CN1057840A - 新的抗病毒四氢咪唑并[1,4]苯并二氮杂-2-(硫)酮 - Google Patents
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Abstract
新的具有抗病毒活性的式(I)四氢咪唑并(1,4)
苯并二氮杂-2-(硫)酮、其可药用酸加成盐和立体
化学异构形式,含有这些化合物作为活性成分的组合
物;以及通过服用所述化合物治疗被病毒感染的患者
的方法。
Description
在Eur.J.Med.Chem.1978,13,53-59中描述了三种四氢咪唑并〔4,5,1-jk〕〔1,4〕苯并二氮杂䓬 。于1989年10月11日公开的EP-A-0,366,466公开了抗病毒的四氢咪唑并〔1,4〕苯并二氮杂䓬 酮。在Nature 1990,343,470中描述了同样的四氢咪唑并〔1,4〕苯并二氮杂䓬 酮和几种相应的硫酮。
其中
X是O或S;
R1是下式的基团:
Alk是C1-6链烷二基;
R6是氢、卤素或C1-4烷基;
R7和R8各自独立为氢、卤素、C3-6环烷基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、可任意被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基;
R9是氢、卤素或C1-4烷基;
每个R10独立地为氢或C1-4烷基;或者两个R10可以一起形成C1-6链烷二基;
n是2、3、4、5或6;
R11是氢或C2-6链烯基;
每个R12独立地为氢或C1-4烷基;或者两个R12可以一起形成C1-6链烷二基;
m是0、1或2;
R13是C1-6烷基、芳基、芳甲基、C3-6环烷基或(C3-6环烷基)C1-4烷基;
R2是氢或C1-6烷基;
R3是氢或C1-6烷基;
R4和R5各自独立为氢、C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基或芳基羰基氨基;
每个芳基是可任意地被1-3个独立选自C1-6烷基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、氨基、硝基和三氟甲基的取代基取代的苯基;条件是,如果R4和R5不是C1-6烷基羰基氨基或芳基羰基氨基,则R1不是C3-6链烯基和(C3-6环烷基)C1-6烷基。
式(Ⅰ)化合物也可以以其互变异构形式存在。虽然在上式中没有清楚地标明所述互变异构形式,但是它将包括在本发明范围内。
在前述定义中,术语卤素是指氟、氯、溴和碘;C1-4烷基是指具有1-4个碳原子的直链和支链饱和烃基,例如,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1,1-二甲基乙基等;C1-6烷基是指如上定义的C1-4烷基及其具有5-6个碳原子的高级同系物;C1-6链烷二基是指具有1-6个碳原子的直链或支链的二价烃基,例如1,2-乙二基、1,3-丙二基、1,4-丁二基、1,5-戊二基、1,6-己二基及其支链异构体;C2-6链烯基是指含有一个双键并且具有2-6个碳原子的直链和支链烃基,例如乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、戊烯基、己烯基等;C3-6链烯基是指含有一个双键并且具有3-6个碳原子的直链和支链烃基,例如2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基等;C3-6炔基是指含有一个叁键并且具有3-6个碳原子的直链和支链烃基,例如2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基等;C3-6环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
当通式(a-2)和(a-3)基团中的每个R10、R11和R12为如上定义但不是氢时,则意味着在所述基团的-(CH2)n-或-CH-部分置换一个氢原子。
根据各种取代基的性质,式(Ⅰ)化合物可以有几个不对称碳原子。除非另外提到或指明,化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构形式的混合物,所述混合物含有基本分子结构的所有的非对映体和对映体。每个手性中心的绝对构型可以用立体化学符号R和S表示。显然通式(Ⅰ)化合物的立体化学异构形式也将包括在本发明的范围内。
应用本领域已知的方法可以得到通式(Ⅰ)化合物的纯立体化学异构形式。通过物理分离方法如选择结晶和色谱技术(例如逆流分配、液相色谱等)可以分离非对映异构体;而对映体则可以通过选择结晶其与旋光活性的酸的非对映的盐,将其彼此分离。还可以从相应的合适起始原料的纯立体化学异构形式,通过立体专一性反应,得到纯的立体化学异构形式。
通式(Ⅰ)的化合物有碱性,因此用合适酸处理可以将其转化为具有治疗活性的无毒的酸加成盐形式,合适的酸有例如无机酸,如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等;或有机酸,如乙酸、丙酸、羟乙酸、2-羟丙酸、2-氧丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2,3-二羟基丁二酸、2-羟基-1,2,3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸和4-氨基-2-羟基苯甲酸等。相反,通过用碱处理可以将盐的形式转化为游离碱的形式。术语“可药用酸加成盐”还包括可以由通式(Ⅰ)化合物形成的溶剂化物,所述溶剂化物将包括在本发明范围内。这种溶剂化物的例子有例如水合物和醇化物等。
本发明中令人感兴趣的通式(Ⅰ)化合物是那些化合物,其中R4和R5各自独立地为氢、C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷基羰基氨基。
更令人感兴趣的化合物是其中R1是通式(a-1)或(a-3)基团、和/或R5是氢的那些令人感兴趣的化合物。
特别令人感兴趣的化合物是那些更令人感兴趣的化合物,其中R1是式(a-1)基团,式(a-1)中R6是氢,R7和R8是C1-4烷基;和/或R2和R3是氢或甲基;和/或R4是氢、C1-6烷基、卤素或C1-6烷基羰基氨基。
在上面所定义的各组化合物中第一小组特别的化合物是其中X代表O的那些化合物。
在上面所定义的各组化合物中第二小组特别的化合物是其中X代表S的那些化合物。
在上面提到的各小组中特别的化合物是那些化合物,其中R1表示式(a-1)基团,其中R7和R8各自独立地为C3-6环烷基、三氟甲基或C1-4烷基;或者R1表示式(a-3)基团,其中n是2或3;并且携带R2的碳原子具有(S)-构型。
更特别的化合物是那些特别的化合物,其中R7和R8各自独立地为C1-3烷基;和/或各R11和R12代表H。最令人感兴趣的化合物是(+)-(S)-8-氯-6-(3-乙基-2-戊烯基)-4,5,6,7-四氢-5-甲基咪唑并〔4,5,1-jk〕〔1,4〕苯并二氮杂䓬 -2(1H)-硫酮。
合适的式(Ⅲ)试剂是例如脲、二(C1-6烷基)碳酸酯、碳酰二氯、氯甲酸三氯甲酯、1,1′-羰基双〔1H-咪唑〕、(碱金属、碱土金属或铵)的异氰酸盐、异氰酸苯酯、异氰酸苯甲酰酯、硫脲、硫代碳酰二氯、二硫化碳、1,1′-硫代羰基双〔1H-咪唑〕、黄原酸酯、(碱金属、碱土金属或铵)的异硫氰酸盐、异硫氰酸苯酯、异硫氰酸苯甲酰酯和1,3-二硫戊环-2-硫酮等。所述缩合反应可以方便地在反应惰性溶剂中通过搅拌以及任意地加热反应物来进行。反应惰性溶剂有例如芳烃,如苯、甲基、二甲苯等;卤代烃,如三氯甲烷、四氯甲烷和氯苯等;醚,如四氢呋喃、1,4-二噁烷、正丁醚、1,1′-氧双(2-甲氧基乙烷)和1,2-双(2-甲氧基乙氧基)乙烷基;偶极非质子传递溶剂,如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、四氢噻吩1,1-二氧化物等;或者这些溶剂的混合物。但是在有些情况下,优选的是在没有溶剂存在的条件下加热反应物。在反应混合物中可以进一步加入碱,例如叔胺,如三乙胺、N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺和4-甲基吗啉等胺。当所述式(Ⅲ)试剂是二硫化碳时,也可以方便地在碱例如氢氧化钠、氢氧化钾等存在下,在醇例如甲醇、乙醇、丙醇等中进行该反应;或者以二硫化碳为溶剂,在合适的碱存在下进行该反应,合适的碱有例如卤化烷基镁如溴化乙基镁、烷基锂如丁基锂、胺如三乙胺、碳二亚胺如N,N-二环己基碳二亚胺等试剂。后一个反应也可以在碱性溶剂例如吡啶等中、在亚磷酸酯例如亚磷酸二苯酯等存在下进行。
式(Ⅳ)中,L0是活性离去基团,例如卤素,如氯、溴。合适的式M2X(Ⅴ)试剂有例如水、脲、硫脲、碱金属硫代硫酸盐如硫代硫酸钠等试剂。所述反应可以方便地在反应惰性溶剂中通过搅拌和任意加热反应物进行。反应惰性溶剂有例如水、醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、1,2-乙二醇等;或芳烃,如苯、甲苯、二甲苯等;卤代烃,如三氯甲烷、四氯甲烷、氯苯等;醚,如四氢呋喃、1,4-二噁烷、正丁醚、1,1′-氧双(2-甲氧基乙烷)和1,2-双(2-甲氧基乙氧基)乙烷等;偶极非质子传递溶剂,如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、四氢噻吩1,1-二氧化物等;或这些溶剂的混合物。在某些情况下,适于在过量式(Ⅴ)试剂中、任意地在上述定义的反应惰性溶剂存在下进行所述反应。特别是,反应可以在提高的温度下进行,更优选的是在反应混合物的回流温度下进行。还可以在反应混合物中加入碱,例如胺,如三乙胺、N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、4-甲基吗啉等。
通过式(Ⅵ)中间体与式R1-W(Ⅶ)试剂进行N-烷基化也可以得到式(Ⅰ)化合物。式R1-W(Ⅶ)中,W表示合适的活性离去基团,例如卤素,如氯、溴或碘;或者磺酰氧基,如苯磺酰氧基、4-甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等。
所述N-烷基化反应可以方便地在反应惰性溶剂中进行。反应惰性溶剂有例如芳烃,如苯、甲苯、二甲苯等;低级醇,如甲醇、乙醇、正丁醇等;酮,如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;醚,如1,4-二噁烷、乙醚、四氢呋喃等;偶极非质子传递溶剂,如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、硝基苯、二甲基亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮等;或者这些溶剂的混合物。可以加入合适的碱,例如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐,如碳酸钠、碳酸氢钠;氢化钠或有机碱,例如三乙胺或N-(1-甲乙基)-2-丙胺等,吸收该反应过程中所释放出的酸。在某些情况下,加入碘盐,优选碱金属碘化物如碘化钾,是适当的。稍微提高温度和搅拌可以提高反应速率。
通过式(Ⅵ)中间体与式R1-b=O(Ⅷ)的酮或醛进行还原性N-烷基化反应也可以制备下述式(Ⅰ)化合物,其中R1是式(a-3)基团,与连接所述R1的氮原子相邻的所述R1基的碳原子含有至少一个氢原子,所述R1基以R1-a表示,所述化合物以式(Ⅰ-a)表示。式(Ⅷ)中,R1-b表示从R1-a-H衍生的偕二价基团,其中两个偕氢原子被=O置换。
所述还原性N-烷基化反应可以方便地按照现有技术已知的催化氢化方法,在合适的反应惰性溶剂中,通过对反应物催化氢化来进行。可以搅拌和/或加热该反应混合物以提高反应速率。合适的溶剂有例如水;C1-6醇,如甲醇、乙醇、正丙醇等;醚,如1,4-二噁烷等;卤代烃,如三氯甲烷等;偶极非质子传递溶剂,如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等;酯,如乙酸乙酯等;或这些溶剂的混合物。术语“现有技术已知的催化氢化方法”是指该反应在氢气氛下,在合适的催化剂,例如Pb/C和Pt/C等存在下进行。为了防止反应物和反应产物中某些功能基不需要的进一步氢化,可以有利地向反应混合物中加入合适的催化毒物,例如噻吩等。或者,所述还原性N-烷基化反应也可以按照现有技术已知的还原方法,通过用还原剂处理搅拌好的以及如果需要加热的反应物混合物进行。还原剂有例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、甲酸或其盐,特别是其铵盐。
在合适的反应惰性溶剂中,通过式(Ⅰ)化合物(其中X是O,所述化合物以式(Ⅰ-b-1)表示)与2,4-双(4-甲氧苯基)-1,3-二噻-2,4-diphosphetane-2,4-二硫化物(Lawesson′s试剂)进行硫化作用,可以制备式Ⅰ化合物(其中X是S,所述化合物以式(Ⅰ-b-2)表示)。所述溶剂有例如芳烃如苯、甲苯、二甲苯,偶极非质子传递溶剂如六甲基磷酸三酰胺(HMPA)等溶剂。
或者,可以通过式(Ⅰ-b-1)化合物与五硫化二磷进行硫化作用得到式(Ⅰ-b-2)化合物。
所述反应可以方便地在没有溶剂的条件下,在高于200℃温度下,特别是在230-250℃温度下进行。
所述还原-硫羰基化反应可以任意地在升高的温度下,通过在反应惰性溶剂中搅拌反应物方便地进行。
还可以在合适的反应惰性溶剂中,任意地在碱存在下以及任意地在升高的温度下,通过式(Ⅺ)的苯并咪唑的环化作用制备式(Ⅰ)化合物。
式(Ⅺ)中,W表示如前定义的活性离去基团。可以方便地通过搅拌,以及如果需要,加热起始原料进行所述环化反应。合适的溶剂是例如芳烃,如苯、甲苯、二甲苯等;卤代烃,如三氯甲烷、四氯甲烷、氯苯等;醚,如四氢呋喃、1,4-二噁烷等;偶极非质子传递溶剂,如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲基亚砜、吡啶等。在所述环化反应中可以方便地使用的碱是例如碱金属或碱土金属碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、氧化物、氨化物、氢化物等。在某些情况下,在反应混合物中加入碘盐、优选碱金属碘化物例如碘化钾,是有利的。
在前述和下述的所有制备中,反应产物可以从反应混合物中分离,并且如果需要,可以按照现有技术已知的一般方法进行进一步纯化。
前述制备中的许多中间体和起始原料是已知化合物,它们可以按照现有技术已知的制备所述或相似化合物的方法制备。许多这样的制备方法将在下文进行更详细的描述。
通常可以按照如上所述的从式(Ⅵ)中间体和烷基化试剂(Ⅶ)或式(Ⅷ)的醛或酮制备式(Ⅰ)和(Ⅰ-a)化合物的N-烷基化反应方法,从式(Ⅲ-a)的9-氨基苯并二氮杂䓬 制备式(Ⅱ)中间体。
为了简化下述反应式,在下文中,其中R1如式(Ⅰ)中定义的N-烷基化中间体和N4-未取代的中间体(其中R1被氢置换)将用其中N4被R1H取代的化学式表示,所述R1H定义为R1和H。在下面反应式1中的中间体(Ⅻ)、(ⅩⅢ)、(ⅩⅤ)、(ⅩⅥ)、(ⅩⅧ)和(ⅩⅨ)中,R1H还定义为下式基团:
所述酰胺中间体可以方便地按照现有技术已知的N-酰基化方法从其中R1H为氢的相应中间体制备,并且可以用复合金属氢化物或如反应式Ⅰ中反应步骤A所述的氢化物将其还原成为相应的N-烷基化中间体。在下面所有反应式中,其中R1H为氢的中间体也可以按照上述N-烷基化方法,用式R1-W(Ⅶ)的烷基化试剂或式R1-b=O(Ⅷ)的醛或酮,转化成为其中R1H是R1的中间体。
通常可以按照下面反应式1中所示的反应步骤制备式(Ⅱ-H)中间体,所述中间体代表式(Ⅱ)和(Ⅱ-a)中间体。
反应式1
A:硝基转化成胺的还原反应(如果R1H=酰基;也是酰胺转化成胺的还原反应)
B:硝化反应
C:环化反应
D:-OH转化成-W的活化反应
E:N-烷基化反应:R1HNH-CH(R2)-CH(R3)OH (ⅩⅪ)
可以方便地按照现有技术已知的把硝基转化成胺的还原反应方法,通过还原相应的硝基苯衍生物制备上述反应式中的苯胺衍生物(反应步骤A)。在反应惰性溶剂中和任意地在共溶剂存在下,以及如果需要在升高的温度下,通过用还原剂处理所述的硝基苯化合物可以方便地进行所述还原反应。还原剂是例如复合金属氢化物如氢化锂铝;氢化物,如乙硼烷、氢化铝等。反应惰性溶剂是例如乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等。共溶剂是例如芳烃,如苯、甲苯等。或者,可以在合适的溶剂、特别是水中,通过用连二亚硫酸钠、硫化钠、硫氢化钠和氯化钛(Ⅲ)等还原剂处理所述的硝基苯衍生物,进行所述的还原反应。
所述的将硝基转化成胺的还原反应还可以按照现有技术已知的催化氢化方法进行。例如,可以在合适的催化剂例如Pd/C、Pt/C和阮内镍等催化剂存在下,在氢气氛中,通过搅拌反应物进行所述还原反应。合适的溶剂有例如水、醇如甲醇、乙醇等、酯如乙酸乙酯等。为了提高所述还原反应的速率,升高反应混合物的温度和压力是有利的。通过向反应混合物中加入催化毒物例如噻吩等,可以防止反应物和反应产物中某些功能基的不需要的进一步氢化。
按照现有技术已知的硝化反应方法,可以从苯胺衍生物制备上述反应式1中的硝基苯衍生物(反应步骤B)。例如可以在浓硫酸存在下以及任意地在共溶剂存在下,通过用浓硝酸或发烟硝酸进行处理,使起始原料硝化。共溶剂有例如卤代烃,如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷等溶剂。或者,在某些情况下,也可以通过向起始原料的硝酸盐中加入浓硫酸进行所述硝化反应。
按照如上所述的从式(Ⅺ)中间体制备式(Ⅰ)化合物的环化反应方法,可以从相应的苯胺衍生物(ⅩⅣ)、(ⅩⅤ)和(ⅩⅥ)得到苯并二氮杂䓬 衍生物(Ⅱ-H)、(Ⅻ)和(ⅩⅢ)(反应步骤C)。通过用卤化试剂例如亚硫酰氯、磷酰氯、三氯化磷等或磺酰化试剂例如甲磺酰氯、4-甲苯磺酰氯等进行处理,可以从相应的醇制备上述苯胺衍生物(其中W是如上定义的活性离去离团)(反应步骤D)。按照如上所述的现有技术已知的N-烷基化方法,通过合适的式(ⅩⅩ)、(ⅩⅩⅡ)或(ⅩⅩⅢ)的取代苯衍生物与式R1HNH-CH(R2)-CH(R3)OH(ⅩⅪ)的氨基乙醇衍生物进行N-烷基化反应,可以制备所述的醇(反应步骤E)。
按照下面反应式2所示的反应步骤也可以得到式(Ⅱ-H)中间体。A至D所示的反应步骤将是指与前面的反应式中所述相似的反应步骤。
例如,可以在合适的反应惰性溶剂如1,2-二甲氧乙烷、1,1′-氧双(2-甲氧基乙烷)、2,5,8,11-四氧杂十二烷、甲氧苯等溶剂中,通过用复合金属氢化物如氢化锂铝等进行还原反应,从式(ⅩⅩⅣ)或(ⅩⅩⅤ)的9-氨基-或9-硝基苯并二氮杂䓬 -5-酮制备式(Ⅱ-H)中间体(反应步骤F和G)。为了提高所述还原反应的速率,使用过量还原剂,以及在升高的反应混合物温度、特别是在反应混合物的回流温度下进行所述反应,是有利的。
或者,可以在合适的反应惰性溶剂中,通过与式(ⅩⅩⅩⅦ)的二氨基试剂R1HNH-CH(R2)-CH(R3)-NH2进行缩合反应(反应步骤H),从适当取代的硝基苯(ⅩⅩⅩⅥ)得到式(ⅩⅩⅤ)中间体。合适的反应惰性溶剂有例如醇,如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等;芳烃,如苯、甲苯、二甲苯等;卤代烃,如三氯甲烷、四氯甲烷等;醚,如四氢呋喃、1,4-二噁烷、正丁醚、1,1′-氧双(2-甲氧乙烷)等;酮,如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;偶极非质子传递溶剂,如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等;或者这些溶剂的混合物。在反应混合物中加入碱例如碱金属或碱土金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸氢钠等,是适当的。可以方便地在升高的温度下,特别是在反应混合物的回流温度下进行所述缩合反应。
反应式2
F:酰胺转化成胺的还原反应
G:(硝基转化成氨基)和(酰胺转化成胺)的还原反应
H:环化反应;R1H-NH-CH(R2)-CH(R3)-NH2(ⅩⅩⅩⅤⅡ)
I:N-酰基化反应;R1HNH-CH(R2)-CH(R3)OH(ⅩⅩⅠ)
通过式R1HNH-CH(R2)-CH(R3)-OH(ⅩⅩⅠ)的乙醇胺与式(ⅩⅩⅩⅢ)、(ⅩⅩⅩⅣ)或(ⅩⅩⅩⅤ)的适当取代的2-氨基苯甲酸衍生物(其中L1表示羟基或离去基团,例如卤素如氯或溴、烷羰氧基如乙酰氧基、烷氧基如甲氧基、乙氧基等、或咪唑基等离去基团)进行N-酰基化反应,可以方便地制备上述反应式中的酰胺衍生物(ⅩⅩⅩ)、(ⅩⅩⅩⅠ)和(ⅩⅩⅩⅡ)。通过在反应惰性溶剂中,以及任意地在升高的温度下搅拌反应物,可以进行所述N-酰基化反应(反应步骤Ⅰ)。当L1表示羟基时,也可以任意地在催化剂存在下,通过用能够形成酰胺的试剂例如N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)处理反应物,进行所述N-酰基化反应。所述催化剂有例如羟基苯并三唑(HOBT)或4-二甲氨基吡啶(DMAP);2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、1,1′-羰基双〔1H-咪唑〕和1,1′-磺酰双〔1H-咪唑〕等试剂。合适的溶剂是卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷等;醚如四氢呋喃、1,4-二噁烷等;偶极非质子传递溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、吡啶等;或者这些溶剂的混合物。
其中R3是氢的式(Ⅱ-H)中间体以下式表示:
通常可以按照下面反应式3中所述的反应途径进行式(ⅩⅩⅩⅧ)中间体的制备。
在下面所有反应式中,其中R3是氢的那些化合物都以在其编号符号后加缀-α表示。
反应式3
J:(硝基转化成氨基)和/或脂肪酰胺转化成胺的还原反应
L:R1HNH-CH(R2)-COOR(XLⅦ)的N-酰基化反应
在反应式3中所示的许多中间体中,例如在(ⅩⅩⅩⅧ)、(ⅩⅩⅩⅨ)、(ⅩL)、(ⅩLⅠ)、(ⅩLⅡ)和(ⅩLⅢ)中,可以进一步在芳酰胺基团存在下选择性还原功能基例如硝基、酯基和/或脂酰胺基团(反应步骤J)。在反应惰性溶剂例如四氢呋喃、1,4-二噁烷等中,通过用复合金属氢化物例如氢化锂铝处理合适的起始原料,可以进行所述选择性还原反应。或者,也可以在反应惰性溶剂、特别是醚中,在合适的金属盐例如氯化钙、氯化铈(Ⅲ)、氯化铝、氯化锆(Ⅳ)等金属盐存在下,通过用氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠或硼氢化钠处理合适的起始原料,进行所述选择性还原反应。
a)在无溶剂条件下,在惰性气氛下以及任意地在减压条件下进行加热;
b)在反应惰性溶剂例如芳烃如甲苯、二甲苯等中,以及任意地在升高的温度下,用双功能催化剂例如乙酸、2-羟基吡啶、吡唑和1,2,4-三唑等进行处理;
c)水解所述酯,然后用合适的酸例如氢卤酸如盐酸、硫酸、磷酸等或者用卤化试剂例如亚硫酰氯等处理相应的羧酸(R=H)。
在反应惰性溶剂例如三氯甲烷、吡啶等溶剂中,通过在回流温度下搅拌反应物,用适当取代的靛红酸酐衍生物或合适的2-氨基苯甲酸衍生物进行N-酰基化反应,可以从式R1H-NH-CO(R2)-COOR(ⅩLⅤⅡ)的适当保护的氨基酸(其中R是C1-6烷基或芳基)制备所述的中间体。
或者,可以按照反应式4所述的方法,从苯并二氮杂䓬 -2-酮衍生物制备式(Ⅱ-H-α)中间体。
反应式4
M:R1HNH-CH(R2)-COOR(XLⅥ)的N-烷基化反应
其中R3是C1-6烷基的式(Ⅱ-H)中间体以下式表示:
所述R3基团以R3-a表示,该中间体可以按照上述从(ⅩⅩⅣ)或(ⅩⅩⅤ)制备(Ⅱ-H)的还原方法,通过还原胺(ⅩⅩⅣ-b)或亚胺(LⅦ)制备。
在氢和合适的金属催化剂例如Pd/C、氧化铂等存在下,通过还原硝基衍生物(LⅧ),可以制备亚胺(LⅦ)。而按照现有技术已知的N-酰基化方法,可以从2-氨基-3-硝基苯甲酸或其官能衍生物(ⅩⅩⅩⅣ)以及α-氨基酮(LⅨ)制备式(LⅧ)的酮。
通常,任意地在升高的温度下、特别是在反应混合物的回流温度下,以及任意地在碱存在下,通过与卤化剂反应,可以从式(Ⅰ-b-1)化合物制备式(Ⅳ)中间体。卤化剂有例如磷酰氯、三氯化磷、三溴化磷、亚硫酰氯、草酰氯等试剂。碱是例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾等。该反应可以在过量的卤化剂作为溶剂的条件下进行,也可以任意地在反应惰性溶剂例如芳烃、或醚中进行。
按照如上所述的从式(Ⅱ)中间体制备式(Ⅰ)化合物的方法,可以通过用式L-C(=X)-L(Ⅱ)试剂进行缩合反应,从式(Ⅱ-a)中间体制备式(Ⅵ)中间体。
式(Ⅵ)中间体可以按照现有技术已知的氢解方法,从式(Ⅰ-c)的苄基化化合物得到。
在合适的反应惰性溶剂中,在合适的金属催化剂存在下,以及在氢气氛下,通过搅拌式(Ⅰ-c)化合物可以完成所述脱苄化反应。合适的溶剂有例如醇,如甲醇、乙醇等;羧酸酯,如乙酸乙酯;羧酸,如乙酸、丙酸等。作为合适的金属催化剂的例子,可提及的是Pd/C、Pt/C等催化剂。为了防止起始原料和/或反应产物进一步氢化,向反应混合物中加入催化毒物例如噻吩是适当的。
按照上述从(Ⅰ-b-1)制备式(Ⅰ-b-2)化合物的方法,通过式(Ⅵ-b-1)中间体的硫化反应,可以制备其中X是S的式(Ⅵ)中间体(所述中间体以式(Ⅵ-b-2)表示)。
也可以通过适当取代的硝基苯(LⅩ)与式(LⅪ)的二氨基试剂反应,制备其中R1H是氢的式(Ⅻ)中间体(所述中间体以式(Ⅻ-a)表示)。这里Y是氢或可除去的保护基,例如C1-6烷羰基,如乙酰基、三氯乙酰基等;苄基;C1-6烷氧羰基,如1,1-二甲基乙氧羰基;以及通常用于保护氨基的基团。
通过式(LⅪ)的二氨基试剂与式(LⅩ)的硝基苯进行缩合,任意地通过碱或酸水解或者催化氢化除去保护基,以及还原所得的中间体(LⅫ),可以方便地进行所述反应。所述缩合反应可以方便地在合适的反应惰性溶剂中进行。反应惰性溶剂有例如醇,如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等;芳烃,如苯、甲苯、二甲苯等;卤代烃,如三氯甲烷、四氯甲烷等;醚,如四氢呋喃、1,4-二噁烷、正丁醚、1,1′-氧双(2-甲氧基乙烷)等;酮,如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;偶极非质子传递溶剂,如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等;或者这些溶剂的混合物。在反应混合物中加入碱,例如碱金属或碱土金属碳酸盐,如碳酸钠、碳酸氢钠等,是适当的。所述缩合反应可以方便地在升高的温度下,特别是在反应混合物的回流温度下进行。通过中间体亚胺与合适的还原剂反应,可以方便地进行上述方法中所述的还原反应。还原剂有例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠等还原剂。
在前面所有反应式中,中间体的化学名称是指基本分子结构的所有可能的立体化学异构形式的混合物;一些可能的立体化学异构形式的混合物,例如非对映体混合物、对映体混合物如外消旋和富集对映体的混合物;以及对映异构纯的异构形式。
可以通过使用本领域已知的方法获得如前所述的化学反应式中的中间体和通过(Ⅰ)化合物的立体化学异构形式。例如,可以通过物理分离方法,例如蒸馏、选择结晶、色谱技术如逆流分配和液相色谱等技术,分离非对映异构体。
由合适的起始原料的对映异构纯的异构形式进行立体专一性反应可以方便地获得对映异构纯的中间体。特别有意义的用于前面反应式中的对映异构纯的起始原物是具有通式
(ⅩLⅤⅡ)的氨基酸和/或其被取代的衍生物,以及相应的具有通式
(ⅩⅪ)的氨基链烷醇和/或其被取代的衍生物。
或者,对映异构纯的中间体还可以通过分离相应的外消旋体获得,例如通过选择结晶其与光学活性的拆分试剂的非对映体盐、层析分离非对映体衍生物,通过手征性固定相层析分离外消旋体等技术而得到。
通式(Ⅰ)化合物具有抗病毒,特别是抗还原病毒的性质。直到最近,还原病毒(retroviruses)才被认为是一些非人类温血动物疾病的致病剂,而不是象病毒那样,在相当长时期人们早已知道它们是引起许多温血动物和人类疾病的原因。但是自从证实了还原病毒-人类免疫缺乏病毒(HIV)(也称为LAV、HTLV-Ⅲ或ARV)-是人类获得性免疫缺乏综合症(AIDS)的病原剂以来,还原病毒感染以及治疗被还原病毒感染的患者已引起极大的关注。HIV病毒优先感染人类T-4细胞并破坏它们或改变其正常功能,特别是免疫系统的协调。被感染患者的T-4细胞数因此不断减少,此外患者举止异常。因此,免疫防御系统不能抵抗感染和肿瘤,并且被HIV感染的患者往往死于机会感染例如肺炎或死于癌,而不是直接死于HIV感染。其它与HIV感染有关的疾病包括血小板减少、卡波济肉瘤和以进行性脱髓鞘为特征的中枢神经系统感染,后者导致了痴呆以及例如进行性构语障碍、运动失调和定向力障碍等症状。HIV感染还与外周神经病、进行性全身化淋巴结病(PGL)和与AIDS有关的复征(ARC)有关。通式(Ⅰ)化合物的抗病毒、特别是抗还原病毒以及尤其是抗HIV性质表明,所述化合物可用作抗病毒化疗试剂,以预防或治疗被病毒感染的温血动物,特别是用于治疗被HIV病毒感染的人类。
由于其抗病毒、特别是抗还原病毒的性质,通式(Ⅰ)化合物、其可药用盐和立体化学异构形式被用于治疗被病毒、特别是还原病毒感染的温血动物,或用于所述温血动物的预防。通常,本发明化合物可用于治疗被病毒感染的温血动物,所述病毒的存在是由逆转录酶介导或依赖于逆转录酶。人类还原病毒感染的例子包括可引起白血病和淋巴瘤的HIV和HTLV-Ⅰ(Ⅰ型人类T-淋巴营性病毒)。可以作为非人类动物还原病毒感染的例子提到的有,可引起白血病和免疫缺乏的FeLV(猫白血病病毒)。可以用本发明化合物预防或治疗的疾病,特别是与HIV和其它致病还原病毒有关的疾病包括AIDS、与AIDS有关的复征(ARC)、进行性全身化淋巴结病(PCL),以及由还原病毒引起的慢性CNS疾病(例如HIV引起的痴呆和多发性硬化)。
考虑到目的化合物的抗病毒、特别是抗还原病毒活性,可把目的化合物配制成各种适于服用的药物形式。为制备本发明的药物组合物,可把有效量的呈碱形式或酸加成盐形式的具体化合物作为活性成分,与可药用载体做成紧密混合物,可以根据给药所需的制剂形式采用各种载体形式。希望把这些药物组合物做成特别适于口服、直肠给药、经皮给药或非肠道注射用的单一剂型。例如,在制备口服剂型时,在口服液体制剂如悬浮液、糖浆、酏剂及溶液的情况下,可以使用任何常用的药物介质如水、二醇类、油、醇类等;或在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂情况下,可以使用固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于易于服用,所以片剂和胶囊剂是最有利的口服单位剂型,在此种情况下,很显然使用的是固体药物载体。对于非肠道组合物,载体通常包括无菌水(至少大部分),虽然也包括其它成分(如提高溶解度的成分)。例如,可以制备注射液,其中的载体包括盐溶液,葡萄糖溶液或两者混合液。也可以制备可注射悬浮液,在此情况下,可以使用适当的液体载体、助悬剂等。在适于经皮给药的组合物中,载体可随意地包括提高穿透性的试剂和/或合适的润湿剂,还可随意地与少量比例任何性质的合适的添加剂结合,所述添加剂不对皮肤产生任何明显的有害影响。所述添加剂可以有利于皮肤给药和/或有助于制备所需的组合物。这些组合物可以多种方式给药,如作为皮用膏药(斑贴)、点剂(spot-on)或软膏给药。由于式(Ⅰ)化合物的酸加成盐比相应的碱的溶解度大,显然上述盐更适于制备水溶液组合物。由于易于服用和剂量均一,所以把药物组合物配制成剂量单位形式是特别有利的。本说明书和权利要求书中所用的“剂量单位形式”是指适于作为一个单位剂量的物理分散单位,每一单位含有与所需的药物载体结合的预定量的活性成分,该量是根据产生所需疗治效果计算的。这种剂量单位形式的例子有片剂(包括刻痕片和包衣片)、胶囊、丸剂、散剂、糯米纸囊剂、注射液或注射悬浮液、茶匙、汤匙等,及其分隔开来的多室剂型。
本发明还涉及通过给予抗病毒有效量的通式(Ⅰ)化合物、其可药用酸加成盐或立体异构形式,治疗温血动物病毒性疾病(所述温血动物患有所述病毒性疾病)的方法。治疗病毒性疾病的专业人员能够容易地从本文所述的试验结果确定抗病毒有效量。通常有效量是0.1毫克/千克至200毫克/千克体重、最好是1毫克/千克至50毫克/千克体重。在一天内将所需剂量分成二、三、四或更多个分剂量以适当的间隔给药是合适的。可将所述分剂量配制成单位剂型,例如每单位剂型含有1-1000毫克。最好是5-200毫克活性成分。
下面的实施例用于说明本发明,而不是对本发明各方面的限制。除非另外指明,本文中所有份数都是以重量为基础。
实验部分
A.制备中间体
实施例1
a)将2.6份2-溴-3-硝基苯甲酸甲酯、1.75份N-〔(2-氨基-1-甲基)乙基〕苯甲胺和1.06份碳酸钠在8份正丁醇中的溶液在回流温度下搅拌1/2小时。蒸发反应混合物,用20份水稀释残余物。用三氯甲烷(2×30份)提取产物,将合并的提取物干燥、过滤并蒸发。将残余物转化成为盐酸盐。过滤该产物,用异丙醇洗涤并且干燥,得到3.4份(89.5%)2-〔〔2-甲基-2-〔(苯甲基)氨基〕乙基〕氨基〕-3-硝基苯甲酸甲酯盐酸盐;熔点为204℃(中间体1)。
b)将3.8份中间体1、15份2N氢氧化钠溶液和4份异丙醇的混合物在回流温度下搅拌1小时。在回流的同时,加入3份浓盐酸和5份水的溶液。冷却后滤出沉淀出的产物,用水洗涤,并且从乙酸中重结晶,得到3份(82%)2-〔〔〔2-甲基-2-〔(苯甲基)氨基〕乙基〕氨基〕-3-硝基苯甲酸;熔点为227℃(中间体2)。
c)将189.3份中间体2、400份亚硫酰氯和400份甲苯的混合物在回流温度下搅拌2小时。将反应混合物蒸发,残余物置于600份甲苯中。用NaHCO3水溶液将其中和。分离有机层,干燥、过滤并且浓缩。将残余物在室温下放置。过滤出沉淀,用异丙醇和乙醚洗涤,并且干燥,得到123.5份产物。蒸发母液,从煮沸的异丙醇中将残余物重结晶。在室温下滤出产物,用异丙醇和乙醚洗涤并且干燥,得到另外28份产物。用乙醇对合并的粗产品重结晶,得到137份(85%)2,3,4,5-四氢-3-甲基-9-硝基-4-(苯甲基)-1H-1,4-苯并二氮杂䓬 -5-酮;熔点为125℃(中间体3)。
d)在搅拌和回流下,向14份氢化锂铝在40份苯和50份四氢呋喃中的悬浮液中加入20.2份中间体3在200份四氢呋喃中的溶液。在回流温度下继续搅拌2.5小时。在冰上冷却后,依次加入水、15%NaOH和水。过滤并蒸发滤液。将残余物与40份甲苯一起蒸发,得到19.8份(87.6%)9-氨基-2,3,4,5-四氢-3-甲基-4-(苯甲基)-1H-1,4-苯并二氮杂䓬 (不需要进一步纯化即可用于下一个反应步骤中)(中间体4)。
e)在210-220℃加热由19.8份中间体4和7.2份脲组成的混合物,直至产生气泡和不再放出气体氨(约10分钟)。冷却至100℃后,加入120份1N HCl。从油状残余物中倾析出溶液,与活性炭一起煮沸并且过滤。冷却后用氨水碱化滤液,并且用三氯甲烷(75和150份)提取。干燥合并的提取液,过滤并且蒸发。在异丙醇中研制残余物,然后用乙醇和4-甲基-2-戊酮重结晶。滤出产物并干燥,得到2.5份(11.5%)4,5,6,7-四氢-5-甲基-6-(苯甲基)-咪唑并〔4,5,1-jk〕〔1,4〕苯并二氮杂䓬 -2(1H)-酮;熔点为205℃(中间体5)。
f)在常压和38℃,用1份10%Pd/C催化剂使8份中间体5在80份乙酸中的混合物氢化。当计算量的氢被吸收后,滤掉催化剂并蒸发滤液。将残余物溶于75份水中并用30份浓氨水使其碱化。将混合物在室温放置结晶。滤出产物并且用异丙醇重结晶,得到3.7份(66.8%)4,5,6,7-四氢-5-甲基咪唑并〔4,5,1-jk〕〔1,4〕苯并二氮杂䓬 -2(1H)-酮;熔点为190.5℃(中间体6)。
实施例2
a)在搅拌和冷却(-12℃)下,在氩气氛下,向9.10份2-氨基-3-硝基苯甲酸、6.95份L-α-丙氨酸甲酯单盐酸盐、13.5份1-羟基-1H-1,2,4-苯并三唑-水合物和178份四氢呋喃的混合物中分批加入5.05份N-甲基吗啉,并且于5分钟后加入10.3份二环己基碳化二亚胺。在-12℃继续搅拌1/2小时,然后在室温搅拌15小时。在冷却至0℃1/2小时后,将反应混合物过滤,并且蒸发滤液。将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。分离有机层,用饱和NaHCO3洗涤,干燥、过滤并且蒸发。用己烷研制残余物。滤出产物并且干燥,得到13.08份(97.9%)(-)-(S)-2-〔(2-氨基-3-硝基苯甲酰基)氨基〕丙酸甲酯;熔点为132.9℃(中间体7)。
b)在室温和3.1×105Pa压力下,在Parr装置中,将12.58份中间体7、3.50份10%Pd/C催化剂和158份乙醇的混合物氢化。通过硅藻土滤出催化剂,并且蒸发滤液。将残余物在降低的压力条件下(3.3×103Pa)、在150℃搅拌10分钟并且在202℃搅拌40分钟。冷却后,用乙醇研制固体物。滤出产物,用乙醇和乙醚洗涤并且干燥,得到5.58份(57.7%)(+)-(S)-9-氨基-3,4-二氢-3-甲基-1H-1,4-苯并二氮杂䓬 -2,5-二酮(中间体8)。
c)在氩气氛下,向5.55份氢化锂铝在154.5份1,4-二噁烷的悬浮液中加入5.00份中间体8。回流5小时后冷却至10℃,依次加入5.55份水、9.16份15%NaOH和16.65份水。将其搅拌2小时,然后过滤。用178份热的四氢呋喃和133份热的二氯甲烷洗涤沉淀。干燥合并的滤液、过滤并且蒸发。将残余物倒入7.36份N-甲基吗啉在133份二氯甲烷中的溶液中。在0℃、氩气流下,将其全部滴加到4.82份氯甲酸三氯甲酯在160份二氯甲烷中的溶液中。在0℃继续搅拌10分钟。温热至室温后,蒸发反应混合物,向残余物中加入70份1,4-二噁烷的水溶液(15%)。在氮气流下,将混合物在蒸汽浴上加热45分钟,冷却并且用二氯甲烷(2×66.5份)提取。过滤水层,用浓氨水碱化。滤出沉淀,用冷水洗涤,干燥并且用异丙醇(2×)研制,得到1.59份(32.1%)(+)-(S)-4,5,6,7-四氢-5-甲基咪唑并〔4,5,1-jk〕〔1,4〕苯并二氮杂䓬 -2(1H)-酮;熔点为206.5℃(中间体9)。
d)在氩气氛下,将1.50份中间体9、1.11份溴甲基环丙烷、1.18份碳酸钠、1.22份碘化钾和28.2份N,N-二甲基甲酰胺的混合物在85℃加热24小时。蒸发反应混合物,残留物在水和二氯甲烷之间分配。分出有机层,用3N NaOH和饱和NaCl洗涤,干燥、过滤并蒸发。向残留的油状物中加入3.95份乙腈。在0℃冷却1小时后,滤出产物,用乙腈洗涤,进一步通过闪式柱层析(硅胶;CH2Cl2/C2H5OH 97∶3)纯化。蒸发所需洗脱部分中的洗脱剂,得到0.77份(40.5%)(+)-(S)-6-(环丙基甲基)-4,5,6,7-四氢-5-甲基咪唑并〔4,5,1-jk〕〔1,4〕苯并二氮杂䓬 -2(1H)-酮;熔点为115.9℃(中间体11)。
e)在搅拌和冷却(-60~-50℃)下,在氩气氛下,向45.3份浓硝酸中分批加入2.75份中间体11。得到清亮的溶液后,继续搅拌并冷却1/2小时。将反应混合物缓慢地倒入400份冰水中,用Na2CO3碱化至pH8。滤出沉淀出的产物,在50℃下真空干燥16小时。得到0.5份(15.6%)(S)-6-(环丙基甲基)-4,5,6,7-四氢-5-甲基-9-硝基咪唑并〔4,5,1-jk〕〔1,4〕苯并二氮杂䓬 -2(1H)-酮和其8-硝基异构体的混合物(75∶25)(中间体12)。
f)在回流下,向1.03份-水合肼、23.7份甲醇和0.15份阮内镍的混合物中分批加入0.5份中间体12。回流20分钟并冷却后,通过硅藻土过滤反应混合物,蒸发滤液。残留物用制备型薄层层析(洗脱剂:CH2Cl2/CH3OH 90∶10)纯化。蒸发纯的洗脱部分中的洗脱剂,残留物于50℃下真空干燥16小时,得到0.17份(39.0%)(+)-(S)-9-氨基-6-(环丙基甲基)-4,5,6,7-四氢-5-甲基咪唑并〔4,5,1-jk〕〔1,4〕苯并二氮杂䓬 -2(1H)-酮;熔点为188.7℃;〔α〕25 D=+13.4°(c=0.50%,在三氯甲烷中)(中间体13)。
g)在回流下,向1.6份阮内镍、15.48份-水合肼和158份甲醇的混合物中分批加入12.4份中间体12。回流20分钟并冷却后,通过硅藻土过滤反应混合物,蒸发滤液。残留物在乙腈中研制,然后溶于三氯甲烷中。将该溶液用水洗涤、干燥、过滤并蒸发。残留物用乙腈结晶。过滤后蒸发母液,残留物用柱层析(硅胶;CH2Cl2/CH3OH(10%NH3·H2O)99∶1→97∶3→95∶5)纯化。蒸发所需洗脱部分中的洗脱剂,在50℃将残留物干燥16小时,得到1.25份(11.2%)(+)-(S)-8-氨基-6-(环丙基甲基)-4,5,6,7-四氢-5-甲基咪唑并〔4,5,1-jk〕〔1,4〕苯并二氮杂䓬 -2(1H)-酮;熔点为206.0℃;〔α〕25 D=+4.5(c=0.44%,在甲醇中)(中间体14)。
实施例3
a)在氩气氛下,将41.49份6-氯-1H-3,1-苯并噁嗪-2,4-二酮和31.40份L-α-丙氨酸甲酯-盐酸盐在108份吡啶中的混合物回流10小时。冷却后,将反应混合物在室温下搅拌12小时。滤出沉淀;用水漂洗,并且用乙醇研制。滤出产物,用乙醇洗涤,干燥,得到24.77份(52.5%)(S)-7-氯-3,4-二氢-3-甲基-1H-1,4-苯并二氮杂䓬 -2,5-二酮(中间体15)。
b)在氩气氛下,向冷却的(0℃)142份硝酸中分批加入24.55份中间体15。在0℃冷却3 1/2 小时后,在搅拌下将反应混合物缓慢加到450份冰中。滤出沉淀,用水漂洗,并在室温下干燥过夜,得到27.84份(93.9%)(S)-7-氯-3,4-二氢-3-甲基-9-硝基-1H-1,4-苯并二氮杂䓬 -2,5-二酮(中间体16)。
c)在氮气氛下,向冷却的(0℃)18.2份氢化锂铝在261份1,2-二甲氧乙烷中的悬浮液中分批加入16.14份中间体16。将混合物在0℃搅拌2小时,在回流温度下搅拌40小时。冷却至0℃后,加入18.2份水和48.1份四氢呋喃的混合物、21.1份15%NaOH和54.6份水。将混合物在室温搅拌1小时后过滤。将沉淀在四氢呋喃中回流5分钟,再次过滤。干燥合并的滤液,过滤,蒸发,并且将残余物溶于399份二氯甲烷中。干燥并过滤后,将此溶液与18.2份N-甲基吗啉合并,并且在0℃、氩气氛下,将其全部滴加到11.9份氯甲酸三氯甲酯和665份二氯甲烷的混合物中。将其全部蒸发,并将残余物溶于150毫升水与1,4-二噁烷85∶15的混合物中。在氮气氛下,将混合物在蒸汽浴上加热2小时。冷却后,滤出固体,并将其溶于80份水中。用NH3·H2O使溶液碱化,并搅拌45分钟。滤出产物,并且依次地用乙腈和异丙醇结晶,得到2.28份(16%)(+)-(S)-9-氯-4,5,6,7-四氢-5-甲基咪唑并〔4,5,1-jk〕〔1,4〕苯并二氮杂䓬 -2(1H)-酮;熔点为202.2℃;〔α〕20 D=+72.6°(c=0.98%,在甲醇中)(中间体17)。
实施例4
a)向8.42份(S)-2-氨基丙酰胺-氢溴酸盐、12.26份乙酸钠和79份甲醇的均相溶液中加入10.96份2,6-二氯-3-硝基苯甲醛,1/2小时后,加入3.77份氰基硼氢化钠和7.9份甲醇的混合物。在室温将其搅拌45分钟,用3N HCl酸化至pH1后,继续搅拌过夜。蒸发反应混合物,用饱和NaHCO3使残余物碱化。用二氯甲烷提取产物,干燥提取液,过滤并且蒸发。将残余物用异丙醇重结晶,得到10.29份(70.7%)(S)-2-〔〔(2,6-二氯-3-硝基苯基)甲基〕氨基〕丙酰胺(中间体19)。
b)在氩气氛下,将10.03份中间体19、348份1,2-二甲氧基乙烷和92.5份1M硼烷-四氢呋喃配合物的四氢呋喃溶液的混合物在室温搅拌3天。缓慢地加入142份甲醇和180毫升3N HCl,继续搅拌大约两天。用200毫升3N NaOH使反应混合物碱化,然后蒸发。用二氯甲烷提取残余物,干燥提取液,过滤并且蒸发。在氩气氛下,将残余物在3.0份乙酸钠和81份正丁醇的混合物中回流3天。蒸发溶剂,并将残余物溶于二氯甲烷。用NaHCO3洗涤该溶液,干燥,过滤并蒸发。通过闪式柱层析(硅胶;CH2Cl2/CH3OH 99∶1)纯化该残余物两次。蒸发所需洗脱部分中的洗脱剂,在甲醇中将残余物转化成为(E)-2-丁烯二酸盐。滤出盐(第一部分),并蒸发母液。色谱分离该残余物,并将它也转化成为盐(第二部分)。合并两部分,用二氯甲烷和3N NaOH的混合物进行处理,以形成游离的碱,得到3.73(45.0%)(S)-6-氯-2,3,4,5-四氢-3-甲基-9-硝基-1H-1,4-苯并二氮杂䓬 (中间体20)。
c)在氩气氛下,向1.89份中间体20中加入1.24份碳酸钠、1.30份碘化钾和1.46份1-溴-3-乙基-2-戊烯在17.86份N,N-二甲基甲酰胺中的溶液。搅拌过夜后,将残余物溶于乙醚中。用水和饱和NaCl进行洗涤,干燥并蒸发,得到2.67份(100%)(S)-6-氯-4-(3-乙基-2-戊烯基)-2,3,4,5-四氢-3-甲基-9-硝基-1H-1,4-苯并二氮杂 (中间体21)。
按照相似的方法也制备了(S)-6-氯-4-(2-环亚戊基乙基)-2,3,4,5-四氢-3-甲基-9-硝基-1H-1,4-苯并二氮杂䓬 (中间体22)。
d)在氩气氛下,向冷却的(0℃)1.16份氢化锂铝和26.7份四氢呋喃的混合物中滴加2.57份中间体21在40.05份四氢呋喃中的溶液。将其在0℃搅拌1/2小时,在室温搅拌1小时,并在回流温度下搅拌8小时。然后缓慢地加入1.16份水、1.16毫升3N NaOH、3.48份水和35.6份四氢呋喃。搅拌1/2小时后,滤出沉淀,用热的四氢呋喃洗涤。蒸发合并的滤液,并将残余物溶于二氯甲烷中。将该溶液干燥、过滤并且蒸发,得到2.41份(100%)(S)-6-氯-4-(3-乙基-2-戊烯基)-2,3,4,5-四氢-3-甲基-1H-1,4-苯并二氮杂䓬 -9-胺(中间体23)。
e)在氩气氛下,向回流的0.31份阮内镍、2.3份中间体22和71.1份甲醇的混合物中滴加2.12份-水合肼。回流1/2小时后,蒸发反应混合物并将残余物溶于乙醚中。用水和饱和NaCl洗涤该溶液,干燥,过滤并蒸发,得到2.04份(97.2%)(S)-6-氯-4-(2-环亚戊基乙基)-2,3,4,5-四氢-3-甲基-1H-1,4-苯并二氮杂䓬 -9-胺(中间体24)。
实施例5
在通入氮气的同时,将4.0份化合物2、46.2份磷酰氯和1.30份碳酸钠的混合物在85℃加热18小时。除去过量的磷酰氯,并向残余物中依次加入100份水、100毫升饱和NaHCO3和266份二氯甲烷。分离水层,用二氯甲烷再次提取。干燥合并的有机层,过滤并且蒸发,得到1.90份(44.9%)(S)-2,9-二氯-6-(3-乙基-2-戊烯基)-4,5,6,7-四氢-5-甲基咪唑并〔4,5,1-jk〕〔1,4〕苯并二氮杂䓬 (中间体25)。按照相似的方法,可以将化合物20转化成为(+)-(S)-2,9-二氯-6-(2-环亚戊基乙基)-4,5,6,7-四氢-5-甲基咪唑并〔4,5,1-jk〕〔1,4〕-苯并二氮杂䓬 (中间体26)。
实施例6
在氩气氛下,向冷却的(-78℃)1.23份化合物18在93.1份二氯甲烷中的溶液中依次加入1.38份三氟乙酸酐,10分钟后加入0.79份2,6-二甲基吡啶,15分钟后加入23.1毫升HCl在乙醚中的溶液(0.8N)。将其放置15分钟并全部倒入饱和NaHCO3中。分离有机层,干燥,过滤并蒸发,得到1.61份(100%)(S)-2,8-二氯-6-(3-乙基-2-戊烯基)-4,5,6,7-四氢-5-甲基咪唑并〔4,5,1-jk〕〔1,4〕苯并二氮杂䓬 (中间体27)。
B.制备最终化合物
实施例7
在氩气氛下,向1.00份中间体6、0.782份碳酸钠、0.816份碘化钾和94份N,N-二甲基甲酰胺的混合物中加入1.18份2,3-二溴丙烯。在氩气氛下,将其在65-70℃加热5小时,然后蒸发。将残余物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层并用水洗涤。用二氯甲烷再次提取合并的水层。用饱和NaCl洗涤合并的有机层,干燥,过滤并且蒸发。将残余物溶于回流的乙腈中,并冷却使其重结晶(2×)。滤出产物,用冷的乙腈洗涤并在82℃真空干燥,得到0.762份(48.1%)6-(2-溴-2-丙烯基)-4,5,6,7-四氢-5-甲基咪唑并〔4,5,1-jk〕〔1,4〕苯并二氮杂䓬 -2(1H)-酮;熔点为150.0℃(化合物1)。
实施例8
向1.50份中间体10、0.77份碳酸钠和9.4份N,N-二甲基甲酰胺的混合物中加入1.47份1-溴-3-乙基-2-戊烯。在60℃加热1 1/2 小时后冷却,将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层,干燥,过滤并且蒸发。将残余物用乙腈结晶。滤出产物,用冷的乙腈洗涤并干燥,得到0.93份(43%)(+)-(S)-6-(3-乙基-2-戊烯基)-4,5,6,7-四氢-5,8-二甲基咪唑并〔4,5,1-jk〕〔1,4〕苯并二氮杂䓬 -2(1H)-酮;熔点为117.3℃;〔α〕25 D=+4.9°(c=1.0%,在甲醇中)(化合物5)。
实施例9
在搅拌下,向0.32份中间体13在26.7份四氢呋喃中的溶液中加入0.093份乙酰氯。在室温下继续搅拌16小时。蒸发反应混合物,用饱和NaHCO3使残余物碱化。用二氯甲烷提取产物,干燥提取液,过滤并蒸发。通过闪式柱层析(硅胶;CH2Cl2/CH3OH 100∶0→97∶3)纯化残余物。蒸发所需洗脱部分中的洗脱剂,并在50℃将残余物真空干燥16小时,得到0.18份(47.7%)(+)-(S)-N-〔6-(环丙基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-5-甲基-2-氧代咪唑并〔4,5,1-jk〕〔1,4〕苯并二氮杂䓬 -9-基〕乙酰胺;熔点为243.9℃;〔α〕25 D=+15.1°(c=0.43%,在甲醇中)(化合物8)。
实施例10
将1.90份中间体25、1.50份硫脲和39.5份乙醇的混合物回流16小时。蒸发反应混合物,将残余物溶于180份乙酸乙酯、50份水和50毫升饱和NaHCO3的混合物中。分离有机层,用水洗涤,干燥,过滤并且蒸发。通过闪式柱层析(硅胶;己烷/CH3COOC2H58∶1→4∶1)纯化残余物。蒸发所需洗脱部分中的洗脱剂,将残余物在乙醇中转化成为盐酸盐,得到1.74份(83.4%)(-)-(S)-9-氯-6-(3-乙基-2-戊烯基)-4,5,6,7-四氢-5-甲基咪唑并〔4,5,1-jk〕〔1,4〕苯并二氮杂䓬 -2(1H)-硫酮-盐酸盐;熔点>280℃(分解);〔α〕25 D=-32.7°(c=1.0%,在甲醇中)(化合物7)。
实施例11
在氩气氛下,向冷却的(0℃)0.75份氯甲酸三氯甲酯和33.2份二氯甲烷的混合物中缓慢地加入2.39份中间体23在33.2份二氯甲烷中的溶液。在0℃搅拌1/2小时后,加入饱和NaHCO3。分离有机层,干燥,过滤并且蒸发。通过闪式柱层析(硅胶;CH2Cl2/CH3OH 98.5∶1.5)纯化残余物。蒸发所需洗脱部分中的洗脱剂,用乙腈结晶残余物。滤出产物并干燥,得到1.12份(44.1%)(+)-(S)-8-氯-6-(3-乙基-2-戊烯基)-4,5,6,7-四氢-5-甲基咪唑并〔4,5,1-jk〕〔1,4〕苯并二氮杂䓬 -2(1H)-酮;熔点为156.8℃;〔α〕20 D=+7.15°(c=0.1%,在甲醇中)(化合物18)。
实施例12
在氩气氛下,合并1.60份中间体27、31.6份乙醇和3.37份硫脲,并且回流过夜。蒸发溶剂,将残余物溶于乙醚。用水洗涤该溶液,干燥,过滤并且蒸发。通过闪式柱层析(硅胶;CH2Cl2/CH3OH 99∶1)纯化残余物两次。蒸发所需洗脱部分中的洗脱剂,用乙腈结晶残余物。滤出产物并干燥,得到0.55份(42.6%)(+)-(S)-8-氯-6-(3-乙基-2-戊烯基)-4,5,6,7-四氢-5-甲基咪唑并〔4,5,1-jk〕〔1,4〕苯并二氮杂䓬 -2(1H)-硫酮;熔点为113.5℃;〔α〕20 D=+0.907°(c=0.1%,在甲醇中)(化合物19)。
实施例13
在氩气氛下,将1.0份中间体24、17.8份四氢呋喃和0.71份1,1′-硫羰基双(1H-咪唑)合并,并且回流1/2小时。蒸掉溶剂,将残余物溶于二氯甲烷中。用水洗涤该溶液,干燥,过滤并且蒸发。通过闪式柱层析(硅胶;CH2Cl2/CH3OH 95∶5)纯化残余物。蒸发所需洗脱部分中的洗脱剂,用甲醇结晶残余物。滤出产物并且干燥,得到0.50份(43.9%)(+)-(S)-8-氯-6-(2-环亚戊基乙基)-4,5,6,7-四氢-5-甲基咪唑并〔4,5,1-jk〕〔1,4〕-苯并二氮杂䓬 -2(1H)-硫酮;熔点为203.4℃;〔α〕20 D=+15.44°(c=1%,在DMF中)(化合物22)。
实施例14
在氩气氛下,向0.33份氯甲酸三氯甲酯和20份二氯甲烷的混合物中滴加0.66份N-甲基吗啉在20份二氯甲烷中的溶液。在0℃搅拌1/2小时后,加入饱和NaHCO3,将其在室温下搅拌1小时。分离有机层,干燥,过滤并且蒸发。通过闪式柱层析(硅胶;CH2Cl2/CH3OH 98∶2)纯化残余物。蒸发所需洗脱部分中的洗脱剂,在异丙醇中通过加入用HCl饱和的乙醚,将残余物转化成为盐酸盐。冷却后,滤出盐并且干燥,得到0.31份(25.7%)(-)-(S)-8-氯-6-(2-环亚戊基乙基)-4,5,6,7-四氢-5-甲基咪唑并〔4,5,1-jk〕〔1,4〕苯并二氮杂䓬 -2(1H)-酮-盐酸盐;熔点为220.0℃;〔α〕20 D=-23.91°(c=0.1%,在甲醇中)(化合物23)。
表1中列出的所有化合物均按照如实施例号栏所示的实施例7-14所述的制备方法制备。
C.药理学实施例
实施例15
使用一种快速、灵敏和自动分析方法对抗HIV试剂进行体外评估。将一种已知对HIV感染高度敏感及接受HIV感染的HIV-1转变的T4细胞系MT-4(Koyanai等,Int.J.Cancer,36,445-451,1985)用作靶细胞系。以HIV诱导细胞病作用的抑制作为终点。通过3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)的就地减少,对HIV和模型感染细胞的成活力进行分光光度法测定。50%细胞毒性剂量(CD50,微克/毫升)是指可使模型感染对照样品吸收率减少50%的化合物浓度。通过下式计算在HIV感染细胞中此化合物达到的百分保护率:
((ODT)HIV-(ODC)HIV)/((ODC)MOCK-(ODC)HIV) 以%表示
这里(ODT)HIV是对HIV感染细胞中给定浓度试验化合物测量的光密度;(ODC)HIV是对对照组未处理的HIV感染细胞测量的光密度;(ODC)MOCK是对对照组未处理的模型感染细胞测量的光密度;所有光密度值都是在540纳米处测定的。根据上面的式子,达到50%保护率的剂量定义为50%有效剂量(ED50,微克/毫升)。CD50对ED50的比率定义为选择性指数(SI)。
表2:50%细胞毒性剂量(CD50),50%有效剂量(ED50)和选择性指数(SI)。
化合物号 | CD50(微克/毫升) | ED50(微克/毫升) | SI |
257 | >1014.35.2 | 0.0320.0380.006 | >312370850 |
D.组合物实施例
实施例16:口服液
将9克4-羟基苯甲酸甲酯和1克4-羟基苯甲酸丙酯溶于4升煮沸的纯水中。在3升该溶液中先溶解10克2,3-二羟基丁二酸,然后溶解20克活性成分。将后一种溶液与前一种溶液的剩余部分合并,于其中加入12升1,2,3-丙三醇和3升山梨醇70%溶液。将40克糖精钠溶于0.5升水中,加入2毫升覆盆子和2毫升鹅莓香精。将后一种溶液与前一种溶液合并,加入足量的水至体积20升,由此提供了每茶匙(5毫升)含5毫克活性成分的口服液。将得到的溶液装入合适的容器中。
实施例17:胶囊
将20克活性成分、6克月桂基硫酸钠、56克淀粉、56克乳糖、0.8克胶态二氧化硅和1.2克硬脂酸镁一起剧烈搅拌。然后把得到的混合物装入1000个合适的硬明胶胶囊中,每个胶囊含有20毫克活性成分。
实施例18:薄膜包衣片
片核的制备:
将100克活性成分、570克乳糖和200克淀粉的混合物充分混合,然后用5克十二烷基硫酸钠和10克聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K90 )在约200毫升水中的溶液润湿。将湿粉状混合物过筛,干燥,再过筛。然后加入100克微晶纤维素(AVicel )和15克氢化植物油(Sterotex )。将整个混合物充分混合并压成片,得到10,000片,每片含10毫克活性成分。
包衣:
于10克甲基纤维素(Methocel 60HG )在75毫升变性酒精中的溶液中加入5克乙基纤维素(Ethocel 22 cps )在150毫升二氯甲烷中的溶液。然后加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升1,2,3-丙三醇。将10克聚乙二醇熔化并溶解于75毫升二氯甲烷中。将后一种溶液加到前一种溶液中,然后加入2.5克硬脂酸镁、5克聚乙烯吡咯烷酮和30毫升浓缩的着色悬浮液(Opaspray K-1-2109 ),将整个混合物均化。在包衣装置中用得到的这种混合物对片核进行包衣。
实施例19:注射液
将1.8克4-羟基苯甲酸甲酯和0.2克4-羟基苯甲酸丙酯溶于约0.5升煮沸的注射用水中。冷却至约50℃后,搅拌下加入4克乳酸、0.05克丙二醇和4克活性成分。将该溶液冷却至室温,用足量的注射用水补足1升,得到含4毫克/毫升的活性成分的溶液。将该溶液过滤灭菌(U.S.P.ⅩⅦ P.811)并装入无菌容器中。
Claims (9)
1、式(Ⅰ)化合物,其可药用酸加成盐或立体化学异构形式,
其中
X是O或S;
R1是下列基团:
Alk是C1-6链烷二基;
R6是氢、卤素或C1-4烷基;
R7和R8各自独立地为氢、卤素、C3-6环烷基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、可任意地被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基;
R9是氢、卤素或C1-4烷基;
每个R10独立地为氢或C1-4烷基;或者两个R10可以一起形成C1-6链烷二基;
n是2、3、4、5或6;
R11是氢或C2-6链烯基;
每个R12独立地为氢或C1-4烷基;或者两个R12可以一起形成C1-6链烷二基;
m是0、1或2;
R13是C1-6烷基、芳基、芳甲基、C3-6环烷基或(C3-6环烷基)C1-4烷基;
R2是氢或C1-6烷基;
R3是氢或C1-6烷基;
R4和R5各自独立地为氢、C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基或芳基羰基氨基;
每个芳基是被1-3个独立地选自C1-6烷基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、氨基、硝基和三氟甲基的取代基任意取代的苯基;条件是,如果R4和R5不是C1-6烷基羰基氨基或芳基羰基氨基,则R1不是C3-6链烯基和(C3-6环烷基)C1-6烷基。
2、根据权利要求1的化合物,其中R4和R5各自独立为氢、C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷基羰基氨基。
3、根据权利要求1的化合物,其中X表示O。
4、根据权利要求1的化合物,其中X表示S。
5、根据权利要求3或4的化合物,其中R1表示式(a-1)基团,其中R7和R8各自独立地为C3-6环烷基、三氟甲基或C1-4烷基;或者R1表示式(a-3)基团,其中n是2或3;并且带有R2的碳原子具有(S)-构型。
7、抗病毒组合物,它含有可药用载体以及作为活性成分的抗病毒有效量的权利要求1-6中任何一项所要求的化合物。
8、保护或者治疗患有病毒性疾病的温血动物的方法,该方法是服用抗病毒有效量的权利要求1-6中任何一项所要求的化合物。
9、制备权利要求1-6中任何一项所要求的化合物的方法,其特征在于
a)在反应惰性溶剂中,使式(Ⅱ)的9-氨基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂䓬 与式L-C(=X)-L(Ⅲ)试剂(其中L是活性离去基团,X是O或S)进行缩合:
其中R1、R2、R3、R4和R5如式(Ⅰ)中所定义;
b)在反应惰性溶剂中,或者在过量式(Ⅴ)试剂存在下以及任意地在反应惰性溶剂中,使式(Ⅳ)的4,5,6,7-四氢咪唑并〔4,5,1-jk〕〔1,4〕苯并二氮杂䓬 与式M2-X(Ⅴ)试剂(其中X如式(Ⅰ)中所定义)反应:
其中R1、R2、R3、R4和R5如式(Ⅰ)中所定义,L0是活性离去基团;
c)在反应惰性溶剂中,使式(Ⅵ)中间体与式R1-W(Ⅶ)试剂(其中W表示活性离去基团,R1如式(Ⅰ)中所定义)进行N-烷基化反应:
其中R2、R3、R4、R5和X如式(Ⅰ)中所定义;
d)在反应惰性溶剂中,将式(Ⅵ)中间体与式R1-b=O(Ⅷ)的酮或醛(其中R1-b表示从R1-a-H得到的偕二价基团,R1-a-H中的两个偕氢原子被=O置换,R1-a表示可任意地被芳基取代的C1-6烷基;C3-6环烷基或式(a-3)基团)进行N-烷基化反应:
其中R2、R3、R4、R5和X如式(Ⅰ)中所定义,由此得到式(Ⅰ-a)化合物:
其中R1-a是可任意地被芳基取代的C1-6烷基;C3-6环烷基或者如式(Ⅰ)中定义的式(a-3)基团,与带有R1-a的氮原子相邻的R1-a的碳原子含有至少一个氢原子;
e)在反应惰性溶剂中,使式(Ⅰ-b-1)化合物与五硫化二磷进行硫化反应:
其中R1、R2、R3、R4和R5如式(Ⅰ)中所定义,由此得到式(Ⅰ-b-2)化合物:
其中R1、R2、R3、R4和R5如式(Ⅰ)中所定义,由此得到式(Ⅰ-b-2)化合物;
g)在碱金属硫化物或硫氢化物以及二硫化碳存在下,使式(Ⅹ)的9-硝基苯并二氮杂䓬 进行还原反应和硫羰基化反应:
其中R1、R2、R3、R4和R5如式(Ⅰ)中所定义,由此得到式(Ⅰ-b-2)化合物;
h)在反应惰性溶剂中,以及任意地在碱存在下和任意地在升高的温度下,使式(Ⅺ)的苯并咪唑进行环化:
其中R1、R2、R3、R4、R5和X如式(Ⅰ)中所定义;W表示活性离去基团,以及
如果需要,通过用酸处理,将式(Ⅰ)化合物转化成为有治疗活性的无毒的酸加成盐;或者相反,用碱将酸盐转化成为游离碱;和/或制备其立体化学异构形式。
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