RO109199B1 - Derivati de tetrahidroimidazo/1,4/ benzodiazepina, procedee pentru prepararea acestora si intermediari - Google Patents

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de tetrahidroimidazo [1.4] benzodiazepină, cu proprietăți antivirale, la intermediari și procedee pentru prepararea acestora.

Sunt conoscute trei tetrahidroimidazo [4.5.1-jk|[ 1,4]benzodiazepine (Eur. J. Med. Chem. 1978. 13. pp.53-59). precum și tetrahidroimidazof 1,4]benzodiazepinone antivirale (EP-A-O- 336466 și EP. Al. 0107569). de asemenea, și tionele corespunzătoare acestora (Nature. 343. 470 (L O)).

Invenția lărgește gama derivalilor de tetrahidroimidazo [ 1.4]benzodiazepină. cu noi compuși în care poziția 7 este substituită invariabil cu cel puțin o grupă alchilen. care prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I:

precum și sărurile de adiție ale acestor compuși, acceptabile farmaceutic ca și formele stereoizomerice. în care R¹ reprezintă un radical alchil cu 1...6 atomi de carbon, eventual substituit cu arii, alchinil cu 3...6 atomi de carbon, cicloalchil cu

3...6 atomi de carbon sau un radical cu formula generală:

	/R8 — Ale — C = C( V	(a-1)
sau	K
	-Ale-0 = 0 (0H2)„	(a-2)
	R12 ^¼11
sau	□ 13 p 13 w.
	— Ah· —C (CHZ)„	(a-3)

sau

-Alc-S(0),„-R^{15 (a}'⁴⁾ în care Ale reprezintă alcandiil cu 1...6 atomi de carbon. R^x și R⁹ reprezintă fiecare independent hidrogen, halogen, cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon, trifluormetil. 2.2.2-trifluoretil, alchil cu 1...4 atomi de carbon, eventual substituit cu alcoxi cu I ...4 atomi de carbon, R¹” reprezintă hidrogen, halogen sau alchil cu I ...4 atomi de carbon, fiecare R reprezintă independent hidrogen sau alchil cu I...4 atomi dc carbon sau ambii R legați împreună pot forma un radical alcandiil cu 1...6 atomi de carbon, R¹' reprezintă hidrogen, halogen sau alchil cu I...4 atomi dc carbon, n este 2,3,4.5 sau 6. fiecare R¹’ reprezintă independent hidrogen sau alchil cu 1...4 atomi de carbon sau ambii legați împreună pot forma un radical alcandiil cu 1...6 atomi de carbon. R¹⁴ reprezintă hidrogen sau alchenil cu 2...6 atomi de carbon, m este 0, 1 sau 2, R¹’’ reprezintă alchil cu I...6 atomi de carbon, arii, arilmetil, cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon sau (cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon)-alchil cu 1...4 atomi de carbon; R² reprezintă hidrogen sau alchil cu 1...6 atomi de carbon; R reprezintă hidrogen, alchil cu 1...6 atomi de carbon; R⁴ și R^? reprezintă fiecare independent hidrogen, alchil cu 1...6 atomi de carbon, halogen, cian, nitro, trifluormetil, hidroxi, alcoxi cu

1...6 atomi de carbon, amino. mono- și di(alchil cu I...6 atomi de carbon)-amino, alchilcarbonilamino cu 1...6 atomi de carbon la alchil sau arilcarbonilamino; R^fc reprezintă alchil cu 1...6 atomi de carbon; R⁷ reprezintă hidrogen sau alchil cu I...6 atomi de carbon: X reprezintă OH sau NR¹⁶R'R¹⁶ reprezintă hidrogen, alchil cu

1...6 atomi de carbon, arii, cian, hidroxi, amino, nitro. alchiloxicarbonil cu 1...6 atomi de carbon la alchil, alchilsulfonil cu

1...6 atomi de carbon la alchil sau arilsulfonil. R¹⁷ reprezintă hidrogen, alchil cu

Ι...6 atomi de carbon, arii; și fiecare arii este fenil, eventual substituit, cu de la I la 3 substituenți aleși dintre alchil cu I...6 atomi de carbon, halogen. hidroxi. alchiloxi cu I...6 atomi de carbon, amino. nitro și trifluormetil.

Compușii cu formula generală 1, se prepară prin N-alchilarea. într-un solvent organic inert și în condiții de reacție cunoscute pentru astfel dc procese, a unor compuși cu formula generală V:

cu un compus cu formula generală IV:

R¹ - W (IV) în care W reprezintă o grupare reactivă scindabilă și R¹ are semnificațiile de la formula I.

Compușii cu formula generală I se obțin. de asemenea, prin N-alchilarea reductivă, într-un solvent organic inert și în condiții cunoscute pentru astfel de procese, a unui compus cu formula generală V. în care R², R’. R⁴. R^?. R⁶. R și X au semnificațiile de la formula generală I. cu o aldehidă sau cetonă cu formula generală VI:

R^lb = O (VI) în care R^{1 h} reprezintă un radical bivalent dublu, derivai de la R^I<'H. în care doi atomi de hidrogen de la doi compuși sunt înlocuiți prin gruparea =O și R¹'¹ este alchil cu I...6 atomi de carbon, eventual substituit cu arii; cicloalchil cu 3...6 atomi dc carbon sau un radical cu formula (a-3). obținându-se un compus cu formula generală (l-a):

în care. R^{l a} reprezintă alchil cu 1...6 atomi de carbon, eventual substituit cu arii, cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon sau un radical cu formula generală (a-3) așa cum este definit la formula generală I. și atomul de carbon din R¹'' vecin cu atomul de azot care poartă radicalul R¹este legat de cel puțin un atom de hidrogen.

Compușii cu formula generală I se prepară, de asemenea, prin condensarea. întrun solvent inert și în condiții cunoscute pentru astfel de reacții, a unei 9-amino2.3,4.5-tctrahidro-1 Η-1,4-benzodiazepinăcu formula generală VII:

în care R¹, R^-. R’. R⁴, R\ R^f> și R⁷ sunt cei definiți la formula generală I. cu un reactiv cu formula generală VIII:

L¹ - C (=X²) - L¹ (VIII) în care L¹ este o grupă reactivă scindabilă și X² este =O. =S sau =NR¹⁶. în care R¹⁶ este definit la formula generală I, obținându-se un compus cu formula generală I-b:

în care X¹ este OH. SH sau NHR¹⁶.

Invenția constă și în compusul intermediar care prezintă structura chimică, conform formulei generale V:

precum și sărurile sale de adiție acidă, acceptabile farmaceutic și forme izomere stereochimic, în care R² reprezintă hidrogen sau alchil cu I...6 atomi de carbon; R' reprezintă hidrogen sau alchil cu

1...6 atomi de carbon; R⁴ și R reprezintă fiecare independent hidrogen, alchil cu

1...6 atomi de carbon, halogen, cian, nitro. trifluormetil. hidroxi, alchiloxi cu 1...6 atomi dc carbon, amino, mono- și di(alcliil cu I...5 atomi de carbon)-amino. alchilcarbonilamino cu 1...6 atomi dc carbon la alchil sau arilcarbonilamino: R reprezintă alchil cu 1...6 atomi dc carbon: R reprezintă hidrogen sau alchil cu 1...6 atomi de carbon: X reprezintă OH. SH sau NR''’R¹⁷: R^lft reprezintă hidrogen, alchil cu I...6 atomi de carbon, arii. cian, hidroxi, amino, nitro, alchilo.xicarbonil cu 1...6 atomi de carbon la alchil. alchil-

carbonil cu	I...6 atomi	de	carbon la
alchil, alchilsulfonil cu	1...6	atomi de
carbon și	arilsulfonil;	R17	reprezintă
hidrogen sau alchil cu	1...6	atomi de

carbon sau arii și fiecare arii este fenil. eventual substituit, cu 1...3 substituenți aleși independent dintre alchil cu I...5 atomi de carbon, halogen, hidroxi, alchiloxi cu 1...6 atomi de carbon, amino. nitro și trifluormetil.

Invenția constă, de asemenea. în compușii intermediari care prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale V1I-H:

precum și sărurile sale de adiție acidă, acceptabile farmaceutic și forme izomere stereochimic, în care R^IH reprezintă hidrogen. alchil cu 1...6 atomi de carbon, eventual substituit cu arii, alchinil cu 3...6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon sau un radical având formula generală:

/R^fl

-Alc-C = C( (a-1) ^v sau

= C (CH₂) (a-2) l'¹² ''Ύ sau

(a-3)

Η Λ,,η sau

-Ale-S(0),„-lY (a-4) în care. Ale reprezintă alcandiil cu I...6 atomi de carbon; R' și R' reprezintă fiecare independent hidrogen, halogen. cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon, trifluormetil, 2.2,2-trifluoretiI. alchil cu 1...4 atomi de carbon, eventual substituit cu alchiloxi cu

1...4 atomi de carbon. R¹⁰ reprezintă hidrogen, halogen sau alchil cu 1...4 atomi de carbon, fiecare R reprezintă independent hidrogen sau alchil cu I... 4 atomi de carbon sau dacă ambii R'¹ sunt legați împreună pot forma un radical alcandiil cu 1...6 atomi de carbon; R¹² reprezintă hidrogen, halogen sau alchil cu 1...4 atomi de carbon; n este 2.3,4,5 sau 6. fiecare R¹’ independent reprezintă hidrogen sau alchil cu I...4 atomi de carbon, sau ambii R¹' luați împreună pot forma un radical alcandiil cu I...6 atomi de carbon, R¹⁴ reprezintă hidrogen sau alchenil cu 2...6 atomi de carbon, m este 0, I sau 2, R¹' reprezintă alchil cu I ...6 atomi de carbon, arii, arilmetil. cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon sau (cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon)-alchil cu 1...4 atomi de carbon; R² reprezintă hidrogen sau alchil cu I...6 atomi de carbon; R' reprezintă hidrogen sau alchil cu I...6 atomi de carbon: R⁴ și R reprezintă fiecare indepen109199 <S dent hidrogen, alchil cu 1...6 atomi de carbon, halogen, cian, nitro, trifluormetil, hidroxi, alchiloxi cu I...6 atomi de carbon, amino. mono- sau di-(alchil cu 1...6 atomi de carbon)-amino. alchilcarbonil cu

1.. .6 atomi de carbon la alchil sau arilcarbonilamino; R' reprezintă alchil cu 1. 6 atomi de carbon; R⁷ reprezintă hidrogen sau alchil cu 1...6 atomi de carbon; fiecare arii este fenil. eventual susbtituit. cu de la I la 3 substituenți aleși independent dintre alchil cu 1...6 atomi de carbon, halogen. hidroxi. alchiloxi cu 1...6 atomi de carbon, amino. nitro și trifluormetil.

Invenția prezintă avantajul obținerii unor compuși noi. cu proprietăți superioare antiviralc.

Compușii cu formula generală I pol să existe și în forma lor tautomeră.

în definițiile de mai sus. termenul halogen se referă la fluor, clor, brom și iod; alchil cu I...4 atomi de carbon înseamnă radicali de hidrocarbură saturată cu catenă liniară sau ramificată care au de la I la 4 atomi de carbon, cum sunt, de exemplu, metil, etil, propil, 1-metiletil. butii, l-metilpropil. 2-metilpropil, 1.1dimetiletil și altele; alchil cu I...6 atomi de carbon înseamnă radicali alchil cu I...4 atomi de carbon definiți mai sus și omologii lor superiori care au 5 sau 6 atomi de carbon; alcandiil cu I...6 atomi de carbon se referă la radicalii de hidrocarburi bivalenți cu catenă liniară sau ramificată care conțin 1...6 atomi de carbon cum sunt, de exemplu. 1.2-etandiil. 1,3-propandiil. 1.4butandiil. 1.5-pentandiil. 1,6-hexandiil și iz.omerii ramificați ai acestora; alchenil cu

2.. .6 atomi de carbon înseamnă radicali de hidrocarbura liniară sau ramificată care conțin o dublă legătură și au 2 până la 6 atomi de carbon, cum sunt, de exemplu, etenil. 2-propenil, 2-butenil. 3butenil. 2-metil-2-propenil, pentenil, hexenil și alții; alchinil cu 3...6 atomi de carbon înseamnă radicali de hidrocarbură cu catenă liniară sau ramificată care conțin o triplă legătură .și au de la 3 la 6 atomi de carbon, cum sunt, de exemplu. 2-propinil. 2-butinil. 3-butinil. pentinil. hexinil și alții; 5 cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon se referă la ciclopropil. ciclobutil. ciclopentenil și ciclohexil.

Fiecare dintre Rⁿ. R¹’ și R¹⁴ din radicalii cu formulele (a-2) și (a-3). când au semnifi10 cațiile definite mai sus. dar sunt diferiți de hidrogen, înseamnă că înlocuiesc un atom de hidrogen din grupa -(CH,), sau -CH- din acești radicali.

în fucție dc natura ditcriților substituenți. 15 compușii cu formula generală I. pot avea câțiva atonii de carbon asimetrici. Dacă nu se menționează altfel, semnificația chimică a compușilor se referă la amestecul tuturor formelor posibile de izomeri stereochimici. 20 aceste amestecuri conținând toți diastereomerii și enantiomerii structurii moleculare de bază. Configurația absolută a fiecărui centru de asimetrie poate fi indicată prin descriptorii stereochimici R și S, aceste 25 notații corespunzând regulilor descrise în Pure Appl. Chem. 1976, 45. pp. I 1-30, și sunt conținute în sfera de protecție a prezentei invenții.

Formele de izomeri stereochimici pure 30 ale compușilor cu formula generală I se pot obține prin aplicarea procedeelor cunoscute în acest domeniu. Dia-stereoizomerii se pot separa prin metodele de separare fizică cum sunt cristalizarea selectivă și metodele 35 cromatografice. de exemplu, distribuția în contracurent, cromatografia lichidă și altele; enantiomerii se pot separa unul de altul prin cristalizarea selectivă a sărurilor lor diastereomere cu acizi optic activi. 40 Formele pure de izomeri stereochimici pot. de asemenea, să se obțină din formele pure de izomeri stereochimici corespunzătoare ale materiilor prime adecvate, cu condiția ca reacția să se desfășoare stereospecific.

Compușii cu formula generală 1 au proprietăți bazice și în consecință, se pot transforma în formele lor de sare de adiție cu acizii, netoxice, active terapeutic, prin tratare cu acizii corespunzători, cum sunt, de exemplu, acizii anorganici, ca acizii clorhidric. broinhidric și alții, acidul sulfuric. acidul azotic, acidul fosforic și alții: sau cu acizii organici cum sunt, de exemplu, acizii acetic, propanoic, hidroxiacetic, 2-hidroxipropanoic. 2-oxopropanoic, etandioic. propandioic. butandioic. (Z)-2-butendioic. (E)-2-butcndioic. 2-hidroxibutandioic. 2.3-dihidroxibutandioic. 2-hidroxi-1.2.3-propantricarboxilic. metansulfonic. dansul fonic, benzensulfonic. 4metilbenzensulfonic, ciclohexansulfonic, 2-hidroxi benzoic. 4-amino-2-hidroxi benzoic și alții. Și invers, forma de sare se poate transforma prin tratare cu alcalii în forma de bază liberă. Termenul de săruri de adiție cu acizii, acceptabile farmaceutic, mai cuprinde și solvații. pe care compușii cu formula generală I îi pot forma și astfel de solvați sunt, de exemplu, hidrații. alcoolații și alții.

O grupă interesantă de compuși cu formula generală I este cea în care R¹ este alchil cu 1...6 atomi de carbon, alchenil cu 3...6 atomi de carbon, alchinil cu 3...6 atomi de carbon, cicloalchil cu

3...6 atomi de carbon sau alchil cu 1...6 atomi de carbon, substituit cu arii sau cu cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon: R⁴ și R^? sunt fiecare independent hidrogen, alchil cu 1...6 atomi de carbon, halogen, cian, nitro. trifluormetil, hidroxi, alchiloxi cu 1...6 atomi de carbon, amino sau mono- sau di-(alchil cu 1...6 atomi de carbon t-amino: R⁷ este hidrogen și R², R’, X. R^lf’. R¹⁷ și arilul sunt cei definiți la formula generală I.

Compușii speciali sunt acei compuși cu formula generală I, sau acei compuși cuprinși în grupa interesantă de mai sus în care R¹ este alchil cu I...6 atomi de carbon. eventual substituit cu arii, alchinil cu

3...6 atomi de carbon sau un radical cu io formula (a-1). (a-2) sau (a-3) și/sau R⁴ și R^? sunt fiecare independent hidrogen, alchil cu

1.. .6 atomi de carbon, halogen, cian, nitro. trifluormetil. hidroxi sau alchiloxi cu I...6 atomi de carbon.

Compușii mai speciali sunt acei compuși speciali în care R¹ este alchil cu 3...6 atomi de carbon sau un radical cu formula (a-1) sau (a-3) și/sau R' este hidrogen și/sau R’’ 10 este alchil cu I...4 atomi de carbon și/sau R⁷ este hidrogen.

O primă subgrupă specială conține acei compuși, mai speciali. în care R² și R' sunt fiecare independent hidrogen sau metil: 15 și/sau X esle OH sau SH.

O a doua subgrupă preferată conține acei compuși, mai speciali, în care R² și R' sunt fiecare independent hidrogen sau metil și/sau X este NR^'R¹⁷ și R¹⁷ este hidrogen.

Compușii preferați din prima subgrupă specială sunt acei în care R¹ este alchil cu

3.. .6 atomi de carbon sau un radical cu formula (a-1) în care R^s și R⁷ sunt independent, fiecare, cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon, trifluormetil sau alchil cu 1...4 atomi de carbon; sau un radical cu formula (a-2) în care R¹² este hidrogen sau alchil cu

1.. .4 atomi de carbon; sau un radical cu formula (a-3) în care n este 2 sau 3.

Compușii deosebit de interesanți sunt acei în care R¹ este propil, metilciclopropil eventual substituit cu una sau două grupe metil și/sau o grupă 2-metilpropenil. metilciclobutil, 2-propenil, 2-butenil, 2-metil-235 butenil. 3-metiI-2-butenil, 2,3-dimetil-2butenil sau 3-etil-2-pentenil și/sau R⁴ este hidrogen, metil sau clor și/sau R⁶ este metil.

Compusul cel mai interesant este trans40 4.5.6.7-tetrahidro-5,7-dimetil-5-(3-metil-2butenil)-imidazo[4.5.1 -j k] [ 1,4]benzodiazepin-2( IH )-tiona.

Compușii cu formula generală I se pot prepara în general prin reacționarea unui derivat de 4.5.6,7-tetrahidroimidazo[4.5.1jk][ 1.4]benzodiazepină cu formula genera109199 lă II. cu un reactiv cu formula B-X (III) în care X are semnificația de mai sus.

(II)

In formula II. L este o grupă reactivă scindabilă cum ar fi. de exemplu, halogen. de exemplu, clor. brom. Reactivii corespunzători cu formula B-X (III) suni, dc exemplu, apa. liourcea. un tiosulfat de metal alcalin, ca tiosulfatul de sodiu, amoniacul, mono- si di-(alchil cu 1...6 atomi de carbon l-aminele, mono- și diarilaminele. (alchil cu I...6 atomi de carbon )-(arilι-aminele, hidroxilamina. hidrazina și reactivi similari. Această reacție se poate realiza convenabil prin agitare și eventual prin încălzirea reactanților întrun solvent inert pentru reacție cum ar fi. de exemplu, apa. un alcanol ca metanolul, etanolul. I-propanolul, 2-propanolui. butanolul. 1,2-etandiolul și alții sau o hidrocarbură aromatică cum sunt: benzenul, metilbenzenul, dimetilbenzenul și altele, o hidrocarbură halogenată ca triclormetanul, tetraclormetanul, clorbenzenul și altele și un eter ca tetrahidrofuranul. 1,4-dioxanul. 1,1’-oxibisbutanul, I, I ’-oxibist 2-metoxietanul), 1,2-bis(2metoxietoxil-etanul și alții; un solvent aprotic dipolar, de exemplu N.N-dimetil(1) formamida. N.N-dimetilacetamida. dimetilsulfo.xidul. I-metil-2-pirolidinona, piriclina. metiipiridina, di meii Ipi ridi na, letrahi5 droliofenul. I, I-dio.xid și alții; sau un amestec al acestor solvenți. în unele cazuri, poate fi adecvat să sc efectueze această reacție într-un exces de reactiv cu formula III. eventual în prezența unui solvent inert 10 pentru reacție, cum s-a definit mai sus. în special, reacția se poate realiza la o temperatură ridicată, mai concret la temperatura de reflux a amestecului de reacție. De asemenea, poate fi adecvat să se adauge la 15 amestecul de reacție o bază, cum ar fi, de exemplu, o amină, ca N.N-dietiletanamina, N-etil-N-( l-metiletil)-2-propanamina. 4metil morfoli na și alte asemenea amine.

Compușii cu formula generală I se mai 20 pot obține prin N-alchilarea unui intermediar cu formula V cu un reactiv cu formula R'-W (IV) în care, W reprezintă o grupă scindabilă reactivă corespunzătoare cum este, de exemplu, un halogen, ca clor, brom 25 sau iod. sau o grupă sulfoniloxi, de exemplu. benzensulfoniloxi. 4-metil-benzensulfoniloxi. metansulfoniloxi și altele.

r'-w (iv)

N — a leh i I a re

Această reacție de alchilare se poate efectua convenabil într-un solvent inert pentru reacție cum este, de exemplu, o (V) hidrocarbură aromatică, de exemplu, benzenul. metilbenzenul, dimetilbenzenul și altele, un alcanol inferior, de exemplu, metanolul, etanolul. 1-butanolul și alții, o cetonă, ca. de exemplu, 2-propanona, 4metil-2-pentanona .și altele; un eter, de exemplu, 1,4-dioxanul, 1.1’-oxibisetanul. tetrahidrofuranul și alții; un solvent apro- 5 tic dipolar, de exemplu, N.N-dimetilformamida. N.N-dimetilacetamida, nitrobenzenul. dimetilsulfoxidul. 1 -metil-2-pirolidinona și alții sau un amestec al acestor solvenți. 10

Adăugarea unei baze corespunzătoare ca. de exemplu, un carbonat sau un carbonat acid de metal alcalin, de exemplu, carbonului de sodiu, bicarbonatul de sodiu; hidrură de sodiu sau o bază orga- 15 nică ca. de exemplu. N.N-dieliletanamina sau N-t I -metiletil)-2-propanamina și altele. se poate face pentru a prelua acidul care este eliberat în cursul reacției. In unele cazuri este recomandabilă adăuga- 20 rea unei ioduri, de preferință, o iodură de metal alcalin, de exemplu, iodura de potasiu. De asemenea, temperaturile ridicate și agitarea pot mări viteza reacției.

Compușii cu formula generală I în care R¹ este achil cu I...6 atomi de carbon eventual substituit cu arii; cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon sau un radical cu formula (a-3) și atomul de carbon al acestui radical învecinat cu atomul de azot care este R¹. este legat cel puțin de un atom de hidrogen, acești radicali fiind reprezentați prin R^{1 11} și compușii respectivi notați cu formula l-a. se mai pot prepara prin N-alchilarea reducătoare a unui intermediar cu formula V cu o cetonă sau o aldehidă cu formula R' ^h = O (VI).

In formula VI, R^{1 h} reprezintă lin radical bivalent pereche derivat de la R^{1 :1}-H în care, 2 atomi de hidrogen pereche sunt înlocuiți de =O.

+ R^{1 b} = 0 (VI)

Această reacție de N-alchilare reducătoare se poate efectua convenabil prin hidrogenarea catalitică a reactanților întrun solvent organic inert pentru reacție. 25 corespunzător, conform cu procedeele catalitice de hidrogenare cunoscute.

Amestecul de reacție poate fi agitat și/sau încălzit pentru a mări viteza reacției. Solvenții corespunzători sunt, de exem- 30 piu. apa. alcanolii C_{l b}. de exemplu, 1.4dioxanul și alții; hidrocarburile halogenate. de exemplu, triclormetanul și altele; solvenți aprotici dipolar. de exemplu. N.N-dimetil-formamida. dimetilsulfoxidul 35 și alții; esteri, de exemplu, acetatul de etil și alții; sau amestecuri ale acestor solvenți. Expresia procedee catalitice de hidro genare cunoscute înseamnă că reacția se efectuează într-o atmosferă de hidrogen și în prezența unui catalizator adecvat cum ar fi. de exemplu, paladiu de cărbune, platină pe cărbune și alții.

Pentru a evita hidrogenarea în continuare nedorită a anumitor grupe funcționale din reactanți și din produsele de reacție, poate fi avantajos să se adauge un compus-otravă pentru catalizator, adecvat la amestecul de reacție, de exemplu, tiofen sau ceva asemănător. Intr-o altă variantă. N-alchilarea reducătoare menționată mai sus se mai poate realiza urmând procedeele cunoscute de reducere prin tratarea unui amestec de reactanți agitat și dacă se dorește. încălzit cu un agent reducător cum ar fi. de exemplu, borohidrura de sodiu, cianborohidrura de sodiu, acidul formic sau o sare a sa. în special sarea sa de amoniu.

Compușii cu formula generală I, în care. X este OH, SH sau NHR¹⁶. compuși 5 ce sunt reprezentați prin formula generală I-b și radicalul X respectiv prin X¹. se pot prepara. în general, prin condensarea unei 9-amino-2.3.4.5-tetrahidro-1 Η-1,4-benzodiazepine cu formula generală Vil cu un reactiv cu formula generală VIII. în care L¹ este o grupă scindabilă adecvată și X“ este -O. =S sau =NR^I(’.

Agenții corespunzători c generală VIII sunt, de exemplu, ureea. dițalchil cu I...6 atomi de carbon)-car- 10 bonat. diclorură carbanoică, cloroformiat de triclormetil. 1.1'-carboni 1-bisț I H-imidazol], izocianați de metale alcaline, metale alcalino-pământoase sau de amoniu, izocianatul de benzoil. tiouree. diclorură 15 carbonotioică. disulfura de carbon. 1,1'carbonotioil-bis-[ 1 H-imidazol], xantogenați, izotiocianați de metale alcaline, metale alcalino-pământoase sau de amoniu, izotiocianatul de fenil. izotiocianatul de 20 benzoil. 1,3-ditiolan-2-tiona. o sare de guanidină, de exemplu carbonat de guanidină, clorhidrat, azotat și alte săruri de guanidină, N-cianguanidină. N-ciandifenoximetanimină și altele. Această reacție 25 de condensare se poate realiza convenabil prin agitarea și eventual prin încălzirea reactanților într-un solvent organic inert pentru reacție, cum ar fi. de exemplu, o hidrocarbură aromatică ca benzenul. 30 metilbenzenul. dimetilbenzenul și altele; o hidrocarbură halogenată ca triclormetanul. tetraclormetanul. clorbenzenul și altele, un eter cum ar fi tetrahidrofuranul.

1,4-dioxanul. 1,1’-oxi-bis-butanul. 1,1- 35 oxi-bis(2-metoxietanul). 1,2-bis-2-metoxietoxi)-etanul și alții, un solvent aprotic dipolar ca. de exemplu. N.N-dimelilfomamida. N.N-dimetilacetamida. dimetilsulfoxidul. 1 -metil-2-pirolidinona. piridină, metilpiridina. dimetilpiridina. tetrahidrotiofenul. 1,1-dioxid și alții sau un amestec al acestor solvenți. în unele cazuri însă, poate fi de preferat ca reactanții să se încălzească în absența solventului. în plus, poate fi folositor să se adauge la amestecul de reacție o bază, cum ar fi. de exemplu, o amină terțiară ca N.N-dietiletanamina, Netil-N-( l-metiletil)-2-propanamina, 4-metilmorfolina și alte amine.

Când reactantul cu formula generală VIII este disulfura de carbon, reacția se mai poate realiza convenabil într-un alcanol cum ar fi. de exemplu, metanolul, etanolul, propanolul și alții. în prezența unei baze cum ar fi hidroxidul de sodiu sau de potasiu și alții, sau în disulfura de carbon ca solvent și în prezența unei baze adecvate cum ar fi. de exemplu, o alchilhalogenură de magneziu, ca elilbromura de magneziu, un alchillitiu ca butillitiu. o amină, de exemplu, N.N-dietiletanamina. o carbodiimidă, de exemplu. N.N-diciclohexilcarbodiimida și reactivi asemănători. Sau întro altă variantă, această ultimă reacție se mai poate efectua într-un solvent bazic cum ar fi, de exemplu, piridină sau ceva asemă109199

ÎS nător. în prezența unui fosfit ca. de exemplu, difenilfosfitul.

Compușii cu formula generală I-b în care X¹ este SH. compușii care vor fi reprezcntați în continuare sub forma lor echivalentă tautomeră în formula I-b-2, se pot prepara prin tionarea compușilor cu formula generală l-b în care X¹ este OH. acei compuși reprezentați prin formula generală I-b-1, cu 2.4-bis-(4-metoxifenil)1,3-ditia-2.4-difosfetan-2,4-disulfură (reactiv Lawesson) într-un solvent inert, adecvat pentru reacție. Acești solvenți sunt, de 5 exemplu, hidrocarburi aromatice, ca benzenul, metilbenzenul. dimetilbenzenul. solvenții aprotici dipolari. dc exemplu, hexametilfosfortriamida (HMPA) și alți asemenea solvenți.

reacția <i e

---------^:-------------------->

I. ion a re

Altă cale pentru obținerea compușilor cu formula generală l-b-2 este tionarea compușilor cu formula generală I-b-1 cu pentasulfură de fosfor.

Compușii cu formula generală I-b-2 se mai pot obține prin introducerea sulfului direct într-o tetrahidroimidazo[4.5.1jk][ 1,4Jbenzodiazepină cu formula generală IX. cu sulf elemantar, la temperatură ridicată.

sulf

I-b-2

Această reacție se poate realiza convenabil fără solvent, la o temperatură peste 200C. mai concret la o temperatură în intervalul de la 230 la 250C.

Compușii cu formula generală I-b-2 se mai pot prepara prin reducerea combinată cu tiocarbonilarea unei 9-nitrobenzodiazepina cu formula generală X în prezența unei sulfuri de metal alcalin sau a hidrogenului sulfurat și a disulfurii de carbon.

Această reacție de reducere - tiocar- 20 bonilare se poate realiza convenabil prin agitarea reactanților într-un solvent inert pentru reacție, eventual la o temperatură ridicată.

Compușii cu formula generală I se mai

pot prepara prin ciclizarea unui benzimidazol cu formula generală XI într-un solvent adecvat, inert pentru reacție, even tual în prezența unei baze și eventual la o temperatură ridicată.

e i c 1 i z a r c

--------------------> (I)

In formula XI. W reprezintă o grupă scindabilă reactivă, așa cum s-a descris 5 mai sus. Această reacție de ciclizarc sc poale realiza convenabil prin agitarea și. dacă se dorește. încălzirea materiei prime. Solvenții corespunzători sunt, dc exemplu, hidrocarburile aromatice ca 10 benzenul, metilbcnzenul. dimetilbenzenul și altele, hidrocarburi halogenate. de exemplu, triclormetanul. tetraclormetanul. clorbenzenul și altele, eteri, de exemplu, tetrahidrofuranul. 1.4-dioxanul și alții. 15 solvenți aprotici dipolari. de exemplu. Ν,Ν-dimetilformamida. N.N-dimetilacetamida, acetonitrilul. dimetilsulfoxidul. piridină și alții. Bazele care se pot întrebuința bine în această reacție de ciclizare 20 sunt, de exemplu, carbonații de metale alcaline și alcalino-pământoase. carbonații acizi, hidroxizii, oxizii. amidele, hidrurile și altele.

în unele cazuri, adăugarea la amestecul 25 de reacție a unei ioduri, de preferință, o iodură de metal alcalin, de exemplu, iodura de potasiu, poate fi avantajoasă.

Compușii cu formula generală 1 se pot. de asemenea, transforma unul în altul pe 30 baza reacțiilor cunoscute de transformare a grupelor funcționale. De exemplu, compușii în care R^lft și/sau R'⁷ sunt alchil cu I...6 atomi de carbon se pot prepara prin N-alchilarea compușilor cu formula I în 35 care R¹⁶ și/sau R¹⁷ sunt hidrogen, cu un reactiv (alchil C_l6)-W în care W este o grupă scindabilă definită mai sus.

Compușii în care. R’ este alchil C_u,carbonil sau alchil C,„-oxicarbonil se pot prepara prin N-acilarca compușilor în care R^l(’ este hidrogen cu o halogenură de acil corespunzătoare, de exemplu, clorură dc acetil. clorură de propanoil și altele, cu o anhidridă de acid carboxilic. de exemplu anhidrida acetică, anhidrida propanoică și altele, cu o Cl6-alchilcarbonoclorură. de exemplu. 1,1-dimetiletil-carbonoclorură și alți asemenea agenți de acilare. Pe o cale asemănătoare, compușii în care R^K’ este (alchil C|_6 sau arii) sulfonil. se pot prepara prin N-sulfonilarea compușilor în care R^ls este hidrogen cu o halogenură de (alchil C_u, sau arii) sulfonil.

în toate preparările de mai sus și în cele următoare, produsele de reacție se pot izola din amestecul de reacție și, dacă este necesar. să se purifice în continuare, prin metode cunoscute.

O serie de intermediari și de materii prime din preparările de mai sus sunt compuși cunoscuți care se pot prepara prin metode cunoscute pentru prepararea lor sau a unor compuși similari. Majoritatea intermediarilor sunt însă noi și sunt elaborați, special, pentru prepararea compușilor cu formula generală I. prin metode care se arată în continuare.

Intermediarii cu formula generală II se pot prepara în general, din compuși cu formula I-b-l. prin reacția cu un reactiv de halogenare ca, de exemplu, clorură de fosforil. triclorura fosforoasă, tribromura fost'oroasă. clorură de tionil, clorură de oxalil și alți reactivi, eventual la o temperatură ridicată, în special, la temperatura de reflux a amestecului de reacție și eventual în prezența unei baze ca, de exemplu, 5 carbonat de sodiu, carbonat acid de sodiu.

carbonat de potasiu și altele. Reacția se poate efectua într-un exces de reactiv de halogenare ca solvent, eventual în amestec cu un solvent inert pentru reacție ca. de exemplu, o hidrocarbură aromatică sau un eter.

(I-b-1)

Intermediarii cu formula generală V în care. R². R'. R¹. R'. RL R și X au semnificațiile din formula generală I sunt noi și (II) se pol prepara din benzodiazcpin-7-onelc cu formula XII cum se arată în schema de reacție ce urmează.

1) dehidrogenare

Benzodiazepin-7-onele cu formula generală ΧΠ se pot reduce la benzodiaze10 pinele cu formula generală XIII, cu o hidrură metalică complexă, de exemplu.

hidrura de litiu și aluminiu și altele. întrun solvent corespunzător, inert pentru reacție ca. de exemplu, 1,2-dimetoxietan u I. I, Γ - o x i - b i s - (2 - m e t o x i e t a n u 1). 2.5,8.1 1 -tetraoxadodecanul. metoxibenzenul și solvenți similari. Pentru a mări viteza acestei reacții de reducere, poate fi avantajos să se întrebuințeze un exces de agent reducător și să se efectueze reacția la o temperatură ridicată. în special la temperatura de reflux a amestecului de reacție.

Benzodiazepinele cu formula generală XIII astfel obținute se pot dehidrogena la intermediarii cu formula generală XIV. Dehidrogenarea se poate realiza prin oxidarea compusului XIII cu permanganat sau cu oxid de mangan tetravalent. Reacția de dehidrogenare se poate efectua întrun solvent inert, corespunzător pentru reacție cum ar fi. de exemplu, apa. un alcool, ca metanolul, etanolul și alții, un eter, de exemplu. 1,1.'-oxi-bis-etanul. tetrahidrofuranul și alții și un amestec al acestor solvenți.

O altă cale este ca imina XIV să se obțină prin reacția cu catalizatori de nichel, platină sau crom, sau în prezența unor substanțe ușor reductibile cum este sulful, disulfura de amil, seleniul sau amida de sodiu în amoniac lichid.

Benzodiazepinele cu formula generală V, în care R' este hidrogen, intermediari care sunt reprezentați prin formula V-a, se pot 5 prepara din intermediarii cu formula generală XIV prin reacție cu compuși organometalici cu formula R⁶-M în care M reprezintă un metal ca, de exemplu, litiu, o grupă halomagneziu. cuprulitiu și altele, 10 într-un solvent inert pentru reacție ca, de exemplu, un eter, cum este tetrahidrofuranul. 1.1'-oxi-bis-etanul, 1,2-dimetoxietanul și alții; o hidrocarbură, dc exemplu, hexan, benzen, metilbenzen și altele sau un ames15 tec al acestora.

Benzodiazepinele cu formula generală V în care R este alchil cu I...6 atomi dc carbon, intermediari care sunt reprezentați de formula generală V-b și acest radical 20 prin R se pot obține pe o cale asemănătoare. Dehidrogenarea lui V-a duce la o imină care se poate trasnforma în 7-dialchilbenzodiazepina V-b cu compuși organometalici cu formula R^7:l-M. prin același 25 procedeu ca cel descris mai sus pentru prepararea lui V-a din XIII.

Intermediarii cu formula generală V se mai pot obține dintr-un compus benzilat cu formula I-c prin procedeele de hidrogeno30 liză cunoscute:

Această reacție de debenzilare se poate efectua prin agitarea unui compus cu formula generală I-c într-un solvent inert, corespunzător pentru reacție, în prezența unui catalizator metalic adecvat și sub 35 atmosferă de hidrogen. Solvenții corespunzători sunt, de exemplu, alcanolii ca metanolul, etanolul și alții, esterii de acizi carboxilici. de exemplu, acetatul de etil. acizii carboxilici. de exemplu, acidul acetic, acidul propanoic și alții. Ca exemple de catalizatori metalici adecvați se pot menționa paladiu pe cărbune, platină pe cărbune și alți asemenea catalizatori. în scopul evitării hidrogenării în continuare a materiei prime și/sau a produsului de reac109199 ție poate fi util să se adauge un compusotravă pentru catalizator, în amestecul de reacție, cum ar fi tiofenul.

Intermediarii cu formula V în care X este OH, SH sau NHR^IX care sunt prezen- 5 tați prin formula V-c și radicalii respectivi prin X¹, se pot prepara din intermediarii cu formula VII-a și apoi reacția de condensare cu un reactiv cu formula L'-C(=X)-L' (VIII) așa cum s-a descris mai sus pentru prepararea compușilor cu formula 1-b din intermediarii cu formula VII.

(Vil-a) (VIII)

Intermediarii cu formula generală V în care X este SH. care sunt reprezentați prin formula V-c-2. se mai pot prepara prin donarea intermediarilor cu formula

V-c-1 folosind procedeele pentru prepararea compușilor cu formula I-b-2 din compușii cu formula 1-b-1 descrise mai sus.

(V-c-1) reacție de

--^:------------------>

I. ion a re

Intermediarii cu formula generală VII se pot prepara în general, din 9-aminobenzodiazepinele cu formula generală VII-a folosind procedeele reacției de N-alchilare așa cum au fost descrise mai sus. pentru prepararea compușilor cu formula generală I și l-a dintr-un intermediar cu formula generală V cu un reactiv de alchilare IV sau cu o aldehidă sau o cetonă cu formula 15 VI. așa cum s-a descris mai sus.

R,—W (IV) sau ----------------------> R^l-b = 0 (VI) (VIII)

Pentru a simplifica schemele de reacție care urmează, intermediarii N-alchilați în care R¹ are semnificația de Ia formula generală I și intermediarii N⁴nesubstituiți (în care R¹ este înlocuit cu hidrogen) vor fi reprezentați în continuare prin formula în care N⁴ este substituit cu

R^IK, acest R^1K reprezentând pe R¹ așa cum a fost definit la formula generală I și hidrogen.

în intermediarii XV. XVI. XVIII. XIX.

XXI șl XXII din schema 1 de mai jos.

R^IH mai reprezintă alchil C_l5-carbonil, aril-alchil C, _s-carbonil sau un radical cu

2S formula:

(a-5)

Ultimii intermediari amide se pot prepara convenabil prin procedeele de Nacilare cunoscute, din intermediarii corespunzători în care R¹¹¹ este hidrogen și sc pot reduce la intermediarii N-alchilali corespunzători cu hidruri metalice complexe sau cu hidruri așa cum sc descrie la clapa A dc reacție din schema I care urmează.

In toate schemele de reacție care urmează. intermediarii în care R^IH este hidrogen se mai pot transforma în general, în intermediari în care R^IH este R¹ urmând procedeele de N-alchilare descrise mai sus. cu un reactiv de alchilare cu formula R'-W (IV) sau cu o aldehidă sau cetonă cu formula R^{l b}=O (VII).

Intermediarii cu formula VII-L în care (a-6)

R^ih reprezintă hidrogen sau un radical R¹ așa cum s-a definit la formula generală I. 5 intermediari reprezentați dc formula generală VII și Vll-a în care radicalii R². R.

R⁴. R\ R*’ și R au semnificațiile din formula generală 1 sunt noi și pot fi preparați în general pe baza etapelor de reacție arăta10 te în schema de reacție 1 dc mai jos.

In această schemă de reacție sunt următoarele notații:

A: reducerea nitro la amino (dacă R^IH este acil și reducerea amido la amino):

B: nitrare;

C: ciclizare;

D: activarea -OH la -W;

E: N-alchilarea :

R^,hNH-CH(R²)-CH(R²) OH (XXIV).

Schema 1 <.....A

-Ό

Ιί^κ

R'

IV O, li

R⁴ (XV) (Xvi) •—-1'

F^,h (XVII) (XVIII)

R¹ — l!/

1:

ii⁷ r^ih (XIX)

R**

R¹ r^;,/ li

R^,: (XX) (XXI)

N().

R^,H

R* (XXII) : — IF

R⁷

TI (Xxiii)

R·’

R^K (XXvi)

Derivații de anilină din schema de reacție se pot prepara convenabil prin reducerea derivaților corespunzători ai nitrobenzenului prin procedeele cunoscute de reducere a grupei nitro la amino (etapa de reacție A). Această reducere poate ti efectuată convenabil prin tratarea nitrobenzcnilor cu un agent reducător ca, dc exemplu, o hidrură metalică complexă, de exemplu, hidrura de litiu și aluminiu, hidrura dc sodiu-bis(2-mctoxietoxi)-aluminiu; cu o hidrură, de exemplu, diboran. hidrură dc aluminiu și altele, într-un solvent inert pentru reacție ca. ele exemplu. I, I ’-oxi-bisclanul. tetrahidrofuranul. 1.4-dioxanul. 1,2dimetoxietanul și alții, eventual în prezența unui cosolvent cum ar fi o hidrocarbură aromatică, de exemplu, benzenul, metilbenzenul și altele și. dacă sc dorește, la o temperatură ridicată. Această recucere se mai poate, de asemenea, realiza prin tratarea derivaților de nitrobenzen cu ditionit de sodiu, sulfura de sodiu, sulfura acidă de sodiu, clorură de titan trivalent și alți asemenea agenți reducători într-un solvent adecvat, în special apa.

Reducerea grupei nitro la amino se mai poate realiza urmând procedeele cunoscute de hidrogenare catalitică. De exemplu. această reducere se poate efectua prin agitarea reactanților sub atmosferă de hidrogen și în prezența unui catalizator adecvat cum este, de exemplu, paladiu pe cărbune, platină pe cărbune, nichel Raney și alți catalizatori asemănători. Solvenții adecvați sunt, de exemplu, apa. alcanolii, ca metanolul, etanolul și alții, esterii ca acetatul de etil și alții. Când se utilizează nichelul Raney drept reducător. poate fi avantajos să se adauge la amestecul de reacție un compus ajutător. în special, hidrazina. Pentru a mări viteza reacției de reducere poate fi avantajos să se mărească temperatura și/sau presiunea amestecului de reacție. Hidrogenarea nedorită în continuare a anumitor grupe funcționale din reactanți și din produsele de reacție poate fi prevenită prin adăugarea unui compus-otravă a catalizatorului ca. de exemplu, tiofenul și altele, la amestecul de reacție.

Derivații de nitrobenzen din reacția din schema I de mai sus se pot prepara din derivații de benzenamină prin procedee de nitrare cunoscute (etapa de reacție B). De exemplu, materiile prime se pot nitra prin tratare cu acid azotic concentrat sau fuinans. în prezență de acid sulfuric concentrat și eventual în prezență de cosolvent cum este, de exemplu, o hidrocarbură halogenată ca diclormetanul. triclormetanul. telraclormetanul și alți solvenți asemănători. Nitrarea se poate face în unele cazuri și altfel, prin adăugarea unui azotat al materiei prime la acid sulfuric concentrat.

Derivații de benzodiazepină V1I-H. XV și XVI se pot obține din derivații de anilină corespunzători XVII. XVIII șl XIX prin procedee de ciclizare ca cele descrise mai sus pentru prepararea compușilor cu formula generală I din intermediari cu formula XI (etapa de reacție C).

Derivații de anilină la rândul lor, având o grupă scindabilă W reactivă așa cum s-a definit mai sus. se pot prepara din alcanolii corespunzători prin tratare cu un reactiv de halogenare ca, de exemplu, clorura de tionil. clorura de fosforil, triclorura de fosfor și altele; sau prin tratare cu un reactiv de sulfonilare, de exemplu, clorura de metansulfonil. clorura de 4-metilbenzensulfonil și altele (etapa de reacției D).

Alcanolii menționați se pot prepara prin N-alchilarea derivaților de benzen substituiți corespunzător cu formulele XXIII, XXV sau XXVI cu un derivat de aminoetanol cu formula R^ihNH-CH(R²)-CH(R^î)OH (XXIV ) prin procedee de N-alchilare cunoscute cum este cel descris mai sus (la etapa de reacție E).

Intermediarii cu formula generală XV în care R^IH și R sunt ambii hidrogen, inter109199 mediali reprezentări prin formula XV-a se pot obține de asemenea prin reacționarea unui nitrobenzen substituit adecvat XXVII și un reactiv diamino cu formula XXVIII.

Aici Y este, fie	hidrogen	. fie o grupă
protectoare ce se	poate în	depărta cum
NO :î
,1. t)nl<>	H-.N^	„ R:’
		γ
f< .1. ...o		X
1·' ' ' Tj	HN ·'
L K‘	1
XXVII		XXVIII

este, de exemplu, o grupă alchi) C^-carbonil. de exemplu, acetil, tricloracetil și altele, o grupă benzii, o grupă alchil C^u’oxicarbonil. de exemplu, 1.1 -dimctiletiloxi5 carbonil și alte grupe utilizate de obicei pentru a proteja o grupă amino.

N ().,

R^d

NO-,

I? '

B

...V

XXIX

XV-a

Această reacție se poate realiza convenabil prin condensarea reactivului diamino cu formula generală XXVIII cu un nitrobenzen cu formula generală XXVII, eventual îndepărtând grupa protectoare prin hidroliza alcalină sau acidă sau prin hidrogenarea catalitică și reducerea intermediarului astfel obținut XXIX. Această reacție de condensare se poate efectua convenabil într-un solvent inert adecvat pentru reacție cum ar fi, de exemplu, un alcanol ca metanolul, etanolul, 2-propanolul, 1-bulanolul și alții; o hidrocarbură aromatică, de exemplu, benzenul, metilbenzenul. dimetilbenzenul și altele; o hidrocarbură halogenată. de exemplu, triclormetanul. tetraclormetanul și altele; un eter, de exemplu, tetrahidrofuranul. 1,4-dioxanul. I. I '-oxi-(2-metoxietanul). I. I’-oxi-bis-butanul și altele; o cetonă, de exemplu. 2-propanona, 4-metil-2-pentanona și altele; un solvent aprotic dipolar. de exemplu. N.N-dimctilformamida. N.Ndimetilacetamida. dimetilsulfoxidul și alții sau un amestec al acestor solvenți. Poate să 10 fie adecvat să sc agauge o bază cum ar fi un carbonat de metal alcalin sau metal alcalino-pământos. cum este carbonatul de sodiu sau bicarbonatul de sodiu și alții, la amestecul de reacție. Reacția de condensare 15 se poate efectua convenabil la o temperatură ridicată. în special, la temperatura de reflux a amestecului de reacție. Reducerile din procedeul de mai sus se pot efectua convenabil prin reacționarea iminelor inter20 mediare cu un agent reducător corespunzător cum ar fi, de exemplu, borohidrura de sodiu, cianoborohidrura de sodiu și alți agenți reducători.

Prepararea intermediarilor cu formula 25 generală VII-H, în care. R, este hidrogen, intermediari reprezentați prin formula VIIH-o. se pot prepara pe căile descrise în schema de reacție 2 de mai jos.

Schema 2

/ÎS

NH_{S H}

h N

R¹ (XXX)

Φ (XXXI)

II (XXXII)

II

NG;

.4 C00R ^k‘t; 4

R⁴

.. N κ⁴

K^B |·⁷ (XXXIV)

COOK

L— γ(XXXIII)

J (XXV)

(XXXV) /N (XXVI)

NH,,

NO,

NK.

... o V· i?^e (XXXVIII) (XXXVI) (XXXVII)

Etapele de reacție notate cu A până la D se referă la etape de reacție analoage cu cele descrise în schema dc reacție I. în toate schemele care urmează, acei compuși în care R' este hidrogen sunt notați prin adăugarea sufixului a la referința lor numerică.

Intermediarii cu formula generală VIIH-α se pot prepara prin reducerea unei benzodiazepinone cu formula XXX sau XXXI cu o hidrură metalică complexă, dc exemplu, hidrura de litiu și aluminiu, cu o hidrură. de exemplu, dihoran. hidrură de aluminiu și altele. într-un solvent inert pentru reacție cum ar fi. de exemplu, un eter ca I. Γ-oxi-bis-elanul. tetrahidrofuranul, 1,4-dioxauul. 1.2-dimetoxielanul și alții, eventual în prezența unui cosolvent cum ar fi. o hidrocarbură aromatică, de exemplu, benzenul, metilbenzenul și altele și eventual la o temperatură ridicată (etapele de reacție F și G).

în funcție de severitatea condițiilor de reacție, intermediarul XXXI se poate reduce imediat la VII-Η-α sau la intermediarul XXX.

Benzodiazepinonele. din schema 2, se pot obține prin ciclizarea (etapa de reacție H) intermediarilor aciclici corespunzători cu formulele XXXIII, XXXIV și XXXV, în care R reprezintă o grupă ca alchil cu 1...6 atomi de carbon sau arii.

a) , prin încălzire fără solvent în atmosferă inertă, eventual sub presiune redusă;

b) . prin tratare cu un catalizator bifuncțional ca. de exemplu, acidul acetic. 2hidroxipiridina. pirazolul. 1,2.4-triazolul și alții. într-un solvent inert pentru reacție ca, de exemplu, o hidrocarbură aromatică cum ar fi metilbenzenul. dimetilbenzenul și altele, eventual la o temperatură ridicată sau

c) . prin hidroliză esterului și apoi tratarea acidului carboxilic corespunzător (R=H) cu un acid adecvat ca. de exem- piu, un acid halogenhidric cum ar fi. acidul clorhidric, acidul sulfuric, acidul fosforic și alți acizi; sau cu un reactiv de halogenare ca, de exemplu clorură de tionil și alții.

în schema de reacție sunt următoarele simboluri:

F; reducerea amidei la amină;

G: reducerea grupelor nitro la amino și amidei la amină;

H: cicl izarea la benzodiazepinonă;

I: N-alchilarea reducătoare a R^lllNHCH(R²)-COOR (XXXIX);

.1: N-alchilarea R^II!NH-CH(R²)-COOR (XXXIX).

Intermediarii XXXIII, XXXIV și XXXV se pot prepara dintr-un aminoacid protejat corespunzător cu formula R^!,I-NH-CH(R )C.OOR (XXXIX) în care R este alchil cu I ...6 atomi de carbon sau arii, printr-o reacție de N-alchilare reducătoare (etapa de reacție I; R⁷ este H) sau printr-o reacție de N-alchilare (etapa de reacție J: R' este H sau alchil cu I...6 atomi de carbon) cu un derivat de benzen substituit adecvat, prin agitarea reactivilor la temperatura de reflux, într-un solvent inert pentru reacție ca. de exemplu, triclormetanul. piridină și alții.

Intermediarii cu formulele XII și XIII în care X este X¹. adică OH. SH sau NHR^lf’. intermediari notați cu ΧΙΙ-b și ΧΙΙΙ-b, se pot obține urmând etapele de reacție arătate în schema de reacție 3, de mai jos. Etapele de reacție notate cu A până la D și F se referă la etapele de reacție analoage cu cele descrise în schema de reacție 1.

Intermediarii cu formulele XXI-b și ΧΠΙb se pot prepara dintr-o 9-aminobenzodiazepin-5-onă cu formula XL. respectiv o 9aminobenzodiazepină VlI-b prin condensare cu Lⁱ-C(=X²)-Lⁱ (VIII) (etapa de reacție K), așa cum s-a descris mai sus pentru prepararea I-b din VII și VIII.

Derivații de amidă XLVI, XLVII și

XLVIII din schema de reacție 3 se pol prepara în mod cunoscut prin N-acilarea unei etanolamine cu formula XXIV în care

40

R^IK este H, formula aceasta fiind reprezentată prin NH₂-CH(R²)-CH(R’)-OH (XXIV-a), cu un derivat de acid 2-aminobcnzoic substituit corespunzător cu formula XLIX, L sau LI în care L² reprezin- 5 tă hidroxi sau o grupă ce pleacă ca, de exemplu, halogen. cum este clorul sau bromul; alchilcarboniloxi, de exemplu, acetil; alchiloxi. de exemplu, meloxi. etoxi și altele; sau imidazolil și alte grupe ce părăsesc molecula.

Schema 3 ,X* N=X < AX^κ x? :j

.. R³ > - R N^z

H

X¹

(XlII-b)

R^:t

K:

M:

(XL) /N : - R

Ν' ’ H

NH,.

l.’⁴ o

(XLI)

- N^z

H li <-------

(XLII) c

w rP ,L R^:

N

O H (XLIII)

NH i;⁴ r?

NOA^ NH- W Rii

X' ~ X»’ —N' o^z H (XLIV) /N li t--

(XLV)

I) φ

I)

HO ^._K3 ,'U

-N'

O H (XLVI) φ

<

Γ?'

NO,xL NH, HO. ,..r3 ·'.-X Χ-1Γ '>—N <S H (XLVII)

(XLVIII) nh₂

A '-i'' L² (XLIX) condensare; L'-C(=X²)-L' (VIII);

reacția de aN-acilare a H₂N-CH(R²)-CH(R')OH (XXIV-a).

N(;<.

k-s ,^NH:i /'X (L)

(LI)

Reacția de N-acilare (etapa de reacție M) se poate efectua prin agitarea reactanților într-un solvent inert pentru reacție, eventual la o tempetarură ridicată. în cazurile în care L² reprezintă hidroxi, reacția de N-acilare se mai poate realiza prin tratarea reactanților cu reactivi capabili să formeze amide cum este, de exemplu. N.N-diciclohexilcarbodiimida (DCC) eventual în prezența unui catalizator cum este hidroxiben/.tria/.olul (HOBT) sau 4dimelilaminopiridina (DMAP); iodură dc 2-clor-1 -metilpiridiniu. I, I '-carbonil-bis11 H-imidazoi |. 1.1 ’-sulfonii-bis-[ I H-imidazol], și alți reactivi similari. Solvenții corespunzători sunt hidrocarburile halogenate. de exemplu, diclormetanul, triclormelanul și altele; eterii, de exemplu, tetrahidrofuranul. 1.4-dioxanul și alții; .solvenții aprotici dipolari. de exemplu N.Ndimetilformamida, N.N-dimetilacetamida. piridină și alții sau amestecuri ale acestora.

în toate schemele de reacție de mai sus. prezentarea chimică a intermediarilor definește amestecul tutoror formelor izomere stereochimice posibile; amestecurile unui număr de forme izomere .stereochimic posibile cum sunt, de exemplu, amestecuri de diastereomeri, amestecuri de enantiomeri. de exemplu, racemați și amestecuri îmbogățite de enantiomeri și formele izomerice pure enantiomerice ale structurii moleculare de bază.

Formele izomere stereochimic ale intermediarilor descriși în schema de reacție de mai sus și ale compușilor cu formula generală I se pot obține prin aplicarea procedeelor cunoscute. De exemplu, diastereoizomeri i se pot separa prin metodele de separare fizică cum sunt distilarea, cristalizarea selectivă, metodele cromatografice. cum ar fi distribuția în contracurent. cromatografia lichidă și altele.

Intermediarii enantiomerici puri se pot obține de obicei din formele izomere pure ale enantiomerilor ale materiilor prime corespunzătoare, cu condiția ca reacțiile care urmează să se producă stereochimic. Materiile prime enantiomere pure, preferate 5 pentru a fi utilizate în schemele de reacție de mai sus sunt aminoacizii și/sau derivații lor subslituiți. având formula R^ihNH-CHR²COOR (XXXIX) și aminoalcoolii corespunzători și/sau derivații lor substituiți, având 10 formula R^ihNH-CH(R²)-CH(R')OH (XXIV) sau (XXIV-a) (în care R^IH este hidrogen).

Pe altă calc intermediarii sub formă de enantiomeri puri se mai pot obține prin separarea racemaților corespunzători, dc exemplu, prin cristalizarea selectivă a sărurilor lor diastereomerice cu agenți optic activi de descompunere, cromatografia derivaților diastereomeri, cromatografia racematului pe o fază staționară de asime20 trie și alte metode asemănătoare.

Se dau în continuare exemple de obținere a compușilor cu formula generală I și a intermediarilor.

A. Prepararea intermediarilor

Exemplul 1. a). La un amestec de 1.99 g l-(2-clor-3-nitrofenil)-l-etanonă, 0.84 g carbonat acid de sodiu și 39,5 g metanol se adaugă 0.60 g 1,2-etandiamină sub atmosferă de argon. După refluxarea timp de 23 30 h și apoi răcirea la temperatura camerei, se adaugă 1,26 g ciantrihidroborat de sodiu. Totul se agită timp de 7 h, la temperatura camerei și apoi se neutralizează cu metanolul saturat cu acid clorhidric. Se continuă 35 agitarea timp de 15 h. Amestecul se acidulează cu HC1 3N. se agită 1/2 oră și se concentrează. Reziduul se împarte între hidroxid de sodiu 3N și diclormetan. Stratul organic se usucă, se filtrează și se evapo40 ră. dând 1.85 g (89.3%) 2,3.4.5-tetrahidro5-meti 1-9-nitro-1 Η-1,4-benzodiazepină (intermediarul I).

b). La un amestec sub agitare de 2.10 g intermediar 1, 1.60 g carbonat de sodiu si

18,8 g N.N-dimetilformamidă se adaugă

1.74 g 1-iod-propan sub atmosferă de argon. Amestecul se încălzește la 83...89C timp de o oră și se menține la această temperatură timp de 2 h. După aceea se evaporă și reziduul se împarte între 1,1oxi-bis-etan și apă. Stratul organic se usucă, se filtrează și se evaporă dând 2,49 g (99,9%) 2,3.4,5-tetrahidro-5-metil9-nitro-4-propil-1 Η -1,4-benzodiazepină (intermediarul 2).

c). La o suspensie răcită la ()”C dc 1.52 g hidrură de litiu și aluminiu în 44.5 g tetrahidrofuran se adaugă în picături, o soluție de 2.49 g intermediar 2. în 35.6 g dc tetrahidrofuran sub atmosferă dc azot. Amestecul sc agită la ()C timp de 10 min. la temperatura camerei timp de 15 min și ia temperatura de reflux timp de 30 min. După răcirea la 0C. se adaugă 1.52 ml apă. 1.76 g NaOH 15% și 4.56 ml apă. Totul se agită timp de 2 h la temperatura camerei și apoi se filtrează. Solidul se refluxează în tetrahidrofuran timp de 5 min și din nou se separă prin filtrare. Filtratele combinate se evaporă și uleiul rezidual se dizolvă în diclormetan. Această soluție se usucă, se filtrează și se evaporă, dând 1,86 g (84.8%) 2,3,4.5tetrahidro-5-metil-4-propil -1 Η -1.4-benz.odiazepin-9-amină (intermediarul 3).

Exemplul 2. a). La o suspensie formată din 414 g acid 2-brom-3-nitrobenzoic în 653 g metilbenzen se adaugă, sub agitare. 440 g clorură de tionil. Totul se refluxează timp de 6 h. se răcește și se lasă peste noapte. Amestecul de reacție se tratează cu cărbune de lemn (mangal) activat, se filtrează pe pământ diatomitic și se evaporă. Uleiul rezidual se triturează cu 396 g hexan, de 2 ori. Produsul se separă prin filtrare și se spală cu hexan. dând 363 g (81.7%) clorură de 2brom-3-nitrobenzoil (intermediarul 4).

b). La un amestec ușor încălzit de 37.3 g intermediar 4 și 142 g 1.l'-oxi-bis-etan se adaugă o soluție de 35.0 g C,H,O-MgCH(COOC₂H,)₂ în 92.3 g 1.1'-oxi-bis46 etan sub atmosferă de argon. încălzirea se continuă timp de 30 min. Apoi se adaugă o soluție de 19 g acid sulfuric concentrat în 150 ml apă. Stratul organic se separă, se 5 spală cu NaCI soluție saturată, se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se refluxează timp de 6 h într-un amestec de 28 ml apă. 4,41 g acid acetic și 9.75 g acid sulfuric concentrat. După răcire, totul se 10 alcalinizează cu soluție NaOH 3N și sc extrage cu I. I ’-oxi-bis-etan. Extractul sc usucă, se filtrează și sc evaporă, dând 29.9 g (86.9%) l-(2-brom-3-nitrofenil)etanonă (intermediarul 5).

c). La 29.6 g intermediar 5 se adaugă

12.9 g carbonat dc sodiu și 486 g l-butanol sub atmosferă dc argon. Totul se încălzește până când soluția devine omogenă și apoi se adaugă 9.0 g 1,2-propandiamină. După 20 refluxare timp de 4 h. amestecul de reacție se evaporă. Reziduul se împarte între diclormetan și apă. Stratul organic se separă, se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe 25 coloană (HPLC; silicagel; acetonă/hexan 20:80). Eluentul fracțiunei dorite se evaporă. dând 11.4 g (43,0%) 2,3-dihidro-3,5dimetil-9-nitro-1 Η-1.4-benzodiazepină (intermediarul 6).

d). Un amestec de I 1,35 g intermediar 6, g metanol și 3,9 g ciantrihidroborat de sodiu se agită peste noapte la temperatura camerei sub atmosferă de argon. Se adaugă încă 0,2 g ciantrihidroborat de sodiu puțină 35 soluție saturată se metanol cu acid ciorhidric. Amestecul de reacție se acidulează Ia /?H= I cu soluție de acid clorhidric 3N. Solventul se evaporă și reziduul se dizolvă în diclormetan. Această soluție se spală cu soluție apoasă de carbonat de sodiu 10%.

se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană (HPLC; silicagel; acetonă/hexan

1:1). Eluentul fracțiunei dorite se evaporă.

dând 2.3 g (20.1%) c7.s-2.3,4,5-tetrahidro3.5-dimetil-9-nitro-1 Η-1,4-benzodiazepină cu punct de topire 62,0C (intermediarul 7).

e) . La 2,18 g intermediar 7 se adaugă succesiv 1,6 g carbonat de sodiu. 1.64 g iodură de potasiu. 23.5 g N.N-dimetilformamidă și o soluție de 1,81 g l-brom-3- 5 metil-2-butenă în 23.5 g N.N-dimetilformamidă. După agitarea la temperatura camerei peste noapte, amestecul de reacție se evaporă. Reziduul sc împarte între diclormetan și o soluție diluată de car- 10 bonat dc potasiu. Stratul organic se separă. sc usucă, sc filtrează și sc evaporă. Reziduul sc transformă în sarea (E)-2butendioat (2:1) în 2-propanol. Produsul se separă prin filtrare și sc usucă, dând 2.82 15 g (82.4%) c/.s-2.3.4.5-tetrahidro-3.5-dimeli 1-4-( 3-meii 1-2-bute nil )-9-n itro-I H-1.4benzodiazepină (E)-2-butendioal (2:1) cu punct de topire I28.OC (intermediarul 8).

f) . La un amestec răcit pe baie de 20 gheață de 1.73 g hidrură de litiu și aluminiu și 44.5 g tetrahidrofuran se adaugă încet o soluție de 3.28 g intermediar 8 în 35.6 g tetrahidrofuran sub atmosferă de argon. Totul de agită la 0C timp de 30 25 min, la temperatura camerei, timp de 3 h și la temperatura de reflux, timp de 7 h. După răcire se adaugă încet 1.7 g apă. 1.7 ml NaOH 3N, 5,1 ml apă și 89 g tetrahidrofuran. Amestecul se filtrează și 30 precipitatul se spală cu 178 g tetrahidrofuran fierbinte. Filtratele combinate se evaporă, dând 2.82 g (96.2%) c/.s-2,3.4,5tetrahidro-3,5-dimetil-4-(3-metil-2-butenil)-IH-l,4-benzodiazepin-9-amină (inter- 35 mediarul 9).

în mod asemănător se prepară și: -2,3.4.5-tetrahidro-5-dimetil-4-(3-metil-2butenil)-1 Η-1,4-benzodiazepin-9-amina (intermediarul 10): 40

-trans-2,3,4,5-tetrahidro-3.5-di metil-4-(3metil-2-butenil)-1 Η-1,4-benzodiazepin-9amina (intermediarul 1 1);

-(2.5-trans )-2,3.4.5-tetrahidro-2.5-di metil 4-(3-metil-2-butenil)-1 H-l ,4-benzodiaze- 45 pin-9-amina (intermediarul 12):

-(2.5-cis)-2.3,4,5-tetrahidro-2.5-dimetil-4-(3metil-2-butenil)-1 Η-1,4-benzodiazepin-9amina (intermediarul 13).

Exemplul 3. La o soluție de 1.34 g 7clor-2,3,4,5-tetrahidro-5-dimetil-4-(3-metil2-bulenil)-9-nitro-1 Η-1,4-benzodiazepină (preparată în mod asemănător cu intermediarul I) în metanol se adaugă 0,49 g nichel Raney. La suspensia obținută se adaugă în picături o soluție de 1,09 g hidrazină într-o mică cantitate de metanol, la temperatura de reflux și sub atmosferă dc argon. Rcfluxarea sc continuă timp de 1 1/2 b. După răcire, catalizatorul se separă prin filtrare și filtratul se evaporă, dând 1.3 g (100%) 7-clor-2.3.4.5-tetrahidro-5-metil4-(3-metil-2-butcni I)-1H- 1,4-benzodiazepin9-amina (intermediarul 14).

Exemplul 4. La o suspensie răcită la 0C de 1.77 g hidrură de litiu și aluminiu în 40,1 g tetrahidrofuran se adaugă în picături o soluție de 1,55 g intermediar 1 în 44.5 g tetrahidrofuran. Amestecul se agită timp de 20 min la temperatura camerei și timp de o oră la temperatura de reflux. După răcirea la 0C, se adaugă 1.8 ml apă în 5.34 g tetrahidrofuran. 2,09 g soluție NaOH 15% și 5.4 ml apă. Totul se agita timp de o oră și apoi se filtrează. Solidul se refluxează în tetrahidrofuran timp de 5 min și din nou se filtrează. Filtratele combinate se usucă, se filtrează și se evaporă. Uleiul rezidual se dizolvă în 120 g diclormetan și această soluție se usucă, se filtrează și se combină cu 2.36 g 4-metilmorfolină. Totul se adaugă în picături la o soluție de 1,54 g cloroformiat de triclormetil în 120 g diclormetan la 0°C. Amestecul se concentrează și, după adăugarea a 50 g amestec de apă și 1,4-dioxan (85:15), se încălzește pe o baie de aburi timp de o oră, sub argon. Se răcește la temperatura camerei, se alcalinizează cu NHjOH și se extrage cu diclormetan. Extractul se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe coloană (silicagel; CH,CI₂/CH_;OH 8:1). Eluentul fracției dorite se evaporă și reziduul se cristalizează din acetonitril. dând 0.058 g (3.66%) 4.5.6.7-tetrahidro-7-metil-imidazo [4,5.1- 5 jk]( 1,4|benzodiazepin-2( IH)-onă (intermediarul 15) cu punct de topire = I58.7C.

B. Prepararea compuși lor finali

Exemplul 5. La un amestec răcit la

0C de 0.93 g intermediar 3, 0.86 g 4- 10 metil-morfolină și 40 g diclormetan se adaugă în picături, o soluție de 0.43 g cloroformiat dc triclormetil în 20 g diclormetan sub o atmosferă dc argon. După agitare timp dc 30 min la O'C. produsul 15 se extrage cu o soluție de carbonat acid de sodiu. Extractul se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe coloană (silicagel :diclormetan/metanol 15:1). Eluentul 20 fracțiunei dorite se evaporă și reziduul se triturează cu acetonitril. dând 0.32 g (61.5% ) 4.5.6,7-tetrahidro-7-metil-6-propilimidazo[4.5.1 -j k] [ 1.4]-benzodiazepin2(IH)-onă (compusul I) cu punct de 25 topire = 124.0C.

Exemplul 6. La o soluție de 0.93 g intermediar 3. 3.95 g etanol și I ml apă se adaugă 0.32 g hidroxid de potasiu și. după 8 min. 0.43 g disulfură de carbon. 30 Amestecul se agită timp de 10 min la temperatura camerei și se încălzește o oră la 90C. După răcirea la temperatura camerei, se adaugă 5.6 ml apă și 0.49 g acid acetic. Solidul se separă prin filtrare 35 și se împarte între hidroxid de amoniu diluat și diclormetan. Stratul organic se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se triturează în acetonitril și se recristalizează din etanol. dând 0.28 g 40 (25.2% ) 4.5.6.7-tetrahidro-7-metil-6-propilimidazo[4.5.1 -jk][ 1.4|-benzodiazepin-2(IH)-tionă (compusul 2) cu punct de topire 179. O’C.

Exemplul 7. Un amestec de 2,8 g intermediar 9. 2.55 g 1.1 ’-carbonolioil-bis-f 1Himidazol] și 44.5 g tetrahidrofuran se refluxează pe o baie de aburi timp de 30 min în atmosferă dc argon. Amestecul de reacție se evaporă și reziduul se împarte între diclormetan și apă. Stratul organic se separă. se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe coloană (silicagel: diclormetan/metanol 99:1 >. Eluentul fracțiunei dorite se evaporă și reziduul se cristalizează din etanol. Produsul se separă prin filtrare și se usucă, dând 1.08 g (33.2%) c/.s-4,5.6.7tetrahidro-5.7-dimeti 1-6-( 3-mctil-2-butenil )imidazo[4.5.1 -jk][ 1.4]-benzodiazepin-2( IH)tionă cu punct de topire 138.3C (compusul 5).

Exemplul 8. O soluție de 0.71 g intermediar 14. 0.44 g 1,1 -carbonil-bis-[ I Himidazol] și 22,3 g tetrahidrofuran se agită timp de 30 min la temperatura de reflux și peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacție se evaporă și reziduul se dizolvă în acetat de etil. Această soluție se spală succesiv cu apă (2 x). acid acetic diluat, apă (2 x). și NaCI soluție saturată și apoi se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe coloană (silicagel:hexan/acetat de etil 3:1). Eluentul fracțiunei dorite se evaporă și reziduul se cristalizează din acetonitril. Produsul se separă prin filtrare și se usucă, dând 0.36 g (47.1%) 9-clor-4.5.6,7tetrahidro-7-metil-6-(3-metil-2-butenil)-imidazo[4,5,1 -jk] [ 1.4]-benzodiazepin-2( 1 H)-onă cu punct de topire 138.7^l’C (compusul 9).

în continuare. în tabelul 1 se prezintă și alți compuși cu formula generală I preparați în condițiile din exemplele menționate.

Tabelul 1

Compus nr.	Exemplul nr.	X	R1	R2	R;	Rs	Proprietăți fizice
punct topire, izomerie
1	5	OH	(CH.mCIE	H	H	H	1 24'’C
2	6	SH	-(CH.P-CH,	H	H	H	1 79,1 C
3	(>	SH	-CH2-CH=C(CH,)2	H	H	H	192.4 C
4	5	OH	-CH.-CH=C(CH,p	H	H	H	l()8.8C
5	7	SH	-CH2-CH=C(CH,)2	CH,	H	H	13<8.3C/cis
6	7	SH	-CH,-CH=C(CH;b	CH,	H	H	1 38.8€7trans
7	7	SH	-CH2-CH=C(CH,)2	H	CH,	H	l91.4C/trans
<8	7	SH	-CH,-CH=C(CH;T	H	CH,	H	1 85.2‘‘C/cis
9	<8	OH	-CH2-CH=C(CH,)2	H	H	CI	138.7C
10	7	SH	-CH2-CH=C(CH,)2	H	H	CI	I97.4“C
1 l	<8	OH	-CH;-CH=C(CH,E	CH,	H	H	cis
12	8	OH	-CH2-CH=C(CH,)2	CH,	H	H	trans
13	5	NHCH	-CH.-CH=C(CH,p	CH,	H	H
14	5	NHOH	-CH2-CH=C(CH,)2	CH,	H	H

Compușii cu formula generală I manifestă proprietăți ativirale și în special, antiretrovirale.

Până de curând, retrovirusurile erau considerate ca agenți patogenici într-o serie de boli ale animalelor cu sânge caid neumanc. în exclusivitate, cu excepția virusurilor care erau deja cunoscute de mult timp ca provocând un mare număr dc boli la animalele cu sânge cald și la oameni. Insă, de când s-a stabilit că un relrovirus. Virusul imunodeficienței umane (HIV), cunoscut și ca HTLV-III. LAV sau ARV. este agentul etiologic al Sindromului Deficienței Umane Dobândite (SIDA) la oameni, infecțiile retrovirale și tratamentul subiecților care suferă de ele au fost tratate cu cea mai mare atenție. Virusul HIV infectează de prefe rință celulele umane T-4 și le distruge sau le schimbă funcția lor normală. în special coordonarea sistemului imun. Ca rezultat, un pacient infectat are un număr în scădere 5 continuă de celule T-4, care pe lângă aceasta se comportă normal. Deci, sistemul defensiv imunologic este incapabil să combată infecțiile și neoplasmele și subiectul infectat cu HIV de obicei moare prin 10 infecții întâmplătoare cum este pneumonia sau prin diferite forme de cancer, mai degrabă decât ca rezultat direct al infecțiilor HIV. Alte condiții asociate cu infecția HIV includ trombocitopenia, sarcomul Kaposi și 15 infecția sistemului nervos central caracterizează prin demiellnație, care conduce la demență și simptome cum sunt disartria progresivă, ataxia și dezorientarea. De asemenea, infecția HIV a fost asociată cu neuropatia periferică, limfadenopatia generalizată progresivă (PGL) și complexul corelat cu SIDA (ARC).

Proprietățile antivirale. în special cele antiretrovirale și mai ales anti HIV ale compușilor cu formula generală I sugerează că acești compuși sunt utili ca agenți chemoterapeutici antivirali pentru profilaxia sau tratamentul animalelor cu sânge cald care suferă de infecții virale, în special pentru tratamentul oamenilor infectați cu virusul HIV.

Datorită proprietăților lor antivirale și în special, a celor antiretrovirale. compușii cu formula generală 1. sărurile lor acceptabile farmaceutic și formele lor izomere stereochimic. sunt utile în tratamentul animalelor cu sânge cald infectate cu virusuri. în special cu retrovirusuri sau pentru profilaxia acestor animale cu sânge cald.

In general, compușii, conform prezentei invenții, pot fi utili în tratamentul animalelor cu sânge cald infectate cu virusuri a căror existență este mediată de, sau depinde de enzima transcriptază inversă. Exemple de infecții retrovirale la om sunt HIV șl HTLV-I (virusul tip 1 uman limfotropic-T). care provoacă leucemia și limfomul. Ca exemple de infecții retrovirale animale neumane se poate menționa FeLV (virusul leucemiei feline) care provoacă leucemie și imunodeficiență. Stările care pot fi prevenite sau tratate cu compușii, conform invenției. în special stările asociate cu HIV și alte retrovirusuri patogenice, sunt SIDA, complexul corelat cu SIDA (ARC), limfadenopatia generalizată progresivă (PGL). precum și bolile cronice CNS cauzate de retrovirusuri. cum este, de exemplu, demența și sclerozele multiple mediate de HIV.

Pe baza activității lor antivirale. în special a celei antiretrovirale. compușii conform invenției, pot fi formulați în diferite forme farmaceutice pentru a fi administrați. Pentru a se prepara compozițiile farmaceutice din compușii, conform invenției de față, sc combină o cantitate eficientă dintr-un anumit compus, sub 5 formă de bază sau de sare de adiție cu acizii. în calitate de ingredient activ. într-un amestec intim cu un suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic, suport care poate avea o mare varietate de forme, în 10 funcție de forma preparatului dorit pentru administrare. Aceste compoziții farmaceutice sunt dc preferință. în forma unor doze unitare adecvate, mai ales pentru administrarea orală, rectală. percutanată sau prin 15 injecție parenterală. De exemplu, la prepararea compozițiilor în forma dc dozare orală se poate întrebuința oricare dintre mediile uzuale farmaceutice cum sunt, de exemplu, apa. glicolii. uleiurile, alcoolii și 20 altele în cazul preparatelor orale lichide.

cum sunt suspensiile, siropurile, elixirele și soluțiile, sau suporturi solide cum sunt amidonurile. zaliarurile. caolina. lubrifianții. lianții, agenții de dezintegrare și alții în 25 cazul pulberilor, pilulelor, capsulelor și tabletelor. Datorită ușurinței lor la administrare, tabletele și capsulele reprezintă cele mai avantajoase forme de unități de dozare orală, în care caz suporturile solide far30 maceutice sunt evident cele întrebuințate.

Pentru compozițiile parenterale suportul va conține în mod obișnuit apă sterilă, cel puțin în mare parte, deși alte ingrediente, de exemplu pentru a ajuta solubilizarea, se 35 pot adăuga.

Soluțiile injectabile, de exemplu, pot fi preparate cu suportul constând dintr-o soluție salină, o soluție de glucoza sau un amestec de soluție salină și de glucoza. 40 Suspensiile injectabile se pot prepara folosind suporturi lichide corespunzătoare, agenți de suspendare și altele.

In compozițiile adecvate pentru administrarea percutanată. suportul conține even45 tual un agent de mărire a penetrației și/sau un agent de umectare corespunzător, even109199 tuni combinat cu aditivi adecvați de orice natură în proporție mică, aditivi care nu provoacă un efect negativ însemnat pielii. Acești aditivi pot facilita administrarea pe piele și/sau pot fi folositori 5 pentru prepararea compozițiilor dorite. Aceste compoziții se pot administra pe căi diferite, de exemplu, ca petic transdermal. ca pată aplicată sau ca unguent. Sărurile de adiție cu acizi ale compușilor 10 cu formula generală I din cauza solubilității lor mărite în apă față de forma corespunzătoare a bazei, sunt evident mai corespunzătoare la prepararea compozițiilor apoase. Este deosebit de avan- 15 tajos să se formuleze compozițiile farmaceutice menționate mai sus în forma de doze unitare pentru ușurința la administrare și uniformitatea dozării. Termenul de unitate de dozare se referă la 20 unitățile distincte fizic adecvate ca doze unitare, fiecare unitate conținând o cantitate predeterminată de ingredient activ, calculată pentru a produce efectul terapeutic dorit în asociere cu suportul far- 25 maceutic necesar. Ca exemple de astfel de forme de unități de dozare sunt tabletele (inclusiv cele cu crestături și cele acoperite), capsulele, pilulele, pachețelele de pulbere, pișcoturile. soluțiile sau 30 suspesiile injectabile, dozele de lingurițe pline, de linguri pline și altele și multipli separați ai acestora.

Bolile virale la animalele cu sânge cald care suferă de aceste boli se tratea- 35 ză prin administrarea unei cantități eficiente antiviral de compus cu formula generală I. de sare acidă de adiție acceptabilă farmaceutic a sa sau de o formă stereoizomeră a sa. Cantitatea efici- 40 entă antivirală se va determina din rezultatele testelor care se prezintă în această descriere. In general se apreciază că o cantitate eficientă este de la 0.1 mg/kg până la 200 mg/kg greutate corpo- 45 rală. Poate fi adecvat să se administreze doza necesară sub forma a 2.3.4 sau mai multe subdoze la intervale corespunzătoare în decursul zilei. Aceste subdoze pot fi formele de unități de dozare, de exemplu, care conțin 1 până la 1000 mg și în special 5 până la 200 mg ingredient activ per unitate de dozare.

Se dau. în continuare, exemple farmacologice.

A. Un procedeu de încercare rapid, sensibil și automat s-a utilizat pentru evaluarea in vitro a agenților anti-HIV. O linie de celule T4 transformate HIV-1. MT-4. care s-a dovedit anterior că este foarte susceptibilă la infecția HIV și permisivă pentru aceasta (Koyanagi ș.a.. lut. J. Cancer. 36. 445-451. 1985) a folosit ca linie celulară țintă. Ca punct final s-a folosit inhibarea efectului citopatic indus de HIV. Viabilitatea celulelor infectate cu HIV și a celor fals infectate a fost stabilită spectrofotometric prin reducerea in situ a bromurii de 3-(4,5-dimetiItiazol-2-iI )-2.5-difenilteraz.oliu (MTT). Doza citotoxică 50% (CD_S0 în pg/ml) reprezintă concentrația de compus care reduce absorbanța probelor martor fals infectate cu 50%. Protecția procentuală atinsă de compus în celulele infectate cu HIV s-a calculat cu următoarea formulă:

(OD_T)_HI\ (OD_c)_H|_V (OD_c)_llls - (OD_C)_HIV exprimată %.

în care (OD_r)_HIV este densitatea optică măsurată la o concentrație dată de compus de testat în celulele infectate cu HIV: (OD_C)_HIV este densitatea optică măsurată pentru celulele martor infectate cu HIV netratate; (OD_t )_lals este densitatea optică pentru celulele martor fals infectate netratale; toate valorile densităților optice au fost determinate la 540 nm. Doza care ajunge Ia 50% protecție, conform formulei de mai sus. a fost denumită doza efectivă 50% (ED_S() în ug/ml). Raportul între CD_S() și ED_S(I a fost denumit indice de selectivitate (SI).

Tabelul 2

Doza citotoxică 50% (CDJ, doza efectivă 50% (ED_W) și indicele de selectivitate (SI)

Compusul nr.	CDS() (pg/ml)	EDSI) (pg/ml )	SI
2	129	0.51	258
fi	177	0.1	1770
5	23	0.24	96
6	23	0.0048	4838

Exemple de compoziții

B. Pi₍ aluri orale

Se dizolva 500 g din Λ I. în 0.5 I acid 2-hidroxipropanoic și 1.5 I dc polielilenglicol la 6O...8()C. După răcire la

3O...4OC. se adaugă 35 1 polietilenglicol și amestecul se agită bine. Apoi se adaugă o soluție de 1750 g zaharină sodică în 2,5 I apă purificată și în timp ce se agită se mai adaugă 2.5 I parfum de cacao și polietilenglicol până la un volum de 50 I. obținându-se o soluție de picături orale care conține 10 mg/ml A.I. Soluția obținută se încarcă în containere adecvate.

C. Soluție orală

Se dizolvă 9 g 4-hidroxibenzoat de metil și 1 g 4-hidroxibenzoat de propil în 4 1 apă purificată, la fierbere. în 3 1 din această soluție se dizolvă mai întâi 10 g acid 2.3-dihidroxibutandiotic și după aceea 20 g ingredient activ (A.I.). Ultima soluție se combină cu partea rămasă din prima soluție și la aceasta se adaugă 12 I 1,2.3-propantriol și 3 1 sorbitol soluție 70%. Se dizolvă 40 g zaharină sodică în 0.5 I apă și se adaugă 2 ml esență de zmeură și 2 ml esență de agrișe. Această soluție se combină cu cea de dinainte, se adaugă apă până se ajunge la un volum dc 20 I și se obține o soluție orală care conține 5 mg ingredient activ per linguriță (5 ml). Soluția obținută se introduce în amabajele adecvate.

D Capsule

Se agită împreună, energic, 20 g ingredient activ. 6 g laurilsulfal de sodiu. 56 g amidon. 56 g lactoză. 0.8 g dioxid dc siliciu coloidal și 1.2 g slearal dc magneziu. Amestecul obținut este apoi introdus în 5 1000 capsule de gelatină întărită adecvate.

care conțin fiecare 20 mg ingredient activ.

E. rablele acoperite cu o peliculă Prepararea miezului tabletei

Se amestecă bine 100 g ingredient activ, 10 570 g lactoză și 200 g amidon și după aceea se umezește cu o soluție dc 5 g dodecilsulfat de sodiu și 10 g polivinilpirolidonă în circa 200 ml apă. Amestecul pulverulent umed se trece prin sită, se 15 usucă și se trece prin sită din nou. Apoi i se adaugă 100 g celuloză microcristalină și 15 g ulei vegetal hidrogenat. Totul se amestecă bine și se comprimă în tablete, dând 10000 tablete, fiecare conținând 10 20 mg ingredient activ.

Acoperirea

La o soluție de 10 g metilceluloză în 75 ml etanol denaturat se adaugă o soluție de 5 g etilceluloză în 150 ml diclormetan. 25 Apoi se adaugă 75 ml diclormetan și 2.5 ml 1.2.3-propantriol. Se topesc 10 g polietilenglicol și se dizolvă în 75 ml diclormetan. Această ultimă soluție se adaugă la prima și după aceea se adaugă 2.5 g oc30 tadecanoat de magneziu. 5 g polivinilpirolidona și .30 ml suspensie de colorant concentrată și totul se omogenizează. Miezurile de tablete se acoperă cu acest amestec astfel obținut într-un aparat de 35 acoperire.

F. Soluții injectabile

Se dizolvă 1.8 g 4-hidroxibenzoat de metil și 0.2 g 4-hidroxibenzoat de propil în aproximativ 0.5 I apă. la fierbere pentru injecție. După răcire la circa 50C se adaugă. în timp ce se agită, 4 g acid lactic, 0,05 g propilenglicol și 4 g ingredient activ. Soluția se răcește la temperatura camerei și i se adaugă apă pentru injecție până la I litru, dând o soluție care conține 4 mg/ml ingredient activ.

Soluția se sterilizează pentru filtrare (U.S.P. XVII p. <8111 și sc introduce în ambalaje sterile.

G. Supozitoare

Se dizolvă 3 g ingredient activ într-o soluție de 3 g acid 2,3-dihidroxibutandioic în 25 ml polietilenglicol 400.

Se topesc împreună agent activ dc suprafață și trigliceride până la 300 g. Ultimul amestec se amestecă bine cu prima soluție. Amestecul astfel obținut se toarnă în forme la o temperatură de

37...38C pentru a se obține 100 supozitoare, fiecare conținând 30 mg/ml ingredient activ.

H. Soluție injectabilă

Se amestecă bine 60 g ingredient activ și 12 g alcool benzilic și se adaugă ulei de susan până la 1 litru, dând o soluție care conține 60 mg/ml ingredient activ. Soluția se sterilizează și se introduce în ambalaje sterile.

Claims (13)

1. I. Derivați de tetrahidroimidazo [1.4] benzodiazepină. caracterizați prin aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulei țjenerale I:

   precum și sărurile de adiție acidă ale acestor compuși, acceptabile farmaceutic ca și formele stereoizomerice. în care R¹ reprezintă alchil cu I...6 atomi de carbon, eventual substituit cu arii, alchinil cu 3...6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon

   sau un radical având formula eenerală: X Ale —C = ('( (a-l) sau r — Al Ic-0 = 0 (ch₂)„ R¹² ^~Zr (a-2) sau R¹? , R^l:t A 4 — Ale-t^JCH^ (a-3) Η sau — Ale — S((>),„— R¹⁵ (a-4) în care. Ale reprezintă alcandiil cu 1...6

   atomi de carbon, R⁸ și R⁹ reprezintă fiecare independent hidrogen, halogen, cicloalchil cu

   3.. .6 atomi de carbon, trifluormetil. 2,2.2trifluoretil. alchil cu I...4 atomi de carbon eventual substituit cu alcoxi cu 1...4 atomi de carbon, Rⁱ⁰ reprezintă hidrogen, halogen sau alchil cu I...4 atomi de carbon, fiecare R¹¹ este independent hidrogen sau alchil cu

   1.. .4 atomi de carbon, sau ambii R¹¹ legați împreună pot forma un radical alcandiil cu

   1.. .6 atomi de carbon. R'~ reprezintă hidrogen, halogen sau alchil cu 1...4 atomi de carbon, n este 2. 3. 4, 5 sau 6, fiecare R¹' independent reprezintă hidrogen sau alchil cu I...4 atomi de carbon sau ambii legați împreună pot forma un radical alcandiil cu

   1.. .6 atomi de carbon, R^u reprezintă hidrogen sau alchenil cu 2...6 atomi de carbon, m este 0. I. sau 2, R¹⁸ reprezintă alchil cu 1...6 atomi de carbon, arii, arilmetil. cicloalchil cu

   3.. .6 atomi de carbon sau (cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon)-alchil cu 1...4 atomi de carbon; R² reprezintă hidrogen sau alchil cu 1...6 atomi de carbon; R' reprezintă hidrogen, alchil cu 1...6 atomi de carbon; R⁴ și R reprezintă fiecare independent hidrogen, alchil cu I...6 atomi dc carbon, halogen, cian, nitro. trifluormetil. hidroxi. alcoxi cu I...6 atomi de carbon, amino. mono- și di-(alchil cu 1...6 atomi de carbon i-amino. alchilcarbonilamino cu I...6 atomi de carbon la alchil sau arilcarbonilamino; R'¹ reprezintă alchil cu I...6 atomi dc carbon; R reprezintă hidrogen sau alchil cu I...6 atomi de carbon; X reprezintă OH sau NR''’R¹⁷; R¹” reprezintă hidrogen, alchil cu I...6 atomi de carbon, arii. cian, hidroxi. amino. nitro. alchiloxicarbonil cu 1...6 atomi de carbon la alchil. alchilsulfonil cu 1...6 atomi de carbon la alchil sau arilsul fonii. R^l reprezintă hidrogen, alchil cu I...6 atomi de carbon, arii și fiecare arii este fenil eventual substituit cu de la 1 la 3 substituenli aleși dintre alchil cu I...6 atomi de carbon, halogen. hidroxi, alchiloxi cu I...6 atomi de carbon, amino. nitro și trifluormetil.
2. 2. Derivați, conform revendicării I. caracterizați prin aceea că R¹ reprezintă alchil cu I...6 atomi de carbon, alchenil cu 3...6 atomi de carbon, alchinil cu 3...6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon sau alchil cu I...6 atomi de carbon substituit cu arii sau cu cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon; R⁴ și R' reprezintă fiecare independent alchil cu 1...6 atomi de carbon, halogen. cian, nitro. trifluormetil. hidroxi. alcoxi cu I...6 atomi de carbon, amino sau mono- sau di-(alchil cu I...6 atomi de carbonțamino și R reprezintă hidrogen.
3. 3. Derivați, conform revendicării I. caracterizați prin aceea că R' reprezintă alchil cu 1...6 atomi de carbon eventual substituit cu arii, alchinil cu 3...6 atomi de carbon sau un radical cu formula (a-l). (a-2) sau (a-3); R⁴ și R^? reprezintă fiecare independent hidrogen, alchil cu I...6 atomi de carbon, halogen. cian, nitro. trifluormetil. hidroxi sau alcoxi cu 1...6 atomi de carbon.
4. 5 4. Derivați, conform revendicării 3.

   caracterizați prin aceea că R' reprezintă alchil cu 3...6 atomi de carbon sau un radical cu formula (a-l) sau (a-3). R^? reprezintă hidrogen; R^ft reprezintă alchil cu I ...4 10 atomi de carbon și R⁷ reprezintă hidrogen.

   5. Derivați, conform revendicării 4. caracterizați prin aceea că R² și R’ reprezintă fiecare independent hidrogen sau metil; X reprezintă OH. SH sau X este

   15 NR^I<’R^1, și R^1, este hidrogen.
5. 6. Derivați, conform revendicării 5. caracterizați prin aceea că X reprezintă OH sau SH; R¹ reprezintă alchil cu 3...6 atomi de carbon sau un radical cu formula

   20 (a-l). în care R^s și R’ reprezintă fiecare independent cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon, trifluormetil sau alchil cu I...4 atomi de carbon sau un radical cu formula (a-2). în care radicalul Rⁱ² reprezintă hidro25 gen sau alchil cu I...4 atomi de carbon sau un radical cu formula (a-3), în care n este 2 sau 3.
6. 7. Derivați, conform revendicării 6. caracterizați prin aceea că R¹ reprezintă

   30 propil. metilciclopropil eventual substituit cu una sau 2 grupe metil și/sau o grupă 2metilpropenil, metilciclobutil, 2-propenil. 2butenil. 2-metil-2-butenil sau 3-etil-2-pentenil; R⁴ reprezintă hidrogen, metil sau clor 35 și R⁶ este metil.
7. 8. Derivat, conform revendicării I. caracterizat prin aceea că este trans4.5,6-tetrahidro-5.7-dimetil-6-(3-metil-2butenil)-imidazo [4,5.1 -j,k] [ 1.4]-benzodia-

   40 zepino-2( I H)-tionă.
8. 9. Derivați, conform revendicării 1. caracterizați prin aceea că formează compoziții farmaceutice împreună cu materialele de suport acceptabile din punct de

   45 vedere farmeceutic.
9. 10. Procedeu pentru obținerea unui deri109199 vat cu formula generală I. caracterizat prin aceea că se N-alchilează. într-un solvent organic inert și în condiții de reacție cunoscute pentru astfel de procese, un compus cu formula generală V:

   în care R. R'. R⁴. R\ R”. R .și X sunt definiți ca în formula (1) cu un compus cu formula generală:

   R¹ - W (IV) în care. W este o grupă reactivă scindabilă și R¹ are semnificațiile de la formula 1.
10. 11. Procedeu pentru obținerea unui compus cu formula generală 1. caracterizat prin aceea că se efectuează o Nalchilare reductivă. într-un solvent organic inert și în condiții cunoscute pentru astfel de procese a unui compus cu formula generală V. în care R². R'. R⁴. R\ R⁶. R' și X au semnificațiile de la formula generală 1. cu o aldehidă sau cetonă cu formula generală VI:

    R' ^h = O (VI) în care R^ib reprezintă un radical bivalent dublu, derivat de la R¹ Ή. în care doi atomi de hidrogen de la doi compuși sunt înlocuiți prin gruparea =O și R¹'' este alchil cu I...6 atomi de carbon eventual substituit cu arii, cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon sau un radical cu formula (a-3). obținându-se un compus cu formula generală (l-a):

    atomi de carbon eventual substituit cu arii, cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon sau un radical cu formula generală (a-3) așa cum s-a definit la formula generală I și atomul de carbon din R¹ vecin cu atomul de azot care poartă radicalul R^{1 ;|} este legat de cel puțin un atom dc hidrogen.
11. 12. Procedeu pentru obținerea derivaților cu formula generală I. caracterizat prin aceea că se condensează într-un solvent inert și în condiții cunoscute pentru astfel de reacții, o 9-amino-2.3.4.5-tetrahidro-1 H-l .4benzodiazepină cu formula generală VII:

    în care. R¹. R², R^;. R⁴. R^s. R⁶ și R^? sunt definiți la formula generală I, cu un reactiv cu formula generală VIII:

    L¹ - C(=X²) - L¹ (VIII) în care L¹ este o grupă reactivă scindabilă și X² reprezintă =0, =S sau =NR^I(’, R¹⁶ fiind definit la formula generală I, obținându-se un compus cu formula generală I-b:

    în care. X¹ este OH. SH sau NHR¹”.
12. 13. Intermediar în procedeul de obținere a compușilor cu formula generală I, caracterizat prin aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale V:

    precum și sărurile sale de adiție acidă, acceptabile farmaceutic și forme izomere stereochimic, în care R² reprezintă hidrogen sau alchil cu I...6 atomi de carbon; R’ reprezintă hidrogen sau alchil cu I...6 atomi dc carbon: R⁴ și R^? reprezintă fiecare independent hidrogen, alchil cu

    1...6 atomi dc carbon, halogen. cian, nitro. trifluormetil. hidroxi. alchiloxi cu I...6 atomi de carbon, amino. mono- și di(alchil cu 1...6 atomi dc carbon)-amino. alchilcarbonilamino cu I...6 atomi de carbon la alchil sau arilcarbonilamino; R⁽’ reprezintă alchil cu I...6 atomi de carbon: R' reprezintă hidrogen sau alchil cu I...6 atomi de carbon; X reprezintă OH. SH sau NR^'R¹ : R^l(’ reprezintă hidrogen, alchil cu I...6 atomi de carbon, arii. cian, hidroxi. amino. nitro. alchiloxicarbonil cu

    1...6 atomi de carbon la alchil, alchilcarbonil cu 1...6 atomi de carbon la alchil. alchilsulfonii cu 1...6 atomi de carbon și arilsulfonil; R¹' reprezintă hidrogen sau alchil cu I...6 atomi sau arii și fiecare arii este fenil eventual substituit cu I...3 substituienți aleși independent dintre alchil cu

    1...6 atomi de carbon, halogen. hidroxi. alchiloxi cu I...6 atomi de carbon, amino. nitro și trifluormetil.
13. 14. Intermediar în procedeul de obținere a compușilor cu formula generală I, caracterizat prin aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale VII-H:

    precum și sărurile sale de adiție acidă, acceptabile farmaceutic și forme izomere stereochimic în care R^IH reprezintă hidrogen. alchil cu 1...6 atomi de carbon, eventual substituit cu arii, alchinil cu 3...6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3...6 atomi

    de carbon sau un radical având generală: formula p« (a-1) sau 10 sau — Ale —C = C (CH₂)„ li'² (a-2) 15 R¹? R¹³ A -Ah·-/ (ch₂)„ H^Z (a-3) sau 20 în care -Alc-S(O),,,- R^IS Ale reprezintă alcandiil (a-4) cu I...6

    atomi de carbon. R' și R^l) reprezintă fiecare independent hidrogen, halogen. cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon, trifluormetil, 25 2,2.2-trifluoretil, alchil cu 1...4 atomi de carbon eventual substituit cu alchiloxi cu

    I...4 atomi de carbon. Rⁱ⁰ reprezintă hidrogen. halogen sau alchil cu 1...4 atomi de carbon, fiecare R reprezintă independent 30 hidrogen sau alchil cu 1 ...4 atomi de carbon sau dacă ambii R sunt legați împreună pot forma un radical alcandiil cu I ...6 atomi de carbon, R¹² reprezintă hidrogen, halogen sau alchil cu I...4 atomi de carbon, n este 35 2. 3. 4. 5 sau 6. fiecare R¹’ reprezintă independent hidrogen sau alchil cu I...4 atomi de carbon, sau ambii R¹’ luați împreună pot forma un radical alcandiil cu I...6 atomi de carbon, R¹⁴ reprezintă hidrogen 40 sau alchenil cu 2...6 atomi de carbon, m este 0, l sau 2. R^l? reprezintă alchil cu

    I ...6 atomi de carbon, arii, arilmetiI. cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon sau (cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon)alchil cu I...4

    45 atomi de carbon; R² reprezintă hidrogen sau alchil cu 1...6 atomi de carbon; R reprezintă hidrogen sau alchil cu 1...6 atomi de carbon; R⁴ și R^? reprezintă fiecare independent, hidrogen, alchil cu

    1...6 atomi dc carbon, halogen. cian, nitro. trifluormetil, hidroxi, alchiloxi cu 1...6 5 atomi de carbon, amino. mono- sau di(alchil cu I...6 atomi de carbon(amino. alchilcarbonilamino cu 1...6 atomi de carbon la alchil sau arilcarbonilamino: R⁽' reprezintă alchil cu I...6 atomi de carbon; R⁷ reprezintă hidrogen sau alchil cu 1...6 atomi de carbon, fiecare arii este fenil eventual substituit cu de la 1 la 3 substituenți aleși independent dintre alchil cu 1...6 atomi dc carbon, halogen. hidroxi, alchiloxi cu 1...6 atomi de carbon, amino. nitro și trifluormetil.