JP2022070923A - Ｐｇｉ２－受容体アゴニストを含む組成物、およびその調製のためのプロセス - Google Patents

Ｐｇｉ２－受容体アゴニストを含む組成物、およびその調製のためのプロセス Download PDF

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Abstract

【課題】ＰＧＩ２関連の障害の処置に有用である医薬組成物を提供する。【解決手段】２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）受容体アゴニストを含む医薬組成物である。【選択図】図１１Ａ

Description

いくつかの実施形態において、本発明は、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるプロスタサイクリン（ＰＧＩ２）受容体アゴニストの使用方法と、それらを含む組成物に関する。本発明の組成物は、例えば：肺高血圧症（ＰＡＨ）；特発性のＰＡＨ；家族性のＰＡＨ；膠原血管病、先天性心疾患、門脈圧亢進症、ＨＩＶ感染症、薬剤または毒素の摂取、遺伝性出血性毛細管拡張症、脾臓摘出、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）、または肺毛細管血管腫症（ＰＣＨ）に関連するＰＡＨ；重大な静脈または毛細管の合併症を伴うＰＡＨ；血小板凝集；冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳乏血発作；アンギナ、脳卒中；虚血再潅流障害；再狭窄；心房細動；血管形成術または冠状動脈バイパス術を受けた個体、または心房細動を患う個体における凝血形成；アテローム血栓症；喘息またはその症状；糖尿病性末梢神経障害、糖尿病腎症、または糖尿病網膜症等の糖尿病関連の障害；緑内障、または異常な眼内圧を伴う他の眼疾患；高血圧症；炎症；乾癬；乾癬性関節炎；関節リウマチ；クローン病；移植拒絶反応；多発性硬化症；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；潰瘍性大腸炎；アテローム性動脈硬化、ざ瘡；Ｉ型糖尿病；ＩＩ型糖尿病；敗血症；および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置に有用である。
ＰＧＩ２は、シクロオキシゲナーゼ経路を介し、アラキドン酸に由来する脂質分子である。それは強力な血管拡張薬であり、抗増殖性であり、抗血栓症であり、およびＧタンパク質連結受容体（ＰＧＩ２受容体；例えばヒトＰＧＩ２受容体、ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＰ＿０００９５１、およびその対立遺伝子）のアゴニストとしてその効果を媒介する抗血小板剤である。ＰＧＩ２受容体へのＰＧＩ２（または他のそのようなアゴニスト）の結合が、Ｇタンパク質との結合をもたらし、および細胞内のｃＡＭＰレベルを高めることが知られている（例えば、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ，２００６，４５４：８０－８８を参照）。
ＰＡＨは、右室肥大をもたらす進行性の肺血管症を特徴とする、生死にかかわる疾患である。処置をせずにいると右心不全が生じる。肺血管への血管拡張性および抗増殖性の効果を有するプロスタサイクリンは、正常な対照と比較して、ＰＡＨを有する患者では低いことがわかっている。プロスタサイクリンまたはプロスタサイクリンの類似体（すなわちＰＧＩ２－受容体のアゴニスト）の外因性投与は、ＰＡＨの処置において重要な戦略になっている。（例えば、Ｔｕｄｅｒ ｅｔ ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ．Ｍｅｄ，１９９９，１５９：１９２５－１９３２；Ｈｕｍｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ，２００４，４３：１３Ｓ－２４Ｓ；Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，２００６，１１：６０９－６１９；ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００６，１１４：１４１７－１４３１；Ｒｏｓｅｎｋｒａｎｚ，Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ，２００７，９６：５２７－５４１；Ｄｒｉｓｃｏｌｌ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２００８，９：．２ ６５－８１を参照）。
トレプロスチニルとイロプロストは、プロスタサイクリンのように、経口活性ではない、ＦＤＡにより承認されたプロスタサイクリンの類似体である。ベラプロストは、日本ではＰＡＨの処置用に承認されたプロスタサイクリンの経口活性の類似体であるが、ヨーロッパと米国ではＰＡＨの処置用の登録に失敗している。ＦＤＡにより承認された３つの医薬品のうち、プロスタサイクリンは、ＰＡＨ患者において最もよく研究されている。これらの医薬品を用いたＰＡＨの処置のおよその年間コストは、用量に応じて２５，０００ドルから２００，０００ドルである。現在、多くの専門家が、静脈内プロスタサイクリンを、最も病気の重いＰＡＨ患者の処置のための最も信頼できる薬剤であると考えている。プロスタサイクリンの短い半減期ゆえに、静脈内処置は、持続注入の必要によって複雑になる。注入が不意に中断されると、患者は可能性として致命的な反動的（ｒｅｂｏｕｎｄ）肺高血圧症のリスク、および敗血症を含むカテーテル関連の併発症のかなりのリスクにさらされる（例えば、Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，２００６，１１：６０９－６１９；Ｎａｅｉｊｅ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２００７，８：２２４７－２２６５；Ｓｔｒａｕｓｓ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｓｔ．Ｍｅｄ，２００７，２８：１２７－１４２；Ｄｒｉｓｃｏｌｌ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２００８，９：６５－８１を参照）。
現在有効なＰＧＩ２－受容体アゴニストに類似する臨床的利点を提供する、経口的に有効な非プロスタノイドＰＧＩ２－受容体アゴニストは、ＰＡＨのケアの基準を改善する潜在力を有する。本発明の組成物は、ＰＧＩ２－受容体アゴニスト、化合物１、新規な非プロスタノイドの、アレーナ ファーマシューティカルズによって発見された経口薬候補を含み、およびＰＡＨの処置用に意図されている。化合物１は、ＰＣＴ公報ＷＯ２００９／１１７０９５号に開示されており、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。化合物１、それに関連する塩、プロドラッグ、結晶形、および中間体への様々な合成経路が、ＰＣＴ公報ＷＯ２０１１／０３７６１３号に報告されており、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）は、ＷＯ２００９／１１７０９５号に開示されている（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
化合物１は、ＰＧＩ２－受容体を標的とする、経口の１日１回のオプションを患者に提供することによるＰＡＨのための処置を改善する潜在力を有する。化合物１の可能性の観点から、化合物のこのクラスに関係する副作用が患者で観察される場合もある。そのような副作用の例として悪心と頭痛があげられる。
化合物１は、長い血漿内半減期（～２４時間）を有する。多くの活性化合物とは異なり、化合物１の持続放出製剤は、１日１回の投薬を達成する必要はない。しかしながら、（悪心および頭痛等の）副作用は、ＩＰ受容体を標的とする化合物のクラスに関係し、および化合物１は、特に強力なＩＰ受容体アゴニストである。したがって、生命を脅かす障害を有する患者のための処置を最適化するために、１日１回の投薬と改善された薬物動態との平衡を保つために化合物１の放出を加減する新たな医薬組成物を開発することが望まれる。
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
Figure 2022070923000002
 および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、該組成物は、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の１つ以上である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約１５重量％～約３５重量％は、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
（ｂ）化合物の約２４重量％～約５９重量％は、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および／または
（ｃ）化合物の約４３重量％～約９６重量％は、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出される。
いくつかの実施形態において、放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
いくつかの実施形態において、放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、４０～６０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定される。
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
Figure 2022070923000003
 および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、該組成物は、放散速度（ａ）である水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約１５重量％～約３５重量％は、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
Figure 2022070923000004
 および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、該組成物は、放散速度（ｂ）である水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ｂ）化合物の約２４重量％～約５９重量％は、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；
放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
Figure 2022070923000005
 および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、該組成物は、放散速度（ｃ）である水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ｃ）化合物の約４３重量％～約９６重量％は、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され；
放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
Figure 2022070923000006
 および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、該組成物は、放散速度（ａ）および（ｂ）である水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約１５重量％～約３５重量％は、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；および
（ｂ）化合物の約２４重量％～約５９重量％は、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；
放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
Figure 2022070923000007
 および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、該組成物は、放散速度（ａ）および（ｃ）である水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約１５重量％～約３５重量％は、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；および
（ｃ）化合物の約４３重量％～約９６重量％は、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され；
放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
Figure 2022070923000008
 および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、該組成物は、放散速度（ｂ）および（ｃ）である水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ｂ）化合物の約２４重量％～約５９重量％は、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および
（ｃ）化合物の約４３重量％～約９６重量％は、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され；
放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
Figure 2022070923000009
 および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、該組成物は、放散速度（ａ）、（ｂ）および（ｃ）である水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約１５重量％～約３５重量％は、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
（ｂ）化合物の約２４重量％～約５９重量％は、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および
（ｃ）化合物の約４３重量％～約９６重量％は、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され；
放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
いくつかの実施形態において、水性媒体中で、本明細書に開示される化合物の重量あたりの放散速度を有する組成物が本明細書に提供され、ここで放散速度は、０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される放散速度である。
いくつかの実施形態において、水性媒体中で、本明細書に開示される化合物の重量あたりの放散速度を有する組成物が本明細書に提供され、ここで放散速度は、０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、５０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定される放散速度である。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物がここで提供され、該組成物は錠剤である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物がここで提供され、該組成物は湿式製粒法を使用して生成された錠剤中にある。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、ここで該組成物は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む賦形剤を含み、該賦形剤は、約４０重量％～約６０重量％に等しい量で存在する。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、ここで該組成物は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む賦形剤を含み、該賦形剤は、約４０重量％～約６０重量％に等しい量で存在する。いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、ここで該組成物は第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および本明細書に開示される化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物を調製するためのプロセスが本明細書に提供され、ここで該プロセスは、該組成物を作るために、化合物、エタノール、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第１の賦形剤、および２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第２の賦形剤を混合する工程を含む。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、ここで該組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖；（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖；および（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含み；および第２の賦形剤は、ポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物、第１の賦形剤、および第２の賦形剤を含む混合物を硬化する工程を含むプロセスによって調製される医薬組成物が本明細書に提供され、ここで組成物を形成するために、第１の賦形剤は（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖；（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖；および（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含み、および第２の賦形剤は、ポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む。
いくつかの実施形態において、医薬組成物を調製するためのプロセスが本明細書に提供され、該プロセスは、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物、第１の賦形剤、および第２の賦形剤を含む混合物を硬化する工程を含み、ここで組成物を形成するために、第１の賦形剤は（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖；（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖；および（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含み、および第２の賦形剤は、ポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む。
即時放出製剤の化合物１の放出特性を示す。 化合物１（フローチャート中の「ＡＰＩ」）を含む放出調節医薬組成物を製造するためのプロセスの例のフローチャートを示す。 変動比率のＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３：Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を有する、化合物１を含むカプセルに関する溶解特性を示す。即時放出（ＩＲ）組成物の特性（左端のプロット）もまた、比較のために示される。 様々な保存時間で７５：２５の比率のＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３：Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を用いた、化合物１を含むカプセルに関する溶解特性を示す。 Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３中の化合物１の０．０４ｍｇのカプセルに関する溶解特性を示す。（ｉ）初期（時間＝０）。 Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３中の化合物１の０．０４ｍｇのカプセルに関する溶解特性を示す。（ｉｉ）４０℃で１８時間の硬化後。 Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３中の化合物１の０．０４ｍｇのカプセルに関する溶解特性を示す。（ｉｉｉ）２週間、４０℃で７５％のＲＨでの貯蔵後。 ５０：５０のポロキサマー１８８：食品グレードのＧＭＳで化合物１を含むカプセルに関する溶解特性を示し、（ｉ）未硬化（Ｔ＝０）、（ｉｉ）５０℃で１８時間の硬化後、（ｉｉｉ）１週間の硬化後、４０℃で７５％のＲＨでの貯蔵後、（ｉｖ）２週間の硬化後、４０℃で７５％のＲＨでの貯蔵後、および（ｖ）４週間の硬化後、４０℃で７５％のＲＨでの貯蔵後の、溶解特性を示す。 ５０℃で１８時間の（ｉ）硬化前と（ｉｉ）硬化後の、５０：５０の重量比率でポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳを含むカプセルの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）スペクトルの比較を示す。実線は、５０：５０のポロキサマー－ＧＭＳ、１８時間、５０℃での０．０４ｍｇの化合物１に関する；および破線は、５０：５０のポロキサマー－ＧＭＳ、Ｔ＝０での０．０４ｍｇの化合物１に関する。 ５０℃で１８時間の（ｉ）硬化前と（ｉｉ）硬化後の、５０：５０の重量比率でポロキサマー１８８と研究用グレードのＧＭＳを含むカプセルの粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。５０℃で１８時間の（ｉ）硬化前および（ｉｉ）硬化後の、ポロキサマー１８８と研究用グレードのＧＭＳを５０：５０の重量比率で含むカプセルの粉末Ｘ線回折スペクトル。さらに、（ｉｉｉ）５０℃で１８時間の硬化後の、５０：５０の重量比率でポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳを含むカプセルのＰＸＲＤスペクトルが比較のために示される。 （ｉ）硬化前（「未硬化」）、（ｉｉ）４７．５℃で１０時間の部分的硬化後（「部分的硬化」）、および（ｉｉｉ）５０℃で１８時間の硬化後（「完全硬化」）の、５０：５０の重量比率でポロキサマー１８８と研究用グレードのＧＭＳを含むカプセルの３つの粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。 ７０：３０の重量比率でポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳ、および０．５ｍｇの化合物１を含む医薬組成物の放出特性を示す。 ５０：５０の重量比率でポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳ、および０．５ｍｇの化合物１を含む医薬組成物の放出特性を示す。 ３０：７０の重量比率でポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳ、および０．５ｍｇの化合物１を含む医薬組成物の放出特性を示す。 以下の組成物の放出特性を示す：（Ａ）０．０３ｍｇの化合物１を含む即時放出組成物；（Ｂ）５０：５０の重量比率でポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳ、および０．０３ｍｇの化合物１を含む組成物；（Ｃ）４０：６０の重量比率でポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳ、および０．０３ｍｇの化合物１を含む組成物；（Ｄ）３０：７０の重量比率でポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳ、および０．０３ｍｇの化合物１を含む組成物。 ３０：７０の重量比率でポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳ、および０．１２ｍｇの化合物１を含む組成物に関する放出特性を示す。 化合物１（０．０５ｍｇ）、メトセルＫ４ＭプレミアムＣＲ（２５ｍｇ）、およびメトセル１００プレミアムＬＶＣＲ（２５ｍｇ）を含む錠剤に関する溶解特性を示す。各プロットの点は平均値を表す；（ａ）菱形：初期溶解特性；（ｂ）正方形：６ヶ月間の４０℃で７５％のＲＨでの貯蔵後の特性。 化合物１（０．５ｍｇ）、メトセルＫ４ＭプレミアムＣＲ（２５ｍｇ）、およびメトセル１００プレミアムＬＶＣＲ（２５ｍｇ）を含む錠剤に関する溶解特性を示す。各プロットの点は平均値を表す；（ａ）菱形：初期溶解特性；（ｂ）正方形：６ヶ月間の４０℃で７５％のＲＨでの貯蔵後の特性。 以下に関する溶解特性を示す：（ａ）（菱形）化合物１（０．０５ｍｇ）、メトセルＫ４ＭプレミアムＣＲ（２５ｍｇ）、およびメトセル１００プレミアムＬＶＣＲ（２５ｍｇ）を含む錠剤；（ｂ）（正方形）化合物１（０．５ｍｇ）、メトセルＫ４ＭプレミアムＣＲ（２５ｍｇ）、およびメトセル１００プレミアムＬＶＣＲ（２５ｍｇ）を含む錠剤；および（ｃ）（三角形）化合物１（０．０３ｍｇ）、３０：７０の比率でポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳを含むカプセル。各プロットの点は平均値を表す；３つのすべての溶解特性は、６ヶ月間の４０℃で７５％のＲＨでの貯蔵後に判定された。特性（ａ）と（ｂ）は、１００ｒｐｍでＵＳＰ１（バスケット）を使用して判定された。特性（ｃ）は、５０ｒｐｍでＵＳＰ２（パドル）を使用して判定された。 実施例８に記載される治験での投与前および投与後４時間に測定された化合物１の平均血漿濃度を示す。
化合物１は強力なＩＰ受容体アゴニストである。治療目的に必要とされる化合物１の低用量ゆえに、固形の経口投薬形態（錠剤等）は、含量均一性を達成するために広範囲の剤型の開発を必要とするだろう。したがって液体入り硬カプセルが、化合物１を用いた最初の臨床研究のための即時放出製剤と共に開発された。しかしながら、即時放出カプセル製剤は、高いＣｍａｘとピーク値・トラフ値変動を有し、これは耐用性と患者のコンプライアンスに影響を与え得る。これらの懸念を緩和するために、即時放出カプセル製剤に関する投与量は、１日２回に減らされ、投与された。
放出調節カプセル製剤は、即時放出製剤の欠点に取り組みながら、１日１回の用量を達成するために、続く臨床研究のために開発された。これらの放出調節カプセル製剤は、望ましい組み合わせの特性を実証し、安定した放出特性と改善された薬物動態との、１日１回の投与のバランスを保った。放出調節錠剤の製剤もまた、含量の均一性を達成し、さらに安定性と製造工程を改善するために開発された。化合物１のそのような放出調節製剤が本明細書に記載される。
＜定義＞
明確性と一貫性のために、以下の定義がこの特許文書全体にわたって使用される。
本明細書で使用される用語「アゴニスト」は、Ｇタンパク質結合受容体、例えばＰＧＩ２と相互に作用し、かつそれを活性化し、それによってその受容体の生理的または薬学的な応答特性を開始することができる部分を指す。例えば、アゴニストは、受容体に結合する際の細胞内の反応を活性化し、または膜へのＧＴＰ結合を増強し得る。
用語「処置を必要とする」と処置を指す場合の用語「必要とする」は区別なく使用され、個体または動物が処置を必要としている、または処置から利益を得ていることの介護者（例えば、ヒトの場合は医師、看護士、ナースプラクティショナー等；ヒト以外の哺乳動物を含む動物の場合には獣医）による判断を指す。この判断は、介護者の専門技術の領域にあるが、本発明の化合物によって処置可能な疾患、疾病、または障害の結果として、個体または動物が病気である、または将来病気になるという知識を含む様々な因子に基づいてなされる。したがって、本発明の化合物は、予防的または防止的手法において使用することができ；または本発明の化合物は、疾患、疾病、または障害を緩和、阻害、または改善するために使用することができる。
用語「個体」は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、および最も好ましくはヒトを含む任意の動物を指す。
用語「調節する、または調節すること」は、特定の活性、機能、または分子の量、質、反応または効果の増加または減少を指す。
用語「組成物」は、少なくとも１つの追加の構成要素と組み合わせた、限定されないが本発明の化合物の塩、溶媒和物、および水和物を含む化合物を指す。
用語「医薬組成物」は、限定されないが本発明の化合物の塩、溶媒和物、および水和物を含む、本明細書に記載されるような化合物等の、少なくとも１つの活性成分を含む組成物を指し、それによって組成物は、哺乳動物（例えば限定されないがヒト）における特定の効果的な結果を追求する研究に適用可能である。当業者は、活性成分が職人の必要性に基づいた所望の効果的な結果を有しているか否かを判定するのに適切な技術を理解し認識するであろう。
「ヒプロメロース」と呼ばれる場合もある用語「ヒドロキシプロピルメチルセルロース」は、メチルセルロースのプロピレングリコールエーテルを指す。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは異なる粘度において有効である。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであってもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、メトセルＫ４ＭプレミアムＣＲであってもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであってもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、メトセルＫ１００プレミアムＬＶＣＲであってもよい。
用語「（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖；（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖；および（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体」は、ポリ（エチレン酸化物）－ブロック－ポリ（プロピレン酸化物）－ブロック－ポリ（エチレンオキシド）ブロック共重合体を指す。
本明細書で使用される用語「ポリオキシエチレン油脂」は、１つ以上のヒドロキシル置換脂肪酸から抽出した１つ以上のグリセリドとの、変動量のエチレンオキシドの反応から得られた単一の化合物または化合物の混合物を含む、または実質的にそれらから成る賦形剤のクラスを指す。ヒドロキシル置換脂肪酸の例としてリシノール酸があげられる。１つ以上のヒドロキシル置換脂肪酸から抽出したグリセリドの例として、ヒマシ油があげられる。ポリオキシエチレン油脂の例として、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（以前はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０として知られていた）（ＢＡＳＦ，Ｍｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ，ＮＪ）があげられる。
用語「ステアロイルポリオキシルグリセリド（ｐｏｌｙｏｘｙｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）」は、３００～４０００の名目上の平均相対分子量を有する、グリセロールのモノエステルとジエステルとトリエステル、およびポリエチレングリコールのモノエステルとジエステルとの混合物を意味する。ステアロイルポリオキシルグリセリドの例として、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，Ｆｒａｎｃｅ）とＡｃｃｏｎｏｎ（登録商標）Ｃ－５０（ＡＢＩＴＥＣ，ＵＳＡ）等のステアロイルポリオキシル－３２グリセリドがあげられる。
本明細書に使用される用語「ポロキサマー」は、（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖；（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖；および（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含む賦形剤を指す。いくつかの実施形態において、共重合体は約１７５００以下の平均分子量、例えば約７６８０～約９５１０等の平均分子量を有する。いくつかの実施形態では、賦形剤は、共重合体から実質的に成る。いくつかの実施形態では、賦形剤は共重合体である。
いくつかの実施形態では、共重合体は、以下の化学構造によって表され：
Figure 2022070923000010
 ここで、各発生での変数ａに関する共重合体の値は独立して、１～約１４１であり、例えば約６４～約１４１、約８０～約１０１、または１～約１０１等であり：および変数ｂに関する共重合体の値は１～約５６であり、例えば約２７～約５６、約３７～約４４等である。ポロキサマーは既知であり、または当技術の方法によって調製することができる。多くのポロキサマーが市販で入手可能である。ポロキサマーの代表的な例として、限定されないが、ポロキサマー１２４（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ４４ＮＦ）、ポロキサマー１８８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８ＮＦ）、ポロキサマー２３７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ８７ＮＦ）、ポロキサマー３３８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８ＮＦ）、ポロキサマー４０７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７ＮＦ）等があげられる。
いくつかの実施形態において、変数ａと変数ｂに関する共重合体の値は、以下のとおりである：
Figure 2022070923000011
用語「グリセロールモノステアレート」（「モノステアリン酸グリセリン」または「ＧＭＳ」とも呼ばれる）は、本明細書で使用されるように、グリセロールとステアリン酸のモノエステルを含む賦形剤を指す。
「モノグリセリド含量」とも呼ばれる用語「モノエステル含量」は、賦形剤中のモノエステル、グリセロールとステアリン酸のジエステル、グリセロールとステアリン酸のトリエステル、およびグリセロールの量の合計に対する、賦形剤中のグリセロールとステアリン酸のモノエステルの、モル百分率としての量である。グリセロールモノステアレート（ＧＭＳ）の様々な形態が市販で入手可能である。「研究用グレード」のＧＭＳは、「ＮＦ」グレードのＧＭＳよりも低いモノエステル含量を有する。ＮＦグレードのＧＭＳは、「食品グレード」のＧＭＳよりも低いモノエステル含量を有する。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は食品グレードのＧＭＳを含む。本明細書で使用されるように、「食品グレード」のＧＭＳは、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有する。市販で入手可能なＧＭＳの代表的な例として、限定されないが、Ｍｙｖｅｒｏｌ（商標）１８－０４Ｋ、Ｍｙｖｅｒｏｌ（商標）１８－０６Ｋ、Ｍｙｖｅｒｏｌ（商標）１８－０６ＰＫ、Ｍｙｖｅｒｏｌ（商標）１８－０４Ｋ等があげられる。
本明細書で使用される用語「硬化組成物」は、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物、一緒に硬化される第１の賦形剤と第２の賦形剤を含む医薬組成物を指す。
用語「治療上有効な量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医、あるいは介護者または個体によって探求される、組織、系、動物、個体またはヒトにおける生物学的反応または医薬による反応を引き出す活性化合物または医薬品の量を指し、これは、以下の１つ以上を含む：
（１）疾患の予防、例えば、疾患、疾病、または障害にかかりやすいが、その疾患の病状または総合的症状をまだ経験していない、または示していない個体における疾患、疾病、または障害の予防；
（２）疾患の阻害、例えば、疾患、疾病または障害の病状または総合的症状を経験している、または示している個体における疾患、疾病または障害の阻害（即ち、病状および／または総合的症状のさらなる発展を阻止）；および
（３）疾患の寛解、例えば、疾患、疾病または障害の病状または総合的症状を経験している、または示している個体における疾患、疾病または障害の寛解（即ち、病状および／または総合的症状の逆転）。
その後に化合物１の量の列挙（例えば０．０１ｍｇの化合物１等）が続く用語「～と同等の量」は、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の列挙される量に等しいその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物の量を指す。
用語「重量％」は、化合物１等または賦形剤等の組成物中に存在する構成要素の量を指す場合、組成物の重量％としてその組成物の量を指す。
化合物に関連して、本明細書において「溶解速度」とも呼ばれる用語「放散速度」は、規定期間にわたって水性媒体中で放出されるその化合物のパーセンテージ量を指す。例えば、「放散速度（ａ）である水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度、ここで（ａ）化合物の約１５重量％～約３５重量％は最初の２時間にわたり放出される」という詳述は、最初の２時間にわたり放出される化合物の重量％が、化合物の開始量の約１５重量％～約３５重量％であることを意味する。化合物に関連して、本明細書において「溶解特性」とも呼ばれる用語「放出特性」は、水性媒体中で経時的に放出されるその化合物のパーセンテージ量を示すプロットを指す。水性媒体は、本明細書に記載されるような水性媒体であってもよい。
＜組成物および製造のプロセス＞
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
Figure 2022070923000012
 および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、該組成物は、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の１つ以上である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約１５重量％～約３５重量％は、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
（ｂ）化合物の約２４重量％～約５９重量％は、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および／または
（ｃ）化合物の約４３重量％～約９６重量％は、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出される。
いくつかの実施形態において、放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
いくつかの実施形態において、放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、４０～６０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定される。
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
Figure 2022070923000013
 および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、該組成物は、放散速度（ａ）である水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約１５重量％～約３５重量％は、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
Figure 2022070923000014
 および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、該組成物は、放散速度（ｂ）である水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ｂ）化合物の約２４重量％～約５９重量％は、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；
放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
Figure 2022070923000015
 および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、該組成物は、放散速度（ｃ）である水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ｃ）化合物の約４３重量％～約９６重量％は、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され；
放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
Figure 2022070923000016
 および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、該組成物は、放散速度（ａ）および（ｂ）である水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約１５重量％～約３５重量％は、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；および
（ｂ）化合物の約２４重量％～約５９重量％は、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；
放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
Figure 2022070923000017
 および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、該組成物は、放散速度（ａ）および（ｃ）である水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約１５重量％～約３５重量％は、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；および
（ｃ）化合物の約４３重量％～約９６重量％は、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され；
放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
Figure 2022070923000018
 および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、該組成物は、放散速度（ｂ）および（ｃ）である水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ｂ）化合物の約２４重量％～約５９重量％は、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および
（ｃ）化合物の約４３重量％～約９６重量％は、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され；
放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
Figure 2022070923000019
 および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、該組成物は、放散速度（ａ）、（ｂ）および（ｃ）である水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約１５重量％～約３５重量％は、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
（ｂ）化合物の約２４重量％～約５９重量％は、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および
（ｃ）化合物の約４３重量％～約９６重量％は、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され；
放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
いくつかの実施形態において、水性媒体中で、本明細書に開示される化合物の重量あたりの放散速度を有する組成物が本明細書に提供され、ここで放散速度は、０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される放散速度である。
いくつかの実施形態において、水性媒体中で、本明細書に開示される化合物の重量あたりの放散速度を有する組成物が本明細書に提供され、ここで放散速度は、０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、５０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定される放散速度である。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物がここで提供され、該組成物は錠剤である。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物がここで提供され、該組成物はカプセルである。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される放散速度（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の１つ以上を有する組成物が本明細書に提供され、ここで該組成物は、（１）ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロースのエーテル、（２）セルロースのエステル、（３）酢酸セルロース、（４）エチルセルロース、（５）ポリ酢酸ビニル、（６）アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルをベースとする中性の共重合体、（７）アクリル酸と第四アンモニウム基を伴うメタクリル酸エステルの共重合体、（８）ｐＨ鈍感応性アンモニオメタクリル酸共重合体、（９）ポリエチレンオキシド、（１０）ポリビニルピロリドン、（１１）キサンタンガムとローカストビーンガム等の天然由来の多糖、（１２）ポリエチレングリコール、（１３）ポリプロピレングリコール、（１４）ヒマシ油、（１５）トリアセチン、（１６）クエン酸トリブチル、（１７）トリ－クエン酸エチル、（１８）アセチルトリ－ｎ－クエン酸ブチル、（１９）フタル酸ジエチル、（２０）セバシン酸ジブチル、（２１）アセチル化モノグリセリドおよびジグリセリド、およびそれらの混合物から成る群から選択される１つ以上の賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（２）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（３）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（４）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（５）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（６）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（７）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（８）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（９）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１０）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１１）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１２）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１３）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１４）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１）、（２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１）、（３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１）、（４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１）、（５）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１）、（６）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１）、（７）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１）、（８）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１）、（９）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（２）、（３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（２）、（４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（２）、（５）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（２）、（６）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（２）、（７）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（２）、（８）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（２）、（９）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（２）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（２）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（２）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（２）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（２）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（３）、（４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（３）、（５）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（３）、（６）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（３）、（７）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（３）、（８）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（３）、（９）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（３）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（３）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（３）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（３）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（３）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（４）、（５）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（４）、（６）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（４）、（７）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（４）、（８）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（４）、（９）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（４）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（４）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（４）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（４）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（４）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（５）、（６）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（５）、（７）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（５）、（８）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（５）、（９）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（５）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（５）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（５）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（５）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（５）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（６）、（７）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（６）、（８）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（６）、（９）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（６）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（６）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（６）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（６）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（６）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（７）、（８）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（７）、（９）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（７）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（７）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（７）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（７）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（７）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（８）、（９）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（８）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（８）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（８）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（８）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（８）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（９）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（９）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（９）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤
は、（９）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（９）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１０）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１０）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１０）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１０）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１１）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１１）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１１）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１２）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１２）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１３）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、ここで該組成物は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む賦形剤を含む。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、ここで該組成物は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む賦形剤を含み、該賦形剤は、約４０重量％～約６０重量％に等しい量で存在する。いくつかの実施形態において、該組成物は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む賦形剤を含み、該賦形剤は、約４５重量％～約５５重量％に等しい量で存在する。いくつかの実施形態において、該組成物は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む賦形剤を含み、該賦形剤は、約５０重量％に等しい量で存在する。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、ここで該組成物は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む賦形剤を含む。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、ここで該組成物は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む賦形剤を含み、該賦形剤は、約４０重量％～約６０重量％に等しい量で存在する。いくつかの実施形態において、該組成物は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む賦形剤を含み、該賦形剤は、約４５重量％～約５５重量％に等しい量で存在する。いくつかの実施形態において、該組成物は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む賦形剤を含み、該賦形剤は、約５０重量％に等しい量で存在する。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、ここで該組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、ここで第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および本明細書に開示される、化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物を調製するためのプロセスが本明細書に提供され、ここで該プロセスは、化合物、エタノール、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第１の賦形剤、および２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第２の賦形剤を混合する工程を含む。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、ここで該組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、ここで第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、該組成物は、放散速度（ａ）である水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約１５重量％～約３５重量％は、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、ここで該組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、ここで第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、該組成物は、放散速度（ｂ）である水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ｂ）化合物の約２４重量％～約５９重量％は、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；
放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、ここで該組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、ここで第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、該組成物は、放散速度（ｃ）である水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ｃ）化合物の約４３重量％～約９６重量％は、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され；
放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、ここで該組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、ここで第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、該組成物は、放散速度（ａ）および（ｂ）である水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約１５重量％～約３５重量％は、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；および
（ｂ）化合物の約２４重量％～約５９重量％は、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；
放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、ここで該組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、該組成物は、放散速度（ａ）および（ｃ）である水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約１５重量％～約３５重量％は、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；および
（ｃ）化合物の約４３重量％～約９６重量％は、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され；
放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、ここで該組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、該組成物は、放散速度（ｂ）および（ｃ）である水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ｂ）化合物の約２４重量％～約５９重量％は、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および
（ｃ）化合物の約４３重量％～約９６重量％は、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され；
放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、ここで該組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、該組成物は、放散速度（ａ）、（ｂ）および（ｃ）である水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約１５重量％～約３５重量％は、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
（ｂ）化合物の約２４重量％～約５９重量％は、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および
（ｃ）化合物の約４３重量％～約９６重量％は、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され；
放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、ここで該組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、第１の賦形剤は、約５重量％から約４５重量％に等しい量で存在し、および第２の賦形剤は、約５重量％から約４５重量％に等しい量で存在する。いくつかの実施形態では、第１の賦形剤は、約１０重量％から約４０重量％に等しい量で存在し、および第２の賦形剤は、約１０重量％から約４０重量％に等しい量で存在する。いくつかの実施形態では、第１の賦形剤は、約１２．５重量％から約３７．５重量％に等しい量で存在し、および第２の賦形剤は、約１２．５重量％から約３７．５重量％に等しい量で存在する。いくつかの実施形態では、第１の賦形剤は、約１２．５重量％から約３７．５重量％に等しい量で存在し、および第２の賦形剤は、約１２．５重量％から約３７．５重量％に等しい量で存在する。
いくつかの実施形態において、水性媒体中で、本明細書に開示される化合物の重量あたりの放散速度を有する組成物が本明細書に提供され、ここで放散速度は、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される放散速度である。いくつかの実施形態において、水性媒体は、０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物がここで提供され、該組成物は錠剤である。いくつかの実施形態において、錠剤はコアとコーティングを含む。いくつかの実施形態において、コアは、（１）ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロースのエーテル、（２）セルロースのエステル、（３）酢酸セルロース、（４）エチルセルロース、（５）ポリ酢酸ビニル、（６）アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルをベースとする中性の共重合体、（７）アクリル酸と第四アンモニウム基を伴うメタクリル酸エステルの共重合体、（８）ｐＨ鈍感応性アンモニオメタクリル酸共重合体、（９）ポリエチレンオキシド、（１０）ポリビニルピロリドン、（１１）キサンタンガムとローカストビーンガム等の天然由来の多糖、（１２）ポリエチレングリコール、（１３）ポリプロピレングリコール、（１４）ヒマシ油、（１５）トリアセチン、（１６）クエン酸トリブチル、（１７）トリ－クエン酸エチル、（１８）アセチルトリ－ｎ－クエン酸ブチル、（１９）フタル酸ジエチル、（２０）セバシン酸ジブチル、（２１）アセチル化モノグリセリドおよびジグリセリド、およびそれらの混合物から成る群から選択される１つ以上の賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、コアはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態において、コーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない。いくつかの実施形態において、コーティングは、（１）ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロースのエーテル、（２）セルロースのエステル、（３）酢酸セルロース、（４）エチルセルロース、（５）ポリ酢酸ビニル、（６）アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルをベースとする中性の共重合体、（７）アクリル酸と第四アンモニウム基を伴うメタクリル酸エステルの共重合体、（８）ｐＨ鈍感応性アンモニオメタクリル酸共重合体、（９）ポリエチレンオキシド、（１０）ポリビニルピロリドン、（１１）キサンタンガムとローカストビーンガム等の天然由来の多糖、（１２）ポリエチレングリコール、（１３）ポリプロピレングリコール、（１４）ヒマシ油、（１５）トリアセチン、（１６）クエン酸トリブチル、（１７）トリ－クエン酸エチル、（１８）アセチルトリ－ｎ－クエン酸ブチル、（１９）フタル酸ジエチル、（２０）セバシン酸ジブチル、（２１）アセチル化モノグリセリドおよびジグリセリド、およびそれらの混合物から成る群から選択される賦形剤を含まない。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される放散速度（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の１つ以上を有する錠剤が本明細書に提供され、ここで該錠剤は、（１）ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロースのエーテル、（２）セルロースのエステル、（３）酢酸セルロース、（４）エチルセルロース、（５）ポリ酢酸ビニル、（６）アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルをベースとする中性の共重合体、（７）アクリル酸と第四アンモニウム基を伴うメタクリル酸エステルの共重合体、（８）ｐＨ鈍感応性アンモニオメタクリル酸共重合体、（９）ポリエチレンオキシド、（１０）ポリビニルピロリドン、（１１）キサンタンガムとローカストビーンガム等の天然由来の多糖、（１２）ポリエチレングリコール、（１３）ポリプロピレングリコール、（１４）ヒマシ油、（１５）トリアセチン、（１６）クエン酸トリブチル、（１７）トリ－クエン酸エチル、（１８）アセチルトリ－ｎ－クエン酸ブチル、（１９）フタル酸ジエチル、（２０）セバシン酸ジブチル、（２１）アセチル化モノグリセリドおよびジグリセリド、およびそれらの混合物から成る群から選択される１つ以上の賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（２）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（３）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（４）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（５）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（６）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（７）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（８）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（９）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１０）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１１）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１２）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１３）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１４）およびその混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１）、（２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１）、（３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１）、（４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１）、（５）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１）、（６）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１）、（７）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１）、（８）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１）、（９）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（２）、（３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（２）、（４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（２）、（５）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（２）、（６）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（２）、（７）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（２）、（８）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（２）、（９）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（２）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（２）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（２）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（２）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（２）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（３）、（４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（３）、（５）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（３）、（６）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（３）、（７）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（３）、（８）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（３）、（９）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（３）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（３）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（３）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（３）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（３）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（４）、（５）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（４）、（６）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（４）、（７）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（４）、（８）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（４）、（９）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（４）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（４）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（４）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（４）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（４）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（５）、（６）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（５）、（７）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（５）、（８）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（５）、（９）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（５）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（５）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（５）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（５）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（５）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（６）、（７）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（６）、（８）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（６）、（９）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（６）、（１０）、および
それらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（６）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（６）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（６）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（６）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（７）、（８）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（７）、（９）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（７）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（７）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（７）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（７）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（７）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（８）、（９）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（８）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（８）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（８）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（８）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（８）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（９）、（１０）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（９）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（９）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（９）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（９）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１０）、（１１）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１０）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１０）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１０）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１１）、（１２）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１１）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１１）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１２）、（１３）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１２）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、賦形剤は、（１３）、（１４）、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、コアはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、およびコーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない。いくつかの実施形態において、コアは第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、ここで第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、およびコーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない。
いくつかの実施形態において、錠剤は、約１／４から約１／３インチの直径の円形断面を有する。いくつかの実施形態において、錠剤は、約１／４インチの直径の円形断面を有する。いくつかの実施形態において、錠剤は、約１／３インチの直径の円形断面を有する。
いくつかの実施形態において、錠剤は、約６．３５ｍｍから約８．４６ｍｍの直径の円形断面を有する。いくつかの実施形態において、錠剤は、約６．３５ｍｍの直径の円形断面を有する。いくつかの実施形態において、錠剤は、約８．４６ｍｍの直径の円形断面を有する。
いくつかの実施形態において、経口形態は（例えば化合物１に関して）含量均一性を有する。いくつかの実施形態において、含量均一性は、国際薬局方（ＩＰ）、英国薬局方（ＢＰ）、アメリカ薬局方（ＵＳＰ）、またはヨーロッパ薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）における含量均一性試験法によって測定される通りであり、これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、経口形態は、約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、または０．５％未満の含量である相対標準偏差を有する。いくつかの実施形態において、経口形態は、例えば、７５－１２５％、８０－１２５％、８５－１２０％、８５－１１５％、９０－１２０％、９０－１１０％、または９５－１０５％の含量の範囲外にある数値を有さない。いくつかの実施形態において、経口形態は、約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．５％以上または未満の含量を有する。いくつかの実施形態において、経口形態は、約１００．５％、１０１％、１０２％、１０３％、１０４％、１０５％、１１０％、１１５％、１２０％、または１２５％以下の含量、またはこれらより多くの含量を有する。
いくつかの実施形態では、錠剤は、約５ｋｐ～約９ｋｐの硬さである。いくつかの実施形態では、錠剤は、約６ｋｐ～約８ｋｐの硬さである。いくつかの実施形態では、錠剤は、約７ｋｐの硬さである。
いくつかの実施形態では、錠剤は約９５ｍｇ～約１０５ｍｇのコア重量を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は約９７．５ｍｇ～約１０２．５ｍｇのコア重量を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は約９９ｍｇ～約１０１ｍｇのコア重量を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は約１００ｍｇのコア重量を有する。
いくつかの実施形態では、錠剤は約３ｍｇ～約５ｍｇのコーティングを有する。いくつかの実施形態では、錠剤は約３．５ｍｇ～約４．５ｍｇのコア重量を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は約４ｍｇのコア重量を有する。
いくつかの実施形態では、錠剤は約９８ｍｇ～約１１０ｍｇの総重量を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は約１０１ｍｇ～約１０７ｍｇの総重量を有する。いくつかの実施形態では、錠剤は約１０４ｍｇの総重量を有する。
いくつかの実施形態において、組成物中の化合物１の治療上有効な量は約０．０１重量％から約１重量％であり、例えば約０．０１重量％から約０．６重量％、約０．０２重量％から約０．３重量％、約０．０３重量％から約０．２重量％、約０．０４重量％から約０．１２重量％、約０．０４重量％から約０．１重量％、約０．０５重量％から約０．０８重量％、約０．０６重量％等である。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は約０．０２５％である。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は約０．０３重量％である。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は約０．０４％である。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は約０．０５重量％である。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は約０．０６重量％である。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は約０．１％である。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は約０．２％である。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は約０．２５％である。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は約０．３重量％である。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は約０．３５％である。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は約０．４％である。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は約０．５重量％である。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は約０．６％である。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は約０．７％である。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は約０．７５％である。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は約０．８％である。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は約０．９％である。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は約１．０％である。
いくつかの実施形態において、組成物中の化合物１の治療上有効な量は約０．０１ｍｇ～約１．５ｍｇ、例えば約０．０１～約１．４５ｍｇ、約０．０１～約１．２ｍｇ、約０．０１～約１．０ｍｇ、約０．０１～約０．８ｍｇ、約０．０１ｍｇ～ら約０．６ｍｇ、約０．０２～約０．３ｍｇ、約０．０３～約０．２ｍｇ、約０．０４～約０．１２ｍｇ、約０．０４～約０．１ｍｇ、約０．０５～約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇ等である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る医薬組成物が本明細書で提供され、ここで化合物１の治療上有効な量は、１日あたり約０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０６５ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１６ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇから選択される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る医薬組成物が本明細書で提供され、ここで化合物１の治療上有効な量は、１日あたり０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０６５ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１６ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇから選択される。
いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．０１８ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．０２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．０１ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．０２ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．０２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．０３ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．０４ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．０５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は、０．０６ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．０６５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．０７ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．０７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．０８ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．０９ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．１ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．１２ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．１５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．１６ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．２ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．３ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．３５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．４ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．４５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．５５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．６ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．６５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．７ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．８ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．８５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．９ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は０．９５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は１．０ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は１．１ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は１．２ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は１．２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は１．３ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は１．３５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は１．４ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は１．４５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は１．５ｍｇである。
いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は、開始用量である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る医薬組成物が本明細書に提供され、ここで化合物１の治療上有効な量は、１日あたり０．０１、０．０２、０．０２５、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０７５、０．０８、０．０９、または０．１ｍｇから選択される開始用量である。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は開始用量であり、かつ約０．０１ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は開始用量であり、かつ約０．０２ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は開始用量であり、かつ約０．０２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は開始用量であり、かつ約０．０３ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は開始用量であり、かつ約０．０４ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は開始用量であり、かつ約０．０５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は開始用量であり、かつ約０．０６ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は開始用量であり、かつ約０．０７ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は開始用量であり、かつ約０．０７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は開始用量であり、かつ約０．０８ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は開始用量であり、かつ約０．０９ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は開始用量であり、かつ約０．１ｍｇである。
いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は、最高耐量である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る医薬組成物が提供され、ここで化合物１の治療上有効な量は、１日あたり０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇから選択される最高耐量である。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最高耐量であり、かつ約０．４ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最高耐量であり、かつ約０．４５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最高耐量であり、かつ約０．５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最高耐量であり、かつ約０．５５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最高耐量であり、かつ約０．６ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最高耐量であり、かつ約０．６５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最高耐量であり、かつ約０．７ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最高耐量であり、かつ約０．７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最高耐量であり、かつ約０．８ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最高耐量であり、かつ約０．８５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最高耐量であり、かつ約０．９ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最高耐量であり、かつ約０．９５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最高耐量であり、かつ約１．０ｍｇである。
いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は、最高用量である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る医薬組成物が提供され、ここで化合物１の治療上有効な量は、１日あたり０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇから選択される最高用量である。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最高用量であり、かつ約０．４ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最高用量であり、かつ約０．４５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最高用量であり、かつ約０．５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最高用量であり、かつ約０．５５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最高用量であり、かつ約０．６ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最高用量であり、かつ約０．６５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最高用量であり、かつ約０．７ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最高用量であり、かつ約０．７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最高用量であり、かつ約０．８ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最高用量であり、かつ約０．８５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最高用量であり、かつ約０．９ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最高用量であり、かつ約０．９５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最高用量であり、かつ約１．０ｍｇである。
いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は、最大耐量である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る医薬組成物が提供され、ここで化合物１の治療上有効な量は、１日あたり０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇから選択される最大耐量である。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最大耐量であり、かつ約０．４ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最大耐量であり、かつ約０．４５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最大耐量であり、かつ約０．５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最大耐量であり、かつ約０．５５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最大耐量であり、かつ約０．６ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最大耐量であり、かつ約０．６５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最大耐量であり、かつ約０．７ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最大耐量であり、かつ約０．７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最大耐量であり、かつ約０．８ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最大耐量であり、かつ約０．８５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最大耐量であり、かつ約０．９ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最大耐量であり、かつ約０．９５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は最大耐量であり、かつ約１．０ｍｇである。
いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の実施形態のいずれかに係る医薬組成物が本明細書で提供され、ここで化合物１の治療上有効な量は、１日あたり０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ ０．０２５ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０６５ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１６ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇから選択される維持量である。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約０．０１ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約０．０２ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約０．０２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約０．０３ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約０．０４ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約０．０５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約０．０６ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約０．０６５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約０．０７ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約０．０７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約０．０８ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約０．０９ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約０．１ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約０．１２ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約０．１５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約０．１６ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約０．２ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約０．２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約０．３ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約０．３５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約０．４ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約０．４５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約０．５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約０．５５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約０．６ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約０．６５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約０．７ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約０．７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約０．８ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約０．８５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約０．９ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約０．９５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は維持量であり、かつ約１．０ｍｇである。
いくつかの実施形態において、開始用量は患者向けである。いくつかの実施形態において、開始用量は患者集団向けである。いくつかの実施形態において、最高耐量は患者向けである。いくつかの実施形態において、最高耐量は患者集団向けである。いくつかの実施形態において、最高用量は患者向けである。いくつかの実施形態において、最高用量は患者集団向けである。いくつかの実施形態において、最大耐量は患者向けである。いくつかの実施形態において、最大耐量は患者集団向けである。いくつかの実施形態において、維持量は患者向けである。いくつかの実施形態において、維持量は患者集団向けである。
いくつかの実施形態において、化合物１の開始用量は、１日１回、０．０１、０．０２、０．０２５、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０７５、０．０８、０．０９、または０．１ｍｇ、あるいは約０．０１、０．０２、０．０２５、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０７５、０．０８、０．０９、または０．１ｍｇから選択される。いくつかの実施形態において、化合物１の開始用量は、１日１回０．０１ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の開始用量は、１日１回０．０２ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の開始用量は、１日１回０．０５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の開始用量は、１日１回０．０６ｍｇである。
いくつかの実施形態において、化合物１の用量は、１日１回０．０５ｍｇから、最大で１日１回０．８ｍｇの最高耐量まで、１週間間隔で増やされる。
いくつかの実施形態において、化合物１の用量は、１週間間隔で増やされる。
いくつかの実施形態において、化合物１の用量は、ひと月おきの間隔で増やされる。
いくつかの実施形態において、化合物１の用量は、１日１回約０．０２ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．７５ｍｇ、および０．１ｍｇから選択される量で増やされる。
いくつかの実施形態において、化合物１の用量は、１日１回約０．０２ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．７５ｍｇ、および０．１ｍｇから選択される量で、１週間間隔で増やされる。
いくつかの実施形態において、化合物１の最高耐量は、１日１回約０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇから選択される。いくつかの実施形態において、化合物１の最高用量は、１日１回０．６ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の最高用量は、１日１回０．７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の最高用量は、１日１回０．８ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の最高耐量は、１日１回０．４～１．０ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の最高耐量は、１日１回０．６～１．０ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の最高耐量は、１日１回０．６～０．８ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の最高耐量は、１日１回０．６５～１．０ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の最高耐量は、１日１回０．６５～０．８ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の最高耐量は、１日あたり０．４ｍｇより多い。いくつかの実施形態において、化合物１の最高耐量は、１日あたり０．６ｍｇより多い。いくつかの実施形態において、化合物１の最高耐量は、１日あたり０．８ｍｇより多い。いくつかの実施形態において、化合物１の最高耐量は、１日あたり１．０ｍｇより多い。
いくつかの実施形態において、化合物１の最高用量は、１日１回、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇ、または約０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇから選択される。いくつかの実施形態において、化合物１の最高用量は、１日１回０．６ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の最高用量は、１日１回０．７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の最高用量は、１日１回０．８ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の最大耐量は、１日１回０．４～１．０ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の最高用量は、１日あたり０．６～１．０ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の最高用量は、１日１回０．６～０．８ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の最高用量は、１日１回０．６５～１．０ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の最高用量は、１日１回０．６５～０．８ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の最高用量は、１日あたり０．４ｍｇより多い。いくつかの実施形態において、化合物１の最高用量は、１日あたり０．６ｍｇより多い。いくつかの実施形態において、化合物１の最高用量は、１日あたり０．８ｍｇより多い。いくつかの実施形態において、化合物１の最高用量は、１日あたり１．０ｍｇより多い。
いくつかの実施形態において、化合物１の最大耐量は、１日１回、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇ、または約０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇから選択される。いくつかの実施形態において、化合物１の最大耐量は、１日１回０．６ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の最大耐量は、１日１回０．７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の最大耐量は、１日１回０．８ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の最大耐量は、１日１回０．７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の最大耐量は、１日１回０．８ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の最大耐量は、１日１回０．４～１．０ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の最大耐量は、１日１回０．６～１．０ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の最大耐量は、１日１回０．６～０．８ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の最大耐量は、１日１回０．６５～１．０ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の最大耐量は、１日１回０．６５～０．８ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の最大耐量は、１日あたり０．４ｍｇより多い。いくつかの実施形態において、化合物１の最大耐量は、１日あたり０．６ｍｇより多い。いくつかの実施形態において、化合物１の最大耐量は、１日あたり０．８ｍｇより多い。いくつかの実施形態において、化合物１の最大耐量は、１日あたり１．０ｍｇより多い。
いくつかの実施形態において、剤形中の化合物１の最高用量は、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇ、または約０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇから選択される。いくつかの実施形態において、剤形中の化合物１の最高用量は０．６ｍｇである。いくつかの実施形態において、剤形中の化合物１の最高用量は０．７５ｍｇである。いくつかの実施形態において、剤形中の化合物１の最高用量は０．８ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の最高用量は、１日あたり０．４～１．０ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の最高用量は、１日あたり０．６～１．０ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の最高用量は、１日あたり０．６～０．８ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の最高用量は、１日あたり０．６５～１．０ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の最高用量は、１日あたり０．６５～０．８ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の最高用量は、１日あたり０．４ｍｇより多い。いくつかの実施形態において、化合物１の最高用量は、１日あたり０．６ｍｇより多い。いくつかの実施形態において、化合物１の最高用量は、１日あたり０．８ｍｇより多い。いくつかの実施形態において、化合物１の最高用量は、１日あたり１．０ｍｇより多い。
いくつかの実施形態において、化合物１の維持量は、１日あたり薬０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０６５ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１６ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇから選択される。いくつかの実施形態において、化合物１の維持量は、１日１回０．４～１．０ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の維持量は、１日１回０．６～１．０ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の維持量は、１日１回０．６～０．８ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の維持量は、１日１回０．６５～１．０ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の維持量は、１日１回０．６５～０．８ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物１の維持量は、耐性により決定される。いくつかの実施形態において、化合物１の維持量は、１日あたり０．４ｍｇより多い。いくつかの実施形態において、化合物１の維持量は、１日あたり０．６ｍｇより多い。いくつかの実施形態において、化合物１の維持量は、１日あたり０．８ｍｇより多い。いくつかの実施形態において、化合物１の維持量は、１日あたり１．０ｍｇより多い。
いくつかの実施形態において、許容できない化合物１の用量を受け取る患者では、化合物１の用量は先の耐量へと減らされる。いくつかの実施形態において、先の耐量は、患者にとっての最大耐量である。
いくつかの実施形態において、化合物１の量は、即時放出形態と持続放出形態との間の生物学的同等性における違いを考慮して調節される。例えば、いくつかの実施形態において、持続放出形態での０．８ｍｇの化合物１は、化合物１の０．３ｍｇの即時放出形態の２つに等しくなるように提供され、ここで持続放出形態は、即時放出形態と１００％未満の生物学的同等性を有する。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、ここで該組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖；（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖；および（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含み；および第２の賦形剤は、ポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物、第１の賦形剤、および第２の賦形剤を含む混合物を硬化する工程を含むプロセスによって調製される医薬組成物が本明細書に提供され、ここで組成物を形成するために、第１の賦形剤は（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖；（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖；および（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含み、および第２の賦形剤は、ポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む。
いくつかの実施形態において、医薬組成物を調製するためのプロセスが本明細書に提供され、該プロセスは：２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物、第１の賦形剤、および第２の賦形剤を含む混合物を硬化する工程を含み、ここで組成物を形成するために、第１の賦形剤は（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖；（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖；および（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含み、および第２の賦形剤は、ポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む。
本明細書に提供される組成物のいくつかの実施形態において、放散速度は、本明細書に開示される放散速度（ａ）、（ｂ）および／または（ｃ）の１つ以上である。
いくつかの実施形態では、放散速度は、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される放散速度である。
いくつかの実施形態では、放散速度は、０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で５００ｍＬの水性媒体において、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される放散速度である。ＵＳＰ装置１（ＢＡＳＫＥＴＳ）は、例えば、米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏ）、２０１２年２月１日、７１１章（「Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ」）に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｕｓｐ．ｏｒｇ／ｓｉｔｅｓ／ｄｅｆａｕｌｔ／ｆｉｌｅｓ／ｕｓｐ＿ｐｄｆ／ＥＮ／ＵＳＰＮＦ／ｒｅｖｉｓｉｏｎｓ／ｍ９９４７０－ｇｃ＿７１１．ｐｄｆを参照されたい。ＵＳＰ装置１（バスケット）アセンブリは以下から成る：覆われており、ガラスまたは他の不活性の透明な物質で作られている場合もある容器；モーター；金属性のドライブシャフト；および円筒状バスケット。物質は、試験される検体を吸着し、それと反応し、またはそれと干渉するべきではない。容器は、任意の好都合なサイズの適切な水浴に部分的に浸され、または加熱マントル等の適切なデバイスによって加熱される。水浴または加熱装置は、試験の間に容器内の温度を３７±０．５°に保持し、および浴槽の流れを一定の滑らかな動作に保つことを可能にする。アセンブリが配置される環境を含む、アセンブリの部分のいずれも、滑らかに回転する撹拌要素ゆえに、それを超えた著しい動作、撹拌または振動に寄与しない。試験中の検体と撹拌要素の観察を可能にする装置が望ましい。容器は円筒状であり、半球の底と、以下の寸法と容量の１つを備える：１Ｌの公称容量については、高さは１６０ｍｍから２１０ｍｍであり、その内径は９８ｍｍから１０６ｍｍである；２Ｌの公称容量については、高さは２８０ｍｍから３００ｍｍであり、その内径は９８ｍｍから１０６ｍｍである；および４Ｌの公称容量については、高さは２８０ｍｍから３００ｍｍであり、その内径は１４５ｍｍから１５５ｍｍである。その側面の上部にはフランジが付けられている。嵌合したカバーを、蒸着を遅らせるために使用してもよい。カバーが使用される場合、それは、即座の温度計の挿入と検体の回収を可能にするのに十分な開口部を提供する。シャフトは、その軸が容器の垂直軸からどの点においても２ｍｍを超えず、滑らかに、かつ結果に影響を与え得る大きな振動なしに回転するように、配置される。刃の底部がシャフトの底部と水平になるように、刃の垂直中心線がシャフトの軸を通過する。刃の底部と容器内部の底部の間の２５±２ｍｍの距離は、試験の間、維持される。金属性、または適切な不活性の、固い刃とシャフトは、単一の実体を含む。アセンブリが試験の間、堅く係合したままであれば、適切な２つの部分を有する分離可能な設計が使用されてもよい。
シャフト回転速度が±４％以内の指定された速度で選択され維持されることを可能にする、速度調節デバイスが使用される。撹拌要素のシャフトとバスケットコンポーネントは、ステンレス鋼、タイプ３１６、または他の不活性材料で作られる。約０．０００１インチ（２．５μｍ）の厚さの金メッキを有するバスケットが使用されてもよい。計量装置は各試験の最初に乾燥バスケットに配置される。容器内部の底とバスケットの底との間の距離は、試験の間、２５±２ｍｍに維持される。
ＵＳＰ装置２（パドル装置）は、例えば、米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏ）、２０１２年２月１日、７１１章（「Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ」）に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｕｓｐ．ｏｒｇ／ｓｉｔｅｓ／ｄｅｆａｕｌｔ／ｆｉｌｅｓ／ｕｓｐ＿ｐｄｆ／ＥＮ／ＵＳＰＮＦ／ｒｅｖｉｓｉｏｎｓ／ｍ９９４７０－ｇｃ＿７１１．ｐｄｆを参照されたい。刃とシャフトから形成されたパドルが撹拌要素として使用される以外は、装置１からのアセンブリが使用される。シャフトは、その軸が容器の垂直軸からどの点においても２ｍｍを超えず、滑らかに、かつ結果に影響を与え得る大きな振動なしに回転するように、配置される。刃の底部がシャフトの底部と水平になるように、刃の垂直中心線がシャフトの軸を通過する。刃の底部と容器内部の底部の間の２５±２ｍｍの距離は、試験の間、維持される。金属性、または適切な不活性の、固い刃とシャフトは、単一の実体を含む。アセンブリが試験の間、堅く係合したままであれば、適切な２つの部分を有する分離可能な設計が使用されてもよい。パドル刃とシャフトは、それらが不活性になるようにコーティングで被覆されてもよい。計量装置は、刃の回転が開始される前に、容器の底に沈められてもよい。数回転以下のワイヤーヘリックス等の、非リアクタンス性の物質の小さなルーズピースが、そうでなければ浮かぶであろう計量装置にとりつけられてもよい。他の有効なシンカーデバイスが使用されてもよい。
６．８未満のｐＨを有する水または指定された割合の培養液が、培養液として指定される場合、同じ培養液が、１０００ｍＬあたり７５０，０００以下の単位の活性を結果としてもたらす、精製されたペプシンの付加と共に使用されてもよい。６．８以上のｐＨの媒体では、パンクレアチンを、１０００ｍＬにつきプロテアーゼ活性の１７５０ＵＳＰ単位以下を生成するために加えてもよい。
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
Figure 2022070923000020
 および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、該組成物は、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の１つ以上である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約１５重量％～約３５重量％は、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
（ｂ）化合物の約２４重量％～約５９重量％は、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および／または
（ｃ）化合物の約４３重量％～約９６重量％は、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され、
放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
Figure 2022070923000021
 および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、該組成物は、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の１つ以上である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約４０重量％以下が、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
（ｂ）化合物の約４０重量％～約６０重量％が、水性媒体中で最初の５時間にわたり放出され；および／または
（ｃ）化合物の約８０重量％以上が、水性媒体中で最初の１４時間にわたり放出され、
放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
いくつかの実施形態において、組成物は放散速度（ａ）を有する。いくつかの実施形態において、組成物は放散速度（ｂ）を有する。いくつかの実施形態において、組成物は放散速度（ｃ）を有する。いくつかの実施形態において、組成物は放散速度（ａ）および（ｂ）を有する。いくつかの実施形態において、組成物は放散速度（ａ）および（ｃ）を有する。いくつかの実施形態において、組成物は放散速度（ｂ）および（ｃ）を有する。いくつかの実施形態において、組成物は放散速度（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）を有する。
いくつかの実施形態では、放散速度は、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される放散速度である。いくつかの実施形態において、水性媒体は、０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。
いくつかの実施形態において、放散速度は、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、５０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定される放散速度であり、ここで水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。
いくつかの実施形態において、組成物は錠剤である。
いくつかの実施形態において、組成物はカプセルである。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は錠剤である。
いくつかの実施形態において、医薬組成物はカプセルである。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、ここで該組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、ここで該組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する放出調節剤を含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する放出調節剤を含む。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、ここで該組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、該組成物は、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の１つ以上である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約１５重量％～約３５重量％は、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
（ｂ）化合物の約２４重量％～約５９重量％は、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および／または
（ｃ）化合物の約４３重量％～約９６重量％は、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され、
放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、ここで該組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する放出調節剤を含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する放出調節剤を含み、該組成物は、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の１つ以上である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約４０重量％以下が、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
（ｂ）化合物の約４０重量％～約６０重量％が、水性媒体中で最初の５時間にわたり放出され；および／または
（ｃ）化合物の約８０重量％以上が、水性媒体中で最初の１４時間にわたり放出され、
放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
いくつかの実施形態において、組成物は放散速度（ａ）を有する。いくつかの実施形態において、組成物は放散速度（ｂ）を有する。いくつかの実施形態において、組成物は放散速度（ｃ）を有する。いくつかの実施形態において、組成物は放散速度（ａ）および（ｂ）を有する。いくつかの実施形態において、組成物は放散速度（ａ）および（ｃ）を有する。いくつかの実施形態において、組成物は放散速度（ｂ）および（ｃ）を有する。いくつかの実施形態において、組成物は放散速度（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）を有する。
いくつかの実施形態において、組成物は錠剤である。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は錠剤である。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、ここで該組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、第１の賦形剤は、約５重量％から約４５重量％に等しい量で存在し、および第２の賦形剤は、約５重量％から約４５重量％に等しい量で存在する。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、ここで該組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する放出調節剤を含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する放出調節剤を含み、第１の賦形剤は、約５重量％から約４５重量％に等しい量で存在し、および第２の賦形剤は、約５重量％から約４５重量％に等しい量で存在する。
いくつかの実施形態では、第１の賦形剤は、約１０重量％から約４０重量％に等しい量で存在し、および第２の賦形剤は、約１０重量％から約４０重量％に等しい量で存在する。
いくつかの実施形態では、第１の賦形剤は、約１２．５重量％から約３７．５重量％に等しい量で存在し、および第２の賦形剤は、約１２．５重量％から約３７．５重量％に等しい量で存在する。
いくつかの実施形態では、第１の賦形剤は、約２５重量％に等しい量で存在し、および第２の賦形剤は、約２５重量％に等しい量で存在する。
いくつかの実施形態では、組成物は、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の１つ以上である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：（ａ）化合物の約１５重量％～約３５重量％は、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；（ｂ）化合物の約２４重量％～約５９重量％は、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および／または（ｃ）化合物の約４３重量％～約９６重量％は、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され、放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される。
いくつかの実施形態では、放散速度は、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される放散速度である。
いくつかの実施形態において、水性媒体は、０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。
いくつかの実施形態において、放散速度は、３７℃±０．５℃の温度で、６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、５０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定される放散速度である。
いくつかの実施形態において、水性媒体は、０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。
いくつかの実施形態において、組成物は錠剤である。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は錠剤である。
いくつかの実施形態において、錠剤はコアとコーティングを含む。
いくつかの実施形態において、コアはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
いくつかの実施形態において、コーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない。
いくつかの実施形態において、コアは第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、ここで第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、およびコーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない。
いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は、組成物の約０．０１重量％から約１重量％である。
いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は、組成物の約０．０１重量％から約０．６重量％である。
いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は、組成物の約０．０２重量％から約０．３重量％である。
いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は、組成物の約０．０３重量％から約０．２重量％である。
いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は、組成物の約０．０４重量％から約０．１２重量％である。
いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は、組成物の約０．０４重量％から約０．１重量％である。
いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は、組成物の約０．０４重量％から約０．１重量％である。
いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は、組成物の約０．０５重量％から約０．０８重量％である。
いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は、組成物の約０．０６重量％である。
いくつかの実施形態において、化合物１の治療上有効な量は、約０．０１ｍｇから約１ｍｇである。
いくつかの実施形態において、化合物は、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）である。
いくつかの実施形態において、治療上有効な量の化合物１は、被験体への１日１回の投与に適している。
いくつかの実施形態において、治療上有効な量の化合物１は、患者への１日１回の投与に回適している。
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸を含む医薬組成物が本明細書に提供され、
Figure 2022070923000022
 ここで該組成物は、約０．０５重量％の化合物１；２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；および２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸を含む医薬組成物が本明細書に提供され、
Figure 2022070923000023
 ここで該組成物は、約０．０５ｍｇの化合物１；２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；および２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸を含む医薬組成物が本明細書に提供され、
Figure 2022070923000024
 ここで該組成物は、約０．０１ｍｇから約０．８ｍｇの化合物１；２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する、約５ｍｇから約４５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；および２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する、約５ｍｇから約４５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸を含む医薬組成物が本明細書に提供され、
Figure 2022070923000025
 ここで該組成物は、約０．０１ｍｇから約０．６ｍｇの化合物１；２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する、約５ｍｇから約４５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；および２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する、約５ｍｇから約４５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸を含む医薬組成物が本明細書に提供され、
Figure 2022070923000026
 ここで該組成物は、約０．０１ｍｇから約０．８ｍｇの化合物１；２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；および２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸を含む医薬組成物が本明細書に提供され、
Figure 2022070923000027
 ここで該組成物は、約０．０１ｍｇから約０．６ｍｇの化合物１；２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；および２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸を含む医薬組成物が本明細書に提供され、
Figure 2022070923000028
 ここで該組成物は、約０．０１ｍｇから約０．８ｍｇの化合物１；２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；約２５ｍｇのメトセル（商標）Ｋ４ＭプレミアムＣＲ；および約２５ｍｇのメトセル（商標）Ｋ１００プレミアムＬＶＣＲを含む。
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸を含む医薬組成物が本明細書に提供され、
Figure 2022070923000029
 ここで該組成物は、約０．０１ｍｇから約０．６ｍｇの化合物１；２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；約２５ｍｇのメトセル（商標）Ｋ４ＭプレミアムＣＲ；および約２５ｍｇのメトセル（商標）Ｋ１００プレミアムＬＶＣＲを含む。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物を調製するためのプロセスが本明細書に提供され、該プロセスは、医薬組成物を形成するために、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第１の賦形剤と、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第２の賦形剤、および随意に追加の薬学的に許容可能な賦形剤と、化合物を混合する工程を含む。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物を調製するためのプロセスが本明細書に提供され、該プロセスは、医薬組成物を形成するために、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する放出調節剤を含む第１の賦形剤と、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する放出調節剤を含む第２の賦形剤、および随意に追加の薬学的に許容可能な賦形剤と、化合物を混合する工程を含む。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物を調製するためのプロセスが本明細書に提供され、ここで該プロセスは、該組成物を形成するために、化合物、エタノール、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第１の賦形剤、および２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第２の賦形剤を混合する工程を含む。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は錠剤である。
いくつかの実施形態において、医薬組成物が本明細書で提供され、該組成物は貯蔵安定性である。
いくつかの実施形態において、貯蔵安定性の組成物は医薬組成物であり、ここで医薬組成物は錠剤である。
いくつかの実施形態において、貯蔵安定性の組成物は医薬組成物であり、ここで医薬組成物はカプセルである。
いくつかの実施形態において、貯蔵安定性の組成物は医薬組成物であり、ここで、少なくとも約１ヶ月間の、４０℃で７５％のＲＨでの組成物の貯蔵後の化合物の放散速度は、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多くは、２時間以上、任意の分解時点において変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度はそれぞれ、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定され、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、ここで該組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖；（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖；および（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含み；および第２の賦形剤は、ポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は組成物である。
いくつかの実施形態において、第１の賦形剤は、ポロキサマー１８８を含む。
いくつかの実施形態において、第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含み、および少なくとも約９０％のモノエステル含量を有する。
いくつかの実施形態において、第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含み、および少なくとも約９５％のモノエステル含量を有する。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は硬化された組成物である。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物、第１の賦形剤、および第２の賦形剤を含む混合物を硬化する工程を含むプロセスによって調製された医薬組成物が本明細書に提供され、ここで該組成物を形成するために、第１の賦形剤は（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖；（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖；および（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含み、および第２の賦形剤は、ポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む。
いくつかの実施形態において、第１の賦形剤はポロキサマー１８８を含み、および第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含み、かつ少なくとも約９０％のモノエステル含量を有する。
いくつかの実施形態において、第１の賦形剤はポロキサマー１８８を含み、および第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含み、かつ少なくとも約９５％のモノエステル含量を有する。
いくつかの実施形態において、混合物を硬化する工程は、約４５℃から約５５℃の温度で行なわれる。
いくつかの実施形態において、混合物を硬化する工程は、約５０℃から約５５℃の温度で、約１２時間から約３６時間行なわれる。
いくつかの実施形態において、第１の賦形剤と第２の賦形剤の重量の比率は、約７０：３０から約１０：９０である。
いくつかの実施形態において、第１の賦形剤と第２の賦形剤の重量の比率は、約５０：５０から約３０：７０である。
いくつかの実施形態において、第１の賦形剤と第２の賦形剤の重量の比率は、約７０：３０である。
いくつかの実施形態において、第１の賦形剤と第２の賦形剤の重量の比率は、約５０：５０である。
いくつかの実施形態において、第１の賦形剤と第２の賦形剤の重量の比率は、約４０：６０である。
いくつかの実施形態において、第１の賦形剤と第２の賦形剤の重量の比率は、約３０：７０である。
いくつかの実施形態では、組成物は、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の１つ以上である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：（ａ）化合物の約１５重量％～約３５重量％は、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；（ｂ）化合物の約２４重量％～約５９重量％は、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および／または（ｃ）化合物の約４３重量％～約９６重量％は、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出される。
いくつかの実施形態において、組成物は放散速度（ａ）を有する。
いくつかの実施形態において、組成物は放散速度（ｂ）を有する。
いくつかの実施形態において、組成物は放散速度（ｃ）を有する。
いくつかの実施形態において、組成物は放散速度（ａ）および（ｂ）を有する。
いくつかの実施形態において、組成物は放散速度（ａ）および（ｃ）を有する。
いくつかの実施形態において、組成物は放散速度（ｂ）および（ｃ）を有する。
いくつかの実施形態において、組成物は放散速度（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）を有する。
いくつかの実施形態において、組成物はカプセルである。
いくつかの実施形態において、放散速度は、３７℃±０．５℃の温度で、６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、５０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定される放散速度である。
いくつかの実施形態において、水性媒体は、０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物は、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）である。
いくつかの実施形態において、組成物は、以下の２θ値を有する、ＰＸＲＤスペクトルでピークを示す：１９．７°、２０．２°、２０．７°、２２．６°、２３．１°、および２３．７°。
いくつかの実施形態において、以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
Figure 2022070923000030
 および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物が本明細書に提供され、該組成物は、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の１つ以上である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
（ａ）化合物の約１５重量％～約３５重量％は、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
（ｂ）化合物の約２４重量％～約５９重量％は、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および／または
（ｃ）化合物の約４３重量％～約９６重量％は、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され、
放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定され、
該組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖；（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖；および（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含み；および第２の賦形剤は、ポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む。
本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態において、第１の賦形剤はポロキサマー１８８を含む。
本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態において、第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含み、および少なくとも約５０％のモノエステル含量を有する。いくつかの実施形態において、第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含み、および少なくとも約６０％、例えば少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％等のモノエステル含量を有する。
本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態において、第１の賦形剤と第２の賦形剤の重量の比率は、約３０：７０である。
本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態において、第１の賦形剤はポロキサマー１８８を含み、および第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含み、かつ少なくとも約９０％のモノエステル含量を有し、ここで第１の賦形剤と第２の賦形剤の重量の比率は、約３０：７０である。
本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態において、第１の賦形剤はポロキサマー１８８を含み、および第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含み、かつ少なくとも約９５％のモノエステル含量を有し、ここで第１の賦形剤と第２の賦形剤の重量の比率は、約３０：７０である。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、白い不透明の硬カプセル等の、サイズ４のゼラチンカプセルから構成される剤形である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、白い不透明の硬カプセル等の、サイズ２のゼラチンカプセルから構成される剤形である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、サイズ４のＨＰＭＣカプセルから構成される剤形である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、サイズ２のＨＰＭＣカプセルから構成される剤形である。
本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物は、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）である。
本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態において、２－（１ｒ、４ｒ）（－４－（４つのクロロフェニル）（フェニル）（カルバモイルオキシ）（メチル）シクロヘキシル）（メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物は、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）の薬学的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、治療上有効な量の化合物１は、患者等の被験体への１日１回の投与に適している。
いくつかの実施形態において、治療上有効な量の化合物１は、患者等の被験体への１日２回の投与に適している。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は放出調節剤を含む。いくつかの実施形態において、放出調節剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。例えば、いくつかの実施形態において、放出調節剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ４Ｍ ＣＲおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１００ ＬＶＣＲである。いくつかの実施形態において、放出調節剤は樹脂である。例えば、いくつかの実施形態において、放出調節剤は、エチレンオキシド樹脂（Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）樹脂等）である。いくつかの実施形態において、放出調節剤は、活性剤の放出を調整するための、薬事技術において既知の他の賦形剤である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は充填剤を含む。例えば、いくつかの実施形態において、医薬組成物は結晶セルロースを含む。いくつかの実施形態において、充填剤は、薬事技術において既知の他の賦形剤である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は滑剤を含む。例えば、いくつかの実施形態において、医薬組成物は二酸化ケイ素を含む。いくつかの実施形態において、滑剤は、薬事技術において既知の他の賦形剤である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は潤滑剤を含む。例えば、いくつかの実施形態において、医薬組成物はステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態において、潤滑剤は、薬事技術において既知の他の賦形剤である。いくつかの実施形態において、医薬組成物はフィルムコーティングを含む。例えば、いくつかの実施形態において、医薬組成物はオパドライ（登録商標）を含む。いくつかの実施形態において、フィルムコーティングは、薬事技術において既知の他の賦形剤である。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、例えば、カプセルまたは他の適切な剤形中の、顆粒剤、スフェロイド、またはペレットの形状である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、硬カプセル等のカプセルの形態である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は錠剤の形態である。
上記の成分に加えて、医薬組成物は、適切な量の他の物質、例えば薬事技術において従来より用いられる安定剤、賦形剤、潤滑剤、結合剤、造粒助剤、着色剤、香料、および滑剤をさらに含んでもよい。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、化合物１；２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース；および２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、該組成物は、組成物の重量％として化合物１の約０．０２％から約０．５％、約０．０３％から約０．４％、約０．０５％から約０．２％、約０．０３％、約０．５％、約０．１％、０．２％または０．５％等の、組成物の重量％として約０．０１％～約１％の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．０３重量％の化合物１；２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する、約５重量％～約４５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（第１の賦形剤）；および２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する、約５重量％～約４５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（第２の賦形剤）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．０３重量％の化合物１；約１０重量％～約４０重量％の第１の賦形剤；および約１０重量％～約４０重量％の第２の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．０３重量％の化合物１；約１２．５重量％～約３７．５重量％の第１の賦形剤；および約１２．５重量％～約３７．５重量％の第２の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．０３重量％の化合物１；２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；および２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．０５重量％ｍｇの化合物１；２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する、約５重量％～約４５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（第１の賦形剤）；および２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する、約５重量％～約４５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（第２の賦形剤）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．０５重量％の化合物１；約１０重量％～約４０重量％の第１の賦形剤；および約１０重量％～約４０重量％の第２の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．０５重量％の化合物１；約１２．５重量％～約３７．５重量％の第１の賦形剤；および約１２．５重量％～約３７．５重量％の第２の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．０５重量％の化合物１；２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；および２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．１重量％ｍｇの化合物１；２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する、約５重量％～約４５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（第１の賦形剤）；および２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する、約５重量％～約４５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（第２の賦形剤）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．１重量％の化合物１；約１０重量％～約４０重量％の第１の賦形剤；および約１０重量％～約４０重量％の第２の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．１重量％の化合物１；約１２．５重量％～約３７．５重量％の第１の賦形剤；および約１２．５重量％～約３７．５重量％の第２の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．１重量％の化合物１；２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；および２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．０３ｍｇの化合物１；２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；および２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．０５ｍｇの化合物１；２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；および２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．１ｍｇの化合物１；２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；および２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、約０．０２～約０．３ｍｇ、約０．０３～約０．２ｍｇ、約０．０４～約０．１２ｍｇ、約０．０４～約０．１ｍｇ、約０．０５～約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇ等の、約０．０１ｍｇ～約０．６ｍｇに等しい量の化合物１；２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、または約４０ｍｇ等の、約５ｍｇ～約４５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；および、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、または約４０ｍｇ等の、約５ｍｇ～約４５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、約０．０２～約０．３ｍｇ、約０．０３～約０．２ｍｇ、約０．０４～約０．１２ｍｇ、約０．０４～約０．１ｍｇ、約０．０５～約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇ等の、約０．０１ｍｇ～約０．６ｍｇの化合物１；２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；および２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、約０．０２～約０．３ｍｇ、約０．０３～約０．２ｍｇ、約０．０４～約０．１２ｍｇ、約０．０４～約０．１ｍｇ、約０．０５～約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇ等の、約０．０１ｍｇ～約０．６ｍｇの化合物１；約２５ｍｇのメトセル（商標）Ｋ４ＭプレミアムＣＲ；および約２５ｍｇのメトセル（商標）Ｋ１００プレミアムＬＶＣＲを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、化合物１；ポロキサマー１８８；および食品グレードのグリセロールモノステアレートを含み、組成物は、組成物の重量％として約０．００６６％～約０．６６６％の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、化合物１；ポロキサマー１８８；および食品グレードのグリセロールモノステアレートを含み、組成物は、組成物の重量％として約０．００６６％～約０．４％の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、化合物１；ポロキサマー１８８；および食品グレードのグリセロールモノステアレートを含み、組成物は、組成物の重量％として約０．０１３３％～約０．２％の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、化合物１；ポロキサマー１８８；および食品グレードのグリセロールモノステアレートを含み、組成物は、組成物の重量％として約０．０２％～約０．１３３％の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、化合物１；ポロキサマー１８８；および食品グレードのグリセロールモノステアレートを含み、組成物は、組成物の重量％として約０．０２６６％～約０．０６６％の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、化合物１；ポロキサマー１８８；および食品グレードのグリセロールモノステアレートを含み、組成物は、組成物の重量％として約０．０３３３％～約０．０６６％の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、化合物１；ポロキサマー１８８；および食品グレードのグリセロールモノステアレートを含み、組成物は、組成物の重量％として約０．０４％の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、化合物１；ポロキサマー１８８；および少なくとも約９０％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートを含み、組成物は、組成物の重量％として約０．００６６％～約０．６６６％の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、化合物１；ポロキサマー１８８；および少なくとも約９０％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートを含み、組成物は、組成物の重量％として約０．００６６％～約０．４％の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、化合物１；ポロキサマー１８８；および少なくとも約９０％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートを含み、組成物は、組成物の重量％として約０．０１３３％～約０．２％の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、化合物１；ポロキサマー１８８；および少なくとも約９０％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートを含み、組成物は、組成物の重量％として約０．０２％～約０．１３３％の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、化合物１；ポロキサマー１８８；および少なくとも約９０％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートを含み、組成物は、組成物の重量％として約０．０２６６％～約０．０６６％の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、化合物１；ポロキサマー１８８；および少なくとも約９０％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートを含み、組成物は、組成物の重量％として約０．０３３３％～約０．０６６％の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、化合物１；ポロキサマー１８８；および少なくとも約９０％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートを含み、組成物は、組成物の重量％として約０．０４％の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、化合物１；ポロキサマー１８８；および少なくとも約９５％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートを含み、組成物は、組成物の重量％として約０．００６６％～約０．６６６％の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、化合物１；ポロキサマー１８８；および少なくとも約９５％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートを含み、組成物は、組成物の重量％として約０．００６６％～約０．４％の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、化合物１；ポロキサマー１８８；および少なくとも約９５％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートを含み、組成物は、組成物の重量％として約０．０１３３％～約０．２％の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、化合物１；ポロキサマー１８８；および少なくとも約９５％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートを含み、組成物は、組成物の重量％として約０．０２％～約０．１３３％の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、化合物１；ポロキサマー１８８；および少なくとも約９５％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートを含み、組成物は、組成物の重量％として約０．０２６６％～約０．０６６％の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、化合物１；ポロキサマー１８８；および少なくとも約９５％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートを含み、組成物は、組成物の重量％として約０．０３３３％～約０．０６６％の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、化合物１；ポロキサマー１８８；および少なくとも約９５％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートを含み、組成物は、組成物の重量％として約０．０４％の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、約０．０２～約０．３ｍｇ、約０．０３～約０．２ｍｇ、約０．０４～約０．１２ｍｇ、約０．０４～約０．１ｍｇ、約０．０５～約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇ等の、約０．０１ｍｇ～約０．６ｍｇに等しい量の化合物１；約４５ｍｇ、約６０ｍｇ、約７５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１３５ｍｇ等の、約４５ｍｇ～約１３５ｍｇの食品グレードのＧＭＳ；および約１０５ｍｇ、約９０ｍｇ、約７５ｍｇ、約６０ｍｇ、約４５ｍｇ、約３０ｍｇ、または約１５ｍｇ等の、約１０５ｍｇ～約１５ｍｇのポロキサマー１８８を含む。いくつかの実施形態において、本明細書の組成物は、約０．０１ｍｇ、約０．０２ｍｇ、約０．０３ｍｇ、約０．０４ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．０６ｍｇ、約０．０７ｍｇ、約０．０８ｍｇ、約０．０９ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．１２ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、または約０．５ｍｇ、または約０．６ｍｇの化合物１；約６０ｍｇ、約７５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１３５ｍｇ等の、約４５ｍｇ～約１３５ｍｇの食品グレードのＧＭＳ；および約１０５ｍｇ、約９０ｍｇ、約７５ｍｇ、約６０ｍｇ、約４５ｍｇ、約３０ｍｇ、または約１５ｍｇ等の、約１０５ｍｇ～約１５ｍｇのポロキサマー１８８を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、約０．０２～約０．３ｍｇ、約０．０３～約０．２ｍｇ、約０．０４～約０．１２ｍｇ、約０．０４～約０．１ｍｇ、約０．０５～約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇ等の、約０．０１ｍｇ～約０．６ｍｇの化合物１；約７５ｍｇのポロキサマー１８８；および約７５ｍｇの食品グレードのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、約０．０２～約０．３ｍｇ、約０．０３～約０．２ｍｇ、約０．０４～約０．１２ｍｇ、約０．０４～約０．１ｍｇ、約０．０５～約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇ等の、約０．０１ｍｇ～約０．６ｍｇの化合物１；約４５ｍｇのポロキサマー１８８；および約１０５ｍｇの食品グレードのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、約０．０２～約０．３ｍｇ、約０．０３～約０．２ｍｇ、約０．０４～約０．１２ｍｇ、約０．０４～約０．１ｍｇ、約０．０５～約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇ等の、約０．０１ｍｇ～約０．６ｍｇの化合物１；約１０５ｍｇのポロキサマー１８８；および約４５ｍｇの食品グレードのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、約０．０２～約０．３ｍｇ、約０．０３～約０．２ｍｇ、約０．０４～約０．１２ｍｇ、約０．０４～約０．１ｍｇ、約０．０５～約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇ等の、約０．０１ｍｇ～約０．６ｍｇの化合物１；約７５ｍｇのポロキサマー１８８；および、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有する約７５ｍｇのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、約０．０２～約０．３ｍｇ、約０．０３～約０．２ｍｇ、約０．０４～約０．１２ｍｇ、約０．０４～約０．１ｍｇ、約０．０５～約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇ等の、約０．０１ｍｇ～約０．６ｍｇの化合物１；約４５ｍｇのポロキサマー１８８；および、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有する約１０５ｍｇのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、約０．０２～約０．３ｍｇ、約０．０３～約０．２ｍｇ、約０．０４～約０．１２ｍｇ、約０．０４～約０．１ｍｇ、約０．０５～約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇ等の、約０．０１ｍｇ～約０．６ｍｇの化合物１；約１０５ｍｇのポロキサマー１８８；および、少なくとも約９０％のモノエステルを有する約４５ｍｇのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、約０．０２～約０．３ｍｇ、約０．０３～約０．２ｍｇ、約０．０４～約０．１２ｍｇ、約０．０４～約０．１ｍｇ、約０．０５～約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇ等の、約０．０１ｍｇ～約０．６ｍｇの化合物１；約７５ｍｇのポロキサマー１８８；および、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有する約７５ｍｇのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、約０．０２～約０．３ｍｇ、約０．０３～約０．２ｍｇ、約０．０４～約０．１２ｍｇ、約０．０４～約０．１ｍｇ、約０．０５～約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇ等の、約０．０１ｍｇ～約０．６ｍｇの化合物１；約４５ｍｇのポロキサマー１８８；および、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有する約１０５ｍｇのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、約０．０２～約０．３ｍｇ、約０．０３～約０．２ｍｇ、約０．０４～約０．１２ｍｇ、約０．０４～約０．１ｍｇ、約０．０５～約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇ等の、約０．０１ｍｇ～約０．６ｍｇの化合物１；約１０５ｍｇのポロキサマー１８８；および、少なくとも約９５％のモノエステルを有する約４５ｍｇのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、約０．０２～約０．３ｍｇ、約０．０３～約０．２ｍｇ、約０．０４～約０．１２ｍｇ、約０．０４～約０．１ｍｇ、約０．０５～約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇ等の、約０．０１ｍｇ～約０．６ｍｇの化合物１；約７５ｍｇのポロキサマー１８８；および約７５ｍｇのＭｙｖｅｒｏｌ（商標）１８－０４ Ｋを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、約０．０２～約０．３ｍｇ、約０．０３～約０．２ｍｇ、約０．０４～約０．１２ｍｇ、約０．０４～約０．１ｍｇ、約０．０５～約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇ等の、約０．０１ｍｇ～約０．６ｍｇの化合物１；約４５ｍｇのポロキサマー１８８；および約１０５ｍｇのＭｙｖｅｒｏｌ（商標）１８－０４ Ｋを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書の医薬組成物は、約０．０２～約０．３ｍｇ、約０．０３～約０．２ｍｇ、約０．０４～約０．１２ｍｇ、約０．０４～約０．１ｍｇ、約０．０５～約０．０８ｍｇ、約０．０６ｍｇ等の、約０．０１ｍｇ～約０．６ｍｇの化合物１；約１０５ｍｇのポロキサマー１８８；および約４５ｍｇのＭｙｖｅｒｏｌ（商標）１８－０４ Ｋを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．０３ｍｇの化合物１；約７５ｍｇのポロキサマー１８８；および約７５ｍｇの食品グレードのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．０３ｍｇの化合物１；約４５ｍｇのポロキサマー１８８；および約１０５ｍｇの食品グレードのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．０３ｍｇの化合物１；約１０５ｍｇのポロキサマー１８８；および約４５ｍｇの食品グレードのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．０３ｍｇの化合物１；約７５ｍｇのポロキサマー１８８；および、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有する約７５ｍｇのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．０３ｍｇの化合物１；約４５ｍｇのポロキサマー１８８；および、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有する約１０５ｍｇのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．０３ｍｇの化合物１；約１０５ｍｇのポロキサマー１８８；および、少なくとも約９０％のモノエステルを有する約４５ｍｇのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．０３ｍｇの化合物１；約７５ｍｇのポロキサマー１８８；および、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有する約７５ｍｇのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．０３ｍｇの化合物１；約４５ｍｇのポロキサマー１８８；および、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有する約１０５ｍｇのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．０３ｍｇの化合物１；約１０５ｍｇのポロキサマー１８８；および、少なくとも約９５％のモノエステルを有する約４５ｍｇのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．０３ｍｇの化合物１；約７５ｍｇのポロキサマー１８８；および約７５ｍｇのＭｙｖｅｒｏｌ（商標）１８－０４ Ｋを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．０３ｍｇの化合物１；約４５ｍｇのポロキサマー１８８；および約１０５ｍｇのＭｙｖｅｒｏｌ（商標）１８－０４ Ｋを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．０３ｍｇの化合物１；約１０５ｍｇのポロキサマー１８８；および約４５ｍｇのＭｙｖｅｒｏｌ（商標）１８－０４ Ｋを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．５ｍｇの化合物１；約７５ｍｇのポロキサマー１８８；および約７５ｍｇの食品グレードのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．５ｍｇの化合物１；約４５ｍｇのポロキサマー１８８；および約１０５ｍｇの食品グレードのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．５ｍｇの化合物１；約１０５ｍｇのポロキサマー１８８；および約４５ｍｇの食品グレードのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．５ｍｇの化合物１；約７５ｍｇのポロキサマー１８８；および、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有する約７５ｍｇのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．５ｍｇの化合物１；約４５ｍｇのポロキサマー１８８；および、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有する約１０５ｍｇのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．５ｍｇの化合物１；約１０５ｍｇのポロキサマー１８８；および、少なくとも約９０％のモノエステルを有する約４５ｍｇのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．５ｍｇの化合物１；約７５ｍｇのポロキサマー１８８；および、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有する約７５ｍｇのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．５ｍｇの化合物１；約４５ｍｇのポロキサマー１８８；および、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有する約１０５ｍｇのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．５ｍｇの化合物１；約１０５ｍｇのポロキサマー１８８；および、少なくとも約９５％のモノエステルを有する約４５ｍｇのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．５ｍｇの化合物１；約７５ｍｇのポロキサマー１８８；および約７５ｍｇのＭｙｖｅｒｏｌ（商標）１８－０４ Ｋを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．５ｍｇの化合物１；約４５ｍｇのポロキサマー１８８；および約１０５ｍｇのＭｙｖｅｒｏｌ（商標）１８－０４ Ｋを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．５ｍｇの化合物１；約１０５ｍｇのポロキサマー１８８；および約４５ｍｇのＭｙｖｅｒｏｌ（商標）１８－０４ Ｋを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．１２ｍｇの化合物１；約７５ｍｇのポロキサマー１８８；および約７５ｍｇの食品グレードのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．１２ｍｇの化合物１；約４５ｍｇのポロキサマー１８８；および約１０５ｍｇの食品グレードのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．１２ｍｇの化合物１；約１０５ｍｇのポロキサマー１８８；および約４５ｍｇの食品グレードのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．１２ｍｇの化合物１；約７５ｍｇのポロキサマー１８８；および、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有する約７５ｍｇのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．１２ｍｇの化合物１；約４５ｍｇのポロキサマー１８８；および、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有する約１０５ｍｇのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．１２ｍｇの化合物１；約１０５ｍｇのポロキサマー１８８；および、少なくとも約９０％のモノエステルを有する約４５ｍｇのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．１２ｍｇの化合物１；約７５ｍｇのポロキサマー１８８；および、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有する約７５ｍｇのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．１２ｍｇの化合物１；約４５ｍｇのポロキサマー１８８；および、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有する約１０５ｍｇのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．１２ｍｇの化合物１；約１０５ｍｇのポロキサマー１８８；および、少なくとも約９５％のモノエステルを有する約４５ｍｇのグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．１２ｍｇの化合物１；約７５ｍｇのポロキサマー１８８；および約７５ｍｇのＭｙｖｅｒｏｌ（商標）１８－０４ Ｋを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．１２ｍｇの化合物１；約４５ｍｇのポロキサマー１８８；および約１０５ｍｇのＭｙｖｅｒｏｌ（商標）１８－０４ Ｋを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、約０．１２ｍｇの化合物１；約１０５ｍｇのポロキサマー１８８；および約４５ｍｇのＭｙｖｅｒｏｌ（商標）１８－０４ Ｋを含む。
組成物が、少なくとも約９５％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートを含む実施形態のいずれかにおいて、グリセロールモノステアレートは、少なくとも約９６％、例えば少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％等のモノエステル含量を有し得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される放散速度（ａ）、（ｂ）および／または（ｃ）の１つ以上である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有する医薬組成物が本明細書に提供され、ここで該組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、第１の賦形剤と第２の賦形剤の重量の比率は約５０：５０であり、放散速度は、約６．８のｐＨで３７℃±０．５℃の温度で、５００ｍＬの水性媒体において１００ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）により測定された放散速度であり、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される放散速度（ａ）、（ｂ）および／または（ｃ）の１つ以上である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有する医薬組成物が本明細書に提供され、ここで該組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、第１の賦形剤は、約２５重量％に等しい量で存在し、および第２の賦形剤は、約２５重量％に等しい量で存在する。放散速度は、３７℃±０．５℃の温度で約６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される放散速度であり、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される放散速度（ａ）、（ｂ）および／または（ｃ）の１つ以上である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有する医薬組成物が本明細書に提供され、ここで該組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤はポロキサマー１８８を含み、および第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含み、かつ少なくとも約９５％のモノエステル含量を有し、第１の賦形剤と第２の賦形剤の重量の比率は、約３０：７０であり、放散速度は、３７℃±０．５℃の温度で約６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、５０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定される放散速度である。いくつかの実施形態において、水性媒体は、０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む水性媒体である。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物１を含む医薬組成物の調製のためのプロセスを対象とする。一実施形態におけるプロセスは、医薬組成物を形成するために、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を、本明細書に開示される第１の賦形剤、本明細書に開示される第２の賦形剤、および随意に追加の薬学的に許容可能な賦形剤と混合する工程を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、カプセルの形態である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、錠剤の形態である。
本明細書に開示される医薬組成物および／またはプロセスのいくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物、本明細書に開示される第１の賦形剤、および本明細書に開示される第２の賦形剤を含む混合物は、任意の順序で形成されてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、化合物と２つの賦形剤の混合物の形成は、最初の混合物を形成するために２つの賦形剤を混合することを含んでもよい。２つの賦形剤の混合は、２つの賦形剤を一緒に溶融することを含んでもよい。最初の混合物は、化合物と２つの賦形剤の混合物を形成するために、その後に化合物と混合されてもよい。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択された化合物、第１の賦形剤、および第２の賦形剤を含む混合物を硬化する工程を含むプロセスによって調製される医薬組成物が本明細書に提供され、ここで組成物を形成するために、第１の賦形剤は（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖；（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖；および（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含み、および第２の賦形剤は、ポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む。
いくつかの実施形態において、医薬組成物を調製するためのプロセスが本明細書に提供され、該プロセスは：２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択された化合物、第１の賦形剤、および第２の賦形剤を含む混合物を硬化する工程を含み、ここで組成物を形成するために、第１の賦形剤は（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖；（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖；および（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含み、および第２の賦形剤は、ポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む。
本明細書に開示される医薬組成物および／またはプロセスのいくつかの実施形態において、混合物を硬化する工程は約４０℃～約７０℃、例えば約４５℃～約７０℃、約４５℃～約６５℃、約４５℃～約６０℃、約４５℃～約５５℃、約５０℃～約５５℃、約４５℃、約４６℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃、約５０℃、約５１℃、約５２℃、約５３℃、約５４℃、または約５５℃等の温度で行われる。混合物の硬化が行なわれる温度は、硬化温度とも呼ばれる。硬化温度で混合物を硬化する時間は、硬化時間とも呼ばれる。いくつかの実施形態において、混合物の硬化は、約１０時間から約１週間行なわれる。いくつかの実施形態において、混合物の硬化は約１０時間～約４８時間、例えば約１２時間～約３６時間、約１６時間～約２４時間、約１８時間等で行なわれる。いくつかの実施形態において、混合物の硬化は約４０℃～約７０℃の温度、例えば約５０℃～約６０℃、約５０℃～約５５℃等で、約１０時間～約４８時間、例えば約１２時間～約３６時間、約１６時間～約２４時間、約１８時間等で行われる。いくつかの実施形態において、混合物の硬化は、約１８時間、約５０℃の温度で行なわれる。いくつかの実施形態において、混合物の硬化は、約３６時間、約５５℃の温度で行なわれる。
いくつかの実施形態において、混合物の硬化は、約５０℃～約５５℃等の約５０℃～約６０℃の温度で、約１２時間～約３６時間、約１６時間～約２４時間、約１８時間等の、約１０時間～約４８時間の間行なわれる。いくつかの実施形態において、混合物の硬化は、約１８時間、約５０℃の温度で行なわれる。いくつかの実施形態において、混合物の硬化は、約３６時間、約５５℃の温度で行なわれる。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態において、第１の賦形剤と第２の賦形剤の少なくとも１つは、約４５℃～約７０℃の融点を有する。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態において、第１の賦形剤と第２の賦形剤の少なくとも１つは、約４５℃～約６５℃の融点を有する。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態において、第１の賦形剤と第２の賦形剤の少なくとも１つは、約４５℃～約６０℃の融点を有する。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態において、第１の賦形剤と第２の賦形剤の少なくとも１つは、約４５℃～約５５℃の融点を有する。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態において、第１の賦形剤と第２の賦形剤の少なくとも１つは、約５０℃～約６０℃の融点を有する。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態において、第１の賦形剤と第２の賦形剤の少なくとも１つは、約５０℃～約５５℃の融点を有する。本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態において、第１の賦形剤と第２の賦形剤の少なくとも１つは、約４５℃、約４６℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃、約５０℃、約５１℃、約５２℃、約５３℃、約５４℃、約５５℃、約５６℃、約５７℃、約５８℃、約５９℃、または約６０℃の融点を有する。いくつかの実施形態において、第１の賦形剤と第２の賦形剤の各々は、独立して約４５℃、約４６℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃、約５０℃、約５１℃、約５２℃、約５３℃、約５４℃、または約５５℃である融点を有する。
本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態において、医薬組成物は硬化された組成物である。いくつかの実施形態において、硬化された組成物は、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物、第１の賦形剤と第２の賦形剤が、本明細書に開示される硬化温度で一緒に硬化されている組成物である。いくつかの実施形態において、硬化された組成物は、本明細書に開示される混合物を硬化する工程を含むプロセスによって調製される。
いくつかの実施形態において、混合物の硬化は、結果として粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）スペクトルにおける変化をもたらす。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）と、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物；ポロキサマー１８８；およびグリセロールモノステアレートを含み、ここで該組成物は、以下の２θ値を有する、ＰＸＲＤスペクトルでピークを示す：１９．７°、２０．２°、２０．７°、２１．６°、２２．６°、２３．１°、および２３．７°。いくつかの実施形態では、該組成物は、以下の２θ値を有する、ＰＸＲＤスペクトルでピークを示す：１９．７°、２０．２°、２０．７°、２２．６°、２３．１°、および２３．７°。上記に報告されたＰＸＲＤピーク値の各々は、±０．２ ２θまで変動し得る。本明細書に開示されるＰＸＲＤスペクトルでピークを有する組成物のいくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも約９５％等の、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートを含む。本明細書に開示されるＰＸＲＤスペクトルでピークを有する組成物のいくつかの実施形態において、組成物は、６０：４０～約２０：８０、約５０：５０～約３０：７０、約５０：５０、約４０：６０、約３０：７０等の約７０：３０～１０：９０のポロキサマー１８８：グリセロールモノステアレートの重量あたりの比率で、少なくとも約９５％等の、少なくとも約９０％のモノエステル含量を有するポロキサマー１８８とグリセロールモノステアレートを含む。
いくつかの実施形態において、第１の賦形剤は、（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖；（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖；および（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体であり、第１の賦形剤は共重合体から実質的に成る。
いくつかの実施形態において、第１の賦形剤はポロキサマー１８８を含み、第１の賦形剤はポロキサマー１８８から実質的に成る。
いくつかの実施形態において、第１の賦形剤は本明細書で規定される共重合体を含み、第１の賦形剤は共重合体である。
いくつかの実施形態において、第１の賦形剤はポロキサマー１８８を含み、第１の賦形剤はポロキサマー１８８である。
いくつかの実施形態において、第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含み、第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートから実質的に成る。例えば、第２の賦形剤がグリセロールモノステアレートを含み、かつ少なくとも約５０％のモノエステル含量を有するいくつかの実施形態では、第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートから実質的に成り、かつ少なくとも約５０％のモノエステル含量を有する。例えば、第２の賦形剤がグリセロールモノステアレートを含み、かつ少なくとも約６０％、例えば少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％等のモノエステル含量を有するいくつかの実施形態では、第２の賦形剤は、グリセロールモノステアレートから実質的に成り、かつ少なくとも約６０％、例えば少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％等のモノエステル含量を有する。
いくつかの実施形態において、第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含み、第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートである。例えば、第２の賦形剤がグリセロールモノステアレートを含み、かつ少なくとも約５０％のモノエステル含量を有するいくつかの実施形態では、第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートであり、かつ少なくとも約５０％のモノエステル含量を有する。例えば、第２の賦形剤がグリセロールモノステアレートを含み、かつ少なくとも約６０％、例えば少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％等のモノエステル含量を有するいくつかの実施形態では、第２の賦形剤は、少なくとも約６０％、例えば少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％等のモノエステル含量を有するグリセロールモノステアレートである。
いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択された化合物、第１の賦形剤、および第２の賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に提供され、ここで組成物を形成するために、第１の賦形剤は（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖；（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖；および（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含み、および第２の賦形剤は、ポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に開示されるように、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む、貯蔵安定性の医薬組成物に関する。本明細書で使用される「貯蔵安定性」は、化合物の放散速度が４０℃と７５％のＲＨでの組成物の貯蔵後でも実質的に同じであることを意味する。貯蔵安定性の組成物のいくつかの実施形態において、化合物の放散速度は、少なくとも約１ヶ月間、４０℃と７５％のＲＨでの貯蔵後でも実質的に同じである。貯蔵安定性の組成物のいくつかの実施形態において、化合物の放散速度は、少なくとも約６ヶ月間、４０℃と７５％のＲＨでの貯蔵後でも実質的に同じである。貯蔵安定性の組成物のいくつかの実施形態において、化合物の放散速度は、少なくとも約２年間、２５℃と６０％のＲＨでの貯蔵後でも実質的に同じである。
いくつかの実施形態において、少なくとも約１ヶ月間の、４０℃で７５％のＲＨでの組成物の貯蔵後の化合物の放散速度は、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多くは、任意の分解時点において変動しない。いくつかの実施形態において、少なくとも約１ヶ月間の、４０℃で７５％のＲＨでの組成物の貯蔵後の化合物の放散速度は、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多くは、任意の分解時点において変動せず、ここで貯蔵前と後の放散速度は各々、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定され、水性媒体は、０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも約１ヶ月間の、４０℃で７５％のＲＨでの組成物の貯蔵後の化合物の放散速度は、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多くは、２時間以上、任意の分解時点において変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度はそれぞれ、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定され、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも約１ヶ月間の、４０℃で７５％のＲＨでの組成物の貯蔵後の化合物の放散速度は、貯蔵前の化合物の放散速度の約１０％より多くは、２時間以上、任意の分解時点において変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度はそれぞれ、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定され、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも約１ヶ月間の、４０℃で７５％のＲＨでの組成物の貯蔵後の化合物の放散速度は、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多くは、任意の分解時点において変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度はそれぞれ、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、５０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定され、ここで水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも約１ヶ月間の、４０℃で７５％のＲＨでの組成物の貯蔵後の化合物の放散速度は、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多くは、２時間以上、任意の分解時点において変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度はそれぞれ、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、５０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定され、ここで水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも約１ヶ月間、４０℃で７５％のＲＨの組成物の貯蔵後の化合物の放散速度は、２時間以上の任意の溶解時点において、貯蔵前の化合物の放散速度の約１０％よりも多くは変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度はそれぞれ、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、５０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定され、ここで水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。
いくつかの実施形態において、少なくとも約６ヶ月間の、４０℃で７５％のＲＨでの組成物の貯蔵後の化合物の放散速度は、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多くは、任意の分解時点において変動しない。いくつかの実施形態において、少なくとも約６ヶ月間の、４０℃で７５％のＲＨでの組成物の貯蔵後の化合物の放散速度は、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多くは、任意の分解時点において変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度はそれぞれ、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定され、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも約６ヶ月間の、４０℃で７５％のＲＨでの組成物の貯蔵後の化合物の放散速度は、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多くは、２時間以上の任意の分解時点において変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度はそれぞれ、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定され、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも約６ヶ月間の、４０℃で７５％のＲＨでの組成物の貯蔵後の化合物の放散速度は、貯蔵前の化合物の放散速度の約１０％より多くは、２時間以上の任意の分解時点において変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度はそれぞれ、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定され、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも約６ヶ月間の、４０℃で７５％のＲＨでの組成物の貯蔵後の化合物の放散速度は、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多くは、任意の分解時点において変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度はそれぞれ、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、５０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定され、ここで水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも約６ヶ月間の、４０℃で７５％のＲＨでの組成物の貯蔵後の化合物の放散速度は、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多くは、２時間以上の任意の分解時点において変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度はそれぞれ、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、５０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定され、ここで水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも約６ヶ月間の、４０℃で７５％のＲＨでの組成物の貯蔵後の化合物の放散速度は、貯蔵前の化合物の放散速度の約１０％より多くは、２時間以上の任意の分解時点において変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度はそれぞれ、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、５０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定され、ここで水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。
いくつかの実施形態において、少なくとも約２年間の、２５℃で６０ＲＨでの組成物の貯蔵後の化合物の放散速度は、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多くは、任意の分解時点において変動しない。いくつかの実施形態において、少なくとも約２年間の、２５℃で６０ＲＨでの組成物の貯蔵後の化合物の放散速度は、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多くは、任意の分解時点において変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度はそれぞれ、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定され、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも約２年間の、２５℃で６０ＲＨでの組成物の貯蔵後の化合物の放散速度は、貯蔵前の化合物の放散速度の約１０％より多くは、２時間以上の任意の分解時点において変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度はそれぞれ、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定され、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも約２年間の、２５℃で６０ＲＨでの組成物の貯蔵後の化合物の放散速度は、貯蔵前の化合物の放散速度の約１０％より多くは、２時間以上の任意の分解時点において変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度はそれぞれ、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定され、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも約２年間の、２５℃で６０ＲＨでの組成物の貯蔵後の化合物の放散速度は、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多くは、任意の分解時点において変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度はそれぞれ、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、５０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定され、ここで水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも約２年間の、２５℃で６０ＲＨでの組成物の貯蔵後の化合物の放散速度は、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多くは、２時間以上の任意の分解時点において変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度はそれぞれ、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、５０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定され、ここで水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも約２年間の、２５℃で６０ＲＨでの組成物の貯蔵後の化合物の放散速度は、貯蔵前の化合物の放散速度の約１０％より多くは、２時間以上の任意の分解時点において変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度はそれぞれ、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、５０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定され、ここで水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される放散速度は、ＨＰＬＣによって判定される放散速度である。
いくつかの実施形態において、表４に開示される錠剤製剤等の、本明細書に開示される錠剤製剤のいずれかである組成物が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態において、化合物１のエステルが本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、エタノールエステルが本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、エチレングリコールエステルが本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、グリセリンエステルが本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、ポリエチレングリコールエステルが本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、プロピレングリコールエステルが本明細書で提供される。
本明細書に開示される医薬組成物に適した製造プロセスの一例は、図２に示される。
本明細書に提供される化合物または組成物は、当業者に周知の技術を使用して医薬組成物へと調剤され得る。本明細書で言及されたもの以外の適切な薬学的に許容可能な担体は、当技術分野において既知である；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，（Ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．）を参照されたい。
本明細書に記載された特定の化合物は非対称であり得る（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。エナンチオマーとジアステレオマー等のすべての立体異性体が、別記されない限り意図される。非対称的に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、旋光性形態またはラセミ酸形態で単離することができる。旋光性出発物質からの旋光性形態を調製する方法は、当技術分野で既知であり、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によるもの等である。
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で既知の多数の方法のいずれかによって実行することができる。方法の例として、旋光性の造塩有機酸である「キラル分割酸」を使用する、分別結晶（例えばジアステレオマー塩分割）があげられる。分別結晶法に適した分割剤は、例えば、酒石酸のＤおよびＬ形態等の旋光性酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはβ－カンファースルホン酸等の様々な旋光性のカンファースルホン酸である。分別結晶法に適した他の分割剤として、β－メチルベンジルアミンのジアステレオマーとして純粋な形態（例えば、ＳおよびＲ形態、またはジアステレオマーとして純粋な形態）、２－フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ－メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２－ジアミノシクロヘキサン等があげられる。
ラセミ混合物の分割もまた、旋光性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を詰めた列における溶出によって実行することができる。適切な溶出溶媒組成物は、当業者によって決定され得る。
本明細書に記載される化合物はまた、さらに中間体または最終化合物に生じる原子の全てのアイソトープを含むことができる。アイソトープは、同じ原子番号だが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素のアイソトープはトリチウムと重水素を含む。
本明細書に記載される化合物はまた、ケト－エノール互変異性体等の互変異性体を含むことができる。互変異性体は、平衡状態にあり、または適切な置換によってある形態へと立体的にロックされ得る。
明確にするために別々の実施形態の文脈において記載されている、本明細書に開示される特定の特徴はまた、単一の実施形態と組み合わせて提供され得ることが認識される。反対に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈において記載されている様々な特徴が、別々に、または任意の適切なサブの組み合わせでも提供されてもよい。
＜指示および処置の方法＞
本明細書に開示される組成物は、ＰＧＩ２受容体の活性の調節に関係する疾患と障害の処置、およびそれらの症状の改善に有用である。したがって、本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物にＰＧＩ２受容体を接触させることによって、ＰＧＩ２受容体の活性を調節する方法に関する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物にＰＧＩ２受容体を接触させることによって、ＰＧＩ２受容体を刺激する方法が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、個体におけるＰＧＩ２受容体媒介の障害の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、治療によってヒトまたは動物を処置する方法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、ＰＧＩ２受容体の活性を調節する方法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、ＰＧＩ２受容体を刺激する方法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、ＰＧＩ２受容体媒介の障害の治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
本明細書に開示される組成物は、ＰＧＩ２受容体活性の調節に関係した他の疾患と障害の処置、およびそれらの症状の改善に有用であり、これらは限定されないが以下を含む：
１．肺高血圧症（ＰＡＨ）
肺高血圧症（ＰＡＨ）には多元的な病理生物学がある。血管収縮、肺血管壁の再造形、および血栓症は、ＰＡＨにおける肺血管抵抗の増加の一因となる（Ｈｕｍｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ，２００４，４３：１３Ｓ－２４Ｓ）。
本明細書に開示される本発明の医薬組成物は、肺高血圧症（ＰＡＨ）とその症状の処置に有用である。ＰＡＨは、２００３年の世界保健機構（ＷＨＯ）による肺高血圧症の臨床分類に記載された肺高血圧症の以下の形態を包含することが了解される：特発性のＰＡＨ（ＩＰＡＨ）；家族性のＰＡＨ（ＦＰＡＨ）；膠原血管病関連のＰＡＨ、先天性左右シャント関連のＰＡＨ、門脈圧亢進症関連のＰＡＨ、ＨＩＶ感染症関連のＰＡＨ、薬物または毒素関連のＰＡＨ、またはその他に関連するＰＡＨ等の、他の疾病に関連するＰＡＨ（ＡＰＡＨ）；および重大な静脈または毛細管の合併症に関連するＰＡＨ。
特発性のＰＡＨは、原因不明のＰＡＨを指す。
家族性のＰＡＨは、遺伝的伝達が疑われる、または証明されるＰＡＨを指す。
膠原血管病関連のＰＡＨは、強皮症関連のＰＡＨ、ＣＲＥＳＴ症候群（皮膚石灰沈着症、レイノー現象、食道の機能障害、強指症、および毛細血管拡張症）関連のＰＡＨ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）関連のＰＡＨ、関節リウマチ関連のＰＡＨ、高安動脈炎関連のＰＡＨ、多発性筋炎関連のＰＨＡ、皮膚筋炎関連のＰＡＨを包含すると理解される。
先天性左右シャント関連のＰＡＨは、心房中隔欠損（ＡＳＤ）関連のＰＡＨ、心室中隔欠損（ＶＳＤ）関連のＰＡＨ、および動脈管開存症関連のＰＡＨを包含すると理解される。
薬物または毒素関連のＰＡＨは、アミノレックスの摂取に関連するＰＡＨ、フェンフルラミン化合物の摂取に関連するＰＡＨ（例えば、フェンフルラミンの摂取に関連するＰＡＨ、またはデクスフェンフルラミンの摂取に関連するＰＡＨ）、特定の毒性油の摂取に関連するＰＡＨ（例えば、なたね油の摂取に関連するＰＡＨ）、ピロリジジンアルカロイドの摂取に関連するＰＡＨ（例えば、ブッシュティーの摂取に関連するＰＡＨ）、およびモノクロタリンの摂取に関連するＰＡＨを包含すると理解される。
その他に関連するＰＡＨは、甲状腺障害関連のＰＡＨ、糖原病関連のＰＡＨ、ゴーシェ病関連のＰＡＨ、遺伝性出血性毛細管拡張症関連のＰＡＨ、異常血色素症関連のＰＡＨ、骨髄増殖性疾患関連のＰＡＨ、および脾臓摘出関連のＰＡＨを包含すると理解される。
重大な静脈または毛細管の合併症に関連するＰＡＨは、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）関連のＰＡＨと、肺毛細管血管腫症（ＰＣＨ）関連のＰＡＨを包含すると理解される。
（例えば、Ｓｉｍｏｎｎｅａｕ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ，２００４，４３：５Ｓ－１２Ｓ；ＭｃＧｏｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｓｔ，２００４，１２６：１４Ｓ－３４Ｓ；Ｒａｂｉｎｏｖｉｔｃｈ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｍｅｃｈ．Ｄｉｓ，２００７，２：３６９－３９９；ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００６，１１４：１４１７－１４３１；Ｓｔｒａｕｓｓ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｓｔ．Ｍｅｄ，２００７，２８：１２７－１４２；Ｔａｉｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｓｔ．Ｍｅｄ，２００７，２８：１－２２を参照）。
強皮症とのＰＡＨの関連性と、ＰＡＨに対するＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果を立証する証拠は、Ｂａｄｅｓｃｈ ｅｔ ａｌ．（Ｂａｄｅｓｃｈ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ，２０００，１３２：４２５－４３４）から得られる。膠原血管病混合結合組織病（ＭＣＴＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、およびＣＲＥＳＴ症候群とのＰＡＨの関連性と、ＰＡＨに対するＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果を立証する証拠は、Ｈｕｍｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．（Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ，１９９９，１３：１３５１－１３５６）から得られる。ＣＲＥＳＴ症候群とのＰＡＨの関連性と、ＰＡＨに対するＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果を立証する証拠は、Ｍｉｗａ ｅｔ ａｌ．（Ｉｎｔ．Ｈｅａｒｔ Ｊ，２００７，４８：４１７－４２２）から得られる。ＳＬＥとのＰＡＨの関連性と、ＰＡＨに対するＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果を立証する証拠は、Ｒｏｂｂｉｎｓ ｅｔ ａｌ．（Ｃｈｅｓｔ，２０００，１１７：１４－１８）から得られる。ＨＩＶ感染症とのＰＡＨの関連性、およびＰＡＨに対するＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益性を立証する証拠は、Ａｇｕｉｌａｒ ｅｔ ａｌ．（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，２０００，１６２：１８４６－１８５０）から得られる。先天性心臓疾患（ＡＳＤ、ＶＳＤ、および動脈管開存症を含む）とのＰＡＨの関連性と、ＰＡＨに対するＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果を立証する証拠は、Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ ｅｔ ａｌ．（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９９，９９：１８５８－１８６５）から得られる。フェンフルラミンおよびデクスフェンフルラミン、食欲抑制因子とのＰＡＨの関連性を立証する証拠は、Ａｒｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，１９９８，１５８：１０６１－１０６７）から得られる。遺伝性出血性毛細管拡張症とのＰＡＨの関連性を立証する証拠は、ＭｃＧｏｏｎ ｅｔ ａｌ．（Ｃｈｅｓｔ，２００４，１２６：１４－３４）から得られる。脾臓摘出とのＰＡＨの関連性を立証する証拠はＨｏｅｐｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ，１９９９，１３０：５０６－５０９）から得られる。門脈圧亢進症とのＰＡＨの関連性と、ＰＡＨに対するＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果を立証する証拠は、Ｈｏｅｐｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ，２００５，２５：５０２－５０８）から得られる。
ＰＡＨの症状は呼吸困難、狭心症、意識喪失、および浮腫を含む（ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００６，１１４：１４１７－１４３１）。本明細書に開示される本発明の医薬組成物は、ＰＡＨの症状の処置に有用である。
いくつかの実施形態において、個体における肺高血圧症（ＰＡＨ）の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、個体における特発性のＰＡＨの処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、個体における家族性のＰＡＨの処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、個体における膠原血管病関連のＰＡＨの処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、個体における、強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎、および皮膚筋炎から選択される膠原血管病に関連するＰＡＨの処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、個体における先天性心疾患関連のＰＡＨを処置するための方法が提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、個体における、
心房中隔欠損（ＡＳＤ）、心室中隔欠損（ＶＳＤ）、および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に関連するＰＡＨの処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、個体における門脈圧亢進症関連のＰＡＨの処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、個体におけるＨＩＶ感染症関連のＰＡＨの処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、個体における薬物または毒素の摂取に関連するＰＡＨの処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、個体における遺伝性出血性毛細管拡張症関連のＰＡＨの処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、個体における脾臓摘出関連のＰＡＨの処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、個体における静脈または毛細管の合併症に関連するＰＡＨの処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、個体における肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）関連のＰＡＨの処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、個体における肺毛細管血管腫症（ＰＣＨ）関連のＰＡＨの処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、ＰＡＨの治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、特発性のＰＡＨの治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、家族性のＰＡＨの治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、膠原血管病関連のＰＡＨの治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎、および皮膚筋炎から選択される膠原血管病に関連するＰＡＨの治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、先天性心疾患関連のＰＡＨの治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、心房中隔欠損（ＡＳＤ）、心室中隔欠損（ＶＳＤ）、および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に関連するＰＡＨの治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、門脈圧亢進症関連のＰＡＨの治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、ＨＩＶ感染症関連のＰＡＨの治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、薬物または毒素の摂取に関連するＰＡＨの治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、遺伝性出血性毛細管拡張症関連のＰＡＨの治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、脾臓摘出に関連するＰＡＨの治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、重大な静脈または毛細管の合併症に関連するＰＡＨの治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）関連のＰＡＨの治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、肺毛細管血管腫症（ＰＣＨ）関連のＰＡＨの治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
２．抗血小板療法（血小板凝集に関係する疾病）
抗血小板剤（抗血小板）は、様々な疾病のために処方される。例えば、冠動脈疾患では、それらは、閉塞性凝血（例えば冠状動脈血栓症）の進行のリスクにある患者において、心筋梗塞または発作を防ぐのを助けるために使用される。
心筋梗塞（「ＭＩ」または「心臓発作」）では、心筋は、冠状血管における遮断の結果として十分な酸素に富む血液を受け取らない。発作の進行中または直後（好ましくは３０分以内）に摂取されると、抗血小板は心臓への損傷を減らすことができる。
一過性脳乏血発作（「ＴＩＡ」または「軽い脳卒中」）は、通常は凝血による妨害による、動脈を通る血流の減少に起因する脳への酸素の流れの短い中断である。抗血小板薬はＴＩＡを防ぐのに有効であることがわかっている。
狭心症は、心臓の一部への不適当な、酸素に富む血液の流れ（虚血）によって引き起こされる、一時的かつしばしば再発する胸痛、圧迫、または不快感である。狭心症の患者では、抗血小板療法は、狭心症の効果と心筋梗塞のリスクを減らすことができる。
発作は、通常は凝血による脳血管の遮断に起因する、十分に酸素に富んだ血液を脳が受け取らない事象である。ハイリスクの患者では、抗血小板の定期的な摂取は、第１または第２の発作を引き起こす凝血の形成を防ぐことがわかっている。
血管形成術は、凝血によってふさがれた動脈を開くために使用される、カテーテルベースの技術である。動脈を開いておくためにこの手術の直後にステント術が行なわれるかどうかにより、抗血小板は、手術後にさらなる凝血を形成するリスクを減らすことができる。
冠状動脈バイパス術は、動脈または静脈を身体のいずれかから採取して遮断された冠動脈に移植し、遮断のまわりの血液を新たに取り付けられた血管を通して新ルートで輸送する外科手術である。手術後、抗血小板は、第２の凝血のリスクを減らすことができる。
心房細動は、持続する不規則な心臓リズム（不整脈）の最も一般的なタイプである。心房細動は毎年約２００万人のアメリカ人に影響を与える。心房細動では、心房（心臓の上部室）は、それを正常に収縮させるよりもむしろ振動させる電気的信号を急速に発する。その結果、心臓の鼓動は異常に速く、かつ高度に不規則になる。心房細動の症状の後に与えられる場合、抗血小板は、心臓に生じて脳（塞栓症）に移動する凝血のリスクを減らすことができる。
ＰＧＩ２受容体アゴニストが血小板凝集を阻害し、したがって可能性のある抗血小板療法であるという証拠が存在する（例えば、Ｍｏｎｃａｄａ ｅｔ ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ，１９７７，１：１８－２０を参照）。マウスにおけるＰＧＩ２受容体の遺伝子欠損症が、血栓症の傾向を増加させることが示されてきた（Ｍｕｒａｔａ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８８：６７８－６８２）。
ＰＧＩ２受容体アゴニストは、例えば、跛行または末梢血管病、さらに心臓血管の併発症、動脈血栓症、アテローム動脈硬化症、セロトニンに起因する血管収縮、虚血再潅流障害、および血管形成術またはステント留置後の動脈の再狭窄の処置に使用することができる。（例えば、Ｆｅｔａｌｖｅｒｏ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔ，２００７，８２：１０９－１１８；Ａｒｅｈａｒｔ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００７，１４：２１６１－２１６９；Ｄａｖｉ ｅｔ ａｌ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ，２００７，３５７：２４８２－２４９４；Ｆｅｔａｌｖｅｒｏ ｅｔ ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ．Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００６，２９０：Ｈ１３３７－Ｈ１３４６；Ｍｕｒａｔａ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８８：６７８－６８２；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００６，１０３：１４５０７－１４５１２；Ｘｉａｏ ｅｔ ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００１，１０４：２２１０－２２１５；ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ，２００７，３５：９１０－９１１；Ａｒｅｈａｒｔ ｅｔ ａｌ，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ，２００８，Ｍａｒ ６ Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔを参照）。
ＰＧＩ２受容体アゴニストはまた、その結果として生じる併発症を含めて、ＭＩまたは虚血後の心筋の機能障害に続く心保護、または経皮的な冠状動脈介入の間の虚血性外傷からの保護等を提供するために、単独で、または血栓溶解療法、例えばヒト組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ－ＰＡ）と組み合わせて、使用することができる。ＰＧＩ２受容体アゴニストはまた、例えば、α―トコフェロール（ビタミンＥ）、エキスタチン（ディスインテグリン）、または過剰凝血状態ではヘパリンと組み合わせて、抗血小板療法で使用することができる（例えば、Ｃｈａｎ，Ｊ．Ｎｕｔｒ，１９９８，１２８：１５９３－１５９６；Ｍａｒｄｌａ ｅｔ ａｌ，Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ，２００４，１５：３１９－３２４；Ｂｅｒｎａｂｅｉ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ，１９９５，５９：１４９－１５３；Ｇａｉｎｚａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００６，１９：６４８－６５５を参照）。
本明細書に開示されるＰＧＩ２受容体アゴニストは、例えば、限定されないが上記の指示において、凝集する血小板の血管収縮性生成物に拮抗することによって、抗血小板療法を必要とする患者に、微小循環における有益な改善を提供する。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者において血小板凝集を低減するための方法を提供し、該方法は、本明細書に開示される、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む。さらなる実施形態では、本発明は、処置を必要とする患者において、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳乏血発作、狭心症、発作、心房細動、または前述のいずれかのものの症状を処置する方法を提供する。該方法は、本明細書に開示される、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む。
さらなる実施形態において、本発明は、血管形成術または冠状動脈バイパス術を受けた患者、または心房細動を患う患者における凝血形成のリスクを減らすための方法を提供し、該方法は、そのようなリスクが存在するときに、本明細書に開示される、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、個体における血小板凝集の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、個体における冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳乏血発作、狭心症、発作、虚血再潅流障害、再狭窄、または心房細動の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を必要とする個体に投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、血管形成術または冠状動脈バイパス術を受けた個体における凝結形成のリスクを減らすための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、心房細動を患う個体における凝血形成のリスクを減らすための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、血小板凝集の治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳乏血発作、狭心症、発作、虚血再潅流障害、再狭窄、または心房細動の治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、血管形成術または冠状動脈バイパス術を受けた個体における凝結形成を処置するための方法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、心房細動を患う個体における凝結形成を処置するための方法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
３．アテローム動脈硬化症
アテローム動脈硬化症は、炎症、脂質蓄積、細胞死、および繊維症を特徴とする複合病である。それは、アメリカを含む多くの国において死亡率の主要原因である。アテローム動脈硬化症は、その用語が本明細書で使用されるように、平滑筋細胞の内膜と脂質内に進行性の蓄積をもたらす、大きい、または中型の動脈障害を包含すると理解される。
ＰＧＩ２受容体のアゴニストが、アテローム血栓症等のアテローム動脈硬化症の予防をもたらし得ることが示されてきた（Ａｒｅｈａｒｔ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００７，１４：２１６１－２１６９；Ｓｔｉｔｈａｍ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔ，２００７，８２：９５－１０８；Ｆｒｉｅｓ ｅｔ ａｌ，Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｅｄｕｃ．Ｐｒｏｇｒａｍ，２００５，：４４５－４５１；Ｅｇａｎ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０６：１９５４－１９５７；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，２００４，１１４：７８４－７９４；Ａｒｅｈａｒｔ ｅｔ ａｌ，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ，２００８，Ｍａｒ ６ Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ）。
不完全なＰＧＩ２受容体シグナリングが出現してヒトにおけるアテローム血栓症を加速させること、つまりＰＧＩ２受容体のアゴニストは、ヒトにおけるアテローム血栓症の予防を提供し得ることが示されてきた（Ａｒｅｈａｒｔ ｅｔ ａｌ，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ，２００８，Ｍａｒ ６ Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ）。
本明細書に開示される本発明の医薬組成物は、アテローム動脈硬化症の処置と、その症状の処置に有用である。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者においてアテローム動脈硬化症を処置するための方法を提供し、該方法は、本明細書に開示される、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む。さらなる実施形態では、処置を必要とする患者においてアテローム動脈硬化症の症状を処置するための方法が提供され、該方法は、本明細書に開示される、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、個体におけるアテローム動脈硬化症の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、個体におけるアテローム血栓症の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、アテローム動脈硬化症の治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、アテローム血栓症の治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
４．喘息
喘息は、気道好酸球増加症、さかずき細胞による粘液産生の増加、および気道壁構造の再造形を特徴とする、リンパ球媒介の炎症性の気道障害である。喘息の流行は、ここ数十年間で劇的に、世界的に増加した。マウスにおいて、ＰＧＩ２受容体の遺伝子欠損症がアレルギー性気道炎症を増大させることが示されてきた（Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００２，１３７：３１５－３２２）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストが、少なくとも部分的に、気道内の抗原提示樹状細胞の機能に際立った干渉を行うことにより（Ｉｄｚｋｏ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，２００７，１１７：４６４－４７２；Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００７，１７８：７０２－７１０；Ｊａｆｆａｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００７，１７９：６１９３－６２０３；Ｊｏｚｅｆｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００３，３：８６５－８７８）、感作相の間に与えられた場合の喘息の進行の抑制だけでなく、チャレンジ相の間に与えられた場合に実験的喘息の基本的な特徴をも抑制し得ることが示されている（Ｉｄｚｋｏ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，２００７，１１７：４６４－４７２；Ｎａｇａｏ ｅｔ ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ，２００３，２９：３１４－３２０）。これらの細胞は、アレルギー性喘息の初期相と維持相の両方にとって重要であり、なぜなら感作マウスにおける第2のチャレンジの間の気道樹状細胞の劣化が、喘息のすべての特徴的機能を排除するためであり、野生型樹状細胞の養子免疫細胞移入により完全に修復され得る効果である（ｖａｎ Ｒｉｊｔ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ，２００５，２０１：９８１－９９１）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストが、ヒト肺胞マクロファージによる炎症性サイトカイン分泌物を阻害することができることが、さらに示されている（Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，２００２，２７７：３３３４４－３３３４８）。本明細書に開示される本発明の医薬組成物は、喘息の処置、およびその症状の処置に有用である。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者において喘息を処置するための方法を提供し、該方法は、本明細書に開示される、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む。さらなる実施形態では、処置を必要とする患者において喘息の症状を処置するための方法が提供され、該方法は、本明細書に開示される、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、個体における喘息の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、個体における喘息の症状の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、喘息の治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、喘息の症状の治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
５．糖尿病関連の病状
高血糖症は、糖尿病性末梢神経障害（ＤＰＮ）、糖尿病腎症（ＤＮ）、および糖尿病網膜症（ＤＲ）等の糖尿病合併症の病因の主要な要因であるが、糖尿病患者における血管収縮と血小板凝集の増加はまた、疾患進行に関与する（Ｃａｍｅｒｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｕｎｙｎ Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００３，３６７：６０７－６１４）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストは血管拡張を促進し、血小板凝集を阻害する。毛細血管の血流の改善は糖尿病合併症に恩恵を授けることができる（Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２００１，４４：１９７３－１９８８）。
ＰＧＩ２受容体のアゴニストが、ストレプトゾトシン糖尿病のラットにおいて、運動末梢神経と感覚末梢神経の伝導異常を予防し、かつ逆転させることができることが示されてきた（Ｃｏｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｎａｕｎｙｎ Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９３，３４７：５３４－５４０）。糖尿病性末梢神経障害の処置におけるＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果を立証するさらなる証拠は、Ｈｏｔｔａ ｅｔ ａｌ．（Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９６，４５：３６１－３６６），Ｕｅｎｏ ｅｔ ａｌ．（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９６，７０：１７７－１８２），Ｕｅｎｏ ｅｔ ａｌ．（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ，１９９６，５９：ＰＬ１０５－ＰＬ１１０），Ｈｏｔｔａ ｅｔ ａｌ．（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，１９９５，４９：３３９－３４９），Ｓｈｉｎｄｏ ｅｔ ａｌ．（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，１９９１，４１：８５－９６），Ｏｋｕｄａ ｅｔ ａｌ．（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，１９９６，５２：３７５－３８４）、およびＫｏｉｋｅ ｅｔ ａｌ．（ＦＡＳＥＢ Ｊ，２００３，１７：７７９－７８１）から得られる。糖尿病腎症の処置におけるＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果を立証する証拠は、Ｏｗａｄａ ｅｔ ａｌ．（Ｎｅｐｈｒｏｎ，２００２，９２：７８８－７９６）およびＹａｍａｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ．（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ，２００２，５７：１４９－１６１）から得られる。糖尿病網膜症の処置におけるＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果を立証する証拠は、Ｙａｍａｇｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．（Ｍｏｌ．Ｍｅｄ，２００２，８：５４６－５５０）、Ｂｕｒｎｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ．（Ｅｘｐ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ，２００６，８３：１３５９－１３６５）、およびＨｏｔｔａ ｅｔ ａｌ．（Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９６，４５：３６１－３６６）から得られる。ＰＧＩ２受容体のアゴニストが、糖尿病患者において腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）レベルの増加を低減できることが示されており、ＰＧＩ２受容体のアゴニストが糖尿病合併症における進行を防ぐのに寄与し得ることが示唆される（Ｆｕｊｉｗａｒａ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００４，１１２：３９０－３９４）。
いくつかの実施形態において、個体における糖尿病関連の障害の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、個体における糖尿病性末梢神経障害の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、個体における糖尿病腎症の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、個体における糖尿病網膜症の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、糖尿病関連の障害の治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、糖尿病性末梢神経障害の治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、糖尿病腎症の治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、糖尿病網膜症の治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
６．緑内障
ＰＧＩ２受容体のアゴニストの局所投与が、ウサギとイヌにおける眼内圧（ＩＯＰ）の減少をもたらし、その結果として緑内障の処置に有益な効果があることの証拠は、Ｈｏｙｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｈｏｙｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ，１９８７，２８：４７０－４７６）から得られる。
いくつかの実施形態において、個体における緑内障または異常な眼内圧を伴う他の眼疾患の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、緑内障または異常な眼内圧を伴う他の眼疾患の治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
７．高血圧症
ＰＧＩ２受容体のアゴニストは、血管緊張の調節、血管拡張、および肺高血圧症の改善のための活性を有することが示されている（例えば、Ｓｔｒａｕｓｓ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｓｔ Ｍｅｄ，２００７，２８：１２７－１４２；Ｄｒｉｓｃｏｌｌ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２００８，９：６５－８１を参照）。高血圧症の処置に対するＰＧＩ２受容体のアゴニストの有益な効果を立証する証拠は、Ｙａｍａｄａ ｅｔ ａｌ．（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２００８，２９：４１２－４１８）から得られる。ＰＧＩ２受容体のアゴニストが脳虚血を予防することができるという証拠は、Ｄｏｇａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９６，２７：１１６３－１１６６）およびＦａｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ，２００６，２６：４９１－５０１）から得られる。
いくつかの実施形態において、個体における高血圧症の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、個体における脳虚血の予防を意図した高血圧症の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、高血圧症の治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、脳虚血の予防を意図した高血圧症の治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
８．抗炎症治療
抗炎症剤は、様々な疾病のために処方される。例えば、炎症性疾患では、それらは、根本的な有害性に干渉し、それによって有害性を減らすために使用される。ＰＧＩ２受容体アゴニストが炎症を阻害し、したがって抗炎症治療としての可能性のある処置であるという証拠が存在する。ＰＧＩ２受容体のアゴニストが、樹状細胞の、炎症促進性サイトカインとケモカイン（インターロイキン１２（ＩＬ－１２）、腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）、ＩＬ－１α、ＩＬ－６、マクロファージ炎症蛋白－１α（ＭＩＰ－１α）、単球遊走因子（ＭＣＰ－１））の生成と、Ｔ細胞刺激機能を阻害できることが示されている（Ｊｏｚｅｆｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００３，８６５－８７８；Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００７，１７８：７０２－７１０；Ｎａｇａｏ ｅｔ ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ，２００３，２９：３１４－３２０；Ｉｄｚｋｏ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，２００７，１１７：４６４－４７２）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストが、マクロファージによる炎症促進性サイトカイン（ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、顆粒球マクロファージ刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ））生成を阻害することができることが示されてきた（Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，２００２，２７７：３３３４４－３３３４８；Ｃｚｅｓｌｉｃｋ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，２００３，３３：１０１３－１０１７；Ｄｉ Ｒｅｎｚｏ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｌｅｕｋｏｔ．Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ，２００５，７３：４０５－４１０；Ｓｈｉｎｏｍｉｙａ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００１，６１：１１５３－１１６０）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストが、樹状細胞による抗炎症性のサイトカイン（ＩＬ－１０）生成を刺激できることが示されてきた（Ｊｏｚｅｆｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００３，８６５－８７８；Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００７，１７８：７０２－７１０）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストが、マクロファージによる抗炎症性サイトカイン（ＩＬ－１０）生成を刺激できることが示されてきた（Ｓｈｉｎｏｍｉｙａ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００１，６１：１１５３－１１６０）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストが、白血球（ＣＤ４＋Ｔｈ２ Ｔ細胞）のケモカイン（ＣＣＬ１７）誘導走化性を阻害できることが示されてきた（Ｊａｆｆａｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００７，１７９：６１９３－６２０３）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストが、アテローム血栓症等からのアテローム動脈硬化症を予防できることが示されてきた（Ａｒｅｈａｒｔ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００７，１４：２１６１－２１６９；Ｓｔｉｔｈａｍ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔ，２００７，８２：９５－１０８；Ｆｒｉｅｓ ｅｔ ａｌ，Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｅｄｕｃ．Ｐｒｏｇｒａｍ，２００５，：４４５－４５１；Ｅｇａｎ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０６：１９５４－１９５７；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，２００４，１１４：７８４－７９４；Ａｒｅｈａｒｔ ｅｔ ａｌ，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ，２００８，Ｍａｒ ６ Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストが喘息を和らげることができることが示されてきた（Ｉｄｚｋｏ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，２００７，１１７：４６４－４７２；Ｊａｆｆａｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００７，１７９：６１９３－６２０３；Ｎａｇａｏ ｅｔ ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ，２００３，２９：３１４－３２０）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストが、２型糖尿病患者におけるＴＮＦ－αの生成を減らすことができることが示されてきた（Ｆｕｊｉｗａｒａ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００４，１１２：３９０－３９４；Ｇｏｙａ ｅｔ ａｌ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００３，５２：１９２－１９８）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストが、虚血再潅流障害を阻害できることが示されてきた（Ｘｉａｏ ｅｔ ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００１，１０４：２２１０－２２１５）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストが再狭窄を阻害できることが示されてきた（Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２９６：５３９－５４１）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストが敗血症性ショックのラットモデルにおいて肺血管の外傷とショックを和らげることができることが示されてきた（Ｈａｒａｄａ ｅｔ ａｌ，Ｓｈｏｃｋ，２００８，Ｆｅｂ ２１ Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ）。ＰＧＩ２受容体のアゴニストが、関節リウマチを有する患者においてインビボでＴＮＦ－αの血中濃度を下げることができ、およびこれが疾患の臨床経過における改善に関係していることが示されてきた（Ｇａｏ ｅｔ ａｌ，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｉｎｔ，２００２，２２：４５－５１；Ｂｏｅｈｍｅ ｅｔ ａｌ，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｉｎｔ，２００６，２６：３４０－３４７）。
本明細書に開示される本発明の医薬組成物は、炎症の有利な低減を提供する。本明細書に開示される本発明の医薬組成物は、炎症性疾患に関係する有害な炎症反応の有利な低減を提供する。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者において炎症を低減するための方法を提供し、該方法は、本明細書に開示される医薬組成物を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者において、ＩＬ－１２、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＭＩＰ－１α、またはＭＣＰ－１の生成を減らすための方法を提供し、該方法は、本明細書に開示される医薬組成物を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者においてＴＮＦ－αの生成を減らすための方法を提供し、該方法は、本明細書に開示される医薬組成物を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者においてＩＬ－１０の生成を増やすための方法を提供し、該方法は、本明細書に開示される医薬組成物を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者において、炎症性疾患に関連する有害な炎症反応を低減するための方法を提供し、該方法は、本明細書に開示される医薬組成物を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者において炎症性疾患またはその症状を処置するための方法を提供し、該方法は、本明細書に開示される医薬組成物を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者において炎症性疾患またはその症状を処置するための方法を提供し、該方法は、本明細書に開示される医薬組成物を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者において炎症性疾患またはその症状を処置するための方法を提供し、該方法は、本明細書に開示される医薬組成物を患者に投与する工程を含み、ここで炎症性疾患は、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶反応、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、虚血再潅流障害、再狭窄、アテローム動脈硬化症、ざ瘡、糖尿病（１型糖尿病と２型糖尿病を含む）、敗血症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および喘息から成る群から選択される。
いくつかの実施形態において、個体における炎症の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、個体における炎症性疾患の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、個体における、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶反応、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、虚血再潅流障害、再狭窄、アテローム動脈硬化症、ざ瘡、１型糖尿病、２型糖尿病、敗血症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および喘息から選択される炎症性疾患の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、必要とする個体に、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、炎症の治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、炎症性疾患の治療法に使用するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶反応、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、虚血再潅流障害、再狭窄、アテローム動脈硬化症、ざ瘡、１型糖尿病、２型糖尿病、敗血症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および喘息から選択される炎症性疾患の治療法に使用するための、本明細書のいずれかに係る組成物が本明細書に提供される。
本発明の組成物を使用する場合の用量は、広い制限内で変動することができ、および慣習的なものであり、医師には既知であるため、個々の個体のケースにおける個体の状態に合わせて調整される。それは、例えば、処置される病気の性質と重症度、患者の体調、利用される化合物、急性または慢性の疾患のどちらが処置されるか、または予防法が実施されるか、あるいは本明細書に開示される医薬組成物に加えてさらなる活性化合物が投与されるか否かに依存する。特に比較的多くの量が必要であると見なされる場合、複数回投与、例えば２、３、または４回分が１日に投与されてもよい。個体に応じて、および患者の医師または介護者が適切と見なすように、本明細書に記載される容量よりも多く、または少なく逸脱する必要がある場合もある。
処置に使用するのに必要とされる、活性成分、またはその活性塩または誘導体の量は、選択される特定の塩によってだけでなく、投与の経路、処置されている疾病の性質、および患者の年齢と状態によっても変化し、最終的には係る医師または臨床医の判断に委ねられる。一般に、当業者は、モデルシステム、典型的には動物モデルで得られたインビボデータを、ヒト等の他の動物に関して外挿により推定する方法を理解している。いくつかの環境では、これらの外挿法は単に、哺乳動物、好ましくはヒト等の他の動物モデルと比較した、動物モデルの重みに基づいてもよいが、より頻繁には、これらの外挿法は、単に重みに基づくのではなく、むしろ様々な因子を組み込む。代表的な因子は、患者の種類、年齢、体重、性別、食事、および健康状態、その疾患の重症度、投与経路、使用される特定の化合物の活性、効果、薬物動態、および毒物学プロフィール等の薬学的考察、薬物送達システムの利用の有無、急性または慢性の疾患が処置されているか、または予防法を施されているか、本発明の化合物に加えて、および複合薬の一部としてさらなる活性化合物が投与されるか否かを含む。本発明の化合物および／または組成物を用いて疾患状態を処置するための投与レジメンは、上記に引用された様々な因子に従って選択される。したがって、使用される実際の投与レジメンは広く変動する場合もあり、好ましい投与レジメンから逸脱する場合もあり、当業者は、これらの典型的範囲外の用量と投与レジメンを試験することができ、適切であれば本発明の方法で使用してもよいことを認識するだろう。
所望の用量は、単回用量で、または適切な間隔で投与される分割量として、例えば１日につき２、３、４回、またはそれ以上の半用量として、都合良く提示され得る。半用量自体は、例えば、多くの別々の緩く間隔を置いた投与にさらに分割されてもよい。特に、比較的多くの量が適切と見なされるように投与される場合、１日量は、例えば２、３、または４つの部分投与に分割することができる。適切であれば、個々の挙動に応じて、示された１日量より多く、または少なく逸脱する必要もあり得る。
医薬品は、好ましくは単位剤形である。そのような形態では、調製は、適正量の活性成分を含む単位用量に細分される。単位剤形は、パッケージ化された調製物であり得、パッケージは調製物の離散量を含む。
本明細書に開示される組成物は、ヒトのみでの使用だけでなく、ヒト以外の哺乳動物での使用も同様に意図されている。動物のヘルスケアの分野における最近の進歩は、伴侶動物（例えばネコ、イヌ等）および家畜動物（例えばウマ、ウシ等）におけるＰＧＩ２受容体関連の疾患または障害の処置のための、化合物１等の活性剤の使用を考慮するよう要求する。当業者は、そのような設定でのそのような化合物の有用性を容易に理解すると信じられる。
＜併用療法＞
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物の実施形態のいずれかに係る少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの既知の薬剤と併用して投与される。少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの既知の薬剤の投与は、同じまたは異なる投与経路によって同時または連続して行われ得る。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの既知の薬剤は、少なくとも１つの化合物の投与の開始に先立って患者に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの既知の薬剤は、少なくとも１つの化合物の投与の開始に先立って、少なくとも１週間、または少なくとも２週間、または少なくとも３週間、または少なくとも１ヶ月間、または少なくとも２ヶ月間、または少なくとも３ヶ月間、投与される。
特定の既知の薬剤のために使用される特定の投与経路の適合性は、既知の薬剤自体（例えば、血流に入る前に分解することなく経口的または局所的に投与可能かどうか）、および処置されている被験体に依存する。既知の薬剤または成分のための特定の投与経路は、当業者に既知である。
投与される既知の薬剤の量は、使用される特定の薬剤、処置されている被験体、疾患の重症度と段階、および少なくとも１つの化合物と、患者に同時に投与される随意に追加の既知の薬剤の量に基づいて判定することができる。少なくとも１つの既知の薬剤は、本明細書に開示される化合物の実施形態のいずれかに係る少なくとも１つの化合物と併用して利用される場合、例えば、医師用添付文書集（ＰＤＲ）に示される量で、またはそうでなければ当業者によって決定された量で使用されてもよい。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの既知の薬剤の用量は、本明細書に開示される化合物の実施形態のいずれかに係る少なくとも１つの化合物と併用して使用される場合、減らされる。いくつかの実施形態では、用量は減らされない。
本発明のいくつかの実施形態は、「併用療法」用の医薬組成物を製造する方法を含み、該方法は、本明細書に開示される化合物の実施形態のいずれかに係る少なくとも１つの化合物を、本明細書に記載されるような少なくとも１つの既知の薬剤および薬学的に許容可能な担体と混合する工程を含む。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの既知の薬剤は、口腔疾患に特異的なＰＡＨ治療薬である。いくつかの実施形態において、口腔疾患に特異的なＰＡＨ治療薬は、ＥＲＡ、および／またはＰＤＥ－５阻害剤とｓＧＣ刺激剤を含む、ＮＯ経路で作用する薬剤から選択される。
いくつかの実施形態において、被験体は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の投与の開始に先だって少なくとも３ヶ月間、口腔疾患に特異的なＰＡＨ治療薬の安定した用量を受けていた。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの既知の薬剤は、血管拡張薬（カルシウム拮抗薬を含む）、ジゴキシン、スピロノラクトン、およびＬ－アルギニン補足から選ばれる。いくつかの実施形態において、被験体は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の投与の開始に先だって少なくとも１ヶ月間、少なくとも１つの既知の薬剤の安定した用量を受けていた。いくつかの実施形態において、スピロノラクトンおよび／またはジゴキシンの用量は、保持され、または減らされた。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの既知の薬剤は利尿薬である。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの既知の薬剤はＰＤＥ－５阻害剤である。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの既知の薬剤は、利尿薬、抗高血圧剤、抗血栓症剤、ベータ遮断薬、および心臓薬等の、支持療法用のものである。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの既知の薬剤は、アンブリセンタン、ボセンタン、マシテンタン、リオシグアト、シルデナフィル、クエン酸シルデナフィル、およびタダラフィルから選択されるＰＡＨ疾患特異的な麻酔剤である。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの既知の薬剤は、アセノクマロール、アセチルサリチル酸、ワルファリン、エノキサパリンナトリウム、アピキサバン、ダルテパリン、ヘパリンナトリウム、ナドロパリンカルシウム、スロデキシド、およびチカグレロルから選択される抗血栓症剤である。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの既知の薬剤は、エナラプリル、リシノプリル、バルサルタン、ハイザール、ペリンドプリルアルギニン、ラミプリル、およびゼストロレチックから選択される、レニン－アンギオテンシン系に作用する薬剤である。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの既知の薬剤は、ビソプロロール、ネビボロール、フマル酸ビソプロロール、メトプロロール、メトプロロールコハク酸塩、およびナドロールから選択されるベータ遮断薬である。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの既知の薬剤は、ニフェジピン、フェロジピン、ベラパミル、アムロジピン、アムロジピンベシル酸塩、およびジルチアゼムから選択されるカルシウム拮抗薬である。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの既知の薬剤は、ジゴキシン、イバブラジン、ノルエピネフリン、アミオダロン、塩酸アミオダロン、アトロピン、ドブタミン、エピネフリン、トリメタジジン、および塩酸トリメタジジンから選択される心臓治療のための薬剤である。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物の実施形態のいずれかに係る少なくとも１つの化合物は、静脈内変力物質と併用して投与されない。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物の実施形態のいずれかに係る少なくとも１つの化合物は、プロスタサイクリンまたはプロスタサイクリンの類似体の長期投与（＞３０日等）と併用して投与されない。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの既知の薬剤は、リオシグアト等の可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）刺激剤等の、ｃＡＭＰ上昇剤またはｃＧＭＰ上昇剤ではない。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの既知の薬剤は、リオシグアト、ｖｅｒｉｃｉｇｕａｔ、アタシグアト（ａｔａｃｉｇｕａｔ）、ネロシグアト（ｎｅｌｏｃｉｇｕａｔ）、ｌｉｆｉｃｉｇｕａｔ、ＩＷ－１７０１、ＩＷ－１９７３、ＩＷＰ－０５１、ＩＷＰ－１２１、ＩＷＰ－４２７、ＩＷＰ－９５３、ＢＡＹ－６０－２７７０、Ａ－３４４９０５、Ａ－３５０６１９、Ａ－７７８９３５、ＢＩ－６８４０６７、ＢＩ－７０３７０４、ＢＡＹ－４１－２２７２、またはＢＡＹ－４１－８５４３ではない。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの既知の薬剤はトレプロスチニルまたはイロプロスト等のプロスタノイドではない。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの既知の薬剤はプロスタサイクリン受容体アゴニストではない。
＜水和物と溶媒和物＞
本明細書で使用される用語「水和物」は、化合物またはその塩を意味し、さらに、非共有結合の分子間力によって結合された水の化学量または非計算量を含む。本明細書で使用される用語「溶媒和物」は、化合物またはその塩を意味し、さらに、非共有結合の分子間力によって結合した溶媒の化学量または非計算量を含む。好ましい溶媒は、揮発性、無毒、および／または微量でのヒトへの投与に許容可能である。
「薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物」という句、または「薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物」という句が、本明細書に記載される化合物を指して使用される場合、それは、化合物の薬学的に許容可能な溶媒和物および／または水和物、化合物の薬学的に許容可能な塩、および化合物の薬学的に許容可能な塩の溶媒和物および／または水和物を包含することが理解される。「薬学的に許容可能な溶媒和物および水和物」という句、または「薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物」という句が、本明細書に記載される塩を指して使用される場合、それは、そのような塩の薬学的に許容可能な溶媒和物および／または水和物を包含することがさらに理解される。
本明細書に記載される組成物が、活性成分として、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物を含んでもよいことは、当業者にとって明らかだろう。さらに、本明細書に記載される化合物の様々な水和物と溶媒和物およびその塩は、医薬組成物の製造において中間体としての使用を見出されるだろう。本明細書で言及されるもの以外の、適切な水和物と溶媒和物を作り、識別するための代表的な手順は、当業者に周知である；例えば、Ｋ．Ｊ．Ｇｕｉｌｌｏｒｙ，“Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ，Ｈｙｄｒａｔｅｓ，Ｓｏｌｖａｔｅｓ，ａｎｄ Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ Ｓｏｌｉｄｓ，”ｉｎ：Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ，ｅｄ．Ｈａｒｒｙ Ｇ．Ｂｒｉｔａｉｎ，Ｖｏｌ．９５，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９の２０２－２０９頁を参照されたい。したがって、本発明の一態様は、本明細書に記載される化合物の水和物と溶媒和物および／またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する方法を対象とし、それは熱重量分析（ＴＧＡ）、ＴＧＡ質量分光法、ＴＧＡ赤外分光学、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、カール・フィッシャー滴定、高解像度Ｘ線回折等の当分野で既知の方法によって単離と特性評価が可能である。日常的に溶媒和物と水和物を識別するための迅速で効果的なサービスを提供するいくつかの商用事業者が存在する。これらのサービスを提供する会社の例として、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）、Ａｖａｎｔｉｕｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）、およびＡｐｔｕｉｔ（Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ，ＣＴ）があげられる。
＜結晶形＞
多形性は、結晶格子で分子の異なる構成および／または構造を有する２つ以上の結晶質相として物質が存在する能力である。多形体は、液体または気体の状態で同じ特性を示すが、それらは個体状態では異なる挙動を示す。
単一成分多形体に加えて、医薬品はまた、塩と他の多成分結晶質相として存在することができる。例えば、溶媒和物と水和物は、ゲストとして、ＡＰＩホスト、および溶媒または水分子のいずれかをそれぞれ含んでもよい。同様に、ゲスト化合物が室温で固体の場合、結果としてもたらされる形態はしばしば共結晶と呼ばれる。塩、溶媒和物、水和物、および共結晶は、同様に多形性を示し得る。同じＡＰＩホストを共有するが、それらのゲストによって異なる結晶質相は、互いの擬似多形体と呼ばれる場合もある。
溶媒和物は、はっきりとした結晶格子で結晶溶媒の分子を含んでいる。結晶溶媒が水である溶媒和物は、水和物と名付けられる。水が空気の成分であるので、医薬品の水和物はいくぶん容易に形成され、および無水多形体よりも熱力学的に好まれる場合もある。
例えば、Ｓｔａｈｌｙは最近、「広範な構造的タイプ」から成る２４５の化合物の多形体スクリーンを発表し、化合物の約９０％が多数の固体形態を示すことを明らかにした。全般に、およそ半分の化合物は多形性であり、しばしば１～３つの形態を有した。化合物の約３分の１が水和物を形成し、および約３分の１が溶媒和物を形成した。６４の化合物の共結晶スクリーンからのデータは、６０％が水和物または溶媒和物以外の共結晶を形成したことを示した（Ｇ．Ｐ．Ｓｔａｈｌｙ，Ｃｒｙｓｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ＆Ｄｅｓｉｇｎ（２００７），７（６），１００７－１０２６）。
結晶形は、例えば示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤ）、および他のソリッドステート法に関するそれら特有のソリッドステートシグネチャによって識別することができる。本発明の結晶形の水または溶媒の含有量に関するさらなる特性評価は、以下の方法、例えば熱重量分析（ＴＧＡ）、ＤＳＣ等のいずれかによっても測定することができる。ＤＳＣについては、観察される熱事象に対応する温度が、サンプルの純度、温度変化の速度、さらに使用されるサンプル調製技術と特定の器具に依存することが知られている。
化合物１およびその特定の塩の結晶形は、ＷＯ２００９／１１７０９５号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、ＷＯ２００９／１１７０９５号に開示されるような２θピーク値を伴うＰＸＲＤスペクトルを有する結晶形の化合物１を含む。
ＰＸＲＤはまた、本明細書に開示される医薬組成物に対する硬化効果を分析するために使用されてもよい。本明細書に開示されるＰＸＲＤスペクトルは、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用して、Ｐｈｉｌｌｉｐｓ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ粉末回折計を用いて得られた。ＰＸＲＤのために、カミソリ刀を使用して組成物を粉末に分解する。次に、粉末をサンプルプレートに載せ、秤量紙とへらを使用して滑らかに平らにした。
図７ａは、５０℃で１８時間の（ｉ）硬化前と（ｉｉ）硬化後の、５０：５０の重量比率でポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳを含むカプセルの粉末Ｘ線回折スペクトルを開示する。硬化に先立って、ポロキサマー１８８ ＰＸＲＤスペクトルは、約１９．３°および約２３．５°の２θ値でピークを含む一方で、食品グレードのＧＭＳ ＰＸＲＤスペクトルは、約２１．６°の２θ値で広いピークを含む。１８時間の硬化後の医薬組成物のＰＸＲＤスペクトルは、（ａ）硬化前と比較して強度の減少した２１．６° ２θピーク、および（ｂ）１９．７°、２０．２°、２０．７°、２２．６°、２３．１°、および２３．７°ピークの２θ値でのピークを示す。上記で報告されるＰＸＲＤピーク値の各々は、±０．２ ２θまで変動し得る。
図７ｂは、５０℃で１８時間の（ｉ）硬化前と（ｉｉ）硬化後の、５０：５０の重量比率でポロキサマー１８８と研究用グレードのＧＭＳを含むカプセルの粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。１８時間の硬化後の医薬組成物のＰＸＲＤピークの２θ値は、硬化前のポロキサマー１８８ ＰＸＲＤおよび研究用グレードのＧＭＳ ＰＸＲＤの２θ値と実質的に異ならない。
特定の条件下では、結果としてのＰＸＲＤによって示されるように、硬化は部分的である。図７ｃは、（ｉ）硬化前（「未硬化」）、（ｉｉ）４７．５℃で１０時間の部分的効果後（「部分的硬化」）、および（ｉｉｉ）５０℃で１８時間の硬化後（「完全硬化」）の、５０：５０の重量比率でポロキサマー１８８と研究用グレードのＧＭＳを含むカプセルの３つの粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。（ｉｉ）を参照すると、部分硬化に続いて、２０．２°、２０．７°の２θ値でのピークが現われる。２１．６°の２θ値でのピークは（ｉ）にも存在し、（ｉｉ）で依然として見える。
＜他の有用性＞
開示される組成物の他の使用は、とりわけ本開示の論評に基づいて当業者に明らかになるだろう。
認識されるであろうように、本発明の方法の工程を特定の回数、または特定の順序で行う必要はない。本発明のさらなる目的、利点、および新規な特徴は、例示的であるが限定を意図しない以下の実施例の検討に際して当業者に明白になるだろう。
本明細書に開示される医薬組成物とその調製は、以下の実施例によってさらに例示される。以下の実施例は、これらの特定の実施例に本発明を限定することなく、本発明をさらに規定するために提供される。本明細書で上記または以下に記載される化合物は、ＣＳ ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ Ｖｅｒｓｉｏｎ ７．０．１、ＡｕｔｏＮｏｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ２．２、ＣＳ ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ Ｖｅｒｓｉｏｎ ９．０．７、またはＣＳ ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ Ｖｅｒｓｉｏｎ １２．０に従って命名される。特定の実例では、慣用名が使用され、およびこれらの慣用名が当業者によって認識されるであろうことが理解される。
＜液体充填硬カプセルの調製＞
化合物１用の賦形剤を選択する際に、いくつかの因子は、後期製剤の開発に適した賦形剤を選択するという最終目的をもって考慮された。溶解度、混和性、粘度、および安定性に基づいた基準が以下に概説される。加えて、選択される賦形剤は、公定の放出試験を可能にするために証明された安全性プロフィールとＵＳＰ／ＮＦ集成を有する。さらに、これらの賦形剤は、他の生成物で商業的に使用されている前例を有し、かつ後期治験と商業化にとって十分な量で生成されるべきである。
比較実施例１
＜即時放出製剤＞
即時放出製剤は、例えば図２に記載されるものと同族性の方式で調製されてもよい。即時放出（ＩＲ）製剤に適した賦形剤は、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０である。化合物１が０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、または０．１ｍｇの量で存在する、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を含む即時放出（ＩＲ）製剤は、以下の表１に記載される：
Figure 2022070923000031
図１は、０．５ｍｇの化合物１；０．０３ｍｇのＢＨＴ；１．５０ｍｇの二酸化ケイ素；および１４７．９７ｍｇのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を有する、即時放出カプセルに関する放出特性を示す。
＜実施例１．放出調節組成物－カプセル剤＞
放出調節組成物の望ましい特徴は、安定した放出特性、すなわち薬剤の放散速度が経時的に実質的に変動しないことである。例えば、望ましい機能は、薬剤が貯蔵されている期間にわたり実質的に変動しない放散速度である。したがって、賦形剤の様々な組み合わせは、経時的に安定した化合物１の放散速度を有する組成物を得る目的で試験された。
適切な組成物の一例はカプセルの形状の組成物である。硬カプセルの一例は表２に示される。
Figure 2022070923000032
＜実施例２：Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３を含む、放出調節組成物を含むカプセルの調製＞
約５０℃の融点と１３のＨＬＢを有するＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３は、ＰＥＧ１５００（ステアロイルポリオキシル－３２グリセリド、水素化パーム油ＰＥＧ－３２エステル、ＰＥＧステアリン酸グリセリル、およびステアロイルポリオキシルグリセリドとしても知られる）との水素化パーム油の反応により調製される賦形剤である。その組成物は、約２０％のモノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド、ＰＥＧ１５００の約７２％のモノ脂肪酸エステルとジ脂肪酸エステル、および約８％のＰＥＧ１５００であり、ここで本明細書で使用されるＰＥＧ１５００は、以下を指す：
Figure 2022070923000033
試験されたＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３を含む放出調節組成物は、比較例１の表１に記載されるものの類似物であったが、この実施例２では（ａ）Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０に加えて、量を増やしたＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３が使用され、および（ｂ）この実施例の組成物では増粘剤としてコロイド状二酸化ケイ素は必要とされなかった点は例外である。コロイド状二酸化ケイ素は、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０カプセル剤に関してカプセル漏出の可能性を最小化するために、表１の組成物中に約１％のｗ／ｗのレベルで存在した。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３は外界温度では蝋であるため、コロイド状二酸化ケイ素の使用は、この実施例２の放出調節組成物には必要なかった。
結果としての放出特性は図３に示される。別段の定めがない限り、カプセル剤に関する放出特性は、ＵＳＰ装置２（パドル）を使用して測定された。図３に明確に示されるように、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３は、即時放出組成物に対して、化合物１の放散速度を調節する。特に、放散速度は、即時放出組成物（図３の左端のプロット）から、５０：５０の比率でＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３とＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を含む組成物（図３の左から２番目のプロット、データポイントは円で示される）へと実質的に減少した。放散速度はさらに、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３とＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０の８０：２０の比率を有する組成物から、９０：１０の比率を有する組成物まで減少した（後者のデータポイントに関しては、図３に正方形で示される）。
放出特性は、貯蔵後に経時的に変化することがわかった。特に、図４に示されるように、化合物１の放散速度は、４０℃で７５％のＲＨでの貯蔵後に、経時的に有意に増加した。同様に、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３中の０．０４ｍｇの化合物１の組成物は、図５に示されるように、２週間の４０℃で７５％のＲＨでの貯蔵後に、化合物１の放散速度の急激な増加を示した。
経時的な組成物の放出特性の変化の観点から、様々な因子が、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３を含む組成物の放散速度を安定させる際に考慮された。これらは以下を含む：
―組成物の成分の混合を改善する；
―溶解したＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０に、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３を固体として直接加える；
―事前に加熱されていない材料のみを使用する；
―分解に際して以下の添加物の影響を評価する：ＢＨＴ、ＳｉＯ２、ＴｉＯ２、タルク、およびＨＭＰＣ；
―硬化時間＆温度の変動の効果を評価する；
―いかなる「トレース」固体をも消去するために、７０～８０℃でカプセルの充填媒体を事前加熱する。
これらの試みはいずれも、貯蔵後の化合物１の放散速度における増加の問題を克服することに成功しなかった。
以下の賦形剤はその後、その放出特性と経時的な放散速度の安定性に関して評価された：
・ポロキサマー１８８
・ＰＥＧ６０００
・ＨＰＭＣ Ｅ５
・Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４
・Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４３／０１
・ＨＭＰＣ Ｋ４Ｍ
・Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８ ＡＴＯ
・Ｐｒｅｃｉｒｏｌ ＡＴＯ ５
・ＨＰＭＣ Ｅ５０
・Ｇｅｌｅｏｌ
・グリセロールモノステアレート（ＧＭ）
・ステアリン酸
・蜜蝋
・セチルアルコール
・ステアリルアルコール
・ポロキサマー４０７
・ポロキサマー３３８
・セトステアリルアルコール
・カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）
この評価後に、ポロキサマー１８８とＧＭＳがさらなる試験のために選択された。
＜実施例３：ポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳを含む放出調節組成物を含むカプセルの調製と試験＞
以下の表３ａは、組成物、カプセルＡ、Ｂ、およびＣの３つの典型的な実施形態を示す。カプセル剤は、２つの賦形剤、ポロキサマー１８８、および食品グレードのＧＭＳの比率が異なる。カプセルＡは、７０：３０のポロキサマー１８８：食品グレードのＧＭＳの比率を有する。カプセルＢは、５０：５０のポロキサマー１８８：食品グレードのＧＭＳの比率を有する。カプセルＣは、３０：７０のポロキサマー１８８：食品グレードのＧＭＳの比率を有する。
Figure 2022070923000034
医薬組成物は、密封無しのサイズ４ゼラチンカプセルであった。追加のコーティングは施されなかった。二酸化ケイ素は組成物に加えられなかった。組成物は室温では硬蝋であったため、二酸化ケイ素の添加および／またはバンドシールの実施等の、漏れを避けるための手段をとる必要はなかった。表３ａのカプセル剤は、図２に概略的に示されるプロセス等の、本明細書に開示される製造プロセスに従って調製された。同様に、１５０．０００ｍｇの合計装填重量を有する表３ａのカプセルに相似するカプセル剤は、本明細書に開示される製造プロセスに従い相似して調製されてもよい。そのようなカプセル剤では、化合物１の重量は、例えば、約０．０１ｍｇ、約０．０２ｍｇ、約０．０３ｍｇ、約０．０４ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．０６ｍｇ、約０．０７ｍｇ、約０．０８ｍｇ、約０．０９ｍｇ、約０．１ｍｇ、０．１２ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、または約０．５ｍｇ、または約０．６ｍｇであり：およびポロキサマー１８８：グリセロールモノステアレートの重量比率は約３０：７０～１０：９０、例えば６０：４０～約２０：８０、約５０：５０～約３０：７０、約５０：５０、約４０：６０、約７０：３０等である。
０．１２ｍｇの化合物１を含むカプセルの典型的な調製は、以下のとおりである：
４１９．６６ｇのＭｙｖｅｒｏｌ（商標）１８－０４ Ｋと１７９．８６ｇのポロキサマー１８８を測り、１Ｌのステンレス鋼ビーカーに入れる。ビーカーをホットプレート撹拌機上に配置し、加熱マントルとフォイルで覆う。２”４刃のインペラーを有するオーバーヘッドスターラーを、ステンレス鋼ビーカーの、ビーカーの底からおよそ１ｃｍに配置する。ホットプレートを９０℃に設定し、および９０±５℃の一定温度が維持されるまでホットプレートと加熱マントルを調節する。ビーカーを窒素ガスで浄化する。浄化と加熱を一晩保全して、混合物を溶解する。オーバーヘッドスターラーを２７０ｒｐｍに設定し、撹拌を開始する。ホットプレートの温度を、７２．５±２．５℃の一定温度へと調節する。０．４８００ｇの化合物１を測って重量ボート（ｔａｒｅ ｂｏａｔ）に入れ、ステンレス鋼ビーカーの渦に直接加えて混合物を形成する。１Ｌのステンレス鋼ビーカーを窒素ガスで浄化し、アルミニウムフォイルで覆う。オーバーヘッドスターラーを２７０ｒｐｍに設定し、内容物を最低３０分間、撹拌する。真空オーブン（望ましい温度に達するようにあらかじめ一晩放置）を、７２．５℃±２．５℃の温度に調節する。ステンレス鋼ビーカーをオーブンに入れる。混合物を最低２時間、脱気する。
ビーカーをホットプレート撹拌機上に戻し、窒素で浄化し、７２．５±２．５°の一定値にホットプレートの温度を調節して２７０ｒｐｍで撹拌する。試験重量測定に基づいて、Ａｕｔｏｒｅｐ Ｅピペットの容積を、１５０ｍｇの混合物を分配できるように設定する。Ａｕｔｏｒｅｐピペットおよび事前に温め、準備刺激したテフロン包装ピペットチップを使用して、混合物をビーカーからサイズ４の白い不透明なカプセルへと移す。これを、望ましい数のカプセルが充填されるまで繰り返す。一旦各カプセル中の混合物が凝結すると、各カプセルのキャップを、適所にロックされるまでカプセル本体に押し付ける。
カプセルを含むジップロックのバッグを、事前に５０℃に設定されたオーブンに入れた。カプセルを平らにし、均一に広げ、そして３６時間から３８時間オーブンにとどめた。
様々な比率でポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳを含むカプセルは、以下の条件で別個の実行において硬化されることがわかった：
７０：３０の重量比率でポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳを含む組成物。
Figure 2022070923000035
 ５０：５０の重量比率でポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳを含む組成物。
Figure 2022070923000036
 ３０：７０の重量比率でポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳを含む組成物。
Figure 2022070923000037
図６は、５０：５０の重量比率でポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳを含むカプセルにおける、０．０４ｍｇの化合物１に関する放出特性を示す。１８時間の硬化後の放出特性は初期放出特性（図の最低プロット）とは異なり、および硬化後の１週間、２週間、および４週間、実質的に同じままであった（図６、図の残りの４つのプロット）という事実によって示されるように、医薬組成物の硬化は放出特性を安定させた。これもまた、以下の表３ｂに示される。表は、放出された化合物１の％が、１８時間の硬化後の組成物、およびその後に様々な期間にわたって保存された組成物に関して実質的に同じままであることを示す。
Figure 2022070923000038
放出特性を安定させるのに硬化が有効であるためには、食品グレードのグリセロールモノステアレート（食品グレードのＧＭＳ）が適切であることがわかった。より低いモノエステル含量を有する研究用グレードのＧＭＳが使用された場合、硬化は放出特性の安定に有効ではなかった。各々０．５ｍｇの化合物１を有する、７０：３０の重量比率、５０：５０の重量比率、および３０：７０の重量比率でポロキサマー１８８と食品グレードのＧＭＳを含む医薬組成物の放出特性は、図８、９、および１０にそれぞれ示される。図８－１０は、それぞれの組成物が、図３の左端のプロットにおいて、図１に示される即時放出組成物よりも遅い速度で化合物の放出を提供したことを示す。図８－１０の組成物はまた、図４と５の放出調節組成物とは異なり、約１ヶ月間、４０℃で７５％のＲＨでの貯蔵後に実質的に同じであった速度で化合物１の放出を提供した。
放散速度（重量％）のさらなる例は、表３ｃ－３ｐに示される。表３ｃ－３ｐに開示されるすべての放出特性は、０．０５Ｍ（ｐＨ＝６．８）の濃度の５００ｍＬの水性リン酸ナトリウム中で、５０ｒｐｍでＵＳＰ装置２（パドル）を用いて測定された。与えられた表の数値は、同じバッチから得られたカプセルに関係する。示された数値は、各場合における溶出試験の数にわたる平均値を表す（各表の「ｎ」）。
表３ｃ：０．０３ｍｇの化合物１と７０：３０（重量比率）のポロキサマー１８８：食品グレードのＧＭＳを含むサイズ４のカプセルに関する、放出された化合物１の％－ポロキサマー１８８＋食品グレードのＧＭＳの総重量＝１４９．９７ｍｇ。
Figure 2022070923000039
表３ｄ：０．５ｍｇの化合物１と７０：３０（重量比率）のポロキサマー１８８：食品グレードのＧＭＳを含むサイズ４のカプセルに関する、放出された化合物１の％－ポロキサマー１８８＋食品グレードのＧＭＳの総重量＝１４９．５ｍｇ。
Figure 2022070923000040
表３ｅ：０．５ｍｇの化合物１と７０：３０（重量比率）のポロキサマー１８８：食品グレードのＧＭＳを含むサイズ４のカプセルに関する、放出された化合物１の％－ポロキサマー１８８＋食品グレードのＧＭＳの総重量＝１４９．５ｍｇ。
Figure 2022070923000041
表３ｆ：０．５ｍｇの化合物１と７０：３０（重量比率）のポロキサマー１８８：食品グレードのＧＭＳを含むサイズ４のカプセルに関する、放出された化合物１の％－ポロキサマー１８８＋食品グレードのＧＭＳの総重量＝１４９．５ｍｇ。
Figure 2022070923000042
表３ｇ－１：貯蔵時間＝０：０．５ｍｇの化合物１と７０：３０（重量比率）のポロキサマー１８８：食品グレードのＧＭＳを含むサイズ４のカプセルに関する、放出された化合物１の％－ポロキサマー１８８＋食品グレードのＧＭＳの総重量＝１４９．５ｍｇ。
Figure 2022070923000043
表３ｇ－２：貯蔵時間＝２週間：０．５ｍｇの化合物１と７０：３０（重量比率）のポロキサマー１８８：食品グレードのＧＭＳを含むサイズ４のカプセルに関する、放出された化合物１の％－ポロキサマー１８８＋食品グレードのＧＭＳの総重量＝１４９．５ｍｇ。
Figure 2022070923000044
Figure 2022070923000045
表３ｈ：０．０３ｍｇの化合物１と５０：５０（重量比率）のポロキサマー１８８：食品グレードのＧＭＳを含むサイズ４のカプセルに関する、放出された化合物１の％－ポロキサマー１８８＋食品グレードのＧＭＳの総重量＝１４９．９７ｍｇ。
Figure 2022070923000046
表３ｉ：０．５ｍｇの化合物１と５０：５０（重量比率）のポロキサマー１８８：食品グレードのＧＭＳを含むサイズ４のカプセルに関する、放出された化合物１の％－ポロキサマー１８８＋食品グレードのＧＭＳの総重量＝１４９．５ｍｇ。
Figure 2022070923000047
表３ｊ：０．５ｍｇの化合物１と５０：５０（重量比率）のポロキサマー１８８：食品グレードのＧＭＳを含むサイズ４のカプセルに関する、放出された化合物１の％－ポロキサマー１８８＋食品グレードのＧＭＳの総重量＝１４９．５ｍｇ。
Figure 2022070923000048
表３ｋ：０．０３ｍｇの化合物１と５０：５０（重量比率）のポロキサマー１８８：食品グレードのＧＭＳを含むサイズ４のカプセルに関する、放出された化合物１の％－ポロキサマー１８８＋食品グレードのＧＭＳの総重量＝１４９．９７ｍｇ。
Figure 2022070923000049
表３ｌ：０．５ｍｇの化合物１と５０：５０（重量比率）のポロキサマー１８８：食品グレードのＧＭＳを含むサイズ４のカプセルに関する、放出された化合物１の％－ポロキサマー１８８＋食品グレードのＧＭＳの総重量＝１４９．５ｍｇ。
Figure 2022070923000050
表３ｍ：０．０３ｍｇの化合物１と３０：７０（重量比率）のポロキサマー１８８：食品グレードのＧＭＳを含むサイズ４のカプセルに関する、放出された化合物１の％－ポロキサマー１８８＋食品グレードのＧＭＳの総重量＝１４９．９７ｍｇ。
Figure 2022070923000051
表３ｎ：０．５ｍｇの化合物１と３０：７０（重量比率）のポロキサマー１８８：食品グレードのＧＭＳを含むサイズ４のカプセルに関する、放出された化合物１の％－ポロキサマー１８８＋食品グレードのＧＭＳの総重量＝１４９．５ｍｇ。
Figure 2022070923000052
表３ｏ：０．５ｍｇの化合物１と３０：７０（重量比率）のポロキサマー１８８：食品グレードのＧＭＳを含むサイズ４のカプセルに関する、放出された化合物１の％－ポロキサマー１８８＋食品グレードのＧＭＳの総重量＝１４９．５ｍｇ。
Figure 2022070923000053
表３ｐ：０．５ｍｇの化合物１と３０：７０（重量比率）のポロキサマー１８８：食品グレードのＧＭＳを含むサイズ４のカプセルに関する、放出された化合物１の％－ポロキサマー１８８＋食品グレードのＧＭＳの総重量＝１４９．５ｍｇ。
Figure 2022070923000054
表３ｑ：０．５ｍｇの化合物１と３０：７０（重量比率）のポロキサマー１８８：食品グレードのＧＭＳを含むサイズ４のカプセルに関する、放出された化合物１の％－ポロキサマー１８８＋食品グレードのＧＭＳの総重量＝１４９．５ｍｇ。
Figure 2022070923000055
表３ｒ：０．０３ｍｇの化合物１と３０：７０（重量比率）のポロキサマー１８８：食品グレードのＧＭＳを含むサイズ４のカプセルに関する、放出された化合物１の％－ポロキサマー１８８＋食品グレードのＧＭＳの総重量＝１４９．９７ｍｇ。
Figure 2022070923000056
表３ｓ－１：貯蔵時間＝０：０．０３ｍｇの化合物１と３０：７０（重量比率）のポロキサマー１８８：食品グレードのＧＭＳを含むサイズ４のカプセルに関する、放出された化合物１の％－ポロキサマー１８８＋食品グレードのＧＭＳの総重量＝１４９．９７ｍｇ。
Figure 2022070923000057
表３ｓ－２：貯蔵時間＝２週間：０．０３ｍｇの化合物１と３０：７０（重量比率）のポロキサマー１８８：食品グレードのＧＭＳを含むサイズ４のカプセルに関する、放出された化合物１の％－ポロキサマー１８８＋食品グレードのＧＭＳの総重量＝１４９．９７ｍｇ。
Figure 2022070923000058
＜実施例４．放出調節組成物－錠剤＞
適切な組成物の一例は錠剤の形態の組成物である。化合物１の様々な用量での放出調節錠剤の例は、表４に示される。
Figure 2022070923000059
Figure 2022070923000060
Figure 2022070923000061
錠剤の様々な成分に関するサプライヤーとグレードは表５に示される。
Figure 2022070923000062
＜実施例５．放出調節錠剤の調製＞
放出調節錠剤の調製のための典型的なプロセスは、以下のとおりである。
湿式製粒法による液体は以下のように調製される。エタノールを量り分けてビーカーに加える。４刃のプロペラをＩＫＡ ＲＷ２０のオーバーヘッドミキサーに取り付け、ビーカーの中に下ろす。化合物１を量り分けて、ゆっくりとビーカーに加え、溶解するまで混合する。
顆粒を以下のように調製する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセルＫ４Ｍ ＣＲ）を量り分けて、Ｒ０４５スクリーンを有するＣｏｍｉｌによりふるいにかける。ふるいにかけられた粉末を、高せん断ミキサーの処理ボウルに加える。インペラー速度を１００ｒｐｍに設定する。混合を開始し、１－２分内に上部ポートを通じて湿式製粒法液を直ちに注ぐ。混合速度を２５０ｒｐｍに増やし、および添加が完了した後２分間、混合し続ける。リンスエタノールの半分を量り分けて、湿式製粒法液の調製に使用するビーカーをすすぐ。インペラー速度を２５０ｒｐに、細断速度を１０００ｒｐｍに設定する。混合を開始し、１分内に上部ポートを通じてリンス液を直ちに注ぐ。添加の完了後２分間、混合を継続する。リンスエタノールの残りの半分を量り分けて、２回目の湿式製粒法液の調製に使用するビーカーをすすぐ。インペラー速度を２５０ｒｐに、細断速度を１０００ｒｐｍに設定する。混合を開始し、１分内に上部ポートを通じてリンス液を直ちに注ぐ。添加の完了後２分間、混合を継続する。湿った顆粒を排出する。
乾燥を４０℃（±５℃）で一晩、オーブン内で行う。製造過程での試験を行って、残余のエタノールレベルを判定する。
製粉、混合、および潤滑を以下のように行なう。以下の順序で、１５００ｒｐｍでＲ０４５スクリーン＆丸棒インペラーを有するＣｏｍｉｌにより成分をふるいにかける：マンニットール、メトセルＫ１００ ＬＶＣＲ、乾燥顆粒、二酸化ケイ素、および結晶セルロース。ミルにかけた顆粒と賦形剤をＶブレンダーに加える。Ｖブレンダーを２４ｒｐｍに設定し、混合を１０分間行なう。粉末混合物を排出し、Ｃｏｍｉｌを用いて再度ふるいにかける。ふるいにかけた粉末混合物を、再度Ｖブレンダーに加える。Ｖブレンダーを２４ｒｐｍに設定し、混合を１０分間行なう。ステアリン酸マグネシウムを２０メッシュスクリーンによりふるいにかける。ステアリン酸マグネシウムをＶブレンダーに加える。Ｖブレンダーを２４ｒｐｍに設定し、混合を５分間行なう。最終的な粉末混合物を排出する。
最終混合物の圧縮を、１／４”平面の、丸い凹面の工具を使用して回転式錠剤成形機上で行ない、１００ｍｇの標的錠剤重量と７ｋｐの標的硬度を達成する。カラーフィルムコーティングを以下のように行なう。純水をビーカーに加える。オパドライＩＩオレンジを加え、固形物が均質に分散するまで混合をおよそ４５分間行なう。懸濁液の所定量が噴霧されるまで、コーティング懸濁液を適用する。
放出調節錠剤の調製の例は以下のとおりである：
（ａ）０．５ｍｇの化合物１と４０％のＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ ＣＲの０．５ｋｇの混合物を調製した。１２の錠剤を、１００ｍｇの標的錠剤サイズと７－ｋＰの標的硬度に圧縮し、そして放出特性を判定した。錠剤の放散速度は、放出調節カプセルよりも速いことがわかった。
（ｂ）湿式製粒法による、４０％のＨＰＭＣ Ｋ４Ｍと１０％のＨＰＭＣ Ｋ１００ ＬＶＣＲと混合した化合物１の粉末の０．５ｋｇのバッチを調製した。１００ｍｇの標的錠剤サイズと７－ｋｐの標的硬度の１２の錠剤を圧縮し、そして放出特性を判定した。錠剤の放散速度は、＜６時間の時点で放出調節カプセルよりも速いが、≧６時間の時点で放出調節カプセルよりも遅いことがわかった。
（ｃ）湿式製粒法による、３０％のＨＰＭＣ Ｋ４Ｍと２０％のＨＰＭＣ Ｋ１００ ＬＶＣＲとを混合した化合物１の粉末の０．５ｋｇのバッチを調製した。１００ｍｇの標的錠剤サイズと７－ｋｐの標的硬度の１２の錠剤を圧縮し、そして放出特性を判定した。錠剤の放散速度は、放出調節カプセルよりもわずかに速いことがわかった。
（ｄ）化合物１の０．５ｍｇのＸＲオレンジフィルムコーティング錠を製造した。３０％のＨＰＭＣ Ｋ４Ｍと２５％のＨＰＭＣ Ｋ１００ ＬＶＣＲとを混合した粉末を、０．５ｇのスケールで、湿式製粒法溶媒としてエタノールを使用して、湿式製粒法により調製した。粉末混合物を圧縮して、１００ｍｇの核錠を生成した。核錠をオパドライＩＩオレンジ８９Ｆ１３０００９を用いてフィルムコーティングして、≧４％の重量増加を達成した。組成物および分配量は、以下の表に示される：
Figure 2022070923000063
（ｅ）ｄ）に相同する手順を使用して、０．０５ｍｇの化合物１を含む錠剤を製造した（使用されたマンニトールの量はｄよりも多く、０．４５ｍｇだった）。組成物および分配量は、以下の表に示される：
Figure 2022070923000064
（ｆ）化合物１の０．０５ｍｇのＸＲオレンジフィルムコーティング錠を製造した。粉末混合物を、０．５ｋｇのスケールで、湿式製粒法溶媒としてエタノールを使用して、湿式製粒法により調製した。粉末混合物を圧縮して、７ｋｐの標的硬度で１００ｍｇの核錠を生成した。１００ｍｇの核錠をおよそ３８０ｇ製造した。核錠をオパドライＩＩオレンジ８９Ｆ１３０００９を用いてフィルムコーティングし、結果として実際の重量増加は４．４３％であった。
組成物および分配量は、以下の表に示される：
Figure 2022070923000065
（ｇ）ｆ）に相同する手順を使用して、０．５ｍｇの化合物１を含む錠剤を製造した（使用されたマンニトールの量はｆよりも少なく、０．４５ｍｇだった）。組成物および分配量は、以下の表に示される：
Figure 2022070923000066
＜実施例６．放出特性＞
放出調節錠剤に関する放出特性は、ＵＳＰ装置１（バスケット）を使用して測定された。
典型的な放出特性は図１２－１４に示される。３つのすべてのケースにおいて、放散速度は図１の即時放出製剤のそれに実質的に相関することが容易に理解される。放出特性は経時的に、貯蔵後に有意に変化しなかった。特に、図１２と１３の各々は、初期放出特性と、６ヶ月間の４０℃で７５％のＲＨでの貯蔵後の放出特性を示す。各図において、２時間以上の任意の時点では、初期放出特性における放出された化合物の重量パーセントは、貯蔵後の放出特性における放出された化合物の重量パーセントの１０％内にあることがわかった。
放散速度（重量％）の例は表６ａ－６ｄに示される。表６ａ－６ｄに開示されるすべての放出特性は、０．０５Ｍ（ｐＨ＝６．８）の濃度の５００ｍＬの水性リン酸ナトリウム中で、１００ｒｐｍでＵＳＰ装置１（バスケット）を用いて測定された。与えられた表の数値は、同じバッチから得られた錠剤に関係する。示された数値は、各場合における溶出試験の数にわたる平均値を表す（各表の「ｎ」）。
表６ａ：初期放出特性：０．０５ｍｇの化合物１、２５ｍｇのメトセルＫ４ＭプレミアムＣＲ、および２５ｍｇのメトセルＫ１００プレミアムＬＶＣＲを含む錠剤に関して放出された化合物１の％。
Figure 2022070923000067
表６ｂ：初期放出特性：０．５ｍｇの化合物１、２５ｍｇのメトセルＫ４ＭプレミアムＣＲ、および２５ｍｇのメトセルＫ１００プレミアムＬＶＣＲを含む錠剤に関して放出された化合物１の％。
Figure 2022070923000068
表６ｃ：６ヶ月間の４０℃で７５％のＲＨでの貯蔵後の放出特性：０．０５ｍｇの化合物１、２５ｍｇのメトセルＫ４ＭプレミアムＣＲ、および２５ｍｇのメトセルＫ１００プレミアムＬＶＣＲを含む錠剤に関して放出された化合物１の％。
Figure 2022070923000069
表６ｄ：６ヶ月間の４０℃で７５％のＲＨでの貯蔵後の放出特性：０．５ｍｇの化合物１、２５ｍｇのメトセルＫ４ＭプレミアムＣＲ、および２５ｍｇのメトセルＫ１００プレミアムＬＶＣＲを含む錠剤に関して放出された化合物１の％。
Figure 2022070923000070
＜実施例７．治験Ａ＞
健康な男性と、妊娠しておらず乳を分泌しない女性の被験体の２つのコホートにおいて、非盲検の、固定順序での、非無作為化試験を行った。各々１２の被験体を有する２つのコホートが、１つのコホートにつき１０の評価可能な被験体のデータを保証するように登録された。
コホート１の各被験体は、４つの処置期間にわたって、断食状態で、連続方式で、以下のレジメンの各々を受けた：
・レジメンＡ（０．０３ｍｇの即時放出化合物１）：１×０．０３ｍｇの化合物１即時放出カプセル。
・レジメンＢ（０．０６ｍｇの放出調節化合物１）：本明細書に開示される１×０．０６ｍｇの化合物１放出調節錠剤。
・レジメンＣ（０．１２ｍｇの放出調節化合物１）：本明細書に開示される２×０．０６ｍｇの化合物１放出調節錠剤。
・レジメンＤ（０．１８ｍｇの放出調節化合物１）本明細書に開示される３×０．０６ｍｇの化合物１放出調節錠剤。
コホート１の被験体は、０．０６ｍｇと０．１２ｍｇの両方の化合物１放出調節錠剤の投与と、標準化合物１の即時放出カプセルを受けた場合に、評価可能と見なされた。
コホート２の各被験体は、３つの処置期間にわたって、断食状態で、連続方式で、以下のレジメンの各々を受けた：
・レジメンＥ（０．２ｍｇのセレキシパグ）：１×セレキシパグ（Ｕｐｔｒａｖｉ（登録商標））２００μｇフィルムコーティング錠。
・レジメンＦ（０．４ｍｇのセレキシパグ）：２×セレキシパグ（Ｕｐｔｒａｖｉ（登録商標））２００μｇフィルムコーティング錠。
・レジメンＧ（０．６ｍｇのセレキシパグ）：３×セレキシパグ（Ｕｐｔｒａｖｉ（登録商標））２００μｇフィルムコーティング錠。
コホート２の被験体は、０．２ｍｇと０．４ｍｇの両方のセレキシパグ投与を受けた場合に、評価可能と見なされた。
被験体は、最低８時間の一晩の断食後、１日目の朝に各レジメンを受けた。ＰＫサンプルは、７２時間の投与後に被験体から採取された。治験薬（ＩＭＰ）（すなわち、セレキシパグフィルムコーティング錠、化合物１即時放出カプセル、および／または化合物１放出調節錠剤）の各々の投与の間に、最低７日間の休薬期間があった。
コホート１では、被験体は、連続した処置期間に連続方式でレジメンＡ、Ｂ、およびＣを受けた。すべての先行するレジメンでＩＭＰに耐えた被験体が治験を継続し、最終用量（レジメンＤ）を受けた；ＩＭＰに耐えなかった被験体は、治験を完了したと見なされ、最終用量を受けなかった。
コホート２では、被験体は、連続した処置期間に連続方式でレジメンＥとＦを受けた。すべての先行するレジメンでＩＭＰに耐えた被験体が治験を継続し、最終用量（レジメンＧ）を受けた；ＩＭＰに耐えなかった被験体は、治験を完了したと見なされ、最終用量を受けなかった。
薬物動態評価：静脈血サンプルを、定期的な時間区間で採取した。化合物１およびセレキシパグ元と活性代謝物に関する血漿濃度データを、以下のパラメータの１つ以上の推定を得るために、適切な無隔壁の技術を使用して分析した：
・Ｔｌａｇ
・Ｔｍａｘ
・Ｃｍａｘ
・Ｃ１２
・Ｃ２４
・ＡＵＣ（０－ｌａｓｔ）
・ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）
・ＡＵＣ％ｅｘｔｒａｐ
・ｌａｍｂｄａｚ
・Ｔ１／２ｅｌ
・ＣＬ／Ｆ
・Ｆｒｅｌ：
基準としての０．０３ｍｇの化合物１カプセルと比較した、０．０６ｍｇの化合物１錠剤の相対生物学的利用能
薬力学評価：血小板凝集を、コホート１のレジメンＣと随意のレジメンＤ、およびコホート２のレジメンＦと随意のレジメンＧに関して評価した。
以下の比較を、化合物１とセレキシパグに関して推定した：
・血小板凝集（ベースラインからの％変化）対 時間。
・血小板凝集 対 血漿濃度。
・血小板凝集（ベースラインからの％変化）に関するＥｍａｘ（Ｅｆｆｅｃｔ ｍａｘｉｍａ）と効果曲線（ＡＵＥＣ）下の面積。
上記の薬物動態のパラメータの１つ以上は，以下の時点の１つ以上で判定された：投与前および（投与後の時間を指す）：０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１６、２０、２４、３６、４８、および７２時間。
上記の薬理学的パラメータの１つ以上は，以下の時点の１つ以上で判定された：投与前および（投与後の時間を指す）：０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１６、２０、２４、３６、４８、および７２時間。
薬物動態の結果は、放出調節錠剤がＣｍａｘを減少させ、かつＴｍａｘを増加させた一方で、同様の全血漿濃度を実質的に維持したことを示した。最も一般的な治療中の有害反応は、化合物１の単一用量漸増試験で見られたものに類似した。
化合物１の０．０６、０．１２、および０．１８ｍｇの放出調節錠剤の単回経口投与に続いて、中間Ｔｍａｘがおよそ４～１０時間に生じた。幾何平均半減期は、全ての用量レベルにわたっておよそ１９～２３時間の範囲であった。
化合物１の放出調節錠剤の経口投与に続く化合物１への全身曝露（ＣｍａｘとＡＵＣ）は、用量に比例した方式よりもわずかに高く増加した。
２４時間の投与後の血漿濃度は、即時放出製剤と比較して、用量増加に従った増加を伴い、化合物１の放出調節錠剤の製剤の投与後により高かった。
用量調節ピークプラズマ曝露（Ｃｍａｘ／Ｄ）測定は、即時放出製剤と比較して、放出調節製剤ではより低かった［２８．７－４１．２％の範囲の幾何平均比率（ＧＭＲ）］。用量調節全プラズマ曝露（ＡＵＣ／Ｄ）測定は、即時放出製剤と比較して、放出調節製剤に関しては同程度からやや低い範囲であった（ＧＭＲは６３．３－９７．９％の範囲）。個々の用量調節ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）に基づいた相対生物学的利用能は、即時放出カプセルよりも化合物１の０．０６、０．１２、および０．１８ｍｇの放出調節錠剤の製剤に関しては統計上有意により低かった。ＡＵＣ（０－ｌａｓｔ）の個々の用量調節比率に基づいた相対生物学的利用能は、化合物１の０．０６および０．１２ｍｇの放出調節錠剤の製剤よりも統計上有意により低く、他方で０．１８ｍｇの化合物１の放出調節錠剤の製剤は、０．０３ｍｇの即時放出カプセルと比較して、類似の用量調節全曝露（ＡＵＣ（０－ｌａｓｔ））を実証した。ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）の個々の用量調節比率に基づいた相対生物学的利用能は、ＡＵＣ（０－ｌａｓｔ）への類似する傾向を示した。
全体として、化合物１の放出調節錠剤の配合は、薬物曝露を拡大し、かつＣｍａｘを最小化することによって、１日１回の投与に関して、即時放出カプセル製剤よりも改善された性能を提供する。
Ｂ．第２の非盲検の、非無作為化薬物動態試験が、健康な被験体で行なわれた。断食状態（コホート１；ｎ＝１９）または満腹状態（コホート２、ｎ＝１８）の被験体は、２５日にわたって連続した用量漸増により、化合物１の放出調節錠剤の製剤を受けた（個々の被験体の耐性に応じて、１日１回の投与は０．０６ｍｇで開始され、５日おきの追加の０．０６ｍｇ用量のインクリメントにより１日１回０．３ｍｇまでゆっくりと滴定された）。
２つのコホートは、コホートあたり１２の被験体の評価可能なデータを保証するように登録された。
各被験体は、最大で４つの連続する５日おきの用量漸増で、５日間、放出調節化合物１の１日１回の用量を受けた：
・レジメンＡ（０．０６ｍｇの放出調節化合物１）：５日間、１×０．０６ｍｇの化合物１放出調節錠剤。
・レジメンＢ（０．１２ｍｇの放出調節化合物１）：５日間、２×０．０６ｍｇの化合物１放出調節錠剤。
・レジメンＣ（０．１８ｍｇの放出調節化合物１）：５日間、３×０．０６ｍｇの化合物１放出調節錠剤。
・レジメンＤ（０．２４ｍｇの放出調節化合物１）：５日間、４×０．０６ｍｇの化合物１放出調節錠剤。
・レジメンＥ（０．３０ｍｇの放出調節化合物１）：５日間、５×０．０６ｍｇの化合物１放出調節錠剤。
用量に応じたプラズマ曝露測定が、１日１回与えられた放出調節錠剤の製剤に関して観察され、低いピーク値・トラフ値変動と、用量レベルをまたがって見られた食物のわずかな効果が伴った。男性と比較していくらかより高い平均プラズマ曝露測定が女性で観察された。
蓄積指数（５日間の０．６０ｍｇの用量）は、満腹状態と断食状態の両方において２．１倍（ＡＵＣ（０－２４））であった。満腹状態と断食状態での曝露は、一回投与後および定常状態に類似していた；しかしながら、Ｔｍａｘは満腹状態で遅延した。ピーク曝露は、定常状態でのＣｍａｘに関する４２％より大きな増加を伴い、男性被験体よりも女性被験体において有意により高かった。
しかしながら、定常状態でのＡＵＣ（０－２４）における差異は、有意な増加を示さなかった。
化合物１の放出調節錠剤の製剤は、拡大された薬物曝露と低いピーク値・トラフ値変動を伴う１日１回の投与を提供することにより、化合物１の即時放出カプセルとセレキシパグ即時放出錠剤の製剤の両方よりも改善された薬物動態性能を提供した。
＜実施例８．治験＞
最大９週間の用量滴定期間で、２２週間の無作為化された二重盲検プラセボ対照試験を行った。６１人の患者を、化合物１：偽薬＝２：１に無作為化した。右心カテーテル法（ＲＨＣ）測定を、用量滴定期間の試験１日目前と２２週目に得た。以下の数値が得られ、記録された：肺動脈圧（ＰＡＰ）（収縮期、心拡張期、および平均）、心拍数（ＨＲ）、右房圧（ＲＡＰ）、肺毛細管楔入圧（ＰＣＷＰ）、右室圧（ＲＶＰ）と心拍出量（ＣＯ）、肺血管抵抗（ＰＶＲ）、動脈と静脈血酸素飽和度（ＦｉＯ２）（適用可能な場合）。全身血管抵抗（ＳＶＲ）を血圧測定から推定した。６分間歩行検査（６ＭＷＤ）を、米国胸部学会によって発行された修正されたガイドラインに従って行なった。Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １６６：１１１－１１７，２００２を参照されたい。
治験のための主要評価項目は以下のとおりであった：ａ）２２週間の処置後のＰＶＲにおけるベースラインからの変化、およびｂ）２２週間の処置後の６ ＭＷＤにおけるベースラインからの変化。
化合物１は、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、および０．１０ｍｇの用量強度のカプセルとして投与された。製剤は、化合物１、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）ＮＦ、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）ＮＦ、およびコロイド状二酸化ケイ素ＮＦを含む、液体で満たしたサイズ４の硬カプセルとして提供された。
化合物１の開始用量は１日２回、０．０１ｍｇだった。化合物１の用量は、患者の耐性に従って滴定された。初回量が許容された場合（１日２回０．０１ｍｇ）、用量を以下の様式で週１回、増やした：１日２回０．０２ｍｇ、１日２回０．０３ｍｇ、１日２回０．０４ｍｇ、１日２回０．０６ｍｇ、１日２回０．０８ｍｇ、１日２回０．１ｍｇ、１日２回０．２ｍｇ、および１日２回０．３ｍｇ。用量は随意に、耐性を保留にして、０．６ｍｇ（１日２回０．３ｍｇ）の可能性のある最高合計１日量へと拡大された。用量が許容されなかった場合、化合物１は以前の用量レベルに随意に減らされた。１日２回の０．０１ｍｇの初回量が許容されなかった場合、投薬は１日１回０．０１ｍｇまで、随意に減らされた。
スクリーニングの開始に先立って用量が少なくとも３ヶ月間、安定したままである場合のみ、被験体は付随する口腔疾患に特異的なＰＡＨ治療を受けた。この治療は下記から成った：ＰＤＥ－５阻害剤とｓＧＣ刺激剤を含む、ＥＲＡおよび／またはＮＯ経路に作用する薬剤。被験体は、治験の持続期間、同じ用量とレジメンでこれらの薬物治療を継続するように支持された。
被験体がスクリーニングに先立って１ヶ月間安定した用量を受け、および治験期間を通じて用量が同じままであれば、ＰＡＨに影響し得る以下の治療の使用もまた認められた：血管拡張薬（カルシウム拮抗薬を含む）、ジゴキシン、スピロノラクトン、Ｌ－アルギニン補給。
被験体の安全を守るために、必要であればスピロノラクトンとジゴキシンの用量を維持し、または減らした。１日目より前の月、および比較試験中は、用量の増加は認められなかった。
治験全体にわたって、臨床的に指示されるように利尿薬が処方された。
付加的に、被験体が何らかのベースラインまたは治験関連の効果評価の４８時間以内に投与を受けない限り、勃起障害（ＥＤ）に必要とされるＰＤＥ－５阻害剤の使用が認められた。加えて、被験体は、ＥＤのために、１ヶ月あたり８つのシルデナフィル錠剤、６つのバルデナフィル、または４つのタダラフィル錠剤より多くを摂取してはならなかった。
安全性または耐用性の問題により処置が中止された場合、プロスタサイクリンまたはプロスタサイクリンの類似体の事前投与は認められなかった。加えて、スクリーニングの１ヶ月以内の静脈内変力物質は認められなかった。
全ての被験体は、ＰＡＨ疾患特異的な麻酔剤を受けていた。大部分の被験体は、ＰＡＨの処置のために、治験の間、ＥＲＡまたはＰＤＥ－５阻害剤を受けていた。ほとんどの被験体は、治験の間に支持療法を受けていた。
化合物１の血漿レベルを、投与前と投与後４時間の両方で測定した。経時的な化合物１の平均濃度は、図１５に示される。平均の投与前および投与後４時間の血漿濃度は、９週間の用量滴定期間中に上昇し続けた。その後、平均定常状態の投与前および４時間の投与後の血漿濃度は、１３週間間の維持期間を通じて維持された。全体として、化合物１の観察された平均の投与前および投与後４時間の血漿レベルは、同じ用量レジメンを投与した場合に健康なヒト被験体で事前に観察されたものと類似することが明らかになる。
化合物１は、偽薬と比較して、肺血管抵抗（ＰＶＲ）においてベースラインからの統計上有意な変化を有する主要評価指標を達成した。化合物１はまた、６分間歩行検査（６ＭＷＤ）において数的改善を実証した。化合物１の投与後４時間の血漿濃度と、ＰＶＲと６ＭＷＤにおけるベースラインからのパーセント変化には、強い正相関があった。
治験で観察された有害事象は、ＰＡＨの処置のための他のプロスタサイクリン処置と調和していた。化合物１を受ける患者のための維持量の分布は以下のとおりだった：０．０２ｍｇ（ｎ＝１）、０．０３ｍｇ（ｎ＝１）、０．０４ｍｇ（ｎ＝０）、０．０６ｍｇ（ｎ＝３）、０．０８ｍｇ（ｎ＝３）、０．１２ｍｇ（ｎ＝５）、０．１６ｍｇ（ｎ＝４）、０．２ｍｇ（ｎ＝６）、０．４ｍｇ（ｎ＝１２）、および０．６ｍｇ（ｎ＝５）。
本明細書に明記される例示的な実施例に対する様々な修正、追加、および置き換えが、本発明の精神から逸脱することなく可能であり、したがって本発明の範囲内と見なされることを、当業者は認識するだろう。

Claims (112)

  1. 以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
    Figure 2022070923000071
     および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物は、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の１つ以上である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
    （ａ）化合物の約１５重量％～約３５重量％は、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
    （ｂ）化合物の約２４重量％～約５９重量％は、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および／または
    （ｃ）化合物の約４３重量％～約９６重量％は、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され、
    放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される、医薬組成物。
  2. 以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸、
    Figure 2022070923000072
     および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物は、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の１つ以上である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
    （ａ）化合物の約４０重量％以下が、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
    （ｂ）化合物の約４０重量％～約６０重量％が、水性媒体中で最初の５時間にわたり放出され；および／または
    （ｃ）化合物の約８０重量％以上が、水性媒体中で最初の１４時間にわたり放出され、
    放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される、医薬組成物。
  3. 医薬組成物は放散速度（ａ）を有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 医薬組成物は放散速度（ｂ）を有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  5. 医薬組成物は放散速度（ｃ）を有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  6. 医薬組成物は放散速度（ａ）および（ｂ）を有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  7. 医薬組成物は放散速度（ａ）および（ｃ）を有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  8. 医薬組成物は放散速度（ｂ）および（ｃ）を有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  9. 医薬組成物は放散速度（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  10. 放散速度は、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される放散速度である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  11. 水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 放散速度は、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、５０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定される放散速度であり、ここで水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  13. 医薬組成物は錠剤である、請求項１から１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  14. 医薬組成物はカプセルである、請求項１から１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  15. ２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物であって、ここで前記医薬組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、医薬組成物。
  16. ２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物であって、ここで前記医薬組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する放出調節剤を含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する放出調節剤を含む、医薬組成物。
  17. ２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物であって、ここで前記医薬組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、前記医薬組成物は、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の１つ以上である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
    （ａ）化合物の約１５重量％～約３５重量％は、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
    （ｂ）化合物の約２４重量％～約５９重量％は、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および／または
    （ｃ）化合物の約４３重量％～約９６重量％は、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され、
    放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される、医薬組成物。
  18. ２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物であって、ここで前記医薬組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する放出調節剤を含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する放出調節剤を含み、前記医薬組成物は、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の１つ以上である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、
    （ａ）化合物の約４０重量％以下が、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
    （ｂ）化合物の約４０重量％～約６０重量％が、水性媒体中で最初の５時間にわたり放出され；および／または
    （ｃ）化合物の約８０重量％以上が、水性媒体中で最初の１４時間にわたり放出され、
    放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される、医薬組成物。
  19. 医薬組成物は放散速度（ａ）を有する、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
  20. 医薬組成物は放散速度（ｂ）を有する、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
  21. 医薬組成物は放散速度（ｃ）を有する、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
  22. 医薬組成物は放散速度（ａ）および（ｂ）を有する、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
  23. 医薬組成物は放散速度（ａ）および（ｃ）を有する、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
  24. 医薬組成物は放散速度（ｂ）および（ｃ）を有する、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
  25. 医薬組成物は放散速度（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）を有する、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
  26. 医薬組成物は錠剤である、請求項１５から２５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  27. ２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物であって、ここで前記医薬組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、第１の賦形剤は、約５重量％から約４５重量％に等しい量で存在し、および第２の賦形剤は、約５重量％から約４５重量％に等しい量で存在する、医薬組成物。
  28. ２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物であって、ここで前記医薬組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する放出調節剤を含み、および第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する放出調節剤を含み、第１の賦形剤は、約５重量％から約４５重量％に等しい量で存在し、および第２の賦形剤は、約５重量％から約４５重量％に等しい量で存在する、医薬組成物。
  29. 第１の賦形剤は、約１０重量％から約４０重量％に等しい量で存在し、および第２の賦形剤は、約１０重量％から約４０重量％に等しい量で存在する、請求項２７または２８に記載の医薬組成物。
  30. 第１の賦形剤は、約１２．５重量％から約３７．５重量％に等しい量で存在し、および第２の賦形剤は、約１２．５重量％から約３７．５重量％に等しい量で存在する、請求項２７または２８に記載の医薬組成物。
  31. 第１の賦形剤は、約２５重量に等しい量で存在し、および第２の賦形剤は、約２５重量％に等しい量で存在する、請求項２７または２８に記載の医薬組成物。
  32. 医薬組成物は、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の１つ以上である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
    （ａ）化合物の約１５重量％～約３５重量％は、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
    （ｂ）化合物の約２４重量％～約５９重量％は、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および／または
    （ｃ）化合物の約４３重量％～約９６重量％は、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出され、
    放散速度は、０．０４～０．０６Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、３７℃±０．５℃の温度で６．３～７．３のｐＨの、４００～６００ｍＬの水性媒体において、８０～１２０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される、請求項２７または２８に記載の医薬組成物。
  33. 放散速度は、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定される放散速度である、請求項１７から２６または３２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  34. 水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
  35. 放散速度は、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、５０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定される放散速度である、請求項１７から２６または３２に記載の医薬組成物。
  36. 水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
  37. 医薬組成物は錠剤である、請求項２７から３６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  38. 錠剤はコアとコーティングを含む、請求項１から３７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  39. コアはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項３８に記載の医薬組成物。
  40. コーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない、請求項３８または３９に記載の医薬組成物。
  41. コアは第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、ここで第１の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、第２の賦形剤は、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、およびコーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない、請求項３８から４０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  42. 化合物１の治療上有効な量は、医薬組成物の約０．０１重量％～約１重量％である、請求項１から４１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  43. 化合物１の治療上有効な量は、医薬組成物の約０．０１重量％～約０．６重量％である、請求項１から４２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  44. 化合物１の治療上有効な量は、医薬組成物の約０．０２重量％～約０．３重量％である、請求項１から４３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  45. 化合物１の治療上有効な量は、医薬組成物の約０．０３重量％～約０．２重量％である、請求項１から４４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  46. 化合物１の治療上有効な量は、医薬組成物の約０．０４重量％～約０．１２重量％である、請求項１から４５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  47. 化合物１の治療上有効な量は、医薬組成物の約０．０４重量％～約０．１重量％である、請求項１から４６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  48. 化合物１の治療上有効な量は、医薬組成物の約０．０４重量％～約０．１重量％である、請求項１から４７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  49. 化合物１の治療上有効な量は、医薬組成物の約０．０５重量％～約０．０８重量％である、請求項１から４８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  50. 化合物１の治療上有効な量は、医薬組成物の約０．０６重量％である、請求項１から４９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  51. 化合物１の治療上有効な量は、約０．０１ｍｇ～約１ｍｇである、請求項１から５０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  52. 前記化合物は、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）である、請求項１から５１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  53. 化合物１の治療上有効な量は、１日１回の被験体への投与に適している、請求項１から５２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  54. 化合物１の治療上有効な量は、１日１回の患者への投与に適している、請求項１から５２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  55. 以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸を含む医薬組成物であって、
    Figure 2022070923000073
     ここで前記医薬組成物は、約０．０５重量％の化合物１；２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース；および２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、医薬組成物。
  56. 以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸を含む医薬組成物であって、
    Figure 2022070923000074
     ここで前記約組成物は、約０．０５ｍｇの化合物１；２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；および２０℃で水中に約２％の量で存在する場合、約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、医薬組成物。
  57. 以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸を含む医薬組成物であって、
    Figure 2022070923000075
     ここで前記医薬組成物は、約０．０１ｍｇから約０．８ｍｇの化合物１；２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する、約５ｍｇから約４５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；および２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する、約５ｍｇから約４５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、医薬組成物。
  58. 以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸を含む医薬組成物であって、
    Figure 2022070923000076
     ここで前記医薬組成物は、約０．０１ｍｇから約０．８ｍｇの化合物１；２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；および２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、医薬組成物。
  59. 以下の構造を有する２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸を含む医薬組成物であって、
    Figure 2022070923000077
     ここで前記医薬組成物は、約０．０１ｍｇから約０．８ｍｇの化合物１；２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；および２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する、約２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；約２５ｍｇのメトセル（商標）Ｋ４ＭプレミアムＣＲ；および約２５ｍｇのメトセル（商標）Ｋ１００プレミアムＬＶＣＲを含む、医薬組成物。
  60. ２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、医薬組成物を形成するために、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第１の賦形剤と、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第２の賦形剤、および随意に追加の薬学的に許容可能な賦形剤と、化合物を混合する工程を含む、プロセス。
  61. ２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、医薬組成物を形成するために、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有する放出調節剤を含む第１の賦形剤と、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有する放出調節剤を含む第２の賦形剤、および随意に追加の薬学的に許容可能な賦形剤と、化合物を混合する工程を含む、プロセス。
  62. ２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、医薬組成物を形成するために、化合物、エタノール、２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約２３００ｍＰＡ秒から約３８００ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第１の賦形剤、および２０℃で水中に約２％の量で存在する場合に約７５ｍＰＡ秒から約１２０ｍＰＡ秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第２の賦形剤を混合する工程を含む、プロセス。
  63. 医薬組成物は錠剤である、請求項６０から６２のいずれか１つに記載のプロセス。
  64. 医薬組成物は貯蔵安定性である、請求項１から６３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  65. 医薬組成物は錠剤である、請求項６４に記載の貯蔵安定性の医薬組成物。
  66. 医薬組成物はカプセルである、請求項６４に記載の貯蔵安定性の医薬組成物。
  67. 少なくとも約１ヶ月間の、４０℃で７５％のＲＨでの組成物の貯蔵後の化合物の放散速度は、貯蔵前の化合物の放散速度の約２０％より多く、２時間以上、任意の分解時点において変動せず、貯蔵後と貯蔵前の放散速度はそれぞれ、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置１（バスケット）で測定され、水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、請求項６４から６６のいずれか１つに記載の貯蔵安定性の医薬組成物。
  68. ２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および化合物１の治療上有効な量と等しい量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物であって、ここで前記医薬組成物は、第１の賦形剤と第２の賦形剤を含み、第１の賦形剤は、（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖；（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖；および（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含み；および第２の賦形剤は、ポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む、医薬組成物。
  69. 第１の賦形剤はポロキサマー１８８を含む、請求項６８に記載の医薬組成物。
  70. 第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含み、および少なくとも約９０％のモノエステル含量を有する、請求項６８または６９に記載の医薬組成物。
  71. 第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含み、および少なくとも約９５％のモノエステル含量を有する、請求項６８から７０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  72. 医薬組成物は硬化組成物である、請求項６８から７０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  73. 前記プロセスによって調製される医薬組成物であって、前記プロセスは：
    ２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物、第１の賦形剤、および第２の賦形剤を含む混合物を硬化する工程を含み、ここで組成物を形成するために、第１の賦形剤は（ａ）第１のポリオキシエチレン鎖；（ｂ）第１のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ（プロピレンオキシド）鎖；および（ｃ）ポリ（プロピレンオキシド）鎖に接合した第２のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含み、および第２の賦形剤は、ポリアルコールと脂肪酸エステルを含む、医薬組成物。
  74. 第１の賦形剤はポロキサマー１８８を含み、および第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含み、かつ少なくとも約９０％のモノエステル含量を有する、請求項７３に記載の医薬組成物。
  75. 第１の賦形剤はポロキサマー１８８を含み、および第２の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含み、かつ少なくとも約９５％のモノエステル含量を有する、請求項７３に記載の医薬組成物。
  76. 混合物を硬化する工程は約４５℃～約５５℃の温度で行なわれる、請求項７３から７５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  77. 混合物を硬化する工程は約１２時間から約３６時間、約５０℃～約５５℃の温度で行なわれる、請求項７３から７６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  78. 第１の賦形剤と第２の賦形剤の重量比率は、約７０：３０から約１０：９０である、請求項６８から７７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  79. 第１の賦形剤と第２の賦形剤の重量比率は、約５０：５０から約３０：７０である、請求項６８から７７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  80. 第１の賦形剤と第２の賦形剤の重量比率は、約７０：３０である、請求項６８から７７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  81. 第１の賦形剤と第２の賦形剤の重量比率は、約５０：５０である、請求項６８から７７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  82. 第１の賦形剤と第２の賦形剤の重量比率は、約４０：６０である、請求項６８から７７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  83. 第１の賦形剤と第２の賦形剤の重量比率は、約３０：７０である、請求項６８から７７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  84. 医薬組成物は、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の１つ以上である、水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有し、ここで：
    （ａ）化合物の約１５重量％～約３５重量％は、水性媒体中で最初の２時間にわたり放出され；
    （ｂ）化合物の約２４重量％～約５９重量％は、水性媒体中で最初の４時間にわたり放出され；および／または
    （ｃ）化合物の約４３重量％～約９６重量％は、水性媒体中で最初の８時間にわたり放出される、
    請求項６８から７７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  85. 医薬組成物は放散速度（ａ）を有する、請求項８４に記載の医薬組成物。
  86. 医薬組成物は放散速度（ｂ）を有する、請求項８４に記載の医薬組成物。
  87. 医薬組成物は放散速度（ｃ）を有する、請求項８４に記載の医薬組成物。
  88. 医薬組成物は放散速度（ａ）および（ｂ）を有する、請求項８４に記載の医薬組成物。
  89. 医薬組成物は放散速度（ａ）および（ｃ）を有する、請求項８４に記載の医薬組成物。
  90. 医薬組成物は放散速度（ｂ）および（ｃ）を有する、請求項８４に記載の医薬組成物。
  91. 医薬組成物は放散速度（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を有する、請求項８４に記載の医薬組成物。
  92. 医薬組成物はカプセルである、請求項８４から９１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  93. 放散速度は、３７℃±０．５℃の温度で６．８のｐＨの５００ｍＬの水性媒体において、５０ｒｐｍで、ＵＳＰ装置２（パドル）で測定される放散速度である、請求項８４から９２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  94. 水性媒体は０．０５Ｍの濃度でリン酸ナトリウムを含む、請求項９３に記載の医薬組成物。
  95. 前記化合物は、２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）、および２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（４－クロロフェニル）（フェニル）カルバモイルオキシ）メチル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（化合物１）の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項６８から９４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  96. 医薬組成物は、１９．７°、２０．２°、２０．７°、２２．６°、２３．１°、および２３．７°の２θ値を有する、ＰＸＲＤスペクトルにおいてピークを示す、請求項１から９５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  97. ＰＧＩ２受容体を請求項１から９６のいずれか１つに記載の医薬組成物と接触させることによってＰＧＩ２受容体の活性を調節する方法。
  98. ＰＧＩ２受容体を請求項１から９６のいずれか１つに記載の医薬組成物と接触させることによってＰＧＩ２受容体を刺激する方法。
  99. 個体におけるＰＧＩ２受容体媒介の障害を処置するための方法であって、該方法は、必要とする前記個体に、請求項１から９６のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
  100. 個体における肺高血圧症（ＰＡＨ）を処置するための方法であって、該方法は、必要とする個体に、請求項１から９６のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
  101. ＰＧＩ２受容体媒介の障害の治療法に使用するための、請求項１から９６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  102. ＰＡＨの治療法に使用するための、請求項１から９６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  103. 化合物１の治療上有効な量は、１日あたり０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０６５ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１６ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇから選択される、請求項１から１０２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  104. 化合物１の治療上有効な量は、１日あたり０．０１、０．０２、０．０２５、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０７５、０．０８、０．０９、または０．１ｍｇから選択される開始用量である、請求項９７から１００のいずれか１つに記載の方法。
  105. 化合物１の治療上有効な量は、１日あたり０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇから選択される最高耐量である、請求項９７から１００のいずれか１つに記載の方法。
  106. 化合物１の治療上有効な量は、１日あたり０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇから選択される最高用量である、請求項９７から１００のいずれか１つに記載の方法。
  107. 化合物１の治療上有効な量は、１日あたり０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇから選択される最大耐量である、請求項９７から１００のいずれか１つに記載の方法。
  108. 化合物１の治療上有効な量は、１日あたり０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ ０．０２５ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０６５ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１６ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇから選択される維持量である、請求項９７から１００のいずれか１つに記載の方法。
  109. 化合物１の治療上有効な量は、１日あたり０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇから選択される最高耐量である、請求項１０１または１０２に記載の使用のための医薬組成物。
  110. 化合物１の治療上有効な量は、１日あたり０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇから選択される最高用量である、請求項１０１または１０２に記載の使用のための医薬組成物。
  111. 化合物１の治療上有効な量は、１日あたり０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇから選択される最大耐量である、請求項１０１または１０２に記載の使用のための医薬組成物。
  112. 化合物１の治療上有効な量は、１日あたり０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０６５ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１２ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１６ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、および１．０ｍｇから選択される維持量である、請求項１０１または１０２に記載の使用のための医薬組成物。
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