HU203757B - Process for producing antiviral terahydroimidazo(1,4)benzodiazepin-2-one derivatives and pharmaceutical compositionscontaining them as active components - Google Patents

Process for producing antiviral terahydroimidazo(1,4)benzodiazepin-2-one derivatives and pharmaceutical compositionscontaining them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU203757B
HU203757B HU891240A HU124089A HU203757B HU 203757 B HU203757 B HU 203757B HU 891240 A HU891240 A HU 891240A HU 124089 A HU124089 A HU 124089A HU 203757 B HU203757 B HU 203757B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methyl
hydrogen
parts
benzodiazepin
Prior art date
Application number
HU891240A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT52099A (en
Inventor
Alfons Herman Marg Raeymaekers
Gelder Josephus Ludovicus Van
Michael Joseph Kukla
Henry Joseph Breslin
Paul Adriaan Jan Janssen
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HUT52099A publication Critical patent/HUT52099A/hu
Publication of HU203757B publication Critical patent/HU203757B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új tetrahidroimidazo[l,4]benzodiazepin-2-on-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az Eur. J. Med. Chem. 13, 53 (1978) irodalmi helyen három tetrahidroimidazo[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepin-származékot közöltek, amelyek hasznosítható farmakológiai hatást nem mutattak
Azt találtuk, hogy olyan vegyületek, amelyek a fenti, ismert vegyületektől abban térnek el, hogy az imidazolgyűfú 2-es helyzetében oxocsoportot tartalmaznak, figyelemre méltó vírusellenes hatást fejtenek ki.
Ennek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új tetrahidroimidazo[l,4]benzoidazepin-2-on-származékok, valamint azok sztereoizomerjei, és sztereoizomer-keverékei és mindezen vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására. Az (I) képletben
R1 jelentése: hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkil-, 36 szénatomos alkenil-, 3-5 szénatomos alkinilcsoport; (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport; vagy egy fenil-, hidroxil-, ciano- vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport;
R3 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
R4 jelentése: hidrogénatom; adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport;
R5 jelentése hidrogénatom.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 hidrogénatomot jelent, két tautomer alakban lehetnek. Jóllehet az (I) képlet kifejezetten nem mutatja ezeket a tautomerformákat, a találmány ezek előállítására is vonatkozik.
E leírásban az egyes szubsztituenseken általában az alábbiakat értjük:
A halogén (halogénatom) általában fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. Az 1-4 szénatomos alkilcsoporton 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített szénhidrogéncsoportot (hidrokarbilcsoportot) értünk, ilyen például a metil-, etil-, propil-, 1-metil-etil-, butil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil-, 1,1-dimetil-etil-csoport. Az 1-5, illetve 1-8 szénatomos alkilcsoport jelentése ugyanaz, mint az 1-4 szénatomos alkilcsoporté, valamint magában foglalja azok 5, illetve 6-8 szénatomos homológjait. A 3-6 szénatomos alkenilcsoporton egy kettős kötést tartalmazó, 3-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú hidrokarbilcsoportot értünk, ilyen például a 2-propenil-, 2-butenil-, 3-butenil-, 2-metil-2-propenil-, pentenil-, hexenilcsoport A 3-5 szénatomos alkinilcsoporton egy hármas kötést tartalmazó, 3-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú hidrokarbilcsoportot értünk, ilyen például a 2-propinil-, 2-butinil-, 3-butinil-, pentinilcsoport. A 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport ciklopropil-, ciklobutil- és ciklopentilcsoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek - különböző szubsztituenseik jellegétől függően - több aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak. Ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk, akkor a vegyületek kémiai neve valamennyi lehetséges sztereoizomerforma keverékét jelenti; ezek a keverékek az alapvető molekulaszeikezet valamennyi diasztereomer és enantiomer alakját tartalmazhatják. Minden egyes királis centrum abszolút konfigurációját az R és S deszkriptorok jelzik; e jelöléseket a Pure Appl. Chem. 45, 11 (1976) irodalmi helyen leírt szabályok szerint végezzük. Nyilvánvaló, hogy a találmány az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomer alakjainak az előállítására is vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek tiszta sztereoizomerformáit ismert eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő. A diasztereoizomerek fizikai elválasztó módszerekkel, például szelektív kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással, ellenáramú megosztással, folyadékkromatográfiásán különíthetők el; az enantiomereket úgy különíthetjük el egymástól, hogy optikailag aktív savakkal alkotott diasztereomer sóikat szelektíven kristályosítjuk. A tiszta sztereoizomereket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, tiszta sztereoizomer kiindulóanyagból végezzük a szintézist. E módszer feltételezi az adott reakció sztereospecifikus lejátszódását.
Az (I) általános képletű vegyületek bázisos jellegűek, ezért a megfelelő savakkal terápiásán hatásos, nem toxikus savaddíciós sókká alakíthatók. E célra használhatunk például szervetlen savakat, így sósavat, bróm-hidrogénsavat, kénsavat, salétromsavat vagy foszforsavat; vagy szerves savakat, például ecetsavat, propionsavat, glikolsavat, 2-hidroxi-propionsavat, 2-oxopropionsavat; ugyanerre a célra alkalmazható például borostyánkősav, oxálsav, malonsav, maleinsav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, 4-metil-benzolszulfonsav, ciklohexánszulfaminsav, 2-hidroxi-benzoesav és 4-amino-2-hidroxi-benzoesav.
A savaddíciós sók alkálikus anyaggal kezelve a szabad bázisformává alakíthatók. A gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók magukban foglalják az (I) általános képletű vegyületek által képezett szolvátokat is, és a találmány ezekre a szolvátokra is vonatkozik. Ilyen szolvátok például a hidrátok és alkoholátok.
Figyelemre méltók azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben:
R1 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-5 szénatomos alkinil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport; vagy fenil-, hidroxil-, ciano-, vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
R4 jelentése hidrogénatom; vagy adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport.
HU 203 757 Β
Az (I) általános képletű vegyűletek még különlegesebb csoportját képezik azok a termékek, amelyek (I) képletében:
R1 jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil- , 3-5 szénatomos alkinilcsoport; vagy fenil-, hidroxil-, ciano- vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom; és
R3 hidrogénatomot jelent
Az (I) általános képletű vegyűletek közül az alábbiak a legérdekesebbek:
5-metil-6-(2-propenil)-45,6,7-tetrahidroimidazo[45,1 -jk][ 1,4)benzodiazepin-2( lH)-on;
5- metil-6-(2-metil-2-propenil)-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-on;
(+)-(S)-5-metil-6-(2-propenil)-45,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-on;
6- (3-butenil)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[45,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-on;
5- metil-6-propil-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(ÍH)-on;
(+)-(S)-5-inetil-6-(2-metil-2-propenil)-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1 -jk] [ 1,4]benzodiazepin-2(lH)-on;
6- (ciklopropil-metil)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,l -jk][ 1,4]benzodiazepin-2(lH)-on-monohidrát; és az
5-metil-6-(3-metil-2-butenil)-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,l-jk][ 1,4]benzodiazepin-2(lH)-on.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyültek általában ügy állíthatók elő, hogy egy (Π) általános képletű 9-amino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-származékot egy (ΙΠ) általános képletű karbonilképző reagenssel - amelyben L megfelelő kilépő csoportot jelent - reagáltatunk az A) reakcióvázlat szerint. A (Π) általános képletben R1, R2, R3, R4 és R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben. Kaibonilképző reagensként - azaz (III) általános képletű vegyületként például karbamid, di(l-6 szénatomos alkil)-karbonát, foszgén, (triklór-metil)-klór-formiát, l,l’-karbonilbisz(lH-imidazol) alkalmazható. E kondenzációs reakciót célszerűen úgy hajthatjuk végre, hogy a komponenseket a reakcióval szemben közömbös inért oldószerben keveijük, és adott esetben melegítjük. E célra előnyösen viszonylag magas forráspontú oldószerek, például aromás szénhidrogének, igy benzol, toluol, xilol alkalmazhatók; alkalmazhatunk továbbá: halogénezett szénhidrogéneket, például kloroformot, szén- tetrakloridot vagy klór-benzolt; valamilyen étert, például tetrahidrofuránt, 1,4-dioxánt, l,l’-oxi-bisz(bután)-t, l,l’-oxi-bisz(2-metoxi-etán)-t, l,2-bisz(2-metoxi-etoxi)-etánt; vagy dipoláris aprotikus oldószert, ilyenek például a dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, l-metil-2-pirrolidinon, piridin, metilpiridin, dimetil-piridin és a tetrahidrotiofén-l.l-dioxid; és alkalmazhatjuk a fentebb felsorolt oldószerek keverékeit is. Egyes esetekben előnyös lehet a reakciópartnerek keverékének melegítése oldószer nélkül. Célszerű lehet továbbá valamilyen bázis hozzáadása a reakcióelegyhez; e célra például valamilyen tercier-amin, így trietil-amin, N-(l-metil-etil)-2-propil-amin, vagy 4-metil-morfolin használható.
Olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 hidrogénatomot jelent [ezek általános képletét az (I-a) jelöli] úgy is előállíthatunk, hogy egy (I-b) általános képletű benzilvegyületet ismert módon hidrogenolízisnek vetünk alá a B) reakcióvázlat szerint.
Az (I-a) és (I-b) általános képletekben R2, R3, R4 és R3 jelentése a fentiekben meghatározott. A debenzilező reakciót úgy játszathatjuk le, hogy az (I-b) általános képletű vegyületet megfelelő, a reakcióval szemben közömbös (inért) oldószerben, alkalmas fémkatalizátor jelenlétében, hidrogénatmoszférában keverjük. E célra alkalmas oldószerek például: az alkoholok, így a metanol és az etanol; karbonsav-észterek, például az etilacetát; karbonsavak, így az ecetsav vagy a propionsav. Fémkatalizátorként célszerűen csontszéme lecsapott palládiumot, csontszénre lecsapott platinát alkalmazhatunk. A kiindulóanyag és/vagy a reakciótermék túlhidrogénezésének megakadályozása céljából a reakcióelegyhez katalizátormérget, például tiofént adhatunk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése a hidrogéntől eltérő, azaz R1'* csoport - ezeket a C) reakcióvázlatban (I-c) általános képlettel jelöljük - úgy is előállíthatjuk, hogy egy (I-a) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű reagenssel N-alkilezünk. A (IV) képletben W alkalmas, reakcióképes kilépőcsoportot - például halogénatomot, így klór-, bróm- vagy jódatomot, vagy valamilyen szulfonil-oxi-csoportot, például benzolszulfonil-oxi-, 4-metil-benzolszulfonil-oxi- vagy metánszulfonil-oxi-csoportot - jelent R1’* jelentése a hidrogénatomot kivéve R* jelentésével azonos.
A C) reakcióvázlatban ábrázolt N-alkilező reakciót célszerűen a reakcióval szemben közömbös oldószerben végezzük. E célra alkalmazható például: aromás szénhidrogén, így a benzol, toluol és xilol; rövid szénláncú alkanol, például metanol, etanol, 1-butanol; valamilyen keton, pékiául aceton, 4-metil-2-pentanon; valamilyen éter, például 1,4-dioxán, dietil-éter, tetrahidrofurán; dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid; nitrobenzol; dimetil-szulfoxid; vagy l-metil-2-pirrolidinon. A reakció során felszabaduló sav megkötésére megfelelő bázist használhatunk. E célra alkalmazható például: alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, így nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát; nátrium-hidrid; vagy valamilyen szerves bázis, például trietil-amin vagy N-(l-metil-etil)-2-propil-attto. Egyes esetekben célszerű a reakcióelegyhez valamilyen jodidot, előnyösen alkálifém-jodidot, például kálium-jodidot hozzáadni. A reakció sebessége növelhető a hőmérséklet emelésével és keveréssel.
Azokat az (I-c) általános képletű vegyületeket, ahol R1-* jelentése a 3-6 szénatomos alkenil-, (1—4 szénatomos alkil)-karbonil- és 3-5 szénatomos alkinilcsoporttól eltérő, és az R1-1 csoportnak nitrogénnel szomszédos szénatomján legalább egy hidrogénatom kötődik - ezeket az R’·· csoportokat R' ^'-val jelöljük - azaz az (I-d) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy - amint a D) reakcióvázlat mutatja - egy (I-a)
HU 203 757 Β általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű Rl b-0 összetételű aldehiddel vagy ketonnal reduktív módon alkilezflnk. Az (V) képletben R1'k geminális kétértékű gyököt jelent, amely az R‘ *'1-H-ból származtatható úgy, hogy annak két hidrogénatomját eltávolítjuk.
A reduktív N-alkilező reakciót célszerűen úgy játszathatjuk le, hogy a reakciópartnereket alkalmas, a reakció körülményeivel szemben közömbös, szerves oldószerben a katalitikus hidrogénezés ismert módszerei segítségével katalitikusán hidrogénezzük. A reakciósebesség növelése céljából a reakcióelegyet keverhetjük és/vagy melegíthetjük. E célra alkalmazható oldószerek például: a víz; 1-6 szénatomos alkanolok, így a metanol, etanol, izopropanol; éterek, például az 1,4-dioxán; halogénezett szénhidrogének, például a kloroform; dimetil-formamid és dimetil-szulfoxid; vagy a fenti oldószerek keverékei, a „katalitikus hidrogénezés ismert módszerein” azt értjük, hogy a reakciót hidrogénatmoszférában, megfeleld katalizátor - például csontszenes palládium vagy csontszenes platina - jelenlétében végezzük Abból a célból, hogy egyes, a reakciópartnerekben jelenlévő funkciós csoportokat, vagy a reakciótermék egyes funkciós csoportjait a nemkívánatos, további hidrogéneződéstól megvédjük, előnyös lehet megfelelő katalizátorméreg, például tiofén hozzáadása a reakcióelegyhez. A reduktív N-alkilezés céljából úgy is eljárhatunk, hogy a redukció ismert módszereit követve a reakciópartnerek elegyéhez keverés - és kívánt esetben melegítés - közben valamilyen redukálószert, például nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot, nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-ot, hangyasavat vagy a hangyasav valamilyen sóját, például ammőnium-formiátot adunk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 jelentése R1'* jelentésével azonos, és R4 jelentése a hidrogéntől eltérő - ezeket az R4 csoportokat R4-* val jelöljük -, azaz az (I-e) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (I-f) általános képletű vegyületet, amelyben R4 hidrogénatomot jelent, egy (VI) általános képletű reagenssel - amelyben W alkalmas, reaktív kilépőcsoportot jelent, annak fenti meghatározása szerint - N-alkilezünk vagy N-acilezünk. Ezt mutatja az E) reakcióvázlat.
A fenti N-alkilező és N-acilező reakciókat az aminok alkilezésére, illetve acilezésére leírt, ismert módszerek alkalmazásával végezhetjük.
Valamennyi előbbi és ezután következő előállítás során a reakciótermékek a reakcióelegyböl ismert módon izolálhatók, és szükség esetén tovább tisztíthatok.
A fentebb ismertetett előállítási eljárások számos közbenső terméke és kiindulóanyaga ismert vegyület, és az adott vagy hasonló vegyületek előállítására leírt módszerekkel előállíthatok. Egyes közbenső termékek új vegyületek. Az alábbiakban részletesebben ismertetünk több előállítási módszert.
A (II) általános képletű közbenső termékek általában a (VIH) általános képletű 9-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-1,4-benzodiazepin-5 -on-származékokból állíthatók elő - ahol R1, R2, R3 és R3 jelentése a fentiekben meghatározott - a nitrocsoport aminocsoporttá történő redukciójának ismert eljárásaival: például úgy, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet komplex fémhidriddel, így lítium-[tetra-hidrido-amulinát]-tal vagy valamilyen hidriddel, például diboránnal vagy alumínium-hidriddel a reakcióval szemben közömbös oldószerrel, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban vagy 1,2-dimetoxi-etánban, adott esetben valamilyen társoldószer - például aromás szénhidrogén, így benzol vagy toluol - jelenlétében, adott esetben magasabb hőmérsékleten reagáltatunk.
A (VIH) általános képletű közbenső termékek a megfelelően szubsztituált (IX) általános képletű nitrobenzol-származékokból az F) reakcióvázlat szerint állíthatók elő úgy, hogy azt egy (X) általános képletű diaminovegyülettel alkalmas, e reakcióval szemben közömbös oldószerben - például valamilyen alkanolban, így metanolban, etanolban, izopropanolban vagy 1-butanolban, vagy valamilyen aromás szénhidrogénben, így benzolban, toluolban vagy xilolban, vagy valamilyen halogénezett szénhidrogénben, például kloroformban, szén-tetrakloridban, vagy valamilyen éterben, például tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban, 1,1’-oxi-bisz(bután)-ban, 1,1’ -oxi-(2-metoxi-etán)-ban, vagy valamilyen ketonban, például acetonban vagy 4metil-2-pentanonban, vagy valamilyen dipoláris aprotikus oldószerben, így dimetil-formamidban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban vagy ezen oldószerek valamilyen keverékében - kondenzációs reakcióba visszük. Célszerű lehet valamilyen bázis, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, így nátriumkarbonát vagy nátrium-hidrogén-karabonát hozzáadása a reakcióelegyhez.
Azok a (Π) általános képletű közbenső termékek, amelyekben R1, R3 és R4 hidrogénatomot jelent, azaz a (Π-a) általános képletű közbenső termékek úgy állíthatók elő, hogy egy (XI) általános képletű benzodiazepin-dion-származékot ugyanolyan redukciós eljárásoknak vetünk alá, mint amelyeket a (VIII) általános képletű közbenső termékek (Ifl általános képletű közbenső termékké alakítására leírtunk.
A (XI) általános képletű közbenső termékek úgy állíthatók elő, hogy egy (ΧΠ) általános képletű vegyületet - ahol R például 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent a) oldószer nélkül közömbös atmoszférában, adott esetben csökkentett nyomáson hevítve ciklizálunk, vagy
b) bifunkciós katalizátorral, például 2-hidroxi-piridinnel, pirazollal, 1,2,4-triazollal kezelve a reakcióval szemben közömbös oldószerben, például valamilyen aromás szénhidrogénben, így toluolban, xilolban, adott esetben magasabb hőmérsékleten ciklizálunk; vagy
c) észtercsoportjának hidrolízise után mint karbonsavat [ahol a (XH) képletben R hidrogénatomot jelent] megfelelő savval, például valamilyen halogén hidrogénsavval, így sósavval, vagy például kénsavval vagy foszforsavval, vagy valamilyen halogénezőszer, például tionil-klorid segítségével ciklizálunk.
HU 203 757 Β
A (ΧΠ) általános képletű közbenső termékek a (XIII) általános képletű közbenső termékekből állíthatók elő, ahol Q amino- vagy nitrocsoportot jelent, olyan módon, hogy a nitrocsoportot (csoportokat) aminocsoporttá (aminocsoportokká) redukáljuk. E redukciót célszerűen katalitikus hidrogénezéssel hajtjuk végre úgy, hogy a kiindulóanyagot közömbös oldószerben - például valamilyen alkanolban, így metanolban, etanolban vagy propanolban, vagy valamilyen észterben, így etil-acetátban vagy butil-acetátban - hidrogén és megfelelő fémkatalizátor, például csontszenes palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében, adott esetben magasabb hőmérsékleten és/vagy nyomáson keverés közben hidrogénezzük.
A (XIII) általános képletű vegyületeket a G) reakcióvázlat szerint megfelelő védőcsoporttal ellátott (XIV) általános képletű aminosavból és (XV) általános képletű benzoesavszármazékból - ahol Q jelentése amino vagy nitrocsoport - az N-acilező reakciók ismert eljárásai útján állíthatjuk elő.
A (Π-a) általános képletű közbenső termékeket egy más módon eljárva a (XVI) általános képletű nitroszármazékokból is előállíthatjuk; ennek során ugyanazokat a redukciós módszereket alkalmazhatjuk, mint amelyeket fentebb a (Π) általános képletű vegyületek (VHI) általános képletű vegyületekból történő előállítására ismertettünk.
A (XVI) általános képletű közbenső termékek előállítását úgy végezhetjük, hogy egy (XVII) általános képletű benzodiazepin-dion-származékot tömény kénsav jelenlétében tömény salétromsavval nitrálunk.
A (XVH) általános képletű közbenső termékeket úgy készítjük, hogy egy megfelelő védőcsoporttal ellátott (XIV) általános képletű aminosavszármazékot egy (XVIII) általános képletű közbenső termékkel közömbös oldószer - például kloroform, piridin - jelenlétében a reakcióelegy forráspontján, keverés közben reagáltatunk. E folyamatot szemlélteti a H) reakcióvázlat.
Azokat a (II) általános közbenső termékek szűkebb csoportját képező (Π-b) általános képletű vegyületeket, ahol R1 és R4 jelentése hidrogénatom, és R3 jelentése R3* jelölésű 1-4 szénatomos alkilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIX) általános képletű amint vagy (XX) általános képletű imint ugyanolyan módon redukálunk, mint ahogyan ezt fentebb a (II) általános képletű vegyületek (Vni) általános képletű vegyületekból történő előállítására leírtuk.
A (XIX) általános képletű vegyületeket és/vagy (XX) általános képletű iminszármazékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a J) reakcióvázlatban bemutatott módon egy (XXI) általános képletű nitroszármazékot hidrogén és alkalmas fémkatalizátor, például csontszenes palládium vagy platina-oxid jelenlétében redukálunk. A (XXI) általános képletű ketonokat úgy kaphatjuk, hogy egy (ΧΧΠ) általános képletű 2-amino-3-nitrobenzoesav-származékot az N-acilezés ismert módszereinek alkalmazásával egy (ΧΧΙΠ) általános képletű α-amino-ketonnal hozunk kölcsönhatásba.
Az (I) általános képletű vegyületek vírusellenes, különösen retrovírus elleni hatásaikkal tűnnek ki. Egészen a legújabb időkig a retrovírusokról azt tartották, hogy ezek számos, azonban embertől különböző melegvérű állat betegségének kórokozói, eltérően azoktól a vírusoktól, amelyekről egy idő óta ismeretes, hogy számos betegség okozói melegvérű állatokon, beleértve az embert is. A legutóbbi időkben azonban megállapították, hogy egy retrovírus, a humán immunhiányt előidéző vírus (rövidítve: HÍV; más ismert rövidítései: LAV, HTLV-ΠΙ, ARV) az okozója a szerzett immunhiány-tünetcsoportnak (AIDS-betegségnek) embereken; ezért a legnagyobb figyelmet szentelik a retrovírusfertőzéseknek és az AIDS-betegségben szenvedd egyének kezelésének. A HÍV vírus elsősorban az emberi T-4 sejteket fertőzi, azokat elroncsolja, vagy normális funkciójukat - különösen az immunrendszer koordinálását - megváltoztatja. Ennek következtében a fertőzött beteg T-4 sejtjeinek a száma állandóan csökken, és a megmaradók is abnormálisán viselkednek. így a szervezet immunológiai védőrendszere képtelenné válik a fertőzések és daganatképződések kivédésére, s Így a HTV vírussal fertőzött betegek áltlában inkább tüdőgyulladásos fertőzések vagy rákos daganatok következtében pusztulnak el, semmint a HÍV fertőzés közvetlen hatására. A HÍV fertőzéssel kapcsolatos egyéb kóros állapotok például: a trombocitopénia (a trombociták számának kóros csökkenése), Kaposi-szaikóma, valamint a központi idegrendszer fertőződése, a súlyosbodó mielinpusztulás, amelynek következménye elmegyengűlés, és például a súlyosbodó dizartria (hangok és szavak alkotásának a zavarai), ataxia és orientációs zavarok. A HÍV fertőzést továbbá kapcsolatba hozták kerületi (perifériás) idegbántalmakkal, előrehaladó, generalizált limfoadenopátiával (rövidítve: PGL) és az AIDS-betegséggel kapcsolatos komplex tünetcsoporttal (rövidítve: ARC). Valószínű, hogy az (I) általános képletű vegyületek - vírusellenes, különösen retrovírus elleni és elsősorban HTV vírus elleni sajátságaik alapján hasznos vírusellenes kemoterápiás szerek lehetnek vírusfertőzésekben szenvedő melegvérű állatok profilaxisában és kezelésében.
Az (I) általános képletű vegyületek retrovírus elleni hatását és citotoxicitását in vitro HÍV vírus elleni hatásuk alapján határoztuk meg (a módszer leírását lásd: J. of Virological Methods 1987,171). Az 50%-os vírusellenes (antivirális) hatást (EDjo-érték pg/ml-ben) a citopátiás hatás (CPE) alapján mértük a sejtek életképességének meghatározásával (tripánkék-klzárási módszer). Az 50%-os citotoxikus dózist (CDso-érték pg/ml-ben) mesterségesen fertőzött MT-4 sejteken mértük. A 17., 22., 23., 25., 27. és 33. számú vegyületek esetében a CDjo-értéket körülbelül 165-250 pg/ml tartományban, az EDjo-értéket körülbelül 8-22 pg/ml tartományban észleltük. Trankvilláns vagy szedativ hatást nem figyeltünk meg.
Antivirális, és különösen retrovírus elleni hatásaik alapján az (I) általános képletű vegyületek, sztereoizomer alakjaik és e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói felhasználhatók vírusok által fertőzött melegvérű állatok kezelésére, és különösen melegvérű állatok retrovírusfertőzéseinek megelőzésére és kezelé5
HU 203 757 Β sére. Ilyen retrovírusok például a humán HÍV és HTLV-I vírusok (az emberi T-limfotróp-I típusú vírusok), amelyek leukémiát és limfómát okoznak. A nem emberi, állati retrovírusfertőzésekre példaként említjük a macskafélék leukémiavírusa által előidézett fertőzéseket, amelyek leukémiát és immunhiányt idéznek elő. A találmány szerinti vegyületek hatóanyagokként való alkalmazásával megelőzhetők vagy kezelhetők például a HTV és más patogén retrovírusokkal kapcsolatos kóros állapotok, így az AIDS, az AIDS-kapcsolatú komplex tünetcsoport (ARC), a súlyosbodó generalizált limfoadenopátia (PGL), valamint a retrovírusok által előidézett, idült központi idegrendszeri zavarok, így a HÍV fertőzéssel kapcsolatos elmegyengülés és a multiplex szklerózis.
Vírusellenes, különösen retrovims elleni hatásuk alapján az (I) általános képletű vegyületek különböző adagolási módokra alkalmazható gyógyászati készítményekké alakíthatók. A találmány értelmében ezeket a gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója hatásos mennyiségét egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal bensőleg összekeverjük. A vivőanyag sokféle lehet, egyrészt az előállítás körülményeitől, másrészt a kívánt adagolási formától függően. A gyógyászati készítményeket kívánatos és célszerű az adagolási egység formájában előállítani. Az adagolási egységeket például orális rektális, perkután (bőrőn át történő) vagy parenterális adagolás céljára alakíthatjuk ki. így például, ha a készítményt orális adagolás céljára állítjuk elő, akkor bármilyen, gyógyászati szempontból elfogadható vivő- vagy segédanyagot alkalmazhatunk, ilyenek például a víz, glikolok, olajok és alkoholok, ha folyékony készítményt, például szuszpenziókat, szirupokat, elixíreket és oldatokat állítunk elő; szilárd készítmények, például porok, pilulák, kapszulák és tabletták előállítása során szilárd vivőanyagokként keményítőt, cukrokat, kaolint, kenőanyagokat, kötőanyagokat és a szétesést elősegítő szereket alkalmazhatunk. Az adagolás könnyedsége szempontjából a tabletták és a kapszulák jelentik a legelőnyösebb, orális adagolás céljára megfelelő egységformát; ebben az esetben nyilvánvalóan szilárd vivőanyagokat alkalmazunk Parenterálisan adagolható készítmények céljára vivőanyagként általában steril vizet, vagy legalább nagy részben steril vizet alkalmazunk, azonban a készítményhez más komponenseket, például az oldékonyságot növelő anyagokat is adhatunk. Befecskendezhető oldatokat állíthatunk elő például úgy, hogy vivőanyagként konyhasóoldatot, glükózoldatot, vagy ezek keverékét alkalmazzuk. Befecskendezhető oldatokat úgy is előállíthatunk, hogy megfelelő folyékony vivőanyagban szuszpendálószereket alkalmazunk. Bőrön át történő adagolás céljára olyan készítményeket állítunk elő, amelyek vivőanyaga kívánt esetben a bőrön történő áthatolást fokozó szert és/vagy alkalmas nedvesítőszert tartalmaz, adott esetben megfelelő, kisebb mennyiségekben hozzáadott olyan segédanyagokkal együtt, amelyek a bőrt jelentősen nem károsítják.
E segédanyagok megkönnyíthetik a bőrre történő adagolást és/vagy megkönnyíthetik a kívánt készítmények előállítását E készítményeket különböző módokon adagolhatjuk, például foltszerűén, kenőcs vagy transzdermális tapasz alakjában. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói jobban oldódnak vízben, mint a megfelelő bázisok, s ezért vizes készítmények előállítására alkalmasabbak. Különösen célszerű a fentebb említett gyógyászati készítmények előállítása az adagolási egység alakjában, az adagolás könnyedségének és egyenletességének a biztosítására. E leírásban adagolási egységen értjük azt a fizikailag elhatárolt egységet, amely a hatóanyag előre meghatározott azon mennyiségét tartalmazza, amely a gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal keverve a kívánt terápiás hatás kiváltásához elegendő. Ilyen adagolási egységek például a tabletták (beleértve az osztóvonallal ellátott és bevonatos tablettákat is), kapszulák, pilulák, portasakok, ostyák, befecskendezhető oldatok vagy szuszpenziók, valamint kávéskanálnyi és evőkanálnyi adagokat és azok elkülönített többszöröseit tartalmazó készítmények.
A jelen találmány révén lehetővé válik olyan módszer is, amelynek útján a fentebb említett vírusbetegségekben szenvedő melegvérű állatok vírusbetegségeit kezeljük, s amely kezelési módszer abban áll, hogy egy (I) általános képletű vegyület, vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójának vagy sztereoizomer alakjának vírusellenes hatás szempontjából hatékony mennyiségét adagoljuk. A vírusbetegségek kezelésében tapasztalt szakember a leírásban közölt eredmények alapján a hatásos antivirális mennyiséget könnyen megállapíthatja. Általában elfogadható, hogy a hatásos mennyiség 0,1200 mg/testsúly-kg, különösen 1-50 mg/testsúly-kg. A szükséges dózist célszerűen két, három vagy négy részdózisra elosztva, a nap folyamán megfelelő időközökben adagoljuk. A részdózisokat az adagolási egység formájában alakíthatjuk ki, amelyek például egyenként 11000 mg, különösen 5-200 mg hatóanyagot tartalmazhatnak.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük. Ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk, akkor a részek tömegrészeket jelentenek „A”: példák a közbenső termékek előállítására
1. példa
a)
2,6 rész 2-bróm-3-nitro-benzoesav-metil-észter, 1,75 rész N-[(2-amino-l-metil)-etil]-benzil-amin és 1,06 rész nátrium-karbonát 8 rész 1-butanollal készült oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alatt 30 percig forraljuk, majd az oldószert lepároljuk, a maradékhoz 20 rész vizet adunk, és a terméket kétszer extraháljuk 30 rész kloroformmal, az egyesített kivonatot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. Az olajszerű maradék alakjában kapott szabad bázist a szokott módon hidrokloriddá alakítjuk. Az így kapott sót szűrjük, izopropanollal mossuk, és szárítjuk. így 3,4 rész (89,5%) 3-nitro-2-([2-metil-2-(benzil-amino)-etil]-amino)-benzoesav-metíl-észter-hidrokloridot kapunk, op.: 204 *C (1. közbenső termék).
HU 203 757 Β
b)
3,8 rész 1. közbenső tennék, 1,15 rész 2 n nátrium-hidroxid-oldat és 4 rész izopropanol oldatát 1 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a forrásban tartott reakcióelegyhez 3 rész tömény sósav és 5 rész víz elegyét adjuk. Lehűlés után a tennék csapadék formájában kiválik. Szűrés és vízzel való mosás után 80 rész jégecetből átkristályosítva 3 rész (82%) 3-nitro-2-{[2-(benzil-amino)-2-metil-etil]-amino}-benzoesavhoz jutunk, op.: 227 ’C (2. közbenső tennék).
c)
189,3 rész 2. közbenső termék, 400 rész tionil-klorid és 400 rész toluol oldatát keverés közben 2 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk, és a maradékot 600 rész toluollal felvesszük. E szerves elegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, az elkülönített szerves téteget vízmentes nátrium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, és körülbelül 500 rész térfogatra töményítjük. Szobahőmérsékleten állva a termék egy része csapadékosán kiválik, ezt leszűrjük (a szűrletet félretesszük), előbb izopropanollal, majd dietil-étenel mossuk, szárítjuk. így első frakcióként 123 5 dsz nyers 4-benzil-3-metil-9-nitro-2,3,4,5-tetrahidrt>-lH-l,4-benzodiazepin-5-on-t kapunk. Az anyalúgból az oldószert lepároljuk, a maradékot 160 rész forró izopropanolban oldjuk, és szobahőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. A csapadékot szűrjük, előbb izopropanollal, majd dietiléterrel mossuk, s így egy második, kevésbé tiszta frakcióként 28 rész 4-benzil-3-metil-9-nitro-2,3,4,5-tetrahidrolH-l,4-benzodiazepin-5-on-t kapunk. A két frakciót egyesítve etanolból átkristályosítjuk, s így 137 rész (85%) 4-benzil-3-metil-9-nitro-23,4^-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-5-on-t nyerünk, op.: 125 ’C (3. közbenső tennék).
d) rész lítium-[tetrahidrido-aluminát], 40 rész benzol és 50 rész tetrahidrofurán szuszpenziójához keverés és visszafolyató hűtő alatt való forralás közben 20,2 rész 3. közbenső tennék 200 rész tetrahidrofuránnal készült oldatát adagoljuk, majd a reakcióelegyet további 2,5 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor a reakcióelegyet tört jégben lehűtjük, és előbb víz, utána 15%-os nátronlúgoldat, majd ismét víz hozzáadásával óvatosan elbontjuk. A szervetlen csapadékot szűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz 40 rész toluolt adunk, és szárazra pároljuk. így
19,8 rész (87,6%) 9-amino-4-benzil-3-metil-2,3,4,5tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-5-on-t kapunk, vörös színű, olajos maradék alakjában, melyet mint 4. közbenső terméket a következő lépésben tisztítás nélkül használunk.
2. példa a)
9,10 rész 2-amino-3-nitro-benzoesav, 6,95 rész (L)-2-amino-propionsav-metil-észter hidroklorid, 13,50 rész 1-hidroxi-ΙΗ-benzotriazol-hidrát és 180 rész tetrahidrofurán -12 ’C-on hűtött keverékéhez keverés közben, argongáz alatt 5,05 rész 4-metil-morfolint adunk. Az elegyet 5 percig keverjük, majd 10,30 rész N,N-metán-tetrail-bisz(ciklohexil-amin)-t adunk az elegyhez, amelyet azonos hőmérsékleten tartunk
5,5 órán át, majd szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, és 16 órán át keverjük. Ekkor a reakcióelegyet 30 percig 0 ’C-on hűtjük, és utána szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 225 rész etil-acetát és 250 rész telített nátrium-hidrogénkarbonát- oldat között megoszlatjuk. Elkülönítés után a szerves réteget 100 rész telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, szikjük, és vákuumban bepároljuk. így 13,08 rész (97,9%) (-)-(S)-2-[(2-amino-3-nitro-benzoil)-amino]-propionsav-metil-észtert kapunk, op.: 132,9 ’C (5. közbenső termék).
b)
12,58 rész 5. közbenső tennék és 160 rész etanol elegyét Parr-készülékben 3,50 rész 10%-os csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 3405 Pa nyomás alatt 4 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort diatomafölddel kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajszerű maradékot olajfürdőben, 3,3·103 Pa nyomáson 150 ’C hőmérsékleten melegítjük, utána a hőmérsékletet keverés közben 40 percig 200 ’C-on tartjuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük. A kivált csapadékot szűrjük, és 12 rész etanollal alaposan átdolgozzuk. A termékét ismét szűrjük, csekély mennyiségű hideg etanollal, majd dietil-éterrel mossuk, szárítjuk. így 5,58 rész (57,7 %) (+)-(S)-9-amino-2,3 -dihídro-3 -metil- 1H-1,4-benzodiazepin-2,5-(4H)-dion-t nyerünk (6. közbenső tennék).
3. példa a)
11,32 rész N,N-metán-tetrail-bisz(ciklohexil-amin) és 45 rész tetrahidrofurán oldatához keverés közben előbb 10 rész 2-amino-3-nitro-benzoesav és 7,42 rész 1-hidroxi-lH-benzotriazol-hidrát 180 rész tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd utána 555 rész 4-metil-morfolin 45 rész tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Ezután 6 rész l-amino-2-propanon-hidroklorid és 47 rész dimetil-formamid keverékét tesszük a reakcióelegyhez, amelyet utána nitrogéngáz alatt 22 órán át keverünk. Ekkor további 1,5 rész l-amino-2-propanon-hidrokloridot és 1,4 rész 4-metil-ffiorfolint adunk hozzá, és 24 órán át keverjük, majd e komponensek azonos mennyiségét adjuk ismét hozzá. Öszszesen 3 napig tartó reakcióidő után a reakcióelegyet szüljük, a szűrletet betöményítjük, a maradékot diklór-metánban felvesszük, és előbb kétszer mossuk vízzel, utána telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítva 8,34 rész (63,9%) 2-amino-3-nitro-N-(2-oxo-propil)-benzamidot kapunk (7. közbenső termék).
HU 203 757 Β
b)
7,2 rész 7. közbenső tennék és 120 rész etanol elegyét Parr-készülékben 1,7 rész 10%-os csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében 3,5405 Pa nyomás alatt hidrogénezzük. A hidrogén számított mennyiségének felvétele után a katalizátort diatomaföldön szűrjük, a csapadékot diklór-metánnal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. így 5,5 rész (96,9%) 9-amino-3,4-dihidro-2-metil-5H-l,4-benzodiazepin-5-on-hoz jutunk (8. közbenső termék).
„B: a végtermékek előállítása
4. példa
19,8 rész 4. közbenső termék és 7,2 rész karbamid keverékét 210-222 ’C közötti hőmérsékleten addig melegítjük, amíg a habzás és a gáz alakú ammónia eltávozása meg nem szűnik (körülbelül 10 perc), majd a reakcióelegyet körülbelül 100 ’C-ra hűtjük, és 120 rész 1 n sósavoldattal felforraljuk. Az oldatot az olajszerű maradékról leöntjük, aktív szénnel kezeljük, szűrjük. A szűrletet lehűlés után ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, és a terméket 75 rész kloroformmal, majd 150 rész kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat szárítjuk, bepároljuk. A maradékot 24 rész izopropanollal alaposan átkevergetjük, szűrjük és előbb etanolból, majd 4-metil-2-pentanonból átkristályosítva 2,5 rész (11,5%) 6-benzil-5-metil-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-on-t kapunk, op.: 205 ’C (14. számú vegyület).
5. példa rész 14. számú vegyület (4. példa terméke), 1 rész 10%-os csontszenes palládium-katalizátor és 80 rész jégecet keverékét körülbelül 38 ’C-on hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort szűrjük, és az ecetsavat lepároljuk. A maradékot 75 rész vízben oldjuk, és 30 rész tömény ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával lúgosítjuk. A szobahőmérsékleten kikristályosodó terméket szűrjük, és 20 rész izopropanolból átkristályosítjuk. így 3,7 rész (66,8%) 5-metil-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5, l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-on-t kapunk, op.: 190,5 ’C (11. számú vegyület).
6. példa
5,0 rész 6. közbenső terméket 25 ’C-on argonáramban 5,55 rész lítium-[tetrahidrido-aluminát] és 154,5 rész 1,4-dioxán szuszpenziójához adunk, majd a reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor 10 'C-ra hűtjük, és előbb 5,55 rész vizet, utána 9,16 rész 15%-os nátronlúgoldatot, majd 16,65 rész vizet adunk hozzá (óvatosan), 2 órán át keverjük, majd szűrjük. A csapadékot előbb 178 rész tetrahidrofuránnal, majd 133 rész diklór-metánnal mossuk, a szűrleteket egyesítjük, szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot 7,36 rész 4-metil-morfolin és 133 rész diklór-metán oldatába öntjük, és az így kapott oldatot 15 perc alatt 0 ’C hőmérsékleten, nitrogénáramban 4,82 rész trikl6r-metil-(klór-formiát) és 160 rész di8 klór-metán oldatába adagoljuk. A reakcióelegyet 10 percig 0 ’C hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, és utána betőményítjük. A maradékhoz 70 rész 15%-os vizes 1,4-dioxán-oldatot adunk, és nitrogénáramban 45 percig gőzfürdőn melegítjük, majd lehűtjük, és kétszer extraháljuk 66,5 rész diklór-metánnal. A vizes réteget szűrjük, és tömény ammőnium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk. A csapadékot szűrjük, csekély mennyiségű hideg vízzel mossuk, szárítjuk, és egymás után kétszer, egyenként 6,24 rész izopropanollal alaposan átdolgozzuk. így 1,59 rész (32,1%) (+)-(S)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-on-t kapunk, op.: 206,5 ’C (12. számú vegyület).
7. példa
6,5 rész 11. számú vegyület (5. példa terméke), 4,65 rész 3-bróm-l-propén, 3,85 rész trietil-amin, néhány kristály kálium-jodid és 80 ml 1-butanol elegyét 15 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána az oldószert lepároljuk, a maradékhoz 100 rész vizet adunk, és a terméket kloroformmal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot szárítjuk, bepároljuk. A maradékot 160 rész forró diizopropil-éterrel alaposan átkeveijük, aktív szénnel felforraljuk, szűrjük, és a szűrletet betöményítjűk. A kapott terméket az oxalát sója útján a szokásos módon tisztítjuk, majd felszabadítjuk a tiszta bázist. Ez utóbbit 20 rész diizopropil-éterból, majd utána 12 rész izopropanolból átkristályosítva 2,5 rész (32,1%) 5-metil-6-(2-propenil)-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1 -jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-on-hoz jutunk, op.: 138 ’C (22. számú vegyület).
8. példa
1,0 rész 11. számú vegyület (5. példa terméke), 0,816 rész kálium-jodid, 0,782 rész nátrium-karbonát és 56,4 rész dimetil-formamid oldatához keverés közben 14 rész dimetil-formamidban oldott 0,88 rész l-bröm-3-metil-2-butént adunk, utána a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 22,5 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet körülbelül 70 ’C-on bepároljuk. A maradékot kétszer megoszlatjuk 130 rész diklór-metán és 100 rész víz, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között (50:50 térfogatarányban). A vizes fázisokat egyesítjük, és 78 rész diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános oldatot 100 rész telített konyhasóoldattal kirázzuk, a kivonatot szárítjuk, szűrjük, és vákuumban 40 ’C körüli hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot 16 rész acetonitrilből kétszer átkristályosítjuk, és az elegyet 45 percig 0-5 ’C hőmérsékleten hűtjük. Akristályos terméket szűrjük, 4 rész 0-5 ’C hőmérsékletű acetonitrillel mossuk, és másnapig vákuumban 78 ’C-on szárítjuk. így 0,805 rész (60,3%) (±)-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)-45,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-on-t kapunk, op.: 158,0 ’C (28. számú vegyület).
9. példa
1,00 rész 11. számú vegyület (5. példa terméke), 1,33 rész 1-hidroxi-lH-benzotriazol és 23,5 rész dimetil-for-81
HU 203 757 Β mamid elegyéhez keverés közben 0 ’C hőmérsékleten argonáramban 0,29 rész jégecetet adunk, az elegyet 5 percig 0 *C hőmérsékleten keverjük, majd 1,02 rész Ν,Ν-metán-tetrail-bisz(ciklohexil-amin)-t adunk hozzá. Akeveiést 90 percig 0 ’C-on, majd 2 napon át szobahőmér- 5 sékleten folytatjuk, utána a reakcióelegyet 1 órán át 0 ’Con hűtjük, és szűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk és a maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban felvesszük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és a kivonatot előbb 2 n vizes citromsavoldattal, majd te- 10 lített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 97,5:2,5 arányú elegyét alkalmazzuk.
A tiszta terméket tartalmazó frakciót bepároljuk, és a 15 maradékot metanolból kristályosítjuk. Az így kapott terméket másnapig vákuumban 82 ’C-on szárítjuk, s így 0,48 rész (39,9%) 6-acetil-5-metil-4^,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1 -jk][l ,4]benzodiazepin-2(lH)-on-hoz jutunk, op.: 249,3 ‘C (35. számú vegyület).
10. példa
4,2 rész 2. számú vegyület (ld. a táblázatot), 10 rész ecetsavanhidrid és 10 rész jégecet elegyét keverés közben 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az 25 oldószert lepároljuk, és a maradékhoz jéghűtés közben ammónium-hidroxid-oldatot adunk. Ezután a terméket háromszor extraháljuk 75 rész kloroformmal, az egyesített kivonatot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A szilárd maradékot 40 rész metanollal összerázzuk, ismét szűrjük, és a kapott terméket háromszor átkristályosítjuk 20 rész 2-metoxi-etanolból. így 2(5 rész l-acetil-6-benzil-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-on-t kapunk, op.: 168-173 ’C (3. számú vegyület).
11. példa
5,6 rész 2. számú vegyület (ld. a táblázatot) és 1,05 rész 50%-os nátrium-hidrid-diszperzió 64 rész toluollal készült elegyét a hidrogénfejlődés befejeződéséig keverjük, majd keverés közben 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A toluolos oldatot bepároljuk, a maradékhoz 3,4 rész metil-jodid 40 rész dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk, s utána a reakcióelegyet 1 órán át melegítés nélkül, majd 15 percig 50 ‘C-on melegítve keverjük A dimetil-fonnamid bepárlása után a kapott maradékhoz 50 rész vizet adunk, és a terméket kétszer extraháljuk 75 rész koroformmal. Az egyesített kivonatot szűrjük, szárítjuk bepároljuk A maradékot 30 rész sósav és 30 rész víz elegyében oldjuk, az így kapott oldatot 50 rész ligroinnal mossuk, és utána aktív szénnel kezeljük. Az így kapott oldatot ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, és a terméket kétszer extraháljuk 40 rész toluollal. Az egyesített kivonatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajszerű maradékként kapott szabad bázisból az oxalátot a szokott módon állítjuk elő. Szűrés után a nyers sót metanolból átkristályosítjuk, és szárítjuk így 2,7 rész 6-benzil-l-metil-4J,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,l-jk][l,4]ben20 zodiazepin-2(lH)-on-oxalátot kapunk op.: 200-202,5 ‘C (4. számú vegyület).
12. példa rész 9. számú vegyület (ld. a táblázatot), 10 rész 40%-os vizes formalinoldat és 40 rész izopropanol elegyét keverés közben 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószer lepárlása után kapott maradékhoz 20 rész 4-metil-2-pentanont adunk, és ez utóbbit ismét lepároljuk. A maradékot 40 rész acetonban 30 oldjuk, és ehhez az oldathoz feleslegben hidrogén-klorid-gázzai telített izopropanolos oldatot adunk A csapadékot szűrjük, szárítjuk és 25 rész vízből átkristályosítjuk. így 3,7 rész l-(hidroxi-metil)-6-(2-fenil-etil)-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5, l-jk][ 1,4]benzodiaze35 pin-2(lH)-on-hidrokloridot kapunk, op.: 217,5 ’C (10. számú vegyület).
Az alábbi táblázatban felsorolt vegyületeket a táblázat 2. oszlopában megadott példa szerint állítottuk elő.
(I) általános képletű vegyületek, ahol R5 jelentése hidrogénatom
Avegyület száma Apélda sorszáma R1 RJ R3 R4 Fizikai jellemzők
1. 5. H H H H op.: 208-220’C
2. 4. -CH2C6H5 H H H HCl/op.: 258,5-262 ’C (boml.)
3. 10. -CHjCíHj H H -COCH3 op.: 168-173 ’C
4. 11. -CHjCíHj H H ch3 (COOHtyop.: 200-202,5 ’C
5. 7. -CH2-CH-CH2 H H H HCl/op.: 244,5 ’C
6. 12. -CH2-CH-CH2 H H -CH2OH HCl/op.: 174’C
7. 7. CtHij-h H H H (COOHVop.: 220 ’C
8. 12. CrHu-n H H -CH2OH (COOHjj/op.: 217 ’C
9. 7. -(CH^QH, H H H op.: 165,5 ’C
10. 12. -(CHjjíCeHj H H -CH2OH HCl/op.: 2175 ’C
11. 5. H ch3 H H op.: 190,5’C
12. 6. H CH3 H H (+)-(S)/op.: 206,5 ’C
13. 6. H CH3 H H (-)-(R)/op.: 207,8 ’C
HU 203 757 Β
A vegyület száma A példa sorszáma R* R2 R3 R4 Fizikai jellemzők
14. 4. -CHíCíHj CH3 Η Η op.: 205 ’C
15. 7. -(CH2)2C6H3 CH3 Η Η op.: 150 ’C
16. 8. C2Hs CH3 Η Η op.: 143,2 ’C
17. 8. C3H7-n CH3 Η Η op.: 149,7 ’C
18. 8. c3h,-í ch3 Η Η op.: 165,6 ’C
19. 8. C4H9-I1 ch3 Η Η op.: 138,0 ’C
20. 8. C4H9-1 CHj Η Η 05 H20/op.: 119,7 ’C
21. 7. C7Hu-n ch3 Η Η (COOHjj/op.: 163,5 ’C
22. 7. -ch2-ch-ch2 ch3 Η Η op.: 138 ’C
23. 8. -ch2-ch-ch2 ch3 Η Η (+)-(S)/op.: 113,8 ’C
24. 8. -ch2-ch-ch2 CH3 Η Η (-)-(R)/op.: 113,2 ’C
25. 8. -CH2-C(CH3)-CH2 CH3 Η Η op.: 150,1 ’C
26. 8. -CH2-C(CH3)-CH2 ch3 Η Η (+)-(S)/op.: 152,4 ’C
27. 8. -(CH2)2-CH-CH2 ch3 Η Η op.: 107,2 ’C
28. 8. -CH2-CH-C(CH3)2 ch3 Η Η (±)/op.: 158,0 ’C
29. 8. -ch2-ch-ch-ch3 ch3 Η Η (E)/op.: 127,6 ’C
30. 8. -ch2-ch-ch-ch3 ch3 Η Η (Z)/op.: 106,0 ’C
31. 8. -CH2-C(CH3)=CHCH3 ch3 Η Η (E)/op.: 151,6 ’C
32. 8. -ch2-och ch3 Η Η op.: 146,0 ’C
33. 8. -CH2-C3Hj-c ch3 Η Η H2O/op.: 97,6 ’C
34. 8. -ch2-on ch3 Η Η op.: 193,1 ’C
35. 9. -coch3 ch3 Η Η op.: 249,3 ’C
36. 8. -ch2-ch2-oh ch3 Η Η op.: 156,2 ’C
37. 6. Η C2Hj Η Η op.: 1485 ’C
38. 8. -CH2-C(CH3)-CH2 c2h5 Η Η (±)/op.: 1205 ’C
39. 6. Η C3H7-n Η Η op.: 156 ’C
40. 8. -CH2-C(CH3)-CH2 C3H7-n Η Η op.: 116 ’C
41. 6. H C3H7-i Η Η op.: 1623 ’C
42. 8. -CH2-C(CH3)-CH2 C3H7-í Η Η (±)/op.: 146,7 ’C
43. 6. H H ch3 Η op.: 220,2 ’C
44. 8. -CH2-C(CH3)-CH2 H ch3 Η op.: 142,1 ’C
„C: példák készítmények előállítására
Az alábbiakban példákat adunk meg típusos gyógyászati készítmények előállítására az adagolási egy- 40 ség alakjában, amelyek a találmány értelmében melegvérű állatok számára szisztémásán adagolhatók.
A hatóanyagon az alábbi példákban egy (I) általános képletű vegyületet, vagy annak sztereoizomerformáját, vagy e vegyület gyógyászati szempontból elfogadható 45 savaddíciós sóját értjük.
13. példa
Orálisan adagolható cseppkészítmény előállítása
500 g hatóanyagot 05 liter 2-hidroxi-propionsav és 50 15 liter polietilénglikol elegyében 60-80 ’C hőmérsékleten oldunk, majd az oldatot 30-40 ’C-ra hűtjük, liter polietilénglikolt adunk hozzá, és alaposan átkeverjük. Ezután 1750 g szacharin-nátrium-só 25 liter tisztított vízzel készített oldatát, majd keverés közben 55 25 liter kakaóaromát adunk hozzá, s utána polietilénglikollal 50 literre töltjük. így olyan, orális adagolásra alkalmas cseppkészítményt kapunk, amely milliliterenként 10 mg hatóanyagot tartalmaz. Az oldatot alkalmas tartőedénybe töltve tároljuk.
14. példa
Orálisan adagolható oldat előállítása g 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert és 1 rész 4-hidroxi-benzoesav-propil-észtert 4 liter forró, tisztított vízben oldunk. Ennek az oldatnak 3 liter térfogatában előbb 10 g borkősavat, majd utána 20 g hatóanyagot oldunk. Ez utóbbi oldatot egyesítjük az első oldat maradékával, és az egyesített oldathoz 12 liter glicerint és 3 liter 70%-os szoihitoldatot adunk. Közben 40 g szacharin-nátrium-sót 500 ml vízben oldunk, és 2 ml málnaaromát és 2 ml egresaromát adunk hozzá. Ez utóbbi oldatot az előbbi oldattal egyesítjük, és vízzel 20 literre töltjük. így olyan orálisan adagolható oldatot kapunk, amely egy teáskanálnyi (5 ml) térfogatban 5 mg hatóanyagot tartalmaz. Az oldatot alkalmas tartóedényekbe töltjük.
15. példa
Kapszulák előállítása g hatóanyagot, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloid szilícium-dioxidot és 1,2 g magnézium-sztearátot igen alaposan összekeverünk, s az így kapott keveréket 1000 darab ke-101
HU 203 757 Β ményzselatin-kapszulába töltjük. így minden egyes kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
16. példa
Filmbevonatos tabletták előállítása
A tablettamag készítése
100 g hatóanyagot, 570 g laktózt és 200 g keményítőt alaposan összekeverünk, és a keveréket 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10 g poli(vinil-pirrolidon) (Kollidon-K 90*) körülbelül 200 ml vízzel készült oldatával megnedvesítjük. A nedves porkeveréket szitáljuk, megszárítjuk és ismét szitáljuk, majd 100 g mikrokristályos cellulózt (Avicel*) és 15 g hidrogénezett növényi olajat (Sterotex*) adunk hozzá. Az egész keveréket alaposan összekeverjük, és tablettákká sajtoljuk. így 10 000 tablettát kapunk, amelyek egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmaznak
A tablettabevonat készítése g metilcellulóz (Methocel 60 HG*) 75 ml denaturált szesszel készült oldatához 5 g etil-cellulóz (Ethocel 22 cps*) 150 ml diklór-metánnal Ítészült oldatát adjuk, e keveréket 75 ml diklór-metánnal hígítjuk, és 2,5 ml glicerint adunk hozzá. Közben 10 g polietilénglikolt megolvasztunk, és 75 ml diklór-metánban oldjuk. Ezt az utóbbi oldatot az előbbi oldathoz adjuk, és az egyesített elegyhez 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-piirolidon)-t és 30 ml tömény szlnezékszuszpenziót (Opaspray K-l-2109*) adunk, és az egész keveréket homogenizáljuk. A fentiek szerint készült tablettamagvakat az így kapott keverékkel bevonókészülékben burkoljuk.
17. példa
Injekciós oldat előállítása
1,8 g 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert és 02 g 4-hidroxi-benzoesav-propil-észtert körülbelül 500 ml injekciós célra alkalmas, forrásban lévő vízben oldunk, utána körülbelül 50 ’C-ra hűtjük, és keverés közben 4 g tejsavat, 0,05 g propilénglikolt és 4 g hatóanyagot adunk hozzá. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és injekciós célra alkalmas vízzel 1 literre töltjük így olyan oldatot kapunk, amelynek 1 ml térfogata 4 mg hatóanyagot tartalmaz. Az oldatot szűréssel sterilizáljuk (lásd az Egyesült Államok XVII. kiadású Gyógyszerkönyvét, 811. old.), és steril tartóedényekbe töltjük.
18. példa
Végbélkúpok előállítása g hatóanyagot 3 g borkősav 25 ml polietilénglikol 400 ml oldószerrel készült oldatában oldunk. Közben 12 g felületaktív szert (SPAN*) és 300 g tömeghez elegendő trigliceridet (Witepsol 555*) összeolvasztunk, és ez utóbbi keveréket az előbbi oldattal alaposan összekeverjük. Az így kapott keveréket 37-38 ’C hőmérsékleten öntőformákba öntjük, s így 100 végbélkúpot kapunk, amelyek mindegyike 30 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az © általános képletű tetrahidroimidazo[l,4]benzodiazepin-2-on-származékok - ahol R1 jelentése; hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkil-, 36 szénatomos alkenil-, 3-5 szénatomos alkinilcsoport; (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport; vagy egy fenil-, hidroxil-, ciano- vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R2 jelentése: hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport;
    R3 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
    R4 jelentése: hidrogénatom; adott esetben hidroxilcsopoittal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport;
    R5 jelentése: hidrogénatom, valamint azok sztereoizomerjei, sztereoizomer-keverékei és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (Π) általános képletű 9-amino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-szánnazékot - amelyben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése ugyanaz, mint az © képletben
    - egy L-C(-O)-L általános képletű karbonilképzó reagenssel - ahol L kilépőcsoportot jelent - adott esetben a reakció körülményeivel szemben közömbös (inért) oldószerben és bázis jelenlétében reagáltatunk;
    vagy
    b) az © általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I-a) általános képletű vegyületek előállítására ahol R2, R3, R4 valamint R5 jelentése ugyanaz, mint az © képletben - egy (I-b) általános képletű vegyületet, amelyben R2, R3, R4 és Rs jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben, a reakció körülményeivel szemben közömbös oldószerben, fémkatalizátor jelenlétében, hidrogénatmoszférában hidrogenolizis útján debenzilezünk;
    majd kívánt esetben az © általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I-c) általános képletű vegyületek előállítására álról R’·· jelentése a hidrogénatom kivételével ugyanaz, mint R1 jelentése az © képletben, és R2, R3, R4 valamint R5 jelentése ugyanaz, mint az © képletben - egy fentiek szerint kapott ©a) általános képletű vegyületet egy R1*· W általános képletű reagenssel - ahol W reakcióképes kilépőcsoportot jelent, és Rl-a jelentése a hidrogénatomot kivéve ugyanaz, mint R* jelentése az © képletben
    - inért oldószerben, egy bázis (előnyösen egy jodidsö) jelenlétében N-alkilezünk;
    vagy az © általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I-d) általános képletű vegyületek előállítására ahol R1*1 jelentése a hidrogénatom, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-, 3-6 szénatomos alkenil- és 3-5 szénatomos alinilcsoport kivételével ugyanaz, mint R1 jelentése az © képletben, és R2, R3, R4 valamint R5 jelentése ugyanaz, mint az © képletben - egy fentiek szerint kapott ©a) általános képletű vegyületet egy Rl b-O általános képletű ketonnal vagy aldehiddel - ahol R14 egy R^-H-ból származó geminális, kétértékű csoport,
    -111
    HU 203 757 Β és R1’*·1 jelentése az előbbi - reduktív körülmények között N-alkilezünk;
    vagy az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I-e) általános képletű vegyületek előállítására ahol R*·· jelentése a hidrogénatomot kivéve ugyanaz, mint R* jelentése az (I) képletben, R4-* jelentése a hidrogénatomot kivéve ugyanaz, mint R4 jelentése az (I) képletben, és R2, R3 valamint R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben - egy (I-f) általános képletű vegyületet - amelyben Rl a jelentése a hidrogénatomot kivéve ugyanaz, mint R1 jelentése az (I) képletben, és R2, R3 valamint R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben egy R^-W általános képletű reagenssel - amelyben R4* jelentése a hidrogénatomot kivéve ugyanaz, mint R4 jelentése az (I) képletben, és W reakcióképes kilépőcsoportot jelent - N-alkilezünk vagy N-acilezünk, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet megfelelő savval kezelve terápiásán hatásos, nem toxikus savaddíciós sójává alakítunk; vagy megfordítva, egy kapott savaddíciós sóból alkálikus kezeléssel a szabad bázist felszabadítjuk; és/vagy a kapott sztereoizomer alakok elegyeit szétválasztjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol
    R1 jelentése: hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 36 szénatomos alkenil, 3-5 szénatomos alkinilcsoport; (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport; vagy fenil-, hidroxil-, ciano- vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; és
    R4 jelentése: hidrogénatom; adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport; valamint azok sztereoizomerjei, sztereoizomer-keverékei és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulóanyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek - ahol
    R1 jelentése: 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-5 szénatomos alkinilcsoport; vagy fenil-, hidroxil-, ciano- vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R4 hidrogénatomot jelent; és
    R3 jelentése: hidrogénatom valamint azok sztereoizomerjei, sztereoizomer-keverékei és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulóanyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-metil-6-(2-propenil)-44,6,7-tetrahidroimidazo[44,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-on;
  5. 5-metil-6-(2-metil-2-propenil)-44,6,7-tetrahidroimidazo[44,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-on;
    (+)-(S)-5-metil-6-(2-propenil)-44,6,7-tetrahidro
    -imidazo[44,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-on;
  6. 6-(3-butenil)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1 -jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-on;
    5- metil-6-propil-44,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-on;
    (+)-(S)-5-metil-6-(2-metil-2-propenil)-44,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-on;
    6- (ciklopropil-metil)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[44,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(ÍH)-on-monohidrát; és az
    5-metil-6-(3-metil-2-butenil)-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[44,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-on, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulóanyagokat alkalmazzuk.
    5. Eljárás vírusellenes gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű tetrahidroimidazo[l ,4]benzodiazepin-2-on-származékot vagy annak valamilyen sztereoizomer alakját vagy sztereoizomer-keveiékét, vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójukat - ahol az (I) általános képletben Rl, R2, R3, R4 és R3 jelentése az 1. igénypontban meghatározott - a gyógyszergyártásban szokásos hordozó-, vivő· és segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
    6. A 2. és 5. igénypont szerinti eljárás vírusellenes gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamilyen sztereoizomer alakját vagy sztereoizomer-keverékét, vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját - ahol az (I) általános képletben R1, R2, R3, R4 és R3 jelentése a 2. igénypontban meghatározott - a gyógyszergyártásban szokásos hordozó-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  7. 7. A 3. és 6. igénypont szerinti eljárás vírusellenes gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen a 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamilyen sztereoizomer alakját vagy sztereoizomer-keverékét, vagy azok valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját - ahol az (I) általános képletben R1, R2, R3, R4 és R3 jelentése a 3. igénypontban meghatározott - a gyógyszergyártásban megszokott hordozó-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  8. 8. A 4. és 7. igénypont szerinti eljárás vírusellenes gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4. igénypont szerint előállított
    5-metil-6-(2-propenil)-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-on;
    5- metil-6-(2-metil-2-propenil)-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5, l-jk][l,4]benzodiazepin-2( lH)-on;
    (+)-(S)-5-metil-6-(2-propenil)-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-on;
    6- (3-butenil)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1 -jk] [ 1,4]benzodiazepin-2(lH)-on;
    5-metil-6-propil-45,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepÍn-2(lH)-on;
    -121
    HU 203 757 Β (+)-(S)-5-metil-6-(2-metíl-2-propenil)-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,l -jk][ 1,4]benzodiazepin-2( lH)-on;
    6-(ciklopropil-metil)-5-metil-44,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-on;
    5-metil-6-(3-metil-2-butenil)-4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5, l-jk][ 1,4]benzodiazepin-2( 1 H)-on hatóanyagok egyikét vagy gyógyászati szempontból elfogadható, valamilyen savaddíciós sójukat a gyógyszergyártásban szokásos hordozó-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakít5 juk.
HU891240A 1988-03-18 1989-03-16 Process for producing antiviral terahydroimidazo(1,4)benzodiazepin-2-one derivatives and pharmaceutical compositionscontaining them as active components HU203757B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888806449A GB8806449D0 (en) 1988-03-18 1988-03-18 Antiviral hexahydroimiazo(1 4)benzodiazepin-2-ones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT52099A HUT52099A (en) 1990-06-28
HU203757B true HU203757B (en) 1991-09-30

Family

ID=10633662

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU911782A HU206873B (en) 1988-03-18 1989-03-16 Process for producing 9-amino-benzodiazepine derivatives
HU891240A HU203757B (en) 1988-03-18 1989-03-16 Process for producing antiviral terahydroimidazo(1,4)benzodiazepin-2-one derivatives and pharmaceutical compositionscontaining them as active components

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU911782A HU206873B (en) 1988-03-18 1989-03-16 Process for producing 9-amino-benzodiazepine derivatives

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0336466B1 (hu)
JP (1) JP2693559B2 (hu)
KR (1) KR0133073B1 (hu)
CN (1) CN1031058C (hu)
AT (1) ATE84035T1 (hu)
AU (2) AU617435B2 (hu)
BG (1) BG51251A3 (hu)
CA (1) CA1310964C (hu)
DE (1) DE68904102T2 (hu)
DK (1) DK130989A (hu)
ES (1) ES2053946T3 (hu)
FI (1) FI89800C (hu)
GB (1) GB8806449D0 (hu)
GR (1) GR3006728T3 (hu)
HU (2) HU206873B (hu)
IE (1) IE63108B1 (hu)
IL (1) IL89633A (hu)
JO (1) JO1589B1 (hu)
MY (1) MY104942A (hu)
NO (1) NO167737C (hu)
NZ (1) NZ228216A (hu)
PH (1) PH27044A (hu)
PT (1) PT90034B (hu)
SU (1) SU1748647A3 (hu)
TN (1) TNSN89039A1 (hu)
ZA (1) ZA892062B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270464A (en) * 1989-03-14 1993-12-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-HIV-1 tetrahydroimidazo[1,4]benzodiazepin-2-(thi) ones
IL93136A (en) * 1989-02-23 1995-01-24 Janssen Pharmaceutica Nv History of tetrahydroimidazo [1,4] benzodiazepine-2-thione, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
NZ235137A (en) * 1989-09-13 1992-02-25 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydroimidazo(1,4)benzodiazepine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5164376A (en) * 1989-10-30 1992-11-17 Hoffmann-Laroche Inc. Method for treating retroviral infections with aryl-(2-pyrryl) keytone compound
EP0436245A1 (en) * 1989-12-27 1991-07-10 Duphar International Research B.V Substituted 3,4-annelated benzimidazol-2(1H)-ones
US5141735A (en) * 1990-06-18 1992-08-25 Hoffman-La Roche, Inc. Substituted amino-benzodiazepines having anitviral activity
NZ238664A (en) * 1990-07-06 1992-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted tetrahydroimidazo(1,4)benzodiazepin-2-(thi)ones and pharmaceutical anti-viral compositions
GB9018601D0 (en) * 1990-08-24 1990-10-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclic compounds
DE4036552C1 (hu) * 1990-11-16 1992-02-06 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim, De
GB9109557D0 (en) 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Chemical compounds
US6177435B1 (en) 1992-05-13 2001-01-23 Glaxo Wellcome Inc. Therapeutic combinations
ES2138624T3 (es) * 1992-05-13 2000-01-16 Wellcome Found Combinaciones terapeuticas.
EP2190435B1 (en) 2007-08-20 2018-05-30 Evotec International GmbH Treatment of sleep disorders

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2534257A1 (fr) * 1982-10-12 1984-04-13 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 6-amino 7-hydroxy 4,5,6,7-tetrahydro-imidazo/4,5,1-j-k/ /1/ benzazepin-2(1h)-one, leurs sels, application a titre de medicaments, compositions les renfermant et un intermediaire
IL93136A (en) * 1989-02-23 1995-01-24 Janssen Pharmaceutica Nv History of tetrahydroimidazo [1,4] benzodiazepine-2-thione, their preparation and pharmaceutical preparations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
IL89633A (en) 1994-02-27
FI891279A0 (fi) 1989-03-17
EP0336466A1 (en) 1989-10-11
PT90034A (pt) 1989-11-10
ES2053946T3 (es) 1994-08-01
FI891279A (fi) 1989-09-19
KR890014546A (ko) 1989-10-24
DK130989A (da) 1989-09-19
CN1036957A (zh) 1989-11-08
JP2693559B2 (ja) 1997-12-24
SU1748647A3 (ru) 1992-07-15
PH27044A (en) 1993-02-01
IE63108B1 (en) 1995-03-22
GB8806449D0 (en) 1988-04-20
NO167737C (no) 1991-12-04
GR3006728T3 (hu) 1993-06-30
KR0133073B1 (en) 1998-04-17
PT90034B (pt) 1994-05-31
NO891176L (no) 1989-09-19
AU630575B2 (en) 1992-10-29
DE68904102T2 (de) 1993-05-06
HU206873B (en) 1993-01-28
HU911782D0 (en) 1991-12-30
EP0336466B1 (en) 1992-12-30
FI89800C (fi) 1993-11-25
JPH01275582A (ja) 1989-11-06
NO891176D0 (no) 1989-03-17
DE68904102D1 (de) 1993-02-11
AU617435B2 (en) 1991-11-28
AU8360291A (en) 1991-11-07
TNSN89039A1 (fr) 1991-02-04
ZA892062B (en) 1990-11-28
NZ228216A (en) 1991-01-29
MY104942A (en) 1994-07-30
IE890851L (en) 1989-09-18
AU3131089A (en) 1989-09-21
IL89633A0 (en) 1989-09-28
CA1310964C (en) 1992-12-01
FI89800B (fi) 1993-08-13
HUT52099A (en) 1990-06-28
DK130989D0 (da) 1989-03-17
BG51251A3 (en) 1993-03-15
JO1589B1 (en) 1989-12-16
CN1031058C (zh) 1996-02-21
NO167737B (no) 1991-08-26
ATE84035T1 (de) 1993-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4966858B2 (ja) ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ阻害薬の製造方法
US20190127378A1 (en) Novel heterocyclic ring derivatives useful as shp2 inhibitors
HU203757B (en) Process for producing antiviral terahydroimidazo(1,4)benzodiazepin-2-one derivatives and pharmaceutical compositionscontaining them as active components
KR20030070590A (ko) 세로토닌 효능제 및 길항제로서 치환된 피롤로퀴놀린 및피리도퀴놀린
WO2002074746A1 (fr) Derives de benzazepine
EP0415102B1 (en) 1,3-Dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-2-ones, a process for their preparation and their use as medicaments
JP2588624B2 (ja) 抗ウイルス性テトラヒドロイミダゾ［１，４］ベンゾジアゼピン―２―チオン類
SK93198A3 (en) Quinoline-2-(1h)-one derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same
AU701329B2 (en) Amidine and isothiourea derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase
JPH03120278A (ja) ベンゾジアゼピン類、それらの製造方法、中間生成物および治療措置における適用
US6201119B1 (en) Antiretroviral tetrahydroimidazo[1,4]benzodiazepin-2(thi) ones
HU204257B (en) Process for producing new substituted quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5463049A (en) Process for preparing enantiomerically pure imidazo[4,5,1-JK][1,4]-benzodiazepin-2(1H)-thiones
JPH09508637A (ja) ５ｈｔ２ｂレセプタ拮抗薬縮合インドール
HUT62297A (en) Process for producing antiviral tetrahydroimidazo benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
PL168320B1 (pl) S p osób wytwarzania nowych pochodnych tetrahydroimidazo[1,4]benzodiazepin-2-(ti)onu PL PL PL
RU2024523C1 (ru) Способ получения тетрагидро [1,4]-бензодиазепин-2-тионов или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей или стереохимических изомеров

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee