JP2021525704A - Pgi2−受容体アゴニストを含む組成物、およびその調製のためのプロセス - Google Patents
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Abstract
Description
(a)化合物の約15重量%〜約35重量%が、水性媒体中で最初の2時間にわたり放出され;
(b)化合物の約24重量%〜約59重量%が、水性媒体中で最初の4時間にわたり放出され;および/または
(c)化合物の約43重量%〜約96重量%が、水性媒体中で最初の8時間にわたり放出される。
(a)化合物の約15重量%〜約35重量%が、水性媒体中で最初の2時間にわたり放出され、
この放散速度は、0.04〜0.06Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、37℃±0.5℃の温度でpH6.3〜7.3の水性媒体400〜600mLにおいて、80〜120rpmでUSP装置1(バスケット)で測定される。
(b)化合物の約24重量%〜約59重量%が、水性媒体中で最初の4時間にわたり放出され、
この放散速度は、0.04〜0.06Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、37℃±0.5℃の温度でpH6.3〜7.3の水性媒体400〜600mLにおいて、80〜120rpmでUSP装置1(バスケット)で測定される。
(c)化合物の約43重量%〜約96重量%が、水性媒体中で最初の8時間にわたり放出され、
この放散速度は、0.04〜0.06Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、37℃±0.5℃の温度でpH6.3〜7.3の水性媒体400〜600mLにおいて、80〜120rpmでUSP装置1(バスケット)で測定される。
(a)化合物の約15重量%〜約35重量%が、水性媒体中で最初の2時間にわたり放出され;および
(b)化合物の約24重量%〜約59重量%が、水性媒体中で最初の4時間にわたり放出され、
この放散速度は、0.04〜0.06Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、37℃±0.5℃の温度でpH6.3〜7.3の水性媒体400〜600mLにおいて、80〜120rpmでUSP装置1(バスケット)で測定される。
(a)化合物の約15重量%〜約35重量%が、水性媒体中で最初の2時間にわたり放出され;および
(c)化合物の約43重量%〜約96重量%が、水性媒体中で最初の8時間にわたり放出され、
この放散速度は、0.04〜0.06Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、37℃±0.5℃の温度でpH6.3〜7.3の水性媒体400〜600mLにおいて、80〜120rpmでUSP装置1(バスケット)で測定される。
(b)化合物の約24重量%〜約59重量%が、水性媒体中で最初の4時間にわたり放出され;および
(c)化合物の約43重量%〜約96重量%が、水性媒体中で最初の8時間にわたり放出され、
この放散速度は、0.04〜0.06Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、37℃±0.5℃の温度でpH6.3〜7.3の水性媒体400〜600mLにおいて、80〜120rpmでUSP装置1(バスケット)で測定される。
(a)化合物の約15重量%〜約35重量%が、水性媒体中で最初の2時間にわたり放出され;
(b)化合物の約24重量%〜約59重量%が、水性媒体中で最初の4時間にわたり放出され;および
(c)化合物の約43重量%〜約96重量%が、水性媒体中で最初の8時間にわたり放出され、
この放散速度は、0.04〜0.06Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、37℃±0.5℃の温度でpH6.3〜7.3の水性媒体400〜600mLにおいて、80〜120rpmでUSP装置1(バスケット)で測定される。
2−(((1r,4r)−4−(((4−クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸(化合物1)、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物、第1の賦形剤、および第2の賦形剤を含む混合物を硬化する工程を含み、ここで、組成物を形成するために、第1の賦形剤は(a)第1のポリオキシエチレン鎖;(b)第1のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ(プロピレンオキシド)鎖;および(c)ポリ(プロピレンオキシド)鎖に接合した第2のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含み、および第2の賦形剤は、ポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む。
明確性と一貫性のために、以下の定義がこの特許文書全体にわたって使用される。
(1)疾患の予防、例えば、疾患、疾病、または障害にかかりやすいが、その疾患の病状または総合的症状をまだ経験していないか示していない個体における疾患、疾病、または障害の予防;
(2)疾患の阻害、例えば、疾患、疾病、あるいは障害の病状または総合的症状を経験しているか示している個体における疾患、疾病、または障害の阻害(すなわち、病状および/または総合的症状のさらなる進行の阻止);および
(3)疾患の寛解、例えば、疾患、疾病、あるいは障害の病状または総合的症状を経験しているか示している個体における疾患、疾病、または障害の寛解(すなわち、病状および/または総合的症状の逆転)。
いくつかの実施形態では、本明細書には以下の構造を有する2−(((1r,4r)−4−(((4−クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸、
(a)化合物の約15重量%〜約35重量%が、水性媒体中で最初の2時間にわたり放出され;
(b)化合物の約24重量%〜約59重量%が、水性媒体中で最初の4時間にわたり放出され;および/または
(c)化合物の約43重量%〜約96重量%が、水性媒体中で最初の8時間にわたり放出される。
(a)化合物の約15重量%〜約35重量%が、水性媒体中で最初の2時間にわたり放出され、
この放散速度は、0.04〜0.06Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、37℃±0.5℃の温度でpH6.3〜7.3の水性媒体400〜600mLにおいて、80〜120rpmでUSP装置1(バスケット)で測定される。
(b)化合物の約24重量%〜約59重量%が、水性媒体中で最初の4時間にわたり放出され、
この放散速度は、0.04〜0.06Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、37℃±0.5℃の温度でpH6.3〜7.3の水性媒体400〜600mLにおいて、80〜120rpmでUSP装置1(バスケット)で測定される。
(c)化合物の約43重量%〜約96重量%が、水性媒体中で最初の8時間にわたり放出され、
この放散速度は、0.04〜0.06Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、37℃±0.5℃の温度でpH6.3〜7.3の水性媒体400〜600mLにおいて、80〜120rpmでUSP装置1(バスケット)で測定される。
(a)化合物の約15重量%〜約35重量%が、水性媒体中で最初の2時間にわたり放出され;および
(b)化合物の約24重量%〜約59重量%が、水性媒体中で最初の4時間にわたり放出され、
この放散速度は、0.04〜0.06Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、37℃±0.5℃の温度でpH6.3〜7.3の水性媒体400〜600mLにおいて、80〜120rpmでUSP装置1(バスケット)で測定される。
(a)化合物の約15重量%〜約35重量%が、水性媒体中で最初の2時間にわたり放出され;および
(c)化合物の約43重量%〜約96重量%が、水性媒体中で最初の8時間にわたり放出され、
この放散速度は、0.04〜0.06Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、37℃±0.5℃の温度でpH6.3〜7.3の水性媒体400〜600mLにおいて、80〜120rpmでUSP装置1(バスケット)で測定される。
(b)化合物の約24重量%〜約59重量%が、水性媒体中で最初の4時間にわたり放出され;および
(c)化合物の約43重量%〜約96重量%が、水性媒体中で最初の8時間にわたり放出され、
この放散速度は、0.04〜0.06Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、37℃±0.5℃の温度でpH6.3〜7.3の水性媒体400〜600mLにおいて、80〜120rpmでUSP装置1(バスケット)で測定される。
(a)化合物の約15重量%〜約35重量%が、水性媒体中で最初の2時間にわたり放出され;
(b)化合物の約24重量%〜約59重量%が、水性媒体中で最初の4時間にわたり放出され;および
(c)化合物の約43重量%〜約96重量%が、水性媒体中で最初の8時間にわたり放出され、
この放散速度は、0.04〜0.06Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、37℃±0.5℃の温度でpH6.3〜7.3の水性媒体400〜600mLにおいて、80〜120rpmでUSP装置1(バスケット)で測定される。
かの実施形態では、前記賦形剤は、(9)、(13)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(9)、(14)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(10)、(11)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(10)、(12)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(10)、(13)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(10)、(14)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(11)、(12)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(11)、(13)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(11)、(14)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(12)、(13)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(12)、(14)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(13)、(14)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。
前記組成物は、放散速度(a)として水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有しており、ここで、
(a)化合物の約15重量%〜約35重量%が、水性媒体中で最初の2時間にわたり放出され、
この放散速度は、0.04〜0.06Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、37℃±0.5℃の温度でpH6.3〜7.3の水性媒体400〜600mLにおいて、80〜120rpmでUSP装置1(バスケット)で測定される。
前記組成物は、放散速度(b)として水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有しており、ここで、
(b)化合物の約24重量%〜約59重量%が、水性媒体中で最初の4時間にわたり放出され、
この放散速度は、0.04〜0.06Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、37℃±0.5℃の温度でpH6.3〜7.3の水性媒体400〜600mLにおいて、80〜120rpmでUSP装置1(バスケット)で測定される。
前記組成物は、放散速度(c)として水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有しており、ここで、
(c)化合物の約43重量%〜約96重量%が、水性媒体中で最初の8時間にわたり放出され、
この放散速度は、0.04〜0.06Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、37℃±0.5℃の温度でpH6.3〜7.3の水性媒体400〜600mLにおいて、80〜120rpmでUSP装置1(バスケット)で測定される。
前記組成物は、放散速度(a)および(b)として水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有しており、ここで、
(a)化合物の約15重量%〜約35重量%が、水性媒体中で最初の2時間にわたり放出され;および
(b)化合物の約24重量%〜約59重量%が、水性媒体中で最初の4時間にわたり放出され、
この放散速度は、0.04〜0.06Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、37℃±0.5℃の温度でpH6.3〜7.3の水性媒体400〜600mLにおいて、80〜120rpmでUSP装置1(バスケット)で測定される。
前記組成物は、放散速度(a)および(c)として水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有しており、ここで、
(a)化合物の約15重量%〜約35重量%が、水性媒体中で最初の2時間にわたり放出され;および
(c)化合物の約43重量%〜約96重量%が、水性媒体中で最初の8時間にわたり放出され、
この放散速度は、0.04〜0.06Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、37℃±0.5℃の温度でpH6.3〜7.3の水性媒体400〜600mLにおいて、80〜120rpmでUSP装置1(バスケット)で測定される。
前記組成物は、放散速度(b)および(c)として水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有しており、ここで、
(b)化合物の約24重量%〜約59重量%が、水性媒体中で最初の4時間にわたり放出され;および
(c)化合物の約43重量%〜約96重量%が、水性媒体中で最初の8時間にわたり放出され、
この放散速度は、0.04〜0.06Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、37℃±0.5℃の温度でpH6.3〜7.3の水性媒体400〜600mLにおいて、80〜120rpmでUSP装置1(バスケット)で測定される。
前記組成物は、放散速度(a)、(b)、および(c)として水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有しており、ここで、
(a)化合物の約15重量%〜約35重量%が、水性媒体中で最初の2時間にわたり放出され;
(b)化合物の約24重量%〜約59重量%が、水性媒体中で最初の4時間にわたり放出され;および
(c)化合物の約43重量%〜約96重量%が、水性媒体中で最初の8時間にわたり放出され、
この放散速度は、0.04〜0.06Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、37℃±0.5℃の温度でpH6.3〜7.3の水性媒体400〜600mLにおいて、80〜120rpmでUSP装置1(バスケット)で測定される。
る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(6)、(10)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(6)、(11)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(6)、(12)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(6)、(13)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(6)、(14)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(7)、(8)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(7)、(9)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(7)、(10)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(7)、(11)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(7)、(12)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(7)、(13)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(7)、(14)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(8)、(9)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(8)、(10)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(8)、(11)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(8)、(12)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(8)、(13)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(8)、(14)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(9)、(10)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(9)、(11)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(9)、(12)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(9)、(13)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(9)、(14)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(10)、(11)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(10)、(12)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(10)、(13)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(10)、(14)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(11)、(12)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(11)、(13)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(11)、(14)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(12)、(13)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(12)、(14)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記賦形剤は、(13)、(14)、およびそれらの混合物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記コアはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、前記コーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない。いくつかの実施形態では、前記コアは第1の賦形剤と第2の賦形剤とを含み、前記第1の賦形剤は、20℃で水中に約2%の量で存在するときに約2300mPA秒〜約3800mPA秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、前記第2の賦形剤は、20℃で水中に約2%の量で存在するときに約75mPA秒〜約120mPA秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、前記コーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない。
2−(((1r,4r)−4−(((4−クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸(化合物1)、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物、第1の賦形剤、および第2の賦形剤を含む混合物を硬化する工程を含み、ここで、組成物を形成するために、第1の賦形剤は(a)第1のポリオキシエチレン鎖;(b)第1のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ(プロピレンオキシド)鎖;および(c)ポリ(プロピレンオキシド)鎖に接合した第2のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含み、および第2の賦形剤は、ポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む。
(a)化合物の約15重量%〜約35重量%が、水性媒体中で最初の2時間にわたり放出され;
(b)化合物の約24重量%〜約59重量%が、水性媒体中で最初の4時間にわたり放出され;および/または
(c)化合物の約43重量%〜約96重量%が、水性媒体中で最初の8時間にわたり放出され、
この放散速度は、0.04〜0.06Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、37℃±0.5℃の温度でpH6.3〜7.3の水性媒体400〜600mLにおいて、80〜120rpmでUSP装置1(バスケット)で測定される。
(a)化合物の約40重量%以下が、水性媒体中で最初の2時間にわたり放出され;
(b)化合物の約40重量%〜約60重量%が、水性媒体中で最初の5時間にわたり放出され;および/または
(c)化合物の約80重量%以下が、水性媒体中で最初の14時間にわたり放出され、
この放散速度は、0.04〜0.06Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、37℃±0.5℃の温度でpH6.3〜7.3の水性媒体400〜600mLにおいて、80〜120rpmでUSP装置1(バスケット)で測定される。
前記組成物は、放散速度(a)、(b)、および(c)のうち1つ以上として水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有しており、ここで、
(a)化合物の約15重量%〜約35重量%が、水性媒体中で最初の2時間にわたり放出され;
(b)化合物の約24重量%〜約59重量%が、水性媒体中で最初の4時間にわたり放出され;および/または
(c)化合物の約43重量%〜約96重量%が、水性媒体中で最初の8時間にわたり放出され、
この放散速度は、0.04〜0.06Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、37℃±0.5℃の温度でpH6.3〜7.3の水性媒体400〜600mLにおいて、80〜120rpmでUSP装置1(バスケット)で測定される。
前記組成物は、放散速度(a)、(b)、および(c)のうち1つ以上として水性媒体中の化合物の重量あたりの放散速度を有しており、ここで、
(a)化合物の約40重量%以下が、水性媒体中で最初の2時間にわたり放出され;
(b)化合物の約40重量%〜約60重量%が、水性媒体中で最初の5時間にわたり放出され;および/または
(c)化合物の約80重量%以下が、水性媒体中で最初の14時間にわたり放出され、
この放散速度は、0.04〜0.06Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、37℃±0.5℃の温度でpH6.3〜7.3の水性媒体400〜600mLにおいて、80〜120rpmでUSP装置1(バスケット)で測定される。
(a)化合物の約15重量%〜約35重量%が、水性媒体中で最初の2時間にわたり放出され;
(b)化合物の約24重量%〜約59重量%が、水性媒体中で最初の4時間にわたり放出され;および/または
(c)化合物の約43重量%〜約96重量%が、水性媒体中で最初の8時間にわたり放出され、
この放散速度は、0.04〜0.06Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、37℃±0.5℃の温度でpH6.3〜7.3の水性媒体400〜600mLにおいて、80〜120rpmでUSP装置1(バスケット)で測定される。
(a)化合物の約15%〜約35%が、水性媒体中で最初の2時間にわたり放出され;
(b)化合物の約24%〜約59%が、水性媒体中で最初の4時間にわたり放出され;および/または
(c)化合物の約43%〜約96%が、水性媒体中で最初の8時間にわたり放出される。
(a)化合物の約15重量%〜約35重量%が、水性媒体中で最初の2時間にわたり放出され;
(b)化合物の約24重量%〜約59重量%が、水性媒体中で最初の4時間にわたり放出され;および/または
(c)化合物の約43重量%〜約96重量%が、水性媒体中で最初の8時間にわたり放出され、
この放散速度は、0.04〜0.06Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、37℃±0.5℃の温度でpH6.3〜7.3の水性媒体400〜600mLにおいて、80〜120rpmでUSP装置1(バスケット)で測定され、
前記医薬組成物は第1の賦形剤と第2の賦形剤とを含み、第1の賦形剤は、(a)第1ポリオキシエチレン鎖;(b)第1のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ(プロピレンオキシド)鎖;および(c)ポリ(プロピレンオキシド)鎖に接合した第2のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含み;および第2の賦形剤は、ポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む。
2−(((1r,4r)−4−(((4−クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸(化合物1)、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物、第1の賦形剤、および第2の賦形剤を含む混合物を硬化する工程を含み、ここで、組成物を形成するために、第1の賦形剤は(a)第1のポリオキシエチレン鎖;(b)第1のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ(プロピレンオキシド)鎖;および(c)ポリ(プロピレンオキシド)鎖に接合した第2のポリオキシエチレン鎖を含む共重合体を含み、および第2の賦形剤は、ポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む。
本明細書に開示される組成物は、PGI2受容体活性の調節に関係する疾患と障害の処置、およびそれらの症状の改善に有用である。したがって、本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物にPGI2受容体を接触させることによって、PGI2受容体の活性を調節する方法に関する。
肺高血圧症(PAH)には多元的な病理生物学がある。血管収縮、肺血管壁の再造形、および血栓症が、PAHにおける肺血管抵抗の増加の一因となる(Humbert et al,J.Am.Coll.Cardiol,2004,43:13S−24S)。
抗血小板剤(抗血小板)は、様々な疾病のために処方される。例えば冠動脈疾患では、閉塞性凝血(例えば冠状動脈血栓症)の進行のリスクにある患者において心筋梗塞または発作を防ぐのを助けるために使用される。
アテローム動脈硬化症は、炎症、脂質蓄積、細胞死、および線維症を特徴とする複合病である。アテローム動脈硬化症は、米国を含む多くの国において死亡の主要原因である。アテローム動脈硬化症は、その用語が本明細書で使用されるように、平滑筋細胞の内膜と脂質内に進行性の蓄積をもたらす、大型または中型の動脈障害を包含すると理解される。
喘息は、気道好酸球増加症、さかずき細胞による粘液産生の増加、および気道壁構造の再造形を特徴とする、リンパ球媒介の炎症性の気道障害である。喘息の流行は、ここ数十年間で劇的に世界中で増加した。マウスでは、PGI2受容体の遺伝子欠損症がアレルギー性気道炎症を増大させることが示されている(Takahashi et al,Br J Pharmacol,2002,137:315−322)。PGI2受容体のアゴニストは、少なくとも部分的に、気道内の抗原提示樹状細胞の機能に際立った干渉を行うことにより(Idzko et al,J.Clin.Invest,2007,117:464−472;Zhou et al,J.Immunol,2007,178:702−710;Jaffar et al,J.Immunol,2007,179:6193−6203;Jozefowski et al,Int.Immunopharmacol,2003,3:865−878)、感作相の間に与えられた場合の喘息の進行の抑制だけでなく、負荷(challenge)相の間に与えられた場合に実験的喘息の基本的な特徴をも抑制し得ることが示されている(Idzko et al,J.Clin.Invest,2007,117:464−472;Nagao et al,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol,2003,29:314−320)。これらの細胞は、アレルギー性喘息の初期相と維持相の両方に重要であり、なぜなら感作マウスにおける第2の負荷中の気道樹状細胞の劣化が、喘息のすべての特徴的機能、野生型樹状細胞の養子免疫細胞移入により完全に修復され得る効果を排除するためである(van Rijt et al,J.Exp.Med,2005,201:981−991)。PGI2受容体のアゴニストは、ヒト肺胞マクロファージによる炎症性サイトカイン分泌物を阻害することができることがさらに示されている(Raychaudhuri et al,J.Biol.Chem,2002,277:33344−33348)。本明細書に開示される本発明の医薬組成物は、喘息の処置、およびその症状の処置に有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、処置を必要とする患者において喘息を処置するための方法を提供し、該方法は、本明細書に開示されるような2−(((1r,4r)−4−(((4−クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸(化合物1)、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む。さらなる実施形態では、処置を必要とする患者において喘息の症状を処置するための方法が提供され、該方法は、本明細書に開示されるような2−(((1r,4r)−4−(((4−クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸(化合物1)、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、個体における喘息の処置のための方法が本明細書に提供され、該方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに係る組成物を個体に投与する工程を含む。
高血糖症は、糖尿病性末梢神経障害(DPN)、糖尿病腎症(DN)、および糖尿病網膜症(DR)などの糖尿病合併症の病因の主要な要因であるが、糖尿病患者における血管収縮と血小板凝集の増加はまた、疾患進行に関与する(Cameron et al,Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol,2003,367:607−614)。PGI2受容体のアゴニストは血管拡張を促進し、血小板凝集を阻害する。毛細血管の血流の改善は糖尿病合併症に恩恵を授けることができる(Cameron,Diabetologia,2001,44:1973−1988)。
PGI2受容体のアゴニストの局所投与が、ウサギとイヌにおける眼内圧(IOP)の減少をもたらし、その結果として緑内障の処置に有益な効果があることの証拠は、Hoyng et al.(Hoyng et al,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci,1987,28:470−476)により提供されている。
PGI2受容体のアゴニストは、血管緊張の調節、血管拡張、および肺高血圧症の改善のための活性を有することが示されている(例えば、Strauss et al,Clin Chest Med,2007,28:127−142;Driscoll et al,Expert Opin.Pharmacother,2008,9:65−81を参照)。高血圧症の処置に対するPGI2受容体のアゴニストの有益な効果を立証する証拠は、Yamada et al.(Peptides,2008,29:412−418)により提供されている。PGI2受容体のアゴニストが脳虚血を予防することができるという証拠は、Dogan et al.(Gen.Pharmacol,1996,27:1163−1166)およびFang et al.(J.Cereb.Blood Flow Metab,2006,26:491−501)により提供されている。
抗炎症剤は、様々な疾病のために処方される。例えば炎症性疾患では、抗炎症剤は、根本的な有害性に干渉することでそれを減らすために使用される。PGI2受容体アゴニストが炎症を阻害するので抗炎症治療としての可能性のある処置であるという証拠が存在する。PGI2受容体のアゴニストは、炎症促進性サイトカインとケモカイン(インターロイキン12(IL−12)、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、IL−1α、IL−6、マクロファージ炎症タンパク−1α(MIP−1α)、単球遊走因子(MCP−1))の生成、および樹状細胞のT細胞刺激機能を阻害できることが示されている(Jozefowski et al,Int.Immunopharmacol,2003,865−878;Zhou et al,J.Immunol,2007,178:702−710;Nagao et al,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol,2003,29:314−320;Idzko et al,J.Clin.Invest,2007,117:464−472)。PGI2受容体のアゴニストは、マクロファージによる炎症促進性サイトカイン(TNF−α、IL−1β、IL−6、顆粒球マクロファージ刺激因子(GM−CSF))生成を阻害することができることが示されている(Raychaudhuri et al,J.Biol.Chem,2002,277:33344−33348;Czeslick et al,Eur.J.Clin.Invest,2003,33:1013−1017;Di Renzo et al,Prostaglandin Leukot.Essent.Fatty Acids,2005,73:405−410;Shinomiya et al,Biochem.Pharmacol,2001,61:1153−1160)。PGI2受容体のアゴニストは、樹状細胞による抗炎症性のサイトカイン(IL−10)生成を刺激できることが示されている(Jozefowski et al,Int.Immunopharmacol,2003,865−878;Zhou et al,J.Immunol,2007,178:702−710)。PGI2受容体のアゴニストは、マクロファージによる抗炎症性サイトカイン(IL−10)生成を刺激できることが示されている(Shinomiya et al,Biochem.Pharmacol,2001,61:1153−1160)。PGI2受容体のアゴニストは、白血球(CD4+Th2 T細胞)のケモカイン(CCL17)誘導走化性を阻害できることが示されている(Jaffar et al,J.Immunol,2007,179:6193−6203)。PGI2受容体のアゴニストは、アテローム血栓症などのアテローム動脈硬化症を予防できることが示されている(Arehart et al,Curr.Med.Chem,2007,14:2161−2169;Stitham et al,Prostaglandins Other Lipid Mediat,2007,82:95−108;Fries et al,Hematology Am.Soc.Hematol.Educ.Program,2005,:445−451;Egan et al,Science,2004,306:1954−1957;Kobayashi et al,J.Clin.Invest,2004,114:784−794;Arehart et al,Circ.Res,2008,Mar 6 Epub ahead of print)。PGI2受容体のアゴニストは喘息を和らげることができることが示されている(Idzko et al,J.Clin.Invest,2007,117:464−472;Jaffar et al,J.Immunol,2007,179:6193−6203;Nagao et al,Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol,2003,29:314−320)。PGI2受容体のアゴニストは、2型糖尿病患者におけるTNF−αの生成を減らすことができることが示されている(Fujiwara et al,Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes,2004,112:390−394;Goya et al,Metabolism,2003,52:192−198)。PGI2受容体のアゴニストは、虚血再潅流障害を阻害できることが示されている(Xiao et al,Circulation,2001,104:2210−2215)。PGI2受容体のアゴニストは再狭窄を阻害できることが示されている(Cheng et al,Science,2002,296:539−541)。PGI2受容体のアゴニストは、敗血症性ショックのラットモデルにおいて肺血管の外傷とショックを和らげることができることが示されている(Harada et al,Shock,2008,Feb 21 Epub ahead of print)。PGI2受容体のアゴニストは、関節リウマチを有する患者においてインビボでTNF−αの血中濃度を下げることができ、このことが疾患の臨床経過における改善に関係していることが示されている(Gao et al,Rheumatol.Int,2002,22:45−51;Boehme et al,Rheumatol.Int,2006,26:340−347)。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の実施形態のいずれかに係る少なくとも1つの化合物は、少なくとも1つの既知の薬剤と併用して投与される。少なくとも1つの化合物および少なくとも1つの既知の薬剤の投与は、同じまたは異なる投与経路によって同時または連続して行われてもよい。
本明細書では、用語「水和物」は、非共有結合の分子間力により結合される化学量非化学量の水をさらに含む、本明細書で提供される化合物またはその塩を意味する。本明細書では、用語「溶媒和物」は、非共有結合の分子間力により結合される化学量または非化学量の溶媒をさらに含む、化合物またはその塩を意味する。好ましい溶剤は、揮発性であり、非毒性であり、および/または微量でのヒトへの投与に許容可能なものである。
多形性は、結晶格子中の分子の異なる構成および/または構造を有する2つ以上の結晶質相として物質が存在する能力である。多形体は、液体または気体の状態で同じ特性を示すが、それらは固体状態では異なる挙動を示す。
開示される組成物の他の使用は、とりわけ本開示の論評に基づいて当業者に明らかになるだろう。
化合物1用の賦形剤を選択する際に、様々な因子が、後期製剤の開発に適した賦形剤を選択するという最終目的をもって考慮された。溶解度、混和性、粘度、および安定性に基づいた基準が以下に概説される。加えて、選択される賦形剤は、公定の放出試験を可能にするために証明された安全性特性とUSP/NFモノグラフを有する。さらにこれらの賦形剤は、他の製品で商業的に使用されている前例があり、かつ後期治験と商業化にとって十分な量で生成される必要がある。
即時放出製剤は、例えば図2に記載されるものと同様の方法で調製されてもよい。即時放出(IR)製剤に適した賦形剤は、Kolliphor(登録商標)RH40である。化合物1が0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、または0.1mgの量で存在する、Kolliphor(登録商標)RH40を含む即時放出(IR)製剤は、以下の表1に記載される:
放出調節組成物の望ましい特徴は、安定した放出特性、すなわち薬物の放散速度がほぼ経時的に変動しないことである。例えば望ましい機能は、薬物が貯蔵されている期間にわたり実質的に変動しない放散速度である。したがって、賦形剤の様々な組み合わせは、経時的に安定した化合物1の放散速度を有する組成物を得る目的で試験された。
約50℃の融点と13のHLBを有するGelucire(登録商標)50/13(ステアロイルポリオキシル−32グリセリド、水素化パーム油PEG−32エステル、PEGステアリン酸グリセリル、およびステアロイルポリオキシルグリセリドとしても知られる)は、PEG1500との水素化パーム油の反応により調製される賦形剤である。その組成物は、約20%のモノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド、PEG1500の約72%のモノ脂肪酸エステルとジ脂肪酸エステル、および約8%のPEG1500であり、ここで本明細書に使用されるPEG1500は、以下を指す:
− 組成物の成分の混合を改善する;
− 溶解したKolliphor RH40に、Gelucire(登録商標)50/13を固体として直接添加する;
− 事前に加熱されていない材料のみを使用する;
− 分解に際して以下の添加物の影響を評価する:BHT、SiO2、TiO2、タルク、およびHMPC;
− 硬化時間と温度の変動の効果を評価する;
− いかなる「トレース」固体をも排除するために、70〜80℃でカプセルの充填媒体を事前加熱する。これらの試みはいずれも、貯蔵後の化合物1の放散速度における増加の問題を上手く克服することができなかった。
・ポロキサマー188
・PEG6000
・HPMC E5
・Gelucire 44/14
・Gelucire 43/01
・HMPC K4M
・Compritol 888 ATO
・Precirol ATO 5
・HPMC E50
・Geleol
・グリセロールモノステアレート(GM)
・ステアリン酸
・蜜蝋
・セチルアルコール
・ステアリルアルコール
・ポロキサマー407
・ポロキサマー338
・セトステアリルアルコール
・カルボキシメチルセルロース(CMC)
以下の表3aは、組成物、カプセルA、B、およびCの3つの典型的な実施形態を示す。カプセル剤では、2つの賦形剤、ポロキサマー188、および食品グレードのGMSの比率が異なる。カプセルAは、70:30のポロキサマー188:食品グレードのGMSの比を有する。カプセルBは、50:50のポロキサマー188:食品グレードのGMSの比を有する。カプセルCは、30:70のポロキサマー188:食品グレードのGMSの比を有する。
適切な組成物の一例は錠剤の形態の組成物である。化合物1の様々な投与量での放出調節錠剤の例を表4に示す。
放出調節錠剤の調製のための典型的なプロセスは、以下のとおりである。
(a)0.5mgの化合物1と40%のHPMC K4M CRの0.5kgの混合物を調製した。12の錠剤を、100mgの標的錠剤サイズと7−kPの標的硬度に圧縮し、そして放出特性を判定した。錠剤の放散速度は、放出調節カプセルよりも速いことがわかった。
(b)湿式製粒法による、40%のHPMC K4Mと10%のHPMC K100 LVCRとを混合した化合物1の粉末の0.5kgのバッチを調製した。100mgの標的錠剤サイズと7−kpの標的硬度の12の錠剤を圧縮し、放出特性を判定した。錠剤の放散速度は、<6時間の時点で放出調節カプセルよりも速いが、≧6時間の時点で放出調節カプセルよりも遅いことがわかった。
(c)湿式製粒法による、30%のHPMC K4Mと20%のHPMC K100 LVCRとを混合した化合物1の粉末の0.5kgのバッチを調製した。100mgの標的錠剤サイズと7−kpの標的硬度の12の錠剤を圧縮し、放出特性を判定した。錠剤の放散速度は、放出調節カプセルよりもわずかに速いことがわかった。
(d)化合物1の0.5mgのXRオレンジフィルムコーティング錠を製造した。30%のHPMC K4Mと25%のHPMC K100 LVCRとを混合した粉末を、0.5gのスケールで、湿式製粒溶媒としてエタノールとを使用して湿式製粒法により調製した。粉末混合物を圧縮して、100mgの核錠を生成した。核錠をOpadry II Orange 89F130009を用いてフィルムコーティングを施し、≧4%の重量増加を達成した。組成物および分配量を以下の表に示す:
放出調節錠剤に関する放出特性は、USP装置1(バスケット)を使用して測定された。
A.健康な男性と、妊娠しておらず乳を分泌しない女性の被験体の2つのコホートにおいて、非盲検の固定順序非無作為化試験を行った。各々12の被験体を有する2つのコホートが、1つのコホートにつき10の評価可能な被験体のデータを保証するように登録された。
・レジメンA(0.03mgの即時放出化合物1):1×0.03mgの化合物1の即時放出カプセル。
・レジメンB(0.06mgの放出調節化合物1):本明細書に開示される1×0.06mgの化合物1の放出調節錠剤。
・レジメンC(0.12mgの放出調節化合物1):本明細書に開示される2×0.06mgの化合物1の放出調節錠剤。
・レジメンD(0.18mgの放出調節化合物1):本明細書に開示される3×0.06mgの化合物1の放出調節錠剤。
・レジメンE(0.2mgのセレキシパグ):1×セレキシパグ(Uptravi(登録商標))200μgのフィルムコーティング錠。
・レジメンF(0.4mgのセレキシパグ):2×セレキシパグ(Uptravi(登録商標))200μgのフィルムコーティング錠。
・レジメンG(0.6mgのセレキシパグ):3×セレキシパグ(Uptravi(登録商標))200μgのフィルムコーティング錠。
静脈血サンプルを、定期的な時間間隔で採取した。化合物1とセレキシパグ元(selexipag parent)、および活性代謝物に関する血漿濃度データを、適切な無隔壁の技術を使用して分析し、以下のパラメータの1つ以上の推定を得た:
・Tlag
・Tmax
・Cmax
・C12
・C24
・AUC(0−last)
・AUC(0−inf)
・AUC%extrap
・lambda−z
・T1/2el
・CL/F
・Frel:基準としての0.03mgの化合物1のカプセル剤と比較した、0.06mgの化合物1の錠剤の相対生物学的利用能
血小板凝集を、コホート1のレジメンCと随意のレジメンD、およびコホート2のレジメンFと場合によりレジメンGに関して評価した。
・血小板凝集(ベースラインからの%変化)対 時間。
・血小板凝集 対 血漿濃度。
・血小板凝集(ベースラインからの%変化)に関する最大効果(Effect maxima)(Emax)と効果曲線下面積(AUEC)。
・レジメンA(0.06mgの放出調節化合物1):5日間、1×0.06mgの化合物1の放出調節錠剤。
・レジメンB(0.12mgの放出調節化合物1):5日間、2×0.06mgの化合物1の放出調節錠剤。
・レジメンC(0.18mgの放出調節化合物1):5日間、3×0.06mgの化合物1の放出調節錠剤。
・レジメンD(0.24mgの放出調節化合物1):5日間、4×0.06mgの化合物1の放出調節錠剤。
・レジメンE(0.30mgの放出調節化合物1):5日間、5×0.06mgの化合物1の放出調節錠剤。
最大9週間の投与量滴定期間を含む、22週間の無作為化二重盲検偽薬対照試験を行った。61人の患者を、化合物1と偽薬へと2:1の比で無作為化した。右心カテーテル法(RHC)測定を、用量滴定期間の試験1日目前と22週目に得た。以下の数値を得て記録した:肺動脈圧(PAP)(収縮期、心拡張期、および平均)、心拍数(HR)、右房圧(RAP)、肺毛細管楔入圧(PCWP)、右室圧(RVP)と心拍出量(CO)、肺血管抵抗(PVR)、動脈と静脈血酸素飽和度(FiO2)(適用可能な場合)。全身血管抵抗(SVR)を血圧測定から推定した。6分間歩行検査(6MWD)を、米国胸部学会発行のガイドラインの改訂版に従い行った。Am J Respir Crit Care Med 166:111−117,2002を参照。
化合物1を用いた無作為化二重盲検偽薬比較試験を行う。被験体を、化合物1を受ける群と偽薬を受ける群とに1:1の比率で無作為化し、適用可能な場合、付加的に標準ケアまたはPAH特異的基礎療法を行う。
・以下のサブグループのうち1つに分類される徴候的なWHO Group1 PAHと診断されている:
○ 突発性肺高血圧症(IPAH);
○ 遺伝性肺高血圧症(HPAH);
○ 合法薬物、化学製品、および毒素への事前の曝露に基づき薬物および毒素により誘発されたPAH
○ 以下に関連するPAH:
■結合組織疾患(CTD)
■ヒト免疫不全ウィルス(HIV)感染症
■先天性系統動脈肺動脈吻合(スクリーニングの少なくとも1年前に外科的矯正を受けたに違いない)
・WHO/ニューヨーク心臓協会(NYHA)の分類II〜IVの機能的症状。
・PAHに特異的なバックグラウンド治療を受けている場合、被験体は、エンドセリン受容体アンタゴニスト(ERA)および/または一酸化窒素(NO)経路に作用する薬剤、ホスホジエステラーゼタイプ5(PDE5)阻害剤、または可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)刺激物質のいずれかによる安定した治療を受けている。
・2つの連続する検査上で6MWDが≧50メートルである。
・被験体がPAHに影響を及ぼし得る次の併用薬を摂取している場合、被験体は、スクリーニング開始前少なくとも30日間安定した投与を受け、投与量は試験全体にわたり維持されねばならない。
○ 血管拡張薬(カルシウムチャネル遮断薬、ジゴキシン、またはL−アルギニン補充を含む);
○ 被験体が抗凝固剤を摂取している場合、抗凝血状態は、スクリーニング開始前少なくとも30日間、治療範囲に維持され/安定しなければならない
・死亡(全原因)
・以下のいずれかの結果としてのPAH悪化に対する入院:
○ PAHおよび/または右心不全に直接関連する臨床症状により引き起こされる非選択的な入院;
○ 静脈内利尿薬の必要性;
○ 肺および/または心臓移植;
○ 心房中隔欠損作成;
○ プロスタサイクリンによる非経口(静脈内注入または皮下注射)治療の開始;
・以下のように規定される疾患進行:
○ 右心不全の症状の悪化、および、PAH疾患に特異的な治療薬の投与量または長期酸素療法の開始(長期使用を意図して>24時間にわたり酸素を必要とする)の追加または増加;または
○ 2回連続の訪問時に実施される6MWDの少なくとも2回の評価における6MWDの悪化、およびWHO機能的分類I/II/IIIを持つ被験体に対するWHO機能的分類の悪化。
・以下のように規定される不十分な長期臨床反応:
○ 少なくとも6か月間にわたり無作為化処置を受ける;および
○ 2回連続の訪問時に6MWDがベースラインから少なくとも10%または20メートル改善しない;および
○ WHO機能的分類の状態を維持も改善もできない。
・N末端プロb型ナトリウム利尿ペプチド(NT−proBNP)におけるベースラインからの変化
・トラフ(すなわち、IMPの投与前)にて測定された6MWDにおけるベースラインからの変化
・WHO機能的分類におけるベースラインからの変化
・治験期間中の全原因の入院までの時間
・治験期間中の全原因の死亡までの時間
・6MWDの評価後の心拍数回復測定におけるベースラインからの変化
・(規定時点での)以下のうち3つ、2つ、1つを達成する、またはいずれも達成しない被験体の比率におけるベースラインからの変化:
・NT−proBNPレベル<300pg/mL
・6MWD>440メートル
・WHO機能的分類II以上の状態
・(規定時点での)REVEALリスクスコアにおけるベースラインからの変化
・HRQoL測定におけるベースラインからの変化(確認された場合)。
化合物1を用いた多中心無作為化二重盲検偽薬比較試験を行う。
・以下のサブグループのうち1つに分類される徴候的なWHO Group1 PAHと診断されている:
○ 突発性肺高血圧症(IPAH);
○ 遺伝性肺高血圧症(HPAH);
○ 合法薬物、化学製品、および毒素への事前の曝露に基づき薬物および毒素により誘発されたPAH
○ 以下に関連するPAH:
■結合組織疾患(CTD)
■ヒト免疫不全ウィルス(HIV)感染症
■先天性系統動脈肺動脈吻合(スクリーニングの少なくとも1年前に外科的矯正を受けたに違いない)
・WHO/ニューヨーク心臓協会(NYHA)の分類II〜IVの機能的症状。
・PAH疾患に特異的治療(すなわち、一酸化窒素、エンドセリン受容体アンタゴニスト、PDE−5阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質、またはプロスタサイクリン受容体アゴニスト)を受けていない。心臓カテーテル中に急性血管拡張試験のための一酸化窒素またはプロスタサイクリンを以前に使用したことがある。
・2つの連続する検査上で6MWDが≧50メートルである。
・被験体がPAHに影響を及ぼし得る次の併用薬を摂取している場合、被験体は、スクリーニング開始前少なくとも30日間安定した投与を受け、投与量は試験全体にわたり維持されねばならない。
○ 血管拡張薬(カルシウムチャネル遮断薬、ジゴキシン、またはL−アルギニン補充を含む);
○ 被験体が抗凝固剤を摂取している場合、抗凝血状態は、スクリーニング開始前少なくとも30日間、治療範囲に維持され/安定しなければならない
・以下のパラメータにおけるベースラインから28週目までの変化:
○ PVR
○ NT−proBNP
○ VE/VC02勾配
○ 6MWD
○ WHO/NYHA機能的分類
○ 第1の全原因入院までの時間
○ 第1のプロトコルに規定された臨床的不全事象までの時間
○ PAH−SYMPACT(登録商標)の変化
○ ピークVO2およびVE/VCO2の勾配基準に対するリスクカテゴリーの改善を伴う被験体の比率(肺高血圧症の診断および処置に関する欧州心臓病学会[ESC]/欧州呼吸器学会[ERS]のガイドラインに規定)
○ 血漿濃度とCPETパラメータおよび6MWDにおける改善との相関
○ 6MWDの評価後の心拍数回復(HHR)測定におけるベースラインからの変化
○ REVEALリスクスコアにおける変化
○ 以下のうち3つ、2つ、1つを達成する、またはいずれも達成しない被験体の比率:
・NT−proBNPレベル<300pg/mL
・6MWD>440メートル
・WHO機能的分類II以上の状態
○ 肺高血圧症の診断および処置に関するESC/ERSガイドラインに従うPAHに関するリスクカテゴリーにおける変化を伴う被験体の比率
○ 付加的なCPETパラメータにおけるベースラインから28週目までの変化
○ 付加的なRHCパラメータにおけるベースラインから28週目までの変化
Claims (75)
- 個体のPGI2受容体媒介性障害を処置するための方法であって、該方法は、前記個体において少なくとも約2.5ng/mLの化合物1の血漿濃度を達成するのに十分な投与量の化合物1、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を前記個体に投与する工程を含む、方法。
- 個体の肺動脈高血圧症(PAH)を処置するための方法であって、該方法は、前記個体において少なくとも約2.5ng/mLの化合物1の血漿濃度を達成するのに十分な投与量の化合物1を前記個体に投与する工程を含む、方法。
- 個体のPGI2受容体媒介性障害を処置するための方法であって、該方法は、前記個体において少なくとも約5ng/mLの化合物1の血漿濃度を達成するのに十分な投与量の化合物1、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは水和物を前記個体に投与する工程を含む、方法。
- 個体の肺動脈高血圧症(PAH)を処置するための方法であって、該方法は、前記個体において少なくとも約5ng/mLの化合物1の血漿濃度を達成するのに十分な投与量の化合物1を前記個体に投与する工程を含む、方法。
- 個体の肺動脈高血圧症(PAH)を処置するための方法であって、該方法は、
ある投与量の化合物1を前記個体に投与する工程と、個体における化合物1の血漿レベルを判定する工程と、
個体が少なくとも閾値血漿レベルを有していない場合に化合物1の投与量を増やす工程とを含む、方法。 - 個体の肺動脈高血圧症(PAH)を処置するための方法であって、該方法は、
ある投与量の化合物1を前記個体に投与する工程と、
個体における化合物1の血漿レベルを判定する工程と、
個体が少なくとも閾値血漿レベルを有していない場合に個体への化合物1の投与を中止する工程とを含む、方法。 - 個体の肺動脈高血圧症(PAH)を処置するための方法であって、該方法は、
ある投与量の化合物1を前記個体に投与する工程と、
個体における化合物1の血漿レベルを判定する工程と、
個体が少なくとも閾値血漿レベルを有している場合に個体への化合物1の投与を継続する工程、または
個体が少なくとも閾値血漿レベルを有していない場合に個体への化合物1の投与を中止する工程とを含む、方法。 - 個体の肺動脈高血圧症(PAH)を処置するための方法であって、該方法は、
最大耐量の化合物1を前記個体に投与する工程と、
個体における化合物1の血漿レベルを判定する工程と、
個体が最大耐量で少なくとも閾値血漿レベルを有していない場合に個体への化合物1の投与を中止する工程とを含む、方法。 - 個体の肺動脈高血圧症(PAH)を処置するための方法であって、該方法は、
最大耐量の化合物1を前記個体に投与する工程と、
個体における化合物1の血漿レベルを判定する工程と、
個体が最大耐量で少なくとも閾値血漿レベルを有している場合に個体への化合物1の投与を継続する工程、または
個体が最大耐量で少なくとも閾値血漿レベルを有していない場合に個体への化合物1の投与を中止する工程とを含む、方法。 - 個体の肺動脈高血圧症(PAH)を処置するための方法であって、該方法は、
ある投与量の化合物1を前記個体に投与する工程と、
個体における化合物1の血漿レベルを判定する工程と、
閾値血漿レベルに到達するまで個体への化合物1の投与量を増やす工程とを含む、方法。 - 肺動脈高血圧症(PAH)の個体のために化合物1の投与量を選択する方法であって、該方法は、
個体における化合物1の血漿レベルを判定する工程と、
閾値血漿レベルに到達するまで個体への化合物1の投与量を増やす工程とを含む、方法。 - 肺動脈高血圧症(PAH)の個体のために化合物1の投与量を選択する方法であって、該方法は、
個体における化合物1の血漿レベルを判定する工程と、
閾値血漿レベルに到達した場合に個体への化合物1の投与量を維持する工程とを含む、方法。 - 肺動脈高血圧症(PAH)の個体のために化合物1の投与量を選択する方法であって、該方法は、
個体における化合物1の血漿レベルを判定する工程と、
閾値血漿レベルが超過した場合に個体への化合物1の投与量を減らす工程とを含む、方法。 - 前記化合物1の血漿濃度が、少なくとも、または少なくとも約3.0、3.1、3.2、3.25、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.75、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.25、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.75、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.25、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.75、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.25、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.75、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.25、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.75、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.25、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.75、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.25、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.75、9.8、9.9、または10ng/mLである、請求項1から13のいずれか1つに記載の方法。
- 前記化合物1の血漿濃度が、約3.0、3.1、3.2、3.25、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.75、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.25、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.75、4.8、4.9、または5.0ng/mLである、請求項1から14のいずれか1つに記載の方法。
- 前記化合物1の閾値血漿レベルが、約1、1.1、1.2、1.25、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.75、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.25、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.75、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.25、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.75、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.25、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.75、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.25、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.75、5.8、5.9、6、6.25、6.5、6.75、7、7.25、7.5、7.75、8、8.25、8.5、8.75、9、9.25、9.5、9.75、および10ng/mlから選択される、請求項1から15のいずれか1つに記載の方法。
- 前記化合物1の治療上有効な量が、1日あたり約0.01mg、0.02mg、0.025mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.065mg、0.07mg、0.075mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.12mg、0.15mg、0.16mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg、1.0mg、1.05mg、1.1mg、1.15mg、1.2mg、1.25mg、1.3mg、1.35mg、1.4mg、1.45mg、および1.5mgである、請求項1から16のいずれか1つに記載の方法。
- 前記化合物1の治療上有効な量が、1日あたり約0.01、0.02、0.025、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.075、0.08、0.09、および0.1mgから選択される出発投与量である、請求項1から17のいずれか1つに記載の方法。
- 前記化合物1の治療上有効な量が、1日あたり約0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg、1.0mg、1.05mg、1.1mg、1.15mg、1.2mg、1.25mg、1.3mg、1.35mg、1.4mg、1.45mg、および1.5mgから選択される最高耐量である、請求項1から18のいずれか1つに記載の方法。
- 前記化合物1の治療上有効な量が、1日あたり約0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg、1.0mg、1.05mg、1.1mg、1.15mg、1.2mg、1.25mg、1.3mg、1.35mg、1.4mg、1.45mg、および1.5mgから選択される最大投与量である、請求項1から19のいずれか1つに記載の方法。
- 前記化合物1の治療上有効な量が、1日あたり約0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg、1.0mg、1.05mg、1.1mg、1.15mg、1.2mg、1.25mg、1.3mg、1.35mg、1.4mg、1.45mg、および1.5mgから選択される最大耐量である、請求項1から20のいずれか1つに記載の方法。
- 前記化合物1の治療上有効な量は、1日あたり約0.01mg、0.02mg、0.025mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.065mg、0.07mg、0.075mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.12mg、0.15mg、0.16mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg、1.0mg、1.05mg、1.1mg、1.15mg、1.2mg、1.25mg、1.3mg、1.35mg、1.4mg、1.45mg、および1.5mgから選択される維持投与量である、請求項1から21のいずれか1つに記載の方法。
- 前記閾値血漿レベルがピーク血漿レベルである、請求項1から22のいずれか1つに記載の方法。
- 前記閾値血漿レベルがトラフ血漿レベルである、請求項1から23のいずれか1つに記載の方法。
- 前記閾値血漿レベルがピーク血漿レベルおよびトラフ血漿レベルである、請求項1から24のいずれか1つに記載の方法。
- 前記閾値血漿レベルが、約、少なくとも、または少なくとも約3.0、3.1、3.2、3.25、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.75、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.25、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.75、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.25、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.75、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.25、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.75、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.25、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.75、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.25、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.75、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.25、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.75、9.8、9.9、または10ng/mLのピーク血漿レベル、および、
約、少なくとも、または少なくとも約2.0、2.1、2.2、2.25、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.75、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.25、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.75、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.25、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.75、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.25、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.75、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.25、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.75、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.25、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.75、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.25、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.75、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.25、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.75、9.8、9.9、または10ng/mLのトラフ血漿レベルである、請求項1から25のいずれか1つに記載の方法。 - 前記閾値血漿レベルが、
約、または少なくとも約2.5ng/mLのピーク血漿レベル、および
約、または少なくとも約2.5ng/mLのトラフ血漿レベルである、請求項1から26のいずれか1つに記載の方法。 - 前記閾値血漿レベルが、
約、または少なくとも約5ng/mLのピーク血漿レベル、および
約、または少なくとも約2.5ng/mLのトラフ血漿レベルである、請求項1から27のいずれか1つに記載の方法。 - 前記閾値血漿レベルが、
約5ng/mLのピーク血漿レベル、および
約2.5ng/mLのトラフ血漿レベルである、請求項1から28のいずれか1つに記載の方法。 - 化合物1が、放散速度(a)、(b)、および(c)のうち1つ以上の水性媒体中に化合物の放散速度重量を持つ医薬組成物中にあり、ここで、
(a)化合物の約15重量%〜約35重量%が、水性媒体中で最初の2時間にわたり放出され;
(b)化合物の約24重量%〜約59重量%が、水性媒体中で最初の4時間にわたり放出され;および/または
(c)化合物の約43重量%〜約96重量%が、水性媒体中で最初の8時間にわたり放出され、
この放散速度は、0.04〜0.06Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、37℃±0.5℃の温度で6.3〜7.3のpHの水性媒体400〜600mLにおいて、80〜120rpmでUSP装置1(バスケット)で測定される、請求項1から29のいずれか1つに記載の方法。 - 化合物1が、放散速度(a)、(b)、および(c)のうち1つ以上の水性媒体中に化合物の放散速度重量を持つ医薬組成物中にあり、ここで、
(a)化合物の約40重量%以下が、水性媒体中で最初の2時間にわたり放出され;
(b)化合物の約40重量%〜約60重量%が、水性媒体中で最初の5時間にわたり放出され;および/または
(c)化合物の約80重量%以下が、水性媒体中で最初の14時間にわたり放出され、
この放散速度は、0.04〜0.06Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、37℃±0.5℃の温度で6.3〜7.3のpHの水性媒体400〜600mLにおいて、80〜120rpmでUSP装置1(バスケット)で測定される、請求項1から30のいずれか1つに記載の方法。 - 前記医薬組成物が第1の賦形剤と第2の賦形剤とを含み、前記第1の賦形剤が、20℃で水中に約2%の量で存在するときに約2300mPA秒〜約3800mPA秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、前記第2の賦形剤が、20℃で水中に約2%の量で存在するときに約75mPA秒〜約120mPA秒の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項1から31のいずれか1つに記載の方法。
- 前記医薬組成物が第1の賦形剤と第2の賦形剤とを含み、前記第1の賦形剤が、20℃で水中に約2%の量で存在するときに約2300mPA秒〜約3800mPA秒の粘度を有する放出改質剤を含み、前記第2の賦形剤が、20℃で水中に約2%の量で存在するときに約75mPA秒〜約120mPA秒の粘度を有する放出改質剤を含む、請求項1から32のいずれか1つに記載の方法。
- 前記医薬組成物が、
(a);
(b);
(c);
(a)および(b);
(a)および(c);
(b)および(c);
(a)、(b)、および(c)
から選択される放散速度を有する、請求項1から33のいずれか1つに記載の方法。 - 前記第1の賦形剤が約5重量%〜約45重量%に等しい量で存在し、前記第2の賦形剤が約5重量%〜約45重量%に等しい量で存在する、請求項1から34のいずれか1つに記載の方法。
- 前記第1の賦形剤が約5重量%〜約45重量%に等しい量で存在し、前記第2の賦形剤が約5重量%〜約45重量%に等しい量で存在する、請求項1から35のいずれか1つに記載の方法。
- 前記第1の賦形剤が約10重量%〜約40重量%に等しい量で存在し、前記第2の賦形剤が約10重量%〜約40重量%に等しい量で存在する、請求項1から36のいずれか1つに記載の方法。
- 前記第1の賦形剤が約12.5重量%〜約37.5重量%に等しい量で存在し、前記第2の賦形剤が約12.5重量%〜約37.5重量%に等しい量で存在する、請求項1から37のいずれか1つに記載の方法。
- 前記第1の賦形剤が約25重量%に等しい量で存在し、前記第2の賦形剤が約25重量%に等しい量で存在する、請求項1から38のいずれか1つに記載の方法。
- 前記放散速度が、37℃±0.5℃の温度でpH6.8の水性媒体500mLにおいて、100rpmでUSP装置1(バスケット)で測定される放散速度である、請求項1から39のいずれか1つに記載の方法。
- 前記水性媒体が、0.05Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、請求項1から40のいずれか1つに記載の方法。
- 前記放散速度が、37℃±0.5℃の温度でpH6.8の水性媒体500mLにおいて、50rpmでUSP装置2(パドル)で測定される放散速度である、請求項1から41のいずれか1つに記載の方法。
- 前記水性媒体が、0.05Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、請求項1から42のいずれか1つに記載の方法。
- 前記医薬組成物が、コアおよびコーティングを含む錠剤である、請求項1から43のいずれか1つに記載の方法。
- 前記コアがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項1から44のいずれか1つに記載の方法。
- 前記コーティングがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない、請求項1から45のいずれか1つに記載の方法。
- 前記化合物1の治療上有効な量が、
組成物の約0.01重量%〜約1重量%;
組成物の約0.01重量%〜約0.6重量%;
組成物の約0.02重量%〜約0.3重量%;
組成物の約0.03重量%〜約0.2重量%;
組成物の約0.04重量%〜約0.12重量%;
組成物の約0.04重量%〜約0.1重量%;
組成物の約0.04重量%〜約0.1重量%;
組成物の約0.05重量%〜約0.08重量%;
組成物の約0.06重量%;
約0.01mg〜約1mg
から選択される、請求項1から46のいずれか1つに記載の方法。 - 前記化合物1の治療上有効な量が、個体への1日1回の投与に適している、請求項1から47のいずれか1つに記載の方法。
- 前記医薬組成物が、約0.05重量%の化合物1と、20℃で水中に約2%の量で存在するときに約2300mPA秒から約3800mPA秒の粘度を有する約25重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、20℃で水中に約2%の量で存在するときに約75mPA秒から約120mPA秒の粘度を有する約25重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む、請求項1から48のいずれか1つに記載の方法。
- 前記医薬組成物が、約0.05mgの化合物1と、20℃で水中に約2%の量で存在するときに約2300mPA秒から約3800mPA秒の粘度を有する約25mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、20℃で水中に約2%の量で存在するときに約75mPA秒から約120mPA秒の粘度を有する約25mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む、請求項1から49のいずれか1つに記載の方法。
- 前記医薬組成物が、約0.01mg〜0.8mgの化合物1と、20℃で水中に約2%の量で存在するときに約2300mPA秒から約3800mPA秒の粘度を有する約5mg〜約45mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、20℃で水中に約2%の量で存在するときに約75mPA秒から約120mPA秒の粘度を有する約5mg〜約45mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む、請求項1から50のいずれか1つに記載の方法。
- 前記医薬組成物が、約0.01mg〜0.8mgの化合物1と、20℃で水中に約2%の量で存在するときに約2300mPA秒から約3800mPA秒の粘度を有する約25mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、20℃で水中に約2%の量で存在するときに約75mPA秒から約120mPA秒の粘度を有する約25mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む、請求項1から51のいずれか1つに記載の方法。
- 前記医薬組成物が、約0.01mg〜0.8mgの化合物1と、20℃で水中に約2%の量で存在するときに約2300mPA秒から約3800mPA秒の粘度を有する約25mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、20℃で水中に約2%の量で存在するときに約75mPA秒から約120mPA秒の粘度を有する約25mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、約25mgのMethocel(商標)K4MプレミアムCRと、約25mgのMethocel(商標)K100プレミアムLVCRとを含む、請求項1から52のいずれか1つに記載の方法。
- 前記医薬組成物が貯蔵安定性である、請求項1から53のいずれか1つに記載の方法。
- 前記医薬組成物が錠剤である、請求項1から54のいずれか1つに記載の方法。
- 前記錠剤が0.05mg、0.25mg、または0.4mgの化合物1を含む、請求項1から55のいずれか1つに記載の方法。
- 前記医薬組成物がカプセル剤である、請求項1から56のいずれか1つに記載の方法。
- 少なくとも約1か月間40℃と75%RHで医薬組成物を貯蔵した後の化合物1の放散速度は、2時間以上の所与の溶解時点で、貯蔵前の化合物の放散速度の約20%より多く変動せず、ここで、貯蔵後と貯蔵前の放散速度はそれぞれ、37℃±0.5℃でpH6.8の水性媒体500mLにおいて、100rpmでUSP装置1(バスケット)で測定され、前記水性媒体は0.05Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、請求項1から57のいずれか1つに記載の方法。
- 前記医薬組成物が第1の賦形剤と第2の賦形剤とを含み、前記第1の賦形剤が、(a)第1のポリオキシエチレン鎖と、(b)第1のポリオキシエチレン鎖に接合したポリ(プロピレンオキシド)鎖と、(c)ポリ(プロピレンオキシド)鎖に接合した第2のポリオキシエチレン鎖とを含む共重合体を含み、前記第2の賦形剤が、ポリアルコールと脂肪酸のエステルを含む、請求項1から58のいずれか1つに記載の方法。
- 前記1の賦形剤がポロキサマー188である、請求項1から59のいずれか1つに記載の方法。
- 前記第2の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含み、少なくとも約90%のモノエステル含量を有する、請求項1から60のいずれか1つに記載の方法。
- 前記第2の賦形剤はグリセロールモノステアレートを含み、少なくとも約95%のモノエステル含量を有する、請求項1から61のいずれか1つに記載の方法。
- 前記医薬組成物が硬化組成物である、請求項1から62のいずれか1つに記載の方法。
- 前記第1の賦形剤と前記第2の賦形剤との重量比は、
約70:30〜約10:90、
約50:50〜約30:70、
約70:30、約50:50、
約40:60、および
約30:70
から選択される、請求項1から63のいずれか1つに記載の方法。 - 前記放散速度が、37℃±0.5℃の温度でpH6.8の水性媒体500mLにおいて、50rpmでUSP装置2(パドル)で測定される放散速度である、請求項1から64のいずれか1つに記載の方法。
- 前記水性媒体が、0.05Mの濃度でリン酸ナトリウムを含む、請求項1から65のいずれか1つに記載の方法。
- 2−(((1r,4r)−4−(((4−クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸(化合物1)、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物が、2−(((1r,4r)−4−(((4−クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸(化合物1)である、請求項1から66のいずれか1つに記載の方法。
- 前記化合物が2−(((1r,4r)−4−(((4−クロロフェニル)(フェニル)カルバモイルオキシ)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)酢酸(化合物1)である、請求項1から67のいずれか1つに記載の方法。
- 前記医薬組成物が、以下の2θ値:19.7°、20.2°、20.7°、22.6°、23.1°、および23.7°を有するPXRDスペクトルにおいてピークを示す、請求項1から68のいずれか1つに記載の方法。
- 個体のPGI2受容体媒介性障害を処置するための方法であって、該方法は、
前記個体に化合物1の出発投与量を投与する工程であって、該出発投与量が約1週間にわたり1日あたり0.05mgの化合物1に等しい量である、工程と、
個体が出発投与量に耐えた場合に、出発投与量より0.05mg多い量に等しい量の増加投与量を約1週間にわたり投与し、個体が増加投与量に耐えた場合に、投与量をさらに増やす工程とを含む、方法。 - 最適な投与量が投与されるまで、患者がさらなる増加投与量に耐性がある限り、約1週間にわたり増加投与量を投与して、その後に投与量を増やすサイクルを繰り返す工程をさらに含む、請求項1から70のいずれか1つに記載の方法。
- 個体の肺動脈高血圧症(PAH)を処置するための方法であって、該方法は、
前記個体に化合物1の出発投与量を投与する工程であって、該出発投与量が約1週間にわたり1日あたり0.05mgの化合物1に等しい量である、工程と、
個体が出発投与量に耐えた場合に、出発投与量より0.05mg多い量に等しい量の増加投与量を約1週間にわたり投与し、個体が増加投与量に耐えた場合に、投与量をさらに増やす工程とを含む、方法。 - 最適な投与量が投与されるまで、患者がさらなる増加投与量に耐性がある限り、約1週間にわたり増加投与量を投与して、その後に投与量を増やすサイクルを繰り返す工程をさらに含む、請求項1から72のいずれか1つに記載の方法。
- 化合物1が少なくとも約9週間にわたり滴定される、請求項1から73のいずれか1つに記載の方法。
- 化合物1が少なくとも約16週間にわたり滴定される、請求項1から73のいずれか1つに記載の方法。
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