8 alle Wasserstoff sind, R2 Nitro ist und R7 Methyl ist, R1 nicht Wasserstoff oder Methyl ist; und mit der Maßgabe, daß dann, wenn A *CO-NR9 ist, R1, R6 und R9 alle Wasserstoff sind und R7 Thiazol-2-yl ist, R2-R5 nicht alle Wasserstoff oder alle Fluor sind; und mit der Maßgabe, daß dann, wenn A *CO-NR9 ist, R2-R5 und R9 alle Wasserstoff sind und R6 Methyl ist, R1 nicht Wasserstoff sein kann, wenn R7 4-Methyl-thiazol-2-yl ist, und R1 nicht Methyl sein kann, wenn R7 4,5-Dimethyl-thiazol-2-yl ist.
  18. Verbindung gemäß Anspruch 17, worin die Verbindung in Form eines Salzes ist.
  19. Verbindung gemäß Anspruch 17 oder 18, worin die Verbindung ein A2A-Rezeptorantagonist mit einer humanen A2A-Bindungsaffinität (Ki) von 200 nM oder weniger ist.
  20. Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus: 4-Butyrylamino-N-thiazol-2-yl-benzamid, rac-3-Methoxy-4-(3-methyl-4-oxo-pentanoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, rac-4-(3-Methyl-pentanoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-Hexanoylamino-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(2-Cycloheptyl-acetylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, rac-3-Methoxy-4-(3-methyl-pentanoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(2-Cycloheptyl-acetylamino)-3-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, rac-4-[2-(2-Oxo-cyclopentyl)-acetylamino]-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-Hexanoylamino-3-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-biethyl-4-(4-phenyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(2-Cyclohexyl-acetylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, rac-4-(2-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-acetylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-N-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-benzamid, 4-(2-Adamantan-1-yl-acetylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-propionylamino)-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3-Hydroxy-3-methyl-butyrylamino)-3-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(4-Fluor-benzoylamino)-3-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-Benzoylamino-N-thiazol-2-yl-benzamid, Thiophen-3-carbonsäure-[4-(thiazol-2-yl-carbamoyl)-phenyl]-amid, N-Thiazol-2-yl-4-(2-o-tolyl-acetylamino)-benzamid, N-Thiazol-2-yl-4-(2-thiophen-3-yl-acetylamino)-benzamid, 4-(2-Cyclopentyl-acetylamino)-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-2-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Chlor-4-(3-methyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Brom-4-(3,3-dimethyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3-Methyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Brom-4-(3-methyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(2-Cyclopentyl-acetylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Methyl-4-(3-methyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Chlor-4-(cyclopentancarbonyl-amino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Chlor-4-(2-methyl-benzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Brom-4-(cyclopentancarbonyl-amino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(Cyclopentancarbonyl-amino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(Cyclopentancarbonyl-amino)-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid, Cycloheptancarbonsäure-[2-brom-4-(thiazol-2-yl-carbamoyl)-phenyl]amid, 4-Isobutyrylamino-2-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 8-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure-thiazol-2-yl-amid, 3-Brom-4-butyrylamino-N-thiazol-2-yl-benzamid, 2-Methoxy-4-(3-methyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, Cycloheptancarbonsäure-[4-(thiazol-2-yl-carbamoyl)-phenyl]-amid, rac-2-Methoxy-4-(2-methyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(Cyclopentancarbonyl-amino)-2-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Brom-4-(2-methyl-benzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Chlor-4-(3,3-dimethyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(2-Cyclopentyl-acetylamino)-2-propoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-2-propoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(2-Cyclopentyl-acetylamino)-3-fluor-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3-Methyl-butyrylamino)-2-propoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Fluor-4-(3-methyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-Butyrylamino-3-fluor-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-Butyrylamino-2-propoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Fluor-4-(2-methyl-benzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, Cycloheptancarbonsäure-[2-fluor-4-(thiazol-2-yl-carbamoyl)-phenyl]amid, 4-(Cyclopentancarbonyl-amino)-3-fluor-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-2-(2-methoxy-ethoxy)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Fluor-4-(3-methyl-benzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, rac-3-Fluor-N-thiazol-2-yl-4-(3,5,5-trimethyl-hexanoylamino)-benzamid, 4-(2-Cyclopentyl-acetylamino)-2-(2-methoxy-ethoxy)-N-thiazol-2-ylbenzamid, 4-(2-Methyl-benzoyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-carbonsäurethiazol-2-yl-amid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-3-fluor-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-2-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid, 5-Chlor-4-(3,3-dimethyl-butyrylamino)-2-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-N-(5-methyl-thiazol-2-yl)-benzamid, 5-Chlor-2-methoxy-4-(3-methyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(2-Methyl-benzoylamino)-N-(5-methyl-thiazol-2-yl)-benzamid, 1-(3,3-Dimethyl-butyryl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-carbonsäurethiazol-2-yl-amid, 5-Chlor-2-methoxy-4-(2-methyl-benzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 1-(3-Methyl-butyryl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-carbonsäure-thiazol-2-yl-amid, 1-(3,3-Dimethyl-butyryl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-carbonsäure-thiazol-2-yl-amid, 4-[(3,3-Dimethyl-butyryl)-methyl-amino]-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-[(2-Cyclopentyl-acetyl)-propyl-amino]-N-thiazol-2-yl-benzamid, 2-(2-Methoxy-ethoxy)-4-(3-methyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, rac-2-Propoxy-N-thiazol-2-yl-4-(3,5,5-trimethyl-hexanoylamino)-benzamid, rac-N-thiazol-2-yl-4-(3,5,5-trimethyl-hexanoylamino)-benzamid, 4-(3-Cyclopentyl-propionylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(2-Cyclopentyl-acetylamino)-3-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, Cycloheptancarbonsäure-[2-methyl-4-(thiazol-2-yl-carbamoyl)-phenyl]amid, 3-Methoxy-4-(3-phenyl-propionylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, Cycloheptancarbonsäure-[2-chlor-4-(thiazol-2-yl-carbamoyl)-phenyl]amid, 4-[2-(3-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Brom-4-(2-cyclopentyl-acetylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-Butyrylamino-3-chlor-N-thiazol-2-yl-benzamid, 5-Chlor-4-(2-cyclopentyl-acetylamino)-2-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 5-Chlor-4-(cyclopentancarbonyl-amino)-2-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(Cyclohexancarbonyl-amino)-2-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 2-Methoxy-4-(4-methoxy-benzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Methoxy-4-phenylacetylamino-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-λlethyl-N-thiazol-2-yl-4-(2-thiophen-2-yl-acetylamino)-benzamid, 3-Chlor-4-(2-cyclopentyl-acetylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(4-Methoxy-benzoylamino)-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-Butyrylamino-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(2-Chlor-benzoylamino)-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(2,5-Dichlor-benzoylamino)-3-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(2-Chlor-benzoylamino)-2-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(2-Ethyl-butyrylamino)-2-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 2-Methoxy-4-(2-methyl-benzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Methyl-4-(3-phenyl-propionylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-3-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, rac-3-Methyl-N-thiazol-2-yl-4-(3,5,5-trimethyl-hexanoylamino)-benzamid, rac-2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-carbonsäure-[2-methoxy-4-(thiazol-2-yl-carbamoyl)-phenyl]-amid, 4-(2,2-Dimethyl-propionylamino)-3-methoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 2-Methoxy-4-(4-methyl-benzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, Thiophen-2-carbonsäure-[3-methoxy-4-(thiazol-2-yl-carbamoyl)-phenyl]amid, 4-(3-Methoxy-benzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 8-(2-Cyclopentyl-acetylamino)-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-carbonsäure-thiazol-2-yl-amid, 6-(2-Cyclopentyl-acetylamino)-biphenyl-3-carbonsäure-thiazol-2-yl-amid, 4-(2-Cyclopentyl-acetylamino)-3-(2-methoxy-ethoxy)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-2-fluor-N-thiazol-2-yl-benzamid, 2-Chlor-4-(2-methyl-benzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(2-Fluor-benzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(2-Methoxy-benzoylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[2-methyl-4-(thiazol-2-yl-carbamoyl)phenyl]-amid, 5-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-biphenyl-2-carbonsäure-thiazol-2-yl-amid, N-(5-Chlor-thiazol-2-yl)-4-(3,3-dimethyl-butyrylamino)-benzamid, N-(5-Chlor-thiazol-2-yl)-4-(3-methyl-butyrylamino)-benzamid, N-(5-Chlor-thiazol-2-yl)-4-(2-cyclopropyl-acetylamino)-benzamid, 4-Butyrylamino-N-(5-chlor-thiazol-2-yl)-benzamid, 4-Benzoylamino-N-(5-chlor-thiazol-2-yl)-benzamid, 3-Fluor-N-thiazol-2-yl-4-(4,4,4-trifluor-3-methyl-butyrylamino)-benzamid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-3-trifluormethoxy-benzamid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-3-methoxymethyl-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-3-propoxy-N-thiazol-2-yl-benzamid, 3-Chlor-4-(3,3-dimethyl-butyrylamino)-5-methyl-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-3,5-difluor-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-3,5-dimethyl-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3,3-Dimethyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-3-trifluormethyl-benzamid, 3-Chlor-4-(3,3-dimethyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-5-trifluormethyl-benzamid, N-(2,2-Dimethyl-propyl)-N'-thiazol-2-yl-terephthalamid, 3,5-Dichlor-4-(3,3-dimethyl-butyrylamino)-N-thiazol-2-yl-benzamid, 4-(3-tert-Butyl-ureido)-N-thiazol-2-yl-benzamid und [4-(Thiazol-2-yl-carbamoyl)-phenyl]-carbaminsäure-2,2-dimethyl-propylester besteht.
  21. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 17 bis 20 zur Verwendung in der Medizin.
  22. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 17 bis 20 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, Epilepsie, zerebraler Ischämie, hämorrhagischem Schlag, neonataler Ischämie und Hypoxie, subarachnoidaler Blutung, traumatischer Hirnverletzung, Hirnverletzung nach Herzstillstand, Depression und Psychosestörungen besteht.
  23. Verwendung gemäß Anspruch 22, worin die Krankheit Parkinson-Krankheit ist.
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