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21ΐαΐ4 A 6 Β6 五、發明説明（1) 發明背軎 Eur. J. Med. Chem· 1978, LS_, 53-59 中曾説明三 種四氫眯唑[4,5, l-jk][l, 4]苯並二氮雜革。1 9 8 9年10 月11日出版之ΕΡ-Α-0,336,466掲示了抗病毒之四氫咪唑 [1,4]苯並二氮雜革酮類。Nature, 1990, 2JJ_, 4 7 0中說 明相同之四氫咪唑-[1,4]苯並二氮雜革飼類及幾種相關 之硫賙類。 發明説明 本發明偽有關如下式之四氫眯唑[1,4]苯並二氮雜革

其製藥上可接受之酸加成蘧類及其立醱化學異構型，式 中 X為0或S ; (請先閱讀背面之注意事項再硯寫本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 R1為一個如 下式之自 由基： 少7 一 Aik— C=C (a-!): Ri.G 厂〆. -Aik个έ r9 M-X R R10 (-2)； H'2 fill Λ/. -Aik-C (CH3)n H (a-3)或 -Aik—S(0)m-R,3 (a-4); - 3 - 211014 五、發明説明（2) 為 之 代 取 , 基 基氣 烷烷 環1-4 3-6C C 經 , 要 素需 鹵視 Η 了 C ，可 基或篇 ， 烷素為基 亞 鹵別乙 1-6,分氣 :氩R8三 為與 CM R6R6 基烷 基 甲 0三 烷 1-4 基 或或 素氫 鹵為 , 別 氫分 為Rffl R9各 基 烷 成 形 同 共 可 R10 値二 或 基 烷 基 烷 亞 6 C 個 為 3 或 成 形 同 共 可 R*2 値二 或 基 ·’ 烷 基1-4烯C d或 -C0 C2為 或別 氫分 為R12 R'1各 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 儸 基 烷 亞 為 m 或 線· 為 R° cifi 氬 } 為為 基R2R3 烷 環 或 基 烷 琛 c6 - c3 基 甲 芳 基 芳 基基 烷烷 基基 烷垸 1-61-6 經濟部屮央標準局员工消#合作社印製 R5，胺基俱 與基 I 芳基 ^甲} 各代 氟基 取 三睽 該 fif:, 為，cl.t 別基 ， 或或分羥基 二 基或 «- ; , 單 基 素 ，胺 鹵基羧 , 胺芳 基 ，或 烷基基 ι-e氣胺 e烷羧 ,l-β烷 且 經C1 要 ： 需自 視選 可別 為分 基 苯 之 代 取 基 代 取 傾 3 至 基 羥 素 鹵 基 烷 烷 4 A 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（3) 基，胺基，硝基與三氣甲基： 若當R4與R5為異於C % 烷羰胺基或芳羰胺基者時， R1為異於C 3·6烯基與（C 3·«環烷基）C Μ垸基者。 式（I)化合物亦可以其互菱異構型存在。上式中 雖未明示該互變異構型，但仍包括在本發明範圍内， 上述定義中，鹵素一詞通常指氣，氛，溴，與碘； Cw-烷基偽指含1至4値磺原子之直鏈與分支之飽和烴 自由基如，例如：甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁 基，1-甲基丙基，2 -甲基丙基，1,1-二甲基乙基，等等 ;Cm烷基偽指如上述定義iCw烷基自由基及其含5至 6個碩原子之較高糸類似物；C π 亞烷基傜指含1至6 傾磺原子之二價直鍵與分支烴自由基如，例如：1,2 -亞 乙基，1,3-亞丙基，1,4-亞丁基，1,5-亞戊基，1,6-亞 已基及其分支異構物；C2-6 烯基係指含2至6屆硪原子及 一痼雙鍵之直鐽與分支烴自由基如，例如：乙烯基，2-丙烯基，2 -丁烯基，3 -丁烯基，2 -甲基-2-丙烯基，戊 烯基，己烯基，等等；Cm 烯基偽指含3至6屆磺原子 及一値雙鍵之直鐽舆分支烴自由基如，例如：2-丙.¾基 ,2 -甲基-2-丙烯基，2 -丁烯基，3 -丁烯基，2 -甲基- 2-^丁烯基，3 -甲基-2-丁烯基，4 -戊烯基，5-己烯基，等 等；C%炔基偽指含有3至6値踽原子及一値參鍵與分 支烴自由基如，例如：2 -丙炔基，2 -丁炔基，3 -丁炔基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線. 太《.it/? 埒格（21(1x297公货） 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 ..： A 6Ο-j lOi-^_B6_ 五、發明説明（4) ,戊炔基，己炔基，等等；Cw環烷基偽指環丙基，環 戊基與琛己基。 當式（a-2)與（a-3)自由基中之各R10, R11與RU 如上述除了氫以外之定義時，傺表示取代了該自由基之 _(CH2)n -或-CH，部份鼷上之一個氫原子。 根據各種取代基之性質，式（I)化合物可具有數 個不對稱碩原子。除非另外説明或指示，否則該等化合 物之化學式表示所有可能立體化學異構型之混合物，該 等混合物包含該基本分子结構之所有非對映異構物與對 映異構物。各對掌中心之绝對組態可由立體化學符號R 與S表示。式（I)化合物之立龌化學異構型當然亦包 括在本發明範圍内。 式（I)化合物之純立匾化學異構型可採用相關技 Μ已知之製程製得。非對映異構物可利用物理分離法分 離如：選擇性結晶法與層析技術，例如：逆流分析法， 液相層析法，等等；對映異構物則可利用其與旋光性酸 類之非對映立匾鹽類之選擇性結晶法互相分離。若該反 慝僳立髏持異性進行時，純立醱化學異構型亦可衍生自 適當起始物質之相應純立腥化學異構型。 < 式（I)化合物具有鹼性性質，因此可經適當酸如 ，例如：無機酸，例如：鹽酸，氫溴酸，等等，硫醴， 硝酸，磷酸，等等；或有櫬酸如，例如：乙酸，丙酸， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線. A 6 B 6 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（5 ) 羥乙酸，2 -羥丙酸，2 -氧丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二 酸，（Z)-2 -丁烯二酸，（E)-2 -丁烯二酸，2 -羥基丁二酸 ,2, 3-二羥基丁二酸，2-羥基-1, 2, 3-丙三羧酸，甲 磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4 -甲基苯磺酸，環己按磺酸， 2-羥基苯甲酸，4-胺基-2-羥基苯甲酸等等酸類處理， 轉化成其醫療上活性之無毒酸加成鹽類。相反地，該鹽 型可經驗處理，轉化成游離鍮形式。製藥上可接受之酸 加成鹽亦包括式（I)化合物可形成之溶劑化物，且該 等溶劑化物亦包括在本發明範圍内。此等溶劑化物實例 為例如：水合物，醇齧，等等。 本發明中有利之化合物為彼等式（I)化合物，式 中R4與R5分別為簠，C 烷基，鹵素，《基，硝基，三 氣甲基，羥基，Cm烷氣基或C%烷羰胺基。 更有利之化合物為彼等有利之化合物中，R1為一個 如式（a-Ι)或（a-3)之自由基；且/或ft5為氫。 待別有利化合物為彼等更有利之化合物中，R1為一 個如式（a-Ι)之自由基，其中R6為氫，R7與R8為CM烷基 :且/或R2與R3為氬或甲基；且/或R4為氫，C μ 烷基 ,鹵素或C μ烷羰胺基。 f 上述定義分類中之第一類待別副族包括彼等式中X 代表0之化合物。 上述定義分類中之第二類持別副族包括彼等式中X -7 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線- A 6 B 6 五、發明説明（6 ) 代表S之化合物。 ‘ 上述副族中之待別化合物為彼等式中R1代表一値如 式（a - 1 )之自由基，其中R7與R8分別為C w環烷基，三 氟甲基或Cm烷基；或R1代表一傾如式（a-3)之自由基 ，其中η為2或3 ;且帶有R2之碳原子呈（S)—組態 ，之化合物。 更待別之化合物為彼等待別化合物式中R7與R8分別 為G -C3烷基；且/或各胪與F代表氫之化合物。 最有利之化合物為（ + )- (S)-8 -氱-6- (3 -乙基-2-戊 烯基-4,5,6,7-四氫-5-甲基味唑[4,5,1-』1(][1,4]苯並二 氮雜革-2 (1H)-硫嗣。 式（I)化合物通常可由一種式（H) 9 -胺基-2,3, 4,5-四氬-1H-1,4 -苯並二氮雜革與一種式（I)試劑進 行缩合裂得，且中L為一個適富之脱離基如，例如：鹵 素，例如：氛或溴。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -ίτ_ 線_ 經濟部中央標準局员工消f合作社印製

(Π) _ ① r 適當之式（I)試劑為例如：尿素，二（Cm烷基） 磺酸酯，二氣化硪，氰甲酸三氟甲酯，1, 1’-羰基雙 [1H-咪唑]，異氡酸之鐮金屬鹽，齡土金靨鹽或銨鹽， -8 ~ I 五、發明説明（7) A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

，異 ，進如；；雙氧： ， ，物用鹼乙 胺一如溶化 ， 碳 ，酯 。中等等氣甲如51啶合使種N-似在中為鹵11 化鹽苯等 劑等等 *2-例亞吡 混不一 ，類宜醇作ίι基 氮酸酸等溶 ,-,1 (..，甲基之在加胺等亦烷於基丁 二原氮 ，性笨苯 ，!-劑二甲 劑好添 乙 ，應種或烷 ： 代黃硫銅情甲氛 1-*溶 -二溶最可基啉反一 ’：如 硫，異硫應二 -12 性胺，等下中乙唏該於行如例 -n ,2-反 ，垸1H1,憤醛 i 此況物二基-下進例 ， ,Ιίμ一J I 一 脲 U 鹽院種苯甲gc，子乙b[I或情合 Μ 甲時在中 ’埋 硫 flllr1甲氛-^丨質基^.，些混^|,4-!§存等如基 ,1H或is於 ，四一，垸性甲3 等某應： ，化之等鹺烷 --J 4 醋^鹽^ 物笨 ， 乙極二 等而反如胺硫等 ，當種 ， §31 屬一，應：院 1’ 氣雙Ν-«-然 ，例丙二 等醇適 一 9 mg金 3 反如甲 ，甲種 〇 外 ,2-為 ，丙種 ，， 彳比 吻 ， 異硫土 1 使例氨喃 21 it 熱此胺 劑鉀 ，一鎂 is碩鹼，宜烴三呋 < K ®s'f加。级1)試化醇在化 甲'-酯 ，香：氫雙等lsr_ 可物三 }或乙 ，溴 苯 1 鹽酸時芳如四氣等3rM-zl時懸種 Μ 納 ，中基 ί 甲咨 1 基 ,1’屬氣應種例 ：- ，e, t 要反一 化醇碩乙 基 t 甲 酯 ，金硫反一烴如 1 烷 T 1’ 需熱： ，式氣甲化： ^ 苯磺之異合：化例 1’乙-2吩 ，加如(1該氫：硫如 S3化酸II縮如虐¾，丨一，基噻拌下例-當如如二例 氰硫氛甲該例種锺烷氣 Μ 甲氫js劑 ，-N。鹹例之 , 異二 硫苯行 ，一 一丁乙N.1-四中溶如基類種 ，劑物 V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（3) A 6 B6 一種胺例如：N , Η -二乙基乙胺，一種硝化二亞胺，例 如：Ν , Ν -二環己基頡化二亞胺等等類似試劑之存在下 進行。或者，後項反應亦可在鹼性溶_中如，例如：批 啶，等等中，在一種亞礤酸酯如，例如：二苯基亞礤酸 酯之存在下進行。 式（I )化合物之製備亦可使式（IV ) 4 , 5 , 6 , 7 -四 氫眯唑 -[4, 5, l-kj][l, 4]苯並二氣雜革衍生物與一 種式Μ 2 X ( V )試劑反應，式中X如上述定義。 丄0

Μ2Χ (V) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,Χ

裝· 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 R4 式（IV )中，L Q為一値反應性脱離基如，例如： 鹵素，例如：氨，溴。適當之式Μ 2 X ( Γ)試劑為例如： 水，尿素，硫脲，一種鹼金屬硫代硫酸鹽，例如：硫代硫 酸鈉，等等類似試劑進行該反應時.宜使反應物於一 種反應馈性溶劑中如，例如：水，一種垸醇，例如：甲 醇，乙醇，1 -丙醇，2 -丙醇，丁醇，1 , 2 -乙二醇，等 等，或一種芳香烴例如：苯，甲苯，二甲苯，等等；一 ，種鹵化烴例如：三氣甲烷，四氛甲烷，氮苯，等等；一 種酗，例如：四氫呋喃，1, 4-二氧陸圜 ，1, 1'-氣雙 丁烷 ，1 , 1 ’ -氣雙（2 -甲氣乙烷），1 , 2 -雙（2 -甲氣 -1 0 - 訂- 線- 五、發明説明（9 ) 等胺 等醛 烷甲 乙基 } 甲 氣 二 乙N-

N A 6 B6 N 如 例 剤 溶 性 惰 子 質 性 極 雙 種 胺 酵 乙 基 甲 磾 亞 甲 啶 rtt 基 甲 啶 吡 酮 啶 啶1' 吡 ， I 1—- -2紛 基噻 甲氳 四 啶 毗 基 甲 中 物 合 混 之 劑 溶 等 此 或 等 等 物 化 氧二 一 義 在定 宜述 遽上 應如 反種 該 一 , 在 下可 況要 情需 些視 某 ， 〇 中 熱劑 加試 可 丨 要 V 0 ( 視式 且之 , 置 拌過 jt種 在行 可進 應下 反度 該溫 , 流 之回 口 物 定合 持混 。 應 行反 進在 下之 在言 存定 之待 劑更 溶 ， 性行 惰進 應下 反溫 之高 加 添 於 適 中 物 合0 Η 應Η, 反 ： , 如 外例 此 ， 0 胺 胺 乙 基 乙二 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如 例 如 鹼 種 基 乙 種 基 乙 基 甲 裝< 胺 丙 類 胺 似 類 等 等 啉 基 甲 式 β 物 間 中 /|\ 式 -is 種 一 由 可 亦 物 合 化 種健碘 一 一 或 表溴 代 ， W 氱 中 ： 其如 , 例 得素 製鹵 用 ： 作如 化例 烷 -Ν-如 行基 進 翮 劑脱 試性η 0 ί 反 Τ之 R1當 式適 基 氣0 磺 苯 如 例 基 ， 氣基 醯氣 磺醯 傾磺 一 甲 或 -, 基 等 等 線. 氧0 磺 苯 基 甲 經濟部屮央標準局员工消費合作杜印製

2 R e 例 如-Ί 進 中 劑 溶 性 慯 應 反- CBe 11 種 1 一 -在 宜 應.. 反 化 烷- Η 該 夂认铬R飧iA W团玄说miCNSVV 4拟枚ί210χ297公价） A 6 B6 經濟部中央標準扃貝工消f合作社印製 五、發明説明（id 如：一種芳香烴，例如：苯，甲苯，二甲苯等等，一種 低烷醇，例如：甲醇，乙醇，1 - 丁醇，等等；一種銅， 例如：2 -丙4 -甲基-2-戊_,等等；一種謎，例如 :1, 4 -二氣陸圜，1, 1’-氣雙乙垸，四氫呋喃，等等 ;—種雙極性質子惰性溶劑，洌如：N , N -二甲基甲饀 胺，N , N -二甲基乙鏗胺，硝基苯，二甲亞通，1 -甲基-2 -吡咯啶嗣，等等，及此等溶劑之混合物。可添加一種 適當驗如，例如：一種鹼金屬碩酸盈或磺酸氫鹽，例如 :踽酸鈉，酸氫納，氫化納，或一種有機鹼如，例如 :Ν, Ν-二乙基乙胺或Ν-(. 1-甲基乙基）-2-丙胺，等等 ,以與反窸過程期間所釋出之酸结合，某些情況下，適 宜添加一種碘鹽，最好一種鹼金颶請化物，例如：_化 鉀。有時候高溫與搜拌可加速反應速率： 式（I)化合物，式中R1為一個式（a-3)自由基 且該R1自由基上與帶該R1之氣原子相.部之磺原子包含至 少一屆氫原子，該自由基以R1 β代表，且該化合物以式 (I - a )代表，其製法亦可由一種式（VI )中間物與一 種式R1 — = 0 ( V I I I )之酮或経進行還原性N -烷化作用 ，式（V I I I )中，R1 —代表衍生物自ft1 - Η之同磺原子 "上之二價自由基，其中該同蹒原子上之二値氫原子被= ◦取代。 -12- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂 線. 太蚯ftK ΙΑ 柊（210x297公:!ί·) 2ll〇i- a6 __B_6 五、發明説明（11)

9

2 R g

UD 'a) 適性 種化 一 催 於之 物知 應己 反M 使技 宜關 , 相 時據 應根 反 -化中 烷劑 N-溶 .t二 «Κ. 性機 應有 反性 該情 行應 進反 之 當 熱 ， 加 水 或 ··； \ 如等 且例等 拌為 ， S劑 可溶 ο 當 用適 作 C 化率 氫速 性應 化反 催速 行加 進以 程 ， 製物 用 合 作混 化鼷 氫反 醇 乙 醇 甲 如 例 類 酵 烷 淳 >" 丙 類 醚 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印Μ 三甲 -氫 ，了 望合知 通鹽加 : 二酯性如為期混已種其己 如Η-乙化媒 。不應薛一或時 例 ，酸催 «行行反技以酸要 乙之當進進至關偽甲需 : 知適下步毒相 ，，若 如已種在 一劑依用納且 例薛一存進化可作化拌 , 技及之基催亦化硼孅 類鼷下等能之 ，烷氫已 酯相氣等官當者Ν-基種 ; C 大 ，些適或性気 一 等物氫炭某種 。原 ，理 等合在木中一等還納處 ，混應鉑物加等該化 ， 碩之反披産添 -行硼鹽 〇 亞劑該 ，應宜盼進氳较物 甲溶指炭反 -噻程：其合 二 等像木及時：裂如之混 ，此程钯物用如用例言物 : ’胺或製披應作例作 ，定應 如烷醯.，用 ·· 反化 ，原如特反 例甲甲等作如此氫中還劑 ，之 ，氛基等化例防之物之頃類熱 Ν 類如 烴例 化劑 鹵溶 •’ 性 等惰 等子 , 質 圃性 陸掻 氣雙 二.： 4-等 , 等 3 装- 訂_ 五、發明説明（ A 6 B 6 式（I )中，X為S之化合物 < 以式ί I - b - 2 )代 表）之製備可由式（I )化合物，式中X為Ο (以式（ I - b - 1 )代表）與2 , 4 -雙（4 -甲氧苯基）-1 , 3 -二硫雜-2， 4-二礎院-2，4-二硫化物（勞森試劑1^31^33〇11’3 reagent) 於一種 例如： 惰性溶 似溶劑 適當反應愫性溶劑中進行硫化作用。此等溶剤為 芳香烴，例如：苯，甲苯，二甲苯，雙極性質子 劑，例如：六甲基礤酸三韹胺（Η Μ P A ),等等類 Π

R1 硫化反應 ς

-R2 或者，式（I-b-2)化合物亦可由式（I-b-1) t合 物與五硫化礎之硫化作用製得。 式（I - b - 2 )化合物亦可由一種式（I X )四氫咪唑 [4,5，l-jk][l,4]苯並二氮雜革與元素態硫在高溫下進 行加硫作用（t h丨a t ί ο η )而製得。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製

ρ/ a-b-2) (IX) 該反應宜不使用溶劑，在2 0 0 1C以上，持定言之2 3 0 至2 5 (TC之溫度範圍内進行。 -1 4 - 2110 i4 A 6 B 6 經濟部中央標準局员工消费合作杜印製 五、發明説明（β 或者式（I - b - 2 )化合物可由一種式（X ) 9 -硝基笨並 二氮雜軍在一種鹼金屬硫化物或硫化氳之存在下.與二 硫化碩同時進行還原作用-硫羰基化作用而製得。 NaSH 或 Na〗S-：-^ a-t>2) CS2 (X) 進行該還原作用一硫羰基化作用時，宜於一種反應 惰性溶劑中，可視需要在高溫下攪拌反惠物。 式（I)化合物亦可由一種式（XI)苯並咪唑在一 種適當之反應惰性溶劑中，可視需要在一棰鹼之存在下 且可視需要在高溫下進行環化作用製得。 環化作用 ----^ (I) I (XI) 式（XI)中，W代表一個如上述定義之反應性脱離 基。進行該環化反應時，宜《拌且若需要時加熱起始物 質。適當溶劑為例如：芳香烴，例如：苯，甲苯，二甲 ^苯，等等，鹵化烴類，例如：三氛甲烷，四氛甲垸，等 等，醚類，例如：四氫呋喃 .1， 4 -二氣陸圍，等等， 雙極性質子惰性溶劑，例如：H, N -二甲基甲醯胺，N, -1 5 -

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.

*1T 線. 3: 五、發明説明（14 N-二甲 反慝中 鹽，磺 等。某 物，例 上 單離反 化。 上 ,可根 之方法 將更詳 式 胺基苯 式（I 烷化劑 A 6 B 6 基乙醒胺，乙腈，二甲亞磾，毗啶，等等。該琛化 可使用之鹺類為例如：_金屬或鹼土金屬之硪酸 酸氫鹽，氩氣化物，篱化物，Μ胺，氫化物，等 些情況下宜添加一種碘鹽，最好一種齡金靨碘化 如：碘化押，至反應混合物中。 述及下列製法中，可根據相藺技Μ上已知之方法 應混合物中之反應産物且若必要時，可進一步純 述製法 據裂備 製備， 述於下 (I ) 並二氮 )與（ (VII) 中許多種中間物與起姶物質為已知化合物 該等化合物或類似化合物之相藺技蓊已知 且某些中間物偽新穎者。許多種此類製法 文中。 中間物之製法通常可由一種式（I-a) 9- 雜革依如上述由一種式（VI)中間物製備 I - a )化合物之H -烷化反應製程，與一種 或一種式（V I I I)醛或酮反應製得。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線- 經濟部中央標準局员工消f合作社印製 〆 為 上述式 R1被氫 ΝΗ2 η

R'-W (VII) gi Rt b=0 (VIII) (Π) 了簡化下列反匾圈，N -烷化之中間物（式中R1如 (I )之定義）及N 4 -未經取代之中間物（式中 取代）在下文中將由化學式代表，式中N4被R1H -16 - 太认张 R ;Λ + 团 a -£:ism(CNW4坦格（210x297公货） ▲ 五、發明説明（I 5) A 6 B 6 取代，該R 1H之定義為R1與氳，下圖1之中間物（X I I), (XIII) , (XV) , (XVI) , ( XVIII)與(XIX)中， 1H之定義亦為如下之 屮 2 r12 種自由基 f? Λτ<； ^R11 或 〇 丨1 C—Cj.jaJkyl—C Η R12 Rl2

Η2)π R11 (a-5) (a-6) 該醯胺中間物宜依相關技》已知之N -醯化作用製程 ,由相應之中間物（式中R1H為氳）製備，且可經圖1 反應步驟A所述之複合金屬氫化物或氫化物蓮原成相應 之K -烷化中間物。所有下列反應画中，式中R 1H為氫之 中間物亦可依上述N -烷化作用製程，經一種式R1 - W(VII) 院化劑或一種式P + zO (VIII)醛或酮轉化成式中R1H 為R1之中間物。 代表式（I)與（I-a)中間物之式（I-H)中間 物通常可依下列反應圖1所示之反應步驟製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線. 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 -17- 五、發明説明（ig A 6 B 6 圖1

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線· 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 A :硝基形成胺之還原作用（若R1H=醯基；亦為起胺形 成胺之還原作用） 运：硝化作用 C :環化作用 D : -0H形成-W之活化作用 -18 - 大认汴π冷倘m Ψ团团它说m(CNS)屮4痴柊（210乂297公焓） 五、發明説明（17) A 6 B 6 經濟部中央標準局β工消f合作杜印製 生原一 化於氫可苯基 氛之 化使炭當·，之一 ，期 衍 邇以氫 ，四 ，甲硝 ，言 催 可木適 等應加 不 苯行宜 .·等，中，該納定 之 ，钯。等反添 W 行 η基進 ，如等烷等苯 理化持 。知時披拌 ，原可 fii νΛ _ XII 程時例 ，乙等：處硫 ，用已用：攪醇邇 。 步 Η 之製用 ，鋁雙 ，如 ，氫中作萏作如下乙該力|?|一 ο S }應用作物化氣烷例下，劑原技原例在，速壓;s進 _ ~ 反 R3相作原化氫，乙 ，溫納溶逼鬭還，存醇加或 i 基 Η 由原運氫 ， 氯烴高化當該相該如之甲了 \ w 能 -C宜還該屬烷 1’甲香在硫適成依行媒媒：為與 U 官 R2)物之行金硼：二芳 ,，種完可進觸觸如 。度罾些 (R生胺進合乙如2-種 時納一 .用：當似例等溫肖某· CH衍成 。理 .·例 ，一要酸在物作如適類 ，等之㈣中19 H-胺形丨種如 ，1: 需硫 ，生原例種等類，物el饬， HN苯基 A 一 例如 ’如若亞劑衍運 。一 ，醇酯合吣産 R1之睹驟： ，中 劑且二試苯之行在錁烷乙混_ 應 ••中知步如物劑 溶 ，連似基胺進及來 .酸應例反 用圖已應例化溶共下 以類硝成程氣阮水乙反’及 作應藝反 ，氫性-種在 可等該形製大 ，：：高如物 化反技丨如種惰 4 一存 理基用氮炭如如提毒應 烷述關得劑一應 1’ 在之者 I 處硝作於木例例宜劑反 H-上相製原 ·，反 ，要等或丨，該化物鉑為 ，，媒止 : 依用還鋁種喃需等 。鈦中 氫應披劑類率觸防 E 物作種浬一呋視，苯化水 性反 ，溶酯拜種以 ................,.........裝.....β ....線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 夂认佴R垮1Λ m Ψ囷困:涊攉（CNS)平4痴柊（210x297公货） 經濟部中央標準局β工消费合作社印Μ 21101^_Β6__ 五、發明説明（8 ) 望之氫化作用。 上述反應圖1中之硝基苯衍生物可由苯胺衍生物依 相關技蕤己知之硝化作用製程製備（反應步驟B)。例 如：可以濃硝酸或發煙硝酸，在濃硫酸之存在下及可視 需要在一種共溶劑如，例如：一種鹵化烴，例如：二氣 甲烷，三氛甲烷，四氱甲烷，等類似溶劑之存在下硝化 該起始物質。或者，某些情況下，亦可添加起始物質之 硝酸鹽至濃硫酸中，完成該硝化作用。 苯並二氮雜革衍生物（I-H) , (XII)舆（XIII) 可由相應之苯胺衍生物（X IV) , (XV)與（XU)(反 應步思C)依上述由式（XI)中間物製備式（I)化合 物之琛化作用裂程製得。該苯胺衍生物（式中W為一値 如上述定義之反應性脱離基）則可由相醮之烷醇類經一 種鹵化劑如，例如：亞硫酵氛，磷_氯，三氯化磷，等 等處理；或經一種磺化劑，例如：甲磺醯氣，4 -甲苯磺 醒氛，等等處理而製得（反應步驟D)。該烷醇可由式 (XX), (XXII)或（ΧΧΙΙΠ經適當取代之苯衍生物與 一種式 R 1H N H - C H ( R2 ) - C H ( R3 ) 0 H ( X X I)依相關技 ϋ 已知之 Ν -烷化作用裂程（如上述）進行Κ-烷化作用製得（反應 .步騄Ε )。 式（Ι-Η)中間物亦可依下列反應圏2所示之反應 步驟製得。以Α至D代表之反應步驟則與前述反應圃所 -20 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· *ϊτ· 線· A 6 B 6 經濟部屮央標準局员工消t合作社印製 五、發明説明（19 述之反醮步驟類似。 例如：式（E-Η)中間物亦可由一種複合金羼氫化 物，例如：氫化鋰鋁，等等，於一種適當反應溶劑中如 ，例如：1, 2-二甲氧乙烷，1, 1’-氧雙（2 -甲氧乙烷） ,2, 5, 8, 11-四氣十二烷，甲氣苯，等類似溶劑中， 運原一種式（XXIV)或（XXV) 9-胺基-或9-硝基-苯並 二氮雜革-5-酮裂得。為了加速該邇原反應之速率，宜 使用遇量運原劑，並提高反應混合物之反應溫度，待定 言之在反應混合物之回流溫度下進行。 或者，式（XXV)中間物之製法可由一種經適當取 代之硝基苯（XXXVI)舆一種式（XXXVII)二胺基試劑R1H NH-CHU2 )-CH(R3 )-NH2於一種適當之反應惰性溶劑中如 ，例如：一種烷醇，例如：甲醇，乙醇，2-丙醇，1-丁 醇，等等，一種芳香烴，例如：苯，甲苯，二甲苯，等 等；一種鹵化烴，例如：三氯甲烷，四氛甲烷，等等； 一種醴，例如：1, 4-二氣陸圜，1’，1-氣雙丁烷，1, 1’-氧雙（2 -甲氣乙烷）等等；一種酮，例如：2-丙酮， 4 -甲基-2-戊銅，等等；一種雙極性質子惰性溶劑，例 如：N, N-二甲基甲醛胺，Μ, N-二甲基乙醯胺，二甲亞 Μ ,等等；或此等溶劑之混合物中，進行编合反應（反 慝步驟H)。可適合添加一種《如：一種齡金靥或ϋ 土 金屬硪酸邇，例如：磺酸納，磷酸簋納，等等至反應混 -21 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -^τ 線. 火认佴疋詹Lis ffl Φ囲國定嫂！达（CNS) Ψ4組格（2川乂297公嫌j 五、發明説明（2 0) A 6 B 6 合物中。該縮合反應宜在高溫下，持定言之反應混合物 之回流溫度下進行。画2 經濟部+央標準局员工消费合作社印奴

a it *Aiii8U,CNSW4*Itei.2l10x297^1J·) '..·:、， ^ /'hr (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· .1T- 線_ A 6 B 6 經濟部屮央標準局員工消费合作社印奴 五、發明説明（2》 F :醛胺形成胺之還原作用 G :(硝基形成胺基）與（醯胺形成胺.）之還原作用 Η :環化作用；R 1H - N Η - C H ( R2 ) - C H ( R3 ) - N H2 ( X X X V I Π I : N -醯化反應；R 1H - N Η - C Η ( R2 ) C Η ( R3 ) Ο Η ( X X I ) 上述反慝圖中之醯胺衍生物（X X X ) , ( 5( X X I)與（X X X I ) 之製備宜由一種式R1H NH-CH(R2 )CH(R3 )OH(XXI)乙醇胺 與一種式（XXXIII), UXXIV)或（XXXV)經適當取代之2-胺基苯甲酸衍生物，式中L1代表羥基或一値脱離基如， 例如：鹵素，例如：氱或溴，烷羰氧基，例如：乙鏗基 ,烷氧基，例如：甲氧基，乙氧基，等等，或眯唑基， 等類似脱離基，進行N -醯化作用。進行該H -醯化反應（ 反應步驟I)時，可使反應物於一種反應馈性溶劑中， 可視需要在高溫下IS拌。式中U代表羥基時，亦可利用 可形成醛胺之試劑如，例如：可視需要在一種觸媒如： 羥基苯並三唑 IHOBT)或4 -二甲胺吡啶（DMAP.)存在下^ 之N, N -二環已基硪化二亞胺（DCC) ;2 -氯-1-甲基毗 啶碘，1， 1夂羰基雙〔1H-咪唑〕，1, 1'-礒輥基雙[1H -眯唑]等類似試劑處理反應物，進行該N -醛化反應：適 當溶劑為齒化烴類，例如：二氛甲烷，三籯甲烷，等等 I «類例如：四氫呋喃，1, 4 -二氧陸園，等等，雙極 性質子惰性溶劑例如：N, H -二甲基甲醯胺，N, H -二甲 基乙韹胺，吡啶，等等，或此等溶耦之混合物。 -2 3 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· *^_ Ιίΐ Ψ® a«：ism(CNS)^4iaiSf2iny297 ^；)i·) 五、發明説明（2 2) 式 氫 為 R3 中 式 物 間 中 表 代 式

HI N

R2 (II-H-oO, 亦可由一種如下式苯並二m雜罩二酮

(ΧΧΧΥΊΙΓ), 0

66 AB 下 由 可 物 間 中 該 依上述轉化中間物（X X I V )或（X X V )形成中間物（I -H)之還原作用製備。式（XXXVII)中間物之裂備通常 可依下圖之所述之反應途徑進行。 所有下列反應圖中，彼等式中R3為氳之化合物均在 其编號字尾上附- ct表示之。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装- 訂 線.

經濟部中央標準局貞工消費合作社印M 2 4 - i

66 AB 五、發明説明（？ 3 ) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 IB 3

(XLVIID J :(硝基形成胺基）與/或脂系醯胺形成胺之運原作用 K :琛化作用形苯並二氮雜革二酮 L :〖111^(：}1(112)-(：0〇[?()(1^11)之^1-醛化作用 -2 5 - (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- 線_ 2ll〇i - A 6 B 6 五、發明説明（2)4 rj 6, 例 中 物 間 中 cmll 1 多 許 之 示 所 3 圖 與 芳 在 可 中 0 選 : 該 如行 基進 匕匕 -ΕΠ'- 官 > 原 J 還認 地步 性 應 擇反 選 ( 步基 一 胺 進II , 系 T 脂 在或 存 \ 之與 基基 體酯 某 , 香 基 如喃 例 呋 , 氫 如四 物 ： 化如 氫 例 S, 金如 合 割 複溶 GOG -rn 種 性 一 惰以 應 宜 反 II , 種 時 一 用在 作 ， 原鋁 還理 性化 擇氫 , 金 音 者田 或適 Ο 質 一 物在 始或 起 -之納 當鋁 適化 理氫 處丨 中氧 等乙 等氧 , 甲 圍 2 陸 ί 氣 雜又 氫用 二 利 4-可 1’亦 培鈉 fbit 氛δι , 氫 ) 用 I 利 ( 下 節在 化存 氛 之 , 鹽 鈣屬 化金 氛似 : 類 如等 例 ， > \—/ w[v ^ ( 圈錯 ib 氛 在 始 起 ’ 之 I 當XL 適 < 理 式 處 之 , 應 中 相 醚 由 種 ，.可 一 用 詷 之作二 ^s原；卓 定還雜 持性氮 , 擇 二 劑選並 溶該苯 性行之 惰進 3 ®,圖 反質 種物 如 表 代 R 中 式 物 間 中 糸 環 無 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線 考 裂 K 驟步 Bi反 用 作 化環 ΙΊ 進 團 II基 LI之 (X基 與芳 Π 或 LI基 (X垸 减 在 要 需 視 可 下 氣 大 性 馈 種 ! 在 剤 溶 用 使 不 經濟部中央標準局员工消費合作社印51 *-· 加 下 壓 烴绖 香 ， 芳下 種溫 一 高 ·· 在 如要 例需 , 視 如可 中 ， 剖等 溶等 性 ， 馈 苯 甲 反二 8 , 一 苯 在甲 b : 如 例 酸 乙 : 或 如 ； 例理 , 遘 如等 媒等 觸唑 性三 能4-官 雙 種 2 唑 pft 啶 att 基 羥 五、發明説明e 5) A 6 B6 鹵種 ί 0 一 酸 種以羧 一 或之 : ;S 如類相 例酸理 , 似處 如類 ， 酸等等 當 ，等 適酸 ， 種磷氮 1 , 醯 以酸硫 績硫亞 酯酸如 該鹽例 解 ： ， 水如如 C)例劑 - 化 酸鹵

R Η 該 中 式

式基 種 芳 一 或 由基 可烷 則 5Ρ1-6 杨 C 間為 中 R R2 與 酸 基 胺 之 護 保 當 適 經 之 i N dr行 hy進 an物 C 生 ο 衍 at酸 S 3 .甲 ( 苯 酐基 酸胺 托-衣 2 之之 代 當 取適 當種 適一 經或 種物 一 生 衍 ib ffie ss , 類 下等 度 -溫啶 流吡 回 -在烷 物甲 應氯 反 三 使 ： 偽如 , 例 得 ， 製如 ) 劑 L 溶 驟性 步惰 應應 反反 /(V--uwlt 種 應 一 反於 拌 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装- 程 製 之 述 所 4 圖 。 依得 可製 物物 間生 中衍 \1/ CB1 α -I 2 I Μ 雜 (0 }«式二 中者並 劑或笨 溶 由 似 ，

I Η 訂- 線. 經濟部屮央標準局貝工消t合作杜印製 五、發明説明（2 Θ 圖4

K

M

COOR /J—R2 A 6 B 6 I-oc) R4- R5

〇

、rih (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) (ur〇 κ

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COOR J~r2 (LV〇 装· 線_ 經濟部屮央標準局KX工消費合作社印$[

M M

可依上述由（XXIV)或（XXV)製備（II-H)之還原作 -2 8 * ^ Lism a Μ ,«：itm(CNS)¥4^*Sf2iny297 2110 X' Λ 6 Β 6 五、發明説明（2 Ϊ

亞胺（LV II)可在氫及一種適當金屬觸媒如，例如 :披钯木炭，氧化鉑，等類似觸媒之存在下，還原一種 硝基衍生物（L Η I I)製得。式（L V I I I)飼則可依相關 技ϋ己知之N —醯化作用裂程，由一種2 —胺基一 3_ 硝基苯甲酸或其一種官能衍生物（XXXIV )與一種α- 胺基酮（L I X )裂得 R1H 0 Ν〇2 R2 ^

N〇2 (LIX)

0 還原作用 ,3-» (XXIV-b) 與/或 (LVII) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央櫺準局员工消費合作社印製 式（I V )中間物通常可由式（I - b - 2 )化合物與 一種鹵化劑如，例如：¾醯氛，三氨化礤，三溴化磷， 亞硫超氱，草醯氯，等類似試劑，可視需要在高溫下， f定言之在反應混合物之回流溫度下，且可視需要在一 種鹼如，例如：碩酸納，硪酸氫納，磺酸鉀，等等之存 在下反應製得。該反應可在遇量鹵化劑作為溶劑及可視 -29 - 五、發明説明ί8 )

66 AB 需要在一種反應僚性溶劑中如：可使用一種芳香烴或 種醚進行。 L0

R上 a-t>D

式（VI)中間物可由式（Π — a )中間物依上述 由式（I )中間物製備式（I )化合物之製法，與式匕-C ( = X ) - L ( I )試劑進行编合反應製得。

R2

X II L — C — L (II)

R2 (VI) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線- 式（VI)中間物可由一種式（I 物依相關技藝已知之氳解作用製程製得 苄基化合 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

X

氫解作用

X

CH2-C6H5 Γ α<) (VI) 該去苄基反應之進行，偽使一種式（I _ c )化合 物於一種適酋之反應惰性溶劑中，在一種適當金屬觸媒 30 211〇14 A 6 B 6 五、發明説明（2 9) 之存在下，及在氫大氣下魇拌。適當溶劑為例如：烷醇 類，例如：甲醇，乙醇，等等；羧酸酯類，例如：乙酸 乙酯；羧酸類，例如：乙酸，丙酸，等等。可述及之適 當金属觸媒實例為：披把木炭，披鉑木炭，等類似觸媒 。為了防止起始物質與/或反匾産物進一步氫化；適於 添加一種催化劑毒如，例如：噻吩.至反應混合物中。 式（VI)中間物，式中X為S ,(該中間物以式 (VI-b-2代表）可由一棰式（VI-b-1)中間物依上述由 式（Ι-b-l)製備（I-b-2)之製程進行硫化作用製得， ,〇

硫化反應

(VI-b-2) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 線< 經濟部中央櫺準局员工消費合作社印31 式（X I I)中間物，式中R 1H為氫，（該中間物以( ΧΙΙ-a)代表亦可由一種經適當取代之硝基苯（LX)與一 種式（LXI)二胺基試劑反應裂得。此時之Y為氫或一 屆可移去之保護基匯如，例如：Ce烷羧基，例如：乙 醒基，三氛乙醯基，等等，苄基，Cm烷氣羰基，例如 :1,1-二甲基乙氣羰基，等常用來保護胺基之類似基園 211014 A 6 B 6 五、發明説明（

Ο Η^( R3 ΗΝ R2 I Υ 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 (LX) (LXI) 進行該反應時， 硝基苯縮合，可視需 用去除保護基團，再 合反應宜在一種適當 一種烷醇，例如：甲 等等；一種芳香烴， 一種鹵化烴，例如： 醚，例如：四氫呋喃 1,1’-氣（2-甲氣乙烷 .4-甲基-2-戊酮， 例如：Ν,Ν -二甲基甲 碼.等等；或此等溶 加一種鐮如：一種鹼 酸納，磺酸氬納，等 言之在反應混合物之 >運原作用時，宜使 ，例如：氫硼化納，

R2

宜使式（ 要绶鹼或 還原所得 之反應愫 醇，乙醇 例如：苯 三氣甲烷 LX I)二 酸水解 之中間 性溶劑 ,2 — ,甲苯 ,四氱 ,1 , 4-二氣陸醒 )，等等；一種 等等；一種雙極 酸胺，Ν , 劑之混合 金屬或鹼 等。該縮 回流溫度 該亞胺中 m基簠硼 N -二甲 物。反 土金屬 合反應 下進行 間物與 化銷， 胺基試劑與式（L X ) 或經催化性氫化作 物（L X I I )。該縮 甲進行 丙醇， ,二甲 甲烷， ,1,1’ _ ,例 性質子 基乙醛 應混合 硬酸鹽 宜在高 。進行 一種適 等類似 如，例如： 1 一丁醇， 苯，等等； 等等；一種 -氣雙丁烷， 如：2 -丙酮 惰性溶劑， 胺，二甲亞 物中適當添 ，例如：5員 溫下，待定 上述裂程中 當還原劑如 蓮原劑反應 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· •11_ 線_ 3 2 ^ ΐΛ m Φ a ES 'V4^^f21〇y297 A 6 B 6 經濟部中央標準局员工消t合作杜印製 五、發明説明（3 } 所有上述反應圖中，中間物之化學式均指所有可能立 體化學異構型之混合物；許多種可能之立體化學異構型 之混，合物如，例如：非對映立體異溝型混合物.對映立 謾異構型混合物，例如：消旋物及對映立體異構物佔多 數之混合物；及基本分子結構之對映立腥纯異構型。 上述反應圖中所述之中間物及式（I)化合物之立 體化學異_型可採用相關技藝已知之製程製得。例如： 可利用物理分離法如：蒸皤法，選澤性结晶法，層析技 術，例如：逆流分佈法，液相層析法，等類似技術，分 離非對映立體異構物。 若纯對映立體異構型中間物之接缅反應依立證持異 性進行時，宜由適當起始物質之纯對映立髏異構型製得 。可供上述反慝圖使用之持別有利之純對映立醱異構型 起始物質為如式R 1H - N Η - C H ft2 - C 0 0 R ( X L V I I)之胺基酸與 /或其經取代之衍生物，及如式R 1H - N H - C Η ( R2 ) 0 Η ( X X I ) 之相應胺基烷醇與/或其經取代之衍生物。 或者，亦可利用例如：其非對映立醴異溝型鹽類與 旋光性解析劑進行選擇性结晶作用，層析非對映立體異 構型衍生物，於對掌性固相上層析消旋物，等類似技術 分離相應之消旋物，得到純對映立體異_型中間物。 式（I)化合物頭示抗病秦性質，持定言之抗還原 病骞（antiretrovirus)性質。直到最近，蓮原病骞仍 -33 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- - 夂认诀R泞1Λ闲Ψ困国玄屮4姒格（210x297公帑） 4 A 6 B 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 _多鐘17缺患毒功患免者接括及結向性關尤染治 原許人卩疫罹病常之使患直包 } - 定進有 ，慼供 病之 - s’ 免及 V 正染此之非症πa染與漸} 毒療之 之類毒ru性染 I 其感因 V 而病00感症，“病治言 病人病Vi天感 Η 變受 。1 -之ar之調病(Α原或定 疾與原 y 後之。改 -常 Η 症關 S 统失性 運防持 物物進nc頚毒視或果正染癌有'S糸，變 Μ 抗預更 動動種ie人病重壊結不感於染si經良經』之為 , 血血一1C為原的破。現且死感PO柙不神 _ 言用劑 溫溫立if，還大以能表 ，或 vKati音邊ip定適療 之為確odRV此極加功且瘤 ，Ιί 中發周St特物治 類知己 ㈣心因到並調而贅炎 Η 廇之性與ID,φ 學 人己於Β0Ι5-受 -協 ，與肺與肉擻進亦&Α棄化化 , 非01由 ΙΙΙ因己胞之少染：他西持漸染 病等毒體 種來 ，anv-病療细统減感如其波用：感 U 抗該病人 多以而ufflTL之治 4 条漸抗染。卡作如 VPG之使抗之 許久然(Ηκ} 之 一疫逐抵感死，鞘群 Ιί 物質之毒 ^ 在長 。毒V.DS者 Τ 免胞法性而症 a 候Η病合性物病 (3生毒因病LAAI患體之細無會染少脫症外腺化之動 > 明 發病原症為丨之人言 4 統機慼滅性呆此巴} V 血 I ^ 僅於之乏知群病染定 ~ 条於 V 板進痴。淋 II 溫 Η #a為同病缺己候疾感持丁禦死 I 小漸成礙化 ίΗ 之染 、 視不疾疫亦症等要 .之防常 Η 血現造障身式抗毒感 五 被 ，種免 ，乏此主能者疫通因 ·.出果力全 。指病療 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消t合作社印褽 五、發明説明（3 3) 由於式（I)化合物，其裂藥上可接受之鹽類及其 立齷化學異構型具有抗病毒特定言之抗運原病毒之活性 ,因此適用於治療感染病毒，特定言之通原病毒之溫血 動物，或預防該等溫血動物受到感染。通常，本發明化 合物適用於治療慼染病毒之S血動物，此等病毒之生存 則偽受到，或依據酵素反轉錄酶之調節。人龌還原病毒 感染實例包括：引發白血病與淋巴廇之HIV與HTLV--I ( 人體T —晡淋巴性I型病毒』。非人類動物之運原病毒 感染實例可述及引發白血病與免疫缺乏症之FeLV (_白 血症病毒）。本發明化合物可防止或預防之病症，尤指 與Η I V及其他病原性運原病毒有關之病症包括AIDS, A IDS相關性複合症（ARC),漸進性全身化淋巴 腺病（PGL)，及由運原病毒引起之慢性CNS疾病 如，例如：Η I V調節之痴呆症與多發性硬化症。 就其抗病毒.持定言之抗還原病毒活性而言，該等 化合物可配成供施藥目的用之各種製藥形式。製備本發 明製蕖组合物時，一種有效量之呈鹼或酸加成鹽形式之 特定化合物作為活性成份，與一種製藥上可接受之載醱 組合成均勻混合物，該載體則依施蕖之製品形式而定， 可呈許多種形式。此等製藥組合物需呈適於最好經口式 ，經直腸式，經皮下，或非經腾遒之注射用之單位劑量 形式之製藥組合物。例如：製備呈口服劂置形式之組合 -3 5 - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 装· 訂- 線-

2U〇U A 6 B 6 五、發明説明（3卢 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製

醇浮 糖備 -固其溶溶用適 S 任頭或施加 i 劑利之效 備 二懸 ，製便甩了 加搪射 種量起 \ 式酸 ί 呈專量療 ^ ,: 粉供 方採除 增 萄 注備一少引與 方之 § 之 請劑 治 水如澱 ，藥然將以¾裂窆與膚藥種丨 π 致申位需 適 ..品 ·.等 铯 當常 ， ，備等包 要皮施 各 I b 1 及單所 較 如裂如等囊時通水液製 等要需對之依 ft 量書為生 0 0 0 , 嘐 此镫菌 溶證 ，需視會嗡可於]^劑明作産 s ’ 液截剤與 ，載無鹽載_現可不皮物由 ，且說 合可 如服證散 Η 式之之食之浮可 ，物對合 式藥文適算 質口 固分藥 形物份含液懸is劑加進 組箭形施本指計 介備用 .於位合部包溶 ，載化添促等軟鹼易 。傜經 藥製 使劑由單組大：物證該慝該可此 ，之容物 式含· 裂供或合 ，，量式佔如合載 -當 ，物 布應製合形包3B 之 -結片劑道：例混態中適合加物阽相配組位位 -用等液 ，藥服腸如由之液物種組添合式其於藥單單 常等溶劑與口绖例可糖當合 一 物等 組點於利裂 量各 间-與 滑囊之非含液萄適組或加該 之 -大有述劑 ’ 任類 劑潤瘳利供包溶»用之 \ 添 ，，需布性其上之位 用醇酊 ， -有 ，，尚 用與採 藥與當果所 阽溶尤之用單 使， ，土 丸最體 ，射顆可施劑適效備 .·水 。式採離 可 類漿嶺藥表載外注食 亦下強之害製如之物形所分 , 油搪高 ，代藥份 。或液皮加質有於例類合位中性 時，，，劑此製成度 ，浮經性性之肋 ，鹽組單圍理 ¾類液類散因· 他解液 懸於透何箸有藥成性量範物 V (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 尺烽ϋί m Φ鼷圆定姆焓m〇y297公修） 211014 A 6 B 6 五、發明説明（3 5) 果之定量活性成份及所需之裂藥載體。此等劑量單位形 式之實例為藥片（包括畫線或包1之藥）,醪囊，藥丸 ,散劑小包，糯米紙包，注射用之溶液或懸浮液，茶匙 量，湯匙量，等等，及其分雞之多重劑量。 本發明亦有鬭一種治療罹患該病毒疾病之溫血動物 之方法.偽施用一種有效抗病毒量之式（I)化合物， 其一種製蕖上可接受之酸加成鹽或其一種立體異構型。 治療病毒疾病之相藺技运專家們將可由本文所出示之試 驗結果容易地決定有效之抗病毒量。通常，有效量為0.1 毫克/公斤體重至200毫克/公斤體重，恃定言之1毫 克/公斤體重至50毫克/公斤醱重。所需之劑量可依全 天之適當間隔時間分成二次，三次，四次或更多次副劑 量。該副劑量可配成例如：每單位劑量形式含有1至1 〇 〇 〇 毫克，持定言言之5至200毫克活性成份之單位劑量形式 〇 下列實例偽説明本發明，但未限制本發明。除非另 外説明，否則其中所份置數均以重量計。 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 -37 - 火《.诅 R 瘡 Ji 闲中 Μ « 妲格（210x25)7公势） 211014 A 6 B6 經濟部屮央櫺準局员工消費合作杜印奴 五、發明説明（3弓 奮驗部份 A .中間物夕剪備 奮俐1 a)使含2. 6份2-溴-3-硝基苯甲酸甲酯，1.75份N-[ (2-胺 基-1-甲基）乙基]苯甲胺與1.06份碩酸筘之8份1-丁醇溶 液於回流溫度下«拌1 / 2小時。蒸發反應混合物，並以 20份水稀釋殘質。以三氯甲烷（2X30份）萃取産物， 合逬之萃物經脱水，過濾與蒸發。使殘質轉化成鹽_鹽 。産物经過濾，以2 -丙醇洗滌與乾燥，産生3 . 4份（8 9 . 5 % ) 2-[[2 -甲基-2-[(苯甲基）胺基]乙基]胺基]-3 -硝基苯甲 酸甲酯鹽酸鹽；熔點2 0 4 Ό (中間物1 )。 b )使含3 . 8份中間物1 ; 1 5份2 Ν氫氧化納溶液與4份2 -丙 醇之混合物於回流溫度下II拌1小時。回流時，添加3 份濃鹽酸與5份水。冷卻後，濾出沈澱産物，以水洗滌 ，並自乙酸中再結晶，産生3份（8 2 % ) 2 - [[[ 2 -甲基 -2-[(苯甲基）胺基]乙基]胺基]-3-硝基苯甲酸；熔點 2 2 7 t：(中間物2 )。 c)使含189. 3份中間物2 ; 400份亞硫酵氛與400份甲苯之 混合物於回流溫度下攪拌2小時。蒸發反應混合物，並 使殘質溶於600份甲苯中。全部經HaHC03 水溶液中和。 分離有機層，脱水，遇嫌與濃縮。殘質置於室溫。瀛出 沈澱物，以2-丙酵與1, 1·-氣雙乙烷洗滌，乾燥，産生 -3 8 - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝* 線· 211011 A 6 B 6 經濟部中央標準局3工消費合作社印製 五、發明説明（3 7) 1 2 3 . 5份産物。蒸發母液，殘質自沸騰中之2 -丙醇中再 结晶。於室溫下濾出産物，以2 -丙醇與1, 1’-氧雙乙烷 洗滌，乾燥，另産生28份産物。 合併之産物自乙醇中再結晶，産生137份（85%) 2，3, 4. 5-四氫-3-甲基-9-硝基-4-(苯甲基> -1H-1, 4-苯並 二氟雜罩-5 -酮；熔點125T：(中間物3)。 d )添加含2 0 . 2份中間物3之2 0 0份四氳呋喃溶液至含1 4份 氫化鋰鋁之4 0份苯與5 0份四氫呋喃之攪拌與回流懸浮液 中。績於回流溫度下攪拌2 . 5小時。於冰上冷卻後，故 序添加水，15%NaOH與水。一起經過過濾，並蒸發濾液 。殘質與40份甲苯共同蒸發，産生19.8份（87.6%)9-胺基-2, 3, 4， 5 -四氫-3-甲基-4-(笨甲基）-1H -1,4- 苯並二氮雜革（未再经純化即可用於下一健反應步驟） (中間物4 )。 e )使含1 9 . S份中間物4與7 . 2份尿素之混合物於2 1 0 - 2 2 0 下加熱，直到起泡，且停止釋出氛氣為止（約分鐘） 。冷卻至1 0 0 C後，添加1 2 0份1 Μ H C 1。自油狀殘質中傾 析出溶液，與活性炭一起煮沸，並過濾。冷卻後，以氫 零化銨鐮化濾液，並以三氮甲烷（7 5份與1 5 0份）萃取 4合併之萃液經脱水，遇濾與蒸發。殘質於2 -丙醇中磨 碎，再自乙醇及自4 -甲基-2-戊酮中結晶。濾出産物並 乾燥，産生2.5份（11. 5%)4, 5, 6, 7-四氮-5-甲基-6- -39 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝· 線， 太垮 IS ffl Φ国 211011 A 6 B 6 經濟部屮央標準局貝工消費合作杜印製 五、發明説明（38) (苯甲基）-咪唑[4 , 5 , 1 - j k ][ 1 , 4 ]-苯並二氮雜革2 ( 1 Η )- 嗣；熔點2 0 5 t：(中間物5 )。 f.)使&份中間物5至8 0份乙酸溶液混合物於常壓與3 8 t： T , 經1份1 0 %披钯木炭*媒氳化。待理論量之氳氣被吸收 後，濾出觸媒，並蒸發濾液。使殘質溶於7 5份水中，全 部溶液經3 0份濃氫氣化銨鹼化。混合物置於室溫下结晶 。濾出産物，並自2 -丙醇中再結晶，産生3. 7份（66.8%) 4 , 5 , 6 , 7 -四氫-5 -甲基眯唑[4 , 5 , ；l - j k ] [ 1 , 4 ]笨並 二氮雜箪-2 ( 1 Η )-酮；熔點1 9 0 . 5 t：(中間物6 )。 奮俐2 a)在氬大氣下，分批添加5.05份H -甲基嗎啉至含9. 10份 2 -胺基- 3- ¾苯甲酸，6.95份L_ α —丙胺酸甲酯單鹽 酸S, 13.50份卜羥基-1H-1, 2, 4-苯並三唑單水合物 舆178份四氳呋_之擻拌與冷卻（-12 t)混合物中，5 分鐘後分枇添加1 0 . 3份N , N ’ -甲烷四基雙〔環已胺：，( N, N’-fflethaneteti*aylbis-[cyclohexanamine」）。鑛於 -1 2 C下熥拌5 士小時，於室溫下攪拌1 5小時。冷卻至 0 +小時後，過濾反慝混合物，並蒸發濾液。使殘質 分配在乙酸乙酯與硪酸氩納飽和溶液之間。分雜有機層 ，以NaHCfe飽和溶液洗滌，脱水，過濾與蒸發。殘質與 己烷磨製。濾出産物，並乾燥，産生1 3 . 0 8份（9 7 . Π % ) (-)(S)-2-[(2 -胺基-3 -硝基苯甲酵基）胺基]—丙酸甲酯 -40 - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 欠紙镥尺冷m屮通®定燻澳（CNW4媒格（210x297公帒） A 6 B 6 經濟部中央標準扃员工消费合作杜印製 五、發明説明（3¾ :熔點1 3 2 · 9 TO (中間物7 )。 b) 使含12. 58份中間物7 ; 3. 50份10¾披把木炭觸媒與158 份乙醇之混合物於室溫下，3. IX 105 Pa壓力下之帕爾 器（Par「apparatus)中氫化4小時。經砂藻土滅出觸媒 ，並蒸發濾液，殘質置於滅壓下（3.3X1Pa),並 於15010下}S拌10分鐘，於202t：下Μ拌40分鐘。冷卻後 ，固髏與乙醇磨裂。濾出産物，以乙醇及1, 1’-氣雙乙 烷洗滌，並乾燥，産生5.58份（57.7%)卜）-(3)-9-胺基 -3, 4 -二氫-3-甲基-1Η-1, 4 -苯並二氮雜革-2, 5-二嗣 (中間物8 )。 c) 於氬大氣下添加5.00份中間物8至含5.55份氳化運鋁 之1 5 4 . 5份1 , 4 -二氣陸画懸浮液中。回流5小時後，冷卻 至101，並依序添加5.55份水，9.16份15%^0[1與16.65 份水。全部一起檷拌2小時後過漉。以178份熱四氳呋 喃與133份二氛甲烷洗镰沈澱物。合併之濾液經脱水. 過濾與蒸發。將殘質倒入7.36份Ν -甲基螞啉133份二氮 甲烷溶液中。滴加該溶液至〇 t ,氬氣流下之4 . 8 2份氯 甲酸三氣甲酯之160份二氛甲烷溶液中。續於OtFtl 拌10分鐘。回升室溫後，蒸發反應混合物，添加70份 4 -二氣陸園水溶液（15¾)至殘質中。混合物第氣 流下，蒸汽浴上加熱4 5分鐘.冷卻，並以二氨甲烷（ 2X66. 5份）萃取。過濾水層，並以濃簋氣化銨ϋ化。 -41 * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 線. 211014 Λ 6 Β 6 經濟部中央櫺準局员工消费合作杜印奴 五、發明説明（4 0) 濾出沈澱物，以冷水洗滌，乾燥，與2 -丙醇磨製（2 χ ) ,産生1.59(32.1%)( + )-(5)-4,5,6,7-四氫-5-甲 基咪唑[4, 5, 4]-苯並二氮雜箪- 2(1H)-酮； 熔點2 0 6 . 5 (中間物9 )。 依類似方式亦製得（ + )- (S)-4, 5, 6, 7 -四氳- 5,8- 二甲基眯唑[4, 5, 4Ϊ -苯並二氮雜革- 2(1H)_ 酮；熔鲇2 0 7 . 8 t：(中間物1 0 )。 d)使1 · 50份中間物9 ; 1 . 11份溴甲基環丙烷，1.1 8份礞酸 納，1.22份碘化鉀與28.2份N, N-二甲基甲醯胺之秸合 物於8 5 t，氬氣下加熱2 4小時。蒸發反應混合物，並使 殘質分配在水與二氰甲烷之間。分離有機層，以3N NaOH 與HaCi飽和溶液洗滌，脱水，過濂與蒸發。殘留之油中 添加3 . 9 5份乙骑。0 t：下冷卻1小時後，濾出産物，以 乙購洗滌，再經急驟管柱層析法純化（矽醪；c H2 C i2 / C2 H5 0 Η 9 7 : 3 )。蒸發所需溶離份之溶離液，産生ο . 7 7 份（4 0 . 5 % ) ( + ) - ( S ) - 6 -(環丙基甲基）-4， 5 , 6 , 7 - 四氫-5-甲基眯唑[4, 5, l-jk][l, 4]-苯並二氮雜革-2 (1 Η )-銅；熔點1 1 5 . 9 t (中間物1 1)。 e )於氫大氣下分批添加2 . 7 5份中間物1 1至已魘拌且冷卻 "(-6 0至-5 0 tM之4 5 . 3份濃硝酸中。當得到澄清溶液畤 ，續攪拌與冷卻女小時。將反應混合物缓慢倒入400份 冰水中，並經Na2C03鐮化至pH 8 。濾出沈澱産物，於 "4 2 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 五、發明説明（4 ^ 燥 T 乾 ) 下基 空 甲 真基 之丙 t 環 時 ο 氫 生四 産7- 份 5

Μ 雜0 7 二 6’並 , 苯 5 I 物 異 基 物 間 中 中 物 合 混 流 回 之 鎳 來 阮 ο 伤 D 5 I 添ο 批與 分31 η 甲 至 2 1L 物 間 中 份 逋 : 過液 土離 0 溶 矽丨 經質 物殘 合 化 混純 應法 反析 ， 層 卻層 / 氫 ， K 四 液 ο7-離39 溶 ί 之份 5 份17， 雞ΟΤ 溶生 } 純産基 發 ，甲 蒸時基 小丙 6 革 雜 氮 二 並 苯

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S 唑硝 眯3-基 其 硝與 9-調 I- 基H) 甲 Π 物 合 水 單 肼 份 份 冷m 鐘 分 ο 2 流 回 薄 備 製 以 C 液 濾 發 蒸 並 c Η3 乾 下 空 真 之 ο 5 於 質 殘 唑 咪 基 甲 點 熔 嗣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 胺 16環 燥 ί 装· 5 訂 ρ 液 溶 烷 甲 氛 三 間 中 線. 鏍 來 阮 份 6 11 至 2 1 物 間 中 份 并 err 份 濾 過 土 矽 經 物 合 15混 與應 物反 合 -水卻 單 冷 中 物 合 Μ 流 回 之 醇 甲 份 後與 鐘質 分殘 ο 2 〇 流液 回濾 〇 發 蒸 --亚 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 水液 脱母 , 發 滌蒸 洗 ， 水後 經濾 液過 溶 。 ο 晶 中结 烷中 甲 膦 氛乙 三 自 於質 溶殘 並 〇 , 發 製蒸 磨與 購濾 乙過 ^-NH4 化 ： 纯9750 法 > 於 t 析 質 9:1¾ 柱 9 > 管9液 經H)離 質^0溶 之 矽 t

Ha5) Ηΰ 份 0 溶 需 所 發 Μ

生 産時 小 6 燥 乾 下 V 份 A 6 B 6 經濟部中央標準局貝工消f合作杜印製 五、發明説明（4 3 ( + )- (S)-8 -胺基-6-(環丙基甲基）-4. 5, 6, 7-四氫 -5 -甲基咪唑[4 , 5 , 1 - j k ] [ 1 , 4 ]苯並二氮雜罩-2 ( 1 Η )- 酮；馆點 2 0 6 . 0 °C ; ί a : E5 = + 4 · 5 ° ( c = 0 . 4 4 % 甲醇溶 液）（中間物1 4 )。 蓄例3 a) 使41.49份6 -氛-1Η-3,卜苯並吗阱-2, 4-二酮與31 .40 份L — α — 丙胺酸甲酯單鹽酸鹽之1 0 3份吡啶溶液混合 物於氨氣下回流1 0小時。冷卻後，反應混合物於室S下 撅拌1 2小時。濾出沈殺物，以水潤洗，並於乙醇中磨製 。濾出産物，以乙醇洗滌，乾燥，産生24.77 ^(52.5¾) (S)-7 -氛-3, 4 -二氳-3-甲基-1, 4 -苯筮二第雜革-2.5- 二詷（中間物1 5 )。 b) 於氬大氣下，分批添加24.55份中間物15至己冷卻 (0力）之142份硝酸中。於0C下冷卻3 +小時後，缓慢 攪拌添加反應混合物至450份冰中。濾出沈澱物，以水 潤洗，並於室溫下乾燥一夜，産生2 7 . 8 4份（9 3 . 9 % ) (S)-7-氯-3, 4-二氫-3-甲基-9-硝基-1H-1, 4-苯並二 氮雜箪-2 . 5 -二酮（中間物1 6 )。 c) 於氬大氣下，分批添加16. 14份中間物16至己冷卻（ j 1)之18. 2份氫化鋰鋁之261份1，2 -二甲氣乙烷懸浮 液中。混合物於ΟΡ下《拌2小時，並於回流溫度下魘 拌4 0小時。冷卻至0 t後，添加1 8 . 2份水與4 3 . 1份四氫肤 -4 4 ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· ,ίτ- 線. 太紙镥R燎1Λ闲屮躪鼷中4探柊（2丨0乂297公燎) 211011 A 6 B 6 經濟部+央櫺準局员工消費合作社印製 五、發明説明4 3 ) 喃，21.1份15¾ Ma0H與54. 6份水之混合物 3混合物於 室溫下攪拌一小時後過濾。沈澱物於四氬呋晴中回流5 分鐘，再次過濾，合併之濾液經脱水，過濾與蒸發，使 殘質溶於399份二氣甲烷中。經脱水與過濾後，此溶液 與18.2份N -甲基嗎啉合併，並滴加至Ot：,氬氣下之11.9 份氨甲酸三氨甲酯與665份二氱甲烷之混合物中。全部 經蒸發，並以150¾升水舆1.4-二氣陸園85: 15混合物 吸收殘質。混合物於觅氣下之蒸汽浴上加熱2小時。冷 卻後，濾出固體，並溶於8 0份水中。溶液經N 1U 0 Η齡化， 並攪拌45分鐘。濾出産物，並依序自乙騰與2 -丙醇中結 晶，産生 2 . 2 8 份（1 6 %)( + )-( S ) - 9 -氛-4，5 , 6，7 -四氳 -5 -甲基眯唑[4,5,l-jk][l，4]苯並二氮雜罩-2UH)-酮 :溶點 202. 21C; 〔α〕^ = 72.6° (濃度= 0.98% 甲 酵溶液）（中間物1 7 )。 依類似方法亦裂得4, 5, 6, 7 -四簠-5, 9 -二甲基眯唑_ [4,5,1-』1<][1,4]苯並二氮雜革-2(14)-酮；熔點199.2亡 (中間物1 8 )。 審俐4 a)添加10.96份2,6 -二氰-3-硝基苯甲ϋ至8.42份（S)-2-.胺基丙酸胺單氳澳化物，12.26份乙酸鈉與79份甲醇之 均勻溶液中，女小時浚，添加3 . 7 7份第基三氳躧酸納與 7.9份甲酵之混合物。一起於室湩下）t拌45分鐘。绖3N -45 - (請先閱讀背面之注意事项再磷寫本頁) 裝- 訂- 線_ 211014 A 6 B 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（44) H C 1酸化至p Η 1後，續IS拌一夜。蒸發反應混合物，並 以N a H C 03鉋和溶液酴化殘質。以二《甲烷萃取産钧，萃 液經脱水，過濂與蒸發。殘質自2 -丙醇中再结晶，産生 10.29份（70.7%)(5)-2-[[(2_6-二氛-3-硝苯基）甲基] 胺基]丙S胺（中間物1 9 )。 b)使10.03份中間物（19), 343份1, 2 -二甲氣乙烷與92. 5 份翊烷四氫呋_複合物之1M四氳呋喃溶液混合物於室溫 ,氬氣下«拌3天。缓慢添加142份甲醇與180毫升 3N H C 1 ,並續S拌一傾周末。以2 0 0毫升3 Η N a 0 Η _化反應 混合物，再蒸發。以二搌甲烷萃取殘質，萃液經脱水， 過濾與蒸發。殘霣於氬氣下，3 . 0份乙酸納與δ 2份1 - 丁 醇之混合物中回流3天。蒸發溶劑，使殘質溶於二氮甲 烷中。此溶液經M a H C 03洗滌，脫水，遇濾與蒸發。以急 驊管柱層析法純化殘質2次（矽Ρ ; C H2 C 12 / C Η3 0 Η 9 9 :1 )。蒸發所需溶離份之溶雞液，使殘質於甲醇中轉化 成（E)-2 -丁烯二酸鹽。濾出該鹽（第1份.），並蒸發母 液。殘質經層析，亦轉化成鹽（第2份）。合併2份產 物，以二氛甲烷與3N NaOH之混合物處理，形成游雞鐮， 産生 3.73份（45.0%) (S)-6-2， 3， 4, 5 -四氬-3-甲基 -9 -磺基-1 Η - 1 , 4 -苯並二氮雜革（中間物2 0 )。 -46 - 太Κ 飧 iiHfl Ψ a 國 «ism(CNS) 蹲格（210X297公毋） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局员工消赀合作社印製 2li〇i^ A 6 _B6_ 五、發明説明（4戶 c )添加1 . 2 4份硪酸納，1 . 3 0份磺化押與1 . 4 6份1 -溴-3 -乙基-2-戊烯之17.86份Ν,Ν -二甲基甲醯胺溶液至簋氣下 之1.39份中間物20中。携拌一夜後，使殘質溶於1, 1’- 氣燹乙烷中。經水及NaCl跑和溶液洗滌，脫水，過濂與 蒸發.産生2.67份（100% )(S )-6 -氯- 4- (3 -乙基-2 -戊烯 基）-2, 3, 4, 5-四氫-3-甲基-9-硝基-1H-1, 4-苯迨二 氮雜箪（中間物2 1 )。 依類似方式亦製得（S ) - 6 -氛-4 - ( 2 -環亞戊基乙基） -2, 3, 4, 5-四氳-3-甲基-9-硝基4-苯並二氮雜 革（中間物2 2 )。 d) 滴加2.57份中間物21之40. 05份四氫呋喃溶液至蟊氣 下之己冷卻（Ot：)之1.16份氫化鋰鋁與26.7 份四氳 呋_混合物中。一起於0 t下攪拌1 / 2小時，於室溫下 «拌1小時，於回流溫度下*拌8小時。缓慢添加].1 6 份水，1.16¾升3M MaOH, 3. 43份水與35. 6份四氫呋痛 。瀰拌1 / 2小時後，濾出沉澱.並以熱四簠呋喃洗綠。 蒸發合併之濾液，並使殘質溶於二氛甲烷中。此溶液經 脱水，過«與蒸發，産生2 . 4 1份（1 0 0 % )( S ) - 6 -氛-4 - ( 3 -乙基-2-戊烯基）-2, 3, 4， 5-四氫-3-甲基-1H-1, 4-苯 笨二®雜軍-9 -胺（中間物2 3 > 。 e) 滴加2. 12份胼單水合物至氬氣下之0.31份阮來鍊，2.3 份中間物22與71.1份甲酵之回流混合物中。回流1/2小 -47 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 'ίτ 線. 夂虓辏β燎1Λ用Ψ鼷《 itiitm(CNS)屮4痴焓（210乂297公分） 經濟部中央櫺準局to：工消费合作社印製 2ll〇i^ A 6 _B6_ 五、發明説明（4 6) 時後，蒸發反應混合物，並使殘質溶於1 , 1 ’ -氣雙乙烷 中。以水與N a C 1鉋和溶液洗滌此溶液，脱水，遇濂與蒸 發，産生2.04份（97.2¾ )(S)-6 -氰-4- (2 -環亞戊基乙基） -2, 3, 4, 5-四簋-3-甲基-1H-1, 4-苯並二氮雜革-9- 胺（中間物24)。 奩Μ 5 使4 . 0份化合物2 , 4 6 . 2份磷_氯1 . 3 0份硝酸納之混 合物於85 =下加熱18小時，同時通入氮氣。排除遇量之 磷截氮。並依序添加100份水，100毫升NaHC03te和溶液 及266份二氛甲烷至殘霣中。分離水層，再經二氛甲烷 萃取。合併之有機層經脫水，過濾與蒸發，産生1.90份 (44.9¾) (S)-2.9 -二氣- 6- (3 -乙基-2-戊烯基）-4，5， 6,7-四簋-5-甲基眯唑[4,5,1-」1<][1,4]苯並二氮雜革（ 中間物2 5 )。 依類似方式，使化合物2 0轉化成（+) - ( S ) - 2 · 9 -二氱 -6- (2 -環亞戊基乙基）-4, 5， 6， 7 -四氳-5-甲基咪唑 [4,5，1-」1<][1,4]苯並二氮雜革（中間物26)。 奮M R 添加1.38份三氟乙酸酐至氬氣下.已冷卻（-78ΤΜ .之1.23份化合物18之93.1份二氛甲烷溶液中，10分鏽後 添加0.79份2,6 -二甲基毗啶，且15分_後添加23.1鼉升 0.8N之1, 1'-氧燹乙烷之HC1溶液。金部靜置15分鐮後 -4 8 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂' 線- ιΙ_Ι1_1Ι_·<Ι_Μ··^—Μ———__.咖》»·»—" 經濟部中央櫺準局员工消費合作杜印製 A6 _B6_ 五、發明説明（4 7) ，倒入H a H C 03跑和溶液中3分離有機層，脱水，過濂與 蒸發，産生 1 · 6 1 份（1 0 0 % )( S ) - 2，8 -二氱-6 - ( 3 -乙基 -2 -戊烯基）-4, 5, 6, 7 -四氫-5-甲基咪唑[4,5, 1-jk] [1, 4]苯並二氮雜革（中間物27)。 B .噩终化会物 > 邾法 奮例7 於氬氣下添加1 . 1 8份2 , 3 -二澳丙烯至1 . 0 0份中間物 6; 0.782份碳酸納，0.816份碘化錚舆94份Η, N -二甲基 甲醯胺之混合物中。全部於6 5 - 7 0 °C ，氬氣下加熱5小 時後蒸發。使殘質分配在二氯甲烷與水之間.。分雞有機 層，並以水洗鲦。合併之水層再經二氛甲烷萃取。合併 之有機層經NaCl飽和溶液洗滌，脱水，過濾與蒸發，使 殘貢溶於回流中之乙臃中，並於冷卻時再結晶（2 X ) 3 漉出産物，以冷乙驟洗滌，並於32T：之真空下乾燥，産 生 0.762份（48.1% )6-(2-溴-2-丙烯基）-4， 5, 6, 7 -四 氫-5-甲基眯唑[4,5,l-jk][l, 4]苯並二氮雜革- 2(1H)_ 銅；熔點1 5 0 . 0 C (化合物1 )。 奮例8 添加1.47份1-溴-3-乙基-2-戊烯至1.50份中間物10 、〇.77份磺酸銷與9.4份N, N-二甲基甲醯胺之混合物中 。於6 0 下加熱1 1 / 2小時後冷卻，使反應混合物分配 在水與二氛甲烷之間。分離有懺層，脱水，_濾與蒸發 -49 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· ，可 線· 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 211014 ΑΛ A 6 _Β6_ 五、發明説明锊8) 。殘質自乙騮中結晶。濾出産物，以冷乙腫洗滌，並乾 燥，産生0.93份U3.0« )(0-(S)-6-(3 -乙基-2-戊烯基） -4,5,6,7-四氫-5,8-二甲基咪唑[4,5,1-」1<][1,4] 苯並二氮雜革 -2 ( 1 Η ) - _ ;熔點1 1 7 . 3 ; 〔 α〕纪= >4 . 9 J (濃度=1 . 0 %甲醇溶液）（化含物5 )。 奮俐9 添加0.093份乙屘氛至0.32份中間物13之26.7份四 氫呋喃*拌溶液中。續於室溫下攪拌16小時。蒸發反應 混合物，並以N a2 C 03飽和溶液齡化殘質。以三氯甲烷萃 取産物，萃液經脫水，遇濾與蒸發。以急驟管柱層析法 純化殘質（矽顧；C H2 C 12 / C Η3 0 Η 1 0 0 : 0 — 9 7:3)。 蒸發所需溶離份之溶離液，殘質於50C之真空下乾燥16 小時，産生0 . 1 8份（4 7 . 7 % )( + )-( S ) - Ν - [ 6 -(環丙基甲基） -1, 2, 4, 5, 6, 7-六氫-5-甲基-2-氣眯唑[4,5, 1-jk] [1, 4]苯並二氮雜箪-9-基]乙鏟胺；熔點 243.9 t〕； 〔ct〕δ5 = + 1 5 . 1 ° (瀑度=0 . 4 3 % 甲醇溶液）（化合 物8 )。 W例1 0 使1.90份中間物25, 1.50份«脲與39.5份乙酵之混 .金物回流1 6小時。蒸發反應混合物，使殘質溶於1 S 0份 乙醴乙酯，50份水與50毫升NaHC03鉋和溶液之混合_中 。分雄有機層，以水洗滌，脱水，《濂與蒸發。以急骤 -50 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 訂 線. 夂场.泷尺摩LS闲+鼷困定iti浪（CHS1甲4換焓m〇x297公势） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 211014 A 6 _B6_ 五、發明説明<9 ) 管柱層析法纯化殘質（δ夕·;己烷/ C H3 C 0 0 C2 fe 8:1 -> 4 : 1 )。蒸發所需溶雞份之溶_液，使殘質於乙酵中轉化 成鹽酸顆，産生 1.74 份（83.4¾ )(-)-(. S)-9 -氱- 6- ί3 -乙 基-2 -戊烯基）-4 , 5，6 , 7 -四氫-5 -甲基眯唑[4 , 5 , 1 - j k : :1 , 4 ]苯並二氮雜革-2 (1 Η )-硫銅單鹽謎鹽；熔點> 2 8 0 t 分解）；.：α〕 δ5 = - 3 2 _ 7 t (濃度=1 . 0 β甲醇溶液） (化合物7 ), 奮例1 1 缓慢添加2 . 3 9份中間物2 3之3 3 . 2份二累甲烷溶液至 S氣下，己冷卻（0亡）之0 . 7 5份氛甲酸三氛甲酯舆3 3 . 2 份二氛甲.烷之混合物中。於0 t下觸拌1 / 2小時後，添 加N a H C 03飽和溶液。分離有機層，脱水，過濾與蒸發： 以急驟管柱層析法純化殘質（矽膠；C H2 C 12 / C Η3 0 Η 9 8 . 5 :1 . 5 )。蒸發所需溶雜份之溶離液，殘質自乙騁中结 晶。濾出産物並乾燥，産生1 . 1 2份（44.1%)(0-($)-3-氛-6 - ( 3 -乙基-2 -戊烯基）-4， 5 , 6 , 7 -四Μ - 5 -甲基咪 唑[4,5,l-jk][l, 4]苯並二氮雜箪 -2(1Η) -銅；熔點 1 5 6 · 8 ; 〔 ct〕纪=+ 7 . 1 5 3 甲醇溶液）（化合物 1 8 )。 奮例12 t 於氬氣下混合1 . 6 0份中間物2 7 , 3 1 · 6份乙醇與3 . 3 7份硫藤，並回流一夜。蒸發溶劑，使殘質溶於1 , 1 ’ -氣雙乙烷中。此溶液經水洗_，脱水，遇濾與蒸發。以急 -51- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線. 太嫌 Λ 玥伞換栈（210x297公烽） 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 21101^ A 6 _B_6_ 五、發明説明（5 0) 驟管柱層析法純化殘質2次（矽膠；CH2C12/CH30H 99: 1 )。蒸發所需溶雞份之溶離液，殘質自乙騎中结晶 。濾出産物，並乾燥，産生0 · 5 5份（4 2 · 6 s ) ( Ο - ( S ) - 8 -氯- 6- (3 -乙基-2-戊烯基）-4, 5, 6, 7 -四氳-5-甲基味 唑[4,5,l-jk][l, 4]苯並二氮雜軍-2(1H)-硫嗣；熔點 1 1 3 . 5 r ; 〔 cr : g3 = + 0 , 9 0 7 : ( c = 0 . 1 % 甲醇溶液）（ 化合物1 9 )。 奮例1 3 使1 . 0份中間物2 4 , 1 7 . 8份四氫呋喃與0 . 7 1份1 , 1 ’ - 碳硫趦基雙（1H -眯唑）於氬氣下混合，並回流1/2小 時，蒸發溶_，並使殘質溶於二氯甲烷中c此溶液經水 洗滌，脱水，遇濾與蒸發。以急驟管柱層析法純化殘質 (矽騵；C H2 C 12 / C Η3 0 Η 9 5 : 5 )。蒸發所需溶離份之溶 離液，殘質自甲醇中结晶。濾出産物，乾燥，産生0.50 份（43.9¾ )0)-(S)-8 -氨- 6- (2 -環亞戊基乙基）-4, 5, 6, 7 -四氬-5-甲基咪唑[4,5,l-jk][l, 4]苯並二氪雜革 -2(1H)-確醑；熔點 203.4t： ; 〔ct〕g1 =+15.44° (c = 1 % D M F溶液）（化合物2 2 ) 3 謇例1 4 , 添加1 . 0份中間物2 4至氬氣下之0 . 3 3份第甲酸三氡 甲酯與20份二氯甲烷之混合物中，滴加0.66份H -甲基噶 啉之20份二氛甲烷溶液。於Ot：下《，伴1/2小時後，添 . -52 - I t 森κ 磨 i*賴 +鼷》«iStmiCNS)中4垛格（210x297公:嫌) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 訂- 線· A 6 B 6 五、發明説明^ 1) 加NaHC03跑和溶液，並於室溫下攪拌1小時。分雞有機 層，脱水，過濾與蒸發。以急爨管柱層析法純化殘質（ 矽膠；C H2 C 12 / C Η3 0 Η 9 3 : 2 )。蒸發所需溶離份之溶離 液，殘質於2 -丙醇中，绖添加經HC1飽和之1, 1’-氱雙 乙烷，轉化成鹽酸鹽。冷卻後，濾出該》並乾燥，産生 0 . 3 1 份（2 5 · 7 % ) ( - ) - ( S ) - 8 -氯-6 - ( 2 -環亞戊基乙基）-4， 5, 6, 7-四氫-5-甲基眯睡[4,5,l-jk][l, 4]苯並二氡 雜革- 2(1H) -酮單豔酸饔；熔點 220.0t ; 〔α〕酽= -2 3 . 9 1 ° (c = 0 . 1 3：甲醇溶液）丨化合物2 3 )。 列於表1之所有化合物均依實例编號撕内所示實例 之製法製嫌。 (請先閲讀背面之注意事項再碘寫本頁) 装. 訂_ 經濟部屮央標準局员工消費合作杜印鲅 211014 五、發明説明ί ;2 A 6 B6 表1

ch3 經濟部中央襻準局員工消费合作社印裂 化合j 物 No. 霣例 No. X R1 R4 R5 物理數德 1 7 〇 -CH2-C(Br)=CH2 H H mp. 150.0°C 2 8 〇 -CH2-CH=C(C2H5)2 a H mp. 239.4°C/(-)(S)/Ha 间D l%CH3OH = '7.9° 3 8 〇 -ch2-ch=chci a H mp. 145.7°C/(-)|S(E)l 25 [alD0,5%CHCl:广 I70° 4 S Ο -ch2-ch=chci a H mp. 14t.2°C/(+){S(Z)] 25 [a 丨 D0.5%CHC13= +35.6。 5 3 0 -CH2-CH=C(C2H5)2 H CH3 mp. il7.3°C/(+)(S) taiD 1%CH30H- ^-9° 6 7 〇 -CH2-CH=C(C2H5)2 ch3 H mp. i03.0°C/(±) 7 10 s -CH2-CH=C(C2H5)2 a H mp. >280°a(-)(S)/HQ [a!D l%CH3〇H = "32-7° 8 9 0 -CH2-c.C3H5 CH3CONH- H mp. 243.90C/〇)(S) 25 〇 [〜。·傷啤。#4*15.1。 9 7 〇 -CH2-CH=C(C1)2 a H mp. 15i.7°C/(+)(S) i%ch3oh = +12-8° 10 8 〇 -CH2-CH=C(C3H7)2 a H mp. 200.5°C/(-)(S)/Ha [a^D l%CH3OH = -8.2° 11 e 9 0 -CH2-C.C3H3 H CH3€ONH- mp. 227.6°C/(-)-(S) 25 〇 [a)D0.44%CH3〇H = -1·8° (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •发. .打· 本紙張尺度適用申腾露家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 211014 五 '發明說明$3 A6 B6 經濟部中央襻準局貝工消费合作杜印戴 化合 物 No. 實例 No. X R1 R4 r5 梅理數據 12 7 〇 <CH2)2-SCH2-CH(CH3)2 Cl H mp. 130.6°C/(-HS) 25 [alD0.81%CH3〇H =斗7。 13 8 〇 -CH2-CH=c.C6H10 a H mp. 216.60C/(-MS)/HCl [a!D l%CH3〇H = *7'4。 14 7 0 -(CH2)2-S(〇)-C6H5 a H mp. 208.0°C/(+)-(S)/HCl [a|D0.1%CH.3〇H = +26·5。 15 8 〇 -CH2-CH=C(CH(CH3)2]2 a H mp. 205.8oC/(-MS)/HCl 25 [a,D l%CH3〇H = ^ 0° 16 7 〇 -(CH2)2-S-(CH2)2-CH<CH3)2 a H mp. \93.0°C/(+)-(S)A^Cl [alD0.1%CH3OH = +3.99。 17 7 0 -(^^-S-CeHn a H mp. 202.0°C/(+HS)/HCl .l/2CH3CH(OH)CH3 25 [alD0.98%CH3〇H = +6.4° 18 II 0 -CH2-CH=C(C2H5)2 H a mp. 156.8°a(+HS) 20 〇 taiD0.1%CH3〇H ^ +715° 19 12 S -CH2-CH=C(C2H3)2 H a mp. U3.5°C/(+HS) 20 ia|DO.I%CH3OH = +0-91° 20 8 0 -CH2-CH=c.C5H8 a H mp. i09.3°O(+HS) [ajp . = +7.43 21 10 S -CH2-CH=c.C5H8 a H mp. 145.0°C7(+HS) [alD0.69%CH3OH = ^956° 22 13 S -CH2-CH=c.C5H3 H. a mp. 203.4°C/(+)-{S) [ajD 1%DMF = +15·44。 -55 - f請先聞讀背面之注意事項再填穹本頁) 本紙張尺度遴用中覉國家揉準（CMS) T 4規格（210 X 297公釐) 2110 j- ΐ

經濟部中央標準局员工消費合作社印SI A 6 Β6 五、發明説明色4 ) 化合 物 No. 實例 No. X R1 R4 R5 物理、據 23 14 〇 -CH2-CH=c.C3h8 H a 1 mp. 220.0°C/(-)-{S).Ha taJD0.1%CH3OH = '23-9° 24 13 S —CH2— ( —ch3 :h3 H Cl mp. 151.9°C/(+HS) D 0.96%CHC13 = +9·17〇 * : CH2CI2 / CH3OH / ΝΗ4ΟΗ (100:5:0.5) C .韉理奮驗 JL5_ 採用一種迅.速，敏«且自動化之测定法作為抗- HIV 劑之活羅外評估法。以一種經HIV-1轉化之T4 -細胞条， MT-4(遇去曾證實（Koyanagi 等人， Int. J. Cancer, 2_S_, 445-451, 1985)容易感染HIV)作為目標細胞条。以 抑制HIV誘發性细胞病變效應為终黏。利用光謭分析3 -( 4, 5 -二甲基蠊畦-2-基）-2,5 -二苯基四唑溴化物（MTT) 之原位邐原作用，澜定感染HIV與假病毒（Mock)之細胞 之生存能力。設定50%细胞毒性麵量（CDs〇檝克/毫升） 為使慼染假病骞之照组樣本之圾光度降低50%畤之化合 物濃度。依下列公式計算化合物對慼染HIV之细胞之保 .護作用百分率： 56 - K 燎 闲 + * 謳 «iSm(CNS)v4撝糗mo乂297公:»·) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 線. 2110 上· A 6 B6 五、發明説明ί 5 ) (0D丁)hjv - (ODc)hiv (〇dC)mock (〇dC)hiv 其中（0Dt)hiv為某指定囊度之受試化合物在感染HIV 之细胞中澜得之光密度；（〇 1¾ ) aiv為未經鼴理對照組 之想染Η I 胞所澜得光密度；（〇Dc) M〇CK 為未 經《理對照组之感染假病竃之.细胞所测得之光密度；所 有光密度值均在540 na下测定3拫據上述公式達到50 % 保護作用之繭量則定為5 0 %有效劑量（E D 50 ,繳克/毫 升）。CDso對EDso之比例則定為選擇指數（SI)。 表2 : 50%细胞毒性（CD 50) 、50%有效_量（ED 50) 與蘧择指數（S I) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線- 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製 化合物 No . C D 50 (撇克/毫升） E D so (微克/毫升） S I , 2 >10 0.032 >312 5 14.3 0.038 370 7 5 . 2 0.006 850 -57 - 太1« Ψ·;Β*捃澴（〇^)平4嬝縝（210x297公:嚴） 211011 A 6 B6 經濟部中央櫺準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（ D .绍合_奮俐 冒例1 6 : 口牖液 使9克4-羥基苯甲酸甲酯輿1克4-羥基苯甲酸丙膽 溶於4升沸鼸之純水中。依序使10克2, 3 -二羥基丁二酸 輿20克活性成份（A.I.)溶於該3升溶液中。後者溶掖 與鲔項溶掖之其餘部份合併，並添加12升1, 2, 3 -丙三 酵與3升山梨耱醇70%溶液。使40克_精納溶於0.5升水 中，並添加2毫升覆盆子果番精輿2毫升醋栗香精。後 者i容液與前者溶疲合併，添加適董水至20升，形成每茶 匙（5毫升）含有5¾克活性成份之口服液。所得溶液 装入適酋容器中。 奮Μ 1 7 :鼸驀 使20克Α.Ι., 6克月桂基硫酸56克黢粉，56克 乳耱，0.8克二氧化矽臞鼸，與1.2克硬勝_鎂共同瀲烈 *拌。所得混合» «入1000儀適當硬化之明騮囊中，各 包含20毫克活性成份。 奮期MS:猓蓮_包層少藥片 韉片絃心夕剪法 使100克A.I., 570克乳耱與200克澱粉之混合iJ均 勻混合後，經5克十二烷基鷀酸納與10克聚乙烯基毗咯 啶_ (Kollidon- k90*)之约200毫升水溶液灑化。該 ^鼸之粉末混合物遇鐮，乾嫌，再遇篩一次。添加100 -58 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線. 夂故珞R燴Λ闲申國蘭·^:坻搵焓（210x297公资） ......... · ------------------ ----------- ---------------------- ... ..........i _ιι_ιι·ι，ιι A 6 B 6 五、發明説明（ 克徽晶纖维素（Avicel *)與15克氫化植物油（Sterotex *) 。全部溉合均勻，並壓成片狀，得到10, 000儀各含·1〇 毫克活性成份之藥片。m m 添加5克乙基纖绝素（Ethocel 22 cps·)之150毫 升二氯甲烷溶掖至10克甲基繼雒素（Methocel 60 HG*) 之75毫升變性乙酵溶液中。再添加75毫升二氱甲烷與2. 5 毫升1, 2. 3 -丙三醇。使10克聚乙二酵熔化，並溶於75 毫升二《甲烷中。添加後者溶液至前者中，再添加2.5 克十八烷酸鎂，5克聚乙烯基毗咯啶酮輿30克濃色素懸 浮液（Opaspray K-1-2109*),全部一起均質化 3於 包覆機中以所得混合物包覆藥片核心。 貢例19 :注射液 使1.3克4-羥基苯甲黻甲酯與0.2克4-羥基苯甲酸丙 酯溶於約0.5升注射用之沸水中。冷卻至約501C後，* 拌添加4克乳酸，0.05克丙二酵輿4克A.I.。冷卻此溶 液至室S,並以注射用水補充至1升，形成含4毫克/ 毫升A.I.之溶液。此溶液經遇濾除_ (U.S.P. XVII, P. 811),並填入無菌容器中。 (請先閲讀背面之注意事項再璘寫本頁) 装. .νφ ' 線_ 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 -5 9 一 I嬈？I R摩Λ闲命鼸*突麓瀵（CNS)緝株（21(1x297公縈） 211014 專利申請案第80 106042號 ROC Patent Appln. No.80 106042 補充之實例及藥理數螓中文本-附件（三） Suppleaental Exaaples and pharaaceutical datein Chinftsp-Fnf>l HI <民囲八•一年二月4日送呈） (Subeitted on Februar/ >Λ, 1992) 表 3

w 號 實例 號 X R1 R4 R5 物理數據 25 13 S -CH2-CH=C(CF3)2 Η α 溶點 175.8°C/(S) 表4 : 50%細胞毒性（CD50)，5〇%有效劑量（ED50) 及選擇指數（SI). ' 化合物 號 cd50 m^/ m) ed50 〔搬/新) SI 25 4.9 0.51 10 —-50.—

Claims (1)

1. 丨修正.!；,迪雛舡——

   A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圊* . 專利申請案第80 106042號 ROC Patent Appln. No.80 106042 修正之申請專利範圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel. I (民國81年12月7曰送呈） ,1992) (Submitted on December /7 1. 一種如下式化合物 ；<

   (D. (^先聞^背面之注龙事項再嗔荈本頁 經濟部+央樣準扁貝工消贽合作社印31 其製藥上可接受之酸加成S類，及其立體化學異構型，式中 X為0或S ；R1 為一痼如下式之自由基 ^R7 —Aik — C=C (a-1); R6 R8 RIJ r口. • Λ7\ -AJk-C (CH7)2 (a-3)^ H 、R'' -61 R 10 .Ai)c--C = C (CH2)n (a-2)； .Alk-S(0)m-R1] (a'il)； *訂. •線 本紙張尺度通用中S S家標毕（CNS)甲4現格(210x297公贫） 211011六、申請專利範園. A7 B7 C7 D7

   經濟部屮央櫺準局A工消f合作社印奴 Aik 為C〇_-6 院.二基； Rs 為氫或鹵素； P 與Ra 分別為氫 R9 為氩或鹵素； 各R1。分別為氫； n 為4或5 ; 為氫； 2分別為氫或C：L-4烷基； ， 為0, 1或2 ; 為Cps烷基，苯基或C3-C6環烷基； 為C 1 - 6院基； 為Μ ; 與R5分別為氫，Ci-6院基，鹵素，或c〇__6烷基羯 胺基； 若當IT 或IT 為異於Cx-6烷基羰胺基時， R 為異於C3 — 6稀基與（C3-6環院基）Cl-6院基者。 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，式中R 4與R s分別為 氫，烷基，鹵素，或Ci-e烷基羰胺基。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，式中X代表0。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，式中X代表S。 5. 根據申請專利範圍第3或4項之化合物，式中為一個 如式（a-Ι)之自由基，其中1Γ與R13分別為三氟甲基或 烷基；且帶有R2之碳原子呈（S)-組態，之化合物。 6. 根據申請專利範圍第丨項之化合物，式中該化合物為（+ -(S)-8-氯-6-(3-乙基-2-戊烯基）-4, 5，6，7-四氫-5- 鹵素，三氟甲基，或烷基； 各R & R1-3 Ra R3 R4 -62 - 木纸tt尺度適用中囷Η家橾準（CNS)甲4規格（210x297公釐） (琦先閱請背面V注意事項再填寫本頁) •訂， 21101 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範®, 甲基眯唑[4, 5，l-jk][l, 4]苯並二気雜革-2-(1Η)-硫 _ ° : "Si " 7 . —種抗病，係包含一種製藥上可接受之載髏及 作為活性成份之抗病毒有效量之根據申請專利範圍第1 項之化合物。 8. —種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法，其 特徴為： a)使一種如下式9-胺基-2, 3, 4, 5-四氫-1Η-1, 4-苯 並二氮雜革

   (請先閃"背面之注专、事項再嗔穹本页 -¾. 經濟部屮央檁準局Η工消费合作社，1!,^ 式中R1，R2，R3，與R5如式（I )之定義’ 與一種式L-C( = X)-L(III)之試劑，其中L為一個反應 性脫離基且X為0或S * 於一種反應惰性溶劑中進行编合；\ b)使一種如下式4, 5, 6，7-四氫眯睡[4· 5，1_jk][l, 4]苯並二氮雜革：

   -63 - 本纸張尺度適用中SS家樣毕（CNS)甲4規格(210x297公釐） .線. 2110 Jl AT B7 C7 D7 經濟部屮央標準局β工消f合作社印¾ 〜、申請專利範®. - 式中R1，R2，R3，R4與R5如式（I >之定義，且f為—-痼反應性脫離基， ， 與一種式M2-X(V)試劑，式中X如式（I)之定義，於 一種反應惰性溶劑中或在過量之式（V)試劑之存在下 ，可視需要在一種反應惰性溶劑中反應； c)使一種如下式中間物

   式中，1^2，1?3，1^，1^與乂如式（1)之定義， 與一種式ιη(νπ)試劑，式中w代表一個反應性脫 離基，且R1如式（I)之定義， 於一種反應惰性溶劑中進行卜烷化作用； d)使一種如下式之中間物

   式中與X如式（Ϊ)之定義， -6 4 — 本纸張尺度適用中國B家標準（CNS)T4現格（210X297公釐） ..................................(.................}t..............................ir……(...................線 (請先聞讀背面之注意本項再填寫本頁) A7

   六'申請專刊範園. 與一種式R1_fa=0 (VIII)之嗣或醛，或中Rpb代表衍 生自之同磺原子上之雙價自由基，其中二個同 碳原子上之^氫原子被=0取代，且代表可視需要經 芳基取代之Ci-6烷基；C3-e環烷基或一個如式（a-3) 之自由基·於一種反應惰性溶劑中進行還原性N-烷化 作用，產生一種如下式化合物：

   式中R1〜為可視需要經芳基取代之Ck烷基；環 烷基或一個如式（I)定義之式（a-3)自由基，且R1-» 上與帶有之気原子相鄰之碳原子含有至少一値氫 原子； e)使一種如下式化合物 〇

   經濟部屮央櫺芈局貝工消许合作社印製 ..................................一.................. (锜先聞讀背面之注意事Jfl再填寫本页) 式中R1，R2 * R3，R4與R5如式（I )之定義 65 本紙》尺度適用中國國家樣準（CHS)甲!規格（210x297公釐） 2li〇U A7 B7 C7 D7 六、申請4利範園- 與五硫化磷於一種反應惰性溶劑中進行硫化作用，產 生一種如下式化合物： ”

   R1 f)使一種如下式四氳眯唑[4, 5, l-jk][l, 4]苯並 氦雜革‘·

   R2 ffX) (請先間請背面之注意事項再填·"本頁 •訂， 經濟部屮央標半趵员工消贽合作社印製 式中R1，i?2，R3，IT與R5如式（ί )之定義， 與元素態硫於高溫下進行加硫作用’產生一種式（I-b-2) 化合物； s)使一種如下式9-硝基苯並二氮雜革： H R〕 N-

   -R- -N (X) ·" P-丨 66 本紙》尺度適用中國國家標準（CNS)甲4現格（210X297公梦） A7 B7 C7 D7 X

   W R3 Ν 211014 六'申請專利範園 式中R1，R2，R3，R4與Rs如式（I )之定義， 於一種齡金屬硫化物或硫化氫之存在下，與二硫化碳進行 還原作用與硫羰基化作用，產生一種式（I-b-2)化合物； h)使一種如下式苯並眯唑 (；α) R' (請先聞請背面之注素事項再填寫本百) •装· 式中1^，1?2，1?3，1^與1^5與父如式（1)之定義， 且w代表一te反應性脫離基， 於一種反應惰性溶劑中，可視需要在一種鹼之存在下 •且可視需要在高溫下，進行環化作用；若需要時， 使式（I)化合物經一種酸處理I轉化成一種具醫療话 性之無毒酸加成鹽；或相反地，以鹼轉化該酸為游離 鹼；且/或製備其立體化學異構型。 •打· 經濟部屮央標準局β工消贽合作社印M •線· 7 6 本纸張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（2丨0x297公釐）