JPH05508632A - 新規な抗ウィルス性テトラヒドロイミダゾ［１，４］ベンゾジアゼピン―２―（チ）オン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な抗ウイルス性テトラヒドロイミダゾ［１，４］ペンゾジアゼビＥｕｒ、Ｊ 、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、１９７８．１旦、５３−５９に３つのテトラヒドロイミダ ゾ［４，５，１−ｊｋｌ　［１，４］ベンゾジアゼピンが記載されている。１９ ８９年１０月１１日付け、ヨーロッパ特許出願公開第０．３３６．４６６号に抗 ウイルス性テトラヒドロイミダゾ［１，４］ベンゾジアゼピンが開示される。Ｎ ａｔｕｒｅ　１９９０、ビノン及び数種の対応するチオンが記載されている。

発明の詳細 な説明は式 式中、ＸはＯまたはＳであり； の基であり： ＡｌｋはＣ，〜、アルカンジイルであり：Ｒ＠は水素、ハロまたはＣＩ〜４アル キルであり：Ｒ７及びＲ８は各々独立して水素、ハロ、０３〜６シクロアルキル 、トリフルオロメチル、２．　２．　２−トリフルオロエチル、随時ｃＩ〜４ア ルキルオキシで置換されていてもよいＣ０〜４アルキルであり：Ｒ９は水素、ハ ロまたはＣ８〜４アルキルであり：各々のＲＩＩＩは独立して水素またはＣ１〜 、アルキルであるか；または両方のＲＩ　Ｏは一緒になって０１〜Ｉアルカンジ イル基を形成することができ： ｎは２．３．４．５または６であり； Ｒ１１は水素またはＣ１〜６アルケニルであり：各々のＲＩ　１は独立して水素 またはＣｌ−４アルキルであるか：またはＲ１１は一緒になって０１〜＠アルカ ンジイル基を形成することができ： ｍは０．１または２であり； ＲＩ３はＣ３〜６アルキル、アリール、アリールメチル、ｃ、〜６シクロアルキ ルまたは（Ｃ，〜６シクロアルキル）Ｃ＋〜４アルキルであり：Ｒ２は水素また は０１〜６アルキルであり：Ｒ３は水素または０１〜６アルキルであり：Ｒ４及 びＲ５は各々独立して水素、ＣＩ〜６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフ ルオロメチル、ヒドロキシ、ＣＩ〜・アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくは ジ（Ｃ＋〜６アルキル）アミノ、ＣＩ〜６アルキルカルポニルアミノまたはアリ ールカルボニルアミノであり：そして 各々のアリールは随時ＣＩ〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３〜。

アルコキシ、アミノ、ニトロ及びトリフルオロメチルから独立して選ばれる置換 基１〜３個で置換されていてもよいフェニルであり：但し％Ｒ’またはＲｓがＣ １〜６アルキルカルボニルアミノまたはアリールカルボニルアミノ以外である場 合　Ｒ１はＣ８〜６アルケニル及び（Ｃｓ−・シクロアルキツリ０１〜＠アルキ ル以外である、を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩またはその 立体化学的異性体形に関する。

また式（１）の化合物はその互変異性形で存在し得る。該互変異性形は上記式に 明確には示されないが、本発明の範囲内に含まれよう。

上記定義において、ハロなる用語はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを表わ し：０１〜４アルキルは炭素原子１〜４ａを有する直鎖状及び分枝鎖状の飽和炭 化水素基例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、ｌ−メ チルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチルなどを定義し：　 ＣＩ−＠アルキルは上に定義されるＣＩ〜４アルキル基及び炭素原子５〜６個を 有するその高級同族体を定義し；Ｃ１〜、アルカンジイルは炭素原子１〜６個を 含む二価の直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素基例えば１，２−エタンジイル、 １，３−プロパンジイル、１．４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１ ，６−ヘキサンジイル及びその分枝鎖状異性体を定義を弓Ｃ，〜８アルケニルは １個の二重結合を含み、且つ炭素原子２〜６個を有する直鎖状及び分枝鎖状の炭 化水素基例えばエチニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２− メチル−２−プロペニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを定義し：Ｃ１〜６アル ケニルは１個の二重結合を含み、且つ炭素原子３〜６個を有する直鎖状及び分枝 鎖状の炭化水素基例えば２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ブ テニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル 、４−ペンテニル、５−へキセニルなどを定義し：０３〜．アルキニルは三重結 合を含み、且つ炭素原子３〜６個を有する直鎖状及び分枝鎖状の炭化水素基例え ば２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなど を定義し：０３〜６シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ ンチル及びシクロヘキシルを定義する。

式（ａ−２）及び（ａ−３）の基中の各々のＲＩＤ、　Ｒ１１及びＲ１１は水素 以外で上に定義される場合、該基中の−（ＣＨｚ）−一または−ＣＨ一部分の水 素原子を置換することを意味する。

種々の置換基の特性に依存し、式（１）の化合物は数個の不斉炭素原子を有し得 る。特記せぬ限り、化合物の化学的指定は全ての可能な立体化学的異性体形の混 合物を表わし、その際に該混合物は基本的分子構造の全てのジアステレオマー及 びエナンチオマーを含む。各々のキラル中心の絶対的立体配置は立体化学的記述 Ｒ及びＳにより示し得る。式（１）の化合物の立体化学的異性体形は明らかに本 発明の範囲内に含まれる。

式（１）の化合物の純粋な立体化学的異性体形は本分野で公知の方法の応用によ り得ることができる。ジアステレオマーは物理的分離方法例えば選択的結晶化及 びクロマトグラフィー技術例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなどにより 分離することができ：そしてエナンチオマーは光学活性酸とのそのジアステレオ マーの選択的結晶化により相互に分離し得る。また立体化学的異性体形は反応が 立体特異的に生じる場合に対応する適当な出発物質の純粋な立体化学的異性体形 から誘導し得る。

式（１）の化合物は塩基性を有し、従ってこれらのものは適当な酸例えば無機酸 例えば塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸、リン酸など：または有機酸例えば酢 酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプ ロパン酸、エタンジオン酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２− ブテンジオン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブタンジオン酸 、２．３−ジヒドロキシブタンジオン酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパ ントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸 、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロ キシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などでの処理によりその治 療上活性の無毒の酸付加塩形に転化し得る。逆に塩形はアルカリでの処理により 遊離塩基形に転化し得る。また製薬学的に許容し得る酸付加塩なる用語は式（１ ）の化合物を生成させ得る溶媒化合物からなり、そして該溶媒化合物は本発明の 範囲内に含まれる。かかる溶媒化合物の例には例えば水和物、アルコラードなど がある。

本発明内の興味ある化合物はＲ４及びＲ５が各々独立して水素、ＣＩ〜６アルキ ル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ＣＩ〜、アルキ ルオキシまたは０１〜６アルキルカルポニルアミノである式（１）の化合物であ る。

より興味ある化合物はＲ１が式（ａ−１）または（ａ−３）であり：そして／ま たはＲｓが水素である興味ある化合物である。

殊に興味ある化合物はＲ１が式（ａ−１）の基であり、ここにＲｓが水素であり 、Ｒ７及びＲ８がＣ１〜４アルキルであり：そして／またはＲ２及びＲ３が水素 またはメチルであり：そして／またはＲ４が水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロまた はＣ１〜６アルキルカルポニルアミノであるより興味ある化合物である。

上に定義されるグループ内の第１の特定のサブグループはＸが０を表わす化合物 からなる。

上に定義されるグループ内の第２の特定のサブグループはＸがＳを表わす化合物 からなる。

上記のサブグループ内の特定の化合物はＲ１が式（ａ−１）の基を表わし、ここ にＲ７及びＲ８が各々独立してＣ３〜、シクロアルキル、トリフルオロメチルま たはＣＩ〜４アルキルであるか；またはＲ１が式（ａ−３）の基を表わし、ここ にｎが２または３であり：そしてＲ１を持つ炭素原子が（Ｓ）−立体配置を有す る化合物である。

より特定の化合物はＲ７及びＲ８が各々独立してＣＩ〜３アルキルを表わし；そ して／または各々のＲ”及びＲ”が水素を表わす特定の化合物である。最も興味 ある化合物は（＋）−（Ｓ）−８−クロロ−６−（３−エチル−２−ペンテニル ）　−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチルイミダゾ［４，５，１−ｊｋ ］　［１，４］ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）−チオンである。

式（Ｉ）の化合物は一般に式（Ｉ■）の９−アミノ−２，３，４，５−テトラヒ ドロ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピンとＬが適当な脱離基例えばハロ例えばク ロロまたはブロモである式（ＩＩＩ）の試薬との縮合により製造し得る。

式（ＩＩＩ）の適当な試薬は例えば尿素、ジ（Ｃ＋−１アルキル）カーボネート 、二塩化炭酸、クロロギ酸トリクロロメチル、１．１′−カルボニルビス［ＬＨ −イミダゾール］、アルカリ金属、アルカリ土金属またはアンモニウムイソシア ネート、フェニルイソシアネート、ベンゾイルイソシアネート、チオ尿素、二塩 化カルボッチオン酸、二硫化炭素、１゜１′−カルボッチオイル−ビス［ＩＨ− イミダゾール］、キサントゲネート、アルカリ金属、アルカリ土金属またはアン モニウムイソチオシアネート、フェニルイソチオシアネート、ベンゾイルインチ オシアネート、１．３−ジチオラン−２−チオンなどである。該縮合反応は好適 には反応体を反応不活性溶媒例えば芳香族炭化水素例えばベンゼン、メチルベン ゼン、ジメチルベンゼンなど；ハロゲン化された炭化水素例えばトリクロロメタ ン、テトラクロロメタン、クロロベンゼンなど：エーテル例えばテトラヒドロフ ラン、１．４−ジオキサン、ｉ、ｉ’　−オキシビスブタン、１．１′−オキシ ビス（２−メトキシエタン）、１．２−ビス（２−メトキシエトキシ）エタンな ど：双極性の非プロトン性溶媒例えばＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ −ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノ ン、ピリジン、メチルビリジン、ジメチルピリジン、テトラヒドロチオフェン、 １．１−ジオキシドなど：またはかかる溶媒の混合物中で反応体を撹拌し、そし て加熱することにより行い得る。しかしながらある場合、反応体を溶媒なしに加 熱することが好適であり得る。更に反応混合物に塩基例えば第三級アミン例えば Ｎ、　Ｎ−ジエチルエタナミン、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２− プロバナミン、４−メチルモルホリン及び同様のアミンを加えることが適当であ り得る。式（ＩＩＩ）の該試薬が二硫化炭素である場合、反応はまたアルカノー ル例えばメタノール、エタノール、プロパツールなど中で、塩基例えば水酸化ナ トリウムまたはカリウムなどの存在下か、または溶媒としての二硫化炭素中及び 適当な塩基例えばアルキルマグネシウムハロゲン化物例えば臭素化エチルマグネ シウム、アルキルリチウム例えばブチルリチウム、アミン例えばＮ、　Ｎ−ジエ チルエタナミン、カルボジイミド例えばＮ、　Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイ ミド及び同様の試薬の存在下で好適に行い得る。或いはまた、後者の反応は塩基 性溶媒例えばピリジンなど中で、ホスファイト例えばジフェニルホスファイトの 存在下で行い得る。

また式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶ）の４．５．　６．７−チトラヒドロイミダゾ ［４，５，１−ｊｋ］　［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体をＸが上に定義され る式Ｍ！Ｘ　（Ｖ）の試薬と反応させることにより製造し得る。

式（ＩＶ）において、Ｌｏは反応性脱離基例えばハロ例えばクロロ、ブロモであ る。式Ｍ２Ｘ　（Ｖ）の適当な試薬は例えば水、尿素、チオ尿素、アルカリ金属 チオ硫酸塩例えばチオ硫酸ナトリウム及び同様の試薬である。該反応は反応体を 反応不活性溶媒例えば水、アルカノール例えばメタノール、エタノール、１−プ ロパツール、２−プロパツール、ブタノール、１．２−エタンジオールなど：芳 香族炭化水素例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど：ハロゲ ン化された炭化水素例えばトリクロロメタン、テトラクロロメタン、クロロベン ゼンなど：エーテル例えばテトラヒドロフラン、１．４−ジオキサン、１．１′ −オキシビスブタン、１．１′−オキシビス（２−メトキシエタンＬ、１゜２− ビス（２−メトキシエトキシ）エタンなど：双極性の非プロトン性溶媒例えばＮ 、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、　Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルス ルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン、ピリジン、メチルビリジン、ジメ チルピリジン、テトラヒドロチオフェン１゜１−ジオキシドなど：またはかかる 溶媒の混合物中で撹拌し、そして随時加熱することにより好適に行い得る。ある 場合に、該反応を過剰の式（ｖ）の試薬中で、随時上に定義される反応不活性溶 媒の存在下で行うことが適当であり得る。殊に、反応は昇温下、より殊に反応混 合物の還流温度で行い得る。更に、反応混合物に塩基例えばアミン例えばＮ、　 Ｎ−ジエチルエタナミン、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロバ ナミン、４−メチルモルホリン及び同様のアミンを加えることが適当であり得る 。

また式（１）の化合物は式（ＶＩ）の中間体をＷが適当な反応性脱離基例えばハ ロ例えばクロロ、ブロモもしくはヨード：またはスルホニルオキシ基例えばベン ゼンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニ ルオキシなどを表わす式Ｒ１−Ｗ　ｍＩ）の試薬でＮ−アルキル化することによ り得ることができる。

該Ｎ−アルキル化反応は反応不活性溶媒例えば芳香族炭化水素例えばベンゼン、 メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど：低級アルカノール例えばメタノール、 エタノール、１−ブタノールなど；ケトン例えば２−プロパノン、４−メチル− ２−ペンタノンなど：エーテル例えば１゜４−ジオキサン、１．　１’　−オキ シビスエタン、テトラヒドロフランなど；双極性の非プロトン性溶媒例えばＮ、 　Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、　Ｎ−ジメチルアセトアミド、ニトロベンゼ ン、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノンなど、またはかかる 溶媒の混合物中で好適に行い得る。反応の過程中に放出される酸を捕捉するため に適当な塩基例えばアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩例えば炭酸ナトリウム 、炭酸水素ナトリウム：水素化ナトリウムまたは有機塩基例えばＮ。

Ｎ−ジエチルエタナミンもしくはＮ−（１−メチルエチル）−２−ブロバナミン などの添加を利用し得る。ある状況において、ヨウ化物塩、好ましくはアルカリ 金属ヨウ化物例えばヨウ化カリウムの添加が適している。ある程度の昇温及び撹 拌は反応の速度を高め得る。

またＲ１が式（ａ、−’３）の基であり、そして該Ｒ１を持つ窒素原子に隣接す る該Ｒ１基の炭素原子が少なくとも１個の水素原子を含み、その際に該基がＲ’ −”で表わされる式（１）の化合物、及び式（Ｉ−ａ）による該化合物は式Ｒ” ＝Ｏ（ＶＩＩＩ）のケトンまたはアルデヒドを用いる式（ｖＩ）の中間体の還元 的Ｎ−アルキル化により製造し得る。式（ＶＩＩＩ）において、Ｒ＋−’は２対 の水素原子が＝０により置換されるＲ１−”−Ｈから誘導される対の二価の基を 表わす。

該還元的Ｎ−アルキル化反応は反応体を適当な反応不活性有機溶媒中で本分野で 公知の接触水添法により接触水添することにより好適に行い得る。反応速度を高 めるために、反応混合物を撹拌し、モして／または加熱し得る。適当な溶媒は例 えば水：Ｃ＋−ｓアルカノール例えばメタノール、エタノール、２−プロパツー ルなど：エーテル例えば１，４−ジオキサンなど：ハロゲン化された炭化水素例 えばトリクロロメタンなど：双極性の非プロトン性溶媒例えばＮ、　Ｎ−ジメチ ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど：エステル例えば酢酸エチルなど： またはかかる溶媒の混合物である。本分野で公知の接触水添法なる用語は反応を 水素雰囲気下及び適当な触媒例えば木炭担持パラジウム、木炭担持白金などの存 在下で行うことを意味する。反応体及び反応生成物中のある官能基の望ましくな い更なる水添を防止するために、反応混合物に対する適当な触媒毒例えばチオフ ェンなどを加えることが有利であり得る。また、該還元的Ｎ−アルキル化は従来 公知の還元法に従い、反応体の撹拌され、且つ必要に応じて加熱された混合物を 還元剤例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素六トリウム、ギ酸ま たはその塩、殊にそのアンモニウム塩で処理することにより行い得る。

ＸがＳであり、式（Ｉ−ｂ−２）で表わされる式（Ｉ）の化合物はＸが０であり 、式（１−ｂ−１）で表わされる式（１）の化合物を適当な反応不活性溶媒中で ２．４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフエ タンー２，４−ジスルフィド［ローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’　ｓ）試薬コを用 いて硫黄化することにより製造し得る。かかる溶媒は例えば芳香族炭化水素例え ばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン、双極性の非プロトン性溶媒例 えばヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）及び同様の溶媒である。

σ−ｂ−１）　σ−ｂ−乃 また、式（Ｉ−ｂ−２）の化合物は二硫化リンを用いる式（１−ｂ−１）の化合 物の硫黄化により得ることができる。

また式（Ｉ−ｂ−２）の化合物は元素状硫黄を用いる昇温下での式（ＩＸ）のテ トラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋｌ　［１，４］ベンゾジアゼピンの直接 的硫黄化によっても得ることができる。

（ｔＸ） 該反応は溶媒なしで、２００℃以上の温度、より殊に２３０〜２５０℃の範囲の 温度で好適に行い得る。

また、式（Ｉ−ｂ−２）の化合物はアルカリ金属硫化物または硫化水素、及び二 硫化炭素の存在下での式（Ｘ）の９−二トロペンゾジアゼビンの結合された還元 −チオカルボニル化により製造し得る。

囚 該還元−チオカルボニル化反応は反応体を反応不活性溶媒中で、随時昇温下で撹 拌することにより好適に行い得る。

また式（１）の化合物は式（ＸＩ）のベンズイミダゾールを適当な反応不活性溶 媒中で、随時塩基の存在下及び随時昇温下で環化することにより製造し得る。

α刀 式（ＸＩ）において、Ｗは上に定義されるように反応性脱離基を表わす。

該環化反応は出発物質を撹拌し、そして必要に応じて加熱することにより好適に 行い得る。適当な溶媒は例えば芳香族炭化水素例えばベンゼン、メチルベンゼン 、ジメチルベンゼンなど、ハロゲン化された炭化水素例えばトリクロロメタン、 テトラクロロメタン、クロロベンゼンなど、エーテル例えばテトラヒドロフラン 、ｌ、４−ジオキサンなど、双極性の非プロトン性溶媒例えばＮ、　Ｎ−ジメチ ルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルス ルホキシド、ピリジンなどである。該環化反応中に好適に使用し得る塩基は例え ばアルカリ金属またはアルカリ土金属炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、酸化物、 アミド、水素化物などである。ある場合において、ヨウ化物塩、好ましくはアル カリ金属ヨウ化物例えばヨウ化カリウムの反応混合物への添加は有利であり得る 。

単離し、そして必要に応じて本分野で一般に公知の方法論により更に精製し得る 。

前記の製造における多数の中間体及び出発物質は公知の化合物であり、このもの は該または同様の化合物を製造する際の本分野で公知の方法論により製造するこ とができ、そしである中間体は新規である。多くのかかる製造は以後により詳細 に記述する。

式（ＩＩ）の中間体は一般に式（ＩＩ−ａ）の９−アミノベンゾジアゼピンから 例えば上記のアルキル化剤（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）のアルデヒドもしく はケトンを用いる式（ＶＩ）の中間体からの式（１）及び（Ｉ−ａ）の化合物の 製造に対して記載されるＮ−アルキル化反応方法に従って製造し得る。

（［１−ａ） 続いての反応式を簡略化するために、Ｒ１が式（１）で定義されるＮ−アルキル 化された中間体及びＮ４−未置換中間体（ここにＲ１は水素により置換される） は以後Ｎ４がＲＩ　Ｎで置換され、該Ｒ１”がＲ１及び水素を定義する式により 表わされる。下の式１の中間体（ＸＩＩ）、（ｒＩＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ ）、（ＸＶＩＩＩ）　及び（ＸＩＸ）　ｉ：：おいて、Ｒ１’ｌｉ式の基も定義 する。

該アミド中間体は従来公知のＮ−アシル化法に従い、ＲＩ　Ｈが水素である対応 する中間体から好適に製造することができ、そして式１の反応工するＮ−アルキ ル化された中間体に還元し得る。続いての全ての反応式において、Ｒ１’が水素 である中間体を上記のＮ−アルキル化法に従い、式Ｒ１−Ｗ　（ＶＩＩ）のアル キル化剤または式Ｒ’−’＝Ｏ（ＶＩＩＩ）　ノアルデヒドもしくはケトンを用 いてＲＩＨがＲ１である中間体にも転化し得る。

該中間体が式（ｎ）及び（ＩＩ−ａ）の中間体を表わす式（ＩＩ−Ｈ）の中間体 は一般に下の反応式１に示される反応工程に従って製造し得る。

式Ｉ Ａ：　ニトロ−アミン還元（ＲＩ　Ｍ　＝アシルである場合：またアミド−アミ ン還元） Ｂ：　ニトロ化 Ｃ：　環化 Ｄ：　−０Ｈ−Ｗ　活性化 Ｅ：Ｎ−フルキに化：　Ｒ１’ＮＨ−ＣＩ’１（Ｒ２）−ＣＩ（Ｒ３）ＯＢ　（ ＸＸＩ）上の反応式中のアニリン誘導体は従来公知のニトロ−アミン還元法（反 応工程Ａ）に従って対応するニトロベンゼン誘導体の還元により好適に製造し得 る。該還元は該ニトロベンゼンを還元剤例えば複合金属水素化物例えば水素化リ チウムアルミニウム；水素化物例えばジボラン、水素化アルミニウムなどを用い 、反応不活性溶媒例えば１．１′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、１ ，４−ジオキサン、１．２−ジメトキシエタンなど中で、随時共溶媒例えば芳香 族炭化水素例えばベンゼン、メチルベンゼンなどの存在下及び、必要に応じて昇 温下で処理することにより好適に行い得る。また、該還元は該ニトロベンゼン誘 導体を亜ジチオ酸ナトリウム、硫化ナトリウム、硫化水素ナトリウム、塩化チタ ン（ＩＩＩ）及び同様の還元剤を用いて適当な溶媒、殊に水中で処理することに より達成し得る。

また該ニトロ−アミン還元は従来公知の接触水添法に従って行い得る。

例えば、該還元は反応体を水素雰囲気下並びに適当な触媒例えば木炭担持パラジ ウム、木炭担持白金、ラネー・ニッケル及び同様の触媒の存在下で撹拌すること により行い得る。適当な溶媒は例えば水、アルカノール例えばメタノール、エタ ノールなど、エステル例えば酢酸エチルなどである。該還元反応の速度を高める ために、反応混合物の温度及び／または圧力を上昇させることが有利であり得る 。反応体及び反応生成物中のある官能基の望ましくない更なる水添は反応混合物 への触媒毒例えばチオフェンなどの添加により防止し得る。

上記反応式１中のニトロベンゼン誘導体は従来公知のニトロ化法（反応工程Ｂ） に従ってベンゼンアミン誘導体から製造し得る。例えば、出発物質は濃縮または 発煙硝酸を用い、濃硫酸の存在下及び随時共溶媒例えばハロゲン化された炭化水 素例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン及び同様の溶 媒の存在下で処理することによりニトロ化し得る。また、該ニトロ化はある場合 に出発物質の硝酸塩を濃硫酸に加えることにより達成し得る。

ペンソシアセヒン誘導体（ＩＩ−Ｈ）、（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）は式（ＸＩ ）の中間体から式（１）の化合物の製造に対して上に記載される如き環化法に従 って対応するアニリン誘導体（ＸＩＶ）、（ＸＶ）及び（ＸＶＩ）　（反応工程 Ｃ）から得ることができる。またＷが上に定義されるような反応性脱離基である 該アニリン誘導体はハロゲン化剤例えば塩化チオニル、塩化ホスホリル、三塩化 リンなどを用いて処理するか：またはスルホニル化剤例えば塩化メタンスルホニ ル、塩化４−メチルベンゼンスルホニルなどを用いて処理することにより対応す るアルカノールから製造し得る（反応工程Ｄ）、　該フルカ／−ルは式（ＸＸ） 、（ＨＩＩ）　＊タハ（ＸＩＩＩＩ）の適当に置換されたベンゼン誘導体を上記 のような従来公知のＮ−アルキル化法に従って式Ｒ１１″ＮＨ−ＣＨ（Ｒ”）− Ｃｌ（Ｒ”）ＯＲ（ＸＸＩ）　ノア　ミ／　１９／　−ル誘導体を用いてＮ−ア ルキル化することにより製造し得る（反応工程Ｅ）。

また式（ＩＩ−Ｈ）の中間体は下の反応式２に示される反応工程に従って得るこ とができる。Ａ−Ｄで示される反応工程は前の反応式中に記載される類似の反応 工程に戻って参照するものである。

例えばまた、式（ＩＩ−Ｈ）の中間体は複合金属水素化物例えば水素化リチウム アルミニウムを用いて適当な反応不活性溶媒例えば１．２−ジメトキシエタン、 １．１′−オキシビス（２−メトキシエタン）、２゜５、　８．　１１−テトラ オキサドデカン、メトキシベンゼン及び同様の溶媒中で還元することにより式（ ＸＸＩＶ）または（ＸＸＶ）の９−アミノ−または９−ニトロベンゾジアゼピン −５−オンから製造し得る（反応工程Ｆ及びＧ）。該還元反応の速度を高めるた めに、過剰の還元試薬を用い、そして該反応を高められた反応混合物の温度、殊 に反応混合物の還流温度で行うことが有利であり得る。

また式＜ＸＸＶ＞の中間体は適当な反応不活性溶媒例えばアルカノール例えばメ タノール、エタノール、２−プロパツール、１−ブタノールなど；芳香族炭化水 素例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど；ハロゲン化された 炭化水素例えばトリクロロメタン、テトラクロロメタンなど：エーテル例えばテ トラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１．１’−オキシビスエタン、１．　 １’　−オキシビス（２−メトキシエタン）など；ケトン例えば２−プロパノン 、４−メチル−２−ペンタノンなど；二双極性の非プロトン性溶媒例えばＮ、　 Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、　Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ キシドなど二またはかかる溶媒の混合物中での式（ＸＸＸＶＩＩ）のジアミノ試 薬ＲＩＭＮＨ−ＣＦＩ（Ｒリ−Ｃ１ｌ（ＲリーＮＨｔとの縮合反応（反応工程Ｈ ）により適当に置換されたニトロベンゼン（ＸＸＸＶＩ）から得ることができる 。反応混合物に塩基例えばアルカリ金属またはアルカリ出金属炭酸塩例えば炭酸 ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどを加えることが適当であり得る。該縮合反 応は昇温下、殊に反応混合物の還流温度で好適に行い得る。

式２ Ｆ：　アミド−アミン還元 Ｇ：　にドローアミノ）及び（アミド−アミン）還元Ｈ：　［化；　Ｒ”’−Ｎ Ｈ−ＣＨ（Ｒ”）−ＣＨ（Ｒ”）−ＮＨ２（ＸＸＸＶＩＩ）１　：　Ｎ−ア’ｚ ル化反応；　Ｒ”ＮＨ−ＣＨ（Ｒ”）−Ｃ１（Ｒ”）ＯＲ（ＸＸＩ）上ノ反応式 中ノアミド誘導体（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）及び（ＸＸＸＩＩ）は式Ｒ”　Ｎｉ １−ＣＩｌ（Ｒリ−ＣＨ（Ｒ”）−０Ｈ（ＸＸＩ）のエタノールアミンをＬＬが ヒドロキシまたは脱離基例えばハロ例えばクロロもしくはブロモ、アルキルカル ボニルオキジ例えばアセチル、アルキルオキシ例えばメトキシ、エトキシなど、 またはイミダゾールなどの脱離基を表わす式（ＸＸＸＩＩＩ）　、（ＸＸＸＩＶ ）または（ＸＸＸＶ）の適当に置換された２−アミノ安息香酸誘導体を用いてＮ −アシル化することにより好適に製造し得る。該Ｎ−アシル化反応（反応工程Ｉ ）は反応体を反応不活性溶媒中で、随時昇温下で撹拌することにより行い得る。

ＬＬがヒドロキシを表わすこれらの場合、該Ｎ−アシル化反応は試薬をアミドを 生成させ得る試薬例えばＮ、　Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ） を用いて、随時触媒例えばヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）または４ −ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）：ヨウ化２−クロロー１−メチルピリジ ニウム、１゜１′−カルボニルビス［ＩＨ−イミダゾール１．１．１’　−スル ホニルビス［ＬＨ−イミダゾール］などの試薬の存在下で処理することによって も行い得る。適当な溶媒はハロゲン化された炭化水素例えばジクロロメタン、ト リクロロメタンなど、エーテル例えばテトラヒドロフラン、１．４−ジオキサン など、双極性の非プロトン性溶媒例えばＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、 　Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジンなど；またはかかる溶媒の混合物である 。

またＲ３が水素であり、式 により表わされる式（ＩＩ−Ｈ）の中間体は中間体（ＸＸＩＹ）または（ＸＸＶ ）を中間体（ＩＩ−Ｈ）に転化する際に上に記載される還元法に従って式のベン ゾジアゼピンジオンから製造し得る。式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体の製造は一 般に下の式３に記載される反応経路に従って行い得る。

次の全ての反応式において、Ｒ３が水素である化合物はその数にαを付けること により指定する。

式３ 鴎頂　居凋　四 Ｊ：　にドローアミノ）及び／または脂肪族アミド−アミン還元に：　ベンゾジ アゼピンジオンへの環化Ｌ：　Ｒ”’ＮｉｌＮ１１−Ｃ”）−ＣＯＯＲ（ＸＬＶ ＩＩ）ノＮ−７シル化式３に示される多くの中間体例えば（ＸＸＸＶＩＩＩ）、 （ＸＸＸＩＸ）、（ＸＬ）、（ＸＬＩ）、（ＸＬＩＩ）　及び（ＸＬＩＩＩ）　 １．：おいて、更Ｊｕ官能基何重ば：）ＯＪＥ、エステル基及び／または脂肪族 アミド基を芳香族アミド基の存在下で選択的に還元することができる（反応工程 Ｊ）、該選択的還元は適当な出発物質を複合金属水素化物例えば水素化リチウム アルミニウムを用いて反応不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン、１．４−ジオ キサン中で処理することにより行い得る。また、該選択的還元は適当な出発物質 を水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムまたは水素化ホ ウ素ナトリウムを用いて適当な金属塩例えば塩化カルシウム、°塩化セリウム（ ＩＩＩ）　、塩化アルミニウム、塩化ジルコニウム（Ｉり及び同様の金属塩の存 在下で反応不活性溶媒、殊にエーテル中で処理することにより行い得る。

式３におけるベンゾジアゼピンジオンはＲがＣ４〜６アルキルまたはアリールの 如き基を表わす式（ＸＬＩ）、（ＸＬＩＩ）及び（ＸＬＩＩＩ）の対応する非環 式中間体を環化しく反応工程Ｋ）、ａ）溶媒なしで不活性雰囲気下にて随時減圧 下で加熱するか；ｂ）二官能性触媒例えば酢酸、２−ヒドロキシピリジン、ピラ ゾール、１、　２．４−トリアゾールなどを用いて反応不活性溶媒例えば芳香族 炭化水素例えばメチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど中で、随時昇温下で処理 するか：または Ｃ）エステルを加水分解し、そして続いて対応するカルボン酸（Ｒ＝Ｈ）を適当 な酸例えばハロゲン化水素酸例えば塩酸；硫酸、リン酸及び同様の酸：またはハ ロゲン化試薬例えば塩化チオニルなどで処理することにより得ることができる。

また該中間体はＲが０１〜６アルキルまたはアリールである式Ｒ”−Ｎｌ’１− ＣＨ（Ｒり−Ｃ０ＯＲ（ＸＬＶＩＩ）の適当に保護されたアミノ酸から適当に置 換された無水イサチン酸誘導体または適当な２−アミノ安息香酸誘導体を用いて 、反応体を還流温度で反応不活性溶媒例えばトリクロロメタン、ピリジン及び同 様の溶媒中で撹拌することによるＮ−アシル化反応（反応工程Ｌ）により製造し 得る。

また式（ＩＩ−Ｈ−α）の中間体は式４に記載される方法に従ってベンゾジアゼ ピン−２−オン誘導体から製造し得る。

αＸＩｒ１ α冷　α℃ｍ Ｍ　：　Ｒ１’Ｎｉ１−ＣＢ（Ｒリ−ＣＯＯＲ（ＸＬＶＩ）　（１）Ｎ−７）Ｌ 、キル化Ｒ３がＣＩ””＠アルキルであり、Ｒ３−°及び式による該中間体によ り表わされる式（ＩＩ−Ｈ）の中間体は（ＸＸＩＶ）または（ＸＸＶ）からの（ ＩＩ−Ｈ）の製造に対して上に記載される還元法に従っ（ｘｘｒｖ−ｂ）　（ｔ ｖｒｒ） イミン（ＬＶＩＩ）はニトロ誘導体（ＬＶＩＩＩ）を水素及び適当な金属触媒例 えば木炭担持パラジウム、酸化白金及び同様の触媒の存在下で還元することによ り製造し得る。また式（ＬＶＩＩＩ）のケトンは従来公知のＮ−アシル化法に従 って２−アミノ−３−ニトロ安息香酸またはその官能基誘導体（ＸＸＸｍ及びα −アミノケトン（ＬＩＸ）から製造し得る。

（ｘｘｘｒｖ）　の− 式（ＩＶ）の中間体は一般に式（Ｉ−ｂ−１）の化合物から、随時昇温下、殊に 反応混合物の還流温度及び随時塩基例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム 、炭酸カリウムなどの存在下でハロゲン化剤例えば塩化ホスホリル、三塩化リン 、三臭化リン、塩化チオニル、塩化オキサリル及び同様の試薬と反応させること により製造し得る。反応は溶媒としての過剰のハロゲン化剤中で行うことができ 、そして随時反応不活性溶媒例えば芳香族炭化水素またはエーテルも使用し得る 。

σ−ｂ−１）　（ＩＶ） 式（ＶＩ）の中間体は式（ＩＩ）の中間体からの式（１）の化合物の製造に対し て上に記載される式ｔ、−Ｃ（＝Ｘ）−Ｌ　（ＩＩ）の試薬との縮合反応に従っ て式（ＩＩ−ａ）の中間体から製造し得る。

式（ｖｒ）の中間体は従来公知の水素化分解法に従って式（１−ｅ）のベンジル 化された化合物から得ることができる。

該脱ベンジル化反応は式（１−ｃ）の化合物を適当な反応不活性溶媒中で適当な 金属触媒の存在下及び水素雰囲気下で撹拌することにより達成し得る。適当な溶 媒は例えばアルカノール例えばメタノール、エタノールなど：カルボン酸エステ ル例えば酢酸エチル：カルボン酸例えば酢酸、プロピオン酸などである。適当な 金属触媒の例として木炭担持パラジウム、木炭担持白金及び同様の触媒を挙げ得 る。出発物質及び／または反応生成物が更に水添されることを防止するために、 反応混合物に触媒毒例えばチオフェンを加えることが適当であり得る。

ＸがＳであり、式（ＶＩ−ｂ　−２）で表わされる式（ＶＩ）の中間体は式（Ｉ −ｂ−１）からの（Ｉ−ｂ−２）の化合物の製造に対して上に記載される方法に 従って式（ＶＩ−ｂ−１）の中間体の硫黄化により製造し得る。

またＲ１″′が水素であり、（ＸＩＩ−ａ）で表わされる式（ＸＩＩ）の中間体 は適当に置換されたニトロベンゼン（ＬＸ）及び式（ＬＸＩ）のジアミノ試薬を 反応させることにより得ることができる。ここにＹは水素または除去可能な保護 基例えばＣ３〜６アルキルカルポニル例えばアセチル、トリクロロアセチルなど 、ベンジル基０１〜６アルキルオキシカルボニル基例えば１．　１−ジメチルエ トキシカルボニル及びアミノ基を保護するために通常使用される同様の基のいず れかである。

該反応は式（ＬＸＩ）のジアミノ試薬を式（ＬＸ）のニトロベンゼンと縮合させ 、随時アルカリまたは酸加水分解或いは接触水添により保護基を除去し、そして かくて得られる中間体（ＬＸＩＩ）を還元することにより好適に行い得る。該縮 合反応は適当な反応不活性溶媒例えばアルカノール例えばメタノール、エタノー ル、２−プロパツール、１−ブタノールなど；芳香族炭化水素例えばベンゼン、 メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど：ハロゲン化された炭化水素例えばトリ クロロメタン、テトラクロロメタンなど：エーテル例えばテトラヒドロフラン、 １，４−ジオキサン、１．１′−オキシビスブタン、１，１′　−オキシ（２− メトキシエタン）など；ケトン例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタ ノンなど：双極性の非プロトン性溶媒例えばＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、 Ｎ、　Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなど：またはかかる溶 媒の混合物中で好適に行い得る。反応混合物は塩基例えばアルカリ金属またはア ルカリ土金属塩酸塩例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどを加えるこ とが適当であり得る。該縮合反応は昇温下、殊に反応混合物の還流温度で好適に 行い得る。上の方法における該還元は中間体イミンを適当な還元剤例えば水素化 ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム及び同様の還元剤と反応させ ることにより好適の行い得る。

全ての上記反応式において、中間体の化学的指定は全ての可能な立体化学的異性 体形：多くの可能な立体化学的異性体形例えばジアステレオマー混合物、エナン チオマー混合物例えばセラミ体及び富化されたエナンチオマー混合物：並びに基 本分子構造のエナンチオマー的に純粋な異性体形を定義する。

上記の反応式中に記載される中間体及び式（１）の化合物の立体化学的異性体形 は従来公知の方法の応用により得ることができる。例えば、ジアステレオマーは 物理的分離方法例えば蒸留、選択的結晶化、クロマトグラフィー技術例えば向流 分配、液体クロマトグラフィー及び同様の技術により分離し得る。

エナンチオマー的に純粋な中間体は適当な出発物質のエナンチオマー的に純粋な 異性体形から好適に得ることができ、但し続いての反応が立体特異的に起こる。

上記の反応式に用いる際に殊に興味あるエナンチオマー的に純粋な出発物質は式 ＲＩ’ＮＨ−ＣＨＲ”−ＣＯＯＲ（ＸＬＶＩＩ）　ヲ有ｔルアミノ酸及び／また はその置換された誘導体、並びに式Ｒ１’Ｎ１１−Ｃ１１（Ｒリ−ＣＨ（Ｒ’） Ｏｆｌ　（ＸＸＩ）を有する対応するアミノアルカノール及び／またはその置換 された誘導体である。

また、エナンチオマー的に純粋な中間体は対応するラセミ体を例えば光学活性分 割剤を用いるそのジアステレオマー塩の選択的結晶化、ジアステレオマー性誘導 体のクロマトグラフィー、キラル固定相上のラセミ体のクロマトグラフィー及び 同様の技術により分離することにより得ることができる。

式（Ｉ）の化合物は抗ウィルス及び殊に抗レトロウイルス特性を示す。

最近まで、レトロウィルスは定温動物及びまたヒトにおける多くの病気の原因に しばしばなることが公知であったウィルスとは異なり、多（のヒト以外の定温動 物の病気においてのみ病原剤として考えられていた。

しかしながら、ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩまたはＡＲＶとしても公知であるレト ロウィルスであるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）はヒトにおける後天的免疫不 全症候群（ＡＩＤＳ）の病因剤であることが確立されたため、レトロウィルス感 染及びこのものから羅患する対象の処置は最も注目されてきた。ＨＩＶウィルス は主にヒトＴ−４細胞に感染し、そしてこれらを破壊するか、またはその正常な 機能、殊に免疫系の配位を変える。結果として、感染した患者はＴ−４細胞が減 少し続け、更に異常な挙動をとる。従って、免疫学的防御系は感染及び新生物を 防ぐことができず、モしてＨＩＶ感染された被検者は通常ＨＩＶ感染の直接的結 果よりはむしろ日和見感染例えば肺炎または癌により死亡する。ＨＩＶ感染に付 随する他の状況は血小板減少症、カボジ肉腫並びに痴呆及び進行性納経症、運動 失調及び見当識障害の如き徴候を生じる進行性脱髄を特徴とする中枢神経系の感 染を含む。更にＨＩＶ感染は末梢神経病、進行性の一般化されたリンパ腺症（Ｐ ＧＬ）及びＡＩＤＳ−関連複合体（ＡＲＣ）とも関連する。式（１）の化合物の 抗ウィルス、殊に抗レトロウィルス及び特に抗ＨＩＶ特性は該化合物がウィルス 感染を受けた定温動物の予防または治療、より殊にＨＩＶウィルスに感染したヒ トの治療に対する有用な抗ウイルス性化学治療剤であることが示唆される。

その抗ウィルス及び殊にその抗レトロウイルス特性のために、式（Ｉ）の化合物 、その製薬学的に許容し得る塩及びその立体化学的異性体形はウィルス、殊にレ トロウィルスに感染した定温動物の治療または該定温動物の予防に有用である。

一般に、本発明の化合物はその存在が酵素逆転写酵素により中介されるか、また はこのものに依存するウィルスに感染した定温動物の治療に有用であり得る。ヒ トレトロウィルス感染の例には白血病及びリンパ腫を生じるＨＩＶ及びＨＴＬＶ −１（ヒト　Ｔ−リンパ性ウィルスタイプ■）が含まれる。ヒト以外の動物のレ トロウィルス感染の例として、白血病及び免疫不全を生じるＦｅＬＶ（ネコ白血 病ウィルス）を挙げ得る。本発明の化合物で防止されるか、または治療され得る 条件はＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ−関連複合体（ＡＲＣ）　、進行性の一般化されたリ ンパ腺腫（ＰＧＬ）　、並びにレトロウィルスにより生じる慢性ＣＮＳ病、例え ばＨＩＶ中介された痴呆及び多発性硬化症を含む。

その抗ウィルス、殊に抗レトロウイルス活性の観点から、本化合物は投与目的の ために種々の製薬学的形状に調製物化し得る。本発明の製薬学的組成物を製造す るために、活性成分としての塩基または酸付加塩形の有効量の特殊な化合物を投 与に望ましい調製物の形状に依存して種々の広い形状をとり得る製薬学的に許容 し得る担体と十分に混合して一緒にする。これらの製薬学的組成物は望ましくは 経口、肛門、経皮または非経口的注射による投与に好適に適する単位投与形態で ある。例えば、経口投与形態で組成物を調製する際に、いずれかの通常の製薬学 的媒体は経口液体調製物例えば懸濁液、シロップ、エリキシル及び溶液の場合に 例えば水、グリコール、油、アルコールなどか：または粉末、丸薬、カプセル及 び錠剤の場合に固体担体例えば殿粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、膨解剤な どを用いる。その投与の容易さのために、錠剤及びカプセルが最も有利な経口投 与単位形態を表わし、その場合に固体の製薬学的担体が明らかに用いられる。非 経口的組成物に対し、担体は通常少な（とも大部分滅菌水からなるが、例えば溶 解度を高めるための他の成分も含有し得る。例えば注射溶液は担体が食塩溶液、 グルコース溶液または食塩及びグルコース溶液の混合物からなるものを製造し得 る。また注射用懸濁液は適当な液体担体、懸濁剤などを使用し得る場合に製造し 得る。経皮投与に適する組成物において、担体は随時皮膚に対して重大な悪影響 を生じさせない少量のいずれかの特性の適当な添加剤と随時結合された浸透促進 剤及び／または適当な湿潤剤からなる。該添加剤は皮膚への投与に役立ち、モし て／または所望の組成物を製造する際に役立ち得る。これらの組成物は種々の方 法で、例えば経皮性バッチ、スポット−オン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏として投 与し得る。（Ｉ）の酸付加塩はその対応する塩基形に比較しての増大された水溶 性のために、水性組成物の製造には明らかにより適している。上記の製薬学的組 成物を各々の投与及び投与の均一性に対して投与単位形態で調製物化することが 特に有利である。本明細書及び請求の範囲に用いられる投与単位形態は単位投与 として適する物理的に分離した単位を表わし、各々の単位は必要とされる製薬学 的担体と一緒になって所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成 分を含む。かかる投与単位形態の例には錠剤（目盛付きまたは被覆された錠剤を 含む）、カプセル、丸薬、粉末パケット、ウェハー、注射溶液または懸濁液、基 サジ量、大サジ量など、及びその分離された重複物（ｍｕｌｔｉｐｌｅ）がある 。

また本発明は抗ウイルス有効量の式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容し得る 酸付加塩または立体異性体形の投与による該ウィルス病に羅患した定温動物にお けるウィルス病の治療方法に関する。ウィルス病の治療に精通せる者は本明細書 に示される試験結果から抗ウイルス有効量を容易にめることができる。一般に、 有効量は０．　１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、殊に１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である ことが予期される。１日を通して必要とされる投与量を２．３．４またはそれ以 上のサブ投与として適当な間隔で投与することが適当であり得る。該サブ投与量 は例えば単位投与形態１回当り１〜１０００ｍｇ、殊に５〜２００ｍｇの活性成 分を含む単位投与形態として調製物化し得る。

次の実施例は説明のためのものであり、その全ての観点においても本発明を限定 するためのものではない。特記せぬ限り、ここに全ての部は重量によるものであ る。

ａ）１−ブタノール８部中の２−ブロモ−３−ニトロ安息香酸メチル２．６部、 Ｎ−［（２−アミノ−１−メチル）エチル］ベンゼンメタナミン１．７５部及び 炭酸ナトリウム１．０６部の溶液を還流温度で１７２時間撹拌した。反応混合物 を蒸発させ、モして残渣を水２０部で希釈した。生成物をトリクロロメタン（２ Ｘ３０部）で抽出し、−緒にした抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。

残渣を塩酸塩に転化した。

生成物を濾別し、２−プロパツールで洗浄し、そして乾燥し、２−［［２−メチ ル−２−［（フェニルメチル）アミノ］エチル］アミノ］−３−二トロ安息香酸 メチル塩酸塩３，４部（８９，５％）を生成させた；融点２０４℃（中間体１） 。

ｂ）中間体１３．８部：２Ｎ　水酸化ナトリウム溶液１５部及び２−プロパツー ル４部の混合物を還流温度で１時間撹拌した。還流させながら、濃塩酸３部及び 水５部の溶液を加えた。冷却後、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、そして 酢酸から再結晶し、２−　［［２−メチル−２−［（フェニルメチル）アミノ］ エチル］アミノ］−３−二トロ安息香酸３部（８２％）を生成させた：融点２２ ７℃（中間体２）。

Ｃ）中間体２　１８９．３部：塩化チオニル４００部及びメチルベンゼン４００ 部の混合物を還流温度で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残渣を メチルベンゼン６００部中に取り入れた。全体をＮａＨｃＯｓ　（ａｑ、）で中 和した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を室温で放置 した。沈殿を濾別し、２−プロパツール及び１．１′　−オキシビスエタンで洗 浄し、そして乾燥し、生成物１２３．５部を生じさせた。母液を蒸発させ、モし て残渣を沸騰した２−プロバノールから再結晶した。生成物を室温で濾別し、２ −プロパツール及び１．１′　−オキシビスエタンで洗浄し、そして乾燥し、更 に生成物２８部を生じさせた。−緒にした生成物をエタノールから再結晶し、２ 、　３．　４．　５−テトラヒドロ−３−メチル−９−ニトロ−４−（フェニル メチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン１３７部（８５％）を生 成させた：融点１２５℃（中間体３）。

ｄ）ベンゼン４０部及びテトラヒドロフラン５０部中の水素化リチウムアルミニ ウム１４部の撹拌され、そして還流した懸濁液にテトラヒト゛　ロワラン２００ 部中の中間体３　２０．２部の溶液を加えた。還流温度での撹拌を２．５時間続 けた。氷上で冷却後、順次水、１５％ＮａＯＨ及び水を加えた。全体を濾過し、 モして濾液を蒸発させた。残渣をメチルベンゼン４０部で共抽出し、９−アミノ −２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−４−（フェニルメチル）−１Ｈ −１，４−ベシゾジアゼピン１９．８部（８７，６％）を生成させた（このもの は更に精製せずに次の反応工程に用いた）（中間体４）。

ｅ）中間体４　１９．８部及び尿素７．２部の混合物を発泡及びガス状アンモニ アの発生が止まるまで（約１０分間）２１０〜２２０℃で加熱した。１００℃に 冷却後、ＩＮ　ＨＣｌ　１２０部を加えた。溶液を油状残渣からデカンテーショ ンで分離し、活性炭と共に沸騰し、そして濾過した。冷却後、濾液を水酸化アン モニウムで塩基性にし、そしてトリクロロメタン（７５及び１５０部）で抽出し た。−緒にした抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を２−プロパ ツール中で砕解し、次にエタノール及び４−メチル−２−ペンタノンから結晶化 させた。生成物を濾別し、そして乾燥し、４．５．６．７−テトラヒドロ−５− メチル−６−（フェニルメチル）−イミダゾ［４，５，１−ｊｋｌ　［１゜４］ −ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）−オン２．５部（１１，５％）を生成させた： 融点２０５℃（中間体５）。

ｆ）酢酸８０部中の中間体５８部の混合物を常圧及び３８℃で１０％木炭担持パ ラジウム触媒１部を用いて水添した。計算量の水素が取り込まれた後、触媒を濾 別し、モして濾液を蒸発させた。残渣を水７５部中に取り入れ、そして全体を濃 厚水酸化アンモニウム３０部で塩基性にした。混合物を室温で放置して結晶化さ せた。生成物を濾別し、そして２−プロパツールから再結晶し、４．　５．　６ ．　７−テトラヒドロ−５−メチルイミダゾ［４，５，１−ｊｋｌ　［１，４］ ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）−オン３．７部（６６，８％）を生成させた：融 点１９０．５℃（中間体６）。

実施例２ ａ）２−アミノ−３−ニトロ安息香酸９．１０部、メチルＬ−α−アラニンー塩 酸塩６．９５部、１−ヒドロキシ−ＩＨ−１，２，４−ベンゾトリアゾール−水 和物１３．５０部及びテトラヒドロフラン１７８部の撹拌され、そして冷却され た（−１２℃）混合物にアルゴン雰囲気下でＮ−メチルモルホリン５．０５部及 び５分後にＮ、　Ｎ’−メタンテトライルビス［シクロヘキサナミン］１０．３ 部を滴下しながら加えた。

撹拌を一１２℃で５−１部２時間及び室温で１５時間続けた。０℃に１７２時間 冷却後、反応混合物を濾過し、モして濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチル及び 飽和炭酸水素ナトリウム溶液間に分配させた。有機相を分離し、ＮａＨＣＯｓ（ 飽和）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をヘキサンで砕解し た。生成物を濾別し、そして乾燥し、（−）−メチル（Ｓ）−２−［（２−アミ ノ−３−ニトロベンゾイル）アミノコプロパノエート１３．０８部（９７，９％ ）を生成させた：融点１３２、９℃（中間体７）。

ｂ）中間体７　１２．５８部；１０％木炭担持パラジウム触媒３．５０部及びエ タノール１５８部の混合物をＰａｒｒ装置中にて室温及び３゜ｉ　ｉｏ’　Ｐａ の圧力で４時間水添した。触媒をケイソウ上上で濾別し、モして濾液を蒸発させ た。残渣を減圧下（３，３１０”　Ｐ　ａ）に置き、そして１５０℃で１０分間 及び２０２℃で４０分間撹拌した。冷却後、固体をエタノールで砕解した。生成 物を濾別し、エタノール及び１．１′−オキシビスエタンで洗浄し、そして乾燥 し、（＋）−（Ｓ）−９−アミノ−３，４−ジヒドロ−３−メチル−ＩＨ−１， ４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン５．５８部（５部１７％）を生成させた （中間体８）。

ｃ）１．４−ジオン１５４．５部中の水素化リチウムアンモニウム５゜５５部の 懸濁液に中間体８　５．００部をアルゴン雰囲気下で加えた。

５時間還流し、そして１０℃に冷却した後、順次水５．５５部、１５％ＮａＯＨ ９，１６部及び水１６．６５部を加えた。全体を２時間撹拌し、次に濾過した。

沈殿を熱ヒドロフラン１７８部及び熱ジクロロメタン１３３部で洗浄した。−緒 にした濾液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をジクロロメタン１３３ 部中のＮ−メチルモルホリン７．３６部の溶液中に注いだ。全体をアルゴン気流 下にて０℃でジクロロメタン１６０部中のクロロギ酸トリクロロメタン４．８２ 部の溶液に滴下しながら加えた。撹拌を０℃で１０分間続けた。室温に加温後、 反応混合物を蒸発させ、モして残渣に１．４−ジオキサン水溶液（１５％）７０ 部を加えた。混合物を窒素気流下で４５分間水蒸気浴上で加熱し、冷却し、そし てジクロロメタン（２Ｘ６６．５部）で抽出した。水層を濾過し、そして濃厚水 酸化アンモニウムで塩基性にした。沈殿を濾別し、冷水で洗浄し、乾燥し、モし て２−プロパツール（２ｘ）で砕解し、（＋）−（Ｓ）　−４，５，６，７−テ トラヒドロ−５−メチルイミダゾ［４，５゜１−ｊｋｌ　［１，４］ベンゾジア ゼピン−２（ＩＨ）−オン１．５９部（３２，１％）を生成させた；融点２０６ ．５℃（中間体９）。

同様にまた（＋）　−（Ｓ）　−４，５，６，７−テトラヒドロ−５，８−ジメ チルイミダゾ［４，５，１−ｊｋｌ　［１，４］ペンゾジアゼピン−２（ＩＨ） −オンを製造した：融点２０７．８℃（中間体１０）。

ｄ）中間体９　１．５０部：ブロモメチルシクロブロバン１．１１部、炭酸ナト リウム１．１８部、ヨウ化カリウム１，２２部及びＮ、　Ｎ−ジメチルホルムア ミド２８．２部の混合物をアルゴン雰囲気下にて８５℃で２４時間加熱した。反 応混合物を蒸発させ、モして残渣を水及びジクロロメタン間で分配させた。有機 層を分離し、３Ｎ　ＮａＯＨ及びＮａＣ１（飽和）で洗浄し、乾燥し、濾過し、 そして蒸発させた。残留油にアセトニトリル３，９５部を加えた。０℃で１時間 冷却した後、生成物を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、そして更にフラッシュ カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨｔＣ１ｚ／ＣｚＨｓＯＨ９７： 　３）により精製した。所望のフラクションの溶出液を蒸発させ、（＋）−（Ｓ ）−６−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチ ルイミダゾ［４，５，１−ｊｋｌ　［１，４］ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）− オン０．７７部（４０，５％）を生成させた：融点１１５゜９℃（中間体１１） 。

ｅ）撹拌され、そして冷却された（−６０〜−５０℃）濃硝酸４５゜３部にアル ゴン雰囲気下で中間体１１　２．７５部を一部ずつ加えた。

透明な溶液が得られた場合、撹拌及び冷却を１７２時間続けた。反応混合物を氷 −水４００部中に徐々に注ぎ、そして全体をＮａ、ＣＯ，でｐＨ８に塩基性にし た。沈殿した生成物を濾別し、そして真空中にて５０℃で１６時間乾燥し、（Ｓ ）　−６−（シクロプロピルメチル）　−４，５゜６．７−テトラヒドロ−５− メチル−９−ニトロイミダゾ［４，５，１−ｊｋｌ　［１，４１ベンゾジアゼピ ン−２（ＩＨ）−オン及びその８−二トロー異性体の混合物（７５：　２５）０ ．５部（１５，６％）を生成させた（中間体１２）。

ｆ）ヒドラジン−水和物１．０３部、メタノール２３．７部及びラネーニッケル ０．１５部の還流した混合物に中間体１２０．５部を一部ずつ加えた。２０分間 還流し、続いて冷却した後、反応混合物をケイソウ上上で濾過し、そして濾液を 蒸発させた。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨＩＣＩ！／ＣＨ ｇＯＨ９０：１０）により精製した。

純粋なフラクションの溶出液を蒸発させ、モして残渣を真空中にて５０℃で１′ ６時間乾燥し、（＋）−（Ｓ）−９−アミノ−６−（シクロプロピルメチル）　 −４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチルイミダゾ［４，５，１−ｊｋｌ　 ［１，４］ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）−オン０．１７部（３９，０％）を生 成させた：融点１８８．７℃：　［α］萱＝＋１３．４°　（濃度＝トリクロロ メタン中０．５０％）（中間体１３）。

ｇ）ラネーニッケル１．６部、ヒドラジン−水和物１５．４８部及びメタノール １５８部の還流した混合物に中間体１２　１２−４部を一部ずつ加えた。２０分 間還流し、続いて冷却した後、反応混合物をケイソウ上上で濾過し、モして濾液 を蒸発させた。残渣をアセトニトリル中で砕解し、次にトリクロロメタン中に取 り入れた。この溶液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を アセトニトリルから結晶化させた。濾過後、母液を蒸発させ、そして残渣をカラ ムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨｚＣ１ｚ／ＣＨｓＯＨ（１０％ＮＨ， ０Ｈ）９９　：　１→９７：３→９５：５）により精製した。所望のフラクショ ンの溶出液を蒸発させ、そして残渣を５０℃で１６時間乾燥し、（＋）−（Ｓ） −８−アミノ−６−（シクロプロピルメチル’）　−４，５，６，７−テトラヒ ドロ−５−メチルイミダゾ［４，５，１−ｊｋｌ　［１，４］ベンゾジアゼピン −２（ＩＨ）−オン１．２５部（１１，２％）を生成させた：融点２０６．０℃ ：　［α］分＝＋４．５°　（ｃ＝メタノール中０．４４％）（中間体１４）。

実施例３ ａ）ピリジン１０８部中の６−クロロ−ＩＨ−３，１−ベンゾキサジン−２，４ −ジオン４１．４９部及びメチルＬ−α−アラニンー塩酸塩３１．４０部の混合 物をアルゴン雰囲気下で１０時間還流させた。冷却後、反応混合物を室温で１２ 時間撹拌した。沈殿を濾別し、水ですすぎ、そしてエタノール中で砕解した。生 成物を濾別し、エタノールで洗浄し、そして乾燥し、（Ｓ）−７−クロロ−３， ４−ジヒドロ−３−メチル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン ２４．７７部（５２゜５％）を生成させた（中間体１５）。

ｂ）冷却した（０℃）硝酸１４２部にアルゴン雰囲気下で中間体１５２４．５５ 部を一部ずつ加えた。０℃で３−１部２時間冷却した後、反応混合物を撹拌しな から氷４５０部に徐々に加えた。沈殿を濾別し、水ですすぎ、そして室温で一夜 乾燥し、（Ｓ）−７−クロロ−３゜４−ジヒドロ−３−メチル−９−二トローＩ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン２７．８４部（９３，９％）を 生成させた（中間体１６）。

ｃ）１．２−ジメトキシエタン２６１部中の水素化リチウムアルミニウム１８． ２部の冷却された（０℃）懸濁液に中間体１６　１６．１４部を窒素雰囲気下で 一部ずつ加えた。混合物を０℃で２時間及び還流温度で４０時間撹拌した。０℃ に冷却した後、水１８．２部及びテトラヒドロ７う：／４８．１部、１５％Ｎａ ＯＨ２１，１部及び水５４．６部の混合物を加えた。混合物を室温で１時間撹拌 し、次に濾過した。沈殿をテトラヒドロフラン中で５分間還流し、そして再び濾 別した。−緒にした濾液を乾燥し、濾過し、蒸発させ、そして残渣をジクロロメ タン３９９部に溶解した。乾燥し、そして濾過した後、この溶液をＮ−メチルモ ルホリン１８．２部と一緒にし、そして全体を０℃及びアルゴン下でクロロギ酸 トリクロロメチル１１．９部及びジクロロメタン６６５部の混合に滴下しながら 加えた。全体を蒸発させ、そして残渣を水及び１．４−ジオキサン８５：１５の 混合物１５０ｍ１中に取り入れた。混合物を窒素下にて水蒸気浴上で２時間加熱 した。冷却した後、固体を濾別し、そして水８０部に溶解した。溶液をＮＨ４０ ）１で塩基性にし、そして４５分間撹拌した。生成物を濾別し、そしてアセトニ トリル及び２−プロパツールから順次結晶化させ、（＋）−（Ｓ）−９−クロロ −４，５，６゜７−テトラヒドロ−５−メチルイミダゾ［４，５，１−ｊｋｌ　 ［１，４］ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）−オン２．２８部（１６％）を生成さ せた：融点２０２．２℃；　［α］智＝＋７２．５°　（濃度＝メタノール中０ ゜９８％）（中間体１７）。

同様にまた４、５．　６．　７−テトラヒドロ−５，９−ジメチルイミダゾ［４ ，５，１−ｊｋｌ　［１，４］ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）−オンを製造した ：融点１９９．２℃（中間体１８）。

実施例４ ａ）（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド−臭化水素酸塩８．４２部、酢酸ナトリ ウム１２．２６部及びメタノール７９部の均一な溶液に２゜６−ジクロロ−３− 二トロベンズアルデヒド１０．９６部及び１部２時間後にシアノトリヒドロホウ 酸ナトリウム３．７７部及びメタノール７゜９部の混合物を加えた。全体を室温 で４５分間撹拌した３Ｎ　ＨＣＩでｐＨ１の酸性にした後、撹拌を一夜続けた。

反応混合物を蒸発させ、そして残渣をＮ　ａ　ＨＣＯｓ　（飽和）で塩基性にし た。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発さ せた。残渣を２−プロパツールから結晶化させ、（Ｓ）　−２−［［（２，６− ジクロロ−３−二トロフェニル）メチル］アミノ］プロパンアミド１０．２９Ｎ （７０，７％）を生成させた（中間体１９）。

ｂ）中間体１９　１０．０３部、１．２−ジメトキシエタン３４８部及びＩＭ　 テトラヒドロフラン中のボランテトラヒドロフラン錯体の溶液９２．５部の混合 物をアルゴン下にて室温で３日間撹拌した。メタノール１４２部及び３Ｎ　ＨＣ Ｉ　１８０ｍ１を徐々に加え、そして撹拌を週末に続けた。反応混合物を２Ｎ　 ＮａＯＨ２００ｍ１で塩基性にし、次に蒸発させた。残渣をジクロロメタンで抽 出し、抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を酢酸ナトリウム３． ０部及び１−ブタノール８１部の混合物中でアルゴン下で３日間還流した。溶媒 を蒸発させ、そして残渣をジクロロメタンに溶解した。この溶液をＮａＨＣＯ３ で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマ トグラフィー（シリカゲル：　ＣＨ２Ｃｌ！／ＣＨｓＯＨ９９：１）により２回 精製した。所望のフラクションの溶出液を蒸発させ、モして残渣をメタノール中 で（Ｅ）−２−ブタンジオエート塩に転化させた。塩を濾別しく第１フラクシコ ン）、そして母液を蒸発させた。残渣をクロマトグラフにかけ、そしてまた塩に 転化した（第２フラクシヨン）。−緒にしたフラクションをジクロロメタン及び ３Ｎ　ＮａＯＨの混合物で処理して塩基を遊離させ、（Ｓ）−６−クロロ−２， ３，４゜′　５−テトラヒドロ−３−メチル−９−ニトロ−ＩＨ〜１．４−ベン ゾジアゼピン３．７３部（４５，０％）を生成させた（中間体２０）。

Ｃ）中間体２０　１．８９部にアルゴン下で炭酸ナトリウム１．２４部ヨウ化カ リウム１．３０部及びＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド１７．８６部中の１−ブ ロモ−３−エチル−２−ペンテン１．４６部の溶液を加えた。−夜撹拌した後、 残渣を１．１′　−オキシビスエタン中に取り入れた。全体を水及びＮａＣ１（ 飽和）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させ、（Ｓ）−６−クロロ−４− （３−エチル−２−ペンテニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３〜メチル −９−ニトロ−ＩＨ−１゜４−ベンゾジアゼピン２．６７部（１００％）を生成 させた（中間体２１）。

同様にまた（Ｓ）−６−クロロ−４−（２−シクロペンチリデンエチル）　−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−９−二トローＩＨ−１，４−ベンゾ ジアゼピンを製造した（中間体２２）′。

ｄ）水素化リチウムアルミニウム１．１６部及びテトラヒドロフラン２６．７部 の冷却された（０℃）混合物にアルゴン下でテトラヒドロフラン４０．０５部中 の中間体２１　２．５７部の溶液を滴下しながら加えた。全体を０℃で１Ｘ２時 間、室温で１時間、そして還流温度で８時間撹拌した。次に水１．１６部、３Ｎ 　ＮａＯＨ１，１６ｍ１．水３．４８部及びテトラヒドロフラン３５．６部を徐 々に加えた。１７２時間撹拌した後、沈殿を濾別し、モして熱テトラヒドロフラ ンで洗浄した。−緒にした濾液を蒸発させ、モして残渣をジクロロメタンに溶解 した。この溶液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ、（Ｓ）−６−クロロ−４− （３−エチル−２−ペンテニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル −ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−９−アミン２．４１部（１００％）生成さ せた（中間体２３）。

ｅ）ラネーニッケル０．３１部、中間体２２　２．３部及びメタノール７１．７ 部のアルゴン下で還流した混合物にヒドラジン−水和物２．１２部を滴下しなが ら加えた。１Ｘ２時間還流した後、反応混合物を蒸発させ、モして残渣を１．１ ′−オキシビスエタンに溶解した。この溶液を水及びＮａＣ１（飽和）で洗浄し 、乾燥し、濾過し、そして蒸発させ、（Ｓ）−６−クロロ−４−（２−シクロペ ンチリデンエチル）−２，３゜４．５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−１， ４−ベンゾジアゼピン化合物２４．０部：塩化ホスホリル４６．２部及び炭酸ナ トリウム１゜３０部の混合物を窒素を吹き込みながら８５％で１８時間加熱した 。過剰の塩化ホスホリルを除去し、モして残渣に順次水１００部、ＮａＨＣＯ８ （飽和）１００ｍｌ及びジクロロメタン２６６部を加えた。水層を分離し、そし てジクロロメタンで再抽出した。−緒にした有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸 発させ、（Ｓ）−２，９−ジクロロ−６−（３−エチル−２−ペンテニル）　− ４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチルイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］　［ １，４］ベンゾジアゼピン１．９０部（４４，９％）を生成させた（中間体２５ ）。

同様に化合物２０を（＋）−（Ｓ）−２，９−ジクロロ−６−（２−シクロペン チリデンエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−イミダゾ［４ ，５，１−ｊｋ］　［１，４］ベンゾジアゼピンに転化した（中間体２６）。

アルゴン下のジクロロメタン９３．１部中の化合物１８　１．２３部の冷却され た（−７８℃）溶液に順次無水トリフルオロ酢酸１．３８部、１０分後に２，６ −シメチルビリジン０．７９部及び１５分後に０．８Ｎ１．１′　−オキシビス エタン中のＨＣＩの溶液２３．１ｍｌを加えた。

全体を１５分間放置し、次にＮａＨＣＯｓ（飽和）中に注いだ。有機層を分離し 、乾燥し、濾過し、そして蒸発させ、（Ｓ）−２，８−ジクロロ−６−（３−エ チル−２−ペンテニル）　−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチルイミダ ゾ［４，５，１−ｊｋ］　［１，４］ベンゾジアゼピン１．６１部（１００％） を生成させた（中間体２７）。

中間体６　１．００部：炭酸ナトリウム０．７８２部、ヨウ化カリウム０．８１ ６部及びＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド９４部の混合物にアルゴン雰囲気下で ２．３−ジブロモプロペン１．１８部を加えた。全体を６５〜７０℃で５時間ア ルゴン下で加熱し、次に蒸発させた。残渣をジクロロメタン及び水閘に分配させ た。有機層を分離し、そして水で洗浄した。−緒にした水層をジクロロメタンで 再抽出した。−緒にした有機層をＮａＣ１（飽和）で洗浄し、乾燥し、濾過し、 そして蒸発させた。

残渣を還流したアセトニトリルに溶解し、そして冷却した際に再結晶した（２Ｘ ）。生成物を濾別し、冷アセトニトリルで洗浄し、そして真空中にて８２℃で乾 燥し、６−（２−ブロモ−２−プロペニル）　−４，５゜６．７−テトラヒドロ −５−メチルイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］　［１゜４］ベンゾジアゼピン−２ （ＩＨ）−オン０．７６２部（４８，１％）を生成させた：融点１５０．０℃（ 化合物１）。

実施例８ 中間体１０　１．５０部：炭酸ナトリウム０．７７部及びＮ、　Ｎ−ジメチルホ ルムアミド９．４部の混合物に１−ブロモ−３−エチル−２−ペンテン１．４７ 部を加えた。６０℃で１−１／２時間加熱し、続いて冷却した後、反応混合物を 水及びジクロロメタン間で分配させた。有機相を分離し、乾燥し、濾過し、そし て蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶化させた。生成物を濾別し、冷ア セトニトリルで洗浄し、そして乾燥し、（＋）−（Ｓ）−６−（３−エチル−２ −ペンテニル）−４゜５、　６．　７−テトラヒドロ−５，８−ジメチルイミダ ゾ［４，５，１−ｊｋｌ　［１，４］ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）−オン０． ９３部（４３，０％）を生成させた：融点１１７．３℃：　［α］萱＝＋４．９ °　（濃度＝メタノール中１．０％）（化合物５）。

実施例９ テトラヒドロフラン２６．７部中の中間体１３　０．３２部の撹拌された溶液に 塩化アセチル０．０９３部を加えた。撹拌を室温で１６時間続けた。反応混合物 を蒸発させ、そして残渣をＮａ、ＣＯ，（飽和）で塩基性にした。生成物をトリ クロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をフ ラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨｔＣＩ！／ＣＨｓＯＨ１ ００：　Ｏ→９７：３）により精製した。所望のフラクションの溶出液を蒸発さ せ、そして残渣を真空中にて５０℃で１６時間乾燥し、（＋）−（Ｓ）−Ｎ−（ シクロプロピルメチル）　−１，２，４，５，６，７−へキサヒドロ−５−メチ ル−２−オキソイミダゾ［４，５，１−ｊｋｌ　［１，４］ベンゾジアゼピン− ９−イル］アセトアミド０．１８部（４７，７％）を生成させた：融点２４３． ９℃で：　［α］Ｂ＝＋１５．１°　（濃度＝メタノール中０．４３％）（化合 物８）。

実施例１０ 中間体２５　１．９０部：チオ尿素１．５０部及びエタノール３９，５部の混合 物を１６時間還流した。反応混合物を蒸発させ、モして残渣を酢酸エチル１８０ 部、水５０部及びＮａＨＣＯｓ（飽和）５０ｍｌｃＦ）混合物中に取り入れた。

有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をフラ ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＣＨｓＣＯＯＣｔＨ ｓ　８　：　１＝４　：　１）により精製した。所望のフラクションの溶出液を 蒸発させ、モして残渣をエタノール中で塩酸塩に転化し、（−）−（Ｓ）−９− クロロ−６−（３−エチル−２−ペンテニル”）　−４，５，６，７−テトラヒ ドロ−５−メチルイミダゾ［４，５，１−ｊｋｌ　［１，４］ベンゾジアゼピン −２（ＩＨ）−チオン−塩酸塩１．７４部（８３−４％）を生成させた：融点〉 ２８０℃（分解）：［α］Ｗ＝−３２．７°　（濃度＝メタノール中１．０％） アルゴン下のクロロギ酸トリクロロメチル０．７５部及びジクロロメタン３３． ２部の冷却された（０℃）混合物にジクロロメタン３３．２部中の中間体２３　 ２．３９部の溶液を徐々に加えた。０℃で１／２時間撹拌した後、ＮａＨＣＯｓ （飽和）を加えた。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣 をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨｚＣ］ｚ／ＣＨｘＯ Ｈ９８，５：　１．５）により精製した。所望のフラクションの溶出液を蒸発さ せ、モして残渣をアセトニトリルから結晶化させた。生成物を濾別し、そして乾 燥し、（＋）−（Ｓ）−８−クロロ−６−（３−エチル−２−ペンテニル）　− ４，５゜６．７−テトラヒドロ−５−メチルイミダゾ［４，５，１−ｊｋｌ　［ １゜４］ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）−オン１．１２部（４４，１％）を生成 させた：融点１５６．８℃；　［α］背＝＋７．１５°　（ｃ＝メタノール中０ ．１％）（化合物１８）。

実施例１２ 中間体２７　１．６０部、エタノール３１．６部及びチオ尿素３．３７部をアル ゴン下で一緒にし、そして−夜還流した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を１．１ ′−オキシビスエタンに溶解した。この溶液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そ して蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：　 ＣＨ２Ｃｌ！／ＣＨｓＯＨ９９：　１）により２回精製した。所望のフラクショ ンの溶出液を蒸発させ、そして残渣をアセトニトリルから結晶化させた。生成物 を濾別し、そして乾燥し、（＋）−（Ｓ）−８−クロロ−６−（３−エチル−２ −ペンテニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチルイミダゾ［４，５ ，１−ｊｋｌ　［１，４］ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）−チオン０．５５部（ ４２，６％）を生成させた；融点１１３．５℃：　［α］ｆｆ＝＋０．９０７゜ （ｃ＝メタノール中０．１％）（化合物１９）。

実施例１３ 中間体２４　１．０部、テトラヒドロフラン１７．８部及び１．　１’　−カル ボッチオニルビス（ＩＨ−イミダゾール）０．７１部をアルゴン下で一緒にし、 そして１／２時間還流した。溶媒を蒸発させ、モして残渣をジクロロメタンに溶 解した。この溶液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をフ ラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ，Ｃ１２／ＣＨｓＯＨ９ ５：５）により精製した。所望のフラクションの溶出液を蒸発させ、そして残渣 をメタノールから結晶化させた。生成物を濾別し、そして乾燥し、（＋）−（Ｓ ）−８−クロロ−６−（２−シクロペンチリデンエチル’）　−４，５，６，７ −テトラヒドロ−５−メチルイミダゾ［４，５，１−ｊｋｌ　［１，４］ベンゾ ジアゼピン−２（ＩＨ）−チオ２１５０部（４３，９％）を生成させた：融点２ ０３．４℃：　［α］背＝＋　１５．４４°　（ｃ＝ＤＭＦ中１％）（化合物２ ２）。

実施例１４ アルゴン下のクロロギ酸トリクロロメチル０．３３部及びジクロロメタン２０部 の混合物に中間体２４　１．０部及びジクロロメタン２０部中のＮ−メチルモル ホリン０．６６部の溶液を滴下しながら加えた。０℃で１／２時間撹拌した後、 ＮａＨＣＯｓＣ飽和）を加え、そして全体を室温で１時間撹拌した。有機層を分 離し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグ ラフィー（シリカゲル：ＣＨＩＣ１２／ＣＨｓＯＨ９８：　２）により精製した 。所望のフラクションの溶出液を蒸発させ、モして残渣を２−プロパツール中で ＨＣＩを飽和した１、１′　−オキシビスエタンを添加することにより塩酸塩に 転化した。冷却した後、塩を濾別し、そして乾燥し、（−）−（Ｓ）−８−クロ ロ−６−（２−シクロペンチリデンエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ− ５−メチルイミダゾ［４，５，１−ｊｋｌ　［１，４］ベンゾジアゼピン−２（ ＩＨ）−チオン−塩酸塩０．３１部（２５，７％）を生成させた：融点２２０． ０℃：　［α］背＝−２：３．９１°　（ｃ＝メタン−ル中０．１％）（化合物 ２３）。

表１に示す全ての化合物は、実施例Ｎｏ、の欄に示すよ引こ、実施例７〜１４に 記載の製造方法に従って製造した。

表１一つづき 表１一つづき 抗−ＨＩＶ剤の試験管内評価に対し、迅速で、高感度で、且つ自動化された分析 方法を用いた。従来ＨＩＶ感染に高感度で、且つ許容されることが示された［コ ヤナギ（Ｋｏｙａｎａｇｉ）ら、Ｉｎｔ−Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ、３６．４４５〜 ４５１．１９８５］　ＨＩＶ−１変形Ｔ４−細胞系、ＭＴ−４を標的細胞系とし て用いた。終点としてＨＩＶ誘導された細胞病理学的効果の阻害を用いた。ＨＩ ｖ−及び擬似感染（ｍｏｃｋ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ）の両方の細胞を臭化３−（４ ，５−ジメチルチア！ルー２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（Ｍ ＴＴ）のその場の減少を介して分光学的に評価した。５０％細胞毒投与量（ＣＤ ｓ。、μｇ／ｍｌ）は疑似感染された対照試料の吸光度を５０％減少させる化合 物の濃度として定義した。ＨＩＶ−感染した細胞において化合物により達成され た％保護は次式により計算された：ここに（ＯＤｔ）　ＮｌｖはＨＩＶ−感染し た細胞における所定の濃度の試験化合物で測定された光学的濃度であり：　（Ｏ Ｄｃ）　Ｎｌｖは未処置対照のＨＩＶ−感染細胞に対して測定された光学的濃度 であり：　（ＯＤｃ）。

。αは未処置対照の疑似感染した細胞に対して測定された光学的濃度であり：全 での光学的濃度値は５４０ｎｍで測定された。上記式により５０％保護を達成し た投与量は５０％効果投与量（ＥＤ、。、μｇ／ｍｌ）として定義された。ＥＤ ｌ、に対するＣＤＩ・の比は選択指標（ＳＩ）として定義された。

嚢２：５０％細胞毒性（ＣＤＨ）　、５０％有効投与量（ＥＤ、、）及び選択指 標（ＳＩ） ４−ヒドロキシ安息香酸メチル９ｇ及び４−ヒドロキシ安息香酸プロピル１ｇを 沸騰した純水４１に溶解した。この溶液３１に最初に２．３−ジヒドロキシブタ ンジオン酸１０ｇ及びその後Ａ、１．２０ｇを溶解した。後の溶液を前者の溶液 の残りの部分と一緒にし、そしてこのものに１．２．３−プロパントリオール１ ２ｊｌ及びソルビトール７０％溶液３ｔを加えた。ナトリウムサッカリン４０ｇ を水０−５４’に溶解し、そしてエゾイチゴ２ｍｌ及びセイヨウスグリエッセン ス２ｍｌを加えた。

後者の溶液を前者と一緒にし、水を加えて２０１とし、基サジ１杯（５ｍｌ）当 り５ｍｇの活性成分からなる経口溶液を与えた。生じた溶液を適当な容器に充て んした。

実施例１７：　カプセル Ａ、１．２０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム５ｇ１殿粉５６ｇ、ラクトース５６ｇ 、コロイド状二酸化ケイ素０．８ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．２ｇを一 夜激しく撹拌した。生じた混合物を順次１０００個の適当な硬化されたゼラチン カプセル中に充てんし、各々２９ｍＨの活性成分からなっていた。

Ａ、Ｉ−１００ｇ、ラクトース５７０ｇ及び殿粉２００ｇの混合物を十分に混合 し、そしてその後水約２００ｍ１中のドデシル硫酸ナトリウム５ｇ及びポリビニ ルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ−に９０■）１０ｇの溶液で湿らせた。湿潤し た粉末混合物をふるい、乾燥し、そして再びふるった。次に微結晶性セルロース （Ａｖｉｃｅｌ＠）１００ｇ及び水添植物油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ■）１５ｇを加 えた。全体を十分に混合し、そして錠剤に圧縮し、１０．０００個の錠剤を与え 、各々は活性成分１０ｍｇを含んでいた。

被覆 変質エタノール７５ｍ１中のメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅ１５Ｑ　ＨＧ■ ）１０ｇの溶液にジクロロメタン１５０ｍ１中のエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃ ｅｌ　２２　ｃｐｓ■）５ｇの溶液を加えた。次にジクロロメタン７５ｍ１及び １．　２．　３−プロパントリオール２．５ｍｌを加えた。ポリエチレングリコ ール１０ｇを溶融し、そしてジクロロメタン７５ｍ１に溶解した。後者の溶液を 前者に加え、次にオクタデカン酸マグネシウム２．５　ｇ、ポリビニルピロリド ン５ｇ及び濃縮された着色懸濁液（Ｏｐａｓｐｒａｙ　Ｋ−１−２１０９■）３ ０ｍｌを加え、そして全体を均一にした。錠剤コアを被覆装置中でかくて得られ た混合物で被覆した。

実施例１９：　注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．８ｇ及び４−ヒドロキシ安息香酸プロピル０ ．２ｇを沸騰した注射用の水約０．５１に溶解した。約５０℃に冷却した後、乳 酸４ｇ１プロピレングリコール０．０５ｇ及びＡ、Ｉ。

４ｇを撹拌しながら加えた。溶液を室温に冷却し、そして注射用の水を加えて１ １とし、Ａ、１．４ｍｇ／ｍｌからなる溶液を生じさせた。溶液を濾過（Ｕ、Ｓ 、Ｐ、　ｘｖＩＩ　＋）、８１１）　＋ニーＪ−リ滅菌Ｌ、ソシテ滅菌した容器 中に充てんした。

要　約　書 抗ウィルス活性を持つ式 式中、ＸはＯまたはＳであり： の基であり： Ｒ１は水素またはＣＩ〜、アルキルであり：Ｒ３は水素または０１〜６アルキル であり：Ｒ４及びＲ５は各々独立して水素、Ｃ！〜６アルキル、ハロ、シアノ、 ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ＣＩ〜、アルキルオキシ、アミノ、 モノ−もしくはジ（ＣＩ−ｓアルキノリアミノ、０１〜．アルキルカルボニルア ミノまたはアリールカルボニルアミノである：の新規なテトラヒドロイミダゾ［ １，４］ベンゾジアゼピン−２−（チ）オン、その製薬学的に許容し得る酸付加 塩及び立体化学的異性体形。活性成性としてこれらの化合物を含む組成物及び該 化合物を投与することによるウィルス感染を受ける被検者の処置方法。

国際調査報告 国際調査報告 εＰ　９１０１２２４ Ｓ＾　４８７７０

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、ＸはＯまたはＳであり； Ｒ１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ−１）；▲数式、化学式、表等がありま す▼（ａ−２）；▲数式、化学式、表等があります▼（ａ−３）；または▲数式 、化学式、表等があります▼（ａ−４）の基であり； Ａ１ｋはＣ１〜６アルカンジイルであり；Ｒ６は水素、ハロまたはＣ１〜４アル キルであり；Ｒ７及びＲ８は各々独立して水素、ハロ、Ｃ３〜６シクロアルキル 、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、随時Ｃ１〜４アルキ ルオキシで置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；Ｒ９は水素、ハロま たはＣ１〜４アルキルであり；各々のＲ１０は独立して水素またはＣ１〜４アル キルであるか；または両方のＲ１０は一緒になってＣ１〜６アルカンジイル基を 形成することができ； ｎは２、３、４、５または６であり； Ｒ１１は水素またはＣ２〜６アルケニルであり；各々のＲ１２は独立して水素ま たはＣ１〜６アルキルであるか；またはＲ１２は一緒になってＣ１〜６アルカン ジイル基を形成することができ； ｍは０、１または２であり： Ｒ１３はＣ１〜６アルキル、アリール、アリールメチル、Ｃ３〜６シクロアルキ ルまたは（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜４アルキルであり；Ｒ２は水素また はＣ１〜６アルキルであり；Ｒ３は水素またはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ４及 びＲ５は各々独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフ ルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくは ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノまたはアリ ールカルボニルアミノであり；そして 各々のアリールは随時Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキ シ、アミノ、ニトロ及びトリフルオロメチルから独立して選ばれる置換基１〜３ 個で置換されていてもよいフェニルであり；但し、Ｒ４またはＲ５がＣ１〜６ア ルキルカルボニルアミノまたはアリールカルボニルアミノ以外である場合、Ｒ１ はＣ３〜６アルケニル及び（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル以外で ある、を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩またはその立体化学 的異性体形。
2. ２．Ｒ４及びＲ５が各々独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、シアノ、ニト ロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはＣ１〜６ アルキルカルボニルアミノである、請求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．ＸがＯを表わす、請求の範囲第１項記載の化合物。
4. ４．ＸがＳを表わす、請求の範囲第１項記載の化合物。
5. ５．Ｒ１が式（ａ−１）の基を表わし、ここにＲ７及びＲ８が各々独立してＣ３ 〜６シクロアルキル、トリフルオロメチルまたはＣ１〜４アルキルであるか；ま たはＲ１が式（ａ−３）の基を表わし、ここにｎが２または３であり；そしてＲ ２を持つ炭素原子が（Ｓ）−立体配置を有する、請求の範囲第３または４項記載 の化合物。
6. ６．化合物が（＋）−（Ｓ）−８−クロロ−６−（３−エチル−２−ペンチル） −４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチルイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］〔 １，４］ベンゾジアゼビン−２（１Ｈ）−チオンである、請求の範囲第１項記載 の化合物。
7. ７．製薬学的に許容し得る担体及び活性成分としての抗ウィルス有効量の請求の 範囲第１〜６項のいずれかに記載の化合物からなる抗ウィルス組成物。
8. ８．治療上有効量の請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の化合物を製薬学的 担体と十分に混合することを特徴とする、請求の範囲第７項記載の製薬学的組成 物の製造方法。
9. ９．薬剤としての使用に対する請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の化合物 。
10. １０．ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び Ｒ５は式（Ｉ）に定義される、の９−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼビンを式 Ｌ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｌ（ＩＩＩ） 式中、Ｌは活性脱離基であり、そして ＸはＯまたはＳである、 の試薬と反応不活性溶媒中で縮合させ；ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び Ｒ５は式（Ｉ）に定義され、そしてＬ０は反応性脱離基である、 の４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベン ゾジアゼビンを反応不活性溶媒中か、または随時反応不活性溶媒中にて過剰の式 （Ｖ）の試薬の存在下で式Ｍ２−Ｘ（Ｖ） 式中、Ｘは式（Ｉ）の定義される、 の試薬と反応させ： ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及び Ｘは式（Ｉ）に定義される、の中間体を反応不活性溶媒中で式 Ｒ１−Ｗ（ＶＩＩ） 式中、Ｗは反応性脱離基を表わし Ｒ１は式（Ｉ）に定義される、 の試薬でＮ−アルキル化し； ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ｒ５及びＸ は式（Ｉ）に定義される、の中間体を反応不活性溶媒中で式 Ｒ１−ｂ＝Ｏ（ＶＩＩＩ） 式中、Ｒ１−ｂはＲ１−ａ−Ｈから誘導される対の二価の基を表わし、ここに対 の水素原子は＝Ｏにより置換され、そしてＲ１−ａは随時アリールで置換されて いてもよいＣ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキルまたは式（ａ−３）の基 を表わす、のケトンまたはアルデヒドで還元的にＮ−アルキル化し、かくて式▲ 数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ａ）式中、Ｒ１−ａは随時アリールで置 換されていてもよいＣ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキルまたは式（Ｉ） に定義される式（ａ−３）の基を表わし、そしてＲ１−ａを持つ窒素原子に隣接 するＲ１−ａの炭素原子は少なくとも１個の水素原子を含む、の化合物を生成さ せ； ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｂ−１）式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ４及びＲ５は式（Ｉ）に定義される、の化合物を反応不活性溶媒中で五硫化リン で硫黄化し、かくて式▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｂ−２）の化合 物を生成させ； ｆ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び Ｒ５は式（Ｉ）に定義される、のテトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］〔 １，４］ベンゾチアゼピンを昇温下で元素状硫黄で硫黄化し、かくて式（Ｉ−ｂ −２）の化合物を生成させ： ｇ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３、Ｒ４及びＲ ５は式（Ｉ）に定義される、の９−ニトロベンゾジアゼビンをアルカリ金属硫化 物または硫化水素、及び二硫化炭素の存在下で還元し、そしてチオカルボニル化 し、かくて式（Ｉ−ｂ−２）の化合物を生成させ；ｈ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ ５及びＸは式（Ｉ）に定義され、そして Ｗは反応性脱離基を表わす、 のべンズイミダゾールを反応不活性溶媒中で、随時塩基の存在下及び随時昇温下 で環化し；そして必要に応じて式（Ｉ）の化合物を酸との処理により治療的に活 性な無毒性酸付加塩形に転化するか；または逆にアルカリを用いて酸塩を遊離塩 基に転化し；そして／またはその立体化学的異性体形を製造することを特徴とす る、請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の化合物の製造方法。