EP1720846A1 - Verwendung von thiadiazolharnstoffderivaten - Google Patents

Verwendung von thiadiazolharnstoffderivaten

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EP1720846A1
EP1720846A1 EP05701263A EP05701263A EP1720846A1 EP 1720846 A1 EP1720846 A1 EP 1720846A1 EP 05701263 A EP05701263 A EP 05701263A EP 05701263 A EP05701263 A EP 05701263A EP 1720846 A1 EP1720846 A1 EP 1720846A1
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EP
European Patent Office
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urea
thiadiazol
phenyl
trifluoromethylphenyl
chloro
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05701263A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Lars Burgdorf
Hans-Peter Buchstaller
Frank Stieber
Soheila Anzali
Christiane Amendt
Hartmut Greiner
Matthias Grell
Christian Sirrenberg
Frank Zenke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
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Definitions

  • the present invention relates to compounds and the use of
  • the present invention particularly relates to the use of the
  • Compounds of the formula I are effective inhibitors of tyrosine kinases, in particular TIE-2 and
  • VEGFR VEGFR
  • Raf Kinases
  • the compounds of the formula I can inhibit, regulate and / or modulate the signal transduction which is mediated by kinases, in particular by tyrosine kinases and / or Raf kinases.
  • kinases in particular by tyrosine kinases and / or Raf kinases.
  • inventive ones are particularly suitable
  • the compounds of the formula I can be used for the production of medicaments for the prophylaxis and / or treatment of diseases which are caused, mediated and / or propagated by kinases and / or by kinase-mediated signal transduction or by angiogenesis.
  • the compounds according to the invention are thus suitable for the treatment and / or prophylaxis of cancer, tumor growth, arteriosclerosis, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, inflammatory diseases and the like
  • Tyrosine kinases are a class of enzymes that catalyze the transfer of the terminal phosphate of adenosine triphosphate to tyrosine residues in protein substrates. It is believed that tyrosine kinases play an essential role in signal transduction in various cell functions via substrate phosphorylation. Although the exact mechanisms of signal transduction are still unclear, it has been shown that tyrosine kinases are important factors in cell proliferation, carcinogenesis and cell differentiation.
  • the tyrosine kinases can be divided into receptor tyrosine kinases and cytosolic tyrosine kinases.
  • the receptor tyrosine kinases have an extracellular part, a transmembrane part and an intracellular part, while the cytosolic tyrosine kinases are only present intracellularly.
  • the receptor tyrosine kinases consist of a large number of transmembrane receptors with different biological effectiveness. About 20 different subfamilies of receptor tyrosine kinases have been identified.
  • a tyrosine kinase subfamily called EGFR or HER subfamily consists of EGFR, HER2, HER3 and HER4. Ligands of this receptor subfamily include the epithelial
  • EGF growth factor
  • TGF- ⁇ tissue growth factor
  • amphi-regulin HB-EGF
  • betacellulin betacellulin
  • the insulin subfamily which includes INS-R, IGF-IR and IR-R, is another subfamily of these receptor tyrosine kinases.
  • the PDGF subfamily includes the PDGF- ⁇ and ⁇ receptor, CSFIR, c-kit and FLK-II.
  • FLK family which consists of the kinase insert domain receptor (KDR) or VEGFR-2, the fetal liver kinase-1 (FLK-1), the fetal liver kinase-4 (FLK-4) and the fms tyrosine kinase-1 (flt -1) orVEGFR-1 exists.
  • the PDGF and FLK family are usually based on the similarities between the two groups in the split kinase group. Domain receptor tyrosine kinases summarized (Laird, AD and JM Cherrington, Expert. Opin. Investig. Drugs 12 (1): 51-64, 2003). For a detailed discussion of receptor tyrosine kinases, see the work of Plowman et al., DN & P 7 (6): 334-339, 1994, which is hereby incorporated by reference.
  • the cytosolic tyrosine kinases also consist of a large number of subfamilies, including Src, Frk, Btk, Csk, Abi, Zap70, Fes / Fps, Fak, Jak, Ack, and LIMK. Each of these subfamilies is further different
  • the Src subfamily is one of the largest subfamilies. It includes Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr and Yrk.
  • the Src enzyme subfamily has been linked to oncogenesis.
  • Tyrosine kinases see the work of Bolen, Oncogene, 8: 2025-2031 (1993), which is hereby incorporated by reference. Both the receptor tyrosine kinases and the cytosolic tyrosine kinases are involved in cell signaling pathways that lead to conditions such as cancer, psoriasis and hyperimmune reactions.
  • Cancer is a disease whose causes can be seen in impaired signal transduction. Deregulated in particular
  • Tyrosine kinases and the growth factors that bind them can thus be involved in deregulated apoptosis, tissue invasion, metastasis and in general in signal transduction mechanisms that lead to cancer.
  • Receptor tyrosine kinases play a role in particular
  • Angiogenesis another important mechanism in growth and
  • FLK-1 fetal liver kinase 1
  • the human analog of the FLK-1 is the kinase insert domain-containing receptor KDR, which is also known as
  • Vascular endothelial cell growth factor receptor 2 or VEGFR-2 is known because it binds VEGF with high affinity.
  • the mouse version of this receptor was named NYK (Oelrichs et al., Oncogene 8 (1): 11-15, 1993).
  • VEGF and KDR represent a ligand-receptor pair that plays an essential role in the proliferation of the vascular endothelial cells and the formation and sprout of the blood vessels, which are referred to as vasculogenesis and angiogenesis, respectively.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • the KDR induces the mitogenic function of VEGF, while Flt-1 appears to modulate non-mitogenic functions, such as those related to cell adhesion. Inhibition of the KDR therefore modulates the level of mitogenic VEGF activity. In fact, it has been shown that tumor growth is influenced by the antiangiogenic effect of the VEGF receptor antagonists (Kim et al., Nature 362, pp. 841-844, 1993).
  • VEGF expression is also greatly increased in hypoxic regions of animal and human tumors in addition to necrosis zones.
  • the VEGF is also characterized by the expression of the oncogenes ras, raf, src and p53-
  • Tumor cells continue to express VEGF in culture, but here the antibodies do not decrease the rate of cell division, i.e. the one from tumors
  • VEGF does not act as an autocrine mitogenic factor. Instead, VEGF contributes to tumor growth in vivo by virtue of its paracrine vascular endothelial cell chemotaxis and mitogenesis activity
  • the anti-VEGF monoclonal antibodies also inhibit the growth of typically less vascularized
  • Solid tumors can be treated with tyrosine kinase inhibitors because these tumors rely on angiogenesis to form the blood vessels needed to support their growth.
  • These solid tumors include monocyte leukemia, brain, urogenital, lymphatic, gastric, larynx and lung carcinoma, including lung adenocarcinoma and small cell lung carcinoma.
  • solid tumors include carcinomas in which overexpression or activation of Raf-activating oncogenes (e.g. K-ras, erb-B) is observed.
  • Raf-activating oncogenes e.g. K-ras, erb-B
  • These cancers include pancreatic and breast cancer. Inhibitors of these tyrosine kinases and / or Raf kinases are therefore suitable for the prevention and treatment of proliferative diseases which are caused by these enzymes.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • VEGF mRNA and protein levels in the eye which lead to the formation of new vessels, are caused by conditions such as retinal venous occlusion in primates and reduced pO 2 levels
  • Intraocularly injected monoclonal anti-VEGF antibodies or VEGF receptor immunoconjugates inhibit the formation of new vessels in the eye in both the primate and the rodent model. Regardless of the reason for the induction of VEGF in diabetic
  • VEGFR 10 retinopathy in humans, the inhibition of VEGFR is suitable in
  • VEGF receptors 20 membranous endothelial cell VEGF receptors.
  • Embryo stem cells which usually grow in the form of solid tumors in the nude mouse, do not form any detectable tumors when all VEGF alleles are knocked out. These data together show the role of VEGF in the growth of solid tumors.
  • Inhibition of KDR or Flt-1 is involved in pathological angiogenesis, and inhibitors of these receptors are useful for the treatment of diseases in which angiogenesis is part of the total pathology, e.g. Inflammation, diabetic retinal vascularization, and various forms of cancer, 0 since tumor growth is known to be angiogenesis-dependent (Weidner et al., N. Engl. J. Med., 324, pp. 1-8, 1991).
  • the present invention is directed to the use of 5 compounds of the formula I which can regulate, modulate or inhibit VEGFR for the prevention and / or treatment of Disorders related to unregulated or disturbed
  • VEGFR activity In particular, the compounds can therefore be used in the treatment of certain forms of cancer and in diseases such as diabetic caused by pathological angiogenesis
  • VEGFR Investigation of the activity or expression of VEGFR can be used. They are also particularly suitable for use in diagnostic procedures for diseases related to unregulated or impaired VEGFR activity.
  • Angiopoieten 1 (Ang1), a ligand for the endothelium-specific receptor tyrosine kinase TIE-2, is a new angiogenic factor (Davis et al, Cell, 1996, 87: 1161-1169; Partanen et al, Mol. Cell Biol ., 12: 1698-1707 (1992); U.S. Patent Nos. 5,521,073; 5,879,672; 5,877,020; and 6,030,831).
  • TIE stands for "Tyrosirikinase with LG and EGF homology domains". TIE is used to identify one
  • TIE receptor kinases are typically characterized by the presence of an EGF-like domain and an immunoglobulin (IG) -like domain consisting of extracellular folding units stabilized by inter-chain disulfide bonds (Partanen et al., Curr. Topics Microbiol. Immunol., 1999, 237: 159-172).
  • IG immunoglobulin
  • Ang1 and its receptor TIE-2 act during the later stages of vascular development, i.e.
  • VEGFR-2 block the phosphorylation of tyrosine residues and serve to interrupt the initiation of angiogenesis. Therefore one can assume that the inhibition of TIE-2 and / or VEGFR-2 is the
  • VEGFR-2 a treatment for cancer and others with inappropriate
  • the compounds of formula I can regulate, modulate or inhibit TIE-2 and are therefore suitable for the prevention and / or treatment of diseases in connection with unregulated or impaired TIE-2 activity.
  • the compounds can therefore be used for the production of medicaments for the prophylaxis and / or treatment of certain forms of cancer, and for diseases such as diabetic retinopathy or inflammation caused by pathological angiogenesis.
  • the compounds of the formula I can be used to isolate and to study the activity or expression of TIE-2. They are also particularly suitable for use in diagnostic procedures for diseases in connection with unregulated or impaired TIE-2 activity.
  • the compounds of formula I can be used to provide additive or synergistic effects in certain existing cancer chemotherapy and radiation treatments, and / or can used to restore the efficacy of certain existing cancer chemotherapy and radiation treatments.
  • the present invention further preferably relates to the use of the compounds of the formula I for inhibiting Raf kinases.
  • Protein phosphorylation is a fundamental process for the regulation of cell functions. The coordinated action of both protein kinases and phosphatases controls the levels of phosphorylation and consequently the activity of specific target proteins.
  • One of the predominant roles of protein phosphorylation is in signal transduction when extracellular signals are amplified and by a cascade of protein phosphorylation and dephosphorylation events, e.g. B. are propagated in the p21 ras / raf way.
  • the p21 ras gene was discovered as an oncogene of the Harvey and Kirsten rat sarcoma viruses (H-Ras and K-Ras, respectively).
  • H-Ras and K-Ras characteristic mutations in the cellular Ras gene (c-Ras) have been associated with many different types of cancer.
  • c-Ras characteristic mutations in the cellular Ras gene
  • These mutant alleles that make Ras constitutively active have been shown to transform cells, such as the murine cell line NIH 3T3, in culture.
  • the p21 ras oncogene is an important contributing factor in the development and progression of solid human carcinomas and is mutated in 30% of all human carcinomas (Bolton et al. (1994) Ann. Rep. Med. Chem., 29, 165-74; Bos. (1989) Cancer Res., 49, 4682-9).
  • the Ras protein is a key element of the signal transduction cascade, which is controlled by growth factor receptors in almost all tissues (Avruch et al. (1994) Trends Brachem. Sei., 19,
  • Ras is a guanine nucleotide binding protein, and that
  • Ras endogenous GTPase activity binds to guanine triphosphate (GTP) and guanine diphosphate (GDP) and hydrolyzes GTP to GDP. Ras is active in the GTP-bound state.
  • GTP guanine triphosphate
  • GDP guanine diphosphate
  • Ras is active in the GTP-bound state.
  • endogenous GTPase activity is weakened, and consequently the protein emits constitutive growth signals to "downstream" effectors, such as the Raf kinase enzyme. This leads to the cancerous growth of the cells that produce them Mutants carry (Magnuson et al. (1994) Semin. Cancer Biol., 5, 247-53).
  • the Ras proto-oncogene requires a functionally intact C-Raf-1 proto-oncogene in order to be able to and not-
  • Transduce receptor tyrosine kinases initiated growth and differentiation signals.
  • Ras is necessary for the activation of the C-Raf-1 proto-oncogene, but the biochemical steps by which Ras activates the Raf-1 protein (Ser / Thr) kinase have now been well characterized. It has been shown that inhibiting the effect of active Ras by inhibiting the Raf kinase signaling pathway by administering deactivating antibodies against Raf kinase or by means of coexpression of dominant negative Raf kinase or dominant negative MEK (MAPKK), the substrate of the Raf kinase, which leads to the reversion of transformed cells to the normal growth phenotype, see: Daum et al. (1994) Trends Biochem. Sci., 19, 474-80; Fridman et al.
  • Raf kinase by antisense oligodeoxynucleotides
  • inhibition of Raf kinase in vitro and in vivo has been related to the inhibition of growth in a number of different human tumor types brought (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75; Geiger et al. (1997),
  • Raf-serine and threonine-specific protein kinases are cytosolic enzymes that stimulate cell growth in a number of different cell systems (Rapp, UR, et al. (1988) in The Oncogene Handbook; T. Curran, EP Reddy and A. Skalka (Ed.) Elsevier Science Publishers; Netherlands, pp. 213-253; Rapp, UR, et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53: 173-184; Rapp, UR, et al. (1990 ) Inv Curr. Top. Microbio!. Immunol. Potter and Melchers (ed.), Berlin, Springer-Verlag 166: 129-139).
  • Raf-1 is expressed in all organs and in all cell lines that have been examined, and A- and B-Raf are expressed in urogenital and brain tissues, respectively (Storm, S.M. (1990) Oncogene 5: 345-351).
  • Raf genes are proto-oncogenes: they can initiate the malignant transformation of cells if they are expressed in specifically modified forms. Genetic changes that lead to oncogenic activation produce a constitutively active protein kinase by removal or interference with an N-terminal negative regulatory domain of the protein (Heidecker, G., et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10: 2503-2512 ; Rapp, UR, et al. (1987) in Oncogenes and Cancer; SA Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima and PK Vogt (ed.) Japan
  • Raf protein prepared from Escherichia coli leads to morphological transformation and stimulates DNA synthesis (Rapp, U.R., et al. (1987) in
  • Activating mutants of B-Raf have been identified in various human cancers, e.g. of the intestine, ovaries, melanomas and sarcomas (Davies, H. et al. (2002), Nature 417, 949-945; published online June 9, 2002, 10.1038 / nature00766).
  • Predominant mutation is a single phosphomimetic substitution in the kinase activation domain (V599E) that leads to constitutive kinase activity and transformation of NIH3T3 cells.
  • Raf-1 protein serine kinase is a candidate for the "downstream" effector of mitogen signal transduction since Raf oncogenes face growth arrest resulting from blockade of cellular Ras activity due to a cellular mutation (Ras revertant cells) or microinjection of anti-Ras antibodies results (Rapp, UR, et al. (1988) in The Oncogene Handbook, T. Curran, EP Reddy and A. Skalka (ed.), Elsevier Science Publishers; Netherlands, S. 213-253; Smith, MR, et al. (1986) Nature (London) 320: 540-543).
  • Raf-1 protein serine kinase activity is regulated by mitogens via phosphorylation (Morrison, DK, et al. (1989) Cell 58: 648-657), which also effects the subcellular distribution (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84: 403; Rapp, UR, et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53: 173-184.
  • PDGF platelet growth factor
  • the transiently activated Raf-1 protein serine kinase translocates into the perinuclear area and the
  • Raf-oncogenes activate transcription from Ap-1 / PEA3-dependent promotors in transient transfection assays (Jamal, S., et al. (1990) Science
  • Raf-1 protein phosphorylation may be a consequence of a cascade of kinase amplified by autophosphorylation or may be caused entirely by autophosphorylation induced by 5
  • the compounds of the formula I preferably show and bring about an inhibitory effect, which is usually documented by IC 50 values in a suitable range, preferably in the micromolar range and more preferably in the nanomolar range.
  • the inhibitors in pharmaceutical compositions for human or veterinary use prove to be useful when inhibiting the Raf kinase pathway, for example in the treatment of tumors and / or cancerous cell mediated by Raf kinase
  • the compounds are particularly useful in the treatment of solid carcinomas in humans and animals, e.g., murine cancer, since the progression of these cancers is dependent on the Ras protein signal transduction cascade and therefore responsive to cascade disruption treatment, ie, inhibition of Raf kinase.
  • the compounds of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof are administered for the treatment of diseases caused by the Raf kinase pathway mediated, especially cancer, including solid cancers, such as cancers (e.g., the lungs, pancreas, the thyroid, bladder or colon), myeloid diseases (e.g. B. myeloid leukemia) or adenomas (e.g. villous colon adenoma), pathological angiogenesis and metastatic cell migration.
  • cancers e.g., the lungs, pancreas, the thyroid, bladder or colon
  • myeloid diseases e.g. B. myeloid leukemia
  • adenomas e.g. villous colon adenoma
  • pathological angiogenesis e.g. villous colon adenoma
  • metastatic cell migration e.g., metastatic cell migration.
  • the compounds are also useful in the treatment of complement activation dependent chronic inflammation (Niculescu et al. (2002) Immunol.
  • HIV-1 Human Immunodeficiency Virus Type 1
  • Popik et al. (1998) J Virol, 72: 6406-6413
  • Infectious Disease Influenza A virus
  • Influenza A virus Influenza A virus
  • Heliobacter pylori infection Wessler, S. et al. (2002), FASEB J., 16 ( 3): 417-9).
  • the present invention therefore relates to the use of one or more of the compounds of the formula I.
  • Ar 1 is phenyl, naphthyl, biphenyl or het which is unsubstituted or mono-, di-, tri-, quadruple or pentas substituted by R 1 ,
  • Ar 2 is phenyl, naphthyl, biphenyl or het which is unsubstituted or mono-, di-, tri-, tri- or pentas substituted by R 2 ,
  • R ⁇ R 2 independently of one another A, Ar ', OR 3 , SR 3 , OAr', SAr ', N (R 3 ) 2 , NHAr', Hai, NO 2 , CN, (CH 2 ) n COOR 3 , (CH 2 ) n CON (R 3 ) 2 , COR 3 , S (O) m A, S (O) m Ar ⁇ NHCOA, NHCOAr ', NHSO m A, NHSO m Ar', SO 2 N (R 3 ) 2 , O (CH 2 ) n -N (R 3 ) 2 , O (CH 2 ) n NHR 3 , O (CH 2 ) n NA 2 , 0 (CH 2 ) ⁇ C (CH 3 ) 2 (CH 2 ) ⁇ N (R 3 ) 2 , NH (CH 2 ) n (CH 3 ) 2 (CH 2 ) n N (R 3 ) 2 , 0 (CH 2
  • R 4 H CN, OH, A, (CH 2 ) m Ar ⁇ COR 3 , COAr ', S (0) m A or S (0) m Ar', Ar 'unsubstituted or one, two, three , four or five times by A, Ph, OH, OA, SH, SA, OPh, SPh, NH 2 , NHA, NA 2 ,
  • a alkyl having 1 to 10 C atoms, where 1-7 H atoms can also be replaced by F and / or chlorine,
  • the compounds of the formula I act as promoters or inhibitors, in particular as inhibitors of the signaling pathways described herein, preferably as inhibitors of the Raf kinase pathway.
  • the present invention therefore relates to the use of one or more of the compounds of the formula I for the treatment and / or prophylaxis of diseases, which is characterized in that the diseases are caused by tyrosine and / or Raf kinase / s, and / or be propagated.
  • the compounds of formula I are particularly effective in diseases which are caused, mediated and / or propagated by the Raf kinases A-Raf, B-Raf and C-Raf-1.
  • the invention therefore furthermore relates to the use of one or more of the compounds of the formula I for
  • Treatment and / or prophylaxis of diseases which are characterized in that they are caused, mediated and / or propagated by A-Raf, B-Raf and / or Raf-1 kinase.
  • the diseases discussed here are usually divided into two groups, hyperproliferative and non-hyperproliferative diseases.
  • Hyperproliferative diseases are diseases that are associated with a greatly increased cell division, such as psoriasis, endometriosis, scarring, benign prostatic hyperplasia and cancer. Preference is given to using one or more of the compounds of the formula I for the prophylaxis and / or treatment of a hyperproiiferative disease. The use of one or more of the compounds of formula I for the prophylaxis and / or treatment of a hyperproiiferative disease. The use of one or more of the compounds of formula I for
  • Prophylaxis and / or treatment of a hyperproliferative disease that is a cancerous disease is particularly preferred.
  • Cancer-like diseases which can be prevented / treated according to the invention with the compounds of the formula I are in particular brain cancer, lung cancer, squamous cell cancer, bladder cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, liver cancer, kidney cancer, colorectal cancer, breast cancer, head cancer, neck cancer, esophageal cancer, gynecological cancer, Thyroid cancer, lymphoma, chronic leukemia and acute leukemia. It is therefore particularly preferred to use one or more of the compounds of the formula I for prophylaxis and / or
  • Hyperproliferative diseases which are not cancerous, but which are prevented according to the invention with the compounds of the formula I or which can be treated with these compounds, are in particular psoriasis, endometriosis, scarring, benign prostatic hyperplasia.
  • the invention thus furthermore relates to the use of one or more of the compounds of the formula I for the prophylaxis and / or treatment of a hyperproliferative disease which is not cancerous.
  • the non-cancerous disease psoriasis, endometriosis, scarring or benign prostatic hyperplasia is preferred.
  • Diseases that are generally not considered to be hyperproliferative, but against which the compounds of the formula I can be used, include inflammation, arthritis, Helicobacter pylori infection, Influenza A, immunological diseases, autoimmune diseases and the immune deficiency disease.
  • the invention therefore also relates to the use of one or more of the compounds of the formula I for prophylaxis and / or
  • the compounds of the formula I have an in vivo antiproliferative effect in a xenograft tumor model.
  • the compounds of formula I are administered to a patient with a hyperproliferative disease, e.g. B. to inhibit tumor growth, to reduce the inflammation associated with a lymphoproliferative disease, to inhibit graft rejection or neurological damage due to
  • Tissue repair etc.
  • the present compounds are useful for prophylactic or therapeutic purposes.
  • the term "treat” is used to refer to both the prevention of
  • the prevention of proliferation is achieved by administration of the compounds of formula I prior to the development of the evident disease, e.g. B. to prevent tumor growth, prevention metastatic
  • the host or patient can belong to any mammalian species, e.g. B. a primate species, especially humans; Rodents, including mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, Cats, etc. Animal models are of interest for experimental studies, providing a model for treating a human disease.
  • mammalian species e.g. B. a primate species, especially humans; Rodents, including mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, Cats, etc. Animal models are of interest for experimental studies, providing a model for treating a human disease.
  • the sensitivity of a particular cell to treatment with the compounds of formula I can be determined by testing in vitro.
  • a culture of the cell is combined with a compound of the invention at various concentrations for a period of time sufficient to enable the drug to induce cell death or to inhibit migration, usually between about an hour and a week.
  • Cultured cells from a biopsy sample can be used for in vitro testing. The viable cells remaining after treatment are then counted.
  • the dose varies depending on the specific compound used, the specific disease, patient status, etc.
  • a therapeutic dose is sufficient to significantly reduce the unwanted cell population in the target tissue while maintaining the patient's viability. Treatment generally continues until there is a substantial reduction, e.g. B. at least about 50% reduction in cell load and can be continued until essentially no more unwanted cells are detected in the body.
  • Suitable models or model systems have been developed by various scientists to identify a signal transmission path and to demonstrate interactions between different signal transmission paths, e.g. cell culture models (e.g. Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) and models of transgenic animals (e.g. White et al ., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072).
  • cell culture models e.g. Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93
  • models of transgenic animals e.g. White et al ., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072.
  • interacting compounds can be used to modulate the signal (eg Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105).
  • the compounds of formula I can also as reagents for testing kinase-dependent
  • Signal transmission paths can be used in animals and / or cell culture models or in the clinical diseases mentioned in this application.
  • the radioactive phosphorylation of a protein or peptide is measured as a substrate with ⁇ ATP. If an inhibitory compound is present, no or a reduced radioactive signal is detectable.
  • the homogeneous time-resolved fluorescence resonance energy transfer (HTR-FRET) and fluorescence polarization (FP) technologies are useful as assay methods (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
  • phospho-AK specific phospho-antibodies
  • the phospho-AK only binds the phosphorylated substrate. This binding is detectable by chemiluminescence with a second peroxidase-conjugated anti-sheep antibody (Ross et al., Biochem. J, 2002, 977-781).
  • the sufferings of interest include, but are not limited to, the following sufferings.
  • Graft vascular diseases of interest include atherosclerosis, coronary artery disease after transplantation, venous graft stenosis, peri-anastomotic prosthetic restenosis, restenosis after angioplasty or stent placement, and the like.
  • optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of the compounds of the formula I can also be used according to the invention
  • Solvates are e.g. Mono- or dihydrates or alcoholates.
  • Prodrug derivatives are understood with z. B. alkyl or acyl groups,
  • an effective amount means the amount of a drug or active pharmaceutical ingredient that elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human that is sought or sought by, for example, a researcher or medical professional.
  • therapeutically effective amount means an amount that, compared to a corresponding subject, this
  • terapéuticaally effective amount also includes the amounts that are effective in increasing normal physiological function.
  • the invention also relates to the use of mixtures of the compounds of the formula I, e.g. Mixtures of two diastereoisomers e.g. in a ratio of 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, further also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3 - or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl, further preferred eg Trifluoromethyl.
  • A also means cycloalkyl.
  • Cycloalkyl preferably means cyclopropyl, cyclobutyl, cyiopentyl,
  • Alkylene is preferably unbranched and preferably means methylene, ethylene, propylene, butylene or pentylene.
  • R and R 2 independently of one another are preferably, for example, A, such as methyl or ethyl; Ar ', such as phenyl, F-, Cl- or bromophenyl or tolyl; OR 3 , such as hydroxy, methoxy or ethoxy; SR 3 , such as SCH 3 ; OAr ', such as phenoxy; SAr ', such as S-phenyl; N (R 3 ) 2 , such as amino,
  • NHAr ' such as anilino
  • Shark N0 2 , CN, (CH 2 ) nCOOR 3 , such as carboxy, methoxycarbonyl, methoxycarbonylmethyl or ethoxycarbonylethyl; (CH 2 ) n CON (R 3 ) 2 , such as, for example, aminocarbonyl, N-methylaminocarbonyl, aminocarbonylmethyl or dimethylaminoethyl; COR 3 , such as formyl, acetyl or propionyl; S (0) m A, such as methylsulfonyl; S (0) m Ar ', such as phenylsulfonyl; NHCOA, such as acetamino; NHCOAr ', such as phenylcarbonylamino; NHS0 2 A, such as methyl
  • -NH- (CH 2 ) n -NA 2 such as 2-dimethylamino-ethylamino
  • -NA- (CH 2 ) n -NH 2 such as (2-amino-ethyl) -methyl! -Amino
  • -NA- (CH 2 ) n -NHA such as (2-
  • piperidin-1-yl piperidin-1-yl) - ethoxy; or Het 1 , such as, for example, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morpholinyl, 1-piperazinyl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4-piperidinyl, 1-methylpiperidin-4-yl, 4-hydroxyethyl piperazin-1-yl, 4-
  • R 3 preferably denotes H, A or benzyl, particularly preferably with methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, 2-methyl-propyl, tert-butyl, and very particularly preferably H.
  • Ar 1 and Ar 2 independently of one another are preferably unsubstituted phenyl, furthermore one, two, three, four or five times by A, Ph, OH, OA, SH, SA, OPh, SPh, NH 2 , NHA, NA 2 ) NHPh, Hai, N0 2 , CN, (CH 2 ) n COOH, (CH 2 ) n COOA, (CH 2 ) n CONH 2 , (CH 2 ) n CONHA, (CH 2 ) n CONA 2 , CHO, COA , S (0) m A, S (0) m Ar ', NHCOA, NACOAr', NAS0 2 A, NAS0 2 Ph or S0 2 NH 2 substituted phenyl, such as o-, m- or p-tolyl, biphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-
  • Ar ' preferably means e.g. unsubstituted phenyl, furthermore one, two, three, four or five times by A, Ph, OH, OA, SH, SA, OPh, SPh,
  • Het preferably means, for example, 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5 -Pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or
  • 5-isothiazoiyl 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, further preferably 1, 2,3-triazol-1-, -4- or -5-yl, 1 , 2,4-triazol-1-, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4- or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3 - or -
  • Het denotes a mononuclear, saturated heterocycle having 1 to 3 N-, O- and / or S-
  • Atoms, particularly preferred is pyridyl.
  • Het 1 is preferably, for example, tetrahydro-2- or -3-furyl, 1, 3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or -3-thienyl, tetrahydro-1-, -2- or -4-imidazolyl, Pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl or piperazinyl.
  • Het 1 particularly preferably denotes a mononuclear, saturated heterocycle having 1 to 2 N atoms, which can be unsubstituted or simply substituted by A or (CH 2 ) n OH.
  • Het 1 very particularly preferably denotes 1-pyrrolidinyl, 1 -piperidinyl, 4-morpholinyl, 1 -piperazinyl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4-piperidinyl, 1-methylpiperidin-4-yl, 4-hydroxyethyl- piperazin-1-yl, 4-hydroxy-piperidin-1-yl, 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 5,5-dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl, 2-oxopiperazin-1-yl or 3-oxo morpholin-4-yl.
  • Y particularly preferably denotes O.
  • Z particularly preferably denotes CH 2 , -CHA-O-, -O-, CO, CHEt, CH / Pr or CHCH 3 .
  • Shark is preferably F, Cl or Br, but also I, particularly preferably F or Cl.
  • the compounds of formula I can have one or more chiral centers and therefore exist in various stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all of these forms.
  • the formula I includes in particular those compounds in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas Ia to Ij, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
  • Ib Ar 1 is unsubstituted or mono-, di-, tri-, tetra- or pentasubstituted by R 1 is substituted phenyl
  • Ar 2 is unsubstituted or one, two, three, four or five times substituted by R 2 het, phenyl, naphthyl or biphenyl;
  • Ar 1 phenyl which is unsubstituted or mono-, di-, tri-, four- or five times substituted by R 1
  • Ar 2 unsubstituted or mono-, di-, tri-, four or five times substituted by R 2 or phenyl, R 1 , R 2 independently of one another A, OH, OA, shark, S (0) m A,
  • Het 1 mononuclear saturated heterocycle with 1 to 2 N and / or O atoms which can be unsubstituted or simply substituted by A or (CH 2 ) n OH,
  • a alkyl having 1 to 10 C atoms, where 1-7 H atoms can also be replaced by F and / or chlorine,
  • Ar 1 phenyl which is unsubstituted or mono-, di-, tri-, four- or five times substituted by R 1
  • Ar 2 unsubstituted or mono-, di-, tri-, four or five times substituted by R 2 or phenyl, R 1 A, OH, OA, shark, or S (0) m A,
  • R 2 A OH, OA, or shark
  • a alkyl having 1 to 10 C atoms, where 1-7 H atoms can also be replaced by F and / or chlorine, shark F, Cl, Br or I, m 0, 1 or 2, n 1, 2, or 3 mean;
  • R 2 A OH, OA, or shark
  • a alkyl with 1 to 10 C atoms, where 1-7 H atoms can also be replaced by F and / or chlorine,
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately converted further into the compounds of the formula I.
  • Compounds of the formula I can preferably be obtained by reacting compounds of the formula II with compounds of the formula III or compounds of the formula IV with compounds of the formula V.
  • Z and Ar 2 have the meanings given in the formula I, and L is Cl, Br, I or a free or reactively functionally modified OH group,
  • L is preferably Cl, Br, I or
  • a free or a reactively modified OH group e.g. an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyl-
  • an activated ester an imidazolide or alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyl-
  • Activated esters are conveniently formed in situ, e.g. B. by adding
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the carboxy component of the formula II.
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the carboxy component of the formula II.
  • an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline
  • Alkali or alkaline earth metals preferably potassium, sodium,
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days
  • the reaction temperature is between about 0 ° and 150 °, normally between 15 ° and 90 °, particularly preferably between 15 and 30 ° C.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF);
  • the compounds of formula I can be used in their final non-salt form.
  • the present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which can be derived from various organic and inorganic acids and bases by methods known in the art. Most of the pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of formula I are prepared conventionally. If the compound of formula I contains a carboxylic acid group, one of its suitable salts can be formed by the Connection with a suitable base to the corresponding one
  • Base addition salt Such bases are for example
  • Alkali metal hydroxides including potassium hydroxide, sodium hydroxide and
  • Natriumpropanolat as well as various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • the aluminum salts of the compounds of formula I also count.
  • acid addition salts can be formed by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, for example hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and also alkyl and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, as well as other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate, citrate, benzoate, salicylate, ascorbate and the like.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of the formula I include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphor sulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate , cyclopentanepropionate, digluconate, dihydrogen phosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, fumarate, galacterate (from mucic acid), galacturonate, glucoheptanoate, gluconate, glutamate, glycerophosphate, hemisuccinate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2 -Hydroxy
  • Salts of the compounds of the formula I which are derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, e.g. Arginine, betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine (benzathine),
  • Compounds of the formula I which contain basic nitrogen-containing groups can be prepared using agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, for example methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl chloride, bromide and iodide; Di (Cr C) alkyl sulfates, for example dimethyl, diethyl and diamyl sulfate; (C ⁇ 0 - Cis.alkyl halides, for example decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and stearyl chloride, bromide and iodide; and aryl (C 1 -C 8) alkyl halides, for example benzyl chloride and phenethyl bromide, can be quaternized. With such salts both water- and oil-soluble compounds according to the invention are produced.
  • the above-mentioned pharmaceutical salts which are preferred include acetate, trifluoro
  • the free base can be regenerated in a conventional manner by contacting the salt form with a base and isolating the free base.
  • the free base forms differ in a sense from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; in the context of the invention, however, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of the formula I are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the base addition salts of acidic compounds according to the invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base, whereby the salt is prepared in the usual way.
  • the free acid can be regenerated in a conventional manner by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid.
  • the free acid forms differ in a sense from their corresponding salt forms in related to certain physical properties such as solubility in polar solvents; in the context of the invention, however, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
  • a compound according to the invention contains more than one group which can form such pharmaceutically acceptable salts, the invention also includes multiple salts.
  • Typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this is not intended to be a limitation.
  • the term “pharmaceutically acceptable salt” in the present context is to be understood as meaning an active ingredient which contains a compound of the formula I in the form of one of its salts, in particular if this salt form contains the active ingredient Gives improved pharmacokinetic properties compared to the free form of the active ingredient or any other salt form of the active ingredient used previously.
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active ingredient can also give this active ingredient a desired pharmacokinetic property which it did not previously have, and can even have a positive influence on the pharmacodynamics of this active ingredient with regard to its therapeutic effectiveness in the body.
  • Ar 1 phenyl which is unsubstituted or mono-, di-, tri-, four- or five times substituted by R
  • Ar 2 unsubstituted or phenyl or het which is mono-, di-, tri-, four- or five times substituted by R 2 , YO,
  • R 1 , R 2 independently of one another A, OR 3 , shark, N0 2 , CN, S (0) m A,
  • Ar 2 unsubstituted or one, two, three, four or five times? phenyl or het substituted by R,
  • R 1, R 2 independently of one another A, OR 3, Hai, S (0) m A, 0 (CH 2) ⁇ NA 2 or Het 1, R 3 is H or A, Het 1 pyrimidine, A is alkyl having 1 to 10 C -Atoms, whereby 1-7 H atoms pass through
  • F and / or chlorine can be replaced, Hai F, Cl or Br,.
  • n is 0, 1 or 2
  • m is 0, 1 or 2
  • the invention further relates to the new compounds encompassed by the formula, in particular
  • the invention also relates to a process for the preparation of the aforementioned new compounds and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates and stereoisomers, which is characterized in that
  • Y, Z and Ar 2 each have the same meaning as in the respective compound to be prepared, and L denotes Cl, Br, I or a free or reactively functionally modified OH group,
  • the invention further relates to a medicament containing at least one of the aforementioned new compounds and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and, if appropriate, carriers and / or auxiliaries.
  • compositions can be presented in the form of dose units containing a predetermined amount of active ingredient per dose unit.
  • a unit can be, for example, 0.5 mg to
  • 1 g preferably 1 mg to 700 mg, particularly preferably 5 mg to 100 mg contain a compound according to the invention, depending on the treated
  • Condition of the patient, or pharmaceutical formulations can be in
  • dosage unit included.
  • Preferred dosage unit formulations are those containing a daily dose or partial dose as indicated above, or a corresponding fraction thereof
  • Active ingredient included can be produced using one of the methods generally known in the pharmaceutical field.
  • compositions can be administered by any suitable route, for example orally
  • formulations can be produced using all methods known in the pharmaceutical field, for example by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or auxiliary (s).
  • compositions adapted for oral administration can be used as separate units, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam dishes; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • the active ingredient component in the case of oral administration in the form of a tablet or capsule, can be treated with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, such as, for example Combine ethanol, glycerin, water etc. Powders are made by crushing the compound to an appropriate fine size and with a similarly crushed pharmaceutical carrier such as an edible carbohydrate such as starch or mannitol
  • a flavor, preservative, dispersant and color may also be present.
  • Capsules are made by making a powder mixture as described above 10 and filling shaped gelatin shells with it.
  • Lubricants and lubricants such as highly disperse silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • Disintegrants or solubilizers such as agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate, can also be added to improve the availability of the medication after taking the capsule.
  • Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars such as Glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums such as Akazia, tragacanth
  • the lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and others.
  • the explosives include
  • the tablets are formulated by, for example, producing a powder mixture, granulating or pressing dry, adding a lubricant and a disintegrant and compressing the whole to tablets.
  • a powder mixture is made by the in
  • Binders such as carboxymethyl cellulose, an alginate, gelatin or
  • Absorption accelerators e.g. a quaternary salt and / or an absorbent such as e.g. Bentonite, kaolin or dicalcium phosphate is mixed.
  • the powder mixture can be granulated by mixing it with a binder such as e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or
  • the powder mixture can be run through a tabletting machine, resulting in irregularly shaped lumps which are broken up into granules.
  • the granules can be greased by adding stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds. The greased mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds of the formula I can also be combined with a free-flowing inert carrier and then pressed directly into tablets without carrying out the granulation or dry compression steps.
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac seal, a layer of sugar or polymer material and a gloss layer of wax may be present. Dyes can be added to these coatings in order to be able to differentiate between different dosage units.
  • Oral liquids such as solution, syrups and elixirs, can be prepared in the form of dosage units so that a given quantity contains a given amount of the compound.
  • Syrups can be made by dissolving the compound in an aqueous solution with a suitable taste, while elixirs are made using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers such as ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, Preservatives, flavor additives such as peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, among others, can also be added.
  • Dosage unit formulations for oral administration can optionally be enclosed in microcapsules.
  • the formulation can also be prepared by prolonging or retarding the release, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, etc.
  • the compounds of the formula I and salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be in the form of liposome delivery systems, such as administer small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • Liposomes can be made from various phospholipids, e.g. Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds of the formula I and the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be supplied using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled.
  • the compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers.
  • Such polymers can include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropyl methacrylamide phenol, polyhydroxyethylaspartamide phenol or polyethylene oxide polylysine substituted with palmitoyl residues.
  • the compounds can be attached to a class of biodegradable polymers which are suitable for achieving a controlled release of a medicament, for example polylactic acid, polyepsilon caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates and crosslinked or amphipatic block copolymers , be coupled.
  • a class of biodegradable polymers which are suitable for achieving a controlled release of a medicament, for example polylactic acid, polyepsilon caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates and crosslinked or amphipatic block copolymers , be coupled.
  • Pharmaceutical adapted for transdermal administration for example polylactic acid, polyepsilon caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates and crosslinked or amphipatic block
  • Formulations can be used as independent patches for longer, more narrow
  • the active ingredient can be supplied from the patch by means of iontophoresis, as is generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • compositions adapted for topical administration can be used as ointments, creams, suspensions, lotions,
  • Powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils can be formulated.
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient can be used either with a paraffinic or with a water-miscible cream base.
  • the active ingredient can be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • compositions adapted to topical application to the eye include eye drops, the active ingredient being dissolved or suspended in a suitable carrier, in particular an aqueous solvent.
  • compositions adapted for topical application in the mouth include lozenges, lozenges and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration can be administered in the form of suppositories or enemas.
  • Micrometers which is administered in the manner in which snuff is taken up, i.e. by rapid inhalation via the nasal passages from a container with the powder held close to the nose.
  • Nasal drops with a liquid as a carrier substance comprise active ingredient solutions in water or oil.
  • Fine particulate dusts or mists which can be generated by means of various types of pressurized dosing dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators.
  • compositions adapted for vaginal administration can be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations.
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions which contain antioxidants, buffers, bacteriostatics and solutes, by means of which the formulation is rendered isotonic with the blood of the recipient to be treated; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions, which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations can be presented in single-dose or multi-dose containers, for example sealed ampoules and vials, and stored in a freeze-dried (lyophilized) state, so that only the addition of the sterile carrier liquid, for example water for injections, is required immediately before use.
  • Injection solutions and suspensions prepared according to the recipe can be made from sterile powders, granules and tablets. It goes without saying that the formulations may contain, in addition to the above-mentioned constituents, other means customary in the art with regard to the respective type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration
  • a therapeutically effective amount of a compound of Formula I depends on a number of factors, including e.g. the age and
  • Weight of the human or animal the exact disease state that requires treatment, its severity, the nature of the formulation and the route of administration, and is ultimately determined by the treating doctor or veterinarian.
  • an effective amount of a compound of the invention for the treatment of neoplastic growth generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day and particularly typically in the range of 1 to 10 mg / kg body weight per day.
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, which amount as a single dose per day or more usually in a series of divided doses (such as two, three, four, five or six) per Day can be given so the
  • Total daily dose is the same.
  • An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined perse as a proportion of the effective amount of the compound of the invention. It can be assumed that similar dosages are suitable for the treatment of the other disease states mentioned above.
  • the invention also relates to a set (kit) consisting of separate packs of (a) an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and 5
  • the set contains suitable containers, such as boxes or cartons, individual bottles, bags or ampoules.
  • suitable containers such as boxes or cartons, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set can e.g. separate
  • Contain 10 ampoules each containing an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions and an effective amount of another
  • the compounds of formula I are also suitable for combination with known anti-cancer agents.
  • known anti-cancer agents include the following: estrogen receptor modulators, androgen receptor modulators, retinoid receptor modulators, cytotoxic agents, antiproliferative agents, prenyl protein transferase inhibitors, HMG-CoA reductase inhibitors, HIV protease inhibitors, reverse transcriptase inhibitors and other transcriptiogen inhibitors.
  • the present compounds are particularly suitable for joint use with radiotherapy.
  • Estrogen receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of estrogen to the receptor, regardless of how this is done.
  • the estrogen receptor modulators include, for example, tamoxifen, raloxifene, idoxifene, 0 LY353381, LY 117081, toremifene, Fulvestrant, 4- [7- (2,2-dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2- [4- [2- (1 - piperidinyl) ethoxy] phenylj-2H-1-benzopyran-3-yl] phenyl -2,2-dimethylpropanoate, 4,4'-dihydroxybenzophenone-2,4-dinitrophenylhydrazone and SH646, which, however, is not intended to be a limitation.
  • “Androgen receptor modulators” refers to compounds that the
  • androgen receptor modulators include finasteride and others
  • Retinoid receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of retinoids to the receptor, regardless of how this is done.
  • retinoid receptor modulators include, for example, bexarotene, tretinoin, 13-cis-retinoic acid, 9-cis Retinoic acid, ⁇ -difluoromethylornithine, ILX23-7553, trans-N- (4'-hydroxyphenyl) retinamide and N-4-carboxyphenylretinamide.
  • Cytotoxics refers to compounds that are primarily affected by cell function leading to cell death or that inhibit or interfere with cell myosis, including alkylating agents, tumor necrosis factors, intercalating agents, microtubulin inhibitors and topoisomerase
  • the cytotoxics include, for example, tirapazimin, sertenef, cachectin,
  • Dibromodulcite ranimustine, fotemustine, nedaplatin, oxaliplatin,
  • Temozolomide Temozolomide, heptaplatin, estramustine, improsulfan tosylate, trofosfamide, nimustine, dibrospidium chloride, Pumitepa, lobaplatin, satraplatin,
  • MEN10755 and 4-desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl- daunorubicin see WO 00/50032, but this should not be a limitation.
  • microtubulin inhibitors include, for example, paclitaxel, vindesine sulfate, 3 ', 4'-dideshydro-4'-deoxy-8'-norvincaleukoblastin, docetaxol,
  • Rhizoxin Rhizoxin, dolastatin, mivobulin isethionate, auristatin, cemadotin,
  • Topoisomerase inhibitors are, for example, topotecan, hycaptamine, irinotecan, rubitecan, 6-ethoxypropionyl-3 ', 4'-0-exo-benzylidene-chartreusin, 9-methoxy-N, N-dimethyl-5-nitropyrazolo [3,4, 5-kl] acridin-2- (6H) propanamine, 1-amino-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1 H, 12H-benzo [de] pyrano [ 3,, 4 ': b, 7] indolizino [1, 2b] quinoline-10,13 (9H, 15H) - dione, lurtotecan, 7- [2- (N-isopropylamino) ethyl] - (20S) camptothecin, BNP1350 , BNPI1100, BN80915, BN80942, etopo
  • antiproliferative agents include antisense RNA and DNA
  • Oligonucleotides such as G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 and INX3001, as well as antimetabolites such as enocitabine, Carmofur, Tegafur, Pentostatin,
  • Doxifluridine trimetrexate, fludarabine, capecitabine, galocitabine, cytarabine ocfosfate, fosteabin sodium hydrate, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazo-furin, decitabine, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabine, 2'-deoxy-2'-methylidencytidine, 2'-fiuormethylen-2'-deoxy- 5- (n-oxycytidine, 2,3
  • antiproliferative agents also include monoclonal antibodies against growth factors other than those already mentioned under the “angiogenesis inhibitors”, such as trastuzumab, and tumor suppressor genes, such as p53, which can be released via recombinant virus-mediated gene transfer (see, for example, US Pat. No. 6,069,134 ).
  • customary work-up means: if necessary, water is added, and if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, and the mixture is dried and dried organic phase over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography Silica gel and / or by crystallization. Rf values on silica gel; Eluent:
  • APCI-MS atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry
  • Thiosemicarbazide (0.91 g, 10 mmol) is added to a solution of 3,4-dimethoxyphenylglyoxal (1.94 g, 10 mmol) in water (150 ml) at 0 ° C. After 10 minutes, the orange precipitate is filtered and used in the next step without further purification (1.3 g, 49%).
  • Iron III chloride (6 g, 22 mmol) in water (50 ml) is added to a suspension of 4- (3,4-dimethoxyphenyl) thiosemicarbazone (1.3 g, 8.6 mmol) in water (50 ml). The mixture is refluxed for one hour. After cooling, the brown precipitate is filtered and dried in vacuo. This gives (5-amino- [1, 3,4-thiadiazol-2-yl) - (3,4-dimethoxy-phenyl) -methanone li as an ocher powder (1.7 g, 74%).
  • Triethylamine (3 ml, 20 mmol) becomes a solution of 3,4-
  • reaction solution is cooled to -5 ° C and a solution of
  • Potassium cyanide (650 mg, 10 mmol) is added to a solution of 4- (2-iodoethyl) -1, 2-dimethoxy-benzenes (2.92 g, 10 mmol) in ethanol-water (75 ml / 7.5 ml). The reaction solution is heated under reflux overnight and then the solvent is removed in vacuo.
  • Thiosemicarbazide (0.92 g, 10 mmol) becomes a solution of 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) propionitrile (1.91 g, 10 mmol) in trifluoroacetic acid
  • veratrylamine 1.0 g, 5.98 mmol
  • 5-bromo [1, 3,4-thiadiazol-2-ylamine (1.08 g, 5.98 mmol) and potassium carbonate 1.0 g, 5.98 mmol
  • ethanol 100 ml
  • the residue is taken up in water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase is then washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and the solvent is removed in vacuo.
  • N- (3,4-Dimethoxy-benzyl) - [1, 3,4] thiadiazole-2,5-diamine 11 (1.48 g, 93%) is isolated as a colorless solid. It is used in the following stages without further cleaning.
  • the nitro compound thus obtained is hydrogenated in THF with H 2 and palladium-carbon at room temperature for 14 h.
  • the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness.
  • the residue is purified to 2 by column chromatography (dichloromethane / methanol 9: 1).
  • the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness.
  • Compound 28 is converted into (S) -1- [5- (1-phenyl-ethyl) - [1, 3,4] thiadiazol-2-yl] -3- (3-trifluoromethyl-phenyl) - according to method V a) urea 130 and
  • Compound 35 is processed according to method V c)
  • HPLC method 1 1 min 99% A / 1% B, in 2.5 min to 100% B and 1 min 100% B; A: water (0.1% TFA), B: acetonitrile (0.1% TFA); Detection at 254 nm; Column: Chromolith SpeedRod RP 18
  • HPLC method 2 0.5 min 99% A / 1% B, in 2.5 min to 100% B and 1 min 100% B; A: water (0.1% TFA), B: acetonitrile (0.1% TFA); Detection at 254 nm; Column: Chromolith SpeedRod RP 18
  • HPLC method 6 2.5 min 80% A / 20% B, in 4 min to 20% A / 80% B and 7 min 20% A / 80% B; A: water (0.1% HCOOH), B: acetonitrile (0.1 % HCOOH); Detection at 254 nm; Pillar: C18 NUCLEODUR (MACHERY NAGEL)
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Every in-
  • - glass contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I with 0 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter is melted, poured into molds and allowed to cool.
  • Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active ingredient is prepared of the formula I, 9.38 g of NaH 2 P0 4 • 2 H 2 O, 28.48 g Na 2 HP0 4 • 12 H 2 0 and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. The pH is adjusted to 6.8, and the solution is made up to 1 l and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D Ointment 5 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of active ingredient 0.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G Capsules 0
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Verwendung von Verbindungen der Formel (I) worin Art, Ar2 und Z die in Patentanspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheiten bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen, insbesondere der RAF-Kinasen, eine Rolle spielt.

Description

Verwendung von Thiadiazolharnstoffderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und die Verwendung von
Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen, insbesondere der Serin Threonin- und/oder Tyrosin-Kinasen eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwen- düng der Verbindungen zur Behandlung kinasebedingter Krankheiten.
Die vorliegende Erfindung betrifft besonders die Verwendung der
Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheiten, insbesondere
Tumoren und/oder Krankheiten, die durch Angiogenese verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden. Verbindungen der Formel I sind wirksame Inhibitoren der Tyrosinkinasen, insbesondere TIE-2 und
VEGFR, und der Raf-Kinasen.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I die Signaltransduktion, die durch Kinasen vermittelt wird, insbesondere durch Tyrosinkinasen und/oder Raf-Kinasen, hemmen, regulieren und/oder modulieren können. Insbesondere eigenen sich die erfindungsgemäßen
Verbindungen als Inhibitoren von Tyrosinkinasen und/oder Raf-Kinasen. So können die Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, die durch Kinasen und/oder durch kinase-vermittelte Signaltransduktion bzw. durch Angiogenese verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden. Somit eigenen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krebs, Tumorwachstum, Arteriosklerose, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, Entzündungserkrankungen und dergleichen bei
Säugetieren. Bei den Tyrosinkinasen handelt es sich um eine Klasse von Enzymen, die die Übertragung des endständigen Phosphats des Adenosintriphosphats auf Tyrosinreste bei Proteinsubstraten katalysieren. Man nimmt an, dass den Tyrosinkinasen bei verschiedenen Zellfunktionen über die Substrat- phosphorylierung eine wesentliche Rolle bei der Signaltransduktion zukommt. Obwohl die genaue Mechanismen der Signaltransduktion noch unklar sind, wurde gezeigt, dass die Tyrosinkinasen wichtige Faktoren bei der Zeilproliferation, der Karzinogenese und der Zelldifferenzierung darstellen.
Die Tyrosinkinasen lassen sich in Rezeptor-Tyrosinkinasen und zytosolische Tyrosinkinasen einteilen. Die Rezeptor-Tyrosinkinasen weisen einen extrazellulären Teil, einen Transmembranteil und einen intrazellulären Teil auf, während die zytosolischen Tyrosinkinasen ausschließlich intrazellulär vorliegen.
Die Rezeptor-Tyrosinkinasen bestehen aus einer Vielzahl von Transmembranrezeptoren mit unterschiedlicher biologischer Wirksamkeit. So wurden ungefähr 20 verschiedene Unterfamilien von Rezeptor-Tyrosinkinasen identifiziert. Eine Tyrosinkinase-Unterfamilie, die die Bezeichnung EGFR- oder HER-Unterfamilie trägt, besteht aus EGFR, HER2, HER3 und HER4. Zu den Liganden dieser Rezeptor-Unterfamilie zählen der Epithel-
Wachstumsfaktor (EGF), der Gewebewachstumsfaktor (TGF-α), Amphi- regulin, HB-EGF, Betacellulin und Heregulin. Die Insulin-Unterfamilie, zu der INS-R, IGF-IR und IR-R zählen, stellt eine weitere Unterfamilie dieser Rezeptor-Tyrosinkinasen dar. Die PDGF-Unterfamilie beinhaltet den PDGF-α- and -ß-Re∑eptor, CSFIR, c-kit und FLK-II. Außerdem gibt es die FLK-Familie, die aus dem Kinaseinsertdomänenrezeptor (KDR) oder VEGFR-2, der fötalen Leberkinase-1 (FLK-1 ), der fötalen Leberkinase-4 (FLK-4) und der fms-Tyrosinkinase-1 (flt-1) oderVEGFR-1 besteht. Die PDGF- und FLK-Familie werden üblicherweise aufgrund der zwischen den beiden Gruppen bestehenden Ähnlichkeiten in der Gruppe der Splitkinase- Domänen Rezeptor-Tyrosinkinasen zusammengefasst (Laird, A. D. und J. M. Cherrington, Expert. Opin. Investig. Drugs 12(1 ): 51-64, 2003). Für eine genaue Diskussion der Rezeptor-Tyrosinkinasen siehe die Arbeit von Plowman et al., DN & P 7(6):334-339, 1994, die hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird.
Die zytosolischen Tyrosinkinasen bestehen ebenfalls aus einer Vielzahl von Unterfamilien, darunter Src, Frk, Btk, Csk, Abi, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, and LIMK. Jede dieser Unterfamilien ist weiter in verschiedene
Untergruppen unterteilt. So stellt zum Beispiel die Src-Unterfamilie eine der größten Unterfamilien dar. Sie beinhaltet Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr und Yrk. Die Src-Enzymunterfamilie wurde mit der Onkogenese in Verbindung gebracht. Für eine genauere Diskussion der zytosolischen
Tyrosinkinasen, siehe die Arbeit von Bolen, Oncogene, 8:2025-2031 (1993), die hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird. Sowohl die Rezeptor-Tyrosinkinasen als auch die zytosolischen Tyrosinkinasen sind an Signalübertragungswegen der Zelle, die zu Leidenszuständen wie Krebs, Schuppenflechte und Hyperimmun- reaktionen führen, beteiligt.
Krebs ist eine Krankheit, deren Ursachen in einer gestörten Signaltransduktion zu sehen sind. Insbesondere deregulierte
Signaltransduktion über Tyrosinkinasen spielt eine Hauptrolle beim
Wachstum und der Ausbreitung von Krebs (Blume-Jensen, P. und T.
Hunter, Nature 411 : 355-365, 2001 ; Hanahan D. und R. A. Weinberg, Cell
100:57-70, 2000). Tyrosinkinasen und insbesondere Rezeptor-
Tyrosinkinasen sowie die an sie bindenden Wachstumsfaktoren können so an deregulierter Apoptose, Gewebeinvasion, Metastasierung und allgemein an Signaltransduktionsmechanismen, die zu Krebs führen, beteiligt sein. Rezeptor-Tyrosinkinasen spielen insbesondere eine Rolle bei der
Angiogenese, ein weiterer wichtiger Mechanismus beim Wachstum und
Ausbreitung von Krebs (Mustonen und Alitalo, J. Cell Biol. 129:895-898,
1995). Eine dieser Rezeptor-Tyrosinkinasen ist die fötale Leberkinase 1 , auch FLK-1 genannt. Das menschliche Analog der FLK-1 ist der kinase- insert-domänenhaltige Rezeptor KDR, der auch unter der Bezeichnung
Gefäßendothelzellenwachstumsfaktorrezeptor 2 bzw. VEGFR-2 bekannt ist, da er VEGF hochaffin bindet. Die Maus-Versiön dieses Rezeptors wurde NYK genannt (Oelrichs et al. , Oncogene 8(1 ):11-15, 1993). VEGF und KDR stellen ein Liganden-Rezeptor-Paar dar, das eine wesentliche Rolle bei der Proliferation der Gefäßendothelzellen und der Bildung und Sprossung der Blutgefäße, die als Vaskulogenese bzw. Angiogenese bezeichnet werden, spielt.
Die Angiogenese ist durch eine übermäßig starke Aktivität des Gefäß- endothelwachstumsfaktors (VEGF) gekennzeichnet. Der VEGF besteht eigentlich aus einer Familie von Liganden (Klagsbum und D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7:259-270, 1996). Der VEGF bindet den hochaffinen transmembranösen Tyrosinkinaserezeptor KDR und die verwandte fms-Tyrosinkinase-1 , auch unter der Bezeichnung Flt-1 oder Gefäßendothelzellenwachstumsfaktorrezeptor 1 (VEGFR-1) bekannt. Aus Zellkultur- und Gen-Knockout-Versuchen geht hervor, dass jeder Rezeptor zu unterschiedlichen Aspekten der Angiogenese beiträgt. Der KDR führt die mitogene Funktion des VEGF herbei, während Flt-1 nicht-mitogene Funktionen, wie diejenigen, die mit der Zelladhäsion in Zusammenhang stehen, zu modulieren scheint. Eine Hemmung des KDR moduliert daher das Niveau der mitogenen VEGF-Aktivität. Tatsächlich wurde gezeigt, dass das Tumorwachstum von der antiangiogenen Wirkung der VEGF- Rezeptor-Antagonisten beeinflusst wird (Kim et al., Nature 362, S. 841- 844, 1993).
Die VEGF-Expression ist auch in hypoxischen Regionen von tierischen und menschlichen Tumoren neben Nekrosezonen stark erhöht. Der VEGF wird außerdem durch die Expression der Onkogene ras, raf, src und p53-
Mutante (die alle bei der Bekämpfung von Krebs von Bedeutung sind) hinaufreguliert. Monoklonale anti-VEGF-Antikörper hemmen bei der
Nacktmaus das Wachstum menschlicher Tumore. Die gleichen
Tumorzellen exprimieren in Kultur weiterhin VEGF, aber hier verringern die Antikörper die Zellteilungsrate nicht, d.h. der aus Tumoren stammende
VEGF wirkt nicht als autokriner mitogener Faktor. Der VEGF trägt stattdessen in vivo dadurch zum Tumorwachstum bei, dass er durch seine parakrine Gefäßendothelzellen-Chemotaxis- und -Mitogeneseaktivität die
Angiogenese fördert. Die monoklonalen anti-VEGF-Antikörper hemmen auch das Wachstum von typischerweise weniger stark vaskularisierten
Human-Koionkarzinomen bei thymuslosen Mäusen und verringern die
Anzahl der aus inokulierten Zellen entstehenden Tumore.
Feste Tumore können mit Tyrosinkinaseinhibitoren behandelt werden, da diese Tumore für die Bildung der zur Unterstützung ihres Wachstums erforderlichen Blutgefäße auf Angiogenese angewiesen sind. Zu diesen festen Tumoren zählen die Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadeno- karzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom.
Zu weiteren Beispielen fester Tumore zählen Karzinome, bei denen eine Überexpression oder Aktivierung von Raf-aktivierenden Onkogenen (z.B. K-ras, erb-B) beobachtet wird. Zu diesen Karzinomen zählen Bauchspeicheldrüsen- und Brustkarzinom. Hemmstoffe dieser Tyrosinkinasen und/oder Raf-Kinasen eignen sich daher zur Vorbeugung und Behandlung von proliferativen Krankheiten, die durch diese Enzyme bedingt sind.
Die angiogene Aktivität des VEGF ist nicht auf Tumore beschränkt. Der VEGF ist auch für die bei diabetischer Retinopathie in bzw. in der Nähe der Retina produzierte angiogene Aktivität verantwortlich. Dieses Gefäßwachstum in der Retina führt zu verminderter Sehkraft und schließlich zur Erblindung. Die VEGF-mRNA- und -protein-Spiegel im Auge, die zur Gefäßneubildung führen, werden durch Leiden wie Netz- hautvenenokklusion beim Primaten sowie verringertem pO2-Spiegel bei
5 der Maus, weiter erhöht. Intraokular injizierte monoklonale anti-VEGF- Antikörper oder VEGF-Rezeptor-Immunkonjugate, hemmen sowohl im Primaten- als auch im Nagetiermodeil die Gefäßneubildung im Auge. Unabhängig vom Grund der Induktion des VEGF bei der diabetischen
10 Retinopathie des Menschen, eignet sich die Hemmung des VEGFR im
Auge zur Behandlung dieser Krankheit.
Die Expression eines VEGF-bindenden Konstrukts von Flk-1 , Flt-1 , dem , j- zur Entfernung der zytoplasmatischen Tyrosinkinasedomänen, jedoch unter Beibehaltung eines Membranankers, verkürzten Maus-KDR- Rezeptorhomologs, in Viren stoppt praktisch das Wachstum eines transplantierbaren Glioblastoms bei der Maus, vermutlich aufgrund des dominant-negativen Mechanismus der Heterodimerbildung mit trans-
20 membranösen Endothelzellen-VEGF-Rezeptoren. Embryostammzellen, die in der Nacktmaus üblicherweise in Form von festen Tumoren wachsen, bilden bei Knock-out aller beider VEGF-Allele keine nachweisbaren Tumore. Aus diesen Daten gemeinsam geht die Rolle des VEGF beim 5 Wachstum fester Tumore hervor. Die Hemmung von KDR bzw. Flt-1 ist an der pathologischen Angiogenese beteiligt, und Hemmstoffe dieser Rezeptoren eignen sich zur Behandlung von Krankheiten, bei denen Angiogenese einen Teil der Gesamtpathologie, z.B. Entzündung, diabetische Retina-Vaskularisierung sowie verschiedene Formen von Krebs, darstellt, 0 da bekannt ist, dass das Tumorwachstum angiogeneseabhängig ist (Weidner et al., N. Engl. J. Med., 324, S. 1-8, 1991).
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf die Verwendung von 5 Verbindungen der Formel I, die VEGFR regulieren, modulieren oder hemmen können, zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter
VEGFR-Aktivität. Insbesondere lassen sich die Verbindungen deshalb bei der Behandlung gewisser Krebsformen einsetzen, sowie bei durch pathologische Angiogenese bedingten Erkrankungen wie diabetische
Retinopathie oder Entzündungen.
Weiterhin können Verbindungen der Formel I zur Isolierung und zur
Untersuchung der Aktivität oder Expression von VEGFR verwendet werden. Außerdem eigenen sie sich insbesondere zur Verwendung in diagnostischen Verfahren zu Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter VEGFR-Aktivität.
Bei Angiopoieten 1 (Ang1), einem Liganden für die endothelspezifische Rezeptor-Tyrosinkinase TIE-2, handelt es sich um einen neuen angiogenen Faktor (Davis et al, Cell, 1996, 87:1161-1169; Partanen et al, Mol. Cell Biol., 12:1698-1707 (1992); US-Patent Nr. 5,521 ,073; 5,879,672; 5,877,020; und 6,030,831 ). Das Akronym TIE steht für „Tyrosirikinase mit lg- und EGF-Homologiedomänen". TIE wird zur Identifizierung einer
Klasse von Rezeptor-Tyrosinkinasen verwendet, die ausschließlich in
Gefäßendothelzellen und frühen hämopoietischen Zellen exprimiert werden. TIE-Rezeptorkinasen sind typischerweise durch das Vorhandensein einer EGF-ähnlichen Domäne und einer Immunglobulin (IG)- ähnlichen Domäne charakterisiert, die aus extrazellulären Faltungseinheiten, die durch Disulfidbrückenbindungen zwischen den Ketten stabilisiert sind, besteht (Partanen et al., Curr. Topics Microbiol. Immunol., 1999, 237:159-172). Im Gegensatz zu VEGF, der seine Funktion während der frühen Stadien in der Gefäßentwicklung ausübt, wirken Ang1 und sein Rezeptor TIE-2 während der späteren Stadien in der Gefäßentwicklung, d.h. während der Gefäßumbildung (Umbildung bezieht sich auf die Bildung eines Gefäßlumens) und Reifung (Yancopoulos et al., Cell, 1998, 93:661- 664; Peters, K.G., Circ. Res., 1998, 83(3):342-3; Suri et al., Cell 87, 1171- 1180 (1996)). Demzufolge würde man erwarten, dass eine Hemmung von TIE-2 die
Umbildung und Reifung eines durch Angiogenese initiierten neuen
Gefäßsystems und dadurch den Angiogeneseprozeß unterbrechen sollte.
Weiterhin würde eine Hemmung an der Kinasedomäne-Bindungsstelle von
VEGFR-2 die Phosphorylierung von Tyrosinresten blockieren und dazu dienen, die Initiation der Angiogenese zu unterbrechen. Daher darf man annehmen, dass die Hemmung von TIE-2 und/oder VEGFR-2 die
Tumorangiogenese verhindern und dazu dienen sollte, das Tumor- Wachstum zu verlangsamen oder vollständig zu beseitigen.
Dementsprechend könnte man mit Inhibitoren von TIE-2 und/oder
VEGFR-2 eine Behandlung von Krebs und anderen mit unangemessener
Angiogenese einhergehenden Erkrankungen bereitstellen.
Die Verbindungen der Formel I können die TIE-2 regulieren, modulieren oder hemmen und sind somit geeignet zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter TIE-2-Aktivität. Insbesondere lassen sich die Verbindungen deshalb zur Herstellung von Arzneimitteln verwenden zur Prophylaxe und/oder Behandlung gewisser Krebsformen, sowie bei durch pathologische Angiogenese bedingten Erkrankungen wie diabetische Retinopathie oder Entzündungen.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel I zur Isolierung und zur Untersuchung der Aktivität oder Expression von TIE-2 verwendet werden. Außerdem eigenen sie sich insbesondere zur Verwendung in diagnostischen Verfahren zu Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter TIE-2-Aktivität.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel I verwendet werden, um bei gewissen existierenden Krebschemotherapien und -bestrahlungen additive oder synergistische Effekte bereitzustellen, und/oder können dazu verwendet werden, um die Wirksamkeit gewisser existierender Krebschemotherapien und -bestrahlungen wiederherzustellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin vorzugsweise die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Inhibition von Raf-Kinasen.
Protein-Phosphorylierung ist ein fundamentaler Prozess für die Regulation von Zellfunktionen. Die koordinierte Wirkung von sowohl Proteinkinasen als auch Phosphatasen kontrolliert die Phosphorylierungsgrade und folglich die Aktivität spezifischer Zielproteine. Eine der vorherrschenden Rollen der Protein-Phosphorylierung ist bei der Signaltransduktion, wenn extrazelluläre Signale amplifiziert und durch eine Kaskade von Protein- Phosphorylierungs- und Dephosphorylierungsereignissen, z. B. im p21ras/raf-Weg propagiert werden.
Das p21ras-Gen wurde als ein Onkogen der Harvey- und Kirsten-Ratten- Sarkom-Viren (H-Ras bzw. K-Ras) entdeckt. Beim Menschen wurden charakteristische Mutationen im zellulären Ras-Gen (c-Ras) mit vielen verschiedenen Krebstypen in Verbindung gebracht. Von diesen mutanten Allelen, die Ras konstitutiv aktiv machen, wurde gezeigt, dass sie Zellen, wie zum Beispiel die murine Zelllinie NIH 3T3, in Kultur transformieren.
Das p21ras-Onkogen ist ein wichtiger beitragender Faktor bei der Entwicklung und Progression humaner solider Karzinome und ist bei 30 % aller humanen Karzinome mutiert (Bolton et al. (1994) Ann. Rep. Med. Chem., 29, 165-74; Bos. (1989) Cancer Res., 49, 4682-9). In seiner normalen, nicht mutierten Form ist das Ras-Protein ein Schlüsselelement der Signal- transduktionskaskade, die durch Wachstumsfaktor-Rezeptoren in fast allen Geweben gesteuert wird (Avruch et al. (1994) Trends Brachem. Sei., 19,
279-83). Biochemisch ist Ras ein Guanin-Nukleotid-bindendes Protein, und das
Zyklieren zwischen einer GTP-gebundenen aktivierten und einer GDP- gebundenen ruhenden Form wird von Ras-endogener GTPase-Aktivität und anderen Regulatorproteinen strikt kontrolliert. Das Ras-Genprodukt bindet an Guanintriphosphat (GTP) und Guanindiphosphat (GDP) und hydrolysiert GTP zu GDP. Ras ist im GTP-gebundenen Zustand aktiv. In den Ras-Mutanten in Krebszellen ist die endogene GTPase-Aktivität abgeschwächt, und folglich gibt das Protein konstitutive Wachstumssignale an „Downstream"-Effektoren, wie zum Beispiel an das Enzym Raf-Kinase ab. Dies führt zum krebsartigen Wachstum der Zellen, die diese Mutanten tragen (Magnuson et al. (1994) Semin. Cancer Biol., 5, 247-53). Das Ras-Proto-Onkogen benötigt ein funktionell intaktes C-Raf-1-Proto- Onkogen, um in höheren Eukaryoten durch Rezeptor- und Nicht-
Rezeptor-Tyrosin-Kinasen initiierte Wachstums- und Differenzierungssignale zu transduzieren.
Aktiviertes Ras ist für die Aktivierung des C-Raf-1-Proto-Onkogens notwendig, die biochemischen Schritte, durch die Ras die Raf-1-Protein- (Ser/Thr)-Kinase aktiviert, sind jedoch inzwischen gut charakterisiert. Es wurde gezeigt, dass das Inhibieren des Effekts von aktivem Ras durch Inhibition des Raf-Kinase-Signalwegs mittels Verabreichung von deaktivie- renden Antikörpern gegen Raf-Kinase oder mittels Koexpression dominanter negativer Raf-Kinase oder dominanter negativer MEK (MAPKK), dem Substrat der Raf-Kinase, zur Reversion transformierter Zellen zum normalen Wachstumsphänotyp führt, siehe: Daum et al. (1994) Trends Biochem. Sei., 19, 474-80; Fridman et al. (1994) J Biol. Chem., 269, 30105-8. Kolch et al. (1991 ) Nature, 349, 426-28) und zur Besprechung Weinstein-Oppenheimer et al. Pharm. & Therap. (2000), 88, 229-279.
Auf ähnliche Weise wurde die Inhibition von Raf-Kinase (durch Antisense- Oligodesoxynukleotide) in vitro und in vivo mit der Inhibition des Wachstums einer Reihe verschiedener humaner Tumortypen in Beziehung gebracht (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75; Geiger et al. (1997),
Clin. Cancer Res. 3(7): 1179-85; Lau et al. (2002), Antisense Nucl. Acid.
Drug Dev. 12(1 ): 11-20; Mc Phillips et al. (2001 ), Br. J. Cancer 85(11):
1754-8).
Raf-Serin- und Threonin-spezifische Protein-Kinasen sind cytosolische Enzyme, die das Zellwachstum in einer Reihe verschiedener Zellsysteme stimulieren (Rapp, U.R., et al. (1988) in The Oncogene Handbook; T. Curran, E.P. Reddy und A. Skalka (Hrsg.) Elsevier Science Publishers; Niederlande, S. 213-253; Rapp, U.R., et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53:173-184; Rapp, U.R., et al. (1990) Inv Curr. Top. Microbio!. Immunol. Potter und Melchers (Hrsg.), Berlin, Springer- Verlag 166:129-139).
Drei Isozyme wurden charakterisiert:
C-Raf (Raf-1 ) (Bonner, T.I., et al. (1986) Nucleic Acids Res. 14:1009- 1015). A-Raf (Beck, T.W., et al. (1987) Nucleic Acids Res. 15:595-609), und B-Raf (Qkawa, S., et al. (199.8) Mol. Cell. Biol. 8:2651-2654; Sithanandam, G. et al. (1990) Oncogene:1775). Diese Enzyme unterscheiden sich durch ihre Expression in verschiedenen Geweben. Raf-1 wird in allen Organen und in allen Zellünien, die untersucht wurden, exprimiert, und A- und B-Raf werden in Urogenital- bzw. Hirngeweben exprimiert (Storm, S.M. (1990) Oncogene 5:345-351 ).
Raf-Gene sind Proto-Onkogene: Sie können die maligne Transformation von Zellen initiieren, wenn sie in spezifisch veränderten Formen exprimiert werden. Genetische Veränderungen, die zu onkogener Aktivierung führen, erzeugen eine konstitutiv aktive Proteinkinase durch Entfernung oder Interferenz mit einer N-terminalen negativen Regulatordomäne des Proteins (Heidecker, G., et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10:2503-2512; Rapp, U.R., et al. (1987) in Oncogenes and Cancer; S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima und P. K. Vogt (Hrsg.) Japan
Scientific Press, Tokyo). Mikroinjektion in NIH 3T3-Zellen von onkogen aktivierten, aber nicht Wildtyp-Versionen des mit Expressionsvektoren von
Escherichia coli präparierten Raf-Proteins führt zu morphologischer Trans- formation und stimuliert die DNA-Synthese (Rapp, U.R., et al. (1987) in
Oncogenes and Cancer; S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M.
Terada, K. Toyoshima, und P. K. Vogt (Hrsg.) Japan Scientific Press,
Tokyo; Smith, M. R., et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10:3828-3833). Aktivierende Mutanten von B-Raf wurden in verschiedenen menschlichen Krebsarten identifiziert, z.B. des Darms, der Eierstöcke, Melanomen und Sarkomen (Davies, H. et al. (2002), Nature 417, 949-945; publiziert online 9. Juni 2002, 10.1038/nature00766). Überwiegende Mutation ist eine einzige phosphomimetische Substitution in der Kinase-Aktivierungs- domäne (V599E), die zu einer konstitutiven Kinaseaktivität und Transformation von NIH3T3-Zellen führt.
Folglich ist aktiviertes Raf-1 ein intrazellulärer Aktivator des Zellwachstums. Raf-1 -Protein-Serin-Kinase ist ein Kandidat für den „Downstream"- Effektor äer Mitogen-Signaltransduktion, da Raf-Onkogene dem Wachstumsarrest begegnen, der aus einer Blockade zellulärer Ras-Aktivität aufgrund einer zellulären Mutation (Ras-revertante Zellen) oder Mikro- injektion von Anti-Ras-Antikörpem resultiert (Rapp, U.R., et al. (1988) in The Oncogene Handbook, T. Curran, E.P. Reddy und A. Skalka (Hrsg.), Elsevier Science Publishers; Niederlande, S. 213-253; Smith, M.R., et al. (1986) Nature (London) 320:540-543).
Die C-Raf-Funktion ist für die Transformation durch eine Reihe verschiedener Membran-gebundener Onkogene und für die Wachstumsstimulation durch in Sera enthaltene Mitogene erforderlich (Smith, M.R., et al. (1986) Nature (London) 320:540-543). Raf-1 -Protein-Serin-Kinase-Aktivität wird durch Mitogene über die Phosphorylierung reguliert (Morrison, D.K., et al. (1989) Cell 58:648-657), welche auch die subzelluläre Verteilung bewirkt (Olah, Z., et al. (1991 ) Exp. Brain Res. 84:403; Rapp, U.R., et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53:173-184. Zu Raf-1 -aktivierenden Wachstumsfaktoren zählen der aus Thrombozyten stammende Wachstumsfaktor (PDGF) (Morrison, D.K., et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sei.
USA 85:8855-8859), der Kolonien-stimulierende Faktor (Baccarini, M., et al. (1990) EMBO J. 9:3649-3657), Insulin (Blackshear, P.J., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:12115-12118), der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) (Morrison, R.K., et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85:8855-8859), lnterleukin-2 (Turner, B.C., et al. (1991 ) Proc. Natl. Acad. Sei. USA
88:1227) und lnterleukin-3 und der Granulozyten-Makrophagen-Kolonien- stimulierende Faktor (Carroll, M.P., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:19812- 19817).
Nach der Mitogen-Behandlung von Zellen transloziert die transient aktivierte Raf-1 -Protein-Serin-Kinase in den perinukleären Bereich und den
Nukleus (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84:403; Rapp, U.R., et al.
(1988) Cold Spring Habor Sym. Quant. Biol. 53:173-184). Zellen, die aktiviertes Raf enthalten, sind in ihrem Genexpressionsmuster verändert
(Heidecker, G., et al. (1989) in Genes and signal transduction in multistage carcinogenesis, N. Colburn (Hrsg.), Marcel Dekker, Inc., New York, S. 339-
374) und Raf-oncogenes activate transcription from Ap-l/PEA3-dependent promotors in transient transfection assays (Jamal, S., et al. (1990) Science
344:463-466; Kaibuchi, K., et al. (1989) J. Biol. Chem. 264:20855-20858;
Wasylyk, C, et al. (1989) Mol. Cell. Biol. 9:2247-2250).
Es gibt mindestens zwei unabhängige Wege für die Raf-1 -Aktivierung durch extrazelluläre Mitogene: Einen, der Proteinkinase C (KC) beinhaltet, und einen zweiten, der durch Protein-Tyrosin-Kinasen initiiert wird (Blackshear, P.J., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:12131-12134; Kovacina, K.S., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:12115-12118; Morrison, D.K., et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85:8855-8859; Siegel, J.N., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:18472-18480; Turner, B.C., et al. (1991 ) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 88:1227). In jedem Fall beinhaltet die Aktivierung Raf-1 -Protein- Phosphorylierung. Raf-1 -Phosphorylierung kann eine Folge einer Kinase- Kaskade sein, die durch Autophosphorylierung amplifiziert wird, oder kann vollkommen durch Autophosphorylierung hervorgerufen werden, die durch 5
Bindung eines vermutlichen Aktivierungsliganden an die Raf-1 -Regulatordomäne, analog zur PKC-Aktivierung durch Diacylglycerol initiiert wird (Nishizuka, Y. (1986) Science 233:305-312).
10
Einer der Hauptmechanismen, durch den die Zellregulation bewirkt wird, ist durch die Transduktion der extrazellulären Signale über die Membran, die wiederum biochemische Wege in der Zelle modulieren. Protein-Phosphorylierung stellt einen Ablauf dar, über den intrazelluläre Signale von Molekül
15 zu Molekül propagiert werden, was schließlich in einer Zellantwort resultiert. Diese Signaltransduktionskaskaden sind hoch reguliert und überlappen häufig, wie aus dem Vorliegen vieler Proteinkinasen wie auch Phosphatasen hervorgeht. Phosphorylierung von Proteinen tritt vorwiegend
20 bei Serin-, Threonin- oder Tyrosinresten auf, und Proteinkinasen wurden deshalb nach ihrer Spezifität des Phosporylierungsortes, d. h. der Serin-/ Threonin-Kinasen und Tyrosin-Kinasen klassifiziert. Da Phosphorylierung ein derartig weit verbreiteter Prozess in Zellen ist und da Zellphänotypen
?P. größtenteils von der Aktivität dieser Wege beeinflusst werden, wird zur Zeit angenommen, dass eine Anzahl von Krankheitszuständen und/oder Erkrankungen auf entweder abweichende Aktivierung oder funktioneile Mutationen in den molekularen Komponenten von Kinasekaskaden zurückzuführen sind. Folglich wurde der Charakterisierung dieser Proteine und
30 Verbindungen, die zur Modulation ihrer Aktivität fähig sind, erhebliche Aufmerksamkeit geschenkt (Übersichtsartikel siehe: Weinstein- Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
Es wurde überraschend gefunden, dass Verbindungen der Formel l mit
35 Signalwegen, besonders mit den hierin beschriebenen Signalwegen und bevorzugt dem Raf-Kinase-Signalweg interagieren können. Die
Verbindungen der Formel I zeigen bevorzugt eine vorteilhafte biologische
Aktivität, die in auf Enzymen basierenden Assays, zum Beispiel Assays wie hierin beschrieben, leicht nachweisbar ist. In derartigen auf Enzymen basierenden Assays zeigen und bewirken die Verbindungen der Formel I bevorzugt einen inhibierenden Effekt, der gewöhnlich durch ICso-Werte in einem geeigneten Bereich, bevorzugt im mikromolaren Bereich und bevorzugter im nanomolaren Bereich dokumentiert wird.
Da das Enzym ein „Downstream"- Effektor von p21ras ist, erweisen sich die Inhibitoren in pharmazeutischen Zusammensetzungen für die human- oder veterinärmedizinische Anwendung als nützlich, wenn Inhibition des Raf- KinaseWeges, z. B. bei der Behandlung von Tumoren und/oder durch Raf-Kinase vermitteltem krebsartigen Zellwachstum, angezeigt ist. Die Verbindungen sind insbesondere nützlich bei der Behandlung solider Karzinome bei Mensch und Tier, z. B. von murinem Krebs, da die Progression dieser Krebse abhängig ist von der Ras-Protein-Signal- transduktionskaskade und deshalb auf die Behandlung durch Unterbrechung der Kaskade, d. h. durch Inhibition der Raf-Kinase, anspricht. Dementsprechend werden die Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon für die Behandlung von Krank- heiten verabreicht, die durch den Raf-Kinase-Weg vermittelt werden, besonders Krebs, einschließlich solider Karzinome, wie zum Beispiel Karzinome (z. B. der Lungen, des Pankreas, der Schilddrüse, der Harnblase oder des Kolons), myeloische Erkrankungen (z. B. myeloische Leukämie) oder Adenome (z. B. villöses Kolonadenom), pathologische Angiogenese und metastatische Zellmigration. Die Verbindungen sind ferner nützlich bei der Behandlung der Komplementaktivierungs-abhängigen chronischen Entzündung (Niculescu et al. (2002) Immunol. Res., 24:191-199) und durch HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus Typ 1 ) induzierte Immunschwäche (Popik et al. (1998) J Virol, 72: 6406-6413), Infektionserkrankung, Influenza A virus (Pleschka, S. et al. (2001 ), Nat. Cell. Biol., 3(3):301-5) und Heliobacter pylori infektion (Wessler, S. et al. (2002), FASEB J., 16(3): 417-9).
Wie hierin besprochen, sind diese Signalwege für verschiedene
Erkrankungen relevant. Dementsprechend sind die Verbindungen der
Formel I nützlich bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von
Erkrankungen, die von den genannten Signalwegen durch Interaktion mit einem oder mehreren der genannten Signalwege abhängig sind. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist deshalb die Verwendung einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel I
worin
Ar1 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch R1 substituiertes Phenyl, Naphthyl, Biphenyl oder Het,
Ar2 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch R2 substituiertes Phenyl, Naphthyl, Biphenyl oder Het,
Y O, S, CH-NO2, C(CN)2 oder N-R4, Z -O-, -S-, -CH2-(CH2)n-, -(CH2)n-CHA-, -CHA-(CH2)n-, -C(=0)-,
-CH(OH)-, -(CHA)nO-, -(CH2)nO-, -O(CHA)n-, -O(CH2)n-, -(CH2)nS-, -S(CH2)n-, -(CH2)nNH-, -NH(CH2)n-, -(CH2)nNA-, -NA(CH2)n-, -CHHal- oder -C(Hal)2-,
Het ein- oder zweikerniger aromatischer Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
R\ R2 unabhängig voneinander A, Ar', OR3, SR3, OAr', SAr', N(R3)2, NHAr', Hai, NO2, CN, (CH2)nCOOR3, (CH2)nCON(R3)2, COR3, S(O)mA, S(O)mAr\ NHCOA, NHCOAr', NHSOmA, NHSOmAr', SO2N(R3)2, O(CH2)n-N(R3)2, O(CH2)nNHR3, O(CH2)nNA2, 0(CH2)πC(CH3)2(CH2)πN(R3)2, NH(CH2)n(CH3)2(CH2)nN(R3)2, 0(CH2)nN(R )SOmA, 0(CH2)nN(R3)SOmN(R3)A, 0(CH2)nN(R3)SOmAr\ (CH2)nN(R3)SOmA, (CH2)nN(R3)SOmN(R3)A, (CH2)nN(R3)SOmAr', O(CH2)nSOmA, 0(CH2)nSOmN(R3)A, 0(CH2)πSOmAr', (CH2)nSOmA,
(CH2)nSOmN(R3)A, (CH2)nSOmAr\ -NH-(CH2)n-NH2, -NH- (CH2)n-NHA, -NH-(CH2)n-NA2, -NA-(CH2)n-NH2, -NA-(CH2)n- NHA, -NA-(CH2)n-NA2, -O-(CH2)n-Het1 oder Het1, R3 H, A oder (CH2)πAr',
R4 H, CN, OH, A, (CH2)mAr\ COR3, COAr', S(0)mA oder S(0)mAr', Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A, Ph, OH, OA, SH, SA, OPh, SPh, NH2, NHA, NA2,
NHPh, Hai, NO2, CN, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, CHO, COA, S(0)mA, S(0)mPh, NHCOA, NHCOPh, NHS02A, NHS02Ph oder S02NH2 substituiertes Phenyl,
Ph unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Hai, CN, COOR, COOH, NH2, N02, OH oder OA subsituiertes Phenyl,
Het1 einkerniger gesättigter Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OA, CN, (CH2)nOH, (CH2)nHal, NH2, =NH, =N-OH, =N-OA und/oder Carbonylsauerstoff (=0) substituiert sein kann,
A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können,
Hai F, CI, Br oder I, n 0, 1 , 2, 3, 4 oder 5, m 0, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von
Krankheiten bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
Die Verbindungen der Formel I wirken als Promotoren oder Inhibitoren, insbesondere als Inhibitoren der hierin beschriebenen Signalwege, vorzugsweise als Inhibitoren des Raf-Kinase- Weges.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung einer oder mehrerer der Verbindungen gemäß der Formel I zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die dadurch gekennzeichnet ist, dass die Krankheiten durch Tyrosin- und/oder Raf-Kinase/n verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden.
Die Verbindungen der Formel I sind besonders wirksam bei Erkrankungen die durch die Raf-Kinasen A-Raf, B-Raf und C-Raf-1 verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden. Gegenstand der Erfindung ist daher weiterhin die Verwendung einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel I zur
Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie durch A-Raf-, B-Raf- und/oder Raf-1-Kinase verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden.
Gewöhnlich werden die hier besprochenen Erkrankungen in zwei Gruppen eingeteilt, in hyperproliferative und nicht-hyperproliferative Erkrankungen.
Hyperproliferative Erkrankungen sind Erkrankungen, die mit einer stark erhöhten Zellteilung einhergehen, wie beispielsweise Psoriasis, Endometriose, Vernarbung, gutartige Prostatahyperplasie und Krebs. Bevorzugt ist die Verwendung einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel I zur Prophylaxe und/oder Behandlung einer hyperproiiferativen Erkrankung. Die Verwendung einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel I zur
Prophylaxe und/oder Behandlung einer hyperproliferativen Erkrankung, die eine krebsartige Erkrankung ist, ist besonders bevorzugt.
Krebsartige Erkrankungen, denen/die erfindungsgemäß mit den Verbindungen der Formel I vorgebeugt/behandelt werden können, sind insbesondere Hirnkrebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs, Ösophaguskrebs, gynäkologischer Krebs, Schilddrüsenkrebs, Lymphome, chronische Leukämie und akute Leukämie. Besonders bevorzugt ist daher die Verwendung einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel I zur Prophylaxe und/oder
Behandlung der krebsartigen Erkrankungen Hirnkrebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs, Ösophaguskrebs, gynäkologischer Krebs, Schilddrüsenkrebs, Lymphome, chronische Leukämie und akute Leukämie.
Hyperproliferative Erkrankungen, die nicht krebsartig sind, denen aber erfindungsgemäß mit den Verbindungen der Formel I vorgebeugt oder die mit diesen Verbindungen behandelt werden können, sind insbesondere Psoriasis, Endometriose, Vernarbung, gutartige Prostatahyperplasie. Gegenstand der Erfindung ist somit weiterhin die Verwendung einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel I zur Prophylaxe und/oder Behandlung einer hyperproliferativen Erkrankung die nicht krebsartig ist. Bevorzugt ist dabei die nicht krebsartige Erkrankung Psoriasis, Endometriose, Vernarbung oder gutartige Prostatahyperplasie.
Erkrankungen, die im allgemeinen nicht als hyperproliferativ angesehen werden, gegen die aber die Verbindungen der Formel l eingesetzt werden können, umfassen Entzündungen, Arthritis, Helicobacter pylori Infektion, Influenza A, immunologische Erkrankungen, Autoimmunkrankheiten und die Immunschwächekrankheit.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel I zur Prophylaxe und/oder
Behandlung einer Erkrankung, die eine Entzündung, Arthritis, eine
Helicobacter pylori Infektion, Influenza A, eine immunologische
Erkrankung, eine Autoimmunkrankheiten oder eine
Immunschwächekrankheit ist.
Es kann gezeigt werden, dass die Verbindungen der Formel I in einem Xenotransplantat-Tumor-Modell eine in vivo antiproliferative Wirkung aufweisen. Die Verbindungen der Formel I werden an einen Patienten mit einer hyperproliferativen Erkrankung verabreicht, z. B. zur Inhibition des Tumorwachstums, zur Verminderung der mit einer lymphoproliferativen Erkrankung einhergehenden Entzündung, zur Inhibition der Transplantatabstoßung oder neurologischer Schädigung aufgrund von
Gewebereparatur usw. Die vorliegenden Verbindungen sind nützlich für prophylaktische oder therapeutische Zwecke. Wie hierin verwendet, wird der Begriff „Behandeln" als Bezugnahme sowohl auf die Verhinderung von
Krankheiten als auch die Behandlung vorbestehender Leiden verwendet.
Die Verhinderung von Proliferation wird durch Verabreichung der Verbindungen der Formel l vor Entwicklung der evidenten Krankheit, z. B. zur Verhinderung des Tumorwachstums, Verhinderung metastatischen
Wachstums, der Herabsetzung von mit kardiovaskulärer Chirurgie einhergehenden Restenosen usw. erreicht. Als Alternative werden die
Verbindungen zur Behandlung andauernder Krankheiten durch
Stabilisation oder Verbesserung der klinischen Symptome des Patienten verwendet.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.
Die Empfindlichkeit einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den Verbindungen der Formel I kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um dem Wirkstoff zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die nach der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen Zellen werden dann gezählt. Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden.
Zur Identifizierung eines Signalübertragungswegs und zum Nachweis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen wurden von verschiedenen Wissenschaftlern geeignete Modelle oder Modellsysteme entwickelt, z.B. Zellkulturmodelle (z.B. Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) und Modelle transgener Tiere (z.B. White et al., Oncogene, 2001 , 20, 7064-7072). Zur Bestimmung bestimmter Stufen in der Signalübertragungskaskade können wechselwirkende Verbindungen genutzt werden, um das Signal zu modulieren (z.B. Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351 , 95-105). Die Verbindungen der Formel I können auch als Reagenzien zur Testung kinaseabhängiger
Signalübertragungswege in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder in den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet werden.
Die Messung der Kinaseaktivität ist eine dem Fachmann wohlbekannte
Technik. Generische Testsysteme zur Bestimmung der Kinaseaktivität mit
Substraten, z.B. Histon (z.B. Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, Seiten
333-338) oder dem basischen Myelinprotein sind in der Literatur beschrieben (z.B. Campos-Gonzälez, R. und Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, Seite 14535).
Zur Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay- Systeme zur Verfügung z.B. Walters et al., Nature Drug Discovery 2003, 2; 259-266). Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J. of.
Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) und dem FlashPlate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit γATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- konjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar (Ross et al., Biochem. J, 2002, 977-781).
Es gibt viele mit einer Deregulation der Zeilproliferation und des Zelltods
(Apoptose) einhergehende Erkrankungen. Die Leiden von Interesse schließen die folgenden Leiden ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die
Verbindungen der Formel I sind nützlich bei der Behandlung einer Reihe verschiedener Leiden, bei denen Proliferation und/oder Migration glatter
Muskelzellen und/oder Entzündungszellen in die Intimaschicht eines
Gefäßes vorliegt, resultierend in eingeschränkter Durchblutung dieses
Gefäßes, z. B. bei neointimalen okklusiven Läsionen. Zu okklusiven 5
Transplantat-Gefäßerkrankungen von Interesse zählen Atherosklerose, koronare Gefäßerkrankung nach Transplantation, Venentransplantat- stenose, peri-anastomotische Prothesenrestenose, Restenose nach Angioplastie oder Stent-Platzierung und dergleichen.
10
Erfindungsgemäß verwendbar sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate der Verbindungen der Formel I. Unter
, c Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten
Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
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Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die
Salze der Verbindungen der Formel I als auch sogenannte Prodrug-
Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen,
25 Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen Verbindungen der Formel I gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der Verbindungen der
Formel I, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist. oU
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird. Darüber hinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese
Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte
Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer
Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des
Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfasst auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereoisomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
Vor- und nachstehend haben die Reste Y, Z, Ar1 und Ar2, die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methy!pentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder
1 ,1 ,1-Trifluorethyl. A bedeutet auch Cycloalkyl.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyiopentyl,
Cyclohexyl oder Cycloheptyl. 5
Alkylen ist vorzugsweise unverzweigt und bedeutet bevorzugt Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen oder Pentylen.
10 R und R2 bedeuten unabhängig voneinander vorzugsweise z.B. A, wie z.B. Methyl oder Ethyl; Ar', wie z.B. Phenyl, F-, Cl- oder Bromphenyl oder Tolyl; OR3, wie z.B. Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy; SR3, wie z.B. SCH3; OAr', wie z.B. Phenoxy; SAr', wie z.B. S-Phenyl; N(R3)2, wie z.B. Amino,
, -. Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino oder Diethylamino; NHAr', wie z.B. Anilino; Hai, N02, CN, (CH2)nCOOR3, wie z.B. Carboxy, Methoxycarbonyl, Methoxycarbonylmethyl oder Ethoxycarbonylethyl; (CH2)nCON(R3)2, wie z.B. Aminocarbonyl, N-Methylaminocarbonyl, Aminocarbonylmethyl oder Dimethylaminoethyl; COR3, wie z.B. Formyl, 0 Acetyl oder Propionyl; S(0)mA, wie z.B. Methylsulfonyl; S(0)mAr', wie z.B. Phenylsulfonyl; NHCOA, wie z.B. Acetamino; NHCOAr', wie z.B. Phenylcarbonylamino; NHS02A, wie z.B. Methylsulfonylamino; NHS02Ar', wie z.B. Phenylsulfonylamino; S0mN(R3)2, wie z.B.Dimethylaminosulfonyl; - 5 0-(CH2)n-NH2> wie z.B. 2-Amino-ethoxy; -0-(CH2)n-NHR3, wie z.B. 2- Methylamino-ethoxy; -0-(CH2)n-NA2, wie z.B. 2-Dimethylamino-ethoxy; 0(CH2)nC(CH3)2(CH2)nN(R3)2, wie z.B. OCH2C(CH3)2CH2NH2; NH(CH2)n(CH3)2(CH2)nN(R3)2, wie z.B. NHCH2(CH3)2CH2NH2; Phenyisulfonylaminomethoxy; (CH2)nN(R )SOmA, wie z.B. CH2NHS02CH3; (CH2)nN(R3)SOmN(R3)A, wie z.B. CH2NHS02NHCH3; (CH2)nN(R3)SOmAr', wie z.B. Phenylsulfonylaminomethyl; 0(CH2)nSOmA, wie z.B. 5 0(CH2)2S02CH3; 0(CH2)nSOmN(R3)A, wie z.B. OCH2S02NHCH3;
0(CH2)nSOmAr', wie z.B. Phenylsulfonylmethoxy; (CH2)nSOmA, wie z.B. CH2S02CH3; (CH2)nSOmN(R3)A, wie z.B. CH2S02NHCH3; wie z.B. Phenylsulfonylmethyl; -NH-(CH2)n-NH2, wie z.B. 2-
A inoethylamino; -NH-(CH2)n-NHA, wie z.B. 2-MethyIamino-ethylamino;
-NH-(CH2)n-NA2, wie z.B. 2-Dimethylamino-ethylamino; -NA-(CH2)n-NH2, wie z.B. (2-Amino-ethyl)-methy!-amino; -NA-(CH2)n-NHA, wie z.B. (2-
Methylamino-ethyl)-methyl-amino; -NA-(CH2)n-NA2, wie z.B. (2-
Dimethylamino-ethyl)-methyl-amino; -0-(CH2)n-Het1, wie z.B. 2-(Pyrrolidin-
1-yl)-ethoxy, 2-(1-Piperidin-1 -yl)-ethoxy, 2-(Morpholin-4-yl)-ethoxy, 2- (Piperazin-1 -yl)-ethoxy, 2-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-ethoxy, 2-(1 -Methyl- piperidin-4-yl)-ethoxy, 2-(4-Hydroxyethyl-piperazin-1-yl)-ethoxy oder 2-(4- Hydroxy-piperidin-1-y!)-ethoxy; oder Het1, wie z.B. 1-Pyrrolidinyl, 1- Piperidinyl, 4-Morpholinyl, 1-Piperazinyl, 4-Methyl-piperazin-1-yl, 4- Piperidinyl, 1-Methyl-piperidin-4-yl, 4-Hydroxyethyt-piperazin-1-yl, 4-
Hydroxy-piperidin-1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 3-Oxo-piperazin-1-yl, 2-Oxo- morpholin-4-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 2-Pyrrolidon-1-yl, 3-Pyrrolidon-1-yl.
R3 bedeutet bevorzugt H, A oder Benzyl, besonders bevorzugt mit Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, 2-Methyl-Propyl, tert.-Butyl, und ganz besonders bevorzugt H.
Ar1 und Ar2 bedeuten unabhängig voneinander vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl, weiterhin ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A, Ph, OH, OA, SH, SA, OPh, SPh, NH2, NHA, NA2) NHPh, Hai, N02, CN, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, CHO, COA, S(0)mA, S(0)mAr', NHCOA, NACOAr', NAS02A, NAS02Ph oder S02NH2 substituiertes Phenyl, wie z.B. o-, m- oder p-Tolyl, Biphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p- Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Mercapto-phenyl, o-, m- oder p-Phenoxy- phenyl, o-, m- oder p-Anilino, o-, m- oder p-Methylaminophenyl, o-, m- oder p-Phenylaminophenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxy- methylphenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p- .
Methoxycarbonylmethylphenyl, o-, m- oder p-Aminocarbonylphenyl, o-, m- oder p-Methylaminocarbonylphenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Methylsulfonylphenyl, o-, m- oder p-
Methylcarbonylaminophenyl, o-, m- oder p-Methylsulfonylaminophenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl,
2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5- Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 2-
Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlor- phenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylamino- phenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Tri- methoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4- aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4- bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 4-acetamidophenyl oder 3-Fluor-4-methoxyphenyl; weiter, vorzugsweise, ungeachtet zusätzlicher Substitutionen z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-TriazoI-1-, -4- oder -5- yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4- Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lso- inάolyϊ, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzo- pyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benz- isoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz- isothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzo- dioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2, 1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl.
Ar' bedeutet vorzugsweise z.B. unsubstituiertes Phenyl, weiterhin ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A, Ph, OH, OA, SH, SA, OPh, SPh,
NH2, NHA, NA2, NHPh, Hai, N02, CN, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA,
(CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONHA2, CHO, COA, S(0)mA,
S(O)mPh, NACOA, NACOPh, NHS02A, NHS02Ph oder S02NH2 substituiertes Phenyl, wie z.B. o-, m- oder p-Tolyl, Biphenyl, o-, m- oder p- Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Mercapto- phenyl, o-, m- oder p-Phenoxyphenyl, o-, m- oder p-Anilino, o-, m- oder p- Methylaminophenyl, o-, m- oder p-Phenylaminophenyl, o-, m- oder p- Fluorphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p- Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxymethylphenyl, o-, m- oder p- Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylmethylphenyl, o-, m- oder p-Aminocarbonylphenyl, o-, m- oder p- Methylaminocarbonylphenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p- Acetylphenyl, o-, m- oder p-Methylsulfonylphenyl, o-, m- oder p- Methylcarbonylaminophenyl, o-, m- oder p-Methylsulfonylaminophenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5- Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 2- Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlor- phenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylamino- phenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Tri- methoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4- aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4- bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyI, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 4-acetamidophenyl oder 3-Fluor-4-methoxyphenyl. Het bedeutet vorzugsweise z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder
5-lsothiazoiyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -
5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-
Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-,
4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothia- diazol-4- oder -5-yi oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet Het einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-
Atomen, besonders bevorzugt ist Pyridyl.
Unsubstituiertes Het1 bedeutet vorzugsweise z.B. Tetrahydro-2- oder -3- furyl, 1 ,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl.
Het1 bedeutet besonders bevorzugt einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N-Atomen, der unsubstituiert oder einfach durch A oder (CH2)nOH substituiert sein kann.
Het1 bedeutet ganz besonders bevorzugt 1 -Pyrrolidinyl, 1 -Piperidinyl, 4- Morpholinyl, 1 -Piperazinyl, 4-Methyl-piperazin-1-yl, 4-Piperidinyl, 1-Methyl- piperidin-4-yl, 4-Hydroxyethyl-piperazin-1-yl, 4-Hydroxy-piperidin-1-yl, 2-Oxo-piperidin-1 -yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1 -yl, 5,5-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1 - yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl oder 3-Oxo-morpholin-4-yl.
Y bedeutet besonders bevorzugt O.
Z bedeutet besonders bevorzugt CH2, -CHA-O-, -O-, CO, CHEt, CH/Pr oder CHCH3.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I, besonders bevorzugt F oder Cl.
Für die gesamte Erfindung gilt, dass sämtliche Reste, die mehrfach auf- treten, wie z.B. R1, R2 oder R3 gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend umfasst die Formel I insbesondere diejenigen Verbindungen, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis Ij ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la Z -CH2-(CH2)n-, -(CH2)n-CHA, -CHA-O- oder -O- bedeutet;
in Ib Ar1, unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch R1 substituiertes Phenyl Ar2 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch R2 substituiertes Het, Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl bedeutet;
in Ic R1, R2 unabhängig voneinander A, OH, OA, Hai, S(0)mA,
NH2, NHA, NA2, Hai, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, -0-(CH2)n-NH2) -0-(CH2)n-NHA, -0-(CH2)n-NA2, -NH-(CH2)n-NH2, -NH-(CH2)n-NHA,
-NH-(CH2)n-NA2, -NA-(CH2)n-NH2, -NA-(CH2)n-NHA, -NA-(CH2)n-NA2, -0-(CH2)n-Het1 oder Het1, bedeutet;
in Id Het einkerniger aromatischer Heterocyclus mit 1 bis 3 N-,
O- und/oder S-Atomen bedeutet;
in le Y O bedeutet;
in If Z -(CH2)n-, -(CH2)n-CHA, CHA, -O- oder -CHA-O-
Ar1, unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch R1 substituiertes Phenyl, Ar2 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch R2 substituiertes Het oder Phenyl, R1, R2 unabhängig voneinander A, OH, OA, Hai, S(0)mA,
NH2, NHA, NA2, Hai, -0-(CH2)n-NH2, -0-(CH2)n-NHA, -0-(CH2)n-NA2, -NH-(CH2)n-NH2, -NH-(CH2)n-NHA, -NH-(CH2)n-NA2, -NA-(CH2)n-NH2, -NA-(CH2)n-NHA, -NA-(CH2)n-NA2, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, -0-(CH2)n-Het1 oder Het1 , Het einkerniger aromatischer Heterocyclus mit 1 bis 3 N-,
O- und/oder S-Atomen, Het1 einkerniger gesättigter Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder einfach durch A oder (CH2)nOH substituiert sein kann,
Y O,
A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können,
Hai F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 1 , 2, 3, 4 oder 5, bedeuten;
in Ig Z -O-, -(CH2)n-, CHA oder -CHA-O-
Ar1, unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch R1 substituiertes Phenyl, Ar2 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch R2 substituiertes Het oder Phenyl, R1 A, OH, OA, Hai, oder S(0)mA,
R2 A, OH, OA, oder Hai,
Het Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl,
Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl, Y O,
A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, Hai F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 1 , 2, oder 3 bedeuten;
in Ih Ar1, unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch R1 substituiertes Phenyl, Ar2 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch R2 substituiertes Het oder Phenyl, Z -CH2-, CHCH3, -0-, -CHA-O-
Y O,
Het einkerniger aromatischer Heterocyclus mit 1 bis 3 N-,
O- und/oder S-Atomen,
R1 A, OH, OA, Hai, oder S(0)mA,
R2 A, OH, OA, oder Hai, A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können,
Hai F, Cl, Br oder I,
. m 0, 1 oder 2,
bedeuten;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung sind teilweise bekannt und können im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, sodass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt. Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III oder Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I, worin Y O bedeutet, und ihre Salze können hergestellt werden indem man
a) eine Verbindung der Formel II
worin Z und Ar2 die in der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
Ar1-NH2
worin Ar1 die in der Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder b) eine Verbindung der Formel IV
Aι-1 /O IV
N worin Ar1 die in der Formel I angegebene Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der Formel V
worin Z und Ar2 die in der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
10 und/oder
eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
In den Verbindungen der Formel II bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder
15 eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- sulfonyloxy mit 6-10 C-Ätomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyl-
20 oxy).
Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in. typischen Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-
,-.,-. Verlag, Stuttgart;) beschrieben.
Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z. B. durch Zusatz von
HOBt oder N-Hydroxysuccinimid.
Vorzugsweise werden Verbindungen der Formel II eingesetzt, worin L OH bedeutet. 30
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder 35 eines Überschusses der Carboxykomponente der Formel II. Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der
Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums,
Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 15° und 90°, besonders bevorzugt zwischen 15 und 30°C.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitrover- bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfasst die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, lässt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, dass man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden
Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel
Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und
Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und
Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und
Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, dass man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinät, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogen- phosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxy- ethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3- Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, Tosylat, was jedoch keine Einschränkung darstellt. Weiterhin zählen zu den Basensalzen der Verbindungen der Formel I Aluminium-, Ammonium-, Caicium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-,
Magnesium-, Mangan(lli)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und
Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Caicium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin),
Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2- Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N- Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propyl- amin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris- (hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der Formel I, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C1-C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(Cr C )Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (Cι0- Cis.Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(Cι-C )Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden. Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat,
Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat,
Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat,
Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosyiat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, dass man die freie Basenform mit einer ausreichenden
Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base lässt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Caicium. Bevorzugte organische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, dass man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure lässt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfasst die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, dass unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Während ein Teil der von der allgemeinen Formel I umfassten Verbindungen bekannt sind, sind hierin auch neue Verbindungen enthalten. Gegenstand der Erfindung sind daher auch von der allgemeinen Formel I umfasste Verbindungen allgemeinen Formel VI
worin
Ar1 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch R substituiertes Phenyl, Ar2 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch R2 substituiertes Phenyl oder Het, Y O,
Z -O-, -CH2-(CH2)n-, -(CH2)π-CHA-, -CHA-(CH2)n-, -C(=0)-, 10 -CH(OH)-, -CH(OA)-, -(CH2)nO-, -0(CH2)n-, -(CH2)nNH- oder
-NH(CH2)n-, Het ein- oder zweikerniger aromatischer Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, .5 R1, R2 unabhängig voneinander A, OR3, Hai, N02, CN, S(0)mA,
0(CH2)nNA2 oder Het1, R3 H oder A, Het1 einkerniger gesättigter Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, 0- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder 20 dreifach durch Hai, A, OA, CN, (CH2)πOH, (CH2)nHal, NH2,
=NH, =N-OH, =N-OA und/oder Carbonylsauerstoff (=0) substituiert sein kann, A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch 25 F und/oder Chlor ersetzt sein können,
Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 , oder 2, m 0, 1 oder 2, _ bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel VI worin Ar1 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch R1 substituiertes Phenyl,
Ar2 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach ? durch R substituiertes Phenyl oder Het,
Y O,
Z -O-, -CH2-(CH2)n-, -(CH2)n-CHA-, -C(=0)-,-CH(OH)-,
(CH2)nO-, -0(CH2)n- oder -NH(CH2)n-, Het Pyridin,
R1, R2 unabhängig voneinander A, OR3, Hai, S(0)mA, 0(CH2)πNA2 oder Het1, R3 H oder A, Het1 Pyrimidin, A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch
F und/oder Chlor ersetzt sein können, Hai F, Cl oder Br, . n 0, 1, oder 2, m 0, 1 oder 2, bedeuten,
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die neuen, von der Formel umfassten Verbindungen, insbesondere
1-(2-Methoxy-5-trifluoromethyl-phenyl)-3-(5-pyridin-4-ylmethyl- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl)-harnstoff,
1-(5-Chloro-2-methoxy-4-methyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzyl)- [1 ,3 ,4]th iad iazol-2-yl]-harnstoff ,
1 -[5-(3,4-Dimethoxybenzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-ylj-3-(3- trifluoromethoxy-phenyl)-harnstoff, .
1 -[5-(1 -Phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3- trifluoromethansulfonyl-phenyl)-harnstoff, 1-[5-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(2-methoxy-5- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff,
1-[5-(1-Phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-ylj-3-p-tolyI-harnstoff,
1 -(2-Methoxy-5-methyI-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-
2-yl]-hamstoff,
1 -(3-Chloro-4-methyl-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2- yl]-harnstoff,
1 -(5-Chloro-2-methyl-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2- yl]-harnstoff,
1 -(3-Chloro-2-methyl-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2- yl]-harnstoff,
1-(5-Chrloro-2-methoxy-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-ethyI)-[1 ,3,4]thiadiazol- 2-yl]-harnstoff,
1 -[5-(1 -Phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3-trifluoromethyl- phenyl)-hamstoff,
1 -[5-(1 -Phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(4-trifluoromethyl- phenyl)-harnstoff,
1-[5-(3,4-Dimethoxy-benzylH1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(2-methoxy- phenyl)-harnstoff,
1 -[5-(1 -Phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazoI-2-yl]-3-(4-trifluoromethoxy- phenyl)-harnstoff, 1 -(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)-
[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff,
1 -(4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff,
1-[5-(2,3-Dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(4- trifluoromethoxy-phenyl)-harnstoff,
1 -[5-(2,3-Dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(2- trifluoromethoxy-phenyO-hamstoff,
1-(5-Chloro-2,4-dimethoxy-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff, 1 -(2,4-Dimethoxy-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]- harnstoff,
1-(3-Chloro-4-methoxy-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-
2-yl]-harnstoff,
1-[2-(2-Dimethylamino-ethoxy)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-[5-(1- phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff,
1-[4-Chloro-5-methyl-2-(piperidin-4-yloxy)-phenylj-3-[5-(3,4- dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff 3d, 1 -(2-Methoxy-5-trif luoromethyl-phenyl)-3-[5-( 1 -phenyl-ethyl)-
[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff 57,
1-(5-Chloro-2-methoxy-4-methyl-phenyl)-3-(5-pyridin-4-ylmethyl-
[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl)-harnstoff 58, 1 -(5-Pyridin-4-ylmethyl-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl)-3-(3-trifluoromethoxy- phenyl)-hamstoff 59,
1 -(5-Chloro-2-methoxy-4-methyl-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)-
[1 ,3,4jthiadiazol-2-yl]-harnstoff 60,
1 -[5-(1 -Phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3-trifIuoromethoxy- phenyl)-harnstoff 61 ,
1-(2-Methoxy-5-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-propyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-ylj-harnstoff 62,
1-(5-Chloro-2-methoxy-4-methyl-phenyl)-3-[5-(4-chloro- phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff 63,
1 -[5-(4-Chloro-phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3- trifluoromethoxy-phenyl)-harnstoff 64,
1-[4-Chloro-2-(2-dimethylamino-ethoxy)-5-methyl-phenyl]-3-[5-(1- phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff 65,
1-[4-Chloro-2-(2-dimethylamino-ethoxy)-5-methyl-phenyl]-3-[5-(3,4- dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff 66,
1-[5-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-[2-(2- • dimethylamino-ethoxy)-5-trifluoromethyl-phenyl]-hamstoff 67,
1 -(2-Methoxy-5-methyl-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-propyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff 68, 1 -(2,5-Dimethoxy-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]- harnstoff 70,
1 -(2,5-Dichloro-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]- harnstoff 71, 1-[5-(Hydroxy-phenyl-methyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 72,
1-(2-Methoxy-5-methyI-phenyl)-3-[5-(2-methyl-1-phenyl-propyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff 73, 1 -(2-Fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl)-3-(5-pyridin-4-ylmethyl-
[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl)-hamstoff 74,
1-(4-FIuoro-3-trifluoromethyl-phenyI)-3-(5-pyridin-4-ylmethyl- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl)-harnstoff 75, 1-[5-(3,4-Dimethoxy-benzoyl)-[1 ,3,4jthiadiazo.-2-ylj-3-m-tolyi- hamstoff 76,
1-{5-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl}-3-m-tolyl- hamstoff 77,
1 -(3-ChIoro-4-methyl-phenyl)-3-[5-(2-methyl-1 -phenyl-propyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff 78,
1-(3-Chloro-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-phenoxy)-[1 ,3,4]thiadiazol-2- ylj-harnstoff 79,
1-(3-Chloro-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2- yl]-hamstoff 80,
1-(3-Chloro-phenyl)-3-{5-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl}-hamstoff 81 ,
1 -(5-Chloro-2,4-dimethoxy-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff 82,
1-(3-ChIoro-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzyIamino)- [1 ,3,4]thiadiazo!-2-yl]-harnstoff 83,
1-[5-(3,4-Dimethoxy-phenylamino)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3- trifluoromethyl-phenyl)-hamstoff 84,
.1-[5-(3,4-Dimethoxy-phenoxy)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3- trifluoromethyl-phenyl)-hamstoff 85, 1-[5-(4-Chloro-phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-ylj-3-(4-fluoro-3- trifluoromethyl-phenyl)-hamstoff 86,
1-(5-ChIoro-2-methoxy-phenyl)-3-{5-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-
[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl}-harnstoff 87, 5
1-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-
[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff 88,
1-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzylamino)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-ylj-harnstoff 89, 10 1 -{5-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl}-3-(3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 90,
1-[5-(3,4-Dimethoxy-benzyIamino)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3- trifluoromethyl-phenyI)-hamstoff 91 , , ,- 1 -[5-(3,4-Dimethoxy-phenylamino)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(2-fluoro-
3-trifluoromethyl-phenyl)-hamstoff 92,
1-[5-(3,4-Dimethoxy-phenoxy)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(2-fluoro-3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 93,
1-[5-(3,4-Dimethoxy-phenoxy)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(4-fluoro-3- 0 trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 94,
1-[5-(3,4-Dimethoxy-benzoyI)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3-fluoro-5- trifluoromethyl-phenyl)-hamstoff 95,
1-{5-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl}-3-(3- 5 fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl)-hamstoff 96,
1-[5-(3,4-Dimethoxy-benzoyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(2-fluoro-5- trifluoromethyl-phenyl)-hamstoff 97,
1-[5-(3,4-Dimethoxy-benzoyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(4-fluoro-3- trifluoromethyl-phenyl)-hamstoff 98, 0
1-[5-(3,4-Dimethoxy-benzoyl)-[1 ,3,'4]thiadiazol-2-yl]-3-(2-fluoro-3- trifluoromethyl-phenyl)-hamstoff 99,
1-{5-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-[1 ,3,4jthiadiazol-2-yl}-3-(4- fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-hamstoff 100, 5 1-{5-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl}-3-(2- fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-hamstoff 101 , 1-{5-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl}-3-(2- fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl)-hamstoff 102,
1-[5-(3,4-Dimethoxy-benzylamino)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(2-fluoro-3- trifluoromethyl-phenyl)-hamstoff 103,
1-(4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-{5-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)- ethyl]-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl}-harnstoff 104,
1-(4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzoyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff 05, 1 -(4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy- benzylamino)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff 106,
1-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-phenylamino)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff 107, 1 -(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-
[1 ,3,4]thiadiazol-2-ylj-hamstoff 108,
1-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-3-{5-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)- ethyl]-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl}-harnstoff 109,
1-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzylamino)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff 110,
1-(3-Chloro-phenyl)-3-[5-(pyridin-4-yloxy)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]- hamstoff 111 ,
1-[5-(Pyridin-4-yloxy)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3-trifluoromethyl- phenyl)-hamstoff 112,
1-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(pyridin-4-yloxy)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff 113,
1-(2-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(pyridin-4-yloxy)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff 114,
1-(2-Fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(pyridin-4-yloxy)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff 115,
1 -(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(pyridin-4-yloxy)- [1 ,3,4]thiadiazoI-2-yl]-harnstoff 116
1-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-3-[5-(4-chloro-phenoxymethyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff 117, 1 -[5-(4-Chloro-phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 118,
1-[5-(3,4-Dimethoxy-benzoyl)-[1 ,3,4jthiadiazol-2-yl]-3-(3- trifluoromethyl-phenyl)- hamstoff 119, 5
1-[5-(3,4-Dimethoxy-phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-m-tolyl- hamstoff 120,
1-(3-Chloro-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-phenoxymethyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yI]-harnstoff 121 , 10 1 -(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-phenoxymethyl)-
[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff 122,
1-[5-(3,4-Dimethoxy-phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3- trifluoromethyl-phenyl)-hamstoff 123, .5 1 -[5-(3,4-Dimethoxy-phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(2- fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 124,
1-[5-(3,4-Dimethoxy-phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3- fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 125,
1-[5-(3,4-Dimethoxy-phenoxymethyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(4-
20 fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 126,
1-[5-(3,4-Dimethoxy-phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(2- fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl)-hamstoff 127,
1-(4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy- 25 phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff 128, "
1-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy- phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff 129,
(S)-1 -[5-(1 -Phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3-trifluoromethyl- ^n phenyl)-harnstoff 130,
(R)-1 -[5-(1 -Phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3-trifluoromethyl- phenyl)-harnstoff 131 ,
(S)-1 -(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethyi)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff Enantiomer 132,
35 (R)-1 -(5-Chloro-2-methoxy-phenyI)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff 133, (S)-1-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-ethyl)-
[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff 134,
(R)-1 -(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)-
[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff 135.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der vorgenannten neuen Verbindungen sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomeren, dass dadurch gekennzeichnet ist, dass man
a) eine Verbindung der Formel II
worin Y, Z und Ar2 jeweils die dieselbe Bedeutung haben wie in der jeweiligen herzustellenden Verbindung, und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
Ar1-NH2 III
worin Ar1 dieselbe Bedeutung hat wie in der jeweiligen herzustellenden Verbindung, umsetzt,
oder b) eine Verbindung der Formel IV
Ar1 /O IV
N
worin Ar1 dieselbe Bedeutung hat wie in der jeweiligen herzustellenden Verbindung,
mit einer Verbindung der Formel V
worin Z und Ar2 jeweils die dieselbe Bedeutung haben wie in der jeweiligen herzustellenden Verbindung,
umsetzt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Gegenstand der Erfindung sind ferner ein Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der vorgenannten neuen Verbindungen und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis
1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten
Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und
Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in
Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro
Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines
Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem
(einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder HiIfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wässrigen oder nichtwässrigen Flüssigkeiten; essbare Schäume oder Schaumspeisen; oder ÖI-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI- Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So lässt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem essbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit
5 vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff kann ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben 10 beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein . c Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-,
20 Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth
25 oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumben- zoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören,
^ ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit,
Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpresst wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpresst wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in
35 geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder
Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z.B. Paraffin, einem
Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quatemären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch lässt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder
Lösungen aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein
Sieb gepresst wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengussformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpresst. Die Verbindungen der Formel I können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpresst werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unter- schiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so dass eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wässrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte lsostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung lässt sich auch so herstellen, dass die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.
Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktioneile Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomen- zuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung mono- klonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Poly- hydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxy- pyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Block- copolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein. An die transdermale Verabreichung angepasste pharmazeutische
Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen
Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben ist.
An die topische Verabreichung angepasste pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen,
Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepassten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wässrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepasste pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden. An die nasale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500
Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver.
Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder
Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepasste pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepassten pharmazeutischen Formulierungen gehören wässrige und nichtwässrige sterile Injektions- lösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wässrige und nichtwässrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so dass nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden. Es versteht sich, dass die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen
Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und
Gewicht des Menschen oder des Tieres, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so dass die
Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung perse bestimmt werden. Es lässt sich annehmen, dass ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und 5
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate
10 Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen und einer wirksamen Menge eines weiteren
, c- Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich auch zur Kombination mit bekannten Antikrebsmitteln. Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zählen die folgenden: Östrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptor- 0 modulatoren, Retinoidrezeptormodulatoren, Zytotoxika, antiproliferative Mittel, Prenyl-Proteintransferasehemmer, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, HIV-Protease-Hemmer, Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie weitere Angiogenesehemmer. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich 5 insbesondere zur gemeinsamen Anwendung mit Radiotherapie.
„Östrogenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Östrogen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Östrogenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, 0 LY353381 , LY 117081 , Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1- oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1 - piperidinyl)ethoxy]phenylj-2H-1 - benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-dimethylpropanoat, 4,4'-Dihydroxybenzo- phenon-2,4-dinitrophenylhydrazon und SH646, was jedoch keine 5 Einschränkung darstellen soll. „Androgenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die
Bindung von Androgenen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den
Androgenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Finasterid und andere
5α-Reduktase-Hemmer, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und
Abirateron-acetat.
„Retinoidrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Retinoiden an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure, 9-cis-Retinsäure, α-Difluormethylornithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxy- phenyl)retinamid und N-4-Carboxyphenylretinamid. „Zytotoxika" bezieht sich auf Verbindungen, die in erster Linie durch direkte Einwirkung auf die Zellfunktion zum Zelltod führen oder die die Zellmyose hemmen oder diese stören, darunter Alkylierungsmittel, Tumomekrose- faktoren, interkaliernde Mittel, Mikrotubulin-Hemmer und Topoisomerase-
Hemmer.
Zu den Zytotoxika zählen zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef, Cachectin,
Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin,
Dibromdulcit, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin,
Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, Improsulfan-tosylat, Trofosfamid, Nimustin, Dibrospidium-chlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin,
Profiromycin, Cisplatin, Irofulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2- methylpyridin)platin, Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100,
(trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1 ,6-diamin)-mu-[diamin-platin(ll)]bis-
[diamin(chlor)platin(ll)]-tetrachlorid, Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1-(11-
Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin, Zorubicin,
Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin, Pinafid,
Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morpholino-13- desoxo-10-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid,
MEN10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl- daunorubicin (siehe WO 00/50032), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Zu den Mikrotubulin-Hemmem zählen zum Beispiel Paclitaxel, Vindesin- sulfat, 3',4'-Dideshydro-4'-desoxy-8'-norvincaleukoblastin, Docetaxol,
Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin-isethionat, Auristatin, Cemadotin,
RPR109881 , BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluor-N-
(3-fluor-4-methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N,N- dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid, TDX258 und BMS188797.
Topoisomerase-Hemmer sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin, Irinotecan, Rubitecan, 6-Ethoxypropionyl-3',4'-0-exo-benzyliden- chartreusin, 9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kl]acridin-2- (6H)propanamin, 1 -Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl- 1 H,12H-benzo[de]pyrano[3,,4':b,7]indolizino[1 ,2b]chinolin-10,13(9H,15H)- dion, Lurtotecan, 7-[2-(N-lsopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, Etoposid-phosphat, Teniposid,
Sobuzoxan, 2'-Dimethylamino-2'-desoxy-etoposid, GL331 , N-[2-
(Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1- carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-
N-methyIamino]ethyl]-5-[4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl]-5,5a,6,8,8a,9- hexohydrofuro(3',4':6,7)naphtho(2,3-d)-1 ,3-dioxol-6-on, 2,3-(Methylen- dioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridinium, 6,9-Bis[(2- aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5, 10-dion, 5-(3-Aminopropylamino)-
7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H-pyrazolo[4,5,1-de]- acridin-6-on, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxo-9H-thio- xanthen-4-ylmethyl]formamid, N-(2-(Dimethy!-amino)-ethyl)acridin-4- carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2,1- c]chinolin-7-on und Dimesna.
Zu den „antiproliferativen Mitteln" zählen Antisense-RNA- und -DNA-
Oligonucleotide wie G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und INX3001 , sowie Antimetaboliten wie Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pentostatin,
Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabin- ocfosfat, Fosteabin-Natriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazo- furin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-Desoxy-2'- methylidencytidin, 2'-Fiuormethylen-2'-desoxycytidin, N-[5-(2,3-
Dihydrobenzofuryl)sulfonyI]-N'-(3,4-dichlorphenyl)hamstoff, N6-[4-Desoxy-
4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl]glycylamino]-L-glycero-B-L-manno- heptopyranosyljadenin, Apiidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4-[2-Amino-4- oxo-4,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5,4-b][1 ,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]-2,5- thienoyl-L-glutaminsäure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11-Acetyl-8- (carbamoyloxymethyl)-4-formyl-6-methoxy-14-oxa-1 , 11 -diazatetracyclo- (7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ylessigsäureester, Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'-cyan-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1- B-D-Arabinofuranosylcytosin und 3-Aminopyridin-2-carboxaldehyd- thiosemicarbazon. Die „antiproliferativen Mittel" beinhalten auch andere monoklonale Antikörper gegen Wachstumsfaktoren als bereits unter den „Angiogenese-Hemrnern" angeführt wurden, wie Trastuzumab, sowie Tumorsuppressorgene, wie p53, die über rekombinanten virusvermittelten Gentransfer abgegeben werden können (siehe z.B. US-Patent Nr. 6,069,134).
Die Assays sind aus der Literatur bekannt und können vom Fachmann leicht durchgeführt werden (siehe z.B. Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121 ; Sheu et al.,
Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549).
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel:
Ethylacetat/Methanol 9:1.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAß (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray Ionization) (M+H)+
APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry)
(M+H)+.
I) Synthese der Thiadiazol-Bausteine 1a - h
34 mmol Nitril und 3.3 eq Thiosemicarbazid wird in 9 eq 10 Trifluoressigsäure gelöst und über Nacht gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegeben und mit 32%iger Ammoniaklösung neutralisiert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgegesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wird über ^5 Nacht bei 50 °C und 100 mbar getrocknet.
Substituenten und Ausbeuten:
1a: R1 = R2 = OMe, Z = CH2, a1 = a2 = a3 = C; . g (70 %) farbloser Feststoff; LC-MS (m/z): 252.2, HPLC: 2.58
1b: R >1η _ = D R2 _= H U, Z ~7 - = P CUHCUH3., a A1 - = a-X2 _ = a „3J = C;
2.7 g (35 %) farbloser Feststoff ; LC-MS (m/z): 206.2, HPLC: 2.64 min 5 1c: R1 = R2 = H, Z = CH2, a1 = N, a2 = a3 = C;
2.1 g (49 %) farbloser Feststoff ; LC-MS (m/z): 193.2, HPLC: 0.63 min 1d: R1 = R2 = H, Z = CH2, a1 = a2 = C, a3 = N; 0 0.3 g (20 %) farbloser Feststoff ; LC-MS (m/z): 193.2, HPLC: 0.47 min 1e: R1 = H, R2 = Cl, Z = -0-CH2-, a1 = a2 = a3 = C; 2.8 g (89 %) farbloser
Feststoff
1f: R1 = R2 = H, Z = -CH(OH)-, a1 = a2 = a3 = C; 0.7 g (7 %) farbloser 5
Feststoff 1g: R1 = R2 = H, Z = -CH(Et)-, a1 = a2 = a3 = C; 0.5 g (33 %) farbloser
Feststoff 1h: R1 = R2= H, Z = -CH( Pr)-, a1 = a2 = a3 = C; 0.5 g (6 %) farbloser
Feststoff
Synthese des Thiadiazol-Bausteins 1i
Thiosemicarbazid (0.91 g, 10 mmol) wird bei 0°C zu einer Lösung von 3,4-Dimethoxyphenylglyoxal (1.94 g, 10 mmol) in Wasser (150 ml) gegeben. Nach 10 Minuten wird der orange Niederschlag filtriert und im nächsten Schritt ohne weitere Aufreinigung weiter verwendet (1.3 g, 49%).
Eisen-lll-chlorid (6 g, 22 mmol) in Wasser (50 ml) wird zu einer Suspension von 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-thiosemicarbazon (1.3 g, 8.6 mmol) in Wasser (50 ml) gegeben. Die Mischung wird für eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird der braune Niederschlag filtriert und in vacuo getrocknet. So wird (5-Amino-[1 ,3,4jthiadiazol-2- yl)-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methanon li als ockerfarbenes Pulver erhalten (1.7 g, 74 %).
Synthese des Thiadiazol-Bausteins 1j
Triethylamin (3 ml, 20 mmol) wird zu einer Lösung von 3,4-
Dimethoxyphenol (3.08 g, 20 mmol) in Diethylether (40 ml) gegeben.
Die Reaktionslösung wird auf -5°C gekühlt und eine Lösung von
Cyanogenbromid (2.32 g, 20 mmol) in Diethylether (20 ml) tropfenweise zugegeben. Die Reaktionslösung wird bei -5°C für eine
Stunde gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das
Filtrat in vacuo eingeengt. Der Niederschlag wird mit Diethylether zerrieben und filtriert. Der Niederschlag wird in vacuo getrocknet und lieferte so 4-Cyanato-1 ,2-dimethoxy-benzene (1.8 g, 50 %) als farblose
Nadeln.
Thiosemicarbazid (0.92 g, 10 mmol) wird zu einer Lösung von 4- Cyanato-1 ,2-dimethoxy-benzene (1.80 g, 10 mmol) in Trifluoressigsäure (40 ml) gegeben und die Reaktionslösung für sechs
Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung mit 10% Ammoniak neutralisiert. Die Reaktionslösung wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase dann mit Wasser. Die organische
Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Niederschlag wird mit Diethylether zerrieben und filtriert. So wird 5-(3,4-Dimethoxy-phenoxy)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylamin 1j
(0.15 g, 6 %) als graues Pulver erhalten.
Synthese des Thiadiazol-Bausteins 1k
3,4-Dimethoxyphenethylalkohol (1.82 g, 10 mmol), Triphenylphosphin (3.14 g, 12 mmol), Imidazol (0.82 g, 12 mmol) und lod (2.9 g, 11.5 mmol) werden in wasserfreiem Touluol (50 ml) gelöst und 24 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Anschließend wird die
Reaktionsmischung mit Natriumthiosulfat hydrolysiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kaliumcabonat-Lösung gewaschen und über Magnesiumsuifat getrocknet und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie
(Ethylacetat/Cyclohexane 1:4) zu 4-(2-lodo-ethyl)-1 ,2-dimethoxy- benzene (2.9 g, 100 %) als farbloses OI gereinigt.
Kaliumcyanid (650 mg, 10 mmol) wird zu einer Lösung von 4-(2-lodo- ethyl)-1 ,2-dimethoxy-benzene (2.92 g, 10 mmol) in Ethanol-Wasser (75 ml / 7.5 ml) gegeben. Die Reaktionslösung wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt und anschließend das Lösungsmittel in vacuo entfernt.
Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in vacuo entfernt, Dies ergab 3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-propionitrile
(1.9 g, 97%) als farbloses Öl.
Thiosemicarbazid (0.92 g, 10 mmol) wird zu einer Lösung von 3-(3,4- Dimethoxy-phenyl)-propionitril (1.91 g, 10 mmol) in Trifluoroessigsäure
(40 ml) gegeben und die Reaktionslösung für sechs Stunden unter
Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung mit 10%
Ammoniak neutralisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert und erst mit
Diethylether und dann mit Ethylacetat gewaschen. 5-[2-(3,4-
Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-[1 ,3,4]thiadiazol-2-ylamin 1k (1.37 g, 52 %) als weiße Nadeln erhalten.
Synthese des Thiadiazol-Bausteins 11
Aminothiadiazol (2.1 g, 20 mmol) wird in Eisessig (10 ml) gelöst. Anschließend wird Brom (3.65 g, 1.2 ml, 22 mmol) über 30 min zugegeben und die Reaktionslösung bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt und der Rückstand mit Wasser aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonat basisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit wässriger Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. So wird 5-Bromo-[1 ,3,4]thiadiazol-2-ylamin (2.43 g, 68 %) als gelbes Pulver isoliert und ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe weiter verwendet.
Eine Mischung von Veratrylamin (1.0 g, 5.98 mmol), 5-Bromo- [1 ,3,4jthiadiazol-2-ylamin (1.08 g, 5.98 mmol) und Kaliumcarbonat (1.0 g, 5.98 mmol) wird in Ethanol (100 ml) gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel in vacuo entfernt wird, wird der Rückstand mit Wasser aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Anschließend wird die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Es wird N-(3,4- Dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazole-2,5-diamine 11 (1.48 g, 93 %) als farbloser Feststoff isoliert. Er wird ohne weitere Reinigung in die folgenden Stufen eingesetzt.
Synthese des Thiadiazol-Bausteins 1m
Eine Mischung von Aminoveratrol (1.53 g, 10.0 mmol), 5-Bromo-
[1 ,3,4]thiadiazol-2-ylamin (1.8 g, 10.0 mmol) und Kaliumcarbonat(1.38 g, 10.0 mmol) wird in Ethanol (50 ml) gelöst und 18 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels in vacuo wird der Rückstand mit Wasser aufgenommen und mit
Ethylacetat extrahiert. Anschließend wird die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wird mittels Säulen-chromatographie
(Ethylacetat Methanol/Triethylamin 9:0.9:0-1 ) zu N-(3,4-Dimethoxy- phenyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2,5-diamin 1 m (2.5 g, 99 %) als hellrosa
Nadeln gereinigt.
Synthese des Thiadiazol-Bausteins 1n
Nach Entfernung des Lösungsmittels in vacuo wird der Rückstand mit Wasser aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Anschließend wird die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in vacuo entfernt.
Zu Hydroxypyridin (475 mg, 5.0 mmol) in trocknem Dimethylformamid (10 mL), wird f-BuOK (840 mg, 7.50 mmol) addiert. Nach zwei Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird 5-Bromo-[1 ,3,4]thiadiazol-2-ylamin
(900 mg, 5.0 mmol) zugegeben und die Reaktionslösung 12 Stunden auf 80°C erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel in vacuo entfernt, der Rückstand mit Wasser aufgenommen und filtriert. Das Produkt wird in vacuo getrocknet. So wird N-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-
[1 ,3,4]thiadiazole-2,5-diamin (290 mg, 30 %) als graues Pulver isoliert. Synthese des des Thiadiazol-Bausteins 1o
Kaliumcarbonat (5,6 g, 40 mmol) wird zu einer Lösung von 3,4-
Dimethoxyphenol (3.08 g, 20 mmol) in Aceton (40 ml) gegeben. Anschließend wird eine Lösung von Bromoacetonitril (1.40 ml, 20 mmol) in Aceton (.10 mL) tropfenweise addiert und fünf Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das
Lösungsmittel des Filtrats in vacuo entfernt. Nach Reinigung mittels Säulen-Chromatographie (Ethylacetat/Cyclohexane 1 :1 ) wird 3,4- Dimethoxyphenoxy-acetonitrile (3.77 g, 98%) als weiße Nadeln erhalten.
Thiosemicarbazid (2.0 g, 22 mmol) wird zu einer Lösung von 3,4-
Dimethoxyphenoxy-acetonitrile (3.86 g, 20 mmol) in Trifluoressigsäure
(25 ml) gegeben und die Reaktionslösung sechs Stunden unter
Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird die Reaktionslösung mit 10% Ammoniak neutralisiert und der Niederschlag abfiltriert. Nach Waschen des Niederschlags mit Aceton und Diethylether wird 5-(3,4-Dimethoxy- phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-ylamin (4.60 g, 86 %) als schwach graue Nadeln erhalten.
Synthese von Am in - Vorstufen
a) Synthese von 2-(2-Dimethylamino-ethoxy)-5-methyl-phenyIamin 2
6.5 ml (30 mmol) 4-Fluor-3-nitrobenzotrifluorid wird in Dimethylformamid gelöst, mit 1.3 eq. 2-Dimethylaminoethanol und 2.5 eq Cäsiumcarbonat versetzt und 2 Stunden bei 70 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, mehrmals mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet, filtriert und anschließend zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie gereinigt (100 % Petrolether bis 100 % Essigester). Ausbeute; 8.3 g (90 %), gelbes Öl; LC-MS (m/z): 279.2
Die so erhaltene Nitroverbindung wird in THF mit H2 und Palladium- Kohle bei Raumtemperatur 14 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Dichlormethan / Methanol 9:1) zu 2 gereinigt.
Ausbeute: 5.76 g (77 %) 2, hellgraue Kristalle, LC-MS (m/z): 249.2; HPLC: 0.75 min.
b) Synthese von 5-Chloro-2-methoxy-4-methyl-phenylamin 3 1) Mel, K2C03, Aceton 2) H2 / Raney-Ni
4-Chloro-6-nitro-m-cresol wird in Aceton gelöst, mit K2C03 (1 eq.) und lodmethan (1 eq) versetzt und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat zum Rückstand eingeengt. Der rote Rückstand wird in Essigester aufgenommen, mit Wasser und NaHCθ3-Lösung gewaschen. Die org. Phase wird über Na2S04 getrocknet, filtriert und zum Rückstand eingeengt. Ausbeute: 7,6 g (45 %) oranger Feststoff; LC-MS (m/z): 202.
Diese Verbindung wird in THF mit H2 und Raney-Ni bei Raumtemperatur 1 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 5.3 g (81 %) 3, brauner Feststoff; LC-MS (m/z): 172.
c) Synthese von 4-Chloro-2-(2-Dimethylamino-ethoxy)-5-methyl- phenylamin 3a
Zu 2-Chlor-4-fluortoluol (15 ml) in konz. Schwefelsäure (200 ml) wird bei 0°C Kaliumnitrat (1.1 eq) zugegeben und nach 10 min Rühren auf Raumtemperatur kommen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie gereinigt (Dichlormethan / Pentan 1 :9). Ausbeute: 8.8 g (37 %) braune Kristalle. 32 mmol 4-Fluor-3-nitrobenzotrifluorid werden in Dimethylformamid gelöst, mit 1.3 eq. 2-Dimethylaminoethanol und 2.5 eq Cäsiumcar- bonat versetzt und über Nacht bei 50 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 6.9 g (77 %), gelbes Öl
Die so erhaltene Nitroverbindung wird in THF mit H2 und Palladium- Kohle bei Raumtemperatur 14 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 5.7 g (100 %) 3a, braune Kristalle
d) Synthese von 4-(2-Amino-5-chloro-4-methyl-phenoxy)-piperidin-1- carbonsäure ter t-butylester 3b
2.6 mmol 4-Fluor-3-nitrobenzotrifluorid werden in Dimethylformamid gelöst, mit 1.1 eq. fBu-4-Hydroxy-1 -piperidinecaboxylat und 2.5 eq
Cäsiumcarbonat versetzt und über Nacht bei 50°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der
Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend zur Trockene eingedampft.
Ausbeute: 1.1 g (99 %), braunes Öl Die so erhaltene Nitroverbindung wird in THF mit H2 und Raney-
Nickel bei Raumtemperatur 14 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft.
Ausbeute: 1.0 g (100 %) 3b, braunes Öl
III) Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel
a) Anilin-Kupplung
1) p-NO-PhOCOCI,
Pyridin, DCM 2) 1. DIPEA
Anilin 2, 3 bzw. käufliche Amin (1 eq) wird zusammen mit 4-
Nitrophenylchlorformiat (1.1 eq) in Dichlormethan gelöst, bei Raumtemperatur mit Pyridin (1 eq) versetzt und 2 Stunden gerührt. Anschließend wird eine Lösung aus Aminothiadiazol (1a, 1b, 1c oder 1d, 1 eq) in Dichlormethan zugegeben und N-
Ethyldiisopropylamin (1 eq) zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und über Nacht bei 50 °C und 100 mbar getrocknet. Die Verbindung wird je nach Bedarf umkristallisiert oder säulenchromatographisch gereinigt. Substitutionsmuster, Ausbeute und Analytik der Verbindungen 4 bis 8 sind dem Beispiel 1 zu entnehmen.
b) Isocyanat-Kupplung
Zu einer Lösung von Thiadiazolamin (1a, 1b, 1c bzw 1d; 1 eq) in Dichlormethan wird das entsprechende Isocyanat (1.1 eq) in Dichlormethan getropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und bei 50 °C bei 100 mbar über Nacht getrocknet. Die Verbindung wird je nach Bedarf umkristallisiert oder säulenchromatographisch gereinigt.
IV) Schutzgruppenabspaltung
Verbindung 3c (23 mg, dargestellt nach Methode lila) wird in Dichlormethan gelöst, Trifluoressigsäure (60 eq) zugegeben und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel am Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan aufgenommen und mit 1 N NaOH und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Vakuum entfernt.
Ausbeute: 11 mg (53 %) 3d weißer Feststoff (1-[4-Chloro-5-methyl-2- (piperidin-4-yloxy)-phenyl]-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff ).
V) Enantiomerentrennung:
Es werden säulenchromatographische Auftrennungen von einzelnen als Racemate anfallenden Produkten in ihre Enantiomere nach den folgenden Verfahren durchgeführt:
a) Die zu trennende Substanz wird über eine Hibar 25x5 cm Chiralcel OJ mit Ethanol getrennt. Die erhaltenen Fraktionen werden noch ein weiteres Mal über die erwähnte Säule getrennt.
b) Die zu trennende Substanz wird über eine Hibar 25x5 cm Chiralcel OJ mit Ethanol getrennt.
c) Die zu trennende Substanz wird über eine Hibar 25x5 cm Chiralpak AD mit Methanol getrennt.
Beispiel 1
Analog dem Syntheseverfahren gemäß III a) werden folgende Verbindungen hergestellt:
mit 2-Methoxy-5-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1c 1-(2- Methoxy-5-trifluoromethyl-phenyl)-3-(5-pyridin-4-ylmethyl-[1 ,3,4]thiadiazol- 2-yl)-hamstoff 4 mit Verbindung 3 und Verbindung 1a 1-(5-Chloro-2-methoxy-4- methyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff
5 mit 3-Trifluoromethoxy-anilin und Verbindung 1a 1-[5-(3,4-
Dimethoxybenzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3-trifluoromethoxy-phenyl)- harnstoff 6 mit 3-Trifluoromethansulfonyl-anilin und Verbindung 1 b 1-[5-(1- Phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3-trifluoromethansulfonyl-phenyl)- harnstoff 7 mit 2-Methoxy-5-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1a 1-[5-(3,4- Dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(2-methoxy-5-trifluoromethyl- phenyl)-harnstoff 8
Beispiel 2
Analog dem Syntheseverfahren gemäß III b) werden folgende Verbindungen hergestellt:
mit 4-Methyl-phenylisocyanat und Verbindung 1b 1-[5-(1-Phenyl- ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-p-tolyl-hamstoff 9 mit 3-Chloro-phenylisocyanat und Verbindung 1c 1-(3-Chloro- phenyl)-3-(5-pyridin-4-ylmethyl-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl)-harnstoff 10 mit 3-Chloro-phenylisocyanat und Verbindung 1d 1-(3-Chloro- phenyl)-3-(5-pyridin-2-ylmethyl-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl)-hamstoff 11 mit 2-Methoxy-phenylisocyanat und Verbindung 1b 1-(2-Methoxy- phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff 12 mit 4-Methoxy-phenylisocyanat und Verbindung 1b 1 -(4-Methoxy- phenyl)-3-[5-(1-phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff 13 mit 4-Chloro-phenylisocyanat und Verbindung 1b 1-(4-Chloro- phenyl)-3-[5-(1-phenyl-ethylH1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff 14 mit 3-Chloro-phenylisocyanat und Verbindung 1b 1-(3-Chloro- phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazoI-2-yl]-harnstoff 15 mit 3~Chloro-4-methyl-phenylisocyanat und Verbindung 1c 1-(3-
Chloro-4-methyl-phenyl)-3-(5-pyridin-4-ylmethyl-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl)- hamstoff 16 mit 2-Methoxy-5-methyl-phenylisocyanat und Verbindung 1b 1-(2- Methoxy-5-methyl-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]- harnstoff 17 mit 3-Chloro-4-methyl-phenylisocyanat und Verbindung und
Verbindung 1 b 1 -(3-Chloro-4-methyl-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff 18 mit 3-Chloro-5-methyl-phenylisocyanat und Verbindung 1b 1-(5- Chloro-2-methyl-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]- hamstoff 19 mit 3-Chloro-2-methyl-phenylisocyanat und Verbindung 1 b 1-(3- Chloro-2-methyl-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]- harnstoff 20 mit 3-Chloro-5-methoxy-phenylisocyanat und Verbindung 1c 1-(5-
Chloro-2-methoxy-phenyl)-3-(5-pyridin-4-ylmethyl-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl)- harnstoff 21 mit 3-Chloro-5-methoxy-phenylisocyanat und Verbindung 1d 1-(5- Chloro-2-methoxy-phenyl)-3-(5-pyridin-2-ylmethyl-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl)- hamstoff 22 mit 3-Trifluoromethyl-phenylisocyanat und Verbindung 1d 1 -(5- Pyridin-2-ylmethyl-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl)-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)- harnstoff 23 mit 3-Trifluoromethyl-phenylisocyanat und Verbindung 1c 1-(5- Pyridin-4-ylmethyl-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl)-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)- hamstoff 24 mit 4-Methyl-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1-[5-(3,4- Dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-p-tolyl-hamstofF 25 mit 5-Chloro-3-methoxy-phenylisocyanat und Verbindung 1b 1-(5- Chloro-2-methoxy-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl3- harnstoff 26 mit 3,4-Dichloro-phenylisocyanat und Verbindung 1b 1-(3,4-Dichloro- phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff 27 mit 3-Trifluoromethyl-phenylisocyanat und Verbindung 1b 1-[5-(1- Phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-ylj-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-hamstoff 28 mit 4-Trifluoromethyl-phenylisocyanat und Verbindung 1b 1-[5-(1-
Phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-ylj-3-(4-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 29 mit 2,3-DichIoro-phenylisocyanat und Verbindung 1b 1-(2,3-Dichloro- phenyl)-3-[5-(1-phenyl-ethyI)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff 30 mit 2-Methoxy-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1-[5-(3,4- Dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(2-methoxy-phenyl)-harnstoff 31 mit 4-Chloro-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1-(4-Chloro- phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff 32 mit 3-Chloro-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1-(3-Chloro- phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff 33 mit 4-Trifluoromethoxy-phenylisocyanat und Verbindung 1b 1-[5-(1- Phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-hamstoff 34 mit 4-Flouro-3-trifluoromethyl-phenylisocyanat und Verbindung 1b 1- (4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2- yl]-harnstoff 35 mit 2-Methoxy-5-methyl-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1-[5- (3,4-Dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(2-methoxy-5-methyl- phenyl)-harnstoff 36 mit 3-Chloro-2-methyl-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1-(3- Chloro-2-methyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]- harnstoff 37 mit 5-Chloro-2-methyl-phenylisocyanat und Verbindung 1a1-(5-
Chloro-2-methyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]- harnstoff 38 mit 3-Chloro-5-methyl-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1-(3- 5
Chloro-4-methyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]- hamstoff 39 mit 4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenylisocyanat und Verbindung 1b 1- (4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2- 10 yl]-hamstoff 40 mit 2,5-Dimethoxy-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1-[5-(3,4- Dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(2,5-dimethoxy-phenyi)- harnstoff 41 , ,- 2,4-Dimethoxy-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1-[5-(3,4-
Dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(2,4-dimethoxy-phenyl)- hamstoff 42 mit 5-Chloro-2-methoxy-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1-(5- Chloro-2-methoxy-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2- 0 yl]-harnstoff 43 mit 3-Chloro-4-methoxy-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1-(3- Chloro-4-methoxy-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4jthiadiazol-2- yl]-harnstoff 44 5 mit 3-Trifluoromethyl-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1-[5-(3,4-
Dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)- harnstoff 45 mit 3,4-Dichloro-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1-(3,4-Dichloro- phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzyl)-[1,3,4]thiadiazol-2-ylj-harnstoff 6 0 mit 4-Trifluoromethyl-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1-[5-(3,4- Dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(4-trifluoromethyl-phenyl)- harnstoff 47 mit 2,3-Dichloro-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1-(2,3-Dichloro- 5 phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff 48 mit 4-Trifluoromethoxy-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1-[5-(2,3-
Dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(4-trifluoromethoxy-phenyl)- harnstoff 49 mit 2-Trifluoromethoxy-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1-[5-(2,3-
Dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(2-trifluoromethoxy-phenyl)- hamstoff 50 mit 4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1- [5-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(4-fluoro-3- trifiuoromethyl-phenyl)-harnstoff 51 mit 5-Chloro-2,4-dimethoxy-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1-(5- Chloro-2,4-dimethoxy-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yI]-harnstoff 52 mit 4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenylisocyanat und Verbindung 1a 1-
(4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff 53 mit 2,4-Dimethoxy-phenylisocyanat und Verbindung 1 b 1-(2,4- Dimethoxy-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff 54 mit 3-Chloro-4-methoxy-phenylisocyanat und Verbindung 1 b 1-(3- Chloro-4-methoxy-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-ethyl)-[1,3,4jthiadiazol-2-yl3- harnstoff 55 mit 2-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenylisocyanat 2 und Verbindung 1 b 1 -[2-(2-Dimethylamino-ethoxy)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-[5-(1 -phenyl- ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff 56
Beispiel 3
Analog dem Syntheseverfahren gemäß lil a) werden folgende Verbindungen hergestellt: mit 2-Methoxy-5-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1b 1-(2- Methoxy-5-trifluoromethyI-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2- yl]-harnstoff 57 mit 5-Chloro-2-methoxy-4-methyl-anilin und Verbindung 1c 1-(5-
Chloro-2-methoxy-4-methyl-phenyl)-3-(5-pyridin-4-ylmethyl-
[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl)-harnstoff 58 mit 3-Trifluoromethoxy-anilin und Verbindung 1c 1-(5-Pyridin-4- ylmethyl-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl)-3-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-hamstoff 59 mit 5-Chloro-2-methoxy-4-methyl-anilin und Verbindung 1b 1-(5-
Chloro-2-methoxy-4-methyl-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-
2-yl]-hamstoff 60 mit 3-Trifluoromethoxy-anilin und Verbindung 1 b 1-[5-(1-Phenyl- ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-harnstoff 61 mit 2-Methoxy-5-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1b 1-(2-
Methoxy-5-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-propyl)-[1 ,3,4]thiadiazol- 2-yl]-harnstoff 62 mit 5-Chloro-2-methoxy-4-methyl-anilin und 1e 1-(5-Chloro-2- methoxy-4-methyl-phenyl)-3-[5-(4-chloro-phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-
2-yl]-hamstoff 63 mit 3-Trifluoromethoxy-anilin und 1e 1-[5-(4-Chloro-phenoxymethyl)-
[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-harnstoff 64 mit Verbindung 3a und Verbindung 1b 1 -[4-Chloro-2-(2- dimethylamino-ethoxy)-5-methyl-phenyl]-3-[5-(1-phenyl-ethyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff 65 mit Verbindung 3a und Verbindung 1a 1 -[4-Chloro-2-(2- dimethylamino-ethoxy)-5-methyl-phenyl]-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff 66 ) mit Verbindung 2 und Verbindung 1a 1-[5-(3,4-Dimethoxy-benzyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-[2-(2-dimethylamino-ethoxy)-5-trifluoromethyl- phenylj-harnstoff 67
Beispiel 4
Analog dem Syntheseverfahren gemäß III b) werden folgende Verbindungen hergestellt: mit 2-Methoxy-5-methyl-anilin und Verbindung 1g 1 -(2-Methoxy-5- methyl-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-propyl)-[1 ,3,4Jthiadiazol-2-yl]-harnstoff 68 mit 2,5-Dimethoxy-anilin und Verbindung 1b 1-(2,5-Dimethoxy- phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff 69 mit 3-Chloro-4-methyl-anilin und Verbindung 1g 1-(3-Chloro-4- methyl-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-propyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]~hamstoff 70 mit 2,5-DichIoro-anilin und Verbindung 1 b 1-(2,5-Dichloro-phenyl)-3- [5-(1-phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff 71 mit 3-Trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1f 1-[5-(Hydroxy-phenyl- methyl)-[1 I3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3-trifiuoromethyl-phenyl)-harnstoff 72 mit 2-Methoxy-5-methyl-anilin und Verbindung 1h 1-(2-Methoxy-5- methyl-phenyl)-3-[5-(2-methyl-1-phenyl-propyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-ylj- hamstoff 73 mit 2-Fluoro-5-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1c 1-(2-Fluoro-5- trifluoromethyl-phenyl)-3-(5-pyridin-4-ylmethyl-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl)- harnstoff 74 mit 4-Fluoro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1c 1-(4-Fluoro-3- trifluoromethyl-phenyl)-3-(5-pyridin-4-ylmethyI-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl)- harnstoff 75 mit 3-Methyl-anilin und Verbindung 1i 1-[5-(3,4-Dimethoxy-benzoyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-m-tolyl-hamstoff 76 mit 3-Methyl-anilin und Verbindung 1k 1-{5-[2-(3,4-Dimethoxy- phenyl)-ethyl]-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl}-3-m-tolyl-hamstoff 77 mit 3-Chloro-4-methyl-anilin und Verbindung 1h 1-(3-Chloro-4- methyl-phenyl)-3-[5-(2-methyl-1-phenyl-propyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]- hamstoff 78 mit 3-Chloro-anilin und Verbindung 1j 1-(3-Chloro-phenyl)-3-[5-(3,4- dimethoxy-phenoxy)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl3-harnstoff 79 mit 3-Chloro-anilin und Verbindung 1i 1-(3-Chloro-phenyl)-3-[5-(3,4- dimethoxy-benzoyl)-[1 ,3,4]thiadiazoI-2-yl]-hamstoff 80 mit 3-Chloro-anilin und Verbindung 1k 1-(3-Chloro-phenyl)-3-{5-[2- (3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl}-harnstoff 81 mit 5-Chloro-2,4-dimethoxy-anilin und Verbindung 1b 1-(5-Chloro- 2,4-dimethoxy-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-ethyI)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff 5 82 mit 3-Chloro-aniiin und Verbindung 11 1-(3-Chloro-phenyl)-3-[5-(3,4- dimethoxy-benzylamino)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff 83 ( mit 3-Trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1m 1-[5-(3,4-Dimethoxy- 10 phenylamino)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 84 mit 3-Trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1j 1-[5-(3,4-Dimethoxy- phenoxy)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 85 , p. mit 4-Fluoro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1e 1-[5-(4-
Chloro-phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(4-fluoro-3-trifluoromethyl- phenyl)-hamstoff 86 mit 5-Chloro-2-methoxy-anilin und Verbindung 1k 1-(5-Chloro-2- methoxy-phenyl)-3-{5-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-[1 ,3,4]thiadiazoi-2- 0 yl}-hamstoff 87 mit 5-Ch!oro-2-methoxy-anilin und Verbindung 1i 1-(5-Chloro-2- methoxy-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]- hamstoff 88 5 mit 5-Chloro-2-methoxy-anilin und Verbindung 11 1-(5-Chloro-2- methoxy-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzylamino)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]- hamstoff 89 mit 3-Trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1k 1-{5-[2-(3,4- Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl}-3-(3-trifluoromethyI- 0 phenyl)-harnstoff 90 mit 3-Trifluoromethyl-anilin und Verbindung 11 1-[5-(3,4-Dimethoxy- benzylamino)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 91 5 mit 2-Fluoro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1m 1-[5-(3,4- Dimethoxy-phenylamino)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(2-fluoro-3- trifluoromethyl-phenyl)-hamstoff 92 mit 2-Fluoro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1j 1-[5-(3,4-
Dimethoxy-phenoxy)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(2-fluoro-3-trifluoromethyl- phenyl)-hamstoff 93 mi 4-Fluoro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1j 1-[5-(3,4- Dimethoxy-phenoxy)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(4-fluoro-3-trifluoromethyl- phenyl)-harnstoff 94 mit 3-Fluoro-5~trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1i 1-[5-(3,4-
Dimethoxy-benzoyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3-fluoro-5-trifluoromethyl- phenyl)-hamstoff 95 mit 3-Fluoro-5-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1k 1-{5-[2-(3,4- Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl}-3-(3-fluoro-5- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 96 mit 2-Fluoro-5-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1 i 1-[5-(3,4- Dimethoxy-benzoyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(2-fluoro-5-trifluoromethyl- phenyl)-hamstoff 97 mit 4-Fluoro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1i 1-[5-(3,4-
Dimethoxy-benzoyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(4-fluoro-3-trifluoromethyl- phenyl)-hamstoff 98 mit 2-Fluoro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1i 1-[5-(3,4- Dimethoxy-benzoyI)-[1 ,3,4]thiadiazoI-2-yl]-3-(2-fluoro-3-trifluoromethyl- phenyl)-harnstoff 99 mit 4-Fluoro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1k 1-{5-[2-(3,4- Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yI}-3-(4-fluoro-3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 100 mit 2-Fluoro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1k 1-{5-[2-(3,4- Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl}-3-(2-fluoro-3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 101 mit 2-Fluoro-5-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1k 1-{5-[2-(3,4- Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl}-3-(2-fluoro-5- trif luoromethyl-phenyl)-harnstoff 102 mit 2-Fluoro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 11 1-[5-(3,4-
Dimethoxy-benzylamino)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(2-fluoro-3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 103 mit 4-Chloro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1 1-(4-Chloro-
3-trifluoromethyl-phenyl)-3-{5-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-
[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl}-harnstoff 104 mit 4-Chloro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1i 1-(4-Chloro-3- trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]- hamstoff 105 mit 4-Chloro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 11 1 -(4-Chloro-3- triflubromethyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzylamino)-[1 ,3,4]thiadiazol- 2-yl]-harnstoff 106 mit 3,5-Bis-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1m 1-(3,5-Bis- trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-phenylamino)-[1 ,3,4]thiadiazol- 2-yl]-hamstoff 107 mit 3,5-Bis-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1 i 1-(3,5-Bis- trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]- hamstoff 108 mit 3,5-Bis-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1 k 1-(3,5-Bis- trifluoromethyl-phenyl)-3-{5-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl}-hamstoff 109 mit 3,5-Bis-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 11 1-(3,5-Bis- trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzylamino)-[1 ,3,4]thiadiazol- 2-yl]-harnstoff 110 mit 3-Chloro-anilin und Verbindung 1n 1-(3-Chloro-phenyl)-3-[5- (pyridin-4-yloxy)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff 111 mit 3-Trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1n 1-[5-(Pyridin-4-yloxy)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-hamstoff 112 mit 4-Fluoro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1n 1 -(4-Fluoro-3- trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(pyridin-4-yloxy)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff 113 mit 2-Fluoro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1n 1-(2-Fluoro-3- trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(pyridin-4-yloxy)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff
114 mit 2-Fluoro-5-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1n 1 -(2-Fluoro-5- trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(pyridin-4-yloxyH1 ,3,4]thiadiazoI-2-yl]-hamstoff
115 mit 3,5-Bis-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1n 1-(3,5-Bis- trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(pyridin-4-yloxy)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff 116 mit 5-Chloro-2-methoxy-anilin und Verbindung 1e 1-(5-Chloro-2- methoxy-phenyl)-3-[5-(4-ch!oro-phenoxymethyl)-[1 ,3,43thiadiazol-2-yl]- harnstoff 117 mit 3-Trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1e 1-[5-(4-Chloro- phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-hamstoff 118 mit 3-Trifluoromethyl-anilin und Verbindung 11 1-[5-(3,4-Dimethoxy- benzoyl)-[1 >3,4]thiadiazol-2-ylj-3-(3-trifiuoromethyl-phenyl)- harnstoff 119 (EMD521745 mit 3-Methyl-anilin und Verbindung 1o 1-[5-(3,4-Dimethoxy- phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-m-tolyl-harnstoff 120 mit 3-Chloro-anilin und Verbindung 1o 1-(3~Chloro-phenyl)-3-[5-(3,4- dimethoxy-phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff 121 mit 5-Chloro-2-methoxy-anilin und Verbindung 1o 1-(5-Chloro-2- methoxy-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2- yl]-harnstoff 122 mit 3-Trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1o 1-[5-(3,4-Dimethoxy- phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 123 mit 2-Fluoro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1o 1-[5-(3,4- Dimethoxy-phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(2-fluoro-3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 124 mit 3-Fluoro-5-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1o 1-[5-(3,4-
Dimethoxy-phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3-fluoro-5- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 125 mit 4-Fluoro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1o 1-[5-(3,4-
Dimethoxy-phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yI]-3-(4-fluoro-3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff 126 mit 2-Fluoro-5-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1o 1-[5-(3,4-
Dimethoxy-phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yi]-3-(2-fluoro-5- trifluoromethyl-phenyl)-hamstoff 127 mit 4-Chloro-3-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1o 1-(4-Chloro-
3-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-phenoxymethyl)-
[1 ,3,4]th.adiazol-2-yl]-harnstoff 128 mit 3,5-Bis-trifluoromethyl-anilin und Verbindung 1o 1-(3,5-Bis- trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-phenoxymethyl)-
[1 ,3,4]thiadiazol-2-yI]-hamstoff 129
Beispiel 5
Darstellung von 1 -[4-Chloro-5-methyl-2-(piperidin-4-yloxy)-phenyl]-3-[5- (3,4-dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff 3d . Analog dem Syntheseverfahren gemäß III b) wird mit 3b und 1a 3c hergestellt. 3c wird anschließend nach Verfahren IV zu 3d umgesetzt.
Beispiel 6
Verbindung 28 wird gemäß Verfahren V a) in (S)-1-[5-(1-Phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)- hamstoff 130 und
(R)-1-[5-(1-Phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)- hamstoff 131 aufgetrennt.
Verbindung 26 wird gemäß Verfahren V b) in (S)-1 -(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2- yl]-harnstoff Enantiomer 132 und
(R)-1-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2- yl]-harnstoff 133 aufgetrennt.
Verbindung 35 wird gemäß Verfahren V c) in
(S)-1-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-ethyl)-
[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff 134 und
(R)-1-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-ethyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff 135 aufgetrennt.
Die analytischen Kenndaten der Verbindungen sind in Tabelle 1 zusammengestellt:
Tabelle 1:
HPLC Methode 1 : 1 min 99 % A / 1 % B, in 2.5 min auf 100 % B und 1 min 100 % B; A: Wasser (0.1 % TFA), B: Acetonitril (0.1 % TFA); Detektion bei 254 nm; Säule: Chromolith SpeedRod RP 18
HPLC Methode 2: 0.5 min 99 % A / 1 % B, in 2.5 min auf 100 % B und 1 min 100 % B; A: Wasser (0.1 % TFA), B: Acetonitril (0.1 % TFA); Detektion bei 254 nm; Säule: Chromolith SpeedRod RP 18
HPLC Methode 3: Heptan/EtOH 70:30; Detektion bei 254 nm; Säule: Chiralcel OJ
HPLC Methode 4: EtOH; Detektion bei 254 nm; Säule: Chiralcel OJ
HPLC Methode 5: MeOH; Detektion bei 254 nm; Säule: Chiralpak AD
HPLC Methode 6: 2.5 min 80 % A / 20 % B, in 4 min auf 20 % A / 80 % B und 7 min 20 % A / 80 % B; A: Wasser (0.1 % HCOOH), B: Acetonitril (0.1 % HCOOH); Detektion bei 254 nm; Säule: C18 NUCLEODUR (MACHERY NAGEL)
Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel: 5
Beispiel A: Injektionsgläser
10 Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel l und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In-
, -- jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 0 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und lässt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung 5
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2P04 • 2 H2O, 28,48 g Na2HP04 • 12 H20 und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, 0 füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe 5 Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpresst, derart, dass jede Tablette 10 mg Wirkstoff 0 enthält.
Beispiel F: Dragees
p. Analog Beispiel E werden Tabletten gepresst, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln 0
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so dass jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält. 5 Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungenrι lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
5

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung einer oder mehrerer der Verbindungen der Forme! I
worin
Ar1 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch R1 substituiertes Phenyl, Naphthyl, Biphenyl oder Het,
Ar2 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch R2 substituiertes Phenyl, Naphthyl, Biphenyl oder Het,
Y O, S, CH-N02, C(CN)2 oder N-R4,
Z -O-, -S-, -CH2-(CH2)n-, -(CH2)n-CHA-, -CHA-(CH2)n-, -C(=0)-,
-CH(OH)-, -(CHA)nO-, -(CH2)nO-, -0(CHA)n-, -0(CH2)n-, -(CH2)nS-, -S(CH2)n-, -(CH2)nNH-, -NH(CH2)n-, -(CH2)nNA-, -NA(CH2)n-, -CHHal- oder -C(Hal)2-,
Het ein- oder zweikerniger aromatischer Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
R1, R2 unabhängig voneinander A, Ar', OR3, SR3, OAr', SAr', N(R3)2, NHAr', Hai, N02, CN, (CH2)nCOOR3, (CH2)nCON(R3)n, COR3,
S(0)mA, S(0)mAr\ NHCOA, NHCOAr', NHSOmA, NHSOmAr', SOmN(R3)2, -0-(CH2)n-N(R3)2, 0(CH2)nNHR3, 0(CH2)nNA2, 0(CH2)nC(CH3)2(CH2)nN(R3)2, NH(CH2)n(CH3)2(CH2)nN(R3)2, 0(CH2)nN(R3)SOmA, 0(CH2)nN(R3)SOmN(R3)A, 0(CH2)nN(R3)SOmAr', (CH2)nN(R3)SOmA, (CH2)nN(R3)SOmN(R3)A, (CH2)nN(R3)SOmAr', 0(CH2)nSOmA, 0(CH2)nSOmN(R3)A, 0(CH2)nSOmAr\ (CH2)nSOmA, (CH2)nSOmN(R3)A, (CH2)nSOmAr', -NH-(CH2)n-NH2, -NH- (CH2)n-NHA, -NH-(CH2)n-NA2, -NA-(CH2)n-NH2, -NA-(CH2)n- NHA, -NA-(CH2)n-NA2, -0-(CH2)n-Het1 oder Het1, R3 H, A oder (CH2)nAr\
R4 H, CN, OH, A, (CH2)mAr\ COR3, COAr', S(0)mA oder S(O)mAr',
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach 5 durch A, Ph, OH, OA, SH, SA, OPh, SPh, NH2) NHA, NA2,
NHPh, Hai, N02, CN, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, CHO, COA, S(0)mA, S(O)mPh, NHCOA, NHCOPh, NHS02A, NHS02Ph oder 10 S02NH2 substituiertes Phenyl,
Ph unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Hai, CN, COOR, COOH, NH2, N02, OH oder OA subsituiertes Phenyl, , ,- Het1 einkerniger gesättigter Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OA, CN, (CH2)nOH, (CH2)nHal, NH2, =NH, =N-OH, =N-OA und/oder Carbonylsauerstoff (=0) substituiert sein kann, 0
A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch
F und/oder Chlor ersetzt sein können,
Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 , 2, 3, 4 oder 5, 5 m 0, 1 oder 2, bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen 0 Verhältnissen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheiten bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt. 5
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Krankheit durch Thyrosin- und/oder Raf-Kinase/n verursacht, vermittelt und/oder propagiert wird/werden.
3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die
Krankheit durch A-Raf-, B-Raf- und/oder Raf- -Kinase verursacht, vermittelt und/oder propagiert wird.
4. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Krankheit eine hyperproliferative Erkrankung ist.
5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die
Erkrankung eine krebsartige Erkrankung ist.
6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Erkrankung Hirnkrebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs, Ösophaguskrebs, gynäkologischer Krebs, Schilddrüsenkrebs, Lymphom, chronische Leukämie oder akute Leukämie ist.
7. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Erkrankung nicht krebsartig ist.
8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Erkrankung Psoriasis, Endometriose, Vernarbung oder gutartige Prostatahyperplasie ist.
9. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Erkrankung eine Entzündung, Arthritis, Helicobacter pylori Infektion, Influenza A, eine immunologische Erkrankung, eine Autoimmunkrankheit oder X ' Immunschwächekrankheit ist.
10. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I eingesetzt wird, worin
Z -CH2-(CH2)n-, -(CH2)n-CHA, -CHA-O- oder -O- bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
11. Verbindungen allgemeinen Formel VI
worin
Ar1 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch R1 substituiertes Phenyl, Ar2 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch R2 substituiertes Phenyl oder Het,
Y O, Z -O-, -CH2-(CH2)n-, -(CH2)n-CHA-, -CHA-(CH2)n-, -C(=0)-,
-CH(OH)-, -CH(OA)-, -(CH2)nO-, -0(CH2)n-, -(CH2)nNH- oder -NH(CH2)n-,
Het ein- oder zweikerniger aromatischer Heterocyclus mit 1 bis 4
N-, O- und/oder S-Atomen, R1, R2 unabhängig voneinander A, OR3, Hai, N02, CN, S(0)mA, 0(CH2)nNA2 oder Het1, R3 H oder A, Het1 einkerniger gesättigter Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OA, CN, (CH2)nOH, (CH2)nHal, NH2,
=NH, =N-OH, =N-OA und/oder Carbonylsauerstoff (=0) 5 substituiert sein kann,
A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1-7 H-Atome durch
F und/oder Chlor ersetzt sein können,
Hai F, Cl, Br oder I,
10 n 0, 1 , oder 2, m 0, 1 oder 2, bedeuten,
, ι- sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
0
12. Verbindungen gemäß Formel I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass diese folgende Strukturen aufweisen: 1-(2-Methoxy-5-trifluoromethyl-phenyl)-3-(5-pyridin-4-ylmethyl-
[1 ,3,4]thiadiazol-2-yI)-harnstoff, 5 1 -(5-Chloro-2-methoxy-4-methyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy- benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff,
1 -[5-(3,4-Dimethoxybenzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3- trifluoromethoxy-phenyl)-harnstoff,
1 -[5-(1 -Phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-ylj-3-(3- 0 trifluoromethansulfonyl-phenyl)-harnstoff,
1-[5-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(2-methoxy-
5-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff,
1 -[5-(1 -Phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-p-tolyl-harnstoff , 5 1 -(2-Methoxy-5-methyl-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)-
[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff, 1 -(3-Chloro-4-methyl-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)- [1 ,3,43thiadiazol-2-yl]-harnstoff,
1 -(5-Chloro-2-methyf-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethy!)- [1 ,3,4jthiadiazol-2-yl]-hamstoff, 1-(3-Chloro-2-methyl-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-ethyl)-
[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff,
1-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-ethyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-y!]-harnstoff, 1-[5-(1-Phenyi-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-ylj-3-(3-trifluoromethyl- phenyl)-harnstoff,
1-[5-(1-Phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(4-trifluoromethyl- phenyl)-hamstoff, 1-[5-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(2-methoxy- phenyl)-harnstoff,
1 -[5-(1 -Phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(4-trifluoromethoxy- phenyl)-hamstoff,
1 -(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff,
1 -(4-Chloro-3-trifIuoromethyl-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff,
1 -[5-(2,3-Dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(4- trifluoromethoxy-phenyl)-hamstoff,
1-[5-(2,3-Dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(2- trifiuoromethoxy-phenyl)-hamstoff,
1-(5-Chloro-2,4-dimethoxy-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzy))- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff,
1-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol- 2-yl]-harnstoff,
1 -(3-Chloro-4-methoxy-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff,
1-[2-(2-Dimethylamino-ethoxy)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-[5-(1- phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff, 1-[4-Chloro-5-methyl-2-(piperidin-4-yloxy)-phenyl]-3-[5-(3,4- dimethoxy-benzyl)-[ ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff,
1 -(2-Methoxy-5-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)-
[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff,
1-(5-Chloro-2-methoxy-4-methyl-phenyl)-3-(5-pyridin-4-ylmethyl-
[1 ,3,4]thiadiazoI-2-yl)-harnstoff,
1 -(5-Pyridin-4-ylmethyl-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl)-3-(3- trifluoromethoxy-phenyl)-harnstoff, 1 -(5-Chloro-2-methoxy-4-methyl-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)-
[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff,
1-[5-(1-Phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3-trifluoromethoxy- phenyl)-hamstoff, 1 -(2-Methoxy-5-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-propyl)-
[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff,
1-(5-Chloro-2-methoxy-4-methyl-phenyl)-3-[5-(4-chloro- phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff,
1 -[5-(4-Chloro-phenoxymethyl)-[113,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3- trifluoromethoxy-phenyl)-harnstoff,
1-[4-Chloro-2-(2-dimethylamino-ethoxy)-5-methyl-phenyl]-3-[5- (1-phenyl-ethyl)-[1 ,3,4jthiadiazol-2-yl]-hamstoff,
1-[4-Chloro-2-(2-dimethylamino-ethoxy)-5-methyl-phenyl]-3-[5- (3,4-dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff,
1 -[5-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-ylj-3-[2-(2- dimethylamino-ethoxy)-5-trifluoromethyl-phenyl]-hamstoff,
1 -(2-Methoxy-5-methyl-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-propyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff,
1-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol- 2-yl]-harnstoff,
1 -(2,5-Dichloro-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2- yl]-harnstoff,
1-[5-(Hydroxy-phenyl-methyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3- trifluoromethyl-phenyl)-hamstoff, 1-(2-Methoxy-5-methyl-phenyl)-3-[5-(2-methyl-1-phenyl-propyl)-
[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff,
1-(2-Fluoro-5-trifIuoromethyl-phenyl)-3-(5-pyridin-4-ylmethyl-
[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl)-hamstoff,
1 -(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-(5-pyridin-4-yImethyl-
[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl)-hamstoff,
1 -[5-(3,4-Dimethoxy-benzoyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-m-tolyl- harnstoff, 1 -{5-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)~ethyl]-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl}-3-m- tolyl-harnstoff,
1 -(3-Chloro-4-methyl-phenyl)-3-[5-(2-methyl-1 -phenyl-propyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff, 1 -(3-Chloro-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-phenoxy)-
[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff,
1-(3-Chloro-phenyI)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzoyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff,
1-(3-Chloro-phenyl)-3-{5-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl}-harnstoff,
1 -(5-Chloro-2,4-dimethoxy-phenyi)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff,
1-(3-Chloro-phenyI)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzylamino)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff,
1-[5-(3,4-Dimethoxy-phenylamino)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff,
1 -[5-(3,4-Dimethoxy-phenoxy)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff,
1-[5-(4-Chloro-phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(4-fluoro- 3-trifluoromethyl-phenyl)-hamstoff,
1-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-3-{5-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)- ethyl]-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl}-hamstoff,
1-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzoyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff, 1-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy- benzylamino)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff,
1-{5-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-[1,3,4]thiadiazol-2-yl}-3-(3- trifIuoromethyl-phenyl)-hamstoff,
1-[5-(3,4-Dimethoxy-benzylamino)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff,
1-[5-(3,4-Dimethoxy-phenylamino)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(2- fluoro-3-trifiuoromethyl-phenyl)-harnstoff, 1 -[5-(3,4-Dimethoxy-phenoxy)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(2-fluoro-
3-trifluoromethyl-phenyl)-hamstoff,
1-[5-(3,4-Dimethoxy-phenoxy)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(4-fluoro- 3-trifluoromethyl-phenyl)-hamstoff, 1-[5-(3,4-Dimethoxy-benzoyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3-fluoro-
5-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff,
1-{5-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl}-3-(3- fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff,
1-[5-(3,4-Dimethoxy-benzoyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(2-fluoro-
5-trifluoromethyI-phenyl)-harnstoff,
1-[5-(3,4-Dimethoxy-benzoyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(4-fluoro- 3-trifluoromethyl-phenyl)-hamstoff,
1-[5-(3,4-Dimethoxy-benzoyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(2-fluoro- 3-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff,
1-{5-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl}-3-(4- fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-hamstoff,
1-{5-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl3-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl}-3-(2- fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-hamstoff,
1-{5-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl}-3-(2- fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl)-hamstoff,
1-[5-(3,4-Dimethoxy-benzylamino)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(2- fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff,
1-(4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-{5-[2-(3,4-dimethoxy- phenyl)-ethyl]-[1 ,3,4]thiadiazoI-2-yl}-hamstoff, 1-(4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy- benzoyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff,
1-(4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy- benzylamino)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff,
1-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy- phenylamino)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff,
1-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-benzoyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff, 1 -(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-3-{5-[2-(3,4-dimethoxy- phenyl)-ethyl]-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl}-harnstoff,
1-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy- benzylamino)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff, 1 -(3-Chloro-phenyl)-3-[5-(pyridin-4-yloxy)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]- hamstoff,
1-[5-(Pyridin-4-yloxy)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3-trifluoromethyl- phenyl)-hamstoff,
1 -(4-FI u oro-3-trif I uoromethyl-ph enyl )-3-[5-(pyrid in-4-yloxy)- [1 ,3,4jthiadiazo!-2-yl]-harnstoff,
1-(2-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(pyridin-4-yloxy)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff,
1-(2-Fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(pyridin-4-yloxy)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff,
1-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(pyridin-4-yloxy)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff,
1-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-3-[5-(4-chloro-phenoxymethyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff,
1 -[5-(4-Chloro-phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff,
1-[5-(3,4-Dimethoxy-benzoyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3- trifluoromethyl-phenyl)- hamstoff,
1 -[5-(3,4-Dimethoxy-phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-m- tolyl-hamstoff, 1-(3-Chloro-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy-phenoxymethyl)-
[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff,
1-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy- phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff,
1-[5-(3,4-Dimethoxy-phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3- trifluoromethyl-phenyl)-hamstoff,
1-[5-(3,4-Dimethoxy-phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(2- fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-hamstoff, 1 -[5-(3,4-Dimethoxy-phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3- fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl)-hamstoff,
1-[5-(3,4-Dimethoxy-phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(4- Tluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff, 1 -[5-(3,4-Dimethoxy-phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(2- fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff,
1-(4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy- phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazoI-2-yl]-harnstoff,
1-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(3,4-dimethoxy- phenoxymethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff,
(S)-1 -[5-(1 -Phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff,
(R)-1 -[5-(1 -Phenyl-ethyl)-[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-3-(3- trifluoromethyl-phenyl)-harnstoff,
(S)-1 -(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff Enantiomer,
(R)-1 -(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-3-[5-(1 -phenyl-ethyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-hamstoff,
(S)-1-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-ethyl)- [1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff,
(R)-1-(4-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-[5-(1-phenyl-ethyl)-
[1 ,3,4]thiadiazol-2-yl]-harnstoff sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 11 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man 0 a) eine Verbindung der Formel II
worin Y, Z und Ar2 jeweils die dieselbe Bedeutung haben wie in der herzustellenden Verbindung nach Anspruch 11 , und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktioneil0 abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III 5 Ar1-NH2 III,
worin Ar1 dieselbe Bedeutung hat wie in der herzustellenden Verbindung nach Anspruch 11 , Q umsetzt,
oder
c) eine Verbindung der Formel IV 5 Ar1 O IV s f
N"
worin Ar1 dieselbe Bedeutung hat wie in der herzustellenden Verbindung nach Anspruch 11,
mit einer Verbindung der Formel V
worin Z und Ar2 jeweils die dieselbe Bedeutung haben wie in der herzustellenden Verbindung nach Anspruch 11 ,
umsetzt,
und/oder
eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
14. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 11 und/oder eines ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Trägerund/oder Hilfsstoffe.
15. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
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