NO179369B - Reaksjonsblanding for fremstilling av antivirale tetrahydroimidazo[1,4Åbenzodiazepin-2-oner - Google Patents
Reaksjonsblanding for fremstilling av antivirale tetrahydroimidazo[1,4Åbenzodiazepin-2-oner Download PDFInfo
- Publication number
- NO179369B NO179369B NO911970A NO911970A NO179369B NO 179369 B NO179369 B NO 179369B NO 911970 A NO911970 A NO 911970A NO 911970 A NO911970 A NO 911970A NO 179369 B NO179369 B NO 179369B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- parts
- reaction mixture
- formula
- preparation
- amino
- Prior art date
Links
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 title claims description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- OAVWAKSITUQGNK-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-i][1,4]benzodiazepin-2-one Chemical class C1CC2=CN=CC=NC2=C2C1NC(=O)N2 OAVWAKSITUQGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- AQDZAHJUWYRHGM-INIZCTEOSA-N (3S)-3-(1H-Indol-3-ylmethyl)-3H-1,4-benzodiazepine-2,5-diol Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)N[C@H]1CC1=CNC2=CC=CC=C12 AQDZAHJUWYRHGM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZMOFROOIHNXKL-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,4-benzodiazepin-9-amine Chemical compound C1NCCNC2=C1C=CC=C2N LZMOFROOIHNXKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJPIVRWTAGQTPQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-nitrobenzoic acid Chemical compound NC1=C(C(O)=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O JJPIVRWTAGQTPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000158147 Sator Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTNCOIIPIKEYMW-ZETCQYMHSA-N ac1l9qki Chemical compound C1N[C@@H](C)CN2C(=O)NC3=CC=CC1=C32 GTNCOIIPIKEYMW-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- PQJSTSFLYBWYGO-LURJTMIESA-N methyl (2s)-2-[(2-amino-3-nitrobenzoyl)amino]propanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](C)NC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1N PQJSTSFLYBWYGO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](C)N IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en reaksjonsblanding for fremstilling av antivirale tetrahydroimidazo[l,4]benzodiazepin-2-oner.
Foreliggende oppfinnelse er avdelt fra NO-P 891.176 (NO 167.737-B).
NO 167.737-B gjelder forbindelser med den generelle formel:
der R^ er hydrogen eller alkyl,
samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter eller stereokjemisk isomere former derav.
Foreliggende oppfinnelse angår en reaksjonsblanding omfattende forbindelser med formel (II-a)
der R^ er hydrogen eller C^_^alkyl for fremstilling av antivirale tetrahydroimidazo[l,4]-benzodiazepin-2-oner, og denne reaksjonsblanding karakteriseres ved at den er fremstilt ved at forbindelsen med den generelle formel (XI)
reduseres med et reduksjonsmiddel.
Forbindelsene med formel (I) kan generelt fremstilles ved å kondensere det tilsvarende 9-amino-2.3.4.5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin med formel (II-a) med et karbonyl-dannende middel med formel (III) er L er en egnet avspaltbar gruppe:
I formel (II-a) er R<2>hydrogen eller C^_^-alkyl. Egnede karbonyl-dannende midler med formel (III) er for eksempel urea, di-C^_(,-alkylkarbonat, karbonsyrediklorid, triklormetylklorformat, 1,1'-karbonylbis[lH-imidazol] og lignende. Kondensasjonsreaksjonen kan hensiktsmessig gjennomføres ved omrøring og eventuelt oppvarming av reaktantene i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis med et relativt høyt kokepunkt, for eksempel et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; et halogenert hydrokarbon som triklormetan, tetraklormetan, klorbenzen og lignende; en eter som tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisbutan, 1,1'-oksybis-(2-metoksyetan ), 1,2-bis(2-metoksyetoksy)etan og lignende; et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, l-metyl-2-pyrrolidinon, pyridin, metylpyridin, dimetylpyridin, tetrahydrotiofen-1,1-dioksyd og lignende; eller en blanding av slike oppløs-ningsmidler. I enkelte tilfeller kan det imidlertid være å foretrekke å oppvarme reaktantene uten oppløsningsmiddel. Likeledes kan det være hensiktsmessig til reaksjonsblandingen å sette en base, for eksempel et tertiært amin som N,N-dietyletanamin, N-(1-metyletyl)-2-propanamin, 4—metylmorfol in og lignende aminer.
Mellomproduktene med formel (II-a)
kan fremstilles fra et benzodiazepinidion med formelen
ved å følge kjente prosedyrer for reduksjon av okso-grupper, for eksempel ved omsetning av mellomproduktene med formel (XI) med et komplekst metallhydrid som litiumtetrahydro-aluminat; et hydrid som for eksempel diboran eller aluminium-hydrid og lignende, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel som for eksempel 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan og lignende; eventuelt i nærvær av et med-oppløsningsmiddel, for eksempel et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen og lignende og eventuelt ved forhøyet temperatur.
Mellomproduktene (XI) kan oppnås ved ringslutning av et mellomprodukt med formel:
a) ved oppvarmining av (XII) uten oppløsningsmiddel under en inert atmosfære, eventuelt under redusert trykk; b) ved oppvarming av (XII) med en bifunksjonell katalysator som for eksempel 2-hydroksypyridin, pyrazol, 1,2,4-triazol og lignende, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel som for eksempel et aromatisk hydrokarbon som metylbenzen, dimetylbenzen og lignende, eventuelt med forhøyet temperatur; eller c) ringslutning av esteren (XII) og derpå følgende behandling av den tilsvarende karboksylsyre (R = H) med en egnet syre som for eksempel saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende syrer, eller med et halgoeneringsmiddel som for eksempel tionylklorid eller lignende. Mellomproduktene (XII) kan i sin tur fremstilles fra nitrobenzenet
der Q kan bety enten amino eller nitro, ved en katalytisk reduksjon av nitrogruppene til aminogrupper. Slike kataly-tiske reduksjoner kan hensiktsmessig gjennomføres ved omrøring av utgangsmaterialet i et reaksjonsinert oppløs-ningsmiddel som for eksempel en alkanol som metanol, etanol, propanol og lignende, en ester som metyl- ekker butylacetat og lignende i nærvær av hydrogen og en egnet metallkataly-sator som for eksempel palladium-på-trekull, Raney-nikkel eller lignende, eventuelt ved forhøyet temperatur og/eller trykk. Mellomproduktene (XIII) kan fremstilles fra en egnet beskyttet aminosyre (XIV) og en benzosyre (XV) der Q er enten amino eller nitro, ved å følge kjente N-acyleringsprosedyrer.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen. Hvis ikke annet er sagt, er alle deler angitt som vektdeler.
Eksempel 1
a) Til en omrørt og til -12°C avkjølt blanding av 9,10 deler 2-amino-3-nitrobenzosyre, 6,95 deler metyl-(L)-2-amino-propanoat.hydroklorid, 13,50 deler 1-hydroksy-lH-benzo-triazolhydrat og 180 deler tetrahydrofuran ble det satt 5,05 deler 4-metylmorfolin under argon. Efter omrøring i 5 minutter ble det tilsatt 10,30 deler N,N-metantetraylbis-[cykloheksanamin] til blandingen. Efter 5tø time ble blandingen tillatt å nå romtemperatur og derefter omrørt i 16 timer. Blandingen ble avkjølt i 30 minutter ved 0°C og derefter filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og resten ble fordelt mellom 225 deler etylacetat og 250 deler av en mettet hydrogenkarbonatoppløsning. Det separerte organiske sjikt ble vasket med 100 deler mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket, filtrert og konsentrert under vakuum og man oppnådde 13,08 deler tilsvarende 97, 9% (-)-metyl-(S)-2-[(2-amino-3-nitrobenzoyl)-amino]propanoat; smeltepunkt 132,9°C (mellomprodukt 5). b) En blanding av 12,58 deler mellomprodukt 5 og 160 deler etanol ble hydrogenert i en Parr-apparatur ved 3*IO<5>Pa og
ved romtemperatur med 3,50 deler 10 #-ig palladium-på-trekull i 4 timer. Katalysatoren ble filtrert av over diatomejord og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Den oljeaktige rest ble anbragt i et oljebad ved 150°C og 3,3*IO<3>Pa. Temperaturen ble holdt ved 200<*>0 i 40 minutter under omrøring. Efter avkjøling ble det precipi-terte produkt filtrert av og triturert med 12 deler etanol.
Produktet ble filtrert av, vasket med en liten mengde kald etanol og 1,1'-oksybisetan og tørket hvorved man oppnådde 5,58 deler tilsvarende 57, 7% (+)-(S)-9-amino-2,3-dihydro-3-metyl-lH-1,4-benzodiazepin-2,5-(4H)-dion (mellomprodukt 6).
Eksempel 2
Ved 25'C og under argon ble 5,0 deler av mellomprodukt 6 satt til en suspensjon av 5,55 deler litiumaluminiumhydrid i 154,5 deler 1,4-dioksan. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 5 timer. Efter avkjøling til 10°C ble 5,55 deler vann, 9,16 deler av en 15 Sé-ig natriumhydroksydoppløsning og 16,65 deler vann tilsatt suksessivt. Det hele ble omrørt i 2 timer og så filtrert. Precipitatet ble vasket suksessivt med 178 deler varm tetrahydrofuran og 133 deler diklormetan. De kombinerte filtrater ble tørket, filtrert og fordampet.
Resten ble helt i en oppløsning av 7,36 deler 4-metylmorfolin i 133 deler diklormetan. Det hele ble satt til en oppløsning av 4,82 deler triklormetylklorformat i 160 deler diklormetan i løpet av 15 minutter og ved 0°C og under argon. Efter omrøring i 10 minutter ved 0°C ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og konsentrert ved fordamping. 70 deler av en vandig 15 #-ig 1,4-dioksanoppløsning ble tilsatt til resten og det hele ble oppvarmet på et dampbad under nitrogen i 45 minutter, avkjølt og ekstrahert med 2 x 66,5 deler triklormetan.
Det vandige sjikt ble filtrert og gjort basisk med konsentrert ammoniumhydroksyd. Presipitatet ble filtrert av, vasket med en liten mengde kaldt vann, tørket og triturert to ganger med 6,24 deler 2-propanol, hvorved man oppnådde 1,59 deler tilsvarende 32,1 % (+)-(S)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metylimid-azo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on; smeltepunkt 206,5°C (forbindelse 12).
Claims (1)
- Reaksjonsblanding omfattende forbindelser med formel (II-a)der R<2>er hydrogen eller C^_^alkyl for fremstilling av antivirale tetrahydroimidazo[l,4]-benzodiazepin-2-oner,karakterisert vedat den er fremstilt ved at forbindelsen med den generelle formel (XI)reduseres med et reduksjonsmiddel.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO911970A NO179369C (no) | 1988-03-18 | 1991-05-22 | Reaksjonsblanding for fremstilling av antivirale tetrahydroimidazo[1,4Åbenzodiazepin-2-oner |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888806449A GB8806449D0 (en) | 1988-03-18 | 1988-03-18 | Antiviral hexahydroimiazo(1 4)benzodiazepin-2-ones |
| NO891176A NO167737C (no) | 1988-03-18 | 1989-03-17 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydroimidazo(1,4)benzodiazepin-2-oner. |
| NO911970A NO179369C (no) | 1988-03-18 | 1991-05-22 | Reaksjonsblanding for fremstilling av antivirale tetrahydroimidazo[1,4Åbenzodiazepin-2-oner |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO911970L NO911970L (no) | 1989-09-19 |
| NO911970D0 NO911970D0 (no) | 1991-05-22 |
| NO179369B true NO179369B (no) | 1996-06-17 |
| NO179369C NO179369C (no) | 1996-09-25 |
Family
ID=27263830
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO911970A NO179369C (no) | 1988-03-18 | 1991-05-22 | Reaksjonsblanding for fremstilling av antivirale tetrahydroimidazo[1,4Åbenzodiazepin-2-oner |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO179369C (no) |
-
1991
- 1991-05-22 NO NO911970A patent/NO179369C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO911970L (no) | 1989-09-19 |
| NO911970D0 (no) | 1991-05-22 |
| NO179369C (no) | 1996-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6413980B1 (en) | Nitrogen containing heterobicycles as factor Xa inhibitors | |
| KR100297444B1 (ko) | 벤즈이미다졸화합물,그들의용도및제조방법 | |
| PT85692B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de benzimidazois (1h-imidazol-1-ilmetil)-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| DK161968B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazo-pyrazolo-pyrimidiner eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| SE449098B (sv) | Fenyl-/2-(5-hydroxi-1-imidazolyl)fenyl/-metanonderivat till anvendning som mellanprodukter for framstellning av imidazo/1,5-a//1,4/bensodiazepinderivat | |
| FI67550C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,10-dihydro-4-piperazinyl-pyrazolo(3,4-b)(1,5)bensodiazepinderivat | |
| FI89800B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4,5,6,7-tetrahydroimidazo/4,5,1-jk//1,4/bensodiazepin-2-oner | |
| JP3010558B2 (ja) | 新規の１，７‐融合１ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸‐ｎ‐（１，４‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル）‐アミド、その製法及びこれを含有するコレシストキニン拮抗作用薬剤 | |
| NO173503B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydroimidazo(1,4)benzodiazepin-2-tioner | |
| US3558605A (en) | Pyrazolo(3,4-e)(1,4)diazepin-7-(1h)-one compounds | |
| CZ297296A3 (en) | 5-heterocyclo-1,5-benzodiazepine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| US3557095A (en) | Pyrazolodiazepinone compounds | |
| US5512590A (en) | 5,6-dihydro-4h-imidazo 2',1':2,3!imidazo- 4,5,1-ij!quinoline and 4,5-dihydroimidazo- 1,2-a!pyrolo 1,2,3-cd!benzimidazole derivatives, their preparation and application in therapeutics | |
| NO179369B (no) | Reaksjonsblanding for fremstilling av antivirale tetrahydroimidazo[1,4Åbenzodiazepin-2-oner | |
| JPH03120278A (ja) | ベンゾジアゼピン類、それらの製造方法、中間生成物および治療措置における適用 | |
| NZ263552A (en) | 4,5-dihydro-4-oxoimidazolo[1,2-a]quinoxaline derivatives | |
| US20030069237A1 (en) | Nitrogen containing heterobicycles as factor Xa inhibitors | |
| US4254134A (en) | Antidepressant 2-amino- and -2-(substituted amino)-cis-hexahydro-carbazoles | |
| Peet et al. | Synthesis of 5H‐Tetrazolo [1, 5‐d][1, 4] benzodiazepin‐6 (7H) ones | |
| US3642821A (en) | Tetrahydropyrrolobenzodiazepines | |
| NO771560L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av benzodiazepin-derivater | |
| Nagarajan et al. | Condensed heterotricycles: Pyrrolo [l, 2-α] quinoxaline derivatives | |
| US3144439A (en) | Process for production of benzo- | |
| US3767670A (en) | 1-r1-3-(3-phthalimido-alkyloxy)-5-or-6-r-1h-indazole compounds | |
| US3647782A (en) | Bis (3 3-dichloro-2-oxo-polymethyleneimines) |