PT98225B - Processo para a preparacao de novas tetra-hidroimidazo{1,4}-benzodiazepina-2-(ti)onas antivirais e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

Descrição da patente de invenção de JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., belga, industrial e comercial, com sede em Turnhou·tseweg 30, B-2340 Beerse, Bélgica, (inventores: Michael Joseph Kukla, Henry Joseph Breslin, residentes nos Estados Unidos da América, e Alfons Herman Margaretha Raeymaekers, Josephus Ludovicus Hubertus Van Gelder e Paul Adriaan Jan Janssen, residentes na Bélgica), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS TETRA-HIDROIMlDAZO/“l, 4_7-BENZODlAZEPINA- 2- (TI) ONAS ΆΝΤΙVIRAIS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM

Descrição

Antecedentes da invenção

Em Eur. iT. Med. Chem. 1978, 13, 53-59, descrevem-se três tetrahidro-imidazo Z~4,5, l-jk_7 /~1,4__7 benzodiazepinas. Na publicação de pedido de Patente Europeia EP-A-0 336 466, publicada em 11 de Outubro de 1989, descrevem-se tetra-hidro-imidazo-/ 1,4_7benzodiazepinonas. Em Natu- 1 GSP ’

re 1990, 343, 470 descrevem-se as mesmas tetra-hidro-imiâ.azo-^1,4!_J7benzodiazepinonas e algumas tionas correspondentes.

Descrição da invenção

A presente invenção refere-se a tetra· -hidroimidazo /”1,4_J7-benzodiazepinas da fórmula;

(I), aos seus sais de adição de ácido e às respectivas formas isoméricas estereoquimicas, em que

X é 0 ou S;

R^3, é um radical da fórmula;

-Alk-C=C

(a-2) (a-l);

Alk é alcanodiilo-C^Cgí z

R é hidrogénio, halogénio ou alguilo-C^^^;

8

R e R são independentemente um do outro hidrogénio, halogénio, cicloalquilo-(C^^g, trifluorometilo,

2,2,2-trifluoroetilo ou alguilo-C^_₄ opcionalmente substituído por alquiloxi-C ;

x*—4t?

/ z z

R e hidrogénio, halogénio ou alquilo-C^_₄>

cada R·^ é independentemente hidrogénio ou alquilo-C^_₄í ou ambos os R em conjunto podem formar um radical alcanodiilo-C

1-6* n é 2, 3, 4, 5 ou 6;

R¹¹ é hidrogénio ou alcenilo-C .12

2-6* cada R é independentemente hidrogénio ou alquiloou ambos os _em conjunto podem formar um ra· dical alcanodiilo-C '1-6' m e O, 1 ou 2? .13 /

R e alquilo-C^_₆, arilo, arilmetilo, cicloalquilo-C₃_6 ^ou (cicloalquil-C₃_₆)-alquilo-C^_wZl,· é hidrogénio ou alquilo-C^

R é hidrogénio ou alquilo-C^_g?

5 ,

R e R são independentemente um do outro hidrogénio, alquilo^

C^ g, halogénio, ciano, nitro, trifluorometilo, hidro xilo, alguiloxi-C^_₆, amino, mono- ou di-(alquil-C^g)-amino, alquil-C₁_g-carbonilamino ou arilcarbonilamino; e

cada nm dos grupos arilo e fenilo opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente de alquilo-C-^g, halogénio, hidroxilo, alquiloxi-C₁_₆, amino, nitro e trifluorometilo?

com a condição de que quando R ou R são diferentes de alquil-C^ carbonilamino ou arilcarfoonilamino- então R^ é diferente de alcenilo-G^ _g e (cicloalguil-Cg_g)-alquilo-C^_g_#

Os compostos da fórmula (i) podem também existir em formas tautoméricas. Estas formas tautoméricas, se bem que não estejam explicitamente indicadas na fórmula anterior, consideram-se incluidas no âmbito da presente invenção.

Nas definições que se seguem o termo halogénio ou halo designa de forma genérica flúor, cloro, bromo e iodo; alquilo-C^__₄ define um radical de um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono, como foi por exemplo metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-xetilpropilo

1,1-dimetiletilo e semelhantes; alquilo-G^_g define as radicais alquilo-C-_L_₄ e os seus homologos superiores de 5 e 6 átomos de carbono; alcanodiilo-G^ g define radicais de hidrocarbonetos divalentes de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, como por exemplo 1, 2-etanodiilo,

1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo, 1,6-hexanodiilo e os respectivos isómeros ramificados; alcenilo-Cj-g define radicais de hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada que contem uma dupla ligação e que possuem 2 a 6 átomos de carbono, como por exemplo etenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-propenilo, pentenilo, hexenilo e semelhantes; alcenilo-C_ _e define radicais de hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada que contém uma dupla ligação e que possuem-3 a 6 átomos de carbono, como por exemplo 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-buteni4

lo, 3-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo,

4- pentenilo, 5-hexilo e semelhantes; alcinilo~C₃_₆ define radicais de hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada que contem uma tripla ligação e que possuem 3 a 6 átomos de carbono, como por exemplo 2-propinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo,

5- hexinilo e semelhantes; cicloalquilo-C₃_₆ define os radicai^ ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo.

_ , _ 10 11 t-,12

Cada um dos grupos R , R e R nos radicais (a-2) e (a-3), quando possui os significados anteriormente definidos mas não significa hidrogénio, substitui um átomo de hidrogénio da fracção - (CH₀) - ou a fracção -CH- nos referidos radicais.

Os compostos da fórmula (I) podem ter vários átomos de carbono assimétricos, dependendo da natureza dos vários substituintes. Sempre que nada em contrário seja mencionado ou indicado, a designação química dos compostos denota a mistura de todas as formas estereoquimicas possíveis, as quais contem todos os diastereómeros e enantiómeros da estrutura molecular básica. A configuração absoluta de cada centro quiral pode ser indicada pelos descritores estereoquimicos R e S. Considera-se que os isómeros estereoguimicos dos compostos da fórmula (i) estão obviamente abrangidos no âmbito da presente invenção.

Os isómeros estereoquimicamente puros dos compostos da fórmula (I) podem ser obtidas por aplicação de procedimentos conhecidos da técnica. Os diastereómeros podem ser separados por métodos de separação física, como sejam técnicas selectivas de cristalização e de cromatografia, por exemplo, distribuição em contra-corrente, cromatografia líquida e métodos semelhantes; e os enantiómeros podem ser separados entre si pela cristalização selectiva dos seus sais diastereómeros com ácidos opticamente activos. Os isómeros estereoguimicos puros podem também ser derivados das formas isoméricas estereoquimicas puras correspondentes das

matérias primas apropriadas, desde que as reacções procedam de modo estereoespecífico.

Os compostos da fórmula (I) possuem propriedades básicas e em consequência podem ser convertidos nos respectivos sais de adição de ácido não tóxicos por tratamento com ácidos apropriados, tais como ácidos inorgânicos, por exemplo ácido clorídrico, ácido bromídrico e semelhantes, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes; ou ácidos orgânicos, como por exemplo ácido acético, propanóico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanóico, etanodióico, propanodióico, butanodióico, (Z)-2-butanodióico, (S)-2-butanodióico, 2-hidroxibutanodióico, 2,3-di-hidroxibutanodióico, 2-hidroxi-l,2,3-propanotricarboxílico, metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, 4-metil-benzenossulfónico, ciclo-hexanossulfâmico,

2-hidroxibenzóico, 4-amino-2-hidroxibenzóico, etc.. Inversamente as formas salinas podem ser convertidas por tratamento com agentes alcalinos nas formas básicas livres. A expressão sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis compreende também os solvatos que os compostos da fórmula (I) podem formar, considerando-se que os referidos solvatos estão incluídos no âmbito da presente invenção. São exemplos destes solvatos os h idratos, os alcoolatos e semelhantes.

São compostos interessantes no âmbito da presente invenção os compostos da fórmula (l) em que 5 e R são cada um independentemente do outro alquilo-(C^ ^), halogénio, ciano, nitro, trifluorometilo, hidroxilo, alquilo xi-(G^_g) ou alquilo-(C^ )-carbonilamina.

São compostos especialmente interessantes os compostos referidos como interessantes em que R^3, é c

um radical da fórmula (a-l) ou (a-3); e/ou R é hidrogénio.

São compostos muito especialmente interessantes os compostos referidos como interessantes em que

^:’38»ΒΙη

R¹ é um radical da fórmula (a-1), em que R° é hidrogénio, R u? 2 3/ e R^u são alquilo- (C^ t e/ou R e R são hidrogénio ou metilo; e/ou R⁴ é hidrogénio, alquilo-(G_q J, halogénio ou alquilo- (G^ g) -carbonilamina.

1-6

Um primeiro subgrupo particular no âmbito dos grupos anteriormente definidos compreende os compostos em que X representa 0.

Um segundo subgrupo particular no âmbito dos grupos anteriormente definidos compreende os compostos em que X representa S.

são compostos particularmente no âmbito dos subgrupos anteriormente definidos os compostos em que r representa um radical da formula (a-1) em que R e R são cada um independentemente do outro cicloalquilo-(Cg g), trifluorometilo ou alquilo-; ou R¹ representa um radical da fórmula (a-3) em que né 2 ou 3; eo átomo de car2 bono a que se encontra ligado o radical R tem a configuração (S).

São compostos particulares considerados 7 8 preferidos os compostos particulares em que R e R representam cada um independentemente do outro alquilo-(C_q _);

e/ou cada um dos radicais R e R representam hidrogénio.

compostos mais interessante é a (+)-(s)-8-cloro-6-(3-etil-2-pentenil)-4,5,6, 7-tetra-hidro-5-metilimidazo / 4,5, l-jk__/ /”1,4_/benzodiazepina-2(1H)-tiona.

Os compostos de fórmula (I) podem em geral ser preparados por condensação de uma 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-1,4-benzodiazepina da fórmula (II) com um reagente da fórmula (III), em que L é um grupo destacável apropriado, como seja halogénio, por exemplo cloro ou bromo.

São agentes da fórmula (III) apropriados por exemplo ureia, carboneto de di-alquilo-(G^ _g), dicloreto carbonoico, cloroformiato de triclotometilo, 1,1-carbonilbis/~líi-i^midasolo_7 isocianatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos ou de amonio, isocianato de fenilo isocianato de benzoilo, tioureia, dicloreto carbonotióico, dissulfureto de carbono, 1,1'-carbonotioilbis/”lH-imidazolo_7, xantogenatos, isociocianatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos ou de amónio, isotiocianatode fenilo, isocianato de benzoilo, 1,3-ditiolano-2-tiona e semelhantes. A referida condensação pode ser conduzida de modo conveniente por agitação e opcionalmente por aquecimento dos reagentes num solvente inerte perante o meio reaccional, como seja por exemplo um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno, metilbenseno, dimetilbenzeno, etc.? um hidrocarboneto halogenado, como por exemplo triclorometano, tetraclorometano, clorobenzeno, etc.? um éter, como por exemplo tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,4-oxibisbutano, 1,1-oxibis(2-metoxietano), 1, 2-bis(2-metoxietoxi)etano, etc.? um

solvente dipolar aprótico cotno por exemplo N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, 1-metil-2-pirrolidinona, piridina, metilpiridina, dimetilpiridina, tetra-hidrotiofeno-1,1-dióxido, etc.; ou uma mistura destes solventes. Nalguns exemplos, no entanto, pode ser preferível aquecer os reagentes sem solvente. Para além disso, pode ser apropriado adicionar a mistura reaccional uma base como por exemplo uma amina terciária, por exemplo N,N-dietiletanamina, N-etil-N-(l-metiletil)-2-propanamida, 4-metilmorfolina e outras aminas semelhantes. Quando o referido reagente da fórmula (III) é dissulfureto de carbono, a reacção pode também ser conduzida de forma conveniente num álcool, como por exemplo metanol, etanol, propanol e semelhantes, na presença de uma base, como seja hidróxido de sódio ou de potássio e semelhantes ou em dissulfureto de carbono como solvente e na presença de uma base adequada como seja um halogeneto de alquil-magnésio, por exemplo brometo de etil-magnésio, um alquil-lítio, por exemplo butil-litio, uma amina, por exemplo N, N-dietiletanamina, uma carbodiimida, por exemplo N,N-diciclo-hexilcarbodiimida e outros agentes semelhantes. 0_u, em alternativa, a última reacção pode também ser conduzida num solvente básico, como por exemplo piridina e semelhantes, na presença de um fosfito como por exemplo fosfito de difenilo.

Os compostos da fórmula (i) podem também ser preparados por reacção de um derivado de uma 4,5,6,7-tetra-hidroimidazo/ 4, 5, l-jk_7 Z 1/4__7benzodiazepina da fórmula (IV) com um reagente da fórmula (V), em que X possui o significado anteriormente definido.

Na fórmula (IV) L° é um grupo destacável reactivo, como seja um halogánio, por exemplo cloro ou bromo. São reagentes apropriados da fórmula (V) por exemplo água, ureia, tioureia, um tiossulfato de metal alcalino, por exemplo tiossulfato de sódio e reagentes semelhantes. Esta reacção pode ser conduzida de modo conveniente por agitação e opcionalmente por aquecimento dos reagentes num solvente inerte perante o meio reaccional, como por exemplo água, um álcool, por exemplo metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, butanol, 1,2-etanodiol e semelhantes? ou um hidrocarboneto aromático, como por exemplo benzeno, metilbenzeno, dimeti benzeno, e semelhantês? um hidrocarboneto halogenado, como por exemplo triclorometano, tetraclorometano, clorobenzeno e semelhantes? um eter, como por exemplo tetra-hidrofurano,

1,4-dioxano, 1,1-oxibisbutano, 1,1-oxibis(2-metoxietano), 1,210 -

-bis(2-metoxietoxi)etano, etc.; um solvente dipolar aprótico, como por exemplo N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, dimetilsulfoxido, l-metil-2-pirrolidinona, piridina, metilpiridina, dimetilpiridina, tetra-hidrotiofeno-1,1-dioxido, etc.? ou uma mistura destes solventes. Nalguns casos pode ser apropriado conduzir a referida reacç3o num excesso do reagente da fórmula (V), opcionalmente na presença de um solvente inerte perante o meio reaccional conforme anteriormente definido. Em particular a reacção pode ser conduzida a uma temperatura elevada, mais particularmente à temperatura de refluxo da mistura reaccional. Para além disso, pode ser apropriado adicionar â mistura reaccional uma base como por exemplo uma amina, por exemplo Ν,Ν-dietiletanamina, N-etil-N-(l~metiletil)-2-propanami na, 4-metilmorfolina e outras aminas semelhantes.

Os compostos da fórmula (I) podem também ser obtidos por alguilaçSo em N de um intermediário da fórmula (VI) com um reagente da fórmula R^-W (vil) em gue W representa um grupo destacável reactivo apropriado, como seja um halogénio, por exemplo cloro, bromo ou iodo; ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo benzenossulfoniloxi, 4-metilbenzenossulfoniloxi, metanossulfoniloxi e semelhantes.

R¹-».’ (VII)

-->

N-alguilaçSo

A referida reacção de alguilação em N pode ser conduzida de modo conveniente num solvente inerte perante o meio reaccional como seja, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno, e semelhantes; um álcool inferior, por exemplo metanol, etanol, 1-butanol e semelhantes; uma cetona, por exemplo 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e semelhantes; um éter, como por exemplo 1,4-dioxano, 1,1’-oxibisetano, tetra-hidrofurano e semelhantes; um solvente dipolar aprótico, como por exemplo N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, nitrobenzeno, dimetilsulfóxido, l-metil-2-pirrolidinona e semelhantes ou uma mistura destes solventes. Pode utilizar-se a adição de uma base apropriada, como seja um carbonato de ou um hidrogenocarbonato de um metal alcalino, por exemplo carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio; hidreto de sódio ou uma base orgânica, como seja por exemplo N,N-d.ietiletanamina ou N-(l-metiletil)-2-propanamina e semelhantes para neutralizar o ácido que é libertado durante o decurso da reacção. Em algumas circunstâncias é apropriado a adição de u iodeto, de preferência um iodeto alcalino, por exemplo iodeto de potássio. 0 uso de temperaturas um pouco elevadas e de agitação melhoram a velocidade da reacção.

Os compostos da fórmula (i) em que R^ ê um radical da fórmula (a-3) e o átomo de carbono do referido radical R¹ adjacente ao átomo de azoto que está ligado ao

referido radical R^ contém pelo menos um^ átomo de hidrogénio

1—A representando-se o referido radical por R e os referidos compostos pela fórmula (I-a), podem também ser preparados por alquilação redutiva em N- de um intermediário da fórmula (VI) * 1-—b com uma cetona ou um aldeído da fórmula R =0 (VTII). Na 1 b fórmula (VIII), R ~ representa um radical bivalente geminai derivado de R^ ^a-íí em que dois átomos de hidrogénio geminais são substituídos por =0.

R^”^e0 alquilação -?

(VII) redutiva em N

A referida alguilação redutiva em N pode ser efectuada de modo conveniente por hidrogenação catalítica dos reagentes num solvente orgânico inerte perante o meio reaccional apropriado de acordo com procedimentos de hidrogenação catalítica conhecidos da técnica. A mistura reaccional pode ser agitada e/ou aquecida a fim de aumentar a velocidade de reacção. São solventes apropriados, por exemplo,

água, alcanois-(C^_θ), como por exemplo metanol, etanol,

2-propanol e semelhantes? éteres, como por exemplo 1,4-dioxano e semlhantes? hidrocarbonetos halogenados, por exemplo triclorometano e semelhantes? solventes apróticos dipolares, por exemplo N,N-dimetilformamiâa, dimetil-sulfóxido e semelhantes? esteres, por exemplo acetato de etilo e semelhantes? ou uma mistura destes solventes. A expressão procedimentos de hidrogenação catalítica conhecidas da técnica significa gue a reacção é levada a efeito sob atmosfera de hidrogénio e na presença de um catalisador apropriado, como por exemplo paládio sobre carvão, platina sobre carvão e semelhantes. A fim de evitar a continuação indesejável da hidrogenação de determinados grupos funcionais nos reagentes e nos produtos da reacção pode ser vantajoso adicionar um veneno do catalisador apropriado à mistura reaecional, por exemplo tiofeno e semelhantes. Em alternativa, a referida alquilação em N pode também ser efectuada seguindo procedimentos conhecidos da técnica por tratamento de uma mistura dos reagentes com agitarão e, se pretendido, com aquecimento com um redutor como seja, por exemplo boro-hidreto de sódio, cianchoro-hidreto de sódio, ácido fórmico ou um seu sal, especialmente ao sal de amónio.

Os compostos da fórmula (I) em que X e S, que podem ser representados pela fórmula (I-b-2), podem ser preparados por tionação dos compostos da fórmula (i) em que X é 0, que são representados pela fórmula (l-b-1), com 2,4-bis (4-metoxifenil)-l, 3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-dissulfureto (reagente de Lawesson) num solvente inerte perante o meio reaccional adequado. Estes solventes são por exemplo hidrocarbonetos aromáticos, como por exemplo benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno, solventes apróticos dipolares, como por exemplo triamida hexametilfosfórica (HMPA) e outros solventes semelhantes.

Em alternativa, os compostos da fórmula (lb-2) podem também ser obtidos por tionação dos compostos da fórmula (I-b-1) com pentassulfureto de fósforo.

Os compostos da fórmula (l-b-2) podem também ser obtidos por tiaçSo directa de uma tetra-hidroimidazojfê, S-jky/Tl, 4__7-bensodiazepina da fórmula (IX) com enxofre elementar a uma temperatura elevada.

A referida reacção pode ser conduzida de modo conveniente sem um solvente a uma temperatura superior a 200°C, de preferência a uma temperatura entre 230 e 25O°C.

Os compostos da fórmula (I-b-2) podem em alternativa ser preparados por uma combinação das reacções e de tiocarbonilação de uma 9-nitrobenzodiazepina da fórmula (X) na qual presença de um sulfureto ou de um hidrogenossulfureto de um metal alcalino e de dissulfureto de carbono.

A referida combinação de redução e tio carbonilação pode ser conduzida de modo conveniente por agitação dos reagentes num solvente inerte perante o meio reac cional, opcionalmente a uma temperatura elevada.

Os compostos da fórmula (I) podem também ser preparados por ciclização de um benzimidazolo da

fórmula (XI) num soolvente inerte perante o meio reaccional apropriado, opcionalmente na presença de uma base e opcionalmente a uma temperatura elevada.

ciclização

-> (I)

Na fórmula (XI), W representa um grupo destacável reactivo conforme definido anteriormente na presenÇa memória descritiva. A referida reacção de ciclização pode ser conduzida de modo conveniente por agitação e, se pretendido, por aquecimento da matéria prima. São solventes adequados, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno e semelhantes, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo triclorometano, tetraclorometano, clorobenzeno e semelhantes: éteres, como por exemplo tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e semelhantes; solventes apropriados dipolares, por exemplo N,N-âimetilforamàmida, Ν,Ν-dimetilacetamida, acetonitrilo, dimetil-sulfóxido, piridina e semelhantes. Podem utilizar-se de modo conveniente bases na referida reacção de ciclização, por exemplo carbonatos, hidrogenocarbonatos, hidróxidos, óxidos, amidas ou hidretos de um metal alcalino ou alcalino-terrosos e bases semelhantes. Nalgumas casos pode ser vantajoso adicional à mistura reaccional um iodeto, de preferência um iodeto de um metal alcalino, por exemplo iodeto de potássio.

Em todas as preparações anteriores assim como nas que se seguem, os produtos da reacção podem ser iso17 lados a partir da mistura reaccional e, se necessário, purificados de acordo com metodologias geralmente conhecidas da técnica.

Alguns dos intermediários e matérias primas das preparações anteriores são compostos conhecidos, os quais podem ser preparados de acordo com metodologias conhecidas da técnica de preparação dos referidos compostos ou de compostos semelhantes e alguns intermediários são novos. Em seguida descrever-se-ão mais em pormenor vários dos referidos métodos de preparação.

Os intermediários da fórmula (li) podem em geral ser preparados a partir de uma 9-aminobenzodiazepina da fórmula (Il-a) seguindo procedimentos de reacção de alquilação em N como descritos anteriormente para a preparação dos compostos da fórmula (i) e (i-a) a partir de um intermediário de fórmula (VI) com um agente de alquilação (VII) ou com um aldeído ou uma cetona da formula (VIII).

R¹-^ (VII) ou ---> (II) (VIII)

A fim de simplificar os esquemas reaccionais que se seguem, os intermediários alquilados em N em que R possui o significado anteriormente definido para a fórmula (I) e osjântermediários não substituídos em N⁴ (em que R·*· e substituído por hidrogénio) serão representados segui damente por fórmulas em que N⁴ é substituído com R^1H, sendo

R definido por R e hidrogénip. Nos intermediários (XII), (XIII), (XV), (XVI), (XVIII) e (XIX) do esquema 1 apresentado 1H em seguida, R define também um radical da fórmula

(a-5) (a-6)

Ag referidas amidas intermediárias podem ser preparadas de modo convenientemente seguindo os seguintes procedimentos de acilação em N conhecidos da técnica a partir dos intermediários correspondentes em gue R é hidrogénio e podem ser reduzidas para se obter os intermediários alguilados em N-correspondentes com hidretos metálicos complexos ou hidretos como descrito na reacção da fase A do Esquema 1. Em todos os esquemas reaccionais seguintes, os intermediários em que R é hidrogénio podem *1 tt *1 também ser convertidos em intermediários em que R¹ é R^x seguindo os procedimentos de alguilação em N anteriormente descritos com um reagente de auqlúilação da fórmula R -W X b (VII) ou com um aldeído ou cetona da fórmula R =0 (VIII).

Os intermediários da fórmula (II-H), que representam os intermediários das fórmulas (li) e (Il-a), podem ser preparados de um modo geral seguindo as fases de reacção apresentadas no esquema reaecional 1 seguinte.

1Η

A: redução de nitro a amina (se R = acilo; também redução de amida a amina)

B: nitração

C: ciclização

D: activação de -OH a -V/

E: alquilação em N: R^1HHH-CH(R²)-CH(R⁵)0H (XXI)

Os derivados da anilina no esquema reaccional anterior podem ser preparados de módo conveniente por redução dos derivados de nitrobenzeno correspondentes seguindo procedimentos de redução de nitro e amina conhecidos da técnica (fase de reacção A). A referida redução pode ser conduzida de modo conveniente por tratamento dos referidos nitrobenzenos com um redutor, como seja um hidreto metálico complexo, por exemplo hidreto de alumínio e lítio; um hidreto, por exemplo diborano, hidreto de alumínio e semelhantes, num solvente inerte perante o meio reaccional, como por exemplo 1,1‘-oxibisetano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e semelhantes, opcionalmente na presença de um cossolvente como seja um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno, metilbenzeno e semelhantes, e, se pretendido, a uma temperatura elevada. Em alternativa, a referida redução pode também ser efectuada por tratamento dos referidos derivados de nitrobenzeno com ditionito de sódio, sulfito de sódio, hidrogeno-sulfito de sódio, cloreto detitânio (III) e redutores semelhantes num solvente adequado, em particular em água.

A referida redução de nitro a amina pode também ser conduzida seguindo procedimentos de hidrogenação catalítica conhecidos da técnica. Por exemplo, a referida redução pode ser efectuada agitando os reagentes sob atmosfera de hidrogénio e na presença de um catalisador apropriado, como seja por exemplo paládio sobre carvão, platina sobre carvão, níquel de Raney e semelhantes. São solventes adequados, por exemplo, água, alcanóis, por exemplo, metanol, etanol e semelhantés, e ésteres, por exemplo acetato de etilo e semelhantes. A fim de melhorar a velocida de da referida reacção de redução pode ser vantajoso elevar a temperatura e/ou a pressão da mistura reaccional. É possível evitar o prosseguimento da hidrogenação de certos grupos funcionais nos reagentes e nos produtos da reacção por adição de um veneno do catalisador, como por exemplo tiofeno e semelhantes, à mistura reaccional.

Oscterivados de nitrobenze.no no esquema reaccional 1 anterior podem ser preparados a partir de derivados de benzenamina seguindo procedimentos de nitração conhecidos da técnica (fase de reacção B). P_or exemplo, as matérias primas podem ser nitradas por tratamento com ácido nítrico concentrado ou fumante na presença de acido sulfúrico concentrado e opcionalmente na presença de um cossolvente como seja, por exemplo um hidrocarboneto halogenado, por exemplo diclorometano, triclorometano, tetraclorometano e solventes semelhantes. Em alternativa, a referida nitração pode em alguns casos também ser realizada por adição de um nitrato da matéria prima a ácido sulfurico concentrado.

Os derivados dê benzodiazepinas (II-H), (XII) e (XIII) podem ser obtidos a partir dos derivados de anilina correspondentes (XIV), (XV) e (XVI) (Fase de reacção C) seguindo procedimentos de ciclização como os descritos anteriormente na presente memória descritiva para a preparação dos compostos da fórmula (l) a partir de intermediários da fórmula (XI).

Os referidos derivados da anilina em gue W é um grupo destacável reactivo conforme definido anteriormente podem por sua vez ser preparados a partir dos alcanóis correspondentes por tratamento com um reagente de halogenação, como seja por exemplo cloreto de tionilo, cloreto de fosforilo, triclòreto de fósforo e semelhantes; ou por tratamento com um reagente de sulfonação, por exemplo cloreto de metanossulfonilo, cloreto de 4-metilbenzenossul fónilo e semelhantes (F_ase de reacção d). Os referidos alcanóis podem ser preparados por alquilação em N de modo apropriado de derivados substituídos do benzeno das fórmulas (XX), (XXII) ou (XXIII) com um derivado de aminoetanol da 1H 2 *3 fórmula R NH-CH(R )-CH(R )0H (XXI) seguindo procedimentos de alquilação em N conhecidos da técnica como os descritos anteriormente na presente memória descritiva (Fase de reacção E).

Os intermediários da fórmula (II-H) podem também ser obtidos seguindo as fases de reacção apresentadas no esquema reaccional 2 seguidamente. As fases de reacção designadas por A a D referem-se às fases de reacção análogas descritas no esquema reaccional anterior.

exemplo os intermediários da fórmula (ΙΙ-Π) podem também ser preparados a partir de uma 9-amino- ou 9-nitrobenzodiazepina-5-ona da fórmula (XXIV) o u (XX V) por redução com um hidreto metálico complexo, por exemplo hidreto de lítio e alumínio e semelhantes, num solvente inerte perante o meio reaccional como seja por exemplo 1. 2-dimetoxietano, 1,l-oxibis(2-metoxietano), 2,5,8,11-tetraoxadecano, metoxibenzeno e solventes semelhantes (fases da reacção 3? e G), A fim de aumentar a velocidade da referida reacção de redução pode ser vantajoso empregar um excesso do redutor e conduzir a referida reacção a uma temperatura elevada da mistura reaccional, em particular a temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Os intermediários da fórmula (XXV) podem ser am alternativa obtidos a partir de um nitrobenzeno substituído de modo apropriado (XXXVI) por uma reacção de condensação (fase de reacção H) com um reagente diamina R NH-CH(R )-NH₂ da fórmula (XXXVII) num solvente inerte perante o meio reaccional adequado como seja um alcanol, por exemplo metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol e semelhantes í um hidrocarboneto aromático por exemplo benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno e semelhantes; um hidrocarboneto halogenado, por exemplo triclorometano, tetraclorometano e semelhantes; um éter, por exemplo tetra-hidrof urano, 1,4-dioxano, 1,l’-oxibisbutano, 1,1’-oxibis(2-metoxietano) e semelhantes; uma cetona, por exemplo 2-propanona, 4-metil-2-psntanona e semelhantes; um solvente aprótico dipolar, por exemplo N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, dimetil-sulfóxido e semelhantes; ou uma mistura destes solventes. Pode ser apropriado adicionar uma base tal como

um carbonato de um metal alcalino ou alcalino terroso, por exemplo carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio e semelhantes, à mistura reaccional. A referida reacção de condensação pode ser conduzida de modo conveniente a uma temperatura elevada, em particular à temperatura de refluxo da mistura reaccional.

P: redução de amina a amida

G: redução de (nitro a amina) e de (amida a amina)

H: ciclização: (XXXVII)

I: reacção de acilação era N; R^1HNH-CH(R²)-0H(R⁵)OH (XXI)

Os derivados amidas (XXX), (XXXI) e (XXXIl) no mesmo esquema reaccional anterior podem ser preparados de modo conveniente por acilação em N de uma etanolamina da fórmula R^^NH-CHÍR^J-CHÍR^ÍOH (XXI) com um derivado do ácido 2-aminobenzoico substituído de modo apropriado da fórmula (XXXIII), (XXXIV) ou (XXXV) em que L¹ representa hidroxilo ou um grupo destacável como seja halogénio, por exemplo cloro ou bromo, alquilcarboniloxi, por exemplo acetilo, alquiloxi, por exemplo metoxi, eto»i e semelhantes, ou imidazolilo e grupos destacáveis semelhantes. A referida reac ção de acilação em N (fase de reacção I) pode ser efectuada por agitação dos reagentes num solvente inerte perante o meio reaccional, opcionalmente a uma temperatura elevada.

Nos casos em que lA representa hidroxilo, a referida reacção de acilação em N pode também ser efectuada por tratamento das matérias primas com reagentes capazes de formar amidas, como por exemplo N,N-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) opcionalmente na presença de um catalisador, hidroxibenzotiazolo (HOBT) ou 4-dimetilaminopiridina (DI4AP); iodeto de 2-cloro-1-metilpiridinio, 1,1-carbonilbis ₍/~’lH-imidazolo__7, 1,1*-sulfonilbis /IH-imidazoloe reagentes semelhantes. São solventes adequados hidrocarbonetos halogenados, por exemplo diclorometano, triclorometano e semelhantes, éteres, por exemplo tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e semelhantes, solventes apróticos dipolares, por exemplo N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, piridina e semelhantes; ou misturas destes solventes.

em que R'

Os intermediários da fórmula (II-H) é hidrogénio, que são representados pela fórmula:

podem também ser preparados a partir de uma benzotiazepinadiona da fórmula

(XXXVIII), seguindo procedimentos de redução conforme descrito anterior· mente na presente memória descritiva para a conversão de intermediários (XXIV) ou (XXV) no intermediário (II-H). A preparação dos intermediários da fórmula (XXXVIII) pode em geral ser conduzida seguindo as vias reaccionais descritas no esquema 3 seguinte.

Em tddos os esquemas reaccionais que se seguem, os compostos em que R é hidrogénio, são designados acrescentando o sufixo α à sua referência numérica.

COOR r<-£<V _rj/^TOOR (IL) (L) νη_{2 R}/AoO_R (XLvm) ο

(XLVI)

J: redução de(nitro e amina) e/ou de amida a amina alifática

K: ciclização a benzodiazepinadiona

L: aciLação em R de R^1HNH-CH(R²)-COOR (XiVXI)

Em vários dos intermediários apresentados no esquema 3, por exemplo em (XXXVIII), (XXXIX), (XL), (XLl), (XLIl) e (XLIIl), é também possível reduzir selectivamente grupos como o grupo nitro, o grupo ester e/ou o grupo amida alifática, na presença do grupo amida aromática (fase d reacção J). A referida redução selectiva pode ser efectuada por tratamento da matéria prima apropriada com um hidreto metálico complexo, comopor exemplo hidreto de lítio e alumínio num solvente inerte perante o meio reaccional, como por exemplo tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e semelhantes. Em alternativa, a referida redução selectiva pode também ser efectuada por tratamento da matéria prima apropriada com hidreto de sódio e de bis(2-metoxietoxi)-alumínio ou com boro -hidreto de sódio na presença de um sal metálico adequado, como por exemplo cloreto de cálcio, cloreto de cério(III), cloreto de alumínio, cloreto de zircónio(iv) e sais metálicos semelhantes, num solvente inerte perante o meio reaccional, em particular em éter.

As benzodiazepinadionas no esquema 3 podem ser obtidas por ciclização (fase de reacção k) dos intermediários aciclicos correspondentes da fórmula (XLI), (XLII), e (XLIIl). em que R representa um grupo como por exemplo alquilo- (^cj__g) ou arilo,

a) por aquecimento com um solvente sob atmosfera inerte, opcionalmente a pressão reduzida;

b) por tratamento com um catalisador bifuncional, como por exemplo ácido acético, 2-hidroxipiridina, pirazolo, 1,2,4-triazolo e semelhantes, num solvente inerte perante o meio reaccional como seja um hidrocarboneto aromático, por exemplo metilbenzeno, dimetilbenzeno e semelhantes, opcionalmente a uma temperatura elevada;

ou =--,-..3+

c) por hidrólise do óster e subsequente tratamento do ácido carboxílico correspondente '( R = H) com um áci· do apropriado, como seja um ácido halogenidrico, por exemplo ácido clorídrico? ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácidos semelhantes? ou com um agente de halogenação, como por exemplo cloreto de tionilo e semelhantes.

Os referidos intermediários por sua vez podem ser preparados a partir de um ácido aminado protegido apropriado da fórmula R^1H-NH-CH(R²)-COOR (XLVII) em que R é alquilo- ou arilo, por uma reacção de acilação em N (fase de reacção L) com um derivado do anidrido isatóico substituído apropriado ou um derivado do ácido 2-aminobenzoico apropriado, por agitação dos reagentes à temperatura de refluxo num solvente inerte perante o meio reaccional como por exemplo triclorometano, piridina e solventes semelhantes.

Os intermediários da fórmula (iI-H-a) podem am alternativa ser preparados a partir de derivados da benzodiazepina-2-ona seguindo os procedimentos descritos no esquema 4.

Esquema 4

(XX) (XXII) (ΧΧΙΠ)

M: alguilação- em Ν de R^LHNH-CH(R²)-COOR (XLVI)

Os intermediários da fórmula (II-H) em

3 Ο.

gue R é aIqui10-(0-^), radical gue se representa por R' .os guais correspondem à fórmula

(Π-b)

podem ser preparados por redução de uma amina (XXIV-b) ou de uma imina (LVIl) seguindo procedimentos de redução conforme descritos anteriormente na presente memória descritiva para a preparação de (II-H) a partir de (XXIV) ou de (XXV).

(LVIl)

A imina (LVIl) pode ser preparada por redução de um derivado nitro (LVIII) na presença de hidrogénio e de um catalisador metálico adequado, como seja por exemplo paládio sobre carvão, óxido de platina e catalisadores semelhantes. A acetona da fórmula (LVIII) pode ser por sua vez preparada a partir de um ácido 2-amino-3-nitrobenzoico ou de um seu derivado funcional (XXXIV) e de uma a-aminocetona (LIX) seguindo procedimentos de acilação em N conhecidos da técnica.

(XXI V-b) e/ou (LVII)

Os intermediários da fórmula (IV) podem em geral ser preparados a partir de compostos da fórmula (l-b-1) por reacção com um reagente de halogenação como seja por exemplo cloreto de fosforilo, tricloreto de fósforo, tri brometo de fósforo, cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo e reagentes semelhantes, opcionalmente a uma temperatura em particular à temperatura de refluxo da mistura reaccional e opcionalmente na presença de uma base como seja por exemplo carbonato de sódio, hidrocarbonato de sódio, carbonato de potássio e semelhantes. A reacção pode ser conduzida num excesso do reagente de halogenação como solvente e opcionalmente pode usar-se também um solvente inerte perante o meio reaccional como seja um hidrocarboneto aromático ou um éter.

Os intermediários da fórmula (VI) podem ser preparados a partir de intermediários da fórmula (Il-a) seguindo a reacção de condensação com um reagente da fórmula L-C(=X)~L (II) conforme descrito anteriormente na presente memória descritiva para a preparação de compostos da fórmula (I) a partir de intermediários da fórmula (li).

Os intermediários da fórmula (vi) podem ser obtidos a partir de um composto benzilado da fórmula (i-c) seçuin

do procedimentos de hidrogenólise conhecidos da técnica.

R

A referida reacção de desbenzilação pode ser efectuada por agitação de um composto da fórmula (i-c) num solvente inerte perante o meio reaccional apropriado na presença de um catalisador metálico adequado e sob atmosfera de azoto. São solventes adequados por exemplo alcanóis, por exemplo metanol, etanol e semelhantes; ésteres carboxílicos por exemplo acetato de etilo, ácido carboxilicos, por exemplo ácido acético e ácido propanóico, e semelhantes. Como exemplos de catalisadores metálicos apropriados podem mencionar-se paládio sobre carvão, platinasobre carvão e catalisadores semelhantes. A fim de evitar a continuação da hidrogenação da matéria prima e/ou do produto da reacção pode ser apropriado adicionar um veneno do catalisador à mistura reaccional, por exemplo tiofeno.

Os intermediários da fórmula (VI) em que X é S, que podem ser representados pela fórmula (VI-b-2), podem ser preparados por tionação de um intermediário da fór mula (vi-b-l) seguindo os procedimentos descritos anteriormente na presente memória descritiva para a preparação dos compostos da fórmula (l-b-2) a partir de (l-b-1).

reacção de tionação

Os intermediários da fórmula (XII)

1H / / em que R e hidrogénio, que são representados por (Xll-a), podem também ser obtidos por reacção de um nitrobenzeno substituído de forma adequada (IX) e de um reagente diamina da fórmula (IXI). Neste caso Y é hidrogénio ou um grupo protector eliminável como por exemplo alquil- (C^ ^-carbonilo, por exemplo acetilo, tricloroacetilo e semelhantes? um grupo benzilo, um grupo alquiloxi-(C^g)-carbonilo, por exemplo 1,1-dimetiletiloxicarbonilo e grupos semelhantes usados normalmente para proteger o grupo amina.

í°2

4' halo

Y

H

A referida reacção podé ser conduzida por condensação do reagente diamina da fórmula (LXI) com o nitrobenzeno da fórmula (LX), opcionalmente com remoção do grupo protector por hidrólise alcalina ou ácido ou por hidrogenação catalítica e redução do intermediário deste modo obtido (LXII). A referida reacção de condensação pode ser conduzida de modo conveniente num solvente inerte perante o meio reaccional adequado como seja um alcanol, por exemplo metanol, etanol, 2-propanol, 1-but.anol e semelhantes? um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno, metilbenzeno, di metilbenzeno e semelhantes, um bidrocarboneto halogenado, por exemplo triclorometano, tetraclorometano e semelhantes? um éter, por exemplo tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,1*-oxibisutano, 1,1’-oxi(2-metoxietano) e semelhantes? uma cetona, por exemplo 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e semelhan tes? um solvente aprótico dipolar, por exemplo N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetil-sulfóxido e semelhan tes? ou uma mistura destes solventes. Pode ser apropriado adicionar a mistura reaccional uma base como seja um carbonato de um metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo

carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio e semelhantes. A referida reacção de condensação pode ser conduzida de modo conveniente a uma temperatura elevada, em particular à temperatura de refluxo da mistura reaccional. As referidas reduções no procedimento anterior podem ser conduzidas de modo conveniente por reacção das iminas intermediárias com um redutor adequado como seja por exemplo boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio e redutores semelhantes.

Em todos os esguemas reaccionais anteriores a designação química dos intermediários define a mistura de todas as formas isoméricas estereoguimicas possíveis misturas de várias formas isoméricas estereoquimicas possíveis como, por exemplo, misturas diastereoméricas, misturas enantioméricas, por exemplo racematos e misturas enriquecidas num enantiómero? e as formas isoméricas dos enantiómeros puros da estrutura básica molecular.

As formas isoméricas estereoquimicas dos intermediários descritos nos esguemas reaccionais anteriores e dos compostos da fórmula’ (i) podem ser obtidos por aplicação de procedimentos conhecidos da técnica. Por ©xemplo, é possível separar os diastereómeros por métodos de separação física, como destilação, cristalização seleetiva e técnicas cromatográficas, como por exemplo distribuição em contra-corrente, cromatografia líquida e técnicas semelhantes.

já possível obter de modo conveniente os intermediários enantiomericamente puros a partir das formas isoméricas enantiomericamente puras das matérias primas adequadas, desde que as reacções que se seguem ocorram de modo estereoespecífico. São matérias primas enantioméricamen te puras de interesse particular para utilização nos esquemas reaccionais anteriores ácidos aminados e/ou os seus deriva? 1H 2 dos substituídos da formula R NH-CHR -COOR (XLVIl), e os álcoois aminados correspondentes e/ou os seus derivados substi38

—ⁱr^KW8mia!S2ssai2a-j_Jl^,.„. SSSBESF¹'·*J>

fcuidos da fórmula R^1HNH-CH (R ²) -CH (R³) OH (XXl)

Em alternativa é possível também obter intermediários enantiomericamente puros por separação dos racematos correspondentes, por exemplo por cristalização selectiva dos respectivos sais diastereomericamente com agentes de resolução opticamente activos, por cromatografia de derivados diastereomericos, por cromatografia do racemato através de uma fase estacionária guiral ou por técnicas semelhantes.

Os compostos da fórmula (I), apresentam propriedades antivirais e especialmente anti-retrovirais.

Até recentemente os retrovirus eram considerados agentes patogénicos apenas responsáveis por várias doenças de animais de sangue quente não considerados o Homem, ao contrário dos virus, dos quais se sabia desde há bastante tempo serem causadores de numerosasdoenças em animais de sangue quente incluindo o Homem. No entanto, desde gue se verificou que um retrovirus, o Virus da imunodefi ciência Humana (HIV), também conhecido como LAV, HTLV-III ou ARV, é o agente etiológico da Síndroma da Imuno-D_eficiência Adquirida (SIDA) em seres humanos, as infecções por retrovirus e o tratamento de pacientes afectados por estas infecções tem sido alvo de extraordinária atenção. 0 virus HIV infecta de preferência e destrói as células T4 humanas ou altera a sua função normal, em particular a coordenação com o sistema imune. Como resultado, um paciente infectado possui um número sempre decrescente de células T4, as quais para além disso tem um comportamento anormal. D_este modo, o sistema de defesa imunológico não possui capacidade para combater as infecções e as neoplasias e os pacientes infectados pelo HIV normalmente morrem de infecções oportunistas, como por exemplo de pneumonia, ou de cancro, e não como resultado directo das infecções pelo HIV.

Outras condições associadas com a infecção pelo HIV incluem trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infecção do sistema nervoso central caracterizado por uma desmielização progressiva, de onde resulta demência e sintomas como disartria progressiva, ataxia e desorientação. A infecção pelo HIV, para além disso, foi também associada com neuropatia periférica, com linfadenopatia generalizada progressiva (PGL) e com o complexo relacionado com SIDA (ARC). As propriedades antivirais e em particular anti-HIF dos compostos da formula (i) sugerem que os referidos compostos são agentes quimioterepauticos antivirais úteis para a profilaxia ou para o tratamento de animais de sangue quente que sofram de infecções virais, e em particular para o tratamento de pacientes humanos infectados pelo virus HIV.

Devido às suas propriedades antivirais e em particular anti-retbovirais, os compostos da fórmula (v), os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas isoméricas estéreoquimicas são úteis no tratamento de animais de sangue quente infectados com virus, em particu lar retro-virus ou para a profilaxia dos referidos animais de sangue guente. Em geral os compostos da presente invenção podem ser úteis para o tratamento de animais de sangue quente infectados com virus cuja existência seja mediada por ou depende da enzima transcritase inversa. São exemplos de infecções por retrovirus humanas por exemplo as infecções por HIV e por HTLV-I (virus T-linfotrópico humano tipo (i), que causa leucemia e linfoma. Como um exemplo de uma infecção animal que não afecta os seres humanos pode mencionar-se o FeLV (virus da leucemia humana) que causa leucemia e imunodeficiência, As condições que podem ser evitadas ou tratadas com os compostos da presente invenção, especialmente as condições associadas com o HIV e outros retrovirus patogénicos, incluem a SIDA, o complexo associado com a SIDA (ARC), a linfodenopatia generalizada, progressiva (PGL), bem como as doenças crónicas do SNC provocadas por retrovirus, como por exemplo demencia e esclerose múltiplas media40

das pelo HIV,

Tendo etn consideração a sua actividade antiviral, em particular anti-retrovirai, os compostos da presente invenção podem ser incorporados ém formulações em várias formas farmacêuticas para administração. A fim de preparar as composições farmacêuticas da presente invenção, combina-se uma quantidade eficaz do composto que se pretende usar, sob a forma dum sal de adição de base ou de ácido, como ingrediente activo, numa mistura intima com uma substância veicular farmaceuticamente aceitável, substancia veicular que pode tomar formas muito variadas em função da forma de preparação pretendida para administração. E_stas composições farmacêuticas são de preferência constituidas por formas de dosagem unitária adequada, de preferência, para administração oral, rectal, percutânea ou por injecção parenteral. Por exemplo para a preparação de composições sob uma forma de dosagem oral, podem utilizar-se quaisquer dos meios farmacêuticos usuais, como seja, por exemplo, água, glicois, óleos, álcoois e semelhantes no caso de preparações orais líquidas, como por exemplo suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou substâncias veiculares sólidas, como por exemplo amidos, açucares, caolino, lubrificantes, aglamerantes, desintegrantes e semelhantes no caso de pós, pilulas, cápsulas e comprimidos. Em virtude da sua facilidade de administração os comprimidos e as cápsulas representam as formas de dosagem unitária oral mais vantajosa, caso em que obviamente se podem utilizar substâncias veiculares sólidas. Para composições parenterais, a substância veicular é constituída habitualmente por água esteril, pelo menos numa proporção importante, se bem que possa conter ainda outros ingredientes, por exemplo para facilitar a solubilidade. P_odem preparar-se por exemplo soluções injectáveis em que a substância veicular ê constituída por solução salina, solução de glucose ou uma mistura de soluções salinas e de glucose. Podem preparar-se também suspensões injectáveis em que se podem utilizar substâncias

veiculares líquidas apropriadas, agentes de suspensão e semelhantes. Nas composições adequadas para administração percutânea, a substancia veicular é constituida opcionalmente por agentes que promovam a penetração adequada e/ou molban tes, opcionalmente combinados com aditivos adequados de qualquer natureza em menores proporções, aditivos que não devem causar qualquer efeito nocivo sobre a pele. Ds referidos aditivos podem facilitar a aplicação sobre a pele e/ou podem ser úteis para a preparação das composições pretendidas. Estas composições podem ser administradas de vários modos, por exemplo sob a forma de pensos transdérmicos, de spot-on ou de pomadas. Os sais de adição de ácido dos compostos (I) são obviamente mais adequados para a preparação de composições adequadas devido a respectiva solubilidade em água mais elevada, á especialmente vantajoso formular as referidas composições farmacêuticas em formas de dosagem unitárias para facilitar a administração e a uniformidade da dosagem. Por formas de dosagem unitárias pretende-se significar na presente memória descritiva e nas reivindicações anexas unidades discretas fisicamente adequadas para a apresentação de doses unitárias, contendo cada unidade uma quantidade pre-determinada do ingrediente activo calculada de modo a produzir o efeito terapêutico pretendido em associação com a substância veicular farmaceuti camente necessária. São exemplos destas formas de dosagem unitárias comprimidos(incluindo comprimidos ranhurados e compremidos revestidos), cápsulas, pílulas, saquetas de pó, hóstias, soluções ou suspensões injectáveis, colheres de chá, colheres das de sopa e semelhantes, e múltiplos destas unidades.

A presente invenção refere-se igualmente a um método para o tratamento de afecções virais em animais de sangue guente que sofram das referidas afecções orais por administração de uma quantidade antiviral eficaz de um composto da fórmula (I), um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou uma sua forma estereoisomérica.

Os especialistas na matéria do tratamento de afecções virais podem facilmente determinar a quantidade antivirai eficaz a partir dos resultados de ensaios apresentados na presente memória descritiva. Sm geral considera-se que uma quantidade eficaz está compreendida entre 0,1 mg/kg e 200 mg/kg de peso corporal, e em especial entre 1 mg/kg e 50 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose recomendada em duas, três quatro ou mais sub-doses a intervalos apropriados no decurso do dia. As referidas sub-doses podem ser formuladas como formas de dosagem unitárias, por exemplo contendo de 1 a 1000 mg, e em especial de 5 a 200 mg do ingrediente activo por forma de dosagem unitária.

Os exemplos que se seguem destinam-se a elucidar mais completamente a presente invenção sem limitarem o seu âmbito. Sempre que nada ou em contrário seja referido, todas as partes mencionadas nos exemplos são em peso.

Parte experimental

A. Preparação dos intermediários

Exemplo 1

a) Agitou-se durante 30 minutos à temperatura de refluxo uma solução de 2,6 partes de 2-bromo-3-nitrobenzoa to de metilo, 1,75 partes de N-/“(2-amino-l-metil)-etil)_/-benzenometanamina e 1,06 partes de carbonato de sódio em 8 partes de 1-butanol. Evaporou-se a mistura reaccional e diluiu-se o resíduo com 20 partês de água. Extraíu-se o produto com tritlorometano (2x30 partes) e secaram-se os extractos combinados, filtrou-se e evaporaram-se. Converteu-se o resíduo no cloridrato. S_eparou-se o produto por filtração, lavou-se com 2-propanol e secou-se, obtendo-se 3,4 partes (89,5%) de cloridrato de 2-/~/”2-metil-2-/ (fenilmetil) -amino_i_/'-etil_7-3-nitroben- 43 -

zoato cie metilo; p.f. 2O4°C (interm. 1).

b) Agitou-se durante uma hora à temperatura de refluxo uma mistura de 3,8 partes do intermediário 1; 15 partes de uma solução de hidróxido de sódio 2 N e 4 partes de 2-propanol. Durante o refluxo, adicionou-se uma solução de 3 partes de ácido clorídrico concentrado e 5 partes de água. Após ter arrefecido, separou-se o produto precipitado por filtração, lavou-se com agua e recristalizou-se a partir de ácido acético, obtendo-se 3 partes (82%) de ácido 2-/ / / 2-metil-2-/~ (fenilmetil) -amino_7-etil_J7~amino7 -3-nitrobenzóico; p.f. 227°C (interm. 2).

c) Agitou-se durante duas horas à temperatura de refluxo uma mistura de 189,3 partes do intermediário 2; 400 partes de cloreto de tionilo e 400 partes de metilbenzeno. Evaporou-se a mistura reaccional e retomou-se o resíduo em 600 partes de metilbenzeno. Neutralizou-se a mistura com NaHCOg (ag.). Separou-se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e concentrou-se. Deixou-se o resíduo em repouso Λ temperatura ambiente. Separou-se o pre cipitado por filtração, lavou-se com 2-propanol e 1,1'-oxibisetano e secou-se, obtendo-se 123,5 partes do produto. Evaporaram^ -se as águas mães e recristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanol em ebulição. Separou-se o produto por filtração à temperatura ambiente, lavou-se com

2-propanol e 1,1‘-oxibisetano e secou-se, obtendo-se mais 23 partes do produto. Recristalizou-se as fracções combinadas a partir de etanol, obtendo-se 137 partes (85%) de 2,3,4,5-tetra-hidro-3-metil-9-nitro-4-(fenilmetil)-1H-1,4-benzodiazepina-5-ona; p.f.

— O —

125 G (interm. 3).

d) A uma suspensão sob agitação a refluxo de 14 partes de hidreto de lítio e alumínio em 40 partes de benzeno e 50 partes de tetra-hidrofurano adicionou-se uma solução de 20, 2 partes do intermediário 3 em 200 partes de tetra-hidrofurano. Continuou-se a agitação à temperatura de refluxo durante 2,5 horas. Após arrefecimento em banho de gelo, adicionou-se sucessivamente água, NaOH a 15% e água. Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-as o filtrado. Co-evaporou-se o resíduo com 40 partes de metilbenzeno, obtendo-se 19,8 partes (87,6%) de 9-amino-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-3-metil-4-(fenilmetil)-lH-l,4-benzodiazepina (gue foi usada na fase seguinte de reacção sem gualgus purificação adicional) (interm. 4).

e) Aqueceu-se uma mistura de 19,8 partes do intermediário 4 e 7,2 partes de ureia a uma temperatura de 210 a 22O°C até cessarem a formação de espuma e a libertação da gás amoníaco (cerca de 10 min.). Após arrefecimento até 1OO°C, adicionaram-se 120 partes de HC1 1 N. S_eparou-se a solução do resíduo oleoso por decantação, levou-se à ebulição com carvão activo e filtrou-se. Após arrefecimento, tornou-se o filtrado básico com amónia e extraíu-se com triclorometano (75 e 150 partes). Secaram-se os extractos combinados, filtraram-se e evaporaram-se. Triturou-se o resíduo em 2-propanol e em seguida cristalizou-se a partir do etanol e da 4-metil-2-pentanona. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 2,5 partes (11,5 %) de 4, 5, 6, 7-tetra-hidro-5-metil-6(fenilmetil)-imidazo /4, 5, l-jk_7 /”l, 4__7-lr 4-benzodiazepina-2 (lH)-ona; p.f. 2O5°C (interm. 5).

f)

Hfdrogenou-se a pressão normal e a 38°C uma mistura de 8 partes do intermediário 5 em 80 partes de ácido acético com 1 parte de catalisador de paládio sobre carvão a 10%. Após ter sido consumida a quantidade calculada de hidrogénio, separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Retomou-se o resíduo em 75 partes de água e tornou-se a mistura reaccional básica com 30 partes de amónia concentrada. Deixou-se a mistura cristalizar à temperatura ambiente Separou-se o produto por filtração e recristalizou-se partir do 2-propanol, obtendo-se 3,7 partes (66,8%) de 4, 5,6, 7-tetra-hidro-5-metil-imidazo-2f4, 5, l-jk_7 / 1,4__7-l, 4-benzodiazepina-2 (1H)-ona; p. f. 190,5°C (interm. 6).

Exemplo 2

a) A uma mistura arrefecida (-12°C) sob agitação de

9,10 partes de ácido 2-amino-3-nitrobenzoico, 6,95 partes de monocloridrato de éster metílico de L-a-alanina, 13,50 partes de mono-hidrato de 1-hidroxi-1H-1,2,4-benzotiiazolo e 178 partes de tetra-hidrofurano, adicionaram-se pouco a pouco 5,05 partes de N-metilmorfolina e, após 5 min. 10,3 partes de N,N-metanotetrailbis/~ciclo-hexanamina_7 sob atmosfera de árgon. Continuou-se a agitação durante 5,5 horas a -12°C e durante 15 horas a temperatura ambiente.

Após arrefecimento até 0°C durante 30 minutos, filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o filtrado. Partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio. SePsrou-se a camada orgânica, lavou-se com NaCO^ (sat.), secou-se, filtrou-se e evaporou-se, Triturou-se o resíduo com hexano. Sepa.rou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 13,08 partes (97,9 %) de (-)-(5)-2-/ (2-amino-3-nitrobenzoil)-amino_/-propanoato de metilo; p. f. 132,9°C (interm. 7).

b)

c)

Hidrogenou-se uma mistura de 12,58 partes do intermediário 7; 3,50 partes de catalisador de paládio sobre carvão a 10% e 158 partes de etanol num aparelho de Parr durante 4 horas à temperatura ambiente e a uma pressão de 3,1 10 Pa. S_eparou-se o catalisador por filtração através de terra de diatomáceas e evapc rou-se o filtrado. Colocou-se o resíduo sob pressão 3 o reduzida (3,3 10 Pa) e agitou-se a 150- C durante 10 min e a 2O2°C durante 40 min. Após arrefecimento, triturou-se o sólido com etanol. Separou-se o produto por filtração,lavou-se com etanool e com 1,1’-oxibisetano e secou-se, obtendo-se 5,58 partes (57,7%) de (+)-(S)-9-amino-3,4-di-hidro-3-metil-lH -1,4-benzodiazepina-2, 5-diona (interm. 8).

A uma suspensão de 5,55 partes de hidreto de lítio e alumínio em 154,5 partes de 1,4-dioxano adicionaram-se 5,00 partes do intermediário 8 sob atmosfera de argon. Após manter sob refluxo durante 5 horas e em seguida arrefecer a 10°C, adicionaram-se suces^ivamente 5,55 partes de água, 9,16 partes de NaOH a 15% e 16,65 partes de água. Agitou-se a mistura reaccional durante duas horas e em seguida filtrou-se. Lavou-se o precipitado com 178 parteã de tetra-hidrofurano quente e 133 partes de diclorometano quente. S_ecaram-se os filtrados combinados, filtraram-se e evaporaram-se. Verteu-se o resíduo sobre ume solução de 7,36 partes de N-metilmorfolina em 133 partes de diclorometano. A^icionou-se gota a gota a mistura reaccional a uma solução de 4,82 partes de cloroformiato de triclorometilo em 160 partes de diclorometano a 0°C sob uma corrente de argon. Continuou-se a agitação a 0°C durante 10 minutos. A aquecer até à temperatura ambiente, evaporou-se a mistura reaccional e adicionaram-se 70 partes de uma solução aguosa de 1,4-dioxano (15%) ao resíduo.

Aqueceu-se a mistura num banho de vapor durante 45 minutos sob uma corrente de azoto, arrefeceu-se e extraíu-se com dilorometano (2x66,5 partes). Filtrou-se a camada aquosa e tornou-se básica com amónia concentrada. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com água fria, secou-se e triturou-se com

2-propanol (2x), obtendo-se 1,59 partes (32,1%) de (+)- (S)-4, 5, 6, 7-tetra-hidro-5-metilimidazo/~4, 5-jk_7

4_7 benzodiazepina-2(lH)-ona; p.f. 206,5°C (interm. 9).

Do mesmo modo preparou-se também a (+)-(S)-4,5, 6, 7-tetra-hidro-5, 8-dimetilimidazo/“4, 5-jk_7 /Ί, 4-__7 benzodiazepina-2-(1H)-ona; p.f. 207, 8°C (interm. 10).

d) Aqueceu-se a 85°G durante 24 horas sob atmosfera de argon uma mistura de 1,50 partes do intermediário 9;

1,11 partes de bromometilciclopropano, 1,18 partes de carbonato de sódio, 1,22 partes de iodeto de potás sio e 28,2 partes de N,N-dimetilformamiâa.

Evaporou-se a mistura reaccional e partilhou-se o residuo entre água e diclorometano. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com NaOH 3 N e com NaCl (sat.), secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Adicionou-se ao óleo residual 3,95 partes de acetonitrilo. Após arrefecimento a 0°G durante uma horas, separou-se o produto por filtração, lavou-se com acetonitrilo e purificou-se por cromatografia relampago em coluna de silica; 97í3). Evaporou-se o eluente da fracção pretendida, obtendo-se 0,77 partes (40,5%) de (+)-(S)-6- (ciclopropilmetil)-4, 5, 6, 7-tetra-hidro-5-metilimidazo,/-4, 5, l-jk_7 Z~l, 4_7 benzodiazepina-2(1H)-ona; p.f. 115,9°C (interm. 11).

e) A 45,3 partes de ácido nítrico concentrado adicionaram-se com agitação e arrefecimento (-60 a -50°C) pouco a pouco 2,75 partes do intermediário 11 sob a atmosfera de argon. A partir do momento em que a solução se tornou límpida, continuou-se a agitação e o arrefecimento durante mais 30 minutos. Verteu-se lentamente a mistura reaccional sobre 400 partes de água gelada e ajustou-se o pH da mistura a 8 com NagCOg· S_eparou-se o produto precipitado por filtração e secou-se sob vácuo a 50°C durante 16 horas, obfeendo-se 0,5 partes (15,6 %) de uma mistura de (S)-6-(ciclopropil-metil)-4, 5, 6, 7-tetra-hidro-5-metil-9-nitroimidazo/4,5, l-jk_7 £ 1,4_Tbenzodiazepina-2(lií)-ona e o respectivo isómero 8-nitro (75? 25) (interm. 12).

f) A uma mistura sob refluxo de 1,03 partes de mono-hidrato de hidrazina, 23,7 partes de metanol e 0,15 partes de niquel de Raney adicionaram-se pouco a pouco 0,5 partes do intermediário 12. Após submeter a refluxo durante 20 minutos e arrefecer em seguida, filtrou-se a mistura reaccional através de terra de diatomáceas e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em camada fina preparativa (eluente? CHgCl^CH^OH 90:10). Evaporou-se o eluente das fracções purificadas e secou-se o resíduo sob vácuo a 50°C durante 16 horas, obtendo-se 0,17 partes (39, 0%) de (+)-(S)-9-amino-6-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidro-5-metilimidazo/~4, 5, l~jk_7 / 1,4__7benzodiazepina-2 (IH)-ona; p. f. 188, 7°C?

— —25 o / ^a_/_D =+13/4 (conc. = 0,50 % em triclorometano) (interm. 13).

g) A uma mistura sob refluxo de 1,6 partes de níquel de Raney, 15,48 partes de mono-hidrato de hidrazina e 158 partes de metanol adicionaram-se em pequenas porções 12,4 partes do intermediário 12. Após submeter

a refluxo durante 20 min e arrefecer em seguida, filtrou-se a mistura reaccional através de terra de ddatomáceas e evaporou-se o filtrado. Triturou-se o resíduo em acetonitrilo e em seguida retomou-se em triclorometano. Lavou-se a solução com égua, secou-se filtrou-se e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo a partir de acetonitrilo. Após filtração, evaporou-se as águas mães e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel) de sílica? O^C^/CHgOH (10% de NH^OH) 99sl- > 97,3). Evaporou-se o eluente das fracções pretendidas e secou-se o resíduo durante 16 horas a 50°C, obtendo-se 1,25 partes (11, 2%) de (+)-(S)-8-amino-6-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidro-5-metilimidazo-/“4, 5, l-jk_7 /” 1/ 4_7 benzodiazepina-2(lH)-ona? p.f. 206,0°C;

/“ ^a—=+4,5° (conc.=0, 44 % em metanol) (interm. 14).

Exemplo 3

a) Agueceu-se sob refluxo durante 10 horas sob atmosfera de argon uma mistura de 41.49 partes de 6-cloro-1H-3, l-benzoxazina-2,4-diona e 31,40 partes de monocloridrato do éster metílico de L-ec-alanina em 108 pa tes de piridina. Após arrefecimento, agitou-se a mistura reaccional durante 12 horas à temperatura ambiente. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e triturou-se em etanol. S_eparou-se o produto por filtração, lavou-se com etanol e secou-se, obtendo-se 24,77 partes (52,5%) de (S)-7-cloro-3,4-di-hidro-3-metil-líI-l, 4-benzodiazepina-2, 5-diona (interm. 15).

b) A 142 partes de ácido nítrico adicionaram-se pouco a pouco com arrefecimento (0°C) 24,55 partes do intermediário 15 sob atmosfera de argon. Após arrefecimento durante 3,5 horas a 0°C, adicionou-se a mistura reaccional lentamente a 450 partes de gelo com agitação. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro, obtendo-se 27,84 partes (93,9%) de (S)-cloro-3,4-di-hidro-3-metil-9-nitro-1H-1,4-benzodiazepina-2, 5-diona (interm. 16).

c) A uma suspensão de 18,2 partes de hidreto de lítio e alumínio adicionaram-se pouco a pouco com arrefecimento (0°C) 16,14 partes do intermediário 16 sob atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura durante 2 horas a 0°C e durante 40 horas à temperatura de refluxo. Após arrefecimento a 0°C, adicionou-se uma mistura de 18, 2 partes de água e 48,1 partes de tetra-hidrofurano, 21,1 partes de NaOH a 15% e 54,6 partes de água. Agitou-se a mistura durante uma hora à temperatura ambiente e em seguida filtrou-se. Agueceu-se o precipitado sob refluxo em tetra-hid.rofurano durante 5 min e separou-se por filtração novamente. Secaram-se os filtrados combinados, filtraram-se e evaporaram-se e dissolveu-se o resíduo em 399 partes de diclorometano. Após secagem e filtração, combinou-se esta solução com 18,2 partes de N-metilmorfolina e adicionou-se a mistura reaccional gota a gota a uma mistura de 11,9 partes de cloroformiato de triclorometilo e 665 partes de diclorometano a 0°C e sob atmosfera de argon. Evaporou-se a mistura reaccional e retornou-se o resíduo em 150 ml de uma mistura de água e 1,4-dioxano 85:15. Aqueceu-se a mistura durante duas horas num banho de vapor sob atmosfera de azoto.

- 51 Após arrefecimento, separou-se o sólido por filtração e dissolveu-se em 80 partes de água. T₀rnou-se a solução básica com NH^OH e agitou-se durante 45 min, S_eparou~se o produto por filtração e cristalizou-se sucessivamente, a partir de acetonitrilo e de 2-propanol, obtendo-se 2,28 partes (16 %) de (+)-(S)-9-cloro-4, 5, 6, 7-tetra~hid.ro-5-metilimidazo 4, 5, l-jk_7 / 1,4_7 benzodiazepina-2(1H)-ona; p.f. 202, 2°G;

/ α_7q° =+72,6° (conc.=0, 98% em metanol) (interm. 17).

De modo semelhante preparou-se tambám a 4,5,6,7-tetra-hidro-5, 9-dimetilimidazo /~4, 5,1_J7 /^1,4__>7benzodiazepina-2 (IH)-ona? p.f. 199,2°C (interm. 18).

Exemplo. 4

a) A uma solução homogénea de 8,42 partes de monobromidrato de (s)-2-aminopropanamida, 12,26 partes de acetato de sódio e 79 partes de metanol adicionaram-se 10,96 partes de 2,6-dicloro-3-nitrobenzaldeído e, após 30 min, uma mistura de 3,77 partes de cianotri-hidroborato de sódio e 7,9 partes de metanol. Agitou-se a mistura reaccional durante 45 minutos à temperatura ambiente. Após acidificação ate pH 1 com HC1 3 N, continuou-se. a agitação de um dia para o outro. Efeporou-se a mistura reaccional e tornou-se o resíduo básico com NaNCO^ (sat.). Extraíu-se o produto com diclorometano e secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Recristalizou-se o resíduo a partir do 2-propanol, obtendo-se 10,29 partes (70,7%) de (£)-2-/^-/ (2,6-dicloro-3-nitrofenil)-metil__7-amino-propanamida (interm. 19).

b) Agitou-se durante 3 dias à temperatura ambiente sob atmosfera de argon uma mistura de 10,03 partes do intermediário (19), 348 partes de 1,2-dimetoxietano e 92,5 partes de uma solução de complexo borano tetra· -hidrofurano em tetra-hidrofurano 1 M.

Adicionaram-se lentamente 142 partes de metanol e

180 ml de HC1 3 N e continuou-se a agitação durante o fim de semana. Tbrnou-se a mistura reaccional básica com 200 ml de NaOH 3 N e em seguida evaporou-se. Extraíu-se o resíduo com d iclaTometano e secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a refluxo numa mistura de 3,0 partes de aceta to de sódio e 81 partes de 1-butanol durante 3 dias sob atmosfera de árgon. Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em diclorometano. Lavou-se esta solução com NaHC0₃, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. P_urificou-se o resíduo duas vezes por cromatografia relampago em coluna (gel de sílica; CH Clg/CHgOH 99í1). Evaporou-se o eluente da fracção pretendida e converteu-se o resíduo no sal de (E)-2-butenodioato em metanol. Separou-se o sal por filtração (l^â fracção) e evaporaram-se as águas mães.

Cromatografou-se o resíduo e converteu-se igualmente no sal (2^S fracção). Trataram-se as fracções combinadas com uma mistura de diclorometano e NaOH 3 N a fim de libertar a base, obtendo-se 3,73 (45,0 %) de (S)-6-cloro-2, 3,4, 5-tetra-hidro-3-metil-9-nitro-lH-l,4-benzodigzepina (interm. 20).

c) A 1,89 partes do intermediário 20 sob atmosfera de árgon adicionaram-se 1,24 partes de carbonato de sódio, 1,30 partes de iodeto de potássio e uma solução de 1,46 partes de l-bromo-3-etil-2-penteno em 17,86 partes de N, N-dimetilformamida. Após agitar de um dia para o outro, retomou-se o resíduo em 1,1'-oxibisetano. Lavou-se a mistura com água e NaCl (sat.),

secou-se, filtrou-se e evaporou-se, obtendo-se 2,67 partes (100%) de (S)-6-cloro-4-(3-etil-2-pentenil)-2,3,4,5-tetra-bidro-3-metil-9-nitro-lH-l,4-benzodiazépina (interm. 21).

De modo semelhante preparou-se também a (S)-6-cloro-4-(2-ciclopentilidenoetil) -2, 3,4,5-tetra-hidro-3-metil-9-nitro-lH-l,4-benzodiazepina (interm. 22).

d) A uma mistura arrefecida a 0°C de 1,16 partes de hidreto de lítio e alumínio e 26,7 partes de tetrahqárofurano sob atmosfera de argon adicionou-se gota a gota uma solução de 2,57 partes do intermediário 21 em 40,05 partes de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura durante 30 min a 0°c. durante uma hora à temperatura ambiente e durante 8 horas à temperatura de refluxo. Sm seguida adicionaram-se lentamente

1,16 partesde água, 1,16 ml de NaOK 3 N, 3,48 partes de água e 35,6 partes de tetra-hidrofurano. Após agitar durante 30 min, separou-se o precipitado por filtração e lavou-se com tetra-hidrofurano quente. Eve poraram-se os filtrados combinados e dissolveu-se o resíduo em diclorometano. Secou-se esta solução, filtrou-se e evaporou-se, obtendo-se 2,41 partes (100%) de (s)-6-cloro-4- (3-etil-2-pentenil)-2,3,4, 5-tetra-hidro-3-metil-lK-l, 4-bensodiazepina-S-amina (interm.

23).

e) A uma mistura sob refluxo de 0,31 partes de níquel de Raney, 2,3 partes do intermediário 22 e 71,1 partes de metanol sob atmosfera de argon, adicionaram-se gota a gota 2,12 partes de mono-hidrato de hidrazina. Após submeter a aquecimento sob refluxo durante 30 min, evaporou-se a mistura reaccional e dissolveu-se o resíduo em 1,1‘-oxibisetano. Lavou-se esta solução com água e NaCl (sat.), secou-se, filtrou-se e evaporou-se, obtendo-se 2,04 partes (97,2%) de (S)54 -6-cloro-4- (2-ciclopentilidenoetil)-2, 3,4, 5-tetra-hidro-3-metil-lH-l,4-benzodiazepina-9-amina (interm. 24).

Exemplo 5

Aqueceu-se a 85°C durante 18 horas, fazendo borbulhar azoto através da mistura reaccional, uma mistura de 4,0 partes do composto 2? 46,2 partes de cloreto de fosforilo e 1,30 partes de carbonato de sódio. Eiiminou-se o excesso de cloreto de fosforilo e adicionaram-se ao resíduo sucessivamente 100 partes de agua, 100 ml de NaH00₃ (sat.) e 266 partes de diclorometano. Separou-se a camada aquosa e rextraiu-se com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas reunidas, filtraram-se e evaporaram-se, obtendo-se 1,90 partes (44,9 %) de (S)-2,9-dicloro-6-(3-etil--2-pentenil)-4, 5, 6, 7-tetra-hidro-5-metil-imidazo/^_4, 5, -jk_7/fl, 4/benzodiazepina (interm. 25).

De modo semelhante o composto 20 foi convertido em (S)-2,9-dicloro-6-(2-ciclopentilidenoetil)-4, 5, 6, 7-tetra-hidro-5-metil-imidazo/^_4, 5, l-jk_7 /^-1,4_7 benzodiazepina (interm. 26).

Exemplo 6

A uma fracção arrefecida (-78°C) de

1,23 partes do composto 18 em 93,1 partes de diclorometano sob atmosfera de argon, adicionaram-se sucessivamente 1,38 partes de anidrido trifluoroacético, após 10 min, 0,79 partes de 2,6-dimetilpiridina e, após 15 min, 23,1 ml de uma solução de HC1 em 1,1‘-oxibisetano 0,8 N. Deixou-se a mistura reaccional em repouso durante 15 min e em seguida verteu-se em NaHCQg (sat.). Separou-se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se, obtendo-se 1,61 partés (100 %) de (S)-2,8-dicloro-6-(3-etil-2-pentenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-S-metil-imidazo/ 4, 5,1-jkJ? / 1,4__7benzodiazepina (interm. 27).

B. Preparação dos compostos finais

Exemplo 7

A uma mistura de 1,00 parte do intermediário 6; 0,782 partes de carbonato de sódio, 0,816 partes de iodeto de potássio e 94 partes de N, N-dimetilformamida adicionaram-se 1,18 partes de 2,3-dibromopropeno sob atmosfera d argon. Agueceu-se a mistura reaccional a uma temperatura de 65 a 70°C durante 5 horas sob atmosfera âe argon e em seguida evaporou-se. Partilhou-se o resíduo entre diclorometano e água. Separou-se a camada orgânica e lavou-se com água. Reextraíu-se as camadas aquosas combinadas com diclorometano. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com NaCl (sat.), secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se. Dissolveu-se o resíduo em acetonitrilo sob refluxo e recristalizou-se por arrefecimento (2x). Separou-se o produto por filtração, lavou-se com acetonitrilo frio e secou-se sob vácuo a 82°C, obtendo-se 0,762 partes (48,1 %) de 6-(2-bromo-2-propenil)-4, 5, 5, 7-tetra-hidro-5-metil-imidazo/~4, 5, l-jk_J7 / 1,4_J7 benzodiazepina-2(1H)-ona? p.f. 15o,0°C (comp. 1).

Exemplo 8

A uma mistura de 1,50 partes do intermediário 10; 0,77 partes de carbonato de sódio e 9,4 partes de

N,N-dimetilformamida adicionaram-se 1,47 partes de l-bromo-3-etil-2-penteno. Após aquecimento a 60°C durante 1,5 horas se guido de arrefecimento, partilhou-se a mistura reaccional entre água e diclorometano. S_eparou-se o resíduo a partir do acetonitrilo. Separou-se o produto por filtração, lavou-se com acetonitrilo frio e secou-se, obtendo-se 0,93 partes (43,0%) de (+)-(S)-6-(3-etil-2-pentenil)-4,5, 5,7-tetra-hidro-5, 8-dimetil-imidazo/-4, 5, l-jk__7 í* 4_ybsnzodiazepina-2 (1Π)-ona; p.f. 117, 3°C? =+4,9° (conc.=l,0% em metanol) (comp. 5).

Exemplo 9

A uma mistura de 0,32 partes do intermetiário 13 em 26, 7 partes de tetra-hidrofurano adicionaram-se cora agitação 0,093 partes de cloreto de acetilo. Continuou-se a agitação durante 16 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura reaccional e tornou-se o resíduo básico com Na₂C0₃ (sat.). Extraíu-se o produto com triclorometano e secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia relampago em coluna (gel de sílica; CH₂C1₂/CH₃OH 100:0- 7 97,3). Evaporou-se o eluente da fracção pretendida e secou-se o resíduo sob vácuo a 5Q°C durante 16 horas, obtendo-se 0,IS partes (47,7 %) de (+)-(S)-N-/^_6-ciclopropilmetil)-l, 2,4, 5, 6, 7-hexa-hidro-5-metil-2-oxoimidazo /~4, 5, l-jk_7 /”1,4_7-9-benzodiazepinib -acetamida; p.f. 243,9°C; / =+15,1° (conc.=0,43 % em metanol) (comp. 8).

Exemplo 10

Agueceu-se boe rfluxo durante 16 horas uma mistura de 1,90 partes do intermediário 25; 1,50 par tes de tioureia e 39,5 partes de etanol. Evaporou-se a mistu ra reaccional e retomou-se ..o resíduo numa mistura de 180 par tes de acetato de etilo, 50 partes de água e 50 ml de NaHCO₃ (sat.). Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. P_urificou-se o resíduo por ..cromatografia relampago em coluna (gel de sílica; hexano/CH₃COOC₂Hg 8:1- 4:1). E-vaporou-se o eluente da fracção pretendida e converteu-se o resíduo no cloridrato em etanol, obtendo-se 1,74 partes (83,4 %) de monocloridrato de (-)-(S)-9-cloro-6-(3-etil-2-pentenil)-4,5,6,7-tetra-hidro -5-metil-imidazo/”4, 5, l-jk__7 /”1,4_J7 benzodiazepina-2 (1H) -tiona? p.f. > 28O°C (decom.); /~α_7^⁵ =-32,7° (cont.=

1,0 % em metanol) (comp. 7).

Exemplo 11

A uma mistura arrefecida (0°c) de 0,75 partes de cloroformiato de triclorometilo e 33,2 partes de diclorometano sob atmosfera de argon adicionou-se lentamente uma solução de 2,39 partes do intermediário 23 em

33,2 partes de diclorometano. Após agitar durante 30 min, adicionou-se NaKCO^ (sat.). Separou-se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. P_urificou-se o residuo por cromatografia relampago em coluna (gel de sílica? CH₂C1_o/CH₂0H 98,5:1,5). Evaporou-se o eluente da fracção pretendida e recristalizou-se o resíduo a partir do acetonitrilo. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 1,12 partes (44,1% de (+) - (S)-8-cloro-6- (3-etil-2-pentenil)-4, 5, 6, 7-tetra-hidro-5-metilimidazo/~4,5,l-jk_7

27l,4__7 benzodiazepina-2 (lH)-ona? p.f. 156,8°C;

o /c_7^ =+7,15 (conc.=0,l % em metanol) (comp. 18).

Exemplo 12

Combinaram-se por aquecimento a refluxo sob atmosfera de argon de um dia. para o outro 1,60 partes de etanol e 3,37 partes de tioureia. Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em 1,1’-oxibisetano. Lavou-se esta solução com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou·· -se o resíduo por dupla cromatografia relampago em coluna (gel de sílica? CHgClg/CH^OH 99:1). Evaporou-se o eluente da fracção pretendida e cristalizou-se o resíduo a partir do acetonitrilo. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 0,55 partes (4 2,6%) de (+)-(S)-8-eloro-6-(3-etil-2-pentenil)-4, 5, 6, 7-tetra-hidro-5-metilimidazo /~4, 5_rl-jk__7 ZX⁴_7 benzodiazepina-2 (lH)-tiona? p.f. 113, 5°Cj

O/Λ

907 (conc.=0,l % em metanol) (com. 19).

Exemplo 13

Combinaram-se por aquecimento a refluxo sob atmosfera de argon durante 30 min 1,0 parte do intermediário 24, 17,8 partes de tetra-hid.rofurano e 0,71 partes da 1,1‘-carbotinilbis(IH-imidazolo). Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em diclorometano. Lavou-se esta solução com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia relampago em coluna (gel de sílica; CI^Cl^/CH^OH 95:5). Evaporou-se o eluente da fracção pretendida e cristalizou-se o resíduo a partir do metanol. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 0, 50 partes (43,9%) de (+)-(S)-8-cloro-6-(2-ciclopentilidenoetil)-4, 5, 6, 7-tetra-hidro-5-metilimidazo /”4, 5,1-jk_7 /”1, 4__/'benzodiazepina-2 (IH)-tiona; p. f. 203,4°C;

Zq⁰ =+15,44° (c= 1% em DMF) (comp. 22).

Exemplo 14

A uma mistura de 0,33 partes de cloroformiato de triclorometílo e 20 partes ds diclorometano sob atmosfera de argon adicionou-se 1,0 partes do intermediário 24 e gota a gota uma solução de 0, 66 partes de N-metilmorfoli na em 20 partes de diclorometano. Após agitar durante 30 min a 0°C, adicionou-se NaHCO^ (sat.) e agitou-se a mistura reaccional durante uma hora à temperatura ambiente. Separou-se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. P_urificou-se o resíduo por cromatografia relampago em coluna (gel de sílica: 98:2). Evaporou-se o eluente da fracção pretendida e converteu-se o resíduo no cloridrato em 2-propanol por adição de 1,1'-oxibisetano saturado em HCl. Após arrefecimento, separou-se o sal por filtração e secou-se, obtendo-se 0,31 partês'T25,7 %) de mococloridrato de (-)-(S)-3-cloro-6-(2-ciclopentilidenoetil)-4,5,6,7-tetra-hidro-5-metilimidazo/“4, 5, l-jk_7/^ 1,4__7 benzodiazepina-2 (IH) -onaj p.f. 220,0°C; /~ =-23,91° (c= O,1 % em metanol) (comp. 23)

Todos os compostos apresentados na lista do Quadro 1 foram preparados seguindo métodos de preparação descritos nos Exemplos 7 a 14, conforme indicado na coluna Ex. Ns.

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G. Exemplos farmacológicos

Exemplo 15

Usou-se um procedimento de análise auto· matica rápido e sensível para a determinação in vitro de agentes anti-HIV. Para linha de células serviu uma linha de células T4 transformada por HIV-1 que se tinha verificado anteriormente (Koyanagi et al., Int. J. Câncer, 36, 445-451, 1985) ser susceptível em alto grau e permifesiva a infecção por HIV. Adoptou-se como ponto final a inibição do efeito citopático induzido pelo HIV. A viabilidade das células infectadas por HIV e das células com infecção simulada foi determinada espectrofotometricamente por meio da redução in situ do brometo de 3-(4, 5-dimetil-2-tiazolil)-2,5-difeniltetrazolio (MTT). Definiu-se a dose citotóxica a 50% (CD,-₀ em ug/ml) como a concentração do composto que reduz a absorvância da amostra de comparação com infecção simulada de 50 %. A protecção percentual alcançada pelo composto em células infectadas por HIV foi calculada pela seguinte fórmulas (0D_T)HIV (ODçh^v (°^dc?mock ^^odc^hiv expressa em %, em gue (0D_T)^_IV é a densidade óptica medida com uma dada concentração do composto em ensaio em células infectadas por HIV; é © densidade óptica medida para o grupo de comparação de células infectadas por HIV não tratadas; (DQ,-J-,τ',λτττ ® ^a densidade óptica medida para o grupo de comparação de células com infecção simulada não tratadas; todas os valores das densidades ópticas foram determinados a 540 nm. A dose que consegue 50% de protecção de acordo com a fórmula anterior foi definida como a dose de eficácia a 50% (EDçjq ^em ug/ml). A proporção entre a e a ^efinida como o índice de selectividade (SI).

Quadro 2 : Dose citotoxica a 50% (CD_5Q), de eficácia a 50% (SD₅q) e índice de selectividade (SI).

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D. Exemplos de composiçães

Exemplo 16 : SOLUÇÃO ORAL

Dissolvem-se 9 g de 4-hidroxibenzoato de metilo e 1 g de 4-hidroxibenzoato de propilo em 4 1 de água purificada fervente. Sm 3 1 desta solução dissolvem-se em primeiro lugar 10 g de ácido 2,3-di-hidroxibutanedióico em seguida 20 g do I.A.. C_ombina-se esta ultima solução com o resto da primeira solução e 12 1 de 1, 2,3-propanetriol e adicionam-se 3 1 de solução de sorbitol a 70 %. Dissolvem-se 40 g de sacarina sódica em 0.5 1 de água e adicionam-se 2 ml de essencia de framboesa e 2 ml de essencia de groselha. Combina-se esta ultima solução com a primeira, adiciona-se água q.b. para um volume de 20 1, obtendo-se uma solução oral que contem 5 mg do ingrediente activo por colher de chá (5 ml). A solução resultante é embalada em contentores adequados.

Exemplo 17 t CÁPSULAS

Misturam-se por agitação vigorosa 20 g do I.A. 6 g de lauril-sulfato de sódio, 56 g de amido, 56 g de lactose, 0.8 g de dioxido de silicio coloidal e 1,2 g de estearato de magnésio. A mistura resultante e em seguida embalada em 1000 cápsulas de gelatina dura apropriadas, de modo a que cada uma fica e conter 20 g do ingrediente activo

Exemplo 18 s COMPRIMIDOS REVESTIDOS POR PELÍCULA

Preparação do núcleo

Mistura-se bem uma mistura de 100 g do I.A., 570 g de lactose e 200 g de amido e em seguida humidifica-se com uma solução de 5 g de dodecil-sulfato de só(r) dio e 10 g de polivinilpirrolidona (Kollidon-K 90 em cerca de 200 ml de água, Peneira-se a mistura húmida em pó, seca-se e peneira-se novamente. Em seguida adicionam-se 100 g de celulose microcristalina (Avicel e 15 g de óleo vegetal hidrogenado (Sterotex . Mistura-se bem e comprime-se numa máquina de comprimidos, obtendo-ss 10 000 comprimidos contendo cada um 10 g do ingrediente activo.

Revestimento

A uma solução de 10 g de metil-celulose (R) (Methocel 60 HG em 75 ml de etanol desnaturado adicio(r) na-se uma solução de 5 g de etil-celulose (Ethocel 22 cps em 150 ml de diclorometano. Em seguida adicionam-se 75 ml de diclorometano e 2,5 ml de 1,2,3-propanetriol. Fundem-se g de polietileno-glicol e dissolvem-se em 75 ml de diclorometano. Adicionam-se esta última solução a primeira e em seguida adicionam-se 2, 5 g de octadecanoato de magnésio g de polivinilpirrolidona e 30 ml de suspensão concentra(r) da de corante (Opasspray K-1-2109 e homogeneiza-se a mistura. Revestem-se os núcleos dos comprimidos com a mistura obtida num aparelho de revestimento.

Exemplo 19 t SOLUÇÃO IHJECTÁVEL·

Dissolvem-se 1,8 g de 4-hidroxibenzoato de metilo e 0,2 g de 4-hidroxibenzoato de propilo em cerca

de 0,5 1 de água fervente de qualidade injectável. Após arrefecimento até cerca de 5O°C adicionam-se com agitação 4 g de ácido láctico, 0,05 g de propileno-glicol e 4 g do

I.A.. A solução e arrefecimento até â temperatura ambiente e e suplementada com água de qualidade injectável g.b. para 1 1, obtendo-se uma solução gue contém 4 mg/ml do I.A.

A solução é esterilizada por filtração (U.S.P. XVII p. Sll) e é embalada em contentores estéreis.

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES

   - ia Processo para a preparação de um composto de formulas

   R‘ (D/ ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou das respectivas formas isoméricas estereoguimicas em gue X é 0 ou S;

   R*· é um radical da fórmulas .7 R

   -Alk-C=C í⁶ (CHj (a-2);

   (a-1); -Alk-CsC

   R⁹ \

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   Alk é alcanodiilo-C^ _g?

   R é hidrogénio, halogénio ou alquilo-C₁_₄;

   R e R são independentemente um do outro hidrogénio, halogénio, cicloalquilo-C₃_g, tri-fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo ou alquilo-C^ ₄ opcionalmente substituído por alquilo^xi'^Cl-4^!

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   R e hidrogénio, halogénio ou alguilo-C^ cada R^⁰ é independentemente hidrogénio ou alquilo-C, ou

   10 ^±-ít ambos os R em conjunto podem formar um radical alcanodiilo-^cl-5^; h· é hidrogénio ou alcenilo-C~ cada R e independentemente hidrogénio ou alquilo-C.. _A; ou

   12 ·*·“^ ambos os R em conjunto podem formar um radical alcanodiílo—c, z-, l-o m é 0, 1 ou 2;

   R é alquilo-C^ θ, arilo, arilmetilo, cicloalquilo-C_{3 g} ou (cicloalquil-C₃_g)-alguilo-C^_₄;

   R é hidrogénio ou alquilo-C^ _g;

   R é hidrogénio ou alguilo-C., __g;

   4 5 ~ z

   R e R sao independentemente um do outro hidrogénio, alquilo -C^__g, halogénio, ciano, nitro, trifluorometilo, hidroxilo, alquiloxi-C^__g, amino, mono- ou di-(alguil-C^ _g)-amino, alguih-C^__g-carbonilamino ou arilcarbonilamino; e cada um dos grupos arilo é fenilo opcionalmente substituido por 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente de alquilo-C^_g, halogénio, hidroxilo, alquiloxi-C^_g, amino,

   69 nitro e trifluorometilo;

   4 5 com a condição de gue guando R ou R são diferentes de al quil-C^_g-carbonilamino ou arilcarbonilamino, então R^ é diferente de alcenilo-C₃ θ e (cicloalquil-C₃ g)-alquilo~^Cl-6' cara.ct.erizad.Q-.. r>or.

   a) condensar-se uma 9-amino-2,3,4, 5-tetra-hid.ro-1H-1,4-benzodiasepina da fórmula;

   anteriormente definidos na fórmula (I) com um reagente da fórmula L-C(=X)-L (III) em que L ê um grupo destacável e X é 0 ou S, num solvente inerte perante o meio reaccional;

   b) fazer reagir uma 4, 5, 6, 7-tetra-hidroimid.azo / 4,5, l-jk_7/l, 4_7-benzodiazepina da fórmula;

   1 2 3 4 5 em que R , R , R , R e R‘ possuem os significados anteriormente definidos na fórmula (1) e L° é um gru po destacável reactivo com um reagente da fórmula

   c)

   Mg-X O⁷), em gue X possui o significado anteriormente dêfinido na fórmula I, num solvente inerte perante o meio reaccional ou na presença de um excesso do reagente da fórmula (V) opcionalmente inerte perante o meio reaccional:

   alquilar em N de um intermediário da fórmula

   R (VI)

   a.)
2. 2 3 4 5 em gue R , R , R , R eX possuem os significados anteriormente definidos na fórmula (l) com um reagente da fórmula R^-W (VII) em gue W representa um grupo destacável reactivo e possui o significado anteriormente definido na fórmula (I), num solvente inerte perante o meio reaccional;

   alquilar em N- por via redutiva um intermediário da fórmula:

   R (VI)

   2 3 4 5 em que R“, R , R , R e X possuem os signifj.cados anteriormente definidos na fórmula (l) com uma cetona ou aldeído da fórmula R^1-b=0 (VIII) em gue R^1-b re71 - presenta um radical bivalente geminai derivado de r! em que dois átomos de hidrogénio geminais

   Θ, estão substituídos por =0 e R representa um alquilo-C^g opcionalmente substituído com arilo? ciclo alguilo-C₃_g ou um radical da formula (a-3) num solvente inerte perante o meio reaccional, dando origem deste modo a um composto da fórmula:

   (i-a)

   1 _ a em gue R e alquilo-C^_g opcionalmente substituído com arilo? cicloalquilo-C₃_g ou um radical da fórmula (a-3) conforme definido na fórmula (I) e o átomo de carbono de R^{1 a} adjacente ao átomo de azoto que contém o radical R contém pelo menos um átomo de hidrogénio?

   proceder à tionação de um composto da fórmula:

   R

   1 2 3 4 5 em gue R , R , R , R eR possuem os significados anteriormente definidos na fórmula (I) com pentassulfursto de fósforo num solvente inerte perante o meio reaccional, dando origem deste modo a um composto da fórmula:

   (I-b-2)

   f) proceder à tiação de uma tetra-bidroimidazo/^-4, 5,1-jk

   2 l,4_J7benzodiazepina da formulai (Ia) anteriormente definidos na fórmula (I) com enxofre elementar a uma temperatura elevada, dando origem deste modo a um composto da fórmula (I-b-2);

   reduzir e tiocarbonilar uma 9-nitrobenzodiazepina da fórmulas anteriormente ddfinidos na fórmula (i) na presença de um sulfureto de metal alcalino ou de sulfureto de hidrogénio, e dissulfureto de carbono, dando origem deste modo a um composto da fórmula (I-b-2)i ciclizar um bensimidazolo da fórmula:

   anteriormente definidos na fórmula (l) e V? representa um grupo destacável reactivo, num solvente inerte perante o meio reaccional, opcionalmente na presença de uma base e opcionalmente a uma temperatura elevada; e, se assim se pretender, converter os compostos da fórmula (i) numa forma d.e um sal de adição de ácido não tóxico terapeuticamente activo por tratamento com um ácido;ou inversamente, converter o sal de ácido numa base livre com um álcali; e/ou preparar formas isómeras estereoguimicas destas formas.

   - Processo de acordo com a reivindicação 4 5

   1 caracterizado por R e R independentemente um do outro serem hidrogénio, alquilo- ^Cl-6' halogénio, ciano, nitro, tri· fluorometilo, hidroxilo, alguiloxi-C₁_₆ ou alquil-C^g-carbonilamino.

   - 3- —

   Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por X representar 0.

   _4ê_

   Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por X representar S.

   - 52 Processo de acordo com qualquer das reivindicações 3 ou 4 caracterizado por R^ representar um ra dical da fórmula (a-1) em que R e R independentemente um do outro são cicloalquilo-C^-g, trifluorometilo ou alçuilo~C, ou representa um radical da fórmula (a-3) em que n é 2 ou 3? e o átomo de carbono que contém κ possui a confi guração (S).

   - 6S «

   Processo de acordo com a. reivindicação 1 caracterizado por o composto obtido ser (+)-(s)-8-cloro-6-(3-etil-2-pentenil)-4, 5, 6,7-tetra-hidro-5-metilimidazo / 4, 5-jk_7 /”1,4_J7benzodiazepina-2 (IH)-tiona.

   - 7â Processo para a preparação de uma composição antiviral caracterizado por se incorporar como principio activo um composto da fórmula (I) ou um seu sal de adição de ácido ou uma sua forma isomérica estereoguimica numa quantidade antiviral eficaz guando preparados de acordo com gualguer das reivindicações 1 a 6 em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável.

   A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente norte americano apresentado em 6 de Julho de 1990, sob o número de série 549,349.