ES2279414T3 - Derivados de n-tiazol-2-il-benzamida. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto de fórmula I en la que R1 y R6 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de C1-6 o halógeno; R2-R5 se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, OH, NH2, nitro, alquilo de C1-6, arilo, aril-alquilo de C1-6, heteroaril-alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-8, cicloalquil(C3-8)-alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, aril-alcoxi de C1-6, alquil(C1-6)-amino, y aril-alquil(C1-6)amino, en los que cada alquilo, alcoxi o arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, ciano, alquilo de C1-6. alcoxi de C1-6 o alcoxi de C1-6-alcoxi de C1-6: o R4 y R5 juntos son X-(CH2)n-Y, en cuya fórmula X e Y se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en CH2 y NH y O, n es 1, 2 ó 3, y R2 y R3 son como se ha definido anteriormente: A es *NR8-CO, *CO-NR9, *NR8-CS o *CS-NR9 en cuyas fórmulas R8 y R9 se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1-6, o R8 junto con R3 son alquileno de C2-3 ó CH2CH2O, en cuya fórmula el oxígeno está unido al anillo de fenilo y el * indica el átomo que está unido al anillo de fenilo; y R7 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de C1-8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de C1-6, heteroaril-alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-8, cicloalquil(C3-8)-alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, aril-alcoxi de C1-6, heteroaril-alcoxi de C1-6, alquil(C1-6)-amino, arl-alquil(C1-6)amino, heteroaril-alquil(C1-6)amino, di(alquil C1-6)amino, 2, 3-dihidrobenzo[1, 4]dioxi-2-ilo o adamantan-1-il-metilo. en cuya fórmulas cada grupo alquilo y cicloalquilo puede estar sustituido, opcionalmente, con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alcoxi de C1-6 ó NR10R11, en cuya fórmula R10 y R11 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C1-6, o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros que puede contener, opcionalmente, un heteroátomo adicional seleccionado entre N y O, y cada grupoarilo puede estar sustituido, opcionalmente, con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxi, nitro, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, acilo de C1-6, acil(C1-6)oxi, NR10R11, en cuya fórmula R10 y R11 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C1-6 ó R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros, que puede contener, opcionalmente, otro heteroátomo seleccionado entre N y O, o un grupo Z-(CH2)m-W en el que Z y W están unidos a dos átomos de carbono adyacentes y se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en CH2, NH y O, y m es 1, 2 ó3, con tal que cuando R7 está unido a nitrógeno, R7 no es alcoxi de C1-6, aril-alcoxi de C1-6, heteroaril-alcoxi de C1-6, alquil(C1-6)amino, aril-alquil(C1-6)amino, heteroaril-alquil(C1-6)amino o di(alquil (C1-6))amino; y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables; para fabricar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en la que está implicado un receptor A2A.
Description
Derivados de
N-tiazol-2-il-benzamida.
Los compuestos de la presente invención
pertenecen a una clase nueva de derivados de
N-tiazol-2-il-benzamida
que poseen afinidad para el receptor 2A (A_{2A}) de adenosina. Los
compuestos son ligandos del receptor A_{2A}, tales como
antagonistas, agonistas, agonistas inversos o agonistas parciales, y
son útiles para el tratamiento de trastornos neurológicos y
psiquiátricos en los que está implicado el receptor A_{2A}. Son
ejemplos de enfermedades en las que está implicado un receptor
A_{2A} la enfermedad de Parkinson (PD), la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la epilepsia, la isquemia
cerebral, la apoplejía hemorrágica, la isquemia y la hipoxia
neonatal, la hemorragia subaracnoidea, el daño traumático cerebral,
el daño cardiaco que sigue al paro cardiaco, y para el tratamiento
de la depresión y los trastornos psicóticos.
La adenosina se encuentra presente en todas las
células, incluyendo las neuronas y glía, de organismos mamíferos en
los que modula una diversidad de procesos fisiológicos importantes.
La acción de la adenosina está mediada por receptores específicos,
que pertenecen a la familia de receptores enlazados a la proteína G.
Cuatro receptores de adenosina han sido clonados y caracterizados,
A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y A_{3} (Fredholm et al., 1994,
Pharmac. Rev., 46, 143-156). Los caminos principales
de señalización intracelular implican la formación de cAMP,
causando los receptores A_{1} y A_{3} inhibición de la adenilato
ciclasa y activándola los receptores A_{2A} y A_{2B} (Olah et
al., Pharmacol. Ther., 2000, 85, 55-75).
Todos los receptores de adenosina han sido
localizados en el SNC (Impagnatiello et al., 200, Emerg.
Ther. Targets, 4, 635-644; Rosin et al.,
1998, J. Comp. Neurol., 401, 163-186). El receptor
de interés en esta invención, el A_{2A}, se encuentra
principalmente en zonas ricas en dopamina, tales como los
componentes de los ganglios basales; el cuerpo estriado y el globo
pálido, de diversos mamíferos, con inclusión de los seres humanos.
Los ganglios basales, con el cuerpo estriado como componente
central, están implicados en la integración de información cortical,
talámica y límbica, produciendo comportamientos motores (para una
revisión véase la publicación de Svenningson et al., Prog.
Neurobiol., 1999, 59, 355-396).
En el cuerpo estriado los receptores A_{2A} y
D_{2} de la dopamina se encuentran estrecha y conjuntamente
localizados en las neuronas GABAérgicas estriadopalidales, formando
el denominado camino indirecto de salida desde el cuerpo estriado,
que está involucrado en la inhibición motora. Los receptores
A_{2A} contribuyen al control del comportamiento motor modulando
de diversos modos la neurotransmisión del GABA, la dopamina, la
acetilcolina y el glutamato. Actualmente, las interacciones
existentes entre los receptores A_{2A} y D_{2}, y en especial,
las acciones de antagonistas de A_{2A}, son de gran interés para
el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (PD), que lleva consigo
una disminución de los niveles de dopamina. Los receptores A_{2A}
interaccionan tónica y antagonísticamente con los receptores
D_{2}. causando una disminución de la afinidad de los receptores
D_{2} para la dopamina por estimulación. Así pues, los
antagonistas de A_{2A} pueden ser capaces de potenciar el efecto
de la dopamina endógena así como de agonistas de dopamina usados
clínicamente, y aumentar el período de tiempo de respuesta de
fármacos dopaminérgicos. (Para detalles y referencias bibliográficas
de este hecho, véanse, por ejemplo, las publicaciones de Richardson
et al., 1997, Trends Pharmacol. Sci., 18,
338-344; Svenningson et al., Prog.
Neurobiol., 1999, 59, 355-396; Fuxe et al.,
2001, Parkinson's Dis. Adv., 86, 345-353).
Agonistas y antagonistas selectivos del receptor
A_{2A}, han sido descritos con profusión en experimentos
farmacológicos, de comportamiento y neuroprotectores en roedores y
primates no humanos (para una revisión véanse las publicaciones de
Richardson et al., 1997, Trends Pharmacol. Sci., 18,
338-344; Ribeiro et al., 2003, Prog.
Neurobiol., 68, 377-392; Ongini et al., 2001,
IL Farmaco, 56 87-90; Wardas, 2003, Polish J.
Pharmacology, 54, 3123-326).
La interacción estrecha de los receptores
D_{2} y A_{2A} puede ejemplificarse claramente en modelos de
catalepsia, en que antagonista del receptor D_{2} y agonistas del
receptor A_{2A} inducen catalepsia, que es contrarrestada por
antagonista del receptor A_{2A} y agonistas del receptor D_{2},
respectivamente (véase Svenningson et al., Prog. Neurobiol.,
1999, 59, 355-396 y referencias bibliográficas que
figuran en esta publicación).
Efectos prometedores
anti-parkinsonianos de antagonistas del receptor
A_{2A} han sido indicados recientemente por muchos investigadores.
Por ejemplo, ambos compuestos, SCH58261
(2-(2-furanil)-7-(2-feniletil)-7H-pirazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina)
y KW-6002
(8-[(1E)-2-(3,4-dimetoxifenil)etenil]-1,3-dietil-3,7-dihidro-7-metil-1H-purina-2,6-diona),
potencian las rotaciones contralaterales, provocadas mediante una
dosis de levodopa inferior a la dosis umbral, en ratones y ratas
lesionados con 6-OHDA
(6-hidroxidopamina) (Véase Ongini et al.,
2001, Drug. Dev. Res., 52, 379-368 y referencias
bibliográficas en esta publicación). Además, el compuesto
KW-6002 mejora significativamente el deterioro motor
inducido en primates no humanos por el compuesto MPTP
(1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina),
sin ocasionar disquinesias, que se ha descrito comúnmente para
tratamientos de larga duración con el agonista de dopamina
L-dopa (Kands et al., 1998, Ann. Neurol., 43
(4), 507-513; Grondin et al., 1999,
Neurology, 52 (1), 1673-1677; Kanda et al.,
2000, Exp. Neurol., 162, 321-327).
Así pues, los antagonistas del receptor A_{2A}
muestran un gran potencial como fármacos futuros para medicación de
larga duración de pacientes aquejados de PD, dado que no solo
invierten el deterioro motor sino que también pueden ralentizar o
detener el progreso de la enfermedad al favorecer la supervivencia
celular.
Efectos neuroprotectores obtenidos mediante
antagonistas del receptor A_{2A}, han sido indicados recientemente
en modelos in vivo e in vitro de diferentes
enfermedades neurodegenerativas (para una revisión véanse: Wardas
J., Pol. J. Pramacol, 2002, 54(4), 313-26 y
Stone TW. Adv. Exp. Med. Biol. 2002, 513, 249-80).
Se ha manifestado que los antagonistas de A_{2A} son
neuroprotectores en diferentes modelos de PD, en ratones tratados
con MPTP y en ratas lesionadas con 6-OHDA. Aquí, el
KW-6002 previno la pérdida funcional de terminales
nerviosos dopaminérgicos del cuerpo estriado así como también
previno las gliosis inducidas normalmente en torno a neuronas
degenerantes (Ikeda et al., 2002, J. Neurochem., 80,
262-270; Hirsch et al., 1999, Adv. Neurol.,
80, 9-18; Kanda et al., 2000, Ann. Neurology,
43 (4), 507-513, Lundblad et al., J.
Neurochem. 2003, 84(6), 1398-410). Resultados
similares han sido obtenidos en modelos experimentales de enfermedad
de Huntington (HD). En modelos de HD en ratas, lesiones inducidas
por ácido quinolínico o cainato, fueron reducidas después de usar
antagonistas del receptor A_{2A} de adenosina con una disminución
de células del cuerpo estriado y de cambios motores (Reggio et
al., Brain Res. 831 (1-2), 12 de Junio de 1999,
páginas 315-318; Popoli et al., 2002, J.
Neurosci., 22, 1967-1975=. Además, se ha indicado
que los antagonistas del receptor A_{2A} hacen diminuir la muerte
celular neuronal después de isquemia cerebral en ratas y jerbos
recién nacidos y adultos (Gao Y, Phillis JW., Life Sci. 1994,
55(3), PL61-5; Monopoli A., et al.,
Neuroreport, 1998, 9(17), 3955-9). Se ha
indicado que los animales aturdidos con A_{2A}, están protegidos
de la isquemia hipóxica neonatal y de la isquemia focal transitoria
(Bona E. et al., Neuropharmacology, 1997, 36(9)
1327-38; Chen JF. et al., J. Neurosci, 1999
19(21), 9192-200) y de la liberación
neurotóxica, presináptica, de glutamato, inducida por el compuesto
3NP (ácido 3-nitropropiónico) (Blum D. et
al., J. Neurosci, 2003, 23 (12), 5361-9). El
efecto protector de los antagonistas de A_{2A} frente a la
neurodegeneración producida por liberación de glutamato, ha sido
puesto de manifiesto ya en un modelo, en rata, de daño isquémico
para la corteza cerebral (Simpson RE, J. Neurochem, 1992,
58(5), 1683-90 y O'Regan MH. et al.,
Brain Res. 1992, 582(1), 22-6).
También se ha indicado protección por
antagonistas de A_{2A} en astrocitos primarios, en un modelo de
rata, de astrogliosis inducida por bFGF, una neurotoxicidad inducida
por el péptido beta amiloide 25-35 en células de
gránulos cerebrales (CGCs) y un modelo de muerte celular neuronal
inducida por QA en cultivos de cortes organotípicos de rata
(Brambilla R., et al., Glia. 2003 Agosto; 43(2):
190-4; Dall'Igna OP. et al. Br. J. Pharmacol.
2003 Abril; 138(7):1207-9; Tebano MT, et
al., Eur. J. Pharmacol. 2002 Agosto
30;450(3):253-7).
Colectivamente, los antagonistas del receptor
A_{2A} pueden proteger eficazmente diferentes neuronas, de formas
diversas de neurodegeneración inducida por insulto (Abbracchio MP,
Cattabeni F, Brain adenosine... Ann NY Acad. Sci. 1999 890:
79-92; Ongini E. et al., Adenosine A2A
receptors and neuroprotection 1997, 825: 30-48).
La adenosina y sus análogos inducen efectos
"semejantes a los depresivos" en modelos de trastornos
psiquiátricos en animales (Minor et al., 1994, Behav.
Neurosci. 108: 265-276; Woodson et al., 1998,
Behav. Neurosci. 112: 399-409): Además, se ha
descubierto que estas deficiencias de comportamiento eran invertidas
por antagonistas del receptor A_{2A} de adenosina (Minor et
al., 2001, Behav. Brain Res. 120:230-212).
Estudios posteriores han puesto de manifiesto que el tratamiento con
adenosina o 2-cloroadenosina aumentaba el tiempo de
inmovilidad en el ensayo de natación forzada en el ratón, otro
modelo de depresión en animal, considerado generalmente fidedigno
(Porsolt et al., 1977, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.
229:327-336).
Se ha indicado que varios compuestos con doble
afinidad para los subtipos de los receptores A_{2A} y A_{1},
conocidos como las
4-amino[1,2,3]triazolo[4,3-a]quinoxalinas,
son activos en el ensayo de natación forzada de la rata (Darges
et al., 1990, J. Med. Chem. 33: 2240-2254) lo
que indica actividad antidepresora de las sustancias. Más
recientemente, se ha encontrado que los ratones aturdidos con el
receptor A_{2A} eran menos sensible a enfrentamientos
"depresores" que sus camadas de tipo salvaje (El Yacoubi et
al., 2001, Br. J. Pharmacol. 134:68-77). De
conformidad con estos resultados, los antagonistas del receptor
A_{2A} SCH58261 y KW6002, redujeron el tiempo total de inmovilidad
en el ensayo de suspensión de la cola del ratón (El Yacoubi et
al., 2001, Br. J. Pharmacol. 134:68-77). Se
encontró también que los antagonistas SCH58261 y 2M241385
4-(2-[7-amino-2-(2-furil)[1,2,4]triazolo[2,3-a][1,3,5]triazin-5-ilamino]-etil)fenol
reducían la inmovilidad cuando se administraban a ratones
previamente seleccionados por tener alto tiempo de inmovilidad,
mientras que el SCH58261 reducía la inmovilidad de ratones que
habían sido criados selectivamente por su "impotencia" en ese
modelo (El Yacoubi et al., 2001, Br. J. Pharmacol.
134:68-77).
Estudios realizados usando ratones aturdidos con
A_{2A} sugieren que estos animales muestran una respuesta
adormecida a los psicoestimulantes tales como la anfetamina y la
cocaína, a pesar del hecho de que sus afinidades de expresión y de
fijación de los receptores D1 y D2 no habían sido afectadas (Chen
et al., 20000, Neurosci. 97:195-204). Además,
se ha puesto de manifiesto que la inactivación de los receptores
A_{2A} atenuaba selectivamente la sensibilización de
comportamiento inducida por anfetamina (Chen et al., 2003,
Neuropsychopharmacol 28: 1086-1095). Además, los
ratones aturdidos con A_{2A} muestran sobresalto reducido y PPI
del sobresalto acústico (Wang et al., 2003), medidas
utilizadas frecuentemente para detectar actividad antipsicótica. Se
encuentra un apoyo adicional en estudios en que el bloqueo
farmacológico de los receptores A_{2A} con un antagonista
selectivo, anulaba completamente la inhibición
pre-impulso (PPI) Nagel et al., 2003, Synapse
49: 279-286). Los psicoestimulantes, tales como el
MK-801 y la anfetamina, fallaron en romper el
sobresalto y el PPI en ratones KO con A_{2A} (Wang et al.,
2003, Behav Brain Res. 143:201-207).
Por tanto, la evidencia de que se dispone
sugiere que los antagonistas del receptor A_{2A} de adenosina, al
modular específicamente los caminos dopaminérgicos mesoestriatales o
mesocorticolímbicos, pueden poseer propiedades antidepresoras y/o
antipsicóticas.
Ciertos compuestos de fórmula I en su forma más
amplia, han sido descritos según las bases de datos de los Registros
del Chemical Abstracts, en diversos catálogos de compuestos químicos
sin indicación de actividad farmacéutica alguna.
Ciertos compuestos de fórmula I en los que
R^{1} es i-propilo, están descritos en el
documento WO2000026202 como útiles para tratar trastornos
proliferativos asociados con una actividad alterada de quinasa
dependiente de las células.
Dos compuestos de fórmula I en los que R^{2}
es hidroxi figuran descritos en el documento DE855120 como agentes
antituberculosos.
Por tanto, los antagonistas del receptor
A_{2A}muestran un gran potencial como fármacos futuros para
medicación de larga duración de pacientes aquejados de PD, dado que
no solo invierten el deterioro motor sino que también pueden hacer
disminuir o detener el progreso de la enfermedad al favorecer la
supervivencia celular.
Así pues, existe el deseo de nuevos antagonistas
del receptor A_{2A}.
El objeto de la presente invención es
proporcionar compuestos que son antagonistas del receptor
A_{2A}.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere al uso de compuestos de fórmula I
en la que R^{1} y R^{6} son,
independientemente, hidrógeno, alquilo de C_{1-6}
o
halógeno;
R^{2}-R^{5} se seleccionan,
independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno,
halógeno, ciano, OH, NH_{2}, nitro, alquilo de
C_{1-6}, arilo, aril-alquilo de
C_{1-6}, heteroaril-alquilo de
C_{1-6}, cicloalquilo de
C_{3-8},
cicloalquil(C_{3-8})-alquilo
de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6},
aril-alcoxi de C_{1-6},
alquil(C_{1-6})-amino, y
aril-alquil(C_{1-6})amino,
en los que cada grupo alquilo, alcoxi o arilo puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más grupos halógeno, ciano, alquilo de
C_{1-6}. alcoxi de C_{1-6} o
alcoxi de C_{1-6}-alcoxi de
C_{1-6}:
o R^{4} y R^{5}, juntos, son
X-(CH_{2})_{n}-Y, en cuya fórmula X e Y
se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en
CH_{2} y NH y O, n es 1, 2 ó 3, y R^{2} y R^{3} son como se ha
definido anteriormente:
A es *NR^{8}-CO,
*CO-NR^{9}, *NR^{8}-CS o
*CS-NR^{9} en cuyas fórmulas R^{8} y R^{9} se
seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en
hidrógeno y alquilo de C_{1-6}, o R^{8} junto
con R^{3} son alquileno de C_{2-3} o
CH_{2}CH_{2}O, en cuyas fórmulas el oxígeno está unido al anillo
de fenilo y el * indica el átomo que está unido al anillo de
fenilo;
y R^{7} se selecciona entre el grupo que
consiste en alquilo de C_{1-8}, arilo,
heteroarilo, aril-alquilo de
C_{1-6}, heteroaril-alquilo de
C_{1-6}, cicloalquilo de
C_{3-8}, cicloalquilo de
C_{3-8}-alquilo de
C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6},
aril-alcoxi de C_{1-6},
heteroaril-alcoxi de C_{1-6},
alquil (C_{1-6})-amino,
arl-alquil(C_{1-6})amino,
heteroaril-alquil-(C_{1-6})amino,
di(alquil C_{1-6})amino,
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxi-2-ilo
o
adamantan-1-1l-metilo.
en cuya fórmulas cada grupo alquilo y cicloalquilo puede estar
sustituido, opcionalmente, con uno o más grupos halógeno, ciano,
hidroxi, oxo, alcoxi de C_{1-6} o
NR^{10}R^{11}, en cuya fórmula R^{10} y R^{11} son,
independientemente, hidrógeno o alquilo de
C_{1-6}, o R^{10} y R^{11} junto con el átomo
de nitrógeno, forman un anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros que
puede contener, opcionalmente, un heteroátomo adicional seleccionado
entre N y O, y cada grupo arilo puede estar sustituido,
opcionalmente, con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxi, nitro,
alquilo de C_{1-6}, alcoxi de
C_{1-6}, acilo de C_{1-6},
acil(C_{1-6})oxi, NR^{10}R^{11},
en cuya fórmula R^{10} y R^{11} son, independientemente,
hidrógeno o alquilo de C_{1-6} ó R^{10} y
R^{11} junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo alifático
de 5, 6 ó 7 miembros que puede contener, opcionalmente, otro
heteroátomo seleccionado entre N y O, o un grupo
Z-(CH_{2})_{m}-W en el que Z y W están
unidos a dos átomos de carbono adyacentes y están seleccionados,
independientemente, entre el grupo que consiste en CH_{2}, NH y O,
y m es 1, 2 ó3, con tal que cuando R^{7} está unido a nitrógeno,
R^{7} no es alcoxi de C_{1-6},
aril-alcoxi de C_{1-6},
heteroaril-alcoxi de C_{1-6},
alquil(C_{1-6})amino,
aril-alquil(C_{1-6})amino,
heteroarilalquil(C_{1-6})amino o
di(alquil (C_{1-6})amino;
y sus sales de adición farmacéuticamente
aceptables;
para fabricar un medicamento para el tratamiento
de una enfermedad en la que está implicado un receptor A_{2A}.
En un segundo aspecto la presente invención se
refiere a una composición farmacéutica que comprende compuestos de
fórmula I según se ha definido anteriormente, con tal que si A es
*NR^{8}-CO, y R^{1-5} y R^{8}
son todos hidrógeno, entonces R^{7} no es
tiofen-2-ilo;
y con tal que si A es
*NR^{8}-CO, R^{2-6} y R^{8}
son todos hidrógeno, y R^{1} es i-propilo,
entonces R^{7} no es metilo ni bencilo;
y con tal que si A es
*NR^{8}-CO, R^{2}, ^{}
R^{4-6} y R^{8} son todos hidrógeno, R^{3} es
yodo y R^{1} es i-propilo, entonces R^{7} no es
metilo;
y con tal que si A es
*NR^{8}-CO, R^{1}, R^{3-6} y
R^{4} son todos hidrógeno y R^{2} es hidroxi, entonces R^{7}
no es metilo ni etoxi.
En un tercer aspecto la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula I según se ha definido
anteriormente, con tal que si A es *NR^{8}-CO, y
R^{1-6} y R^{8} son todos hidrógeno, entonces
R^{7} no está seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo
de C_{1-4},
pentan-3-ilo, trifluorometilo,
pirimidilo, furan-2-ilo,
tiofen-2-ilo, fenilo sustituido o
sin sustituir o bencilo sustituido o sin sustituir;
y con tal que si A es
*NR^{8}-CO, R^{2-6} y R^{8}
don todos hidrógeno, y R^{1} es i-propilo,
entonces R^{7} no es metilo ni bencilo;
y con tal que si A es
*NR^{8}-CO, R^{2}, R^{4-6} y
R^{8} son todos hidrógeno, R^{3} es yodo y R^{1} es
i-propilo, entonces R^{7} no es metilo;
y con tal que si A es
*NR^{8}-CO, R^{1}, R^{3-6} y
R^{8} son todos hidrógeno y R^{2} es hidroxi, entonces R^{7}
no es metilo ni etoxi;
y con tal que si A es
*NR^{8}-CO, R^{2}, R^{4-6} y
R^{8} son todos hidrógeno, R^{2} es nitro y R^{7} es metilo,
entonces R^{1} no es hidrógeno ni metilo;
y con tal que si A es
*CO-NR^{9}, R^{1}, R^{6} y R^{9} son todos
hidrógeno, y R^{7} es
tiazol-2-ilo, entonces
R^{2-5} no son todos hidrógeno ni todos flúor;
y con tal que si A es
*CO-NR^{9}, R^{2-5} y R^{9}
son todos hidrógeno, y R^{6} es metilo, entonces R^{1} puede no
ser hidrógeno si R^{7} es
4-metil-tiazol-2-ilo
y R^{1} puede no ser metilo si R^{7} es
4,5-dimetil-tiazol-2-ilo.
Los compuestos de la invención son antagonistas
de los receptores A_{2A} que tienen una afinidad de unión
(K_{i}) de A_{2A} humano de 5 \muM o menos, típicamente de 1
\muM o menos, preferiblemente de 550 nM o menos, más preferido de
200 nM o menos, todavía más preferido de 50 nM o menos y lo más
preferido, de 10 nM o menos.
En una realización particular, la presente
invención se refiere al uso de tales compuestos para la fabricación
de un medicamento para tratar una enfermedad en la que está
implicado un receptor A_{2A}, seleccionada entre el grupo que
consiste en la enfermedad de Parkinson (PD), la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la epilepsia, la isquemia
cerebral, la apoplejía hemorrágica, la isquemia y la hipoxia
nenonatales, la hemorragía subaracnoidea, el daño cerebral tramático
y el daño cerebral que sigue al paro cardiaco, y para tratar la
depresión y trastornos psicóticos.
En una realización más particular, la presente
invención se refiere al uso de tales compuestos para fabricar un
medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
En una realización particular la presente
invención se refiere a compuestos tales en los que A es
*NR^{8}-CO ó *CO-NR^{9}, más
particularmente *NR^{8}-CO.
En otra realización particular, la presente
invención se refiere a compuestos tales en los que R^{7} está
seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo de
C_{1-6}, preferiblemente alquilo de
C_{3-8} y todavía más preferido, alquilo de
C_{4-8} que está ramificado en la posición
\beta,
cicloalquil(C_{3-8})-metilo,
cicloalquilo de C_{3-8}, metilfenilo,
metoxibencilo y
tiofen-2-il-metilo,
en los que cada alquilo o cicloalquilo puede estar sin sustituir o
estar sustituido con oxo.
En otra realización particular, la presente
invención se refiere a compuestos tales en los que R^{8} es
hidrógeno.
En otra realización particular, la presente
invención se refiere a compuestos tales en los que R^{9} es
hidrógeno.
En otra realización particular, la presente
invención se refiere a compuestos tales en los que R^{6} es
hidrógeno.
En otra realización particular, la presente
invención se refiere a compuestos tales en los que R^{1} es
hidrógeno, metilo o cloro, preferiblemente hidrógeno.
Todavía en otra realización particular, la
presente invención se refiere a compuestos tales en los que
R^{2-5} están seleccionados, independientemente,
entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo de
C_{1-6}, preferiblemente metilo, alcoxi de
C_{1-6} y alcoxi de
C_{1-6}-alcoxi de
C_{1-6}, preferiblemente
2-metoxi-etoxi.
En una realización más particular la presente
invención se refiere a compuestos tales en los que R^{2} y R^{4}
están seleccionados, independientemente, entre el grupo que consiste
en hidrógeno, alcoxi de C_{1-6} y alcoxi de
C_{1-6}-alcoxi de
C_{1-6}, preferiblemente
2-metoxi-etoxi.
En otra realización más particular la presente
invención se refiere a compuestos tales en los que R^{3} y R^{5}
están seleccionados, independientemente, entre el grupo que consiste
en hidrógeno, halógeno, alquilo de C_{1-6},
preferiblemente metilo, alcoxi de C_{1-6},
preferiblemente metoxi, y alcoxi de
C_{1-6}-alcoxi de
C_{1-6}, preferiblemente
2-metoxi-etoxi, trifluorometilo y
trifluorometoxi.
Son compuestos particulares de la invención los
compuestos 1-133 que se describen en los
ejemplos.
Los compuestos de la fórmula general I pueden
existir como sus isómeros ópticos y tales isómeros ópticos también
están incluidos en la invención. En toda la memoria descriptiva y en
todas las reivindicaciones, la referencia a compuestos específicos
alude a los racematos a menos que se indique de otro modo.
La expresión alquilo de
C_{1-6} se refiere a un grupo alquilo ramificado o
sin ramificar que tiene desde uno a seis átomos de carbono
inclusive, tal como metilo, etilo, 1-propilo,
2-propilo, 1-butilo,
2-butilo,
2-metil-2-propilo y
2-metil-1-propilo.
La expresión alquilo de C_{1-8} se refiere,
semejantemente, a un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que
tiene desde uno a ocho átomos de carbono inclusive.
La expresión cicloalquilo de
C_{3-8} designa un carbociclo monocíclico o
bicíclico que tiene tres a ocho átomos de carbono, tal como
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
Halógeno significa fluoro, cloro, bromo o
yodo.
Tal como se emplea en esta memoria, el término
acilo se refiere a un grupo formilo,
alquil(C_{1-6})carbonilo,
arilcarbonilo,
aril.alquil(C_{1-6})carbonilo o un
grupo cicloalquilo de
C_{3-8}-alquil(C_{1-6})carbonilo.
Las expresiones alcoxi de
C_{1-6}, cicloalquilo de
C_{3-8}-alquilo de
C_{1-6}, aril-alquilo de
C_{1-6}, heteroaril-alquilo de
C_{1-6},
alquil(C_{1-6})amino,
alquil(C_{1-6})carbonilo, y
semejantes, designan grupos tales en los que el grupo alquilo de
C_{1-6}, arilo, heteroarilo y cicloalquilo de
C_{3-8}, son como se ha definido
anteriormente.
El término arilo se refiere a un grupo
carbocíclico aromático tal como fenilo o naftilo, y en particular,
fenilo.
El término heteroarilo se refiere a anillos
monocíclicos de 5 miembros tales como 1H-tetrazolilo,
3H-1,2,3-oxatiazolilo,
3H-1,2,4-oxatiazolilo,
3H-1,2,5-oxatiazolilo,
1,3,2-oxatiazolilo,
1,3,4-oxatiazolilo,
1,4,2-oxatiazolilo,
3H-1,2,4-di-oxazolilo,
1,3,2-dioxazolilo,
1,4,2-dioxazolilo,
3H-1,2,3-ditiazolilo,
3H-1,2,4-ditiazolilo,
1,3,2-ditiazolilo,
1,4,2-ditiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,
4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 1H-1,2,4-triazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, 1H-imidazolilo, 1H-pirazolilo, 1H-pirrolilo, furanilo, tienilo, 1H-pentazol; anillos monocíclicos de 6 miembros tales como 1,2,3.oxatiazinilo, 1,2,4-oxatiazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, 4H-1,3,5-oxatiazinilo, 1,4,2-oxatiazinilo, 1,4,3-oxatiazinilo, 1,2,3-dioxazinilo, 1,2,4-dioxazinilo, 4H-1,3,2-dioxazinilo, 4H-1,3,5-dioxazinilo, 1,4,2-dioxazinilo, 2H-1,5,2-dioxazinilo, 1,2,3-ditiazinilo, 1,2,4-ditiazinilo, 4H-1,3,2-ditiazinilo, 4H-1,3,5-ditiazinilo, 1,4,2-ditiazinilo, 2H-1,5,2-ditiazinilo, 2H-1,2,3-oxadiazinilo, 2H-1,2,4-oxadiazinilo, 2H-1,2,5-oxadiazinilo, 2H-1,2,6-oxadiazinilo, 2H-1,3,4-oxadiazinilo, 2H-1,3,5-oxadiazinilo, 2H-1,2,3-tiadiazinilo, 2H-1,2,4-tiadiazinilo, 2H-1,2,5-tiadiazinilo, 2H-1,2,6-tiadiazinilo, 2H-1,3,4-tiadiazinilo, 2H-1,3,5-tiadiazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, 2H-1,2-oxazinilo, 2H-1,3-oxazinilo, 2H-1,4-oxazinilo, 2H-1,2-tiazinilo, 2H-1,3-tiazinilo, 2H-1,4-tiazinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo, piridilo, 2H-piranilo, 2H-tiinilo; y a anillos bicíclicos tales como 3H-1,2,3-bonzoxatiazolilo, 1,3,2-benzodioxazolilo, 3H-1,2,3-benzoditiazolilo, 1,3,2-benzoditiazolilo, benzofurazanilo, 1,2,3-benzoxadiazolilo, 1,2,3-benzotiadiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, 1H-benzotriazolilo, 1,2-benzisoxazolilo, 2,1-benzisoxazolilo, benzoxazolilo, 1,2-benzisotiazolilo, 2,1-benzisotiazolilo, benzotiazolilo, 1H-benzimidazolilo, 1H-indazolilo, 3H-1,2-benzoxatiolilo, 1,3-benzoxatiolilo, 3H-2,1-benzoxatiolilo, 3H-1,2-benzodioxolilo, 1,3-benzodioxolilo, 3H-1,2-benzoditiolilo, 1,3-benzoditiolilo, 1H-indolilo, 2H-isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, 1-benzotienilo, 2-benzotienilo, 1H-2,1-benzoxazinilo, 1H-2,3-benzoxazinilo, 2H-1,2-benzoxazinilo, 2H-1,3-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazinilo, 2H-3,1-benzoxazinilo, 1H-2,1-benzotiazinilo, 1H-2,3-benzotiazinilo, 2H-1,2-benzotiazinilo, 2H-1,3-benzotiazinilo, 2H-1,4-benzotiazinilo, 2H-3,1-benzotiazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, isoquinolilo, quinolilo, 1H-2-benzopiranilo, 2H-1-benzopiranilo, 1H-2-benzotiopiranilo ó 2H-1-benzotiopiranilo.
4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 1H-1,2,4-triazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, 1H-imidazolilo, 1H-pirazolilo, 1H-pirrolilo, furanilo, tienilo, 1H-pentazol; anillos monocíclicos de 6 miembros tales como 1,2,3.oxatiazinilo, 1,2,4-oxatiazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, 4H-1,3,5-oxatiazinilo, 1,4,2-oxatiazinilo, 1,4,3-oxatiazinilo, 1,2,3-dioxazinilo, 1,2,4-dioxazinilo, 4H-1,3,2-dioxazinilo, 4H-1,3,5-dioxazinilo, 1,4,2-dioxazinilo, 2H-1,5,2-dioxazinilo, 1,2,3-ditiazinilo, 1,2,4-ditiazinilo, 4H-1,3,2-ditiazinilo, 4H-1,3,5-ditiazinilo, 1,4,2-ditiazinilo, 2H-1,5,2-ditiazinilo, 2H-1,2,3-oxadiazinilo, 2H-1,2,4-oxadiazinilo, 2H-1,2,5-oxadiazinilo, 2H-1,2,6-oxadiazinilo, 2H-1,3,4-oxadiazinilo, 2H-1,3,5-oxadiazinilo, 2H-1,2,3-tiadiazinilo, 2H-1,2,4-tiadiazinilo, 2H-1,2,5-tiadiazinilo, 2H-1,2,6-tiadiazinilo, 2H-1,3,4-tiadiazinilo, 2H-1,3,5-tiadiazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, 2H-1,2-oxazinilo, 2H-1,3-oxazinilo, 2H-1,4-oxazinilo, 2H-1,2-tiazinilo, 2H-1,3-tiazinilo, 2H-1,4-tiazinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo, piridilo, 2H-piranilo, 2H-tiinilo; y a anillos bicíclicos tales como 3H-1,2,3-bonzoxatiazolilo, 1,3,2-benzodioxazolilo, 3H-1,2,3-benzoditiazolilo, 1,3,2-benzoditiazolilo, benzofurazanilo, 1,2,3-benzoxadiazolilo, 1,2,3-benzotiadiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, 1H-benzotriazolilo, 1,2-benzisoxazolilo, 2,1-benzisoxazolilo, benzoxazolilo, 1,2-benzisotiazolilo, 2,1-benzisotiazolilo, benzotiazolilo, 1H-benzimidazolilo, 1H-indazolilo, 3H-1,2-benzoxatiolilo, 1,3-benzoxatiolilo, 3H-2,1-benzoxatiolilo, 3H-1,2-benzodioxolilo, 1,3-benzodioxolilo, 3H-1,2-benzoditiolilo, 1,3-benzoditiolilo, 1H-indolilo, 2H-isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, 1-benzotienilo, 2-benzotienilo, 1H-2,1-benzoxazinilo, 1H-2,3-benzoxazinilo, 2H-1,2-benzoxazinilo, 2H-1,3-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazinilo, 2H-3,1-benzoxazinilo, 1H-2,1-benzotiazinilo, 1H-2,3-benzotiazinilo, 2H-1,2-benzotiazinilo, 2H-1,3-benzotiazinilo, 2H-1,4-benzotiazinilo, 2H-3,1-benzotiazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, isoquinolilo, quinolilo, 1H-2-benzopiranilo, 2H-1-benzopiranilo, 1H-2-benzotiopiranilo ó 2H-1-benzotiopiranilo.
El término rac significa racémico.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
de la invención son sales farmacéuticamente aceptables formadas con
ácidos no tóxicos. Son ejemplo de tales sales orgánicas las formadas
con los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico,
oxálico, bis-metilenosalicílico, metanosulfónico,
etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico,
cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico,
citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico,
p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico y
teofilina acético, así como también las
8-haloteofilinas, por ejemplo, la
8-bromoteofilina. Son ejemplos de tales sales
inorgánicas las formadas con los ácidos clorhídrico, bromhídirco,
sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención o aquellas que han sido fabricadas según esta invención,
pueden ser administradas por cualquier vía adecuada, por ejemplo por
vía oral, en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, etc.,
o por vía parenteral en forma de soluciones para inyección. Para
preparar tales composiciones pueden usarse métodos bien conocidos en
la técnica, y pueden emplearse cualesquiera vehículos, diluyentes
excipientes u otros aditivos usados normalmente en la técnica,
aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Convenientemente, los compuestos de la invención
se administran en una forma farmacéutica de dosis unitaria que
contiene dichos compuestos en una cantidad de 0,01 a 100 mg,
aproximadamente.
La dosis diaria total está habitualmente en el
intervalo de aproximadamente 0,05-500 mg y, lo más
preferible, aproximadamente 0,1 a 50 mg del compuesto activo de la
invención.
Los compuestos de la invención se preparan
mediante los métodos generales que figuran a continuación:
a) Acoplamiento de un compuesto de fórmula
II
en la que
R^{1}-R^{8} es como se ha descrito
anteriormente, con un ácido carboxílico R^{7}-COOH
o un cloruro de un ácido carboxílico R^{7}-COCl,
en cuyas fórmulas R^{7} es como se ha definido
anteriormente.
El acoplamiento de compuestos de fórmula II con
ácidos carboxílicos R^{7}-COOH se lleva a cabo
mediante procedimientos operatorios estándar conocidos de los
químicos expertos en la técnica. Esto incluye el acoplamiento en
presencia de un reactivo de acoplamiento de una sal de uronio y
diisopropiletilamina (DIPEA), a temperaturas entre
20-80ºC, en el seno de un disolvente polar o apolar
tal como NMP o 1,2-dicloroetano, o el acoplamiento
de materiales de partida de fórmula II, con cloruros de ácidos
carboxílicos, R^{7}-COCl, en presencia de una base
adecuada tal como piridina, a temperaturas entre
20-60ºC, en el seno de un disolvente adecuado tal
como 1,2-dicloroetano.
\vskip1.000000\baselineskip
b) Condensación de un compuesto de fórmula II
con isocianatos R^{7}-NCO, en cuya fórmula R^{7}
es como se ha definido anteriormente.
El acoplamiento de compuestos de fórmula II con
isocianatos R^{7}-NCO se lleva a cabo mediante
procedimientos operatorios estándar conocidos de los químicos
expertos en la técnica. Esto incluye la condensación a temperaturas
entre 20-150ºC en el seno de un disolvente polar o
apolar adecuado tal como NMP ó 1,2-dicloroetano.
\vskip1.000000\baselineskip
c) Condensación de un compuestos de fórmula II
con un cloroformiato R^{7}-OCOCl en cuya fórmula
R^{7} es como se ha definido anteriormente.
El acoplamiento de compuestos de fórmula II con
cloroformiatos, R^{7}-OCOCl, se lleva a cabo
mediante procedimientos operatorios estándar conocidos de los
químicos expertos en la técnica. Esto incluye la condensación a
temperaturas entre 20-80ºC, en el seno de un
disolvente polar o apolar adecuado tal como NMP ó
1,2-dicloroetano, en presencia de una base adecuada
tal como trietilamina.
\newpage
d) Acoplamiento de un compuesto de fórmula
III
en la que
R^{1}-R^{6} es como se ha descrito
anteriormente, con una amina HN(R^{9})R^{7}, en
cuya fórmula R^{9} y R^{7} son como se ha definido
anteriormente.
El acoplamiento de compuestos de fórmula III con
aminas HN(R^{9})R^{7}, se lleva a cabo mediante
procedimientos operatorios estándar conocidos de los químicos
expertos en la técnica. Esto incluye el acoplamiento en presencia de
un reactivo de acoplamiento de una sal de uronio y
diisopropiletilamina (DIPEA) a temperaturas entre
20-80ºC, en el seno de un disolvente polar o apolar
adecuado tal como NMP ó 1,2-dicloroetano.
Los compuestos de fórmula II fueron preparados
según procedimientos operatorios estándar conocidos de los químicos
expertos en la técnica, según se describe más adelante. Los cloruros
del ácido 4-nitro-benzoico
apropiadamente sustituidos, o bien estaban disponibles en el
comercio o pueden prepararse mediante cloración de los ácidos
carboxílicos correspondientes con cloruro de oxalilo o cloruro de
sulfonilo, y fueron copulados con
2-amino-tiazoles adecuadamente
sustituidos, en el seno de un disolvente adecuado tal como
1,2-dicloroetano, en presencia de una base adecuada
tal como piridina, a una temperatura adecuada entre
20-60ºC. Los productos fueron reducidos después a
las anilinas correspondientes mediante procedimientos operatorios
conocidos de los químicos expertos en la técnica, tales como
hidrogenación catalítica utilizando hidrógeno y un catalizador
adecuado tal como Pd al 5%/C, en el seno de un disolvente adecuado
tal como etanol, o reducción usando un reactivo de un metal adecuado
tal como SnCl_{2} o ZnS, y un ácido adecuado tal como HCl, a una
temperatura adecuada tal como temperatura ambiente, y en el seno de
un disolvente adecuado tal como ácido acético o etanol.
Alternativamente, los materiales de partida, de fórmula II, fueron
preparados por reacción de ácidos
4-amino-benzoico protegidos en el N,
adecuadamente sustituidos, mediante cloración del ácido carboxílico
y acoplamiento con 2-amino-tiazoles
adecuadamente sustituidos, en las mismas condiciones anteriormente
descritas, seguido de desprotección de la funcionalidad amino en
condiciones adecuadas, tales como acidólisis. Alternativamente, los
ácidos 4-amino-benzoico
adecuadamente sustituidos fueron copulados con
2-amino-tiazoles adecuadamente
sustituidos en presencia de un reactivo de acoplamiento del tipo de
una carbodiimida tal como el hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida,
en presencia de un aditivo apropiado tal como
1-hidroxibenzotriazol, en el seno de un disolvente
adecuado tal como 1,2-dicloroetano, en presencia de
una base adecuada tal como DIPEA, a una temperatura adecuada entre
20-60ºC.
Los compuestos de fórmula III fueron preparados
según procedimientos operatorios estándar conocidos de los químicos
expertos en la técnica, según se describe más adelante. Los
4-clorocarbonilbenzoatos de metilo adecuadamente
sustituidos, o bien estaban disponibles en el comercio o pudieron
prepararse por cloración de los correspondientes ácidos carboxílicos
con cloruro de oxalilo o cloruro de sulfonilo, y fueron copulados
con 2-amino-tiazol en el seno de un
disolvente adecuado tal como 1,2-dicloroetano en
presencia de una base adecuada tal como piridina, a una temperatura
adecuada entre 20-60ºC. Los productos de reacción
fueron saponificados después a los carboxilatos correspondientes
mediante procedimientos operatorios conocidos por los químicos
expertos en la técnica, tales como tratamiento con solución acuosa
2M de NaOH, a una temperatura adecuada tal como temperatura
ambiente, en presencia de un disolvente conjunto orgánico adecuado
tal como THF, seguido de acidificación, obteniendo como productos
los ácidos carboxílicos.
Los datos analíticos de cromatografía
líquida-Espectro de masas (CL-EM)
fueron obtenidos mediante uno de dos métodos: (método A): en un
instrumento PE Sciex API 150EX equipado con una fuente de
Pulverización Iónica (IonSpray) y un sistema de cromatografía
líquida LC8A/SLC-10A de Shimadzu. Columna: columna
Waters Symmetry C18 de 30 x 4,6 mm con 3,5 \mum de tamaño de
partícula; sistema disolvente:A = agua/ácido trifluoroacético
(100:0,05) y B = agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético
(5:95:0,03); método: elución con gradiente lineal con 90% de A a
100% de B en 4 minutos y con un caudal de 2 ml/min, o (método B): en
un instrumento LCT de Micromass provisto de una fuente ElectroSpray
MUX de 4 vías, un detector UV MUX-2488 de Micromass
Waters, un detector LT-ELS de 4 canales Sedex 754,
un muestreador automático HTS-PAL de CTC Analytics
provisto de 4 válvulas de inyección y 4 bombas de HPLC binarias
Waters 1525. Columna: columna Waters Symmetry C18 de 30 x 4,6 mm con
un tamaño de partícula de 3,5 \mum; sistema disolvente: A =
agua/ácido trifluoroacético (100:0,05) y B = agua/acetonitrilo/ácido
trifluoroacético (5:95:003): método: elución con gradiente lineal
con 90% de A a 100% de B en 4 mi y con un caudal de 2 ml/min.
La pureza se determinó mediante integración de
los espectros UV (254 nm) y ELSD. Los tiempos de retención (RT) se
expresan en minutos.
Los espectros de NMR del ^{1}H fueron
registrados a 500,13 MHz en un instrumento DRX500 de Bruker Avance,
o a 250,13 MHz en un instrumento AC 250 de Bruker. Se empleó como
disolvente sulfóxido de dimetilo deuterado (99,8%D). Se usó TMS como
patrón interno de referencia. Los valores de los desplazamientos
químicos se expresan en ppm. Se emplean las abreviaturas siguientes
para la multiplicidad de las señales de la NMR: s = singlete, d =
doblete, t = triplete, q = cuartete, qui = quintete, h = heptete, dd
= doble doblete, dt = dobrl triplete, dq = doble cuartete, tt =
triplete de tripletes, m = multiplete, br s = singlete ancho y br =
señal ancha.
Para la cromatografía en columna se usó gel de
sílice del tipo Kieselgel 60, 40-60 mallas ASTM. Los
experimentos con calentamiento en microondas fueron llevados a cabo
con un Personal Chemistry Emrys Synthesiser o un Personal Chemistry
Emrys Optimiser.
2-Amino-tiazol
(100 mmol) se suspendió en 1,2-dicloroetano (200 ml)
y se añadió piridina (100 mmol). La mezcla se añadió por porciones a
una suspensión de cloruro del ácido
4-nitro-benzoico (150 mmol) en el
seno de 1,2-dicloroetano (500 ml) y se agitó a 60ºC
durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y filtró. El
filtrado se lavó con 1,2-dicloroetano y se secó en
vacío.
Rendimiento: 96%.
1H NMR (D_{6}-DMSO): 7,33 (d,
1H); 7,60 (d, 1H); 8,26-8,41 (4H); 12,96 (br s,
1H).
Se suspendió
4-nitro-N-tiazol-2-il-benzamida
(28 mmol) en EtOH absoluto (400 ml) y acetato de etilo (200 ml), y
se añadió ácido acético glacial (50 ml) seguido de Pd al 10%/C (0,5
g). La mezcla se hidrogenó durante 72 horas con H_{2} a presión de
3 bares. La mezcla de hidrogenación se filtró y se separó el
disolvente a presión reducida. Al producto crudo se añadió solución
saturada de NaHCO_{3} y acetato de etilo, se separó por filtración
la fracción sólida que quedó y se secó en vacío. Se separaron las
fases líquidas; las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó, obteniendo un
sólido. Las fracciones sólidas eran producto puro y se
reunieron.
Rendimiento: 83% (80% en conjunto)
1H NMR (D_{6}-DMSO): 5,93 (s,
2H); 6,50 (d, 2H); 7,18 (d, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,84 (d, 2H); 12,05
(br s, 1H).
Ácido
4-nitro-3-metil-benzoico
(83 mmol) se suspendió en 1,2-dicloroetano (500 ml)
y dimetilformamida (DMF) (5 ml) bajo atmósfera de argón. Se añadió
lentamente a la suspensión agitada cloruro de oxalilo (2M en el seno
de diclorometano, 62,3 ml). Después de agitar a temperatura ambiente
durante 1 hora, se separó el disolvente por evaporación a presión
reducida, y la mezcla de reacción se volvió a disolver en
1,2-dicloroetano (400 ml). Se añadió por porciones
una suspensión de 2-amino-tiazol (83
mmol) y piridina (83 mmol) en el seno de
1,2-dicloroetano. La mezcla de reacción se agitó a
50ºC durante la noche. Se separó el disolvente a presión reducida y
el sólido se volvió a suspender en acetato de etilo (500 ml) y
solución saturada de NaHCO_{3} (500 ml). Los sólidos se separaron
por filtración (producto puro) y se dejaron separar las fases
líquidas. La fase orgánica se lavó con solución saturada de
NaHCO_{3}, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El
crudo se recristalizó en acetato de etilo y se reunieron las
fracciones de producto.
Rendimiento: 76%.
1H NMR (D_{6}-DMSO): 2,58 (s,
3H); 7,33 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 8,10 (d, 2H); 8,20 (d, 2H); 12,92
(br s, 1H).
4-Nitro-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida
(63 mmol) se suspendió en EtOH absoluto (200 ml) y acetato de etilo
(100 ml), y se añadió ácido acético glacial (10 ml) seguido de Pd al
10%/C (1 g). La mezcla se hidrogenó durante la noche con H_{2} a
presión de 3 bares. La mezcla de hidrogenación se filtró y se separó
el disolvente a presión reducida. Al producto crudo se añadió
solución saturada de NaHCO_{3} y acetato de etilo, se separó por
filtración la fracción sólida que quedó y se secó en vacío- Se
dejaron separar las fases líquidas; la fase orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó
obteniendo un sólido. Las fracciones sólidas eran producto y se
reunieron.
Rendimiento: 95% (72% en conjunto)
1H NMR (D_{6}-DMSO): 2,09 (s,
3H); 5,71 (s, 2H); 6,63 (d, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,39 (d, 1H);
7,69-7,81 (m, 2H); 11,96 (br s, 1H).
De modo análogo se prepararon los compuestos
siguientes:
Rendimiento: 53%
1H NMR (D_{6}-DMSO): 3,45 (s,
3H); 6,15 (s, 2H); 6,25-6,35 (2H); 7,20 (d, 1H);
7,46 (d, 1H); 7,71 (d, 1H); 10,97 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento 17%
1H NMR (D_{6}-DMSO): 3,85 (s,
3H); 5,59 (3, 2H); 6,67 (d, 1H); 7,19 (d, 1H);
7,48-7,65 (3H); 12,17 (br s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 34%
1H NMR (D_{6}-DMSO): 6,02 (s,
2H); 6,59 (d, 2H); 7,53 (s, 1H); 7,83 (d, 2H); 12,29 (br s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 16%
1H NMR (D_{6}-DMSO): 2,35 (d,
3H); 5,90 (s, 2H); 6,57 (d, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,81 (d, 2H); 11,83
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
4-Nitro-2-cloro-N-tiazol-2-il-benzamida
(5 mmol) se disolvió en ácido acético glacial (20 ml) y se añadió a
una mezcla de SnCl_{2} en el seno de HCl (concentrado). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego
se vertió sobre hielo y se neutralizó con NaOH. La fase acuosa se
extrajo con acetato de etilo, se reunieron las fases orgánicas, se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto crudo
se purificó mediante cromatografía súbita sobre gel de sílice usando
un gradiente de acetato de etilo en el seno de heptano.
Rendimiento: 46% (en conjunto)
1H NMR (D_{6}-DMSO): 5,95 (s,
2H); 6,52 (m, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,50
(d, 1H); 12,18 (s, 1H).
Se suspendió ácido
4-acetilamino-2-metil-benzoico
(16 mmol) en 1,2-dicloroetano (100 ml) y DMF (1 ml),
bajo atmósfera de argón. Se añadió lentamente a la suspensión
agitada cloruro de oxalilo (2M en el seno de diclorometano, 12 ml).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se separó
el disolvente por evaporación a presión reducida y la mezcla de
reacción se volvió a disolver en 1,2-dicloroetano
(80 ml). Se añadió por porciones una suspensión de
2-amino-tiazol (16 mmol) y piridina
(16 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml). La mezcla de
reacción se agitó a 50ºC durante la noche. Se separó el disolvente a
presión reducida y los sólidos fueron resuspendidos en acetato de
etilo (100 ml) y solución saturada de NaHCO_{3} (100 ml). Se
dejaron separar las fases líquida y la fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua,
se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto crudo
se purificó mediante cromatografía súbita sobre gel de sílice,
usando elución con gradiente (heptano/acetato de etilo).
Rendimiento 25%.
4-Acetilamino-2-metil-N-tiazol-2-il-benzamida
(4 mmol) se calentó a reflujo durante la noche en el seno de HCl
(8M) (50 ml). El pH se ajustó a 8 con NaOH (solución acuosa
concentrada) y el producto se separó por filtración, se lavó con
agua y se secó en vacío.
Rendimiento: 13% (3% en conjunto)
1H NMR (D_{6}-DMSO): 2,35 (s,
3H); 5,66 (br s, 2H), 6,36-6,46 (2H); 7,17 (d, 1H);
7,42 (d, 1H); 7,48 (d, 1H).
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ácido
4-nitro-3-fluoro-benzoico
(535 mmol) se disolvió en tolueno (500 ml) y THF (75 ml). Se añadió
SOCl_{2} (930 mmol) y la mezcla se calentó a 65ºC durante 5 horas.
La mezcla de reacción se enfrió y se separó el disolvente por
evaporación. El residuo se volvió a disolver en
1,2-clorometano. Esta solución se añadió gota a gota
a una suspensión de 2-amino-tiazol
(480 mmol) y DIPEA (370 mmol) en el seno de
1,2-dicloroetano (1 litro) con agitación mecánica,
al tiempo que la temperatura se mantenía en 45ºC. Una vez completada
la adición, la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 1,5
horas, después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó
durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, el sólido se lavó
con 1,2-dicloroetano y se secó en vacío.
Rendimiento: 35%
1H NMR (D_{6}-DMSO): 7,34 (d,
1H); 7,61 (d 1H); 8,10 (m, 1H); 8,23 (m, 1H); 8,31 (m, 1H); 13,00
(br, 1H).
4-Nitro-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida
(7,5 mmol) se suspendió en EtOH (absoluto, 60 ml) y acetato de etilo
(30 ml), se añadió ácido acético glacial (5 ml) y Pd al 10%/C (300
mg) y la mezcla se hidrogenó durante 12 días bajo H_{2} a presión
de 3 bares. La mezcla de reacción se filtró y evaporó, y se volvió a
disolver en acetato de etilo (100 ml) y NaHCO_{3} (solución
saturada, 60 ml). La fase acuosa se ajustó a pH básico con NaOH (1
M) y se dejaron separar las fases. La fase orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó.
Rendimiento: 85% (30% en conjunto)
1H NMR (D_{6}-DMSO): 6,00 (s,
2H); 6,80 (t, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,74 (m, 1H); 7,81
(m, 1H); 12,19 (s, 1H).
Análogamente se prepararon los compuestos
siguientes:
Rendimiento: 16%
1H NMR (D_{6}-DMSO): 6,19 (s,
2H); 6,35 (m, 1H); 6,43 (m, 1H); 7,21 (d, 1H);
7,48-7,55 (2H); 11,64 (br, 1H).
Ácido
4-terc-butoxicarbonilamino-benzoico
(6,3 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (6,3 mmol) se
mezclaron en un matraz y se suspendió la mezcla en el seno de
1,2-diclorometano (30 ml).Se añadió hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(6,3 mmol) y DIPEA (15,4 mmol), seguido de hidrocloruro de
4,5-dimetil-2-amino-tiazol
(9,1 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente
durante la noche y después la mezcla de reacción se lavó
extensamente con AcOH (solución acuosa, pH \sim 3), se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. Durante la evaporación del
disolvente precipitó el producto deseado que se recogió por
filtración, se lavó con 1,2-dicloroetano y se
secó.
Rendimiento: 20%
1H NMR (D_{6}-DMSO): 1,50 (s,
9h); 2,20 (3, 3H); 2,26 (3, 3H); 7,58 (d, 2H); 8,02 (d, 2H); 9,73
(s, 1H); 12,20 (br s, 1H).
Se desprotegió éster
terc-butílico del ácido
[4-(tiazol-2-ilcarbamoil)fenil]-carbámico,
antes de usarlo por disolución en diclorometano/ácido
trifluoroacético (1:1) durante 10 minutos, seguido de evaporación
del disolvente. El residuo se tomó con diclorometano y se extrajo
con NaOH (0,1M). El precipitado formado era el producto, que se
separó por filtración, se lavó con agua y se secó.
Se disolvió éster etílico del ácido
4-amino-benzoico (60,5 mmol) en
1,2-dicloroetano (100 ml) y se añadió una cantidad
catalítica de 4-(N,N-dimetilamino)piridina,
seguida de anhídrido del ácido acético (66,6 mmol) en el seno de
1,2-dicloroetano (15 ml). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, después se evaporó el
disolvente y el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo
(200 ml) y se extrajo con HCl (0,1M) x 2, Na_{2}CO_{3} (solución
acuosa saturada)x 2, H_{2}O y salmuera. La fase orgánica se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó.
Rendimiento: 90%.
1H NMR (D_{6}-DMSO): 1,31 (t,
3H); 2,09 (3, 3H); 4,28 (q, 2H); 7,72 (d, 2H); 7,90 (d, 2H); 10,28
(s, 1H),
Se disolvió éster etílico del ácido
4-acetilamino-benzoico (54,5 mmol)
en THF (100 ml) y se añadió terc-butóxido de potasio
(54,5 mmol) seguido de yoduro de metilo (60 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se
evaporó el disolvente. El producto crudo se empleó en la reacción
siguiente sin purificación adicional.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se calentó a reflujo durante la noche éster
etílico del ácido
4-(acetil-metil-amino)-benzoico
crudo, en el seno de HCl concentrado (100 ml). La mezcla se enfrió y
se añadió una pequeña cantidad de sulfito sódico. Se ajustó el pH a
4 con NaOH (solución acuosa concentrada) obteniendo con ello una
precipitación copiosa, y los sólidos se separaron por filtración, se
lavó con agua y se secó en vacío.
Rendimiento 74%
1H NMR (D_{6}-DMSO): 2,72 (d,
3H); 6,45 (q, 1H); 6,53 (d, 2H); 7,68 (d, 2H).
Ácido
4-metilamino-benzoico (13, 2 mm0l)
se disolvió en DMF (4 ml) y 1,2-dicloroetano (25
ml).Se añadió DIPEA (13,2 mmol), hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(13,2 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (13,2 mmol) y
2-aminotiazol (13,2 mmol) y la mezcla de reacción se
agitó a 40ºC durante 72 horas. Se añadió HCl (2 M) (13,2 mmol)
seguido de agua (20 ml), con lo que precipitó un sólido. Este sólido
se separó por filtración, se lavó con agua y se secó en vacío.
Rendimiento: 32% (22% en conjunto).
1H NMR (D_{6}-DMSO): 2,75 (s,
3H); 3,93 (br, 1H); 6,59 (d, 2H); 7,19 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,92
(d, 2H); 12,12 (br s, 1H).
4-Amino-N-tiazol-2-il-benzamida
(2,28 mmol) se suspendió en THF (10 ml) y se añadió propanal (3,42
mmol) seguido de ácido acético glacial (4,2 mmol) y NaBH
(OAc)_{3} (4,56 mmol). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. Se añadió más
NaBH(OAc)_{3}, (2,28 mmol) y se continuó agitando
durante 3,5 horas. Se separó el disolvente por evaporación a presión
reducida y el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo (100
ml) y NaHCO_{3} (solución saturada) (40 ml)(el pH de la fase
acuosa se ajustó a 11). Se dejaron separar las fases y la fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánico
reunidos se lavaron con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se evaporó. El producto crudo se recristalizó en EtOH.
Rendimiento: 36%.
1H NMR (D_{6}-DMSO): 0,94 (t,
3H); 1,57 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 6,49 (t, 1H); 6,60 (d, 2H); 7,18
(d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,89 (d, 2H); 12,07 (s, 1H).
Se pesó en un matraz NaH (suspensión oleosa al
60%) y se añadió DMF (30 ml) seguido de la adición gota a gota de
1-propanol. Se añadió por porciones
2-fluoro-4-nitro-N-tiazol-2-il-benzamida
(7,5 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a 80ºC y luego se
vertió en agua (90 ml). Se añadió HCl (22 mmol) y la fase acuosa se
extrajo con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se lavaron
con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El
producto crudo se purificó por cromatografía súbita sobre gel de
sílice usando elución con gradiente (heptano/acetato de etilo).
Rendimiento: 11%.
1H NMR (D_{6}-DMSO): 0,98 (t,
3H); 1,78 (m, 2H); 4,21 (t, 2H); 7,32 (d, 1H); 7,55 (d, 1H);
7,86-7,93 (3H).
4-Nitro-2-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida
(0,8 mmol), se suspendió en EtOH (30 ml) y se añadió acetato de
etilo (6 ml), ácido acético glacial (2,5 ml) y Pd al 10%/C (40 mg).
y la mezcla se hidrogenó con H_{2} a presión de 3 bares, durante 3
días. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó, se volvió a
disolver en acetato de etilo y se extrajo con NaHCO_{3} (solución
saturada). Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtró y se evaporó, obteniendo el producto.
Rendimiento: 96% (10% en conjunto)
1H NMR (D_{6}-DMSO): 0,98 (t,
3H); 1,77 (m, 2H); 4,21 (t, 2H); 7,32 (d, 1H); 7,55 (d, 1H);
7,86-7,96 (3H); 12,25 (br s, 1H).
De modo análogo se prepararon los compuestos
siguientes:
Rendimiento: 16%
1H NMR (D_{6}-DMSO): 3,32 (s,
3H); 3,74 (t, 2H); 4,44 (t, 2H); 7,33 (d, 1H); 7,56 (d, 1H);
7,92-8,01 (3H); 12,14 (s, 1H).
Rendimiento: 20%
1H NMR (D_{6}-DMSO): 3,35 (s,
3H); 3,72 (t, 2H); 4,18 (t, 2H); 5,53 (s, 2H); 6,69 (d, 1H); 7,19
(d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,57 (dd, 1H); 7,64 (d, 1H); 12,14 (s,
1H).
Rendimiento: 11%
1H NMR (D_{6}-DMSO): 1,05 (t,
3H); 1,7 (m, 2H); 4,0 (t, 2H); 5,5 (br, 2H), 6,7 (d, 1H); 7,2 (d,
1H); 7,5 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 12,15 (br, 1H).
Éster metílico del ácido
4-amino-3-cloro-benzoico
(21,6 mmol) se saponificó en EtOH (25 ml) y NaOH (1M, 25 ml),
calentando a reflujo durante 2 horas. Se evaporó el disolvente
orgánico y se ajustó el pH a 4. El producto se separó por
filtración, se lavó con agua y se secó en vacío.
Rendimiento: 92%.
1H NMR (D_{6}-DMSO): 6,15 (s,
2H); 6,79 (d, 1H); 7,59 (dd, 1H); 7,71 (d, 1H); 12,37 (br s,
1H).
Ácido
4-amino-3-cloro-benzoico
(19,8 mmol) se disolvió en DMF (10 ml) y
1,2-dicloroetano (80 ml). Se añadió DIPEA (19,8
mmol), hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(198,8 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (19,8 mmol) y
2-aminotiazol (19,8 mmol), y la mezcla de reacción
se agitó a 60ºC durante la noche. El volumen se redujo en vacío y se
añadió agua (60 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la
fase orgánica se lavó con NH_{4}Cl (solución acuosa saturada), se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto crudo se
purificó mediante cromatografía súbita sobre gel de sílice usando
elución con gradiente (heptano/acetato de etilo).
Rendimiento: 42% (39% en conjunto)
1H NMR (D_{6}-DMSO): 6,19 (s,
2H); 6,83 (d, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,83 (dd, 1H); 8,07
(d, 1H); 12,24 (br s, 1H).
Ácido
4-amino-benzoico (100 mmol) se
disolvió en DMF (50 ml) y se añadió
N-bromo-succinimida (100 mmol). Se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después la mezcla de
reacción se vertió en agua (100 ml). El producto se separó por
filtración, se lavó con agua y se secó en vacío.
Rendimiento: 70%
1H NMR (D_{6}-DMSO): 6,10 (s,
2H); 6,78 (d, 1H); 7,63 (dd, 1H); 7,89 (d, 1H); 12,39 (br s,
1H).
Ácido
4-amino-3-bromo-benzoico
(18,5 mmol) se disolvió en DMF (10 ml) y
1,2-dicloroetano (80 ml).Se añadió DIPEA (18,5
mmol), hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(18,5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (18,5 mmol) y
2-aminotiazol (18, 5 mmol), y la mezcla de reacción
se agitó a 60ºC durante la noche. El volumen se redujo en vacío y se
añadió agua (60 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la
fase orgánica se lavó con NH_{4}Cl (solución acuosa saturada), se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto crudo se
purificó por cromatografía súbita sobre gel de sílice usando elución
con gradiente (heptano/acetato de etilo)).
Rendimiento: 33% (23% en conjunto)
1H NMR (D_{6}-DMSO): 6,14 (s,
2H); 6,82 (d, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,86 (dd, 1H); 8,22
(d, 1H); 12,24 (br s, 1H).
Ácido
4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoico
(19,8 mmol) se disolvió en DMF (10 ml) y
1,2-dicloroetano (80 ml). Se añadió DIPEA (19,8
mmol),
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(19,8 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (19,8 mmol) y
2-aminotiazol (19,8 mmol).y la mezcla de reacción se
agitó a 60ºC durante la noche. El volumen se redujo en vacío y se
añadió agua (60 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la
fase orgánica se lavó con NH_{4}Cl (solución acuosa saturada), se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto crudo se
recristalizó en acetato de etilo.
Rendimiento: 32%
1H NMR (D_{6}-DMSO): 3,94 (s,
3H); 6,30 (s, 2H); 6,56 (s, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,76
(s, 1H); 11,05 (br s, 1H).
De modo análogo se prepararon los compuestos
siguientes:
Rendimiento: 33%
1H NMR (D_{6}-DMSO): 4,34 (m,
2H); 4,49 (m, 2H); 5,68 (s, 2H); 5,37 (d, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,34
(d, 1H); 7,48 (d, 1H); 10,94 (br s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 27%
CL/EM (m/z) 256 (MH+); RT = 1,9 (método A);
pureza (UV, ELSD):94%; 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 71%
CL/EM (m/z) 304 (MH+); RT= 2,3 (método A);
pureza (UV, ELSD): 64%; 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 1,1%
CL/EM (m/z) 268 (MH+); RT = 2,2 (método A);
pureza (UV, ELSD): 97%; 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 69%
CL/EM (m/z) 248 (MH+); RT = 1,8 (método A);
pureza (UV, ELSD): 85%; 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
El material de partida, ácido
4-amino-3-trifluorometil-benzoico
se preparó según procedimientos operatorios de la bibliografía:
Krüger et al., Arzneim. Forsch.; 34; 11a; 1984;
1612-1624.
Rendimiento: 14%.
\vskip1.000000\baselineskip
El material de partida, ácido
4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzoico,
se preparó según procedimientos operatorios de la bibliografía:
Krüger et al., Arzneim. Forsch.; 34; 11a; 1984;
1612-1624.
Rendimiento: 20%
CL/EM (m/z) 322 (MH+); RT =2,6 (método A);
pureza (UV, ELSD): 97%; 99%.
2-Bromo-4-nitro-tolueno
(50 mmol), ácido fenil-borónico (55 mmol),
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (2,5 mmol) y
K_{2}CO_{3} (160 mmol) se mezclaron en un matraz y se calentó a
reflujo en el seno de una mezcla de éter dimetílico del etilenglicol
(50 ml) y agua (40 ml) bajo atmósfera de argón, durante 18 horas. La
mezcla oscura se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato
de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}CO_{3}, se filtró
y se evaporó obteniendo un aceite de color pardo que se trituró con
agua. El producto crudo precipitó y se separó por filtración,
recristalizándolo en MeOH.
Rendimiento: 96%.
1H NMR (D_{6}-DMSO): 2,35 (s,
3H); 7,32-8,20 (8H).
2-Metil-5-nitro-bifenilo
(48 mmol) se suspendió en piridina (100 ml) y agua (150 ml), y se
añadió por porciones KMnO_{4} (239 mmol) a lo largo de un período
de una hora. La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Se
enfrió la mezcla de reacción y se filtró el MnO_{2}. Se añadió al
filtrado HCl ( concentrado) hasta que precipitó el producto, se
separó el producto por filtración, se lavó con agua y se secó en
vacío.
Rendimiento: 85%.
1H NMR (D_{6}-DMSO):
7,37-8,39 (8H).
Ácido
5-nitro-bifenil-2-carboxílico
(25 mmol) se suspendió en 1,2-dicloroetano (100 ml)
y se añadieron dos gotas de DMF, seguido por la adición gota a gota
de cloruro de oxalilo (solución 2M en diclorometano) (40 mmol). La
mezcla se hizo homogénea y se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. Se evaporó a sequedad, después se volvió a disolver en
1,2-dicloroetano (20 ml) y se añadió a una
suspensión de 2-aminotiazol (25 mmol) y piridina (30
mmol) en el seno de 1,2-dicloroetano (50 ml). Se
agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se evaporó
la mezcla a sequedad y se trituró con agua. Se filtró el producto
crudo y se hirvió en el seno de MeOH. Se filtró el sólido blanco y
se secó en vacío.
Rendimiento: 73%
1H NMR (D_{6}-DMSO): 7,27 (d,
1H); 7,32-7,53 (7H); 7,92 (d, 1H); 8,23 (m, 1H);
8,32 (m, 1H); 12,75 (s, 1H).
Tiazol-2-ilamida
del ácido
5-nitro-bifenil-2-carboxílico
(18,1 mmol) se suspendió en MeOH (50 ml) y se añadió ácido acético
glacial (10 ml) y Zn(s) (50 mmol). La mezcla se hizo
homogénea al cabo de algunos minutos, y se continuó agitando durante
24 horas. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó a sequedad, y
luego se añadió agua (200 ml). Se separó por filtración el producto
crudo, se lavó con agua y se secó.
Rendimiento: 89% (53% en conjunto).
1H NMR (D_{6}-DMSO): 5,71 (s,
2H); 6,55 (m, 2H); 7,12 (d, 1H); 7,20-7,41 (7H);
11,52 (br s, 1H).
Ácido
4-amino-benzoico (100 mmol) se
disolvió en DMF (100 ml) y se añadió por porciones
N-bromo-succinimida (100 mmol) La
mezcla de reacción de color anaranjado se agitó durante la noche a
temperatura ambiente y luego se vertió en agua. El producto se
recogió por filtración y se recristalizó en MeOH.
Rendimiento: 65%
1H NMR (D_{6}-DMSO): 6,09 (s,
2H); 6,81 (d, 1H); 7,13 (dd, 1H); 7,89 (d, 1H); 12,37 (br 1H).
Ácido
4-amino-3-bromo-benzoico
(65 mmol), ácido fenil-borónico (70 mmol),
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (3,2 mmol) y
K_{2}CO_{3} (140 mmol) se mezclaron en un matraz y se calentó a
reflujo en una mezcla de éter dimetílico del etilenglicol (75 ml) y
agua (75 ml) bajo atmósfera de argón durante 18 horas. El disolvente
orgánico se separó en vacío y se ajustó el pH a 4. El producto crudo
se separó por filtración, se volvió a disolver en acetato de etilo,
y se hizo pasar a través de una torunda de sílice para separar los
restos de Pd. El filtrado se evaporó a sequedad y se recristalizó en
acetato de etilo/heptano obteniendo cristales de color blanco
sucio.
Rendimiento 47%
NMR (D_{6}-DMSO): 5,56 (s,
2H); 6,78 (d, 1H); 7,30-7,75 (8H); 12,09 (br,
1H).
Ácido
6-amino-bifenil-3-carboxílico
(19 mmol) se disolvió en DMF (10 ml) y
1,2-dicloroetano (80 ml). Se añadió DIPEA (19 mmol),
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(19 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (19 mmol) y
2-amino-tiazol (19 mmol), y la
mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante la noche. El volumen se
redujo en vacío y se añadió agua (60 ml). La mezcla se extrajo con
acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con NH_{4}Cl (solución
acuosa saturada), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó.
El producto crudo se purificó mediante cromatografía súbita sobre
gel de sílice usando elución con gradiente (acetato de
etilo/heptano).
Rendimiento: 26% (8% en conjunto).
NMR (D_{6}-DMSO): 5,64 (s,
2H); 6,82 (d, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,34-7,53 (6H);
7,83 (d, 1H); 7,88 (d, 1H); 12,21 (s, 1H).
Ácido
2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
(12,4 mmol) se disolvió en DMF (5 ml) y
1,2-dicloroetano (40 ml). Se añadió DIPEA (12,4
mmol), hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(12,4 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (12,4 mmol) y
2-aminotiazol (12,4 mmol). Se agito a 50ºC durante
48 horas. Se añadió a la mezcla de reacción HCl (2M) 12,4 mmol)
seguido de agua (30 ml). Esto proporcionó un precipitado pesado que
se separó por filtración. El sólido se lavó con agua y
1,2-dicloroetano y se secó.
Rendimiento: 56%
1H NMR (D_{6}-DMSO): 6,60 (s,
1H); 7,26 (d, 1H); 7,44-7,54 (2H); 7,56 (d, 1H);
7,86 (d, 1H); 8,45 (s, 1H); 11,51 (br s, 1H).
Tiazol-2-ilamida
del ácido
1H-indolo-5-carboxílico
(7 mmol) se disolvió en ácido acético glacial (40 ml) y se añadió
por porciones cianoborohidruro de sodio (14 mmol). Después de agitar
a temperatura ambiente durante 18 horas la reacción era incompleta y
se añadieron otros 14 mmol de cianoborohidruro de sodio. Se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se
vertió en agua helada (200 ml). Se ajustó el pH de la mezcla a 10
con NaOH (solución concentrada), y la fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo. Los extractos orgánicos se reunieron, se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto crudo se
purificó mediante cromatografía súbita sobre gel de sílice usando un
gradiente de acetato de etilo/heptano (10:90 a 70:30) como
eluyente.
Rendimiento: 32% (18% en conjunto)
1H NMR (D_{6}-DMSO): 2,98 (t,
2H); 3,57 (t, 2H); 6,35 (br s, 1H); 6,48 (d, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,49
(d, 1H); 7,75-7,82 (3H); 12,02 (br s, 1H).
1,2,3,4-Tetrahidro-quinolina
(100 mmol) se disolvió en 1,2-dicloroetano (100 ml)
y se añadió anhídrido acético (102 mmol). Se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas, después se separó el disolvente por
evaporación y el residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. La
fase acuosa se neutralizó con NaOH (2M), se separó la fase orgánica,
se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó.
El crudo se usó directamente en la reacción
siguiente.
1-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-etanona
cruda se disolvió en DMF (60 ml) y se añadió por porciones,
N-bromo-succinimida (100 mmol). Se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción
se vertió en agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con NH_{4}Cl (solución saturada), se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó.
Rendimiento: 86%
1H NMR (D_{6}-DMSO): 1,85 (m,
2H); 2,16 (s, 3H); 2,70 (m, 2H); 3,66 (m, 2H);
7,25-7,60 (3H).
1-(6-Bromo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-etanona
(96 mmol) se disolvió en DMF (60 ml) y se añadió CuCN (200 mmol). La
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas y después
se enfrió y se vertió en agua (400 ml). Se añadió solución acuosa
saturada de NH_{3} (100 ml) y la mezcla se agitó fuertemente hasta
que se volvió azul. El producto había precipitado y se separó por
filtración, se lavó con agua y se secó.
Rendimiento: 53%.
1H NMR (D_{6}-DMSO): 1,78 (m,
2H); 2,67 (m, 2H); 3,23 (m, 2H); 6,43 (d, 1H);
7,41-7,47 (2H).
m/z: 201 (MH+)
1-Acetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-6-carbonitrilo
(50 mmol) se calentó a reflujo en el seno de HCl (8M) (150 ml)
durante 18 horas. Se enfrió la mezcla y se ajustó el pH a 3
aproximadamente, con NaOH. El producto precipitó y se separó por
filtración, se lavó con agua y se secó.
Rendimiento: 61%
1H NMR (D_{6}-DMSO): 1,79 (m,
2H); 2,68 (m, 2H); 3,23 (m, 2H); 5,45 (br, 1H); 6,48 (d, 1H);
7,45-7,50 (2H).
Ácido
1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-6-carboxílico
(17 mmol) se disolvió en DMF (5 ml) y se añadió
1,2-dicloroetano (15 ml), seguido de DIPEA (17
mmol), hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(17 mmol)) 1-hidroxibenzotriazol (17 mmol) y
2-aminotiazol (17 mmol). Se agito a 60ºC durante 96
horas, y luego se añadió HCl (17 mmol) y agua (20 ml). Se separó por
evaporación el disolvente orgánico y la fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante
cromatografía súbita sobre gel de sílice, con elución con gradiente
(heptano/acetato de etilo).
Rendimiento: 10% (3% en conjunto).
1H NMR (D_{6}-DMSO): 1,80 (m,
2H); 2,70 (m, 2H); 3,24 (m, 2H); 6,46 (d, 1H); 6,56 (s, 1H); 7,16
(d, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,65-7,72 (2H).
Ácido
3-hidroxi-4-nitro-benzoico
(100 mmol) se calentó a reflujo en el seno de HCl (6M) (90 ml) y
MeOH (160 ml) durante la noche, se enfrió la mezcla y se vertió en
agua (500 ml). El producto se separó por filtración, se lavó con
agua y se secó.
El producto crudo se usó directamente en la
reacción siguiente.
Éster metílico del ácido
3-hidroxi-4-nitro-benzoico
crudo y trifenilfosfina (100 mmol) se disolvieron en THF anhidro
(120 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió
di-etil-azodicarboxilato (110 mmol)
seguido de 2-cloroetanol (110 mmol). Se dejó que la
mezcla de reacción llegara a temperatura ambiente y se agitó a esta
temperatura durante la noche. Se separó el disolvente por
evaporación y el residuo se volvió a disolver en MeOH (80 ml) y agua
(20 ml). El producto precipitó y se separó por filtración, se lavó
con agua y se secó.
Rendimiento: 60%.
1H NMR (D_{6}-DMSO): 3,91 (s,
3H); 3,96 (t, 2H); 4,54 (t, 2H);7,70 (dd, 1H); 7,81 (d, 1H); 8,01
(d, 1H).
Éster metílico del ácido
3-(2-cloro-etoxi)-4-nitro-benzoico
(58 mmol), se suspendió en EtOH absoluto (200 ml), y se añadió
acetato de etilo (100 ml), ácido acético glacial (10 ml) y Pd al
10%/C (1 g). La mezcla se hidrógeno con H_{2} a presión de 3 bares
durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó.
El producto crudo se usó directamente en la
reacción siguiente.
Éster metílico del ácido
4-amino-3-(2-cloro-etoxi)-benzoico
(58 mmol) se disolvió en DMF (150 ml) y se añadió K_{2}CO_{3}
(60 mmol). Se agitó a a 100ºC durante 4 días. La mezcla de reacción
se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con solución saturada de NH_{4}Cl, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto crudo se usó
directamente en la reacción siguiente.
Éster metílico del ácido
3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-7-carboxílico
(52 mmol) se disolvió en MeOH (20 ml) y NaOH (2M) (20 ml) y se agitó
a 60ºC durante 48 horas. Se separó por filtración el disolvente
orgánico y la fase acuosa se acidificó con HCl (4M). Los productos
orgánicos se separaron en forma de un aceite y se extrajeron con
acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se evaporó. El crudo se purificó mediante cromatografía
súbita sobre gel de sílice con elución con gradiente
(heptano/acetato de etilo).
Rendimiento: 31%.
1H NMR (D_{6}-DMSO): 3,33 (t,
2H); 4,10 (t, 2H); 6,51 (d, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,30 (dd, 1H).
Ácido
3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-7-carboxílico
(16 mmol) se disolvió en DMF (5 ml) y se añadió
1,2-dicloroetano, seguido de DIPEA (16 mmol),
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(16 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (16 mmol) y
2-aminotiazol (16 mmol). Se agitó a 60ºC durante 96
horas y después se añadió HCl (16 mmol) y agua (20 ml). Se separó el
disolvente orgánico por evaporación y la fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo. Precipitó el producto y se filtró, se lavó con
agua y se secó. El producto crudo se recristalizó en EtOH/agua.
Rendimiento: 40% (6% en conjunto).
1H NMR (D_{6}-DMSO): 3,58 (t,
2H); 4,35 (t, 2H); 6,82 (d, 1H); 6,89 (br, s, 1H); 7,41 (d, 1H);
7,69 (d, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,76 (dd, 1H).
2-Aminotiazol (21 mmol) y
piridina (21 mmol) se suspendieron en 1,2dicloroetano (100 ml) y se
añadió, por porciones, una suspensión de
4-clorocarbonilbenzoato de metilo (25 mmol) en
1,2-dicloroetano (300 ml). Se agitó a 50ºC durante
la noche y luego se separó el disolvente a presión reducida. El
sólido que quedó se volvió a suspender en acetato de etilo y
solución saturada de NaHCO_{3} y después se filtró, se lavó con
acetato de etilo y se secó en vacío.
Rendimiento: 79%.
1H NMR (D_{6}-DMSO): 3,90 (s,
3H); 7,31 (d, 1H); 7,59 (d, 1H); 8,09 (d, 2H); 8,20 (d, 2H); 12,83
(br s, 1H).
Éster metílico del ácido
N-tiazol-2-il-tereftalámico
(16 mmol) se disolvió en THF (100 ml) y NaOH (solución acuosa 2M) y
se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se separó el
disolvente orgánico por evaporación a presión reducida y la fase
acuosa se acidificó con HCl (solución acuosa 2M). El producto que
precipitó se separó por filtración, se lavó con agua y se secó en
vacío.
Rendimiento: 71% (56% en conjunto).
1H NMR (D_{6}-DMSO): 7,33 (d,
1H); 7,59 (d, 1H); 8,07 (d, 2H); 8,19 (d, 2H); 13,08 (br, 1H).
Hidrocloruro de
2-amino-5-clorotiazol
(100 mmol) se suspendió en 1,2-dicloroetano (60 ml)
y piridina (4,7 mmol). Se añadió una suspensión de cloruro del ácido
4-nitrobenzoico (43,8 mmol) en
1,2-dicloroetano (150 ml). La mezcla de reacción se
agitó a 50ºC durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción a
temperatura ambiente y se lavó con NaHCO_{3} (solución saturada)
(100 ml), agua (100 ml) y NaCl (100 ml). El disolvente se separó por
evaporación a presión reducida. El producto crudo se recristalizó en
EtOH.
Rendimiento: 29%.
^{1}N-NMR
(D_{6}-DMSO): 7,65 (s, 1H); 8,3 (d, 2H); 8,4 (d,
2H); 13,25 (br, 1H).
N-(5-Cloro-tiazol-2-il)-4-nitro-benzanida
(12,9 mmol) se suspendió en MeOH (40 ml) y ácido acético glacial (40
ml), y se añadió Zn (s) (51,5 mmol). La mezcla se agitó a 70ºC
durante 48 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. Se
añadió agua (200 ml) y ácido clorhídrico concentrado (5 ml). Se
filtró la mezcla y el disolvente se separó por evaporación. El
producto crudo se recristalizó en EtOH/agua.
Rendimiento: 54%.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): 6,04 (s, 2H); 6,6 (d, 2H); 7,5 (s,
1H); 7,85 (d, 2H); 12,4 (br).
Éster etílico del ácido
3-bromometil-4-nitro-benzoico
(3,4 mmol) (puede prepararse según los procedimientos operatorios
que figuran en la bibliografía: Damen et al., Biorg Med.
Chem., EN 10; 1; 2002; 71-78) se suspendió en MeOH
(20 ml). Se añadió lentamente a 0ºC NaOMe (5,4 M en el seno de MeOH,
0,77 ml). La mezcla de reacción se agitó 1 hora a 0ºC y luego,
durante la noche, a temperatura ambiente. Se separó el disolvente a
presión reducida. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y la fase
orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase
orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó.
Rendimiento: 71%.
^{1}H-NMR (D_{6}.DMSO): 3,4
(s, 3H); 3,9 (s, 3H); 4,8 (s, 2H); 8,1 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,3 (s,
1H).
Éster metílico del ácido
3-metoximetil-4-nitro-benzoico
(2,6 mmol) se disolvió en MeOH (10 ml) y se añadió NaOH (2M, 10 ml).
La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante la noche, se ajustó el
pH con HCl a pH = 3, se filtró el ácido
3-metoximetil-4-nitro-benzoico
y se lavó con agua.
Rendimiento: 45%
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): 3,4 (s, 3H); 4,8 (s, 2H); 8,05 (d,
1H); 8,51 (d, 1H); 8,75 (s, 1H).
Ácido
3-metoximetil-4-nitro-benzoico
(1,6 mmol) se suspendió en 1,2-dicloroetano (10 ml)
y dimetilformamida (DMF) (0,1 ml) bajo atmósfera de argón. Se añadió
lentamente a la suspensión agitada cloruro de oxalilo (2M, en el
seno de diclorometano, 1,3 ml). Después de agitar a temperatura
ambiente durante 1 hora, se separó el disolvente por filtración a
presión reducida, y la mezcla de reacción se volvió a disolver en
1,2-dicloroetano (7 ml). Se añadió por porciones una
suspensión de 2-aminotiazol (1,3 mmol) y piridina
(0,13 mmol) en el seno de 1,2-dicloroetano (5 ml).
La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 48 horas. Se separó el
disolvente a presión reducida. El crudo se recristalizó en
EtOH/agua. El producto contenía pequeñas cantidades del material de
partida. Se usó sin purificación posterior.
CL/EM (m/z) 294 (MH+); RT = 2,4 (método A);
pureza (UV, ELSD): 74%; 92%.
3-Metoximetil-4-nitro-N-tiazol-2-il-benzamida
(0,88 mmol) se suspendió en EtOH absoluto. (9 ml). Se añadió acetato
de etilo (4,5 ml) y ácido acético glacial (1,5 ml), seguido de Pd al
10%/C (0,5 g). La mezcla se hidrógeno durante 72 horas con H_{2} a
presión de 3 bares. La mezcla de hidrogenación se filtró y se separó
el disolvente a presión reducida. Al producto crudo se añadió NaOH
(1 M) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con agua y se separó el disolvente a presión reducida. Se purificó
mediante HPLC preparativa-EM,
Rendimiento: 17%.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): 3,3 (s, 3H); 4,4 (s, 2H); 6,7 (d,
1H); 7,2 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 12,1 (br,
1H).
200 \mul de una solución de reserva 0,43 M de
ácido butanoico en el seno de DMN que contenía DIPEA 6 mmol por mmol
de ácido butanoico, se mezcló con 100 \mul de una solución de
reserva 0,86 M de hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N''-tetrametiluronio
(HATU) en el seno de DMF. Se dejó reaccionar la mezcla durante 10
minutos a temperatura ambiente y después se añadieron 100 \mul de
una solución de reserva 0,43 M de
4-amino-N-tiazol-2-il-benzamida
en el seno de DMF. La mezcla resultante se incubó durante 18 horas a
temperatura ambiente. Se llevó a cabo la purificación mediante HPLC
preparativa-EM.
1H NMR (D_{6}-DMSO): 0,92 (t,
3H); 1,63 (m, 2H); 2,34 (t, 2H); 7,26 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,74
(d, 2H); 8,06 (d, 2H); 10,20 (s, 1H); 12,47 (br s, 1H).
De modo análogo se prepararon los compuestos
siguientes:
CL(EM (m/z) 362 (MH+); RT = 2,06 (método
A); pureza (UV, ELSD): 75%; 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 318 (MH+); RT = 2,45 (método A);
pureza (UV, ELSD): 100%; 94%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 332 (MH+); RT = 2,56 (método A);
pureza (UV, ELSD): 100%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 358 (MH+); RT= 290 (método A);
pureza (UV, ELSD): 100%,93%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/s) 348 (MH+); RT = 2,65 (método A);
pureza (UV, ELSD): 94%; 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 389 (MH+); RT = 3,17 (método A);
pureza (UV, ELSD):80%; 83%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 344 (MH`); RT = 2,08 (método A);
pureza (UV, ELSD): 84%; 91%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 348 (MH+); RT = 2,77 (método A);
pureza (UV, ELSD): 80%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 380 (MH+); RT = 2,70 (método A);
pureza (UV, ELSD): 98%; 100%
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 344 (MH+); RT = 2,71 (método A);
pureza (UV, ELSD): 100%; 91%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 356 (MH+); RT = 2,78 (método A);
pureza (UV, ELSD): 97%; 93%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 346 (MH+); RT = 2,59 (método A);
pureza (UV, ELSD): 99%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 397 (MH+); RT = 3,12 (método A);
pureza (UV, ELSD): 80%; 96%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 410 (MH+); RT = 2,44 (método A);
pureza (UV, ELSD): 87%; 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 350 (MH+); RT = 1,90 (método A);
pureza (UV, ELSD): 96%; 88%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 372 (MH+); RT = 2,66 (método A);
pureza (UV, ELSD): 84%; 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 324 (MH+); RT = 2,33 (método A);
pureza (UV, ELSD): 97%; 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 330 (MH+); RT = 2,33 (método A);
pureza (UV, ELSD): 100%; 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 352 (MH+); RT = 2,50 (método A);
pureza (UV, ELSD): 99%; 91%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 344 (MH+); RT = 2,28 (método A);
pureza (UV, ELSD): 94%; 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
A 200 \mul de una solución 0,2 M de reserva de
4-amino-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida
en el seno de 1,2-dicloroetano/DMF, que contenía 1,2
mmol de piridina por mmol de
4-amino-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,
se añadió 0,05 mmol de cloruro de
ciclopentil-acetilo. La mezcla de reacción se incubó
a temperatura ambiente durante 2 horas. Se llevó a cabo una
purificación mediante HPLC preparativa-EM.
\newpage
1H NMR (D_{6}-DMSO): 1,23 (m,
2H); 1,53 (m, 2H); 1,63 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 2,25 (m, 1H); 2,40
(d, 2H); 2,90 (s, 3H); 7,27 (d, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,68 (d, 1H);
7,90 (dd, 1H); 7,98 (d, 1H); 9,38 (s, 1H); 12,49 (br).
CL/EM (m/z) 344 (MH+); RT = 2,66 (método A);
pureza (UV, ELSD): 95%, 98%.
De modo análogo se prepararon los compuestos
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 318 (MH+); RT = 2,54 (método A);
pureza (UV, ELSD): 99%, 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 332 (MH+); RT = 2,44 (método A);
pureza (UV, ELSD): 97%, 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 348 (MH+); RT = 2,63 (método A);
pureza (UV, ELSD): 98%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 339 (MH+); RT = 2,60 (método A);
pureza (UV, ELSD): 98%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 397 (MH+); RT = 2,85 (método A);
pureza (UV, ELSD): 100%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 304 (MH+); RT = 2,22 (método A);
pureza (UV, ELSD): 100%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 383 (MH+); RT = 2,64 (método A);
pureza (UV, ELSD): 88%; 96%
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 330 (MH+); RT = 2,42 (método A);
pureza (UV, ELSD): 99%; 100%
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 318 (MH+); RT = 2,24 (método A);
pureza (UV, ELSD): 100%; 97%
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 351 (MH+); RT = 2,73 (método A);
pureza (UV, ELSD): 100%; 100%
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 373 (MH+); RT = 2,81 (método A);
pureza (UV, ELSD): 89%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 395 (MH+); RT = 2,79 (método A);
pureza (UV, ELSD): 99%; 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 316 (MH+); RT = 2,32 (método A);
pureza (UV, ELSD): 97%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 330 (MH+); RT = 2,34 (método A);
pureza (UV, ELSD): 100%; 97%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 423 (MH+); RT = 3,20 (método A);
pureza (UV, ELSD): 90%; 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 320 (MH+); RT = 2,20 (método A);
pureza (UV, ELSD): 100%; 97%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 376 (MH+); RT = 2,68 (método A);
pureza (UV, ELSD): 99%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 369 (MH+); RT = 2,43 (método A);
pureza (UV, ELSD): 89%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 334 (MH+); RT = 2,44 (método A);
pureza (UV, ELSD):100; 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 344 (MH+); RT = 2,71 (método A);
pureza (UV, ELSD): 98%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 334 (MH+); RT = 2,40 (método A);
pureza (UV, ELSD): 98%; 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 346 (MH+); RT = 2,52 (método A);
pureza (UV, ELSD): 100%; 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 417 (MH+); RT = 2,86 (método A);
pureza (UV, ELSD): 96%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 353 (MH+); RT = 2,82 (método A);
pureza (UV, ELSD): 95%; 97%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 389 (MH+); RT = 3,32 (método A);
pureza (UV, ELSD): 87%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 376 (MH+); RT = 3,24 (método A);
pureza (UV, ELSD): 84%; 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 348 (MH+); RT = 2,75 (método A);
pureza (UV, ELSD): 98%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 362 (MH+); RT = 3,02 (método A);
pureza (UV, ELSD): 87%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 322 (MH+); RT = 2,41 (método A);
pureza (UV, ELSD): 99%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 308 (MH+); RT = 2,19 (método A);
pureza (UV, ELSD): 73%; 84%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 348 (MH+); RT = 2,82 (método A);
pureza (UV, ELSD): 97%;100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 356 (MH+); RT = 2,57 (método A);
pureza (UV, ELSD): 95%;100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 362 (MH+); RT = 2,90 (método A);
pureza (UV, ELSD): 88%;99%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 334 (MH+); RT = 2,53 (método A);
pureza (UV, ELSD): 100%;100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 392 (MH+); RT = 2,85 (método A);
pureza (UV, ELSD): 97%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 356 (MH+); RT = 2,69 (método A);
pureza (UV, ELSD): 94%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 378 (MH+); RT = 3,25 (método A);
pureza (UV, ELSD): 99%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 405 (MH+); RT = 2,97 (método A);
pureza (UV, ELSD): 95%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 380 (MH+); RT = 2,65 (método A);
pureza (UV, ELSD): 96%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 336 (MH+); RT = 2,74 (método A);
pureza (UV, ELSD): 94%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 332 (MH+); RT = 2,66 (método A);
pureza (UV, ELSD): 94%; 87%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 383 (MH+); RT = 3,14 (método A);
pureza (UV, ELSD): 99%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 332 (MH+); RT = 2,54 (método A);
pureza (UV, ELSD): 98%; 100%
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 369 (MH+); RT = 2,93 (método A);
pureza (UV, ELSD): 97%; 100%
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 352 (MH+); RT = 2,53 (método A);
pureza (UV, ELSD): 95%; 100%
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 358 (MH+); RT = 2,80 (método A);
pureza (UV, ELSD): 97%; 95%
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 403 (MH+); RT = 3,15 (método A);
pureza (UV, ELSD): 86%; 99%
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 344 (MH+); RT = 2,58 (método A);
pureza (UV, ELSD): 99%; 98%
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 344 (MH+); RT = 2,79 (método A);
pureza (UV, ELSD): 99%; 97%
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 332 (MH+); RT = 2,62 (método A);
pureza (UV, ELSD): 92%; 92%
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 373 (MH+); RT = 2,99 (método B);
pureza (UV, ELSD): 97%; 100%
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 378 (MH+); RT = 2,66 (método A);
pureza (UV, ELSD): 81%; 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 419 (MH+); RT = 3,80 (método A);
pureza (UV, ELSD): 83%; 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 360 (MH+); RT = 3,04 (método A);
pureza (UV, ELSD): 98%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 344 (MH+); RT = 2,79 (método A);
pureza (UV, ELSD):99%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 360 (MH+); RT = 2,79 (método A);
pureza (UV, ELSD):100%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 358 (MH+); RT = 2,72 (método A);
pureza (UV, ELSD):100%; 93%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 382 (MH+); RT = 2,72 (método A);
pureza (UV, ELSD):100%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 379 (MH+); RT = 3,14 (método A);
pureza (UV, ELSD):84%; 94%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 382 (MH+); RT = 2,39 (método A);
pureza (UV, ELSD):94%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 409 (MH+); RT = 2,95 (método A);
pureza (UV, ELSD):97%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 325 (MH+); RT = 2,39 (método A);
pureza (UV, ELSD):98%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 395 (MH+); RT = 3,27 (método A);
pureza (UV, ELSD):99%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 381 (MH+); RT = 3,09 (método A);
pureza (UV, ELSD):99%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 360 (MH+); RT = 2,73 (método A);
pureza (UV, ELSD):99%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 384 (MH+); RT = 2,55 (método A);
pureza (UV, ELSD):99%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 368 (MH+); RT = 2,58 (método A);
pureza (UV, ELSD):87%; 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 358 (MH+); RT = 2,33 (método A);
pureza (UV, ELSD):88%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 365 (MH+); RT = 2,92 (método A);
pureza (UV, ELSD):98%; 97%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 368 (MH+); RT = 2,35 (método A);
pureza (UV, ELSD):98%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 304 (MH+); RT = 2,02 (método A);
pureza (UV, ELSD): 100%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 373 (MH+); RT = 2,43 (método A);
pureza (UV, ELSD):95%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 407 (MH+); RT = 2,75 (método A);
pureza (UV, ELSD):96%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 389 (MH+); RT = 2,56 (método A);
pureza (UV, ELSD):99%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 348 (MH+); RT = 2,58 (método A);
pureza (UV, ELSD):99%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 368 (MH+); RT = 2,52 (método A);
pureza (UV, ELSD):83%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 366 (MH+); RT = 2,50 (método A);
pureza (UV, ELSD):98%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 348 (MH+); RT = 2,68 (método A);
pureza (UV, ELSD):99%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 375 (MH+); RT =3,06 (método A);
pureza (UV, ELSD):100%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 412 (MH+); RT =2,86 (método A);
pureza (UV, ELSD):79%; 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 334 (MH+); RT =2,61 (método A);
pureza (UV, ELSD):96%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 368 (MH+); RT =2,74 (método A);
pureza (UV, ELSD):98%; 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 360 (MH+); RT =2,46 (método A);
pureza (UV, ELSD):99%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 354 (MH+); RT =2,40 (método A);
pureza (UV, ELSD):98%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 388 (MH+); RT =2,78 (método A);
pureza (UV, ELSD):99%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 407 (MH+); RT =3.08 (método A);
pureza (UV, ELSD):94%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 405 (MH+); RT =2,74 (método A);
pureza (UV, ELSD):86%; 96%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 336 (MH+); RT =2,66 (método A);
pureza (UV, ELSD):97%; 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 373 (MH+); RT =2,60 (método A);
pureza (UV, ELSD):90%; 97%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 342 (MH+); RT =2,34 (método A);
pureza (UV, ELSD):97%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 354 (MH+); RT =2,58 (método A);
pureza (UV, ELSD):96%; 97%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 394 (MH+); RT =2,77 (método A);
pureza (UV, ELSD):100%; 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 395 (MH+); RT =2,87 (método A);
pureza (UV, ELSD):98%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 352 (MH+); RT =3,1 (método A);
pureza (UV, ELSD):100%; 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 338 (MH+); RT =2,9 (método A);
pureza (UV, ELSD):95%; 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 336 (MH+); RT =2,7 (método A);
pureza (UV, ELSD):88%; 97%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 324 (MH+); RT =2,7 (método A);
pureza (UV, ELSD):99%; 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 358 (MH+); RT =2,9 (método A);
pureza (UV, ELSD):97%; 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 376 (MH+); RT =2,7 (método A);
pureza (UV, ELSD):97%; 72%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 402 (MH+); RT =3,1 (método A);
pureza (UV, ELSD):98%; 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 362 (MH+); RT =2,6 (método A);
pureza (UV, ELSD):86%; 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 376 (MH+); RT =3,3 (método A);
pureza (UV, ELSD):99%; 97%.
\vskip1.000000\baselineskip
4-Amino-3-cloro-5-metil-N-tiazol-2-il-benzamida
(0,06 mmol) se disolvió en 1,2-dicloroetano (0,75
ml). Se añadieron piridina (5,8 \mul) y cloruro de
3,3-dimetil-butirilo (10\mul). La
mezcla de reacción se calentó a 130ºC durante 2 horas en un horno de
microondas químico Personal. El producto obtenido se filtró y se
secó.
CL/EM (m/z) 366,1 (MH+); RT =2,6 (método A);
pureza (UV, ELSD):98%; 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 354,0 (MH+); RT =2,5 (método A);
pureza (UV, ELSD):91%; 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 345,9 (MH+); RT =2,5 (método A);
pureza (UV, ELSD):95%; 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 386,2 (MH+); RT =2,9 (método A);
pureza (UV, ELSD):95%; 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
CL/EM (m/z) 420,3 (MH+); RT =2,9 (método A);
pureza (UV, ELSD):95%; 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
N-tiazol-2-il-tereftalámico
(2 mmol) se disolvió en 1,2-diclorroetano (10 ml) y
se añadió DMF (0,5 ml), DIPEA (2 mmol), hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(2 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (2 mmol) y
2,2-dimetil-propilamina (2,4 mmol).
Se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se añadió
2,4 mmol de HCl (2M) junto con agua (3 ml). Se filtró la mezcla de
reacción, el precipitado se volvió a disolver en acetato de etilo y
se sometió a extracción con NaOH (2M), se secó sobre MgSO_{4}, se
filtro y se evaporó.
Rendimiento: 16%.
1H NMR (D_{6}-DMSO): 0,92 (s,
9H); 3,13 (d, 2H); 7,30 (d, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,98 (d, 2H); 8,16
(d, 2H); 8,52 (t, 1H); 12,76 (br s, 1H).
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ácido
4-amino-benzoico (36 mmol) se
suspendió en 1,2-dicloroetano. Se añadió piridina
(44 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de
3,3-dimetil-butirilo (44 mmol). La
mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se
filtró. Los sólidos se lavaron con 1,2-dicloroetano
y se secó en vacío.
Rendimiento: 55%.
1H NMR (D_{6}-DMSO): 1,02 (t,
9H); 2,22 (s, 2H); 7,71 (d, 2H); 7,88 (d, 2H); 10,09 (s, 1H); 12,68
(br, 1H).
Ácido
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-benzoico
(2 mmol) se disolvió en DMF (5 ml), y se añadió por porciones
N-clorosuccinimida (8,5 mmol). La mezcla de reacción
se agitó a 40ºC durante la noche. Se añadieron otros 8,5 mmol de
N-clorosuccinimida y después la mezcla de reacción
se agitó durante la noche a 50ºC. Se añadieron otros 4,3 mmol de
N-clorosuccinimida y se continuó agitando a 50ºC
durante 2 horas. Este proceso se repitió 5 veces. Se añadió agua (30
ml), se filtró el precipitado formado, se lavó con agua y se secó en
vacío.
Rendimiento: 82%
1H NMR (D_{6}-DMSO): 1,07 (s,
9H); 2,26 (s, 2H); 7,95 (s, 2H); 9,91 (s, 1H).
Ácido
3,5-dicloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-benzoico
(1,7 mmol) se suspendió en 1,2-dicloroetano (15 ml)
y DMF (150 \mul) bajo atmósfera de argón. Se añadió lentamente a
la suspensión agitada cloruro de oxalilo (2M, en el seno de
diclorometano, 1,02 ml). Después de agitar a temperatura ambiente
durante 1 hora se separó el disolvente por evaporación a presión
reducida y la mezcla de reacción se volvió a disolver en
1,2-dicloroetano (15 ml). Se añadió por porciones
una suspensión de 2-amino-tiazol
(1,7 mmol) y piridina (1,7 mmol) en el seno de
1,2-dicloroetano (5 ml). La mezcla de reacción se
agitó a 50ºC durante la noche. Se evaporó la mezcla de reacción, se
volvió a suspender en acetato de etilo, y luego se lavó con NaOH
(0,1 M). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó. El crudo se recristalizó en EtOH.
Rendimiento: 7% (3% en conjunto)
1H NMR (D_{6}-DMSO): 1,08 (s,
9h); 2,27 (s, 2H); 7,31 (d, 1H); 7,58 (d, 1H); 8,20 (s, 1H); 9,92
(s, 1H); 12,87 (br s, 1H).
4-Amino-N-tiazol-2-il-benzamida
(0,46 mmol) se suspendió en 1,2-dicloroetano (5 ml)
y se añadió
2-isocianato-2-metil-propano
(2,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 140ºC mediante
irradiación de microondas durante 3,5 horas. La mezcla de reacción
se evaporó a sequedad y se purificó mediante HPLC
preparativa-EM.
Rendimiento: 11%
CL/EM (m/z) 372 (MH+); RT=2,21 (método A);
pureza (UV, ELSD):95%; 98%.
4-Amino-N-tiazol-2-il-benzamida
(0,46 mmol) se suspendió en 1,2-dicloroetano (5 ml)
y se añadió DIPEA (2,3 mmol) y cloroformiato de
2,2-dimetilpropilo (0,46 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a 50ºC durante 24 horas y 70ºC durante 24 horas.
La mezcla del crudo se evaporó a sequedad y se purificó mediante
HPLC preparativa-EM.
Rendimiento: 28%
1H NMR (D_{6}-DMSO); 0,96 (s,
9H); 3,84 (s, 2H); 7,26 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,62 (d, 2H); 8,06
(d, 2H); 10,00 (s, 1H); 12,44 (br, 1H).
Los compuestos de la invención fueron ensayados
según los métodos que siguen:
Se obtuvo cDNA mediante transcripción inversa
cebada, al azar, de RNA de cerebro fetal humano (Clonetech). Se
llevó a cabo una reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
subsiguiente usando el cDNA como molde y los oligonucleótidos
TTTACGCGTGGCCATGCCCATCATGGGCTCCTC y
TTTCTAGAATCAGGACACTCCTGCTC
CATC como cebadores para la amplificación.
CATC como cebadores para la amplificación.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La amplificación se llevó a cabo usando Pfu
polimerasa (Stratagene, según la recomendación del fabricante) con
una temperatura de hibridación de extremos complementarios de 54ºC.
La mezcla de reacción se analizó por electroforesis en gel de
agarosa, se cortó una banda de 1,2 kb y se eluyó el DNA. El DNA
eluído se sometió a digestión con las enzimas de restricción MluI y
XbaI y se ligó en un vector, pCIneo, cortado con las mismas enzimas.
El DNA fue aislado y secuenciado. Células CHO fueron transfectadas
con el clon de pCIneo que expresa el receptor A_{2A} y se aislaron
las células con integración estable de los plásmidos al cabo de
2-3 semanas de crecimiento, en presencia de o bien 5
mg/ml o bien 10 mg/ml de G418.
Las células CHO transfectadas con receptores
A_{2A} según se ha descrito, fueron cultivadas en medio nutriente
F12 (modificación de kaighs, Life Technologies) con FCS al 10%,
glutamina al 1%, y penicilina/estreptomicina al 1%, y G418, 1
mg/ml.
24 horas antes de la realización del ensayo,
fueron sembradas 10.000 células/pocillo en placas de 96 pocillos, en
medio sin G418, hasta 60-80% de confluencia. Las
células fueron estimuladas con NECA (00-9498,
concentración final 75 nM) correspondiente a aproximadamente 80% de
eficacia de agonista.
El medio de las células fue separado y las
células fueron lavados 3 veces con PBS previamente equilibrado a
37ºC, e incubadas (en agitador) con 10 \mul de una suspensión de
bolas de aceptor y 10 \mul de una solución de compuesto de ensayo
o compuesto patrón (0-10 \muM) en oscuridad
durante 30 minutos a 25ºC antes de la adición de 30 \mul de una
suspensión de bolas de donante e incubación adicional
60-120 minutos en oscuridad. Las placas fueron
analizadas siguiendo las indicaciones del fabricante (Alpha screen,
Perkin Elmer (Pachard Biosciense)).
Las bolas de aceptor fueron suspendidas en un
tampón de estimulación HEPES 5 mM, BSA al 0,1% en sal equilibrada de
Hanks, pH 7,4, sin rojo fenol (Gibco). Las bolas de donante fueron
suspendidas en un tampón de lísis (el tampón de estimulación con
Tween 20 al 0,3% y cAMP biotinilado) según las indicaciones del
fabricante (Alpha screen, Perkin Elmer (Pachard Bioscience)).
Los resultados obtenidos fueron ajustados con
regresión no lineal y los valores de IC_{50} y de K_{i} fueron
calculados con las ecuaciones:
IC_{50} =
([I]/100/(100-%INH))/1+([ag]/EC_{50})
y
K_{i} =
IC_{50}/(1-[ag]/EC_{50}).
en las que [I] es la concentración
de inhibidor, [ag] es la concentración de agonista de ensayo y
EC_{50} es la concentración de agonista que se requiere para la
mitad del efecto
máximo.
El DNA que codifica A_{2A} humano fue
escindido desde las construcciones PCIneo mediante MluI y KbaI y
subclonado en el vector pFASTBAC2 cortado con KbaI y BssHII. Las
inserciones fueron recombinadas en el vector de baculo usando el
sistema Bac-to-B<c® (Invitrogen).
La generación y aislamiento de báculovirus fue llevada a cabo según
ha sido descrito por el distribuidor (Invitrogen). Células High Five
(Invitrogen) fueron cultivadas a 27ºC, en suspensión, hasta una
densidad de 1x10^{6} e infectadas con un MOI de 0,5. Las células
fueron recolectadas 72 horas después de la infección y preparadas
las membranas.
Las células High Five que expresan receptores
A_{2A} fueron homogeneizadas en tampón Tris 50 mM, pH 7,4, en un
homogeneizador ultra Turrax. Las membranas fueron diluidas hasta una
concentración de 0,6 mg/ml y se añadió 2U de Adenosina desaminasa
(Roche)/ml de suspensión de membranas. La solución se preincubó 30
minutos a 37ºC antes de usos.
Se llevó a cabo el ensayo de unión en placas de
fondo plano de 96 pocillos y se inició mezclando 10,6 \mug de
proteína/pocillo con soluciones de compuestos patrón o compuestos de
ensayo (concentraciones finales 0-10 \muM) y
concentración final de 1 nm de ^{3}H-ZM241385
(R1036 procedente de Tocris). Todos los compuestos de ensayo fueron
diluidos en tampón Tris 50 nM procedente de reservas de DMSO (2 mM ó
10 mM). Las mezclas de reacción (volumen final = 200 \mul) fueron
incubadas durante 30 minutos a 25ºC y lavadas con agua en un
Unifilter-GF/B. Los filtros fueron secados 20
minutos (37ºC) antas de la adición de 35 \mul de
Microscient-O u Optiphase supermix y sometidos a
recuento en un contador Trilux durante 1 minuto.
Los resultados obtenidos fueron ajustados con
regresión no lineal y se calcularon los valores de IC_{50} y
K_{i} empleando las ecuaciones:
IC_{50} = ([ I
]/(100/100-%INH))//1+[ L
]/K_{D})
y
K_{i} =
IC_{50}/(1-[ L
]/K_{D}),
en las que [I] es la concentración
de inhibidor, y [L] y K_{D} son, respectivamente, la concentración
y la constante de equilibrio de disociación del
radiotrazador.
Los compuestos ejemplificados
1-119 de la invención son antagonistas de los
receptores A_{2A} y tienen una afinidad de unión de A_{2A}
humano (K_{i}) de 530 nM o menos.
La formulaciones farmacéuticas de la invención
pueden ser preparadas mediante métodos convencionales de la
técnica.
Por ejemplo: Pueden prepararse comprimidos
mezclando el ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes
ordinarios y comprimiendo seguidamente la mezcla en una maquina de
comprimir convencional. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes
comprenden: almidón de maíz, almidón de patata, talco, estearato
magnésico, gelatina, lactosa, gomas, y semejantes. Cualesquiera
otros adyuvantes o aditivos utilizados habitualmente tales como
agentes colorantes, saborizantes, conservantes, etc., pueden ser
empleados, con tal que sean compatibles con los ingredientes
activos.
Pueden prepararse soluciones para inyecciones
disolviendo el ingrediente activo y aditivos posibles en una parte
del disolvente para inyección, preferiblemente agua estéril,
ajustando la solución al volumen deseado, esterilizando la solución
y llenándola en ampollas o viales adecuados. Puede añadirse
cualquier aditivo usado convencionalmente en la técnica, tal como
agentes de isotonicidad, agentes conservantes, antioxidantes,
etc.
Son ejemplos típicos de recetas de la
formulación de la invención, los siguientes:
1) | Comprimidos que contienen 5,0 mg de un compuesto de la invención, calculado como base libre: | |
Compuesto 1 | 5,0 mg | |
Lactosa | 60 mg | |
Almidón se maíz | 30 mg | |
Hidroxipropilcelulosa | 2,4 mg | |
Celulosa microcristalina | 19,2 mg | |
Croscarmelosa sódica de Tipo A | 2,4 mg | |
Estearato magnésico | 0,84 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
2) | Comprimidos que contienen 0,5 mg de un compuesto de la invención, calculado como base libre | |
Compuesto 1 | 0,5 mg | |
Lactosa | 46,9 mg | |
Almidón de maíz | 23,5 mg | |
Povidona | 1,8 mg | |
Celulosa microcristalina | 14,4 mg | |
Croscarmelosa sódica de Tipo A | 1,8 mg | |
Estearato magnésico | 0,63 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
3) | Jarabe que contiene por mililitro | |
Compuesto 1 | 25 mg | |
Sorbitol | 500 mg | |
Hidroxipropilcelulosa | 15 mg | |
Glicerina | 50 mg | |
Metilparabén | 1 mg | |
Propilparabén | 0,1 mg | |
Etanol | 0,005 ml | |
Sabor | 0,05 mg | |
Sacarina sódica | 0,5 mg | |
Agua c.s.p. | 1 ml. |
4) | Solución para inyección que contiene por mililitro | |
Compuesto 1 | 0,5 mg | |
Sorbitol | 5,1 mg | |
Ácido acético | 0,05 mg | |
Sacarina sódica | 0,5 mg | |
Agua c.s.p. | 1 ml. |
Claims (23)
1. Uso de un compuesto de fórmula I
en la que R^{1} y R^{6} son,
independientemente, hidrógeno, alquilo de C_{1-6}
o
halógeno;
R^{2}-R^{5} se seleccionan,
independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno,
halógeno, ciano, OH, NH_{2}, nitro, alquilo de
C_{1-6}, arilo, aril-alquilo de
C_{1-6}, heteroaril-alquilo de
C_{1-6}, cicloalquilo de
C_{3-8},
cicloalquil(C_{3-8})-alquilo
de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6},
aril-alcoxi de C_{1-6},
alquil(C_{1-6})-amino, y
aril-alquil(C_{1-6})amino,
en los que cada alquilo, alcoxi o arilo puede estar sustituido
opcionalmente con uno o más grupos halógeno, ciano, alquilo de
C_{1-6}. alcoxi de C_{1-6} o
alcoxi de C_{1-6}-alcoxi de
C_{1-6}:
o R^{4} y R^{5} juntos son
X-(CH_{2})_{n}-Y, en cuya fórmula X e Y
se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en
CH_{2} y NH y O, n es 1, 2 ó 3, y R^{2} y R^{3} son como se ha
definido anteriormente:
A es *NR^{8}-CO,
*CO-NR^{9}, *NR^{8}-CS o
*CS-NR^{9} en cuyas fórmulas R^{8} y R^{9} se
seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en
hidrógeno y alquilo de C_{1-6}, o R^{8} junto
con R^{3} son alquileno de C_{2-3} ó
CH_{2}CH_{2}O, en cuya fórmula el oxígeno está unido al anillo
de fenilo y el * indica el átomo que está unido al anillo de
fenilo;
y R^{7} se selecciona entre el grupo que
consiste en alquilo de C_{1-8}, arilo,
heteroarilo, aril-alquilo de
C_{1-6}, heteroaril-alquilo de
C_{1-6}, cicloalquilo de
C_{3-8},
cicloalquil(C_{3-8})-alquilo
de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6},
aril-alcoxi de C_{1-6},
heteroaril-alcoxi de C_{1-6},
alquil(C_{1-6})-amino,
arl-alquil(C_{1-6})amino,
heteroaril-alquil(C_{1-6})amino,
di(alquil C_{1-6})amino,
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxi-2-ilo
o
adamantan-1-il-metilo.
en cuya fórmulas cada grupo alquilo y cicloalquilo puede estar
sustituido, opcionalmente, con uno o más grupos halógeno, ciano,
hidroxi, oxo, alcoxi de C_{1-6} ó
NR^{10}R^{11}, en cuya fórmula R^{10} y R^{11} son,
independientemente, hidrógeno o alquilo de
C_{1-6}, o R^{10} y R^{11} junto con el átomo
de nitrógeno, forman un anillo alifático de 5, 6 ó 7 miembros que
puede contener, opcionalmente, un heteroátomo adicional seleccionado
entre N y O, y cada grupo arilo puede estar sustituido,
opcionalmente, con uno o más grupos halógeno, ciano, hidroxi, nitro,
alquilo de C_{1-6}, alcoxi de
C_{1-6}, acilo de C_{1-6},
acil(C_{1-6})oxi, NR^{10}R^{11},
en cuya fórmula R^{10} y R^{11} son, independientemente,
hidrógeno o alquilo de C_{1-6} ó R^{10} y
R^{11} junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo alifático
de 5, 6 ó 7 miembros, que puede contener, opcionalmente, otro
heteroátomo seleccionado entre N y O, o un grupo
Z-(CH_{2})_{m}-W en el que Z y W están
unidos a dos átomos de carbono adyacentes y se seleccionan,
independientemente, entre el grupo que consiste en CH_{2}, NH y O,
y m es 1, 2 ó3, con tal que cuando R^{7} está unido a nitrógeno,
R^{7} no es alcoxi de C_{1-6},
aril-alcoxi de C_{1-6},
heteroaril-alcoxi de C_{1-6},
alquil(C_{1-6})amino,
aril-alquil(C_{1-6})amino,
heteroaril-alquil(C_{1-6})amino
o di(alquil (C_{1-6}))amino;
y sus sales de adición farmacéuticamente
aceptables;
para fabricar un medicamento para el tratamiento
de una enfermedad en la que está implicado un receptor A_{2A}.
2. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, en el que la enfermedad está seleccionada entre el
grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Huntington, epilepsia, isquemia cerebral,
apoplejía hemorrágica, isquemia e hipoxia neonatal, hemorragia
subaracnoidea, daño cerebral traumático, daño cerebral que sigue a
paro cardiaco, y para el tratamiento de la depresión y trastornos
psicóticos.
3. El uso de un compuesto según la
reivindicación 2, en el que la enfermedad es la enfermedad de
Parkinson.
4. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1-3, en el que A es
*NR^{8}-CO ó *CO-NR^{9}.
5. El uso de un compuesto según la
reivindicación 4, en el que A es *NR^{8}-CO.
6. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1-5, en el que R^{7} se
selecciona entre el grupo que consiste en alquilo de
C_{1-8}, preferiblemente alquilo de
C_{3-8} y todavía más preferido, alquilo de
C_{4-8} que está ramificado en la posición
\beta, cicloalquil(C_{3-8})metilo,
cicloalquilo de C_{3-8}, metilfenilo,
metoxibencilo y
tiofen-2-il-metilo,
en el que cada alquilo o cicloalquilo puede estar sin sustituir o
estar sustituido con oxo.
7. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1-6, en el que R^{8} es
hidrógeno.
8. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1-7, en el que R^{9} es
hidrógeno.
9. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1-8, en el que R^{6} es
hidrógeno.
10. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1-9, en el que R^{1} es
hidrógeno, metilo o cloro, preferiblemente hidrógeno.
11. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1-10, en el que
R^{2-5} se selecciona, independientemente, entre
el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo de
C_{1-6}, preferiblemente metilo, alcoxi de
C_{1-6} y alcoxi de
C_{1-6}-alcoxi de
C_{1-6}, preferiblemente
2-metoxi-etoxi.
12. El uso de un compuesto según la
reivindicación 11, en el que R^{2} y R^{4} se seleccionan,
independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi
de C_{1-6} y alcoxi de
C_{1-6}-alcoxi de
C_{1-6}, preferiblemente
2-metoxi-etoxi.
13. El uso de un compuesto según la
reivindicación 11 ó 12, en el que R^{3} y R^{5} se seleccionan,
independientemente, entre el grupo que consiste en hidrógeno,
halógeno, alquilo de C_{1-6}, preferiblemente
metilo, alcoxi de C_{1-6}, preferiblemente meroxi,
alcoxi de C_{1-6}-alcoxi de
C_{1-6}, preferiblemente
2-metoxi-etoxi, trifluorometilo y
trifluorometoxi.
14. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona entre el
grupo que consiste en:
4-Butirilamino-N-tiazol-2-il-benzamida,
rac-3-metoxi-4-(3-metil-4-oxo-pentanoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
rac-4-(3-metil-pentanoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-hexanoilamino-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(2-cicloheptil-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
rac-3-metoxi-4-(3-metil-pentanoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(2-cicloheptil-acetilamino)-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
rac-4-[2-(2-oxo-ciclopentil)-acetilamino]-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-hexanoilamino-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-metil-4-(4-fenil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(2-ciclohexil-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
rac-4-(2-biciclo[2.2.1]hept-2-il-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-benzamida,
4-(2-adamantan-1-il-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-propionilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3-hidroxi-3-metil-butirilamino)-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(4-fluoro-benzoilamino)-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-benzoilamino-N-tiazol-2-il-benzamida,
[4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida
del ácido tiofeno-3-carboxílico,
N-tiazol-2-il-4-(2-o-tolil-acetilamino)-benzamida,
N-tiazol-2-il-4-(2-tiofen-3-il-acetilamino)-benzamida,
4-(2-ciclopentil-acetilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-cloro-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-bromo-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-bromo-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(2-ciclopentil-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-metil-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-cloro-4-(ciclopentanocarbonil-amino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-cloro-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-bromo-4-(ciclopentanocarbonil-amino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(ciclopentanocarbonil-amino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(ciclopentanocarbonil-amino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,
[2-bromo-4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida
del ácido cicloheptanocarboxílico,
4-isobutirilamino-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
tiazol-2-ilamida
del ácido
8-(3,3-dimetil-butirilamino)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico,
3-bromo-4-butirilamino-N-tiazol-2-il-benzamida,
2-metoxi-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
[4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida
del ácido cicloheptanocarboxílico,
rac-2-metoxi-4(2-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(ciclopentanocarbonil-amino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-bromo-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-cloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(2-ciclopentil-acetilamino)-2-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-2-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(2-ciclopentil-acetilamino)-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3-metil-butirilamino)-2-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-fluoro-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida.
4-butirilamino-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-butirilamino-2-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-fluoro-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
[2-fluoro-4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida
del ácido cicloheptanocarboxílico,
4-(ciclopentanocarbonil-amino)-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-2-(2-metoxi-etoxi)-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-fluoro-4-(3-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
rac-3-fluoro-N-tiazol-2-il-4-(3,5,5-trimetilhexanoilamino)-benzamida,
4-(2-ciclopentil-acetilamino)-2-(2-metoxi-etoxi)-N-tiazol-2-il-benzamida,
tiazol-2-ilamida
del ácido
4-(2-metil-benzoil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-7-carboxílico,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-2-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,
5-cloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-benzamida,
5-cloro-2-metoxi-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(2-metil-benzoilamino)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-benzamida,
tiazol-2-ilamida
del ácido
1-(3,3-dimetil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-6-carboxílico,
5-cloro-2-metoxi-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
tiazol-2-ilamida
del ácido
1-(3-metil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-6-carboxílico,
tiazol-2-ilamida
del ácido
1-(3,3-dimetil-butiril)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico,
4-[(3,3-dimetil-butiril)-metil-amino]-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-[(2-ciclopentil-acetil)-propil-amino]-N-tiazol-2-il-benzamida,
2-(2-metoxi-etoxi)-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
rac-2-propoxi-N-tiazol-2-il-4-(3,5,5-trimetil-hexanoilamino)-benzamida,
rac-N-tiazol-2-il-4-(3,5,5-trimetil-hexanoilamino)-benzamida,
4-(3-ciclopentil-propionilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(2-ciclopentil-acetilamino)-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
[2-metil-4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida
del ácido cicloheptanocarboxílico,
3-metoxi-4-(3-fenil-propionilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
[2-cloro-4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida
del ácido cicloheptanocarboxílico,
4-[2-(3-metoxi-fenil)-acetilamino]-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-bromo-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-butirilamino-3-cloro-N-tiazol-2-il-benzamida,
5-cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
5-cloro-4-(ciclopentanocarbonil-amino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(ciclohexanocarbonil-amino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
2-metoxi-4-(4-metoxi-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-metoxi-4-fenilacetilamino-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-metil-N-tiazol-2-il-4-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-benzamida,
3-cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(4-metoxi-benzoilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-butirilamino-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(2-cloro-benzoilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(2,5-di-cloro-benzoilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(2-cloro-benzoilamino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(2-etil-butirilamino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
2-metoxi-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-metil-4-(3-fenil-propionilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
rac-3-metil-N-tiazol-2-il-4-(3,5,5-trimetil-hexanoilamino)-benzamida,
rac-[2-metoxi-4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida
del ácido
2,3-dihidro-benzo-[1,4]dioxina-2-carboxílico,
4-(2,2-dimetil-propionilamino)-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
2-metoxi-4-(4-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
[3-metoxi-4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida
del ácido tiofeno-2-carboxílico,
4-(3-metoxi-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
tiazol-2-ilamida
del ácido
8-(2-ciclopentil-acetilamino)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico,
tiazol-2-ilamida
del ácido
6-(2-ciclopentil-acetilamino)-bifenil-3-carboxílico,
4-(2-ciclopentil-acetilamino)-3-(2-metoxi-etoxi)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-2-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida,
2-cloro-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(2-fluoro-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(2-metoxi-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
[2-metil-4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico,
tiazol-2-ilamida
del ácido
5-(3,3-dimetil-butirilamino)-bifenil-2-carboxílico,
N-(5-cloro-tiazol-2-il)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-benzamida,
M-(5-cloro-tiazol-2-il)-4-(3-metil-butirilamino)-benzamida,
N-(5-cloro-tiazol-2-il)-4-(2-ciclopropil-acetilamino)-benzamida,
4-butirilamino-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-benzamida,
4-benzoilamino-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-benzamida,
3-fluoro-N-tiazol-2-il-4-(4,4,4-trifluoro-3-metil-butirilamino)-benzamida,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-3-trifluorometoxi-benzamida,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metoximetil-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-cloro-4-(3,3-dimetil-
butirilamino)-5-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-dimetil-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-3-trifluorometil-benzamida,
3-cloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-5-trifluorometil-benzamida,
N-(2,2-dimetil-propil)-N’-tiazol-2-il-tereftalamida,
3,5-dicloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3-terc-butil-ureido)-N-tiazol-2-il-benzamida,
y
éster 2,2-dimetil propílico del
ácido
[4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-carbámico.
15. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones
1-14, con tal que si A es
*NR^{8}-CO, y R^{1-6} y R^{8}
son todos hidrógeno, entonces R^{7} no es
tiofen-2-ilo;
y con tal que si A es
*NR^{8}-CO, R^{2-6} y R^{8}
son todos hidrógeno y R^{1} es i-propilo, entonces
R^{7} no es metilo ni bencilo;
y con tal que si A
es*NR^{8}-CO, R^{2}, R^{4-6} y
R^{8} son todos hidrógeno, R^{3} es yodo y R^{1} es
i-propilo, entonces R^{7} no es metilo;
y con tal que si A
es*NR^{8}-CO, R^{1}, R^{3-6} y
R^{8} son todos hidrógeno, y R^{2} es hidroxi, entonces R^{7}
no es metilo ni etoxi.
16. La composición según la reivindicación 15,
en la que dicho compuesto es un antagonista del receptor A_{2A}
que tiene una afinidad de unión (K_{i}) del A_{2A} humano de 200
nM o menos.
17. Un compuesto de fórmula I según cualquiera
de las reivindicaciones 1-14, con tal que si A es
*NR^{8}-CO, y R^{1-6} y R^{8}
son todos hidrógeno, entonces R^{7} no está seleccionado entre el
grupo que consiste en alquilo de C_{1-4},
pentan-3-ilo, trifluorometilo,
pirimidilo,
furan-2-ilo,tiofen-2-ilo,
fenilo sustituido o sin sustituir o bencilo sustituido o sin
sustituir;
y con tal que si A es
*NR^{8}-CO, R^{2-6} y R^{8}
son todos hidrógeno y R^{1} es i-propilo, entonces
R^{7} no es metilo ni bencilo;
y con tal que si A es
*NR^{8}-CO, R^{2}, R^{4-6} y
R^{8} son todos hidrógeno, R^{3} es yodo y R^{1} es
i-propilo, entonces R^{7} no es metilo;
y con tal que si A es
*NR^{8}-CO, R^{1}, R^{3-6} y
R^{8} son todos hidrógeno y R^{2} es hidroxi, entonces R^{7}
no es metilo ni etoxi;
y con tal que si A es
*NR^{8}-CO, R^{2}, R^{4-6} y
R^{8} son todos hidrógeno, R^{2} es nitro y R^{7} es metilo,
entonces R^{1} no es hidrógeno ni metilo:
y con tal que si A es
*CO-NR^{9}, R^{1}, R^{6} y R^{9} son todos
hidrógeno, y R^{7} es
tiazol-2-ilo, entonces
R^{2-5} no son todos hidrógeno ni todos flúor;
y con tal que si A es
*CO-NR^{9}, R^{2-5} y R^{9}
son todos hidrógeno, y R^{6} es metilo, entonces R^{1} puede no
ser hidrógeno si R^{7} es
4-metil-tiazol-2-ilo
y R^{1} puede no ser metilo si R^{7} es
4,5-dimetil-tiazol-2-ilo.
18. El compuesto según la reivindicación 17, en
el que dicho compuesto está en la forma de una sal.
19. El compuesto según la reivindicación 17 ó
18, en el que dicho compuesto es un antagonista del receptor
A_{2A} que tiene una afinidad de unión (K_{i}) del A_{2A}
humano de 200 nM o menos.
20. Un compuesto seleccionado entre el grupo que
consiste en:
4-Butirilamino-N-tiazol-2-il-benzamida,
rac-3-metoxi-4-(3-metil-4-oxo-pentanoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
rac-4-(3-metil-pentanoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-hexanoilamino-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(2-cicloheptil-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
rac-3-metoxi-4-(3-metil-pentanoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(2-cicloheptil-acetilamino)-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
rac-4-[2-(2-oxo-ciclopentil)-acetilamino]-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-hexanoilamino-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-metil-4-(4-fenil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(2-ciclohexil-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
rac-4-(2-biciclo[2.2.1]hept-2-il-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-benzamida,
4-(2-adamantan-1-il-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-propionilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3-hidroxi-3-metil-butirilamino)-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(4-fluoro-benzoilamino)-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-benzoilamino-N-tiazol-2-il-benzamida,
[4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida
del ácido tiofeno-3-carboxílico,
N-tiazol-2-il-4-(2-o-tolil-acetilamino)-benzamida,
N-tiazol-2-il-4-(2-tiofen-3-il-acetilamino)-benzamida,
4-(2-ciclopentil-acetilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-cloro-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-bromo-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-bromo-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(2-ciclopentil-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-metil-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-cloro-4-(ciclopentanocarbonil-amino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-cloro-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-bromo-4-(ciclopentanocarbonil-amino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(ciclopentanocarbonil-amino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(ciclopentanocarbonil-amino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,
[2-bromo-4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida
del ácido cicloheptanocarboxílico,
4-isobutirilamino-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
tiazol-2-ilamida
del ácido
8-(3,3-dimetil-butirilamino)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico,
3-bromo-4-butirilamino-N-tiazol-2-il-benzamida,
2-metoxi-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
[4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida
del ácido cicloheptanocarboxílico,
rac-2-metoxi-4(2-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(ciclopentanocarbonil-amino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzaamida,
3-bromo-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-cloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(2-ciclopentil-acetilamino)-2-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-2-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(2-ciclopentil-acetilamino)-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3-metil-butirilamino)-2-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-fluoro-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida.
4-butirilamino-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-butirilamino-2-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-fluoro-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
[2-fluoro-4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida
del ácido cicloheptanocarboxílico,
4-(ciclopentanocarbonil-amino)-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-2-(2-metoxi-etoxi)-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-fluoro-4-(3-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
rac-3-fluoro-N-tiazol-2-il-4-(3,5,5-trimetilhexanoilamino)-benzamida,
4-(2-ciclopentil-acetilamino)-2-(2-metoxi-etoxi)-N-tiazol-2-il-benzamida,
tiazol-2-ilamida
del ácido
4-(2-metil-benzoil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-7-carboxílico,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-2-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,
5-cloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-benzamida,
5-cloro-2-metoxi-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(2-metil-benzoilamino)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-benzamida,
tiazol-2-ilamida
del ácido
1-(3,3-dimetil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-6-carboxílico,
5-cloro-2-metoxi-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
tiazol-2-ilamida
del ácido
1-(3-metil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-6-carboxílico,
tiazol-2-ilamida
del ácido
1-(3,3-dimetil-butiril)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico,
4-[(3,3-dimetil-butiril)-metil-amino]-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-[(2-ciclopentil-acetil)-propil-amino]-N-tiazol-2-il-benzamida,
2-(2-metoxi-etoxi)-4-(3-metil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
rac-2-propoxi-N-tiazol-2-il-4-(3,5,5-trimetil-hexanoilamino)-benzamida,
rac-N-tiazol-2-il-4-(3,5,5-trimetil-hexanoilamino)-benzamida,
4-(3-ciclopentil-propionilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(2-ciclopentil-acetilamino)-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida
[2-metil-4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida
del ácido cicloheptanocarboxílico,
3-metoxi-4-(3-fenil-propionilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
[2-cloro-4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida
del ácido cicloheptanocarboxílico,
4-[2-(3-metoxi-fenil)-acetilamino]-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-bromo-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-butirilamino-3-cloro-N-tiazol-2-il-benzamida,
5-cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
5-cloro-4-(ciclopentanocarbonil-amino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(ciclohexanocarbonil-amino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
2-metoxi-4-(4-metoxi-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-metoxi-4-fenilacetilamino-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-metil-N-tiazol-2-il-4-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-benzamida,
3-cloro-4-(2-ciclopentil-acetilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(4-metoxi-benzoilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-butirilamino-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(2-cloro-benzoilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(2,5-di-cloro-benzoilamino)-3-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(2-cloro-benzoilamino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(2-etil-butirilamino)-2-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
2-metoxi-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-metil-4-(3-fenil-propionilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
rac-3-metil-N-tiazol-2-il-4-(3,5,5-trimetil-hexanoilamino)-benzamida,
rac-[2-metoxi-4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida
del ácido
2,3-dihidro-benzo-[1,4]dioxina-2-carboxílico,
4-(2,2-dimetil-propionilamino)-3-metoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
2-metoxi-4-(4-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
\global\parskip0.950000\baselineskip
[3-metoxi-4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida
del ácido tiofeno-2-carboxílico,
4-(3-metoxi-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
tiazol-2-ilamida
del ácido
8-(2-ciclopentil-acetilamino)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico,
tiazol-2-ilamida
del ácido
6-(2-ciclopentil-acetilamino)-bifenil-3-carboxílico,
4-(2-ciclopentil-acetilamino)-3-(2-metoxi-etoxi)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-2-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida,
2-cloro-4-(2-metil-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(2-fluoro-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(2-metoxi-benzoilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
[2-metil-4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico,
tiazol-2-ilamida
del ácido
5-(3,3-dimetil-butirilamino)-bifenil-2-carboxílico,
N-(5-cloro-tiazol-2-il)-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-benzamida,
M-(5-cloro-tiazol-2-il)-4-(3-metil-butirilamino)-benzamida,
N-(5-cloro-tiazol-2-il)-4-(2-ciclopropil-acetilamino)-benzamida,
4-butirilamino-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-benzamida,
4-benzoilamino-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-benzamida,
3-fluoro-N-tiazol-2-il-4-(4,4,4-trifluoro-3-metil-butirilamino)-benzamida,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-3-trifluorometoxi-benzamida,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-metoximetil-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3-propoxi-N-tiazol-2-il-benzamida,
3-cloro-4-(3,3-dimetil-
butirilamino)-5-metil-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-difluoro-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-3,5-dimetil-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-3-trifluorometil-nbenzamida,
3-cloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-5-trifluorometil-benzamida,
N-(2,2-dimetil-propil)-N’-tiazol-2-il-tereftalamida,
3,5-dicloro-4-(3,3-dimetil-butirilamino)-N-tiazol-2-il-benzamida,
4-(3-terc-butil-ureido)-N-tiazol-2-il-benzamida,
y
éster 2,2-dimetil propílico del
ácido
[4-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-carbámico.
21. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 17-20 para usar en medicina.
22. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 17-20 para fabricar un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre
el grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Huntington, epilepsia, isquemia cerebral,
apoplejía hemorrágica, isquemia e hipoxia neonatal, hemorragia
subaracnoidea, daño cerebral traumático, daño cerebral que sigue a
paro cardiaco, y para el tratamiento de la depresión y trastornos
psicóticos.
23. El uso según la reivindicación 22, en el que
la enfermedad es la enfermedad de Parkinson.
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