SK278442B6 - Tetrahydroimidazo /1,4/ bezodiazepine-2-(ti)ions, preparation method thereof and antiviral compositions on their base - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka tetrahydroimidazo/l,4/-benzodiazepin-2-(ti)ónov, spôsobu ich výroby a antivírusových prípravkov na ich báze. 5

Doterajší stav techniky

V. J. Med. Chem. 1978, 13, 53 - 59 sú opísané tri 10 tetrahydroimidazo/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepiny. V EP-A-0336466, publikovanej 11 októbra 1989 sú opísané antivírusové tetrahydroimidazo/l,4/benzodiazepinóny. V Náture 1990, 343, 470 sú opísané rovnaké tetrahydroimidazo/l,4/benzodiazepinóny a niekoľko príslušných 15 tiónov.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú tetrahydroimidazo/l,4/benzodiazepin-2-(ti)óny so všeobecným vzorcom (I)

<i> 25 a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami, a 30 ich stereochemicky izoméme formy, kde

X predstavuje kyslík alebo síru,

R¹ predstavuje zvyšok so vzorcom (a-1), (a-2), (a-3)

alebo (a-4)			35
R7 -Alk-C=c' (i-l); Ŕ‘ 'χ·	R10
* ^R10	(a-2);
-Alk-c! JHjí, mi	- Alk—S(O)Ä- R13	(a-4);	40

Alk predstavuje alkándiylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

R⁶ predstavuje vodík, halogén alebo alkylskupinu s 45 1 až 4 atómami uhlíka,

R⁷ a R⁸ nezávisle predstavuje vždy vodík, halogén, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl, 2,2,2-trifluóretyl, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný alkoxyskupinou s 1 až 4 50 atómami uhlíka,

R⁹ predstavuje vodík, halogén alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

R¹⁰ predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkyl s 1 až atómami uhlíka, pričom jednotlivé zvyšky R¹⁰ 55 sú od seba nezávislé; alebo obidva zvyšky R¹⁰ môžu spolu tvoriť alkándiylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, n znamená číslo 2, 3, 4, 5 alebo 6,

R¹¹ predstavuje vodík alebo alkenyl s 2 až 6 atómami 60 uhlíka,

R¹² predstavuje vodík alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom jednotlivé zvyšky R¹² sú od seba nezávislé; alebo obidva zvyšky R¹² môžu spolu tvoriť alkándiylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, 65 m znamená číslo 0, 1 alebo 2,

R¹³ predstavuje alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, arylmetyl, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,

R² predstavuje vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

R³ predstavuje vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

R⁴ a R⁵ nezávisle predstavujú vždy vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, amino, mono- alebo dialkylamino s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, alkylkarbonylamino s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylkarbonylamino a pod pojmom aryl sa rozumie fenyl, prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, amino, nitro a trifluórmetyl, pričom ak R⁴ a R⁵ sú odlišné od alkylkarbonylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylkarbonylaminoskupiny, potom R¹ je odlišný od alkenylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka a cykloalkylalkylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) môžu existovať v tautomémych formách. Tieto tautoméme formy síce nie sú explicitne uvedené v spomínanom vzorci, ale patria do rozsahu tohto vynálezu.

V uvedených definíciách sa pojem halogén používa ako generické označenie pre fluór, chlór, bróm a jód; pod pojmom alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka sa rozumejú nasýtené uhľovodíkové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl a pod.; pod pojmom alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka sa rozumejú skupiny uvedené ako príklady významu alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka a ich vyššie homológy obsahujúce 5 až 6 atómov uhlíka; pod pojmom alkándiylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka sa rozumejú dvojmocné uhľovodíkové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad 1,2-etándiyl, 1,3-propándiyl, 1,4-butándiyl, 1,5-pentadiyl, 1,6-hexándiyl a ich rozvetvené izoméry; pod pojmom alkenylskupina s 2 až 6 atómami uhlíka sa rozumejú uhľovodíkové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce jednu dvojitú väzbu a 2 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad etenyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metyl-2-propenyl, pentenyl, hexenyl, a pod.; pod pojmom alkenyl s 3 až 6 atómami uhlíka sa rozumejú uhľovodíkové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce jednu dvojitú väzbu a 3 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad 2-propenyl, 2-metyl-2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metyl-2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, 4-pentenyl, 5-hexenyl a pod., pod pojmom alkinyl s 3 až 6 atómami uhlíka sa rozumejú uhľovodíkové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce trojitú väzbu a 3 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad 2-propinyl, 2-butinyl, 3-butinyl, pentinyl, hexinyl a pod.; pod pojmom cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka sa rozumie cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

Ak R¹⁰, R¹¹ a R¹² vo zvyškoch so vzorcom (a-2) a (a-3) predstavuje iný zvyšok ako vodík, rozumie satým, že

SK 278442 Β6 je týmto zvyškom nahradený atóm vodíka zoskupení -(CH₂)_n- alebo -CH-, obsiahnutých v týchto zvyškoch.

V závislosti od druhu rôznych substituentov, môžu zlúčeniny so vzorcom (I) obsahovať niekoľko asymetrických atómov uhlíka. Ak nie je uvedené alebo naznačené niečo iné, rozumejú sa pod chemickými názvami jednotlivých zlúčenín vždy zmesi všetkých možných stereochemicky izomémych foriem, pričom tieto zmesi obsahujú všetky diastereoméry a enantioméry základnej molekulárnej štruktúry. Absolútna konfigurácia každého chirálneho centra môže byť opísaná pomocou stereochemických deskriptorov R a S. Stereochemicky izoméme formy zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) prirodzene patria do rozsahu tohto vynálezu.

Čisté stereochemicky izoméme formy zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) je možné získavať pomocou postupov, ktoré sú v tomto odbore známe. Diastereoméry je možné deliť pomocou fyzikálnych separačných postupov, ako je napríklad technika selektívnej kryštalizácie a chromatografia, napríklad protiprúdová distribúcia, kvapalinová chromatografia a pod. Enantioméry je možné od seba oddeľovať pomocou selektívnej kryštalizácie ich diastereomémych solí s opticky aktívnymi kyselinami. Čisté stereochemicky izoméme formy je tiež možné získavať z príslušných čistých stereochemicky izomémych foriem príslušných látok, pri predpoklade, že reakcia prebieha stereošpecificky.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) majú bázické vlastnosti a je preto možné ich prevádzať na terapeuticky účinné netoxické adičné soli s kyselinami spracovaním s príslušnými kyselinami, ako napríklad anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, bromovodíková a pod., kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a pod.; alebo organickými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, propánová, hydroxyoctová, 2-hydroxypropánová, 2-oxopropánová, etándiová, propándiová, butándiová, (Z)-2-butándiová, (E)-2-buténdiová, 2-hydroxybutándiová, 2,3-dihydroxybutándiová, 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, 4-metylbenzénsulfónová, cyklohexánsulfámová, 2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobnými kyselinami. Naopak soľ je možné prevádzať pôsobením alkálií na voľnú bázu. Pojem farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami zahŕňa tiež solváty zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) a aj tieto solváty patria do rozsahu tohto vynálezu. Ako príklady takýchto solvátov je možné uviesť hydráty, alkoholáty a pod.

Zaujímavé zlúčeniny, ktoré patria do rozsahu tohto vynálezu, sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde R⁴ a R⁵ nezávisle predstavuje vždy vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo alkylkarbonylamino s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti.

Z týchto zlúčenín sú ešte zaujímavejšie zlúčeniny, v ktorých R¹ predstavuje zvyšok so vzorcom (a-1) alebo (a-3) a/alebo R⁵ predstavuje vodík.

Z týchto zlúčenín sú výnimočne zaujímavé tie zlúčeniny, v ktorých R¹ predstavuje zvyšok so vzorcom (a-1), kde R⁶ znamená vodík, R⁷ a R⁸ znamená vždy alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka a/alebo R² a R³ predstavuje vodík alebo metyl a/alebo R⁴ predstavuje vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, alebo alkylkarbonylamino s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti.

Prvú konkrétnu podskupinu uvedených skupín zlúčenín tvoria tie zlúčeniny, v ktorých X predstavuje kyslík.

Druhú konkrétnu podskupinu uvedených skupín zlúčenín tvoria tie zlúčeniny, v ktorých X predstavuje síru.

Ako významné zlúčeniny patriace do uvedených podskupín je možné uviesť zlúčeniny, v ktorých R¹ predstavuje zvyšok so vzorcom (a-1), kde R⁷ a R⁸ nezávisle predstavuje vždy cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo R¹ predstavuje zvyšok so vzorcom (a-3), kde n znamená číslo 2 alebo 3; a atóm uhlíka nesúci zvyšok R má (S)-konfiguráciu.

Z týchto zlúčenín je možné ako ešte významnejšie uviesť zlúčeniny, v ktorých R⁷ a R⁸ nezávisle predstavuje vždy alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka; a/alebo R¹¹ a R¹² predstavuje vždy atóm vodíka. Vôbec najzaujímavejšou zlúčeninou je (+)-(S)-8-chlór-6-(3-etyl-2-pentenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metylimidazo-/4,5,l-jk//1,4/benzodiazepin-2( 1 H)-tión.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) je možné všeobecne pripravovať pomocou kondenzácie 9-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepínu so všeobecným vzorcom (II) s reakčným činidlom so všeobecným vzorcom (III), kde (I) predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je napríklad halogén, napríklad chlór alebo bróm.

(0) WD m

Ako vhodné činidlá so všeobecným vzorcom (III) je napríklad možné uviesť močovinu, dialkylkarbonát s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, fosgén, trichlórmetyl chlórformiát, 1, ľ-karbonylbis/IH-imidazol/, izokyanatany alkalických kovov, kovov alkalických zemín alebo amónia, fenylizokyanát, benzoyl-izokyanát, tiomočovinu, tiofosgén, sírouhlík, l,ľ-karbonotioyl-bis/lH-imidazol/, xantogenáty, izotiokyanatany alkalických kovov, kovov alkalických zemín alebo amónia, fenylizotiokyanát, benzoylizotiokyanát, l,3-ditiolan-2-tión a pod. Táto kondenzácia sa môže účelne uskutočňovať zmiešaním a prípadným zahrievaním reakčných zložiek v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, ako sú napríklad aromatické uhľovodíky, napríklad benzén, metylbenzén, dimetylbenzén a pod.; halogénované uhľovodíky, napríklad trichlórmetán, tetrachlórmetán, chlórbenzén a pod.; étery, napríklad tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, l,ľ-oxybisbután, l.ľ-oxybis-(2-metoxyetán), l,2-bis(2-metoxyetoxy)etán a pod.; dipoláme aprotické rozpúšťadlá, napríklad N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, l-metyl-2-pyrolidón, pyridín, matylpyridín, dimetylpyridín, tetrahydrotiofén-1,1-dioxid a pod. alebo zmesi takýchto rozpúšťadiel. V niektorých prípadoch môže byť vhodnejšie zahrievať reakčné zložky bez rozpúšťadla. Tiež môže byť vhodné pridať k reakčnej zmesi bázu, ako napríklad terciámy amín, napríklad N,N-dietyletánamín, N-etyl-N-(l-metyletyl)-2-propánamín, 4-metylmorfolín a podobné amíny. Keď sa ako reakčné činidlo so všeobecným vzorcom (III) použije sírovodík, môže sa reakcia tiež uskutočňovať výhodne v alkanole, ako jc napríklad metanol, etanol, propanol a pod., v prítomnosti bázy, ako je hydroxid sodný alebo draselný a pod. alebo v sírouhlíku ako rozpúšťadle a v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad alkylmagnézium3

SK 278442 Β6 halogenid, napríklad etylmagnéziumbromid, alkyllítium, napríklad butyllítium, amín, napríklad N,N-dietyletánamín, karbodiimid, napríklad N,N-dicyklohexylkarbodiimid a pod. Posledná uvedená reakcia sa alternatívne môže tiež uskutočňovať v bázickom rozpúšťadle, ako je 5 napríklad pyridín a pod., v prítomnosti fosfitu, ako je napríklad difenylfofid.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) je tiež možné pripravovať pomocou reakcie 4,5,6,7-tetrahydroimidazo/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepinového derivátu so vzor- 10 com (IV) s reakčným činidlom so všeobecným vzorcom M_ľX (V), kde X má uvedený význam.

Vo všeobecnom vzorci (IV) predstavuje L° reaktívnu 20 odstupujúcu skupinu, ako je napríklad halogén, napríklad chlór alebo bróm. Ako vhodné reakčné činidlá so všeobecným vzorcom M₂X (V) je napríklad možné uviesť vodu, močovinu, tiomočovinu, tiosíran alkalického kovu, napríklad tiosíran sodný a podobné reakčné činid- 25 lá. Reakcia sa môže účelne uskutočňovať pri miešaní a prípadnom zahrievaní reakčných zložiek, ktoré sú inertné voči reakcii, ako je napríklad voda, alkanol, napríklad metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, butanol, 1,2-etándiol a pod.; alebo aromatický uhľovodík, napríklad 30 benzén, metylbenzén, dimetylbenzén a pod.; halogénovaný uhľovodík, napríklad trichlórmetán, tetrachlórmetán, chlórbenzén a pod.; éter, napríklad tetrahydrofurán,

1,4-dioxán, l,ľ-oxybisbután, l,ľ-oxybis-(2-mctoxyetán), l,2-bis(2-metoxyetoxy)etán a pod.; dipoláme a- 35 protické rozpúšťadlá, napríklad N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, 1 -metyl-2-pyrolidón, pyridín, metylpyridín, dimetylpyridín, tetrahydrotiofén-1,1-dioxid a pod. alebo zmesi takýchto rozpúšťadiel. V niektorých prípadoch však môže byť vhodné 40 uskutočňovať túto reakciu v prebytku reakčného činidla so všeobecným vzorcom (V), prípadne v prítomnosti definovaného rozpúšťadla inertného voči reakcii. Reakcia sa môže uskutočňovať najmä pri zvýšenej teplote, predovšetkým pri teplote refluxu reakčnej zmesi. Ďalej môže 45 byť vhodné pridávať k reakčnej zmesi bázu, ako je napríklad Ν,Ν-dietyletánamín, N-etyl-N-(l-metyletyl)-2-propánamín, 4-metylmorfolín a podobné amíny.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) je tiež možné získavať pomocou N-alkylácie medziproduktu so vše- 50 obecným vzorcom (VI) s reakčným činidlom so všeobecným vzorcom R'-W (VII), kde W predstavuje vhodnú reaktívnu odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, chlór, bróm alebo jód; alebo sulfonyloxyskupinu, napríklad benzénsulfonyloxy, 4-metylbenzénsulfonyloxy, 55 metánsulfonyloxyskupinu a pod.

N-alkylačná reakcia sa môže účelne uskutočňovať v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, ako je napríklad aromatický uhľovodík, napríklad benzén, metylbenzén, dimetylbenzén a pod.; nižší alkanol, napríklad me tanol, etanol, 1-butanol a pod.; ketón, napríklad 2-propanón, 4-metyl-2-pentanón a pod.; éter, napríklad

1,4-dioxán, l,ľ-oxybisetán, tetrahydrofurán a pod.; dipoláme aprotické rozpúšťadlá, napríklad N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, nitrobenzén, dimetylsulfoxid, l-metyl-2-pyrolidón, pyridín a pod., alebo zmesi takýchto rozpúšťadiel. Na zachytenie kyseliny, ktorá sa uvoľňuje počas reakcie je možné použiť prídavok vhodnej bázy, ako je napríklad uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný, nátriumhydrid alebo organická báza, ako napríklad N,N-(l-metyletyl)-2-propánamín a pod. V niektorých prípadoch môže byť vhodné pridávať do reakčnej zmesi jodidovú soľ, prednostne jodid alkalického kovu, napríklad jodid draselný. Rýchlosť reakcie je možné zvýšiť pomerne zvýšenou teplotou a miešaním.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde R¹ predstavuje zvyšok so vzorcom (a-3) a uhlíkový atóm tohto zvyšku R¹ priliehajúci k atómu dusíka nesúcemu tento zvyšok R¹, nesie aspoň jeden atóm vodíka, kde tento zvyšok je ďalej označený symbolom R¹’“, pričom príslušné zlúčeniny sú označené vzorcom (I-a), je tiež možné pripravovať pomocou redukčnej N-alkylácie medziproduktu so všeobecným vzorcom (VI) pomocou ketónu alebo aldehydu so vzorcom R¹'¹^ O (VIII). Vo všeobecnom vzorci (VIII) predstavuje R^1_b geminálny dvojmocný zvyšok odvodený zo zlúčeniny R’‘^a-H, v ktorej sú dva geminálne atómy vodíka nahradené skupinou =0.

redukčná N-alkylácia

<I-a)

(VD r'*-o (VDl)

Táto redukčná N-alkylácia sa môže uskutočňovať pomocou katalytickej hydrogenizácie reakčných zložiek vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii použitím postupov katalytickej hydrogenizácie, ktoré sú známe. Reakčná zmes sa môže miešať a/alebo zahrievať, aby sa zvýšila reakčná rýchlosť. Ako vhodné rozpúšťadlá je napríklad možné uviesť vodu, alkanoly s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad metanol, etanol, 2- propanol a pod.; étery, napríklad 1,4-dioxán a pod.; halogénované uhľovodíky, napríklad trichlórmetán a pod.; dipoláme aprotické rozpúšťadlá, napríklad Ν,Ν-dimetylformamid, dimetylsulfoxid a pod.; estery, napríklad etylacetát a pod. alebo zmesi takýchto rozpúšťadiel. Pod označením známy postup katalytickej hydrogenizácie sa rozumie reakčný postup prebiehajúci pod atmosférou vodíka, v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je napríklad paládium na aktívnom uhlí, platina na aktívnom uhlí a pod. Aby sa zabránilo nežiaducej ďalšej hydrogenizácii určitých funkčných skupín prítomných v reakčných činidlách a reakčných produktoch, môže byť výhodné pridávať k reakčnej zmesi katalytický jed, napríklad tiofén a pod. Alternatívne sa táto redukčná N-alkylácia môže uskutočňovať pomocou známych redukčných postupov tak, že sa miešaná a prípadne zahrievaná zmes reakčných činidiel nechá reagovať s redukčným činidlom, ako napríklad nátriumbórhydridom, nátriumkyanobórhydridom, kyselinou mravčou alebo jej soľou, predovšetkým amónnou soľou.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde X predstavuje síru, kde tieto zlúčeniny sú reprezentované vše4 obecným vzorcom (I-b-2), je možné pripravovať tionáciou zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), kde X predstavuje kyslík, kde tieto zlúčeniny sú reprezentované všeobecným vzorcom (I-b-1) použitím 2,4-bis(4-metoxyfenyl)-l,3-diti(a-2),4-difosfetán-2,4-disulfidu (Lawesso- 5 nove reakčné činidlo) vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii. Takéto rozpúšťadlá sú napríklad aromatické uhľovodíky, napríklad benzén, metylbenzén, dimetylbenzén, dipoláme aprotické rozpúšťadlá, napríklad hexametylfosfortriamid (HMPA) a podobné rozpúš- 10 ťadlá.

s*»

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-b-2) je alternatívne možné pripravovať tionáciou zlúčenín so všeobecným vzorcom (I-b-1) pentasulfidom fosforečným.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-b-2) je tiež možné získať pomocou priamej tiácie tetrahydroimidazo/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepínu so všeobecným vzorcom (IX) elementárnou sírou pri zvýšenej teplote.

Táto reakcia sa účelne uskutočňuje bez rozpúšťadla pri teplote nad 200 °C, výhodne pri teplote v rozmedzí od 230 do 250 °C.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-b-2) je možné 35 alternatívne pripravovať pomocou kombinovanej redukcie - tiokarbonylácie 9-nitrobenzodiazepínu so všeobecným vzorcom (X) v prítomnosti sulfidu alkalického kovu alebo sírovodíka a sírouhlíka.

Táto redukčná - tiokarbonylačná reakcia sa môže účelne uskutočňovať miešaním reakčných zložiek v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, prípadne pri zvýšenej teplote.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) je tiež možné pripravovať pomocou cyklizácie benzimidazolu so všeobecným vzorcom (XI) vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, prípadne za prítomnosti bázy a prípadne pri zvýšenej teplote.

cyklizácia (I)

Vo všeobecnom vzorci (XI) predstavuje W reaktívnu odstupujúcu skupinu, už definovanú. Cyklizačná reakcia 55 sa môže uskutočňovať pomocou miešania a prípadne zahrievania východiskovej zlúčeniny. Ako vhodné rozpúšťadlá je napríklad možné uviesť aromatické uhľovodíky, napríklad benzén, metylbenzén, dimetylbenzén a pod.; halogénované uhľovodíky, napríklad trichlórmetán, tetrachlórmetán, chlórbenzén a pod; étery, napríklad tetrahydrofurán, 1,4-dioxán a pod.; dipoláme aprotické rozpúšťadlá, napríklad N,N-dimetylformamid, acetonitril, dimetylsulfoxid, pyridín a pod. Ako vhodné bázy sa pri tejto cyklizačnej reakcii môžu účelne použiť napríklad uhličitany, hydrogénuhličitany, hydroxidy, oxidy, aminy, hydridy, alkalické kovy alebo kovy alkalických zemín a pod. V niektorých prípadoch môže byť vhodné pridávať k reakčnej zmesi jodidovú soľ, prednostne jodid alkalického kovu, napríklad jodid draselný.

Vo všetkých skôr uvedených aj ďalej uvedených postupoch sa reakčné produkty môžu izolovať z reakčnej zmesi a prípadne ďalej čistiť pomocou metód, ktoré sú v tomto odbore obvyklé.

Mnohé medziprodukty a východiskové látky na uvedené preparačné postupy sú známe zlúčeniny, ktoré je možné pripravovať v tomto odbore pomocou bežných metód prípravy týchto alebo podobných zlúčenín. Niektoré medziprodukty sú nové. Nasleduje podrobnejší opis mnohých z týchto metód.

Medziprodukty' so všeobecným vzorcom (II) je možné všeobecne pripravovať z 9-aminobenzodiazepinu so všeobecným vzorcom (Π-a) a pomocou N-alkylačných postupov, ako sú uvedené postupy v súvislosti s prípravou zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) a (I-a), z medziproduktu so všeobecným vzorcom (VI), použitím alkylačného činidla so všeobecným vzorcom (VII) alebo aldehydu alebo ketónu so všeobecným vzorcom (VIII).

r'.w (VII) alebo

----------------- (H) k‘*=O (VIII)

S cieľom zjednodušiť nasledujúce reakčné schémy sú N-alkylované medziprodukty, v ktorých R¹ má význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) a N⁴-nesubstituované medziprodukty (v ktorých R¹ je vodík) reprezentované vzorcom, v ktorom N⁴ je substituovaný zvyškom H^1h, kde R^1M predstavuje R¹ alebo vodík. V medziproduktoch so všeobecným vzorcom (XII), (XIII), (XV), (XVI), (XVIII) a'(XIX), uvedených v schéme 1, znamená R^IH tiež zvyšok so všeobecným vzorcom (a-5) alebo (a-6) o I!

-C

(a-5)

Tieto amidové medziprodukty sa účelne pripravujú pomocou známych N-acylačných postupov z príslušných medziproduktov, kde R^ltq predstavuje vodík a je možné ich redukovať na príslušné N-alkylované medziprodukty komplexnými hydridmi kovov alebo hydridmi ako je to opísané v reakčnom stupni Λ schémy 1. Vo všetkých nasledujúcich reakčných schémach je možné medziprodukty, v ktorých R^1H predstavuje vodík, tiež previesť na medziprodukty, v ktorých R^1H predstavuje R¹, pomocou opísaných N-alkylačných postupov, použitím alkylačného činidla so všeobecným vzorcom R'-W (VII) alebo aldehydu, alebo ketónu so všeobecným vzorcom R^l_b = O (VIII).

Medziprodukty so všeobecným vzorcom (Π-H), kde tieto medziprodukty zahŕňajú medziprodukty so všeobecným vzorcom (II) a (Π-a), je možné všeobecne pripravovať pomocou reakčných stupňov znázornených v ďalej uvedenej reakčnej schéme 1. 5

Schéma 1

A: redukcia nitrozlúčeniny na aminozlúčeninu (ak R^1H znamená acyl, tiež redukcia amidu na amín)

B: nitrácia

C: cyklizácia

D: aktivácia -OH na -W

E: N-alkylácia: R^1hNH-CH(R²)-CH(R³)OH (XXI)

Anilínové deriváty je podľa uvedenej reakčnej schémy možné získavať pomocou redukcie príslušných derivátov nitrobenzénu použitím známych redukčných postupov, ktorými sa z nitrozlúčenín pripravujú amíny (reakčný stupeň A). Táto reakcia sa môže účelne uskutočňovať tak, že sa na nitrobenzén pôsobí redukčným činidlom, ako napríklad komplexným hydridom kovu, napríklad lítiumalumíniumhydridom; napríklad dibómanom, alumíniumhydridom a pod. v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, napríklad l,ľ-oxybisetáne, tetrahydrofuráne, 1,4-dioxáne, 1,2-dimetoxyetáne a pod., prípadne v prítomnosti pomocného rozpúšťadla, ako je napríklad aromatický uhľovodík, napríklad benzén, metylbenzén a pod., prípadne pri zvýšenej teplote. Táto redukcia sa alternatívne môže uskutočňovať tak, že sa na nitrobenzénový derivát pôsobí ditioničitanom sodným, sulfidom sodným, hydrogénsulfidom sodným, chloridom titanitým a podobnými redukčnými činidlami, vo vhodnom rozpúšťadle, predovšetkým vo vode.

Táto redukcia nitroderivátov na aminoderiváty sa môže tiež uskutočňovať pomocou známych postupov katalytickej hydrogenizácie. Táto redukcia sa môže uskutočňovať napríklad tak, že sa reakčné zložky miešajú pod atmosférou vodíka a v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad paládium na uhlí, platina na uhlí, Raneyov nikel a podobných katalyzátorov. Ako vhodné rozpúšťadlá je napríklad možné uviesť vodu, alkanoly, napríklad metanol, etanol a pod., estery, napríklad etylacetát a pod. Aby sa zvýšila reakčná rýchlosť redukcie, môže byť výhodné zvýšiť teplotu a/alebo tlak. Nežiaducej ďalšej hydrogenizácii určitých funkčných skupín v reakčných zložkách a reakčných produktoch je možné zabrániť prídavkom katalytického jedu, napríklad tiofénu a pod. k reakčnej zmesi.

Nitrobenzénové deriváty v uvedenej reakčnej schéme 1 je možné pripravovať z benzénamínových derivátov pomocou známych nitračných postupov (reakčný stupeň B). Tak napríklad je možné východiskové látky nitrovať pôsobením koncentrovanej dymivej kyseliny dusičnej v prítomnosti koncentrovanej kyseliny sírovej a prípadne v prítomnosti pomocného rozpúšťadla, ako sú napríklad halogénové uhľovodíky, napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán a podobné rozpúšťadlá. Nitráciu je možné v niektorých prípadoch uskutočňovať tiež tak, že sa pridá soľ kyseliny dusičnej s východiskovou látkou ku koncentrovanej kyseline sírovej.

Benzodiazepínové deriváty so všeobecným vzorcom (ΙΙ-Η), (XII) a (XIII) je možné získať z príslušných anilínových derivátov so všeobecným vzorcom (XIV), (XV) a (XVI) (reakčný stupeň C) pomocou cyklizačných postupov, ako sú tie, ktoré sú opísané v súvislosti s prípravou zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) z medziproduktov so všeobecným vzorcom (XI). Tieto anilínové deriváty, v ktorých W predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, už definovanú, je možné pripravovať z príslušných alkanolov pôsobením halogenizačného činidla, ako je napríklad tionylchlorid, fosforylchlorid, chlorid fosforitý a pod. alebo pôsobením sulfonylačného činidla, napríklad metánsulfonylchloridu, 4-metylbenzénsulfonylchloridu a pod. (reakčný stupeň

D). Tieto alkanoly je možné pripravovať pomocou N-alkylácie vhodne substituovaných benzénových derivátov so všeobecným vzorcom (XX), (XXII) alebo (XXIII) derivátmi aminoetanolu so všeobecným vzorcom R^mNH- -CH(R²)-CH(R³)-OH (XXI) použitím známych N-alkylačných postupov, ktoré sú opísané (reakčný stupeň E).

Medziprodukty so všeobecným vzorcom (II-H) je tiež možné získať pomocou reakčných stupňov znázornených v reakčnej schéme 2. Reakčné stupne označené písmenami A až D sú analogické ako reakčné stupne opísané v reakčnej schéme 1.

Napríklad medziprodukty so všeobecným vzorcom (II-H) je tiež možné pripravovať z 9-amino- alebo 9-nitrobenzodiazepin-5-ónu so všeobecným vzorcom (XXIV) alebo (XXV) pomocou redukcie komplexných hydridom kovu, napríklad lítiumalumíniumhydridom a pod vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad 1,2-dimetoxymetán, l,ľ-oxybis(2-metoxyetán), 2,5,8,11-tetraoxadodekán, metoxybenzén a podobné rozpúšťadlá (reakčné stupne F a G). Na urýchlenie redukcie môže byť vhodné používať prebytok redukčného činidla a uskutočňovať reakciu pri zvýšenej teplote reakčnej zmesi, predovšetkým pri teplote spätného toku.

Medziprodukty so všeobecným vzorcom (XXV) je možné alternatívne pripravovať z príslušným spôsobom substituovaných derivátov nitrobenzénu so všeobecným vzorcom (XXXVI) pomocou kondenzácie (reakčný stupeň H) použitím diamino-reakčného činidla so vzorcom R^1HNH-CH(R²)-CH(R³)-NH₂ (XXXVII) v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, ako je napríklad alkanol, napríklad metanol, 2-propanol, 1-butanol a pod.; aromatický uhľovodík, napríklad benzén, metylbenzén, dimetylbenzén a pod.; halogénovaný uhľovodík, napríklad trichlórmetán, tetrachlórmetán, a pod.;

éter, napríklad tetrahydrofúrán, 1,4-dioxán, l,ľ-oxybisbután, l,ľ-oxybis(2-metoxyetán) a pod.; ketón, napríklad 2-propanón, 4-metyl-2-pentanón a pod.; dipoláme aprotické rozpúšťadlo, napríklad N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, a pod. alebo zmes takýchto rozpúšťadiel. Môže byť výhodné pridať k reakčnej zmesi bázu, ako je napríklad uhličitan kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný a pod. Kondenzácia sa účelne uskutočňuje pri zvýšenej teplote, predovšetkým pri teplote spätného toku reakčnej zmesi.

V nasledujúcej reakčnej schéme sú písmenami F, G, H a (I) označené tieto stupne: F: redukcia amidu na amín

G: redukcia nitroderivátu na amín amidu na amín

H: cyklizácia; R^ih-NH-CH(R2)-CH(R³)-NIL (XXXVII) I: N-acylácia; R^,h-NH-CH(R2)-CH(R³)-OH (XXI)

Schéma 2

OOOV) (XXV) (XXVI)

(XXVU) 4	oocvnn	(XXIX)
íD	° 1 ”	1 b
NH, Á κ· λ /AŽ8’ K O \1H	/¼¼ ~ K o \h	Λ Ό 'RIH
(XXX)	(XXM)	(ΧΧΧΠ)
NH, .. X™· /-¼	NO, Ä
(xxxun	(XXXIV)	(XXXV)

Amidové deriváty so všeobecným vzorcom (XXX), (XXXI), (XXXII) v uvedenej reakčnej schéme je možné účelne pripravovať pomocou N-acylácie etanolamínu so všeobecným vzorcom R^1h-NH-CH(R²)-CH(R³)-OH (XXI) vhodne substituovaným derivátom kyseliny 2-aminobenzoovej so všeobecným vzorcom (XXXIII), (XXXIV) alebo (XXXV), kde Ľ predstavuje hydroxyskupinu alebo odstupujúcu skupinu, ako je napríklad halogén, napríklad chlór alebo bróm, alkylkarbonyloxyskupinu, napríklad acetyl, alkoxyskupinu, napríklad metoxy, etoxy a pod. alebo imidazoly 1 skupinu a podobné odstupujúce skupiny. Táto N-acylačná reakcia (reakčný stupeň I) sa môže uskutočňovať miešaním reakčných zložiek v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, prípadne pri zvýšenej teplote. V týchto prípadoch, keď L¹ predstavuje hydroxyskupinu, sa N-acylácia môže tiež uskutočňovať tak, že sa na reakčné zložky pôsobí amidotvomým činidlom, ako je napríklad N,N-dicyklohexylkarbodiimid (DCC), prípadne v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad hydroxybenzotriazol, (HOBT) alebo 4-dimetylaminopyridín (DMAP; 2-chlór-l-metylpyridíniumjodid, l,ľ-karbonylbis/lH-imidazol/, Ι,Γ-sulfonyl bis/lH-imidazol/ a podobné reakčné činidlá. Vhodné rozpúšťadlá sú halogénované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán, trichlórmetán a pod.; étery, napríklad tetrahydrofurán, 1,4-dioxán a pod; dipoláme aprotické rozpúšťadlá, napríklad N.N-dimetylformamid, N,N-dimctylacetamid, pyridín a pod. alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.

Medziprodukty so všeobecným vzorcom (II-H), kde R³ predstavuje atóm vodíka, kde tieto medziprodukty je možné reprezentovať všeobecným vzorcom (II-H-alfa)

je tiež možné pripraviť z benzodiazepíndiónu so všeobecným vzorcom (XXXVIII)

pomocou uvedených redukčných postupov, v súvislosti s prevádzaním medziproduktov so všeobecným vzorcom (XXIV) alebo (XXV) na medziprodukt so všeobecným vzorcom (Π-H). Medziprodukty so všeobecným vzorcom (XXXVIII) je všeobecne možné pripravovať pomocou reakčných postupov znázornených na schéme 3.

Vo všetkých nasledujúcich reakčných schémach sú zlúčeniny, v ktorých R³ predstavuje vodík, označené príponou -alfa k ich číselnému označeniu.

Písmenami J, K a L sú v schéme 3 označené tieto postupy:

J: redukcia nitroderivátu na amín a/alebo alifatického amidu na amín

K: cyklizácia na benzodiazepíndión

L: N-acylácia R^1h-NH-CH(R²)-COOR (XLVII)

Schéma 3

V mnohých derivátoch znázornených v schéme 3, napríklad v derivátoch so všeobecným vzorcom (XXXVIII), (XXXIX), (XL), (XLI), (XLII) a (XLIII) je ďalej možné selektívne redukovať funkčné skupiny, ako nitroskupinu, cstcrovú skupinu a/alebo alifatickú

SK 278442 Β6 amidovú skupinu, v prítomnosti aromatickej amidovej skupiny (reakčný stupeň J). Táto selektívna redukcia sa môže uskutočňovať tak, že sa na vhodnú východiskovú látku pôsobí komplexným hydridom kovu, ako je napríklad lítiumalumíniumhydrid, v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, ako je napríklad tetrahydrofurán, 1,4-dioxán a pod. Alternatívne sa môže selektívna redukcia uskutočňovať tiež tak, že sa na vhodnú východiskovú látku pôsobí nátrium(bis-2-metoxyetoxy)alumíniumhydridom alebo nátriumbórhydridom v prítomnosti vhodnej soli kovu, napríklad chloridu vápenatého, chloridu céritého, chloridu hlinitého, chloridu zirkoničitého a podobných solí kovov, v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, predovšetkým v éteri.

Benzodiazepíndióny v schéme 3 je možné získať pomocou cyklizácie (reakčný stupeň K) príslušných acyklických medziproduktov so všeobecným vzorcom (XLI), (XL11) a (XL111), kde R predstavuje skupinu, ako alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylskupinu, ktorá sa uskutočňuje tak, že sa

a) tieto deriváty zahrievajú v neprítomnosti rozpúšťadla pod inertnou atmosférou, prípadne pri zníženom tlaku,

b) na ne pôsobí bifunkčnýn katalyzátorom, ako je napríklad kyselina ostová, 2-hydroxypyridín, pyrazol,

1,2,4-triazol a pod., v reakčnom rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, ako je napríklad aromatický uhľovodík, napríklad metylbenzén, dimetylbenzén a pod., prípadne pri zvýšenej teplote a

c) hydrolyzuje ester a potom sa pôsobí vhodnou kyselinou, ako je napríklad halogenovodíková kyselina, napríklad kyselina chlorovodíková; kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobné kyseliny na príslušnú karboxylovú kyselinu (R=H); alebo sa pôsobí halogenizačným činidlom, ako je napríklad tionylchlorid a pod.

Tieto medziprodukty je možné pripravovať z vhodným spôsobom substituovaných chránených aminokyselín so všeobecným vzorcom R^ih-(NH-CH(R²)-COOR (XLVII), kde R predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylskupinu, pomocou N-acylačnej reakcie (reakčný stupeň L), pri použití vhodne substituovaného derivátu anhydridu kyseliny izatovej alebo kyseliny 2-aminobenzoovej. Reakčné zložky sa miešajú pri teplote spätného toku v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, ako je napríklad trichlórmetán, pyridín a podobné rozpúšťadlá.

Medziprodukty so všeobecným vzorcom (II-H-alfa) je možné alternatívne pripravovať z derivátov benzodiazepin-2-ónu pomocou postupov opísaných v schéme 4.

Schéma 4

Podstatou stupňa M v schéme 4 je N-alkylácia zlúčeniny so všeobecným vzorcom R^1hNH-CH(R²)-COOR (XLVI).

Medziprodukty so všeobecným vzorcom (II-H), kde 5 R³ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kde tento zvyšok je označený ako R³'¹ a kde tieto medziprodukty sú charakterizované všeobecným vzorcom (Il-b)

je možné pripravovať pomocou redukcie aminu so všeobecným vzorcom (XXIV-b) alebo imínu so všeobecným vzorcom (LVII) pomocou opísaných redukčných postupov, v súvislosti s prípravou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (II-H) zo zlúčenín so všeobecným vzorcom (XXIV) alebo (XXV).

(XXT/.J) (LVK)

Imín so všeobecným vzorcom (LVII) je možné pripravovať pomocou redukcie nitroderivátu so všeobecným vzorcom (LVII) v prítomnosti vodíka a vhodného kovového katalyzátora, ako je napríklad paládium na uhlí, oxid platiny a iné katalyzátory. Ketón so všeobecným vzorcom (LVIII) je možné pripravovať z 2-amino-3-nitrobenzoovej kyseliny alebo jej funkčného derivátu so všeobecným vzorcom (XXXIV) a alfa-aminoketónu so všeobecným vzorcom (LIX) pomocou známych N-acylačných postupov.

(XXXIV) (LVDl)

Medziprodukty so všeobecným vzorcom (IV) je všeobecne možné pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca (I-b-1) pomocou reakcie s halogenizačným činidlom, ako je napríklad fosforylchlorid, chlorid fosforitý, bromid fosforitý, tionylchlorid, oxalylchlorid a podobné reakčné činidlá, pripadne pri zvýšenej teplote, predovšetkým pri teplote refluxu reakčnej zmesi a prípadne v prítomnosti bázy, ako je napríklad uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný, uhličitan draselný a pod. Reakcia sa môže uskutočňovať v prebytku halogenizačného reakčného činidla, ako rozpúšťadla. Prípadne sa môže takisto používať rozpúšťadlo, ktoré je inertné voči reakcii, ako je napríklad aromatický uhľovodík alebo éter.

a-b-i)

(IV)

Medziprodukty so všeobecným vzorcom (VI) je možné pripravovať z medziproduktu so všeobecným vzorcom (ΙΙ-a) pomocou kondenzácie s reakčným činidlom so všeobecným vzorcom L-C(=X)-L (II), opísaným spôsobom na prípravu zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) z medziproduktov so všeobecným vzorcom (II).

β.» axn (txm ww

Medziprodukty so všeobecným vzorcom (VI) je možné získať z benzylovanej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-c) pomocou známych hydrogenolytických postupov.

Debenzylačná reakcia sa môže uskutočňovať miešaním zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-c) vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, v prítomnosti vhodného kovového katalyzátora a pod atmosférou vodíka. Ako vhodné rozpúšťadlá je napríklad možné uviesť alkanoly, napríklad metanol, etanol a pod.; estery karboxylových kyselín, napríklad etylacetát; karboxylové kyseliny, napríklad octovú, kyselinu propánovú a pod. Ako príklady vhodných kovových katalyzátorov je možné uviesť paládium na uhlí, platinu na uhlí a podobné katalyzátory. Aby sa zabránilo ďalšej hydrogenizácii východiskovej látky a/alebo reakčného produktu, môže byť vhodné pridávať k reakčnej zmesi katalytický jed, napríklad tiofén.

Medziprodukty so všeobecným vzorcom (VI), kde X predstavuje síru, kde tieto medziprodukty sú charakterizované všeobecným vzorcom (VI-b-2), je možné pripravovať tionáciou medziproduktu so všeobecným vzorcom (VI-b-1) pomocou uvedených postupov v súvislosti s prípravou zlúčenín so všeobecným vzorcom (I-b-2) zo zlúčenín so všeobecným vzorcom (I-b-1).

(VI-b-l) (Vl-b-2)

Medziprodukty so všeobecným vzorcom (XII), kde R^ih predstavuje vodík, kde tieto medziprodukty sú charakterizované všeobecným vzorcom (ΧΙΙ-a), je tiež možné získať pomocou reakcie substituovaného nitrobenzénu so všeobecným vzorcom (LX) a diaminoreakčného činidla so všeobecným vzorcom (LXI). V tomto prípade predstavuje Y buď atóm vodíka alebo odštiepiteľnú chrániacu skupinu, ako je napríklad alkylkarbonylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, napríklad acetyl trichlóracetyl a pod., benzylovú skupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, napríklad 1,1-dimetyletoxykarbonyl a podobné skupiny, ktoré sa obvykle používajú na ochranu aminoskupiny.

Táto reakcia sa môže účelne uskutočňovať kondenzáciou diamínového reakčného činidla so všeobecným vzorcom (LXI) s nitrobenzénom so všeobecným vzorcom (LX) a potom sa prípadne odštiepi chrániaca skupina alkalickou alebo kyslou hydrolýzou alebo katalytickou hydrogenizáciou a takto získaný medziprodukt so všeobecným vzorcom (LXII) sa redukuje. Kondenzačná reakcia sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, ako je napríklad alkanol, napríklad metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol a pod.; aromatický· uhľovodík, napríklad benzén, metylbenzén, dimetylbenzén a pod.; halogenovaný uhľovodík, napríklad trichlórmetán, tetrachlórmetán a pod.; éter, napríklad tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, 1,1-oxybisbután, 1,ľ-oxy(2-metoxyetán) a pod.; ketón, napríklad 2-propanón, 4-metyl-2-pentanón a pod.; dipoláme aprotické rozpúšťadlo, napríklad N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, dimetylsulfoxid a pod. alebo zmesi takýchto rozpúšťadiel. K reakčnej zmesi môže byť výhodné pridávať bázu, ako je napríklad uhličatan alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný a pod. Kondenzačná reakcia sa môže účelne uskutočňovať pri zvýšenej teplote, predovšetkým pri teplote refluxu reakčnej zmesi. Redukcia pri uvedenom postupe sa môže uskutočňovať tak, že sa intermediáme imíny nechajú reagovať s vhodným redukčným činidlom, napríklad nátriumbórhydridom, nátriumkyanobórhydridom a podobnými redukčnými činidlami.

Vo všetkých uvedených reakčných schémach sa pod chemickými názvami rozumejú zmesi všetkých možných stereochemicky izomémych foriem, zmesi určitého počtu možných stereochemicky izomémych foriem, ako napríklad diastereomérne zmesi, enantioméme zmesi, napríklad racemáty a zmesi obohatené o určitý enantiomér, ako aj čisté izoméme formy so základnou molekulárnou štruktúrou.

Stereochemicky izoméme formy medziproduktov opísaných v uvedených reakčných schémach a zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) je možné získať pomocou známych postupov. Napríklad diastereoizoméry je možné deliť pomocou fyzikálnych separačných metód, ako je napríklad destilácia, selektívna kryštalizácia, chromatografických techník, ako je napríklad protiprúdová distribúcia, kvapalinová chromatografia a podobných techník.

Enantioméme čisté medziprodukty je možné získať z enantioméme čistých izomémych foriem príslušných východiskových látok, pri predpoklade, že nasledujúce reakcie prebiehajú stereošpecificky. Osobitne zaujímavé enantiomericky čisté východiskové látky na použitie pri reakciách znázornených v uvedených schémach sú aminokyseliny a/alebo ich substituované deriváty, so všeobecným vzorcom R^1hNH-CHR²-COOR (XLVII) a príslušné aminoalkoholy a/alebo ich substituované deriváty so všeobecným vzorcom R^ihNH-CH(R²)-CH(R³)OH (XXI).

Enantioméme čisté medziprodukty je tiež možné pripraviť pomocou delenia príslušných racemátov, napríklad selektívnej kryštalizácie ich diastereomémych solí s opticky aktívnymi štiepickými činidlami, chroma9

SK 278442 Β6 tografie diastereomémych derivátov, chromatografie racemátov na chirálnej stacionárnej fáze a podobných techník.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) vykazujú antivírusové a predovšetkým antiretrovírusové vlastnosti. 5 Až donedávna boli retrovírusy považované za patogénne činidlá spôsobujúce choroby mnohých teplokrvných živočíchov s výnimkou ľudí, na rozdiel od vírusov, o ktorých je už pomerne dlho známe, že spôsobujú tiež veľký počet chorôb ako teplokrvných živočíchov, tak aj ľudí. 10 Od vtedy, čo sa zistilo, že retrovírus HIV (Human Immunodeficiency Vírus), ktorý je tiež známy pod označením LAV, HTLV-III alebo ARV, je etiologickým činidlom syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndróme), ktorý postihu- 15 je ľudí, sa venuje retrovírusovým infekciám a liečeniu pacientov, ktorí nimi trpia, najvyššia pozornosť. HIV vírus prednostne infikuje ľudské bunky T-4 a ničí alebo mení ich normálnu funkciu, predovšetkým pri koordinácii imunitného systému. V dôsledku toho sa stále zni- 20 žuje počet buniek T-4 infikovaného pacienta, ktoré sa navyše správajú abnormálne. Imunologický systém je preto neschopný potlačiť infekcie a neoplazmy a pacient infikovaný HIV obvykle umiera na príležitostné infekcie, ako sú zápaly pľúc, alebo na rôzne druhy rakoviny, skôr 25 ako na priamy následok HIV infekcie. Iné choroby spojené s HIV infekciou zahrnujú trombocytopéniu, Caposiho sarkóm a infekcie centrálneho nervového systému, ktoré sú charakteristické progresívnou demyelináciou, ktorá vedie k demencii a k takým symptómom, ako je 30 napríklad progresívna dysatria, ataxia a dezorientácia. HIV infekcia je tiež spájaná s periférnou neuropatiou, progresívnou generalizovanou lymfadenopatiou (PGL) a ARC (AIDS-related complex). Antivírusové a predovšetkým antiretrovírusové vlastnosti, najmä potom vlast- 35 nosti proti HIV, ktoré zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) vykazujú, predurčujú tieto zlúčeniny na to, aby sa použili ako užitočné antivírusové chemoterapeutiká na profylaxiu alebo liečenie teplokrvných živočíchov trpiacich vírusovými infekciami, predovšetkým na liečenie 40 ľudí infikovaných vírusom HIV.

Vďaka antivírusovým a predovšetkým antiretrovírusovým vlastnostiam sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), ich farmaceutický vhodné soli a stereochemicky izoméme formy užitočné pri liečení teplokrvných živočí- 45 chov infikovaných vírusmi, predovšetkým retrovírusmi alebo pri ich profylaxii. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť všeobecne užitočné pri liečení teplokrvných živočíchov infikovaných vírusmi, ktorých existencia je sprostredkovaná alebo závisí od enzýmu reverzná trans- 50 kritptáza. Ako príklady humánnych retrovírusových infekcií je možné uviesť HIV a HTLV-I (humánny T-lymfotropický vírus typu I), ktorý spôsobuje leukémiu a lymfóm. Ako príklady nehumánnych zvieracích retrovírusových infekcií je možné uviesť FeLV (vírus mačacej 55 leukémie), ktorý spôsobuje leukémiu a imunitné nedostatočnosti. Ako choroby, ktorým je možné predchádzať alebo ktoré je možné liečiť pomocou zlúčenín podľa tohto vynálezu, je možné uviesť predovšetkým choroby spojené s HIV a inými patogénnymi retrovírusmi, ktoré zahr- 60 nujú AIDS, ARC, progresívnu generalizovanú lymfadenopatiu (PLC) a chronické choroby CNS spôsobené retrovírusmi, ako je napríklad demencia sprostredkovaná HIV a roztrúsená skleróza.

Zlúčeniny je možné spracúvať na rôzne farmaceutic- 65 ké formy vhodné na podávanie pacientom. Pri príprave farmaceutických prípravkov podľa tohto vynálezu sa účinné množstvo zlúčeniny vo forme bázy alebo vo forme adičnej soli (účinná zložka) dokonale zmieša s farmaceutický vhodným nosičom, kde tento nosič môže mať rôzne podoby v závislosti od druhu prípravku a spôsobu jeho podávania. Tieto farmaceutické prípravky majú účelne podobu jednotkových dávkovacích foriem, predovšetkým na orálne, rektálne podávanie alebo podávanie vo forme parenterálnych injekcií. Pri príprave prípravkov orálneho podávania sa môžu používať zvyčajne farmaceutické médiá, ako je napríklad voda, glykol, oleje, alkohol a pod., v prípade kvapalných prípravkov orálneho podávania, ako napríklad suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo pevné nosiče, ako sú škroby, cukry, kaolín, mazadlá, spojivá, dezintegračné činidlá a pod., v prípade práškov, piluliek, kapsúl a tabliet. Vzhľadom na ľahkosť podávania predstavujú tablety a kapsulky najvýhodnejšiu orálnu jednotkovú dávkovaciu formu. V tomto prípade sa samozrejme používajú pevné farmaceutické nosiče. V prípade parenterálnych prípravkov bude nosič obvykle zahrnovať sterilnú vodu, aspoň ako hlavnú súčasť, napriek tomu, že je možné pridávať je ďalšie prísady, napríklad na zvýšenie rozpustnosti. Injekčné roztoky je napríklad možné pripravovať použitím soľného roztoku, roztoku glukózy, alebo zmesi roztoku soli a roztoku glukózy, ako nosiča. Takisto sa môžu pripravovať injekčné suspenzie, kde v týchto prípadoch sa používajú vhodné kvapalné nosiče, suspenzné činidlá a pod. V prípade prípravkov vhodných na perkutánne podávanie, obsahuje nosič obvykle činidlo zvyšujúce penetráciu a/alebo vhodné namáčacie činidlo, prípadne v zmesi s malými množstvami akýchkoľvek iných vhodných prísad, ktoré nemajú podstatný škodlivý účinok na pokožku. Tieto prísady môžu uľahčovať podávanie na pokožku a/alebo môžu uľahčovať prípravu týchto prípravkov. Prípravky tohto typu je možné podávať rôznymi spôsobmi, napríklad ako transdermálne náplasti, miestne nánosy alebo ako masti. Vzhľadom na vyššiu rozpustnosť vo vode sú na výrobu vodných prípravkov skôr vhodné adičné soli zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), ako príslušné voľné bázy.

Uvedené farmaceutické prípravky sa výhodne spracúvajú na jednotkové dávkovacie formy, ktoré uľahčujú podávanie a umožňujú dosiahnuť rovnomerné dávkovanie. Pod pojmom jednotková dávkovacia forma sa v tomto opise a nárokoch rozumie oddelená jednotka vhodná ako jednotka dávkovania, ktorá obsahuje vždy dopredu určené množstvo účinnej prísady , ktoré je vypočítané tak, aby sa s ním mohol dosiahnuť požadovaný terapeutický účinok. Okrem účinnej prísady obsahuje jednotková dávkovacia forma tiež farmaceutický nosič. Ako príklady jednotkových dávkovacích foriem je možné uviesť tablety (vrátane ryhovaných a potiahnutých tabliet), kapsulky, pilulky, prášky, oblátky, injekčné roztoky a suspenzie, čajové lyžičky, polievkové lyžice a pod.; a ich nádobky.

Predložený vynález sa tiež týka spôsobu liečenia vírusových chorôb teplokrvných živočíchov, ktorý sa vyznačuje tým, že sa pacientom, ktorí týmito chorobami trpia podáva protivírusovo účinné množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), jej farmaceutický vhodnej adičnej soli s kyselinou alebo stereoizomémej formy. Odborníci v odbore liečenia vírusových chorôb sú schopní ľahko určiť protivírusovo účinné množstvo týchto zlúčenín na základe výsledkov skúšok, ktoré sú uvedené v tomto opise. Všeobecne sa za účinné množstvo považuje množstvo od 0,1 do 200 mg/kg a predo

SK 278442 Β6 všetkým od 1 do 50 mg/kg telesnej hmotnosti. Môže byť vhodné podávať požadovanú dávku vo forme dvoch, troch, štyroch alebo viacerých čiastočných dávok rozložených vo vhodných intervaloch počas dňa. Tieto čiastočné dávky je možné spracovať na jednotkové dávkovacie formy, ktoré napríklad obsahujú 1 až 1 000 mg a predovšetkým 5 až 200 mg účinnej zložky.

Nasledujúce príklady bližšie objasňujú rôzne aspekty tohto vynálezu. Majú len ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú. Ak nie je uvedené ináč, rozumejú sa pod všetkými dielmi diely hmotnostné.

Príklady uskutočnenia vynálezu

A. Príprava medziproduktov

Príklad 1

a) Roztok 2,6 dielu metyl 2-bróm-3-nitrobenzoátu, 1,75 dielu N-/(2-amino-l-metyl)etyl/benzénmetánamínu a 1,06 dielu uhličitanu sodného v dieloch 1-butanolu sa pol hodiny mieša pri teplote refluxu. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa zriedi 20 dielmi vody. Produkt sa extrahuje trichlórmetánom (2 x 30 dielov) a spojené extrakty sa vysušia, preflltrujú a odparia. Zvyšok sa prevedie na hydrochlorid. Produkt sa odfiltruje, premyje 2-propanolom a vysuší. Získa sa 3,4 dielu (89,5 %) metyl 2-((2-metyl-2-((fenylmetyl)amino)etyl)amino)-3-nitrobenzoáthydrochloridu s teplotou topenia 204 °C (medziprodukt 1).

b) Zmes 3,8 dielu medziproduktu 1, 15 dielov 2N hydroxidu sodného a 4 dielov 2-propanolu sa 1 hodinu mieša pri teplote refluxu, Počas refluxovania sa pridá roztok 3 dielov koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 5 dielov vody. Po ochladení sa vyzrážaný produkt odfiltruje, premyje vodou a prekryštalizuje z kyseliny octovej. Získajú sa 3 diely (82 %) 2-((2-metyl-2-((fenylmetyl)amino)etyl)amino)-3-nitrobenzoovej kyseliny s teplotou topenia 227 °C (medziprodukt 2).

c) Zmes 189,3 dielu medziproduktu 2, 400 dielov tionylchloridu a 400 dielov metylbenzénu sa 2 hodiny mieša pri teplote reflexu. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa vyberie do 600 dielov metylbenzénu. Zmes sa neutralizuje vodným hydrogénuhličitanom sodným. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a skoncentruje. Zvyšok sa nechá stáť pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje, premyje 2-propanolom a l,ľ-oxybisetánom a vysuší sa. Získa sa 123,5 dielu produktu. Materský lúh sa odparí a zvyšok sa prekryštalizuje z vriaceho 2-propanolu. Produkt sa odfiltruje pri teplote miestnosti, premyje 2-propanolom a Ι,Γ-oxybisetánom a vysuší sa. Získa sa ďalších 28 dielov produktu. Získané podiely sa spoja a prekryštalizujú sa z etanolu. Získa sa 137 dielov (85 %) 2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-9-nitrro-4-(fenylmetyl)-lH-l,4-benzodiazepín-5-ónu s teplotou topenia 125 °C (medziprodukt 3).

d) K zmiešanej a refluxujúcej suspenzii 14 dielov lítiumalumíniumhydridu v 40 dieloch benzénu a 50 dieloch tetrahydrofuránu sa pridá 20,2 dielu medziproduktu 3 v 200 dieloch tetrahydrofuránu. V miešaní pri teplote refluxu sa pokračuje 2,5 hodiny. Potom sa zmes ochladí na ľade a pridá sa postupne voda, 15 % hydroxid sodný a opäť voda. Výsledná zmes sa prefiltruje a filtrát sa od parí. Zvyšok sa spoločne odparí so 40 dielmi metylbenzénu, pričom sa získa 19,8 dielu (87,6 %) 9-amino-2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-4-(fenylmetyl)-1 H-l ,4-benzodiazepínu, ktorý' sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom reakčnom stupni (medziprodukt 4).

e) Zmes 19,8 dielu medziproduktu 4 a 7,2 dielu močoviny sa zahrieva na teplotu 210 až 220 °C tak dlho, kým neustane penenie a vývoj plynného amoniaku. Potom sa zmes ochladí na 100 °C a pridá sa 120 dielov IN kyseliny chlorovodíkovej. Roztok sa dekantuje od olejovitého zvyšku, povarí s aktívnym uhlím a prefiltruje. Po ochladení sa filtrát zalkalizuje hydroxidom amónnym a extrahuje sa trichlórmetánom (75 a 150 dielov). Spojené extrakty sa vysušia, preflltrujú a odparia. Zvyšok sa tritúruje v 2-propanole a potom prekryštalizuje z etanolu a 4-metyl-2-pentanónu. produkt sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 2,5 dielu (11,5 %)

4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-6-(fenylmctyl)-imidazo-/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepín-2-(lH)-ónu s teplotou topenia 205 °C (medziprodukt 5).

f) Zmes 8 dielov medziproduktu 5 v 80 dieloch kyseliny octovej sa hydrogenizuje pri normálnom tlaku a pri teplote 38 °C v prítomnosti 1 dielu paládia na aktívnom uhlí (10 %). Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa vyberie do 75 dielov vody a zmes sa alkalizuje 30 dielmi koncentrovaného hydroxidu amónneho. Výsledná zmes sa nechá vykryštalizovať pri teplote miestnosti. Produkt sa odfiltruje a prekryštalizuje z 2-propanolu, pričom sa získa 3,7 dielu (66,8 %) 4,5,6,7-tetrahydro-5-metylimidazo-/4,5,1 -j k//l ,4/benzodiazepin-2-(lH)-ónu s teplotou topenia 190,5 °C (medziprodukt 6).

Príklad 2

a) K miešanej a chladenej (-12 °C) zmesi 9,1 dielu kyseliny 2-amino-3-nitrobenzoovej, 6,95 dielu metyl L-alfa-alanínmonohydrochloridu, 13,5 dielu 1-hydroxy-lH-l,2,4-benzotriazolmonohydrátu a 178 dielov tetrahydrofuránu sa po častiach pridá 5,05 dielu N-metylmorfolínu a po 5 minútach 10,3 dielu N,N'-metántetrayl-bis-(cyklohexánamínu). Pridávanie sa uskutočňuje pod atmosférou argónu. V miešaní sa pokračuje

5,5 hodiny pri -12 °C a 15 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa 0,5 hodiny chladí na 0 °C, potom sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí, premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa tritúruje s hexánom. Produkt sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 13,08 dielu (97,9 %) (-)-metyl (S)-2-((2-amino-3-nitrobenzoyl)amino)propanoát s teplotou topenia 132,9 °C (medziprodukt 7).

b) Zmes 12,58 dielu medziproduktu 7, 3,50 dielu 10 % paládiovaného uhlia a 158 dielov etanolu sa hydrogenizuje v Parrovom autokláve 4 hodiny pri teplote miestnosti atalku 3,1 x 10⁵ Pa. Katalyzátor sa odfiltruje cez vrstvu kremeliny a filtrát sa odparí. Zvyšok sa mieša pri zníženom tlaku (3,3 x 10³ Pa) pri 150 °C 10 minút a pri 202 °C 40 minút. Po ochladení sa pevná látka tritúruje s etanolom. Produkt sa odfiltruje, premyje etanolom a Ι,Γ-oxybisetánom a vysuší. Získa sa 5,58 dielu (57,7 %) (+)-(S)-9-amino-3,4-dihydro-3-mety 1-1 H-1,4-benzodiazepin-2,5-diónu (medziprodukt

8).

SK 278442 Β6

c) K suspenzii 5,55 dielu lítiumalumíniumhydridu v

154,5 dielu 1,4-dioxánu sa pridá 5,00 dielu medziproduktu 8 pod argónovou atmosférou. Zmes sa 5 hodín varí pod spätným chladičom, ochladí sa na 10 °C a potom sa k nej postupne pridá 5,55 dielu vody, 9,16 dielu 15 % 5 hydroxidu sodného a 16,65 dielu vody. Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša a potom prefiltruje. Zrazenina sa premyje 178 dielmi horúceho tetrahydrofúránu a 133 dielmi horúceho dichlórmetánu. Spojené filtráty sa vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa vleje do roztoku 7,36 10 dielu N-metylmorfolínu v 133 dieloch dichlórmetánu. Celá zmes sa prikvapká k roztoku 4,82 dielu trichlórmetyl chlórformiátu v 160 dieloch dichlórmetánu pri teplote 0 °C a pod prúdom argónu. V miešaní pri 0 °C sa pokračuje 10 minút. Zmes sa ohreje na teplotu miestnosti, od- 15 parí a k zvyšku sa pridá 70 dielov vodného 15 % roztoku

1,4-dioxánu. Zmes sa zahrieva 45 minút na parnom kúpeli v prúde dusíka, ochladí sa a extrahuje dichlórmetánom (2 x 66,5 dielu). Vodná vrstva sa prefiltruje a zalkalizuje koncentrovaným roztokom hydroxidu amónne- 20 ho. Zrazenina sa odfiltruje, premyje chladnou vodou, vysuší a tritúruje s 2-propanolom (2x). Získa sa 1,59 dielu (32,1 %) (+)-(S)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metylimidazo- /4,5,l-jk//l,4/-benzodiazepin-2-/lH/-ónu s teplotou topenia 206,5 °C (medziprodukt 9). 25

Podobným postupom sa tiež pripraví (+)-(S)-4,5,6,7-tetrahydro-5,8-dimetylimidazo/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepin-2-/lH/-ón s teplotou topenia 207,8 °C (medziprodukt 10).

d) Zmes 1,50 dielu medziproduktu 9, 1,11 dielu brómmetyleyklopropánu, 1,18 dielu uhličitanu sodného, 1,22 dielu jodidu draselného a 28,2 dielu N,N-dimctylformamidu sa 24 hodín zahrieva pod argónovou atmosférou na 85 °C. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok 35 sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva sa oddelí, premyje 3N hydroxidom sodným a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší, prefiltruje a odparí. K zvyšnému oleju sa pridá 3,95 dielu acetonitrilu. Zmes sa 1 hodinu chladí na 0 °C, produkt sa odfiltruje, premy- 40 je acetonitrilom a ďalej čistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél, metulénchlorid : etanol, 97:3). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo. Získa sa 0,77 dielu (40,5 %) (+)-(S)-6-(cyklopropylmetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metylimidazo-/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepin-2/lH/ónu s 45 teplotou topenia 115,9 °C (medziprodukt 11).

e) K miešanej a chladenej (-60 až -50 °C) koncentrovanej kyseline dusičnej (45,3 dielu) sa po častiach pridá 2,75 dielu medziproduktu 11 pod atmosférou argó- 50 nu. Po získaní číreho roztoku sa v miešaní a chladení pokračuje ešte pol hodiny. Reakčná zmes sa pomaly vleje do 400 dielov ľadovej vody a výsledná zmes sa zalkalizuje uhličitanom sodným na pH = 8. Vyzrážaný produkt sa odfiltruje a 16 hodín suší vo vákuu pri teplote 55 50 °C. Získa sa 0,5 dielu (15,6 %) zmesi (S)-6-(cyklopropyl-metyl)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-9-nitroimidazo(4,5,l-jk)/l,4/benzodiazepin-2/lH/ónu a jeho 8-nitroizoméru (75:25) (medziprodukt 12).

f) K refluxujúcej zmesi 1,03 dielu hydrazínmonohydrátu 23,7 dielu metanolu a 0,15 dielu Raneyovho niklu sa po častiach pridá 0,5 dielu medziproduktu 12. Zmes sa 20 minút refluxuje, potom sa ochladí, prefiltruje cez kremelinu a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí po- 65 mocou preparatívnej chromatografie na tenkej vrstve (elučné činidlo: dichlórmetán : metanol, 90 : 10). Z čis tých frakcií sa odparí elučné činidlo, zvyšok sa 16 hodín suší vo vákuu pri 50 °C. Získa sa 0,17 dielu (39,0 %) (+)-(S)-9-amino-6-(cyklopropylmetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metylimidazo/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepin-2/lH/ónu s teplotou topenia 188,7 °C, (alfa)²⁵ _D= =+13,4° (koncentrácia = 0,50 % v trichlórmetáne) (medziprodukt 13).

g) K refluxujúcej zmesi 1,6 dielu Raneyovho niklu, 15,48 hydrazínmonohydrátu a 158 dielov metanolu sa po častiach pridá 12,4 dielu medziproduktu 12. Zmes sa 20 minút refluxuje, ochladí sa a prefiltruje cez kremelinu. Filtrát sa odparí. Zvyšok sa tritúruje v acetonitrile a potom vyberie do trichlórmetánu. Roztok sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z acetonitrilu. Materský lúh sa prefiltruje a odparí a vzniknutý zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou (silikagél, dichlórmetán : metanol s obsahom 10 % hydroxidu amónneho, 99 :1 až 97 : 3 až 95 : 5). Z požadovaných frakcií sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa 16 hodín suší pri 50 °C. Získa sa 1,25 dielu (Í 1,2 %) (+)-(S)-8-amino-6-(cyklopropylmetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metylimidazol/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepin-2/lH/ónu s teplotou topenia 206 °C, /alfa/²⁵D= =+4,5°(koncentrácia = 0,44 % v metanole) (medziprodukt 14).

Príklad 3

a) Zmes 41,96 dielu 6-chlór-lH-3,l-bcnzoxazin-2,4-diónu a 31,40 dielu metyl L-alfa-alanínmonohydrochloridu v 108 dieloch pyridínu sa 10 hodín refluxuje pod atmosférou argónu. Reakčná zmes sa ochladí a potom 12 hodín mieša pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a tritúruje v etanole. Produkt sa odfiltruje, premyje etanolom a vysuší. Získa sa 24,77 dielu (52,5 %) (S)-7-chlór-3,4-dihydro-3-metyl-lH-l,4-benzodiazepin-2,5-diónu (medziprodukt 15).

b) K ochladenej (0 °C) kyseline dusičnej (142 dielov) sa po častiach pridá 24,55 dielu medziproduktu 15 pod atmosférou argónu. Zmes sa 3,5 hodiny chladí na 0 °C a potom sa pomaly pridá pri miešaní k 450 dielom ľadu. Zrazenina sa odfiltruje, prepláchne vodou a vysuší cez noc pri teplote miestnosti. Získa sa 27,84 dielu (93,9 %) (S)-7-^chlór-3,4-dihydro-3-metyl-9-nitro-lH-l,4-benzodiazepin-2,5-diónu (medziprodukt 16).

c) K ochladenej (0 °C suspenzii 18,2 dielu lítiumalumíniumhydridu v 261 dieloch 1,2-dimetoxyetánu sa po častiach pridá 16,14 dielu medziproduktu 16 pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša 2 hodiny pri 0 °C a 40 hodín pri teplote refluxu. Potom s ochladí na 0 °C a pridá sa k zmesi 18,2 dielu vody, 48,1 dielu tetrahydrofuránu, 21,1 dielu 15 % hydroxidu sodného a 54,6 dielu vody. Zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom sa prefiltruje. Zrazenina sa refluxuje 5 minút v tetrahydrofuráne a opäť sa odfiltruje. Spojené filtráty sa vysušia, prefiltrujú, odparia a zvyšok sa rozpustí v 399 dieloch dichlórmetánu. Roztok sa vysuší, prefiltruje a zmieša s 18,2 dielu N-metylmorfolínu. Výsledná zmes sa prikvapká k zmesi 11,9 dielu trichlórmetyl chlórformiátu a 665 dielov dichlórmetánu pri teplote 0 °C a pod atmosférou argónu. Výsledná zmes sa odparí a zvyšok sa vyberie do 150 ml zmesi vody a 1,4-dioxánu, 85 : 15. Zmes sa 2 hodiny zahrieva pod dusíkom na parnom kúpeli. Po ochladení sa pevná látka odfiltruje a rozpustí v 80 dieloch vody. Roztok sa zalkalizuje hydroxidom amónnym a 45 minút sa mieša. Produkt sa odfiltruje a prekryštalizuje postupne z acetonitrilu a 2-propanolu. Získa sa 2,28 dielov (16 %) (+)-(S)-9-chlór-4,5,6,7-tetrahydro-5-metylimidazo/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepin-2-/lH/-ónu s teplotou topenia 202,2 °C, /alfa/²⁵ _D ⁼ +72,6 ⁰ (koncentrácia = 0,98 % v metanole) (medziprodukt 17).

Podobným spôsobom sa tiež pripraví 4,5,6,7-tetrahydro-5,9-dimetylimidazo/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepin-2-/lH/-ónu s teplotou topenia 199,2 °C (medziprodukt 18).

Príklad 4

a) K homogénnemu roztoku 8,42 dielu (S)-2-aminopropánamidmonohydrobromidu, 12,26 dielu octanu sodného a 79 dielov metanolu sa pridá 10,96 dielu

2,6-dichlór-3-nitrobenzaldehydu a po pol hodine zmes 3,77 dielu nátriumkyanotrihydroborátu a 7,9 dielu metanolu. Výsledná zmes sa 45 minút mieša pri teplote miestnosti. Po okyslení na pH=l 3N kyselinou chlorovodíkovou sa v miešaní cez noc pokračuje. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa zalkalizuje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom, extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z 2-propanolu. Získa sa 10,29 dielu (70,7 %) (S)-2-(((2,6-dichlór-3-nitrofenyl)metyl)amino-propánamidu (medziprodukt 19).

b) Zmes 10,03 dielu medziproduktu 19, 348 dielov 1,2-dimetoxyetánu a 92,5 dielu roztoku boránového komplexu s tetrahydrofuránom v tetrahydrofuráne s koncentráciou 1 M sa mieša 3 dni pri teplote miestnosti pod atmosférou argónu. K zmesi sa pomaly pridá 142 dielov metanolu a 180 ml 3N kyseliny chlorovodíkovej a v miešaní sa pokračuje cez víkend. Reakčná zmes sa zalkalizuje 200 ml 3N hydroxidu sodného a potom odparí. Zvyšok sa extrahuje dichlórmetánom, extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa refluxuje v zmesi 3,0 dielu octanu sodného a 81 dielov 1-butanolu 3 dni pod atmosférou argónu. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpusti v dichlórmetáne. Roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa dvakrát prečistí stĺpcovou chromatografiou typu flash (silikagél, dichlórmetán : metanol, 99 : 1). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa prevedie v metanole na (E)-2-beténdioátovú soľ. Soľ sa odfiltruje (prvá frakcia) a materský lúh sa odparí. Zvyšok sa chromatografuje a tiež prevedie na soľ (druhá frakcia). Na spojené frakcie sa pôsobí zmesou dichlórmetánu a 3N hydroxidu sodného, aby sa uvoľnila báza. Získa sa 3,73 dielu (45,0 %) (S)-6-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-9-nitro lH-l,4-benzodiazepínu (me-dziprodukt 20).

c) K 1,89 dielu medziproduktu 20 sa pod argónom pridá 1,24 dielu uhličitanu sodného, 1,30 dielu jodidu draselného a roztok 1,46 dielu l-bróm-3-etyl-2-penténu v 17,86 dielu Ν,Ν-dimetylformamidu. Zmes sa mieša cez noc a zvyšok sa vyberie do l,ľ-oxybisetánu. Výsledná zmes sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa, prefiltruje a odparí. Získa sa 2,67 dielu (100 %) (S)-6-chlór-4-(3-etyl-2-pentyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3-mety 1-9-nitro-1 H-1,4-benzodiazepínu (medziprodukt 21).

Podobným spôsobom sa tiež pripraví (S)-6-chlór-4-(2-cyklopentylidénetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-9 nitro-lH-l,4-benzodiazepín (medziprodukt 22).

d) Do ochladenej (0 °C) zmesi 1,16 dielu lítiumalumíniumhydridu a 26,7 dielu tetrahydrofúránu sa pod argónom prikvapká roztok 2,57 dielu medziproduktu 21 v 40,05 dielu tetrahydrofúránu. Výsledná zmes sa pol hodinz mieša pri 0 °C, jednu hodinu pri teplote miestnosti a 8 hodín pri teplote spätného toku. Potom sa pomaly pridá 1,16 dielu vody, 1,16 ml 3N hydroxidu sodného, 3,48 dielu vody a 35,6 dielu tetrahydrofúránu. Zmes sa pol hodiny mieša, zrazenina sa odfiltruje a premyje horúcim tetrahydrofuránom. Spojené filtráty sa odparia a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. Vzniknutý roztok sa vysuší, prefiltruje a odparí. Získa sa 2,41 dielu (100 %) (S)-6-chlór-4-(3-etyl-2-pcntenyl)2.3,4,5-tetrahydro-3-metyl-1 H-1,4-benzodiazepín-9-amínu (medziprodukt 23).

e) K refluxujúcej zmesi 0,31 dielu Raneyovho niklu 2,3 dielu medziproduktu 22 a 71,1 dielu metanolu sa pod argónom prikvapká 2,12 dielu hydrazínmonohydrátu. Zmes sa pol hodiny refluxuje, potom sa odparí a zvyšok sa rozpustí v l.ľ-oxybisetánu. Roztok sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa, prefiltruje a odparí. Získa sa 2,04 dielu (97,2 %) (S)-6-chlór-4-(2-cyklopentylidénetyl)-2,3,4,5-tetrahy dro-3-mety 1-1 H-1,4-benzodiazepín-9-amínu (medziprodukt 24).

Príklad 5

Zmes 4,0 dielu zlúčeniny 2, 46,2 dielu fosforylchloridu a 1,30 dielu uhličitanu sodného sa 18 hodín zahrieva na 85 °C, pričom v priebehu tohto času sa cez ňu nechá prebublávať dusík. Prebytok fosforylchloridu sa odstráni a k zvyšku sa postupne pridá 100 dielov vody, 100 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 266 dielov dichlórmetánu. Vodná vrstva sa oddelí a reextrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia, prefiltrujú a odparia. Získa sa 1,90 dielu (44,9 %) (S)-2,9-dichlór-6-(3-etyl-2-pentenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metylimidazo/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepínu (medziprodukt 25).

Podobným spôsobom sa zlúčenina 20 prevedie na (+)-(S)-2,9-dichlór-6-(2-cyklopentylidénetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metylimidazo/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepín (medziprodukt 26).

Príklad 6

K ochladenému (-78 °C) roztoku 1,23 dielu zlúčeniny 18 v 93,1 dielu dichlórmetánu sa pod argónom postupne pridá 1,38 dielu anhydridu kyseliny trifluóroctovej, po 10 minútach 0,79 dielu 2,6-dimetylpyridínu a po 15 minútach 23,1 ml roztoku kyseliny chlorovodíkovej v 1, Γ-oxybisetánu s koncentráciou 0,8N. Výsledná zmes sa nechá 15 minút stáť a potom sa naleje do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a odparí. Získa sa 1,61 dielu (100 %) (S)-2,8-dichlór-6-(3-etyl-2-pentenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metylimidazo-/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepínu (medziprodukt 27).

B. Príprava finálnych zlúčenín

Príklad 7

K zmesi 1,00 dielu medziproduktu 6, 0,782 dielu uhličitanu sodného, 0,816 dielu jodidu draselného a 94

SK 278442 Β6 dielov Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá 1,18 dielu 2,3-dibrómpropénu pod atmosférou argónu. Výsledná zmes sa 5 hodín zahrieva na 65 až 70 °C, stále pod argónom a potom sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická vrstva sa oddelí a premyje vodou. Spojené vodné vrstvy sa reextrahujú dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa rozpusti v refluxujúcom acetonitrile a po ochladení dvakrát prekryštalizuje. Produkt sa odfiltruje, premyje chladným acetonitrilom a vo vákuu vysuší pri 82 °C. Získa sa 0,762 dielu (48,1 %) 6-(2-bróm-2-propenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metylimidazo /4,5,1-jk//l,4/benzodiazepin-2/lH/ónu s teplotou topenia 150,0 °C (zlúčenina 1).

Príklad 8

K zmesi 1,50 dielu medziproduktu 10, 0,77 dielu uhličitanu sodného a 9,4 dielu Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá 1,47 dielu l-bróm-3-etyl-2-penténu. Zmes sa 1,5 hodiny zahrieva na 60 °C a po ochladení sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z acetonitrilu. Produkt sa odfiltruje, premyje chladným acetonitrilom a odparí. Získa sa 0,93 dielu (43,0 %) (+)-(S)-6-(3-etyl-2-pentenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-5,8-dimetylimidazo/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepin-2/lH/ónu s teplotou topenia 117,3 °C /alfa/²⁵ _D=+4,9° (koncentrácia = 1,0 % v metanole) (zlúčenina 5).

Príklad 9

K miešanému roztoku 0,32 dielu medziproduktu 13 v

26,7 dielu tetrahydrofuránu sa pridá 0,093 dielu acetochloridu. V miešaní sa 16 hodín pokračuje pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa zalkanizuje nasýteným roztokom uhličitanu sodného. Produkt sa extrahuje trichlórmetánom a extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou typu flash (silikagél, dichlórmetán : metanol, 100 : 0 až 97 : 3). Z požadovanej frakcie sa odparí činidlo a zvyšok sa 16 hodín suší vo vákuu pri 50 °C. Získa sa 0,18 dielu (47,7 %) (+)-(S)-N-(6-(cyklopropylmetyl)-l,2,4,5,6,7-hexahydro-5-mctyl-2-oxoimidazo/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepin-9-yl)acetamidu s teplotou topenia 243,9 °C /alfa/²⁵ _D= +15,1° (koncentrácia = 0,43 % v metanole) (zlúčenina 8).

Príklad 10

Zmes 1,90 dielu medziproduktu 25, 1,50 dielu tiomočoviny a 39,5 dielu etanolu sa refluxuje 16 hodín. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa vyberie do zmesi 180 dielu etylacetátu, 50 dielov vody a 50 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou flash (silikagél, hexán : etylacetát, 8 : 1 až 4 : 1). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa v etanole prevedie na hydrochlorid. Získa sa 1,74 dielu (93,4 %) (-)-(S)-9-chlór-6-(3-etyl-2-pentenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metylimidazo/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepin-2/lH/tiónmonohydrochloridu s teplotou topenia nad 280 °C (pri rozklade), /alfa/²⁵ _D= -32,7° (koncentrácia = 1,0 % v metanole) (zlúčenina 7).

Príklad 11

K ochladenej (0 °C) zmesi 0,75 dielu trichlórmetyl chlórformiátu a 33,2 dielu dichlórmetánu sa pod argónovou atmosférou pomaly pridá roztok 2,39 dielu medziproduktu 23 v 33,2 dielu dichlórmetánu. Zmes sa pol hodiny mieša pri 0 °C a potom sa pridá nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa od5 delí, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél, dichlórmetán : : metanol, 98,5 : 1,5). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa prekryštalizuje z acetonitrilu. Produkt sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 1,12 dielu 10 (44,1 %) (+)-(S)-8-chlór-6-(3-etyl-2-pentenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metylimidazo/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepin-2/lH/ónu s teplotou topenia 156,8 °C (pri rozklade), Zalfa/“°_D= +7,15° (koncentrácia = 0,1 % v metanole) (zlúčenina 18).

Príklad 12

1,60 dielu medziproduktu 27, 31,6 dielu etanolu a

3,37 dielu tiomočoviny sa zmieša pod argónom a refluxuje cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa roz20 pustí v l,ľ-oxybisetáne. Roztok sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa dvakrát prečistí stĺpcovou chromatografiou flash (silikagél, dichlórmetán : metanol, 99:1). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa prekryštalizuje z acetonitri25 lu. Produkt sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 0,55 dielu (42,6 %) (+)-(S)-8-chlór-6-(3-etyl-2-pentenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metylimidazo/4,5,1 -jk//l ,4/benzodiazepin-2/lH/tiónu s teplotou topenia 113,5 °C, /alfa/²⁰ _D= =+0,907° (koncentrácia = 0,1 % v metanole) (zlúčenina 30 19).

Príklad 13

1,0 dielu medziproduktu 24, 17,8 dielu tetrahydrofuránu a 0,71 dielu l,ľ-karbonotionylbis(lH-imidazolu) sa 35 pod argónom zmieša a refluxuje pol hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. Vzniknutý roztok sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou flash (silikagél, dichlórmetán : metanol, 95 : 5). Z po40 žadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa prekryštalizuje z metanolu. Produkt sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 0,50 dielu (43,9 %) (+)-(S)-8-chlór-6-(2-cyklopentylidénetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metylimidazo/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepin-2/lH/tiónu s teplotou 45 topenia 203,4 °C, /alfa/²⁰o⁼ +15,44° (koncentrácia = 1 % v DMF) (zlúčenina 22).

Príklad 14

K zmesi 0,33 dielu trichlórmetyl chlórformiátu a 20 50 dielov dichlórmetánu sa pod argónom pridá 1 diel medziproduktu 24 a prikvapká sa roztok 0,66 dielu N-metylmorfolínu v 20 dieloch dichlónnetánu. Zmes sa mieša pol hodiny pri 0 °C, potom sa pridá nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného. Vzniknutá zmes sa hodinu 55 mieša pri teplote miestnosti. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou flash (silikagél, dichlórmetán : metanol, 98 : 2). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa v 2-propanole prevedie na hydrochlorid ptí60 davkom l,ľ-oxybisetánu nasýteného chlorovodíkom. Po ochladení sa soľ odfiltruje a vysuší. Získa sa 0,31 dielu (25,7 %) (-)-(S)-8-chlór-6-(2-cyklopentylidénetyl)-4,5,6,-

7-tetrahydro-5-metylimidazo/4,5,1 -jk//l ,4/benzodiazepin-2/lH/ónmonohydrochloridu s teplotou topenia 220,0 65 °C, /alfa/²⁰ _u~ -23,91° (koncentrácia = 0,1 % v metanole) (zlúčenina 23).

SK 278442 Β6

Všetky zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke 1 sa pripravia pomocou spôsobov opísaných v príklade 7 až 14, ako je to ujedené v stĺpci Pr. č.

Zl. č.	Pr č.	X	R1	r4	R5	Fyzikálne vlastnosti
1	7	0	-CH2-C(Br)=CH2	H	H	t.t·. ISO.O’C
2	8	0	-CH2-CH=C(C2H5)2	a	H	t.t· 239,4°C/(-)(S)/HCl Md 1%CH3OH =-7/9°
3	8	0	-CH2-CH=CHC1	a	H	145,7 °C/(-)[S(E)] ta]D 0,5%CHCI3 = *17í^°
4	8	0	-ch2-ch=chci	a	H	ίΛ· 141,2°C/(+)[S(Z)] 25 fah 0r5%CHCl3 ~ +35<6°
5	8	0	CH2-CH=C(C2H5)2	H	ch3	t.t. 117t3°C/(+)(S) [“b i%ch3oh=+4i9’
6	7	0	-CH2-CH=C(C2H5)2	ch3	H	tit.. 103,0oC/(+)
7	10	s	-CH2-CH=C(C2H5)2	a	H	t.t.->280cC/(-XS)/Ha 1%CH3OH =‘32I7°
8	9	0	-CH2-c.C3H5	ch3conh-	H	t.t, 243,9eC/(+)(S) 25 ^DO,43%CH3OH=+15<10
9	7	0	-CH2-CH=C(C1)2	a	H	t.t. í51(7°C/(+)(S) M D 1%CH3OH = +12«8<>
10	8	0	-CH2-CH=C(C3H7)2	a	H	t.t. 200,5°C/(-)(S)/HCl Md 1%CH3OH = ’
11	9	0	-CH2-c.C3H5	H	CH3CONH-	t.t, 227,6°C/(-)-(S) 0,44%CH30H = -1.8°

SK 278442 Β6

Zl. č.	Pr. č.	X	Rl	R4	R5	Fyzikálne vlastnosti
12	7	0	-(CH2)2-S-CH2.CH(CH3)2	a	H	t:t. 130,6eC/(-)-(S)
						Oj81%CH3OH = ’4»7’
13	8	0	-CH2-CH=c.C6H10	a	H	t.t. 216,6°C/(-)-(S)/HCI
						25 1%CH3OH = ’7'4°
14	7	0	.(CH2)2-S(O)-C6H5	a	H	t.t. 208J0°C/(+)-(S)/HQ
						20 o,i%ch3oh = +26h
15	8	0	-CH2-CH=C[CH(CH3)2]2	a	H	t.t. 205,8°C/(-)-(S)/HCl
						i%ch3oh = A°°
16	7	0	-(CH2)2-S-(CH2)2-CH(CH3)2	a	H	t.t. 193,OeC/(+)-(S)ZHCl
						20 íalDO/l%CH3OH = +3f99‘5
17	7	0	-(CHah-S-C^Hn	a	H	t.t,202,0eC/(+)-(S)/HCl J/2CH3CH(OH)CH3
						D 0,98%CH3OH =+6Í4°
18	11	0	-CH2-CH=C(C2H5)2	H	a	t.t.l56,8°C/(+)-(S)
						20 ^D0.1%CH30H = +7I15°
19	12	s	-CH2-CH=C(C2Hs)2	H	a	t.t. 113,5°C/(+)-(S)
						20 MDO,I%CH3OH = +Of91°
20	8	0	-CH2-CH=c.C5H8	a	H	t.t. i09,3eC/(+)-(S)
						[aj^ = +7,4e
21	10	s	-CH2-CH=c.C5H8	Cl	H	1.1.145,0°C/(+)-(S)
						25 0(69%CH3OH = +9i56°
22	13	s	-CH2-CH=c.C5Hg	H	□	1.1.203^4eC/(+)-(S) Í“Jd°1%DMF= *15/44°

SK 278442 Β6

Zl. č.	Pr, δ.	X	R1	R4	R5	Fyzikálne vlastnosti
23	14	O	-CH2-CH=c.C5H8	H	a	bt.220,0°(7(-)-(S).HCl 20 Mdo/i%ck3oh:s A* * * 9 * * * * * * *’
24	13	s	-οΗ>-<μ CH) ch3	H	a	t.t. 151,9^(+)-(8) D 0,96 %CHC13 = +9/17 * * * * * * *’

* : CH2CI2 / CH3OH / NH4OH (100:5:0.5)

C. Farmakologický príklad

Príklad 15

Na in vitro hodnotenie činidiel pôsobiacich proti

HIV sa používa rýchly, citlivý a automatizovaný skúšob- 5 ný postup. Ako cieľové bunkové línie sa používajú línie T-4 buniek transformované HIV-1 (MT-4), o ktorej je známe z predchádzajúceho obdobia (Koyanagi a ďalší, Ing. J. Cancer, 36, 445-451, 1985), že je vysoko susceptibilná a permisívna voči HIV infekcii. Ako konečný bod 10 sa používa inhibícia cytopatického efektu vyvolaného HIV. Prostredníctvom redukcie 3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromidu (MTT) in situ sa meria životaschopnosť tak buniek infikovaných HIV, ako aj kontrolných neinfikovaných buniek. Táto redukcia 15 sa sleduje spektrofotometricky. 50 % cytotoxická dávka (CD50 v mikrogram/ml) je definovaná ako koncentrácia zlúčeniny, ktorá zníži absorbanciu neinfikovanej kontrolnej vzorky o 50 %. Percentná ochrana dosiahnutá pomocou skúšanej zlúčeniny pre bunky infikované HIV 20 sa vypočíta z tohto vzorca:

(OD ) - (OD ) ^V t'hIV C'HIV

----------------— _(υ (OD ) - (OD ) ²⁵

Cľ MOCK C2 HIV kde (OD_t)hiv predstavuje optickú hustotu nameranú pri danej koncentrácii skúšanej zlúčeniny v bun- 39 kách infikovaných HIV, (ODc)hiv predstavuje optickú hustotu nameranú pre kontrolné neošetrené bunky infikované HIV, (ODc)mock predstavuje optickú hustotu nameranú pre kontrolné neošetrené a neinfikované bunky. 35

Všetky hodnoty optickej hustoty sa stanovujú pri 540 nm. Dávka, s ktorou sa dosiahne 50 % ochrana, podľa uvedeného vzorca, je definovaná ako 50 % účinná dávka (ED₅₀ v mikrogramoch/ml). Pomer CD₅₀ k ED₅₀ definuje 40 index selektivity (SI).

Tabuľka 2 % cytotoxická dávka (CD₅₀, 50 % účinná dávka 45 (ED₅₀) a index selektivity (SI)

zlúčenina Číslo	DC>o (mikrogram/ml)	ED so (mikrogram/τηΐ)	SI
2	nad 10	0,032	nad 312
5	14,3	0,038	370
7	5,2	0,006	850

D. Príklady prípravkov

Príklad 16

Orálny roztok g metyl 4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl 4-hydroxybenzoátu sa rozpustí v 4 1 vriacej prečistenej vody. V 3 1 tohto roztoku sa rozpustí najskôr 10,0 g 2,3-dihydroxybutándiovej kyseliny a potom 20 g účinnej zložky. Vzniknutý roztok sa zmieša so zvyšnou časťou prvého roztoku a k zmesi sa pridá 12 1 1,2,3-propántriolu a 3 1 70 % roztoku surbitolu. V 0,5 1 vody sa rozpustí 40 g sodnej soli sacharínu a k roztoku sa pridajú 2 ml malinovej a 2 ml egrešovej esencie. Výsledný roztok sa zmieša s prvým roztokom a pridá sa voda do objemu 20 litrov. Získa sa orálny roztok obsahujúci 5 mg účinnej zložky v čajovej lyžičke (5 ml). Výsledný roztok sa naplní do vhodných nádob.

Príklad 17

Kapsulky g účinnej zložky, 6 g nátriumlaurylsulfátu, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidného oxidu kremičitého a 1,2 g stearánu horečnatého sa spolu intenzívne premieša. Výslednou zmesou sa naplní 1 000 vhodných kapsuliek z tvrdenej želatíny, z ktorých každá obsahuje 20 mg účinnej zložky.

Príklad 18

Potiahnuté tablety

Príprava jadier tabliet

Zmes 100 g účinnej zložky, 570 g laktózy a 200 g škrobu sa spolu dobre premieša a potom navlhčí roztokom 5 g nátriumdodecylsulfátu a lOg polyvinylpyrolidónu (Kollidon - K 90- ³) v asi 200 ml vody. Navlhčená prášková zmes sa preoseje, vysuší a opäť preoseje.

Potom sa pridá 100 g mikrokryštalickej celulózy Avicel^ÍR) a 15 g hydrogenizovaného rastlinného oleja (Sterotex^(R'). Výsledná zmes sa dobre premieša a lisovaním spracuje na tablety. Získa sa 10 000 tabletiek, z ktorých každá obsahuje 10 mg účinnej zložky.

SK 278442 Β6

Poťahovanie

K roztoku 1 Og metylcelulózy (Methocel 60 HG^(R)) v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridá roztok 5 g etylcelulózy (Ethocel 22 cps^lR>) v 150 dichlórmetánu. Potom sa pridá 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. 5 Roztaví sa 10 g polyetylénglykolu a tavenina sa rozpustí v 75 ml dichlórmetánu. Druhý roztok sa pridá k prvému a potom sa k zmesi pridá 2,5 oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrolidónu a 30 ml koncentrovanej farbivovej suspenzie (Opasspray K-l-2109®) a výsledná 10 zmes sa homogenizuje. Jadrá tabliet sa v poťahovacom zariadení potiahnu vzniknutou zmesou.

Príklad 19

Injekčný roztok 15

1,8 g metyl 4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl 4-hydroxybenzoátu sa rozpustí v asi 0,5 1 vriacej vody na injekcie. Po ochladení na asi 50 °C sa pri miešaní pridajú 4 g kyseliny mliečnej, 0,05 g propylénglykolu a 4 gúčinnej zložky. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a 20 pridá sa k nemu voda na injekcie do objemu 1 litra. Získa sa roztok obsahujúci 4 mg účinnej zložky v ml. Roztok sa sterilizuje pomocou filtrácie (USP XVII str. 811) a naplní do sterilných zásobníkov.

Claims (8)

1 až 4 atómami uhlíka,

R⁷ a R⁸ nezávisle predstavuje vždy vodík, halogén, cyk- 55 loalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl, 2,2,2-trifluóretyl, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka,

R⁹ predstavuje vodík, halogén alebo alkyl s 1 až 4 60 atómami uhlíka,

R¹⁰ predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkyl s 1 až

1. Tetrahydroimidazo/l,4/benzodiazepin-2-(ti)óny so všeobecným vzorcom a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami alebo stereochemicky izomérne formy, kde

X predstavuje kyslík alebo síru, 40

R¹ predstavuje zvyšok so vzorcom (a-1), (a-2), (a-3) alebo (a-4),

^R⁷ -Alk-C=C^Z (i-l); R« R12 r!2 RIO 45 —Alk-C=C (CH₂),, (a-2); -Alk-C (ČH₂)„ (a-3) -Alk-S(O)_m-R¹³ (a-4); H 50

Alk predstavuje alkándiylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

R⁶ predstavuje vodík, halogén alebo alkylskupinu s

2. Tetrahydroimidazo/1,4/benzodiazepin-2-(ti)óny podľa nároku 1, kde každý zo symbolov R⁴ a R⁵ nezávisle predstavuje vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo alkylkarbonylamino s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a ostatné symboly majú uvedený význam.

3. Tetrahydroimidazo/1,4/benzodiazepin-2-(ti)óny podľa nároku 1, kde X predstavuje kyslík a ostatné symboly majú uvedený význam.

4. Tetrahydroimidazo/1,4/benzodiazepin-2-(ti)óny podľa nároku 1, kde X predstavuje síru a ostatné symboly majú uvedený význam.

4 atómami uhlíka, pričom jednotlivé zvyšky R¹⁰ sú od seba nezávislé; alebo obidva zvyšky R¹⁰ môžu spolu tvoriť alkándiylskupinu s 1 až 6 a- 65 tómami uhlíka, n znamená číslo 2, 3, 4, 5 alebo 6,

R¹¹ predstavuje vodík alebo alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka,

R¹² predstavuje vodík alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom jednotlivé zvyšky R¹² sú od seba nezávislé; alebo obidva zvyšky R¹² môžu spolu tvoriť alkándiylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, m znamená číslo 0, 1 alebo 2,

R¹³ predstavuje alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl, arylmetyl, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,

R² predstavuje vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

R³ predstavuje vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

R⁴ a R⁵ nezávisle predstavujú vždy vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, kyano, nitro, trifluórmetyl, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, amino, mono- alebo dialkylamino s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, alkylkarbonylamino s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylkarbonylamino a pod pojmom aiyl sa rozumie fenyl, prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru zahrnujúceho alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, amino, nitro a trifluórmetyl, pričom ak R⁴ a R⁵ sú odlišné od alkylkarbonylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylkarbonylaminoskupiny, potom R¹ je odlišný od alkenylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka a cykloalkylalkylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti.

5. Tetrahydroimidazo/1,4/benzodiazepin-2-(ti)óny podľa nároku 3 alebo 4, kde R¹ predstavuje zvyšok so vzorcom (a-1), kde každý zo symbolov R⁷ a R⁸ nezávisle predstavuje cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo R¹ predstavuje zvyšok so vzorcom (a-3), kde n znamená číslo 2 alebo 3 a uhlíkový atóm nesúci zvyšok R má (S)konfiguráciu.

6. Tetrahydroimidazo/1,4/benzodiazepin-2-(ti)óny podľa nároku 1, ktorým je (+)-(S)-8-chlór-6-(3-etyl-2-pentenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metylimidazo/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepin-2-/lH/tión.

7. Antivírusový prípravok obsahujúci farmaceutický vhodný nosič a ako účinnú zložku antivírusovo účinné množstvo tetrahydroimidazo/l,4/benzodiazepm-2-(ti)ónu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6.

8. Spôsob výroby tetrahydroimidazo/1,4/benzodiazepin-2-(ti)ónov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1

SK 278442 Β6 až 6, vyznačujúci sa tým, že sa

a) kondenzuje 9-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepín so všeobecným vzorcom (II), kde R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), s reakčným činidlom so všeobecným vzorcom (III),

L-C(=X)-L (III) kde L predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu a X znamená kyslík alebo síru, v prostredí rozpúšťadla, ktoré je inertné voči reakcii;

b) 4,5,6,7-tetrahydroimidazo/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepín so všeobecným vzorcom (IV), kde R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) a L° predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, nechá reagovať s reakčným činidlom so všeobecným vzorcom (V),

M₂-X (V) kde X má význam uvedený pri všeobecným vzorci (I), v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, alebo v prítomnosti prebytku reakčného činidla so všeobecným vzorcom (V) a prípadne v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii;

c) medziprodukt so všeobecným vzorcom (VI), ,X «ľ—r kde R^,_b predstavuje geminálny dvojmocný zvyšok odvodený od zlúčeniny so všeobecným vzorcom R^la-H, v ktorej sú dva geminálne vodíkové atómy nahradené skupinou =0 a R¹’’ predstavuje alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný arylo; cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo zvyšok so vzorcom (a-3), v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-a), kde R¹’“ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je pripadne substituovaná arylom; cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo zvyšok so vzorcom (a-3), definovaný pri všeobecnom vzorci (I) a atóm uhlíka zvyšku R¹’ susediaci s atómom dusíka nesúcim zvyšok R^1_a, obsahuje aspoň jeden atóm vodíka;

e) zlúčenina so všeobecným vzorcom (I-b-1) kde R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), tionuje pentasulfidom fosforečným v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-b-2), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam;

f) tetrahydroimidazo/4,5,l-jk//l,4/benzodiazepín so všeobecným vzorcom (IX), kde R², R³, R⁴, R⁵ a X majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), N-alkyluje reakčným činidlom so všeobecným vzorcom (VII),

R'-W (VII) kde W predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu a R¹ má význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), v prostredí rozpúšťadla, ktoré je inertné voči reakcii;

d) medziprodukt so všeobecným vzorcom (VI), kde R², R³, R⁴, R⁵ a X majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), reduktívne N-alkyluje ketónom alebo aldehydom so všeobecným vzorcom (VIII),

R’-^b=0 (VIII) kde R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), tionuje elementárnou sírou, za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-b-2);

g) 9-nitrobenzodiazepín so všeobecným vzorcom (X), kde R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), redukuje a tiokarbonyluje v prítomnosti sulfidu alkalického kovu alebo sírovodíka a sírouhlíka, za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-b-2);

h) benzimidazol so všeobecným vzorcom (XI)

SK 278442 Β6 kde R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) a W predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, cyklizuje v prostredí rozpúšťadla, ktoré je inertné voči reakcii, pripadne v prítomnosti bázy a prípadne pri zvýšenej teplote, 5 a potom sa prípadne zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) prevedú na svoje terapeuticky účinné netoxické adičné soli s kyselinami pomocou spracovania s kyselinou alebo sa naopak ich adičné soli s kyselinou prevedú pôsobením alkálie na voľné bázy a/alebo sa pripravia ich 10 stereochemicky izoméme formy.