HUT72301A - New triazoloquinazolines, their production and their pharmaceutical use - Google Patents
New triazoloquinazolines, their production and their pharmaceutical use Download PDFInfo
- Publication number
- HUT72301A HUT72301A HU9501691A HU9501691A HUT72301A HU T72301 A HUT72301 A HU T72301A HU 9501691 A HU9501691 A HU 9501691A HU 9501691 A HU9501691 A HU 9501691A HU T72301 A HUT72301 A HU T72301A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- quinazolin
- triazolo
- alkyl
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű új triazolo-kinazolin-származékok, az előállításukra szolgáló eljárás valamint a gyógyszerkészítményekben hatóanyagként való alkalmazásuk.
Ismertek olyan pirazolo- és triazolo-kinazolin-származékok, amelyeknek allergia ellenes és gyulladásgátló hatásuk van (lásd az EP 80.176, US 4.053.600, US 4.128.644 számú szabadalmi iratokat) . Továbbá ismertek olyan pirazolo-kinazolin-származékok is, amelyek a trombózis és a neurotikus zavarok kezelésére alkalmasak (lásd az US 5.153.196 számú szabadalmi iratot).·
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű triazolo-kinazolin-származékoknak más hatásspektrumuk van.
Az (I) általános képletben
A jelentése 1-5 szénatomos alkiléncsoport;
X jelentése karboxicsoport; a karboxiláto anionnak élettanilag elfogadható ammónium vagy fém kationnal képzett sója; (a) általános képletű csoport, a képletben R'”' 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, benzilcsoportot, -(CH2)n-O-R5 vagy (b) általános képletű csoportot jelent, a képletekben n értéke 2, 3 vagy 4 lehet, és R3, R° 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent; hidroxi-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-, az alkilrészben 1-4 szénatomos alkil-karbonil-, az alkilrészben 1-4 szénatomos ciano-alkil-, tetrazolil-, tetrazolil-karbamoil- vagy adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport;
z 2 , ,
R es R egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, brómatomokat, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, 1-5 szénato-
| mos alkil-, | 1-5 szénatomos alkil-amino-, alkilrészenként 1-5 |
| szénatomos | dialkil-aminocsoportokat, egy 1-6 szénatomos |
| alkil-tio-, | 1-6 szénatomos alkil-szulfenil-, 1-6 szénatomos |
alkil-szulfonil-, amino-szulfonil-, alkilrészenként 1-6 szénatomos dialkil-amino-szulfonilcsoportot jelent, vagy
R és R együtt egy metilen-dioxi-, etilén-dioxi-, 3-5 szénatomos egyenes szénláncú alkiléncsoportot, aromás vagy heterociklusos gyűrűt képez.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében az A és X a fentiekben megadott jelentésűek, R* hidrogén-, klóratomot, trifluor-metil-, nitro- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R jelentése klóratom, trifluor-metil-,
Íz 2 nitro- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy R es R együtt egy 3-5 szénatomos egyenes szénláncú alkiléncsoportot vagy egy aromás gyűrűt képez.
A definícióban megadott 1,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on-származékok képletében a 2-es helyzetben levő -A-X szubsztituens például az alábbi csoportokat jelentheti: karboxi-metil-, 2-karboxi-etil-, 3-karboxi-propil-, 4-karboxi-butil-, 5-karboxi-pentilcsoport valamint a karboxicsoportnak megfelelő észterek, igy a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil-, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- és ciklooktil-észterek vagy a megfelelő amidok, igy a metil-, dimetil-, etil-, dietil-, propil-, butil- és benzil-amidok;
hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil-, 2- és 3-hidroxi-propil-, 2-, 3és 4-hidroxi-butil-, hidroxi-pentil- és hidroxi-heptilcsoport;
• · · · ···· ····
2-oxo-propil-, 2- és 3-oxo-butil-, 2-, 3- és 4-oxo-pentilcsoport;
2- és 3-ciano-propil-, 2-, 3- és 4-ciano-butilcsoport.
Az -AX szubsztituens nélküli alapvegyületek közül a következőket soroljuk fel:
lC-klór-1,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
8- klór-l,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
7- klór-l,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
8.10- diklór-l,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
10-bróm-l,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
9- bróm-l,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
8- bróm-l,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
7- bróm-l,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
8.10- dibróm-l,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
10- jód-l,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
9- jód-l, 2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
8- jód-l,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
7-jód-l, 2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
8.10- dijód-1,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
10- jód-8-klór-l,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
9- (trifluor-metil)-1,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
9-(trifluor-metil)-8-nitro-l,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
9-(trifluor-metil) -8-(metil-szulfonil)-1,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
9-metil-8-nitro-l,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
9-etil-8-nitro-l,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on • · · · ·V« 4 · · ··
9-ciano-8-nitro-1,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on [ 1,5-c] kinazolin-5-on [ 1,5-c] kinazolin-5-on [ 1,5-c] kinazolin-5-on [ 1,5-c] kinazolin-5-on
10-ciano-l,2,4-triazolo
9-ciano-l,2,4-triazolo
8-ciano-1,2,4-triazolo
7-ciano-1,2,4-triazolo
9-ciano-8-(metil-szulfonil)-1,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
9-ciano-8-(trifluor-metil)-1,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on [ 1,5-c] kinazolin-5-on [ 1,5-c] kinazolin-5-on [ 1,5-c] kinazolin-5-on [ 1,5-c] kinazolin-5-on
10-metil-l,2,4-triazolo
8- metil-l,2,4-triazolo
7-metil-l,2,4-triazolo
9- me til-1,2,4-triazolo
9,10-dimetil-l,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
7,8-dimetil-l,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
9.10- tetrametilén-l,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
7.8- tetrametilén-1,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
9.10- trimetilén-l,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
8.9- trimetilén-l,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
7,8-trimetilén-l,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
9,10-pentametilén-1,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
8,9-pentametilén-l,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
7,8-pentametilén-l,2, 4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on [ 1,5-c] kinazolin-5-on [ 1,5-c] kinazolin-5-on [ 1,5-c] kinazolin-5-on [ 1,5-c] kinazolin-5-on [ 1,5-c] kinazolin-5-on
10-izopropil-l,2,4-triazolo
9-izopropil-l,2,4-triazolo
8-izopropil-l,2,4-triazolo
7-izopropil-l,2,4-triazolo
9,10-benzo-l,2,4-triazolo
8-(szulfonil-amino)-1,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on ···· 4·«4 ··♦· · ·· • · · · 4 4 · • · ·· · · · · • 4 · · · 4 · ·· 4 · · · 4 · · 4 4
8-(szulfonil-amino)-9-(trifluor-metil)-1,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
10-(metil-tio)-1,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
9-(metil-tio)-1,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
8-(metil-tio)-1,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
7-(metil-tio)-1,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
9-(metil-tio)-8-nitro-l,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
8-(trifluor-metánszulfonil)-1,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
9-(trifluor-metánszulfonil)-8-nitro-l,2,4-triazolo [ 1,5-c] kina zolin-5-on
10-(dimetil-amino)-1,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
9-(dimetil-amino)-1,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
8- (dimetil-amino)-1,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
8, 9-(metilén-dioxi)-1,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
9,10-(metilén-dioxi)-1,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
9- butoxi-l,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
8-butoxi-9-ciano-l,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on
Az (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű hidrazo-kinazolin-származékok intramolekuláris kondenzációs reakciójával állítjuk elő, előnyösen vízelvonószerek, főleg foszforil-trikloridnak, polifoszforsavnak vagy ecetsavnak a jelenlétében, adott esetben közömbös oldószerben, így toluolban, klór-benzolban, xilolban vagy az ecetsav feleslegében, 50 °C-tól 150 °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen azonban a reakciói 2 elegy forráspontján. A (II) általános képletben az A, R‘ es R jelentése az (I) általános képlet definíciójánál megadott, R4 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, benzilcsoportot vagy -(CH2)r.-OR általános képletű csoportot jelent, és Y jelentése hidroxicsoport, bróm- vagy klóratom.
Végül az igy nyert észtert eiszappanosithatjuk, és a keletkezett szabad sava: ammónium vagy fém kationnal élettanilag elfogadható sóivá alakíthatjuk át. A szabad savakat hidroxi-alkil-vegyületekké (-AX = hidroxi-alkilcsoport) is redukálhatjuk, vagy ismert eljárások segítségével nitrilekké, tetrazolil-aminoés karbamoil-vegyületekké alakíthatjuk át.
Az (I) általános képletű észtereket a szokásos átészterezési eljárások egyikével más olyan (I) általános képletű észterekké alakíthatjuk át, amelyek képletében az R4 jelentése a definícióban megadott.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X karboxicsoportot jelent, a megfelelő észter hidrolízisével nyerjük, amelyet előnyösen alkalikus körülmények között, például alkálifém-hidroxidnak vagy nátrium-hidrogén-karbonátnak a jelenlétében, oldószerben, így vízben, kis szénatomszámú alkoholban, tetrahidrofuránban vagy ezek elegyében hajtunk végre. Az így kapott szabad savat aztán élettanilag elfogadható ammónium- vagy fémsóivá alakíthatjuk át. Élettanilag elfogadható sók alatt értjük főleg az alkálifémsókat, így a nátrium- és káliumsókat, az alkáliföldfémsókat, így a kalciumsókat, az egyéb fémsókat, az alumíniumsókat valamint a szerves bázisokkal, így a morfolinnal, piperidinnel, mono-, di- és trietanol-aminnal vagy az N-metil-trisz(hidroxi-metil)-aminnal képzett sókat, amelyek a szakember számára általánosan ismertek.
Az (I) általános képletű karbonsavakat előállíthatjuk továbbá ««· ···· • » · «· · * ·*·· · · ·· • · · · · · · • · ·♦· V ··· ·· a megfelelő benzil-észter hidrogenolízisével is, amelyet ismert eljárások segítségével végzünk el (lásd például Houben-Weyl, IV/lc kötet a 381. oldaltól). A reakciót katalizátor, így platina, palládium vagy nikkel katalizátor, célszerűen hordozóra, főleg szénre felvitt katalizátor jelenlétében hajtjuk végre, oldószerben, így kis szénatomszámú alkoholban, főleg metanolban, ecetsavban vagy dialkil-formamidban, főleg dimetil-formamidban; 0 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten és előnyösen enyhe túlnyomáson.
Az (I) általános képletű amidokat, amelyeknek képletében X karbamoilcsoportot jelent, az (I) általános képletű észternek ammóniával vagy aminokkal való reakciójával állíthatjuk elő, oldószerben, így vízben, kis szénatomszámu alkoholban, vizes alkoholban vagy dimetil-formamidban, 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
A primer amidokat vízelvonószerrel, így foszfor-pentoxiddal, foszforil-trikloriddal vagy tionil-kloriddal kezelve nyerjük az (I) általános képletű nitrileket, amelyek képletében X cianocsoportot tartalmaz. A reakciót általában feleslegben vett vízelvonószerrel hajtjuk végre, a reakcióelegy refluxhőmérsékletén. A reakciót adott esetben közömbös oldószerben, így benzolban vagy etilén-dikloridban hajtjuk végre.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek szintézise, amelyek képletében X tetrazolilcsoportot jelent, ismert eljárások segítségével történik (lásd például Synth. 1973, 80), az araidnak hidrogén-aziddal vagy sóival, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-azidokkal való reakciójával, a reakciót adott esetben
Lewis-savnak, igy alumínium-, ón- vagy ammónium-kloridnak a jelenlétében végrehajtva. Előnyös a nátrium-azidnak az ammónium-kloriddal való kombinációja. Általában a reakciót közömbös oldószerben, így benzolban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre, szobahőmérséklet és 150 °C közötti hőmérsékleten. A tetrazolil-vegyületek erősen savasak, és ezeket élettanilag elfogadható ammónium vagy fém kationokkal a szokásos módon sóikká alakíthatjuk át.
Az (I) általános képletű karbonsavak és főleg az észterek ismert eljárások segítségével, például komplex fém-hidridekkel, így lítium-[ tetrahidrido-borát] (l-)-tal, éterben, így tetrahidrofuránban, mint oldószerben (I) általános képletű hidroxi-metil-vegyületekké (X = -CH2OH) redukálhatok. A redukciót előnyösen a reakcióelegy forrpontján hajtjuk végre.
Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X tetrazolil-amino-karbonilcsoportot (X = -CO-NH-CHNJ jelent, ismert módszerek segítségével állíthatunk elő az (I) általános képletű karbonsavnak (III) képletű 5-amino-tetrazollal való reakciójával. A reakciót általában közömbös oldószerben, így például metilén-dikloridban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre, előnyösen a peptidkémiából ismert vízelvonószernek, így az N,N' -karbonil-diimidazolnak vagy az N,Ν' -diciklohexil-karbodiimidnek a jelenlétében, 20 °C-tól 120 °C-ig terjedő hőmérsékleten.
Analóg módon állíthatjuk elő a megfelelő savakból azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X adott esetben szubsztituált karbamoilcsoportot jelent.
♦ ··· ··*· ««*· « • · · ·· · • *·· « · • · · * · · · • · ··· · «·· ·*
2
Ha a kiindulási vegyület az R es az R szubsztituenst nem tartalmazza, úgy ezekkel a csoportokkal utólag is s zubsztiáltalános képletü vegyületek önmagában ismert elektrofil aromás szubsztigénatomot jelent (lásd daltól, IX. kötet 572.
amelyek képletében R és/vagy például Houben-Weyl, X/l kötet, oldaltól és V/3 nitrálást végrehajthatjuk kénsavból nitráló savval, szobahőmérsékleten, klór-kénsavval a szobahőmérséklet és ten, a klórozást
R2 hidro471. olkötet 873. oldal) . így a és
150 szulfonil-dikloriddal 20 salétromsavból álló szulfonálást például °C közötti hőmérsékle°C-tól 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten.
A (II) általános képletü kiindulási vegyületek előállítására önmagában ismert módon (IV) általános képletü hidrazino-kinazolin-származékot - a képletben R , R és Y a fentiekben megadott jelentésű - kondenzációs reakcióban dikarbonsav-észter-halogeniddel vagy dikarbonsav-diészterrel reagáltatunk. Dikarbonsav-észter-halogenid, előnyösen dikarbonsav-észter-klorid alkalmazása esetén a reakciót célszerűen -30 °C-tól 70 °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre, közömbös oldószerben, így dimetil-formamidban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy metilén-dikloridban. Előnyös a reakciót tercier szerves bázis, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében végrehaj tani.
A (IV) általános képletü vegyületnek a dikarbonsav-diészterrel való reakcióját elvégezhetjük oldószer nélkül vagy oldószerben, így toluolban, klór-benzolban vagy difenil-éterben, kb.
20°C-tól a reakcióelegy forrpontjáig terjedő hőmérsékleten.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállítására szolgáló további eljárás abban áll, hogy (V) általános képletű savhidrazidot - a képletben R4 a fentiekben megadott jelentésű (VI) általános képletű kinazolin-származékkal reagáltatunk, a képletben R1, R2, Y a fentiekben megadott jelentésű és X nukleofil eliminálódó csoportot, előnyösen halogénatomot, így például klóratomot jelent. A reakciót 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, közömbös oldószerben, így etanolban, metilén-dikloridban, toluolban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban, előnyösen feleslegben vett (V) általános képletű vegyülettel haj tjük végre.
A (IV) és (VI) általános képletű vegyületek szintézisét az EP 80 176 számú szabadalmi irat ismerteti.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmas gyógyszerkészítményhatóanyagok mind a humán mind pedig az állatgyógyászatban; és ezeket a központi idegrendszer neurodegenerativ megbetegedéseinek és neurotikus zavarainak kezelésére valamint görcsoldó, epilepszia ellenes, szorongásoldó és depresszió ellenes készítmények előállítására alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatását a patkány nagyagyából elkülönített membránanyagon vizsgáltuk. Ebből a célból a membránanyagot a találmány szerinti vegyületek jelenlétében radioaktivan jelzett Η-2-ami3 3 no-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsavval( H-AMPA) es Ή-5,7-diklór-kinureninsavval kezeltük, amely jelzett anyagok specifikus receptorokhoz (AMPA- illetve NMDA-receptorokhoz (N-me12 til-D-aszpartát)) kötődnek. Végül szcintillációs módszerrel megmértük a kezelt membránanyag radioaktivitását. A megkötött radioaktivitás mérésével meghatározhatjuk a megkötött 3H-AMPA és 3H-5,7-diklór-kinureninsav mennyiségét illetve ezeknek a radioaktív anyagoknak a kiszorított mennyiségét. Az ezekből adódó ΚΣ disszociációs konstansokat (I=inhibitor), amelyek a találmány szerinti hatóanyagok kiszorító hatásának a mértékei, a statisztikus analízis módszerével, IBM-számítógépen, iteratív, nonlineáris regresszióanalizissel határoztuk meg, P. J. Munson vagy D. Rodbard „Ligand programjához hasonlóan (lásd Analytical Biochem. 107, 220 (1980), Ligand: Versatile Computerized Approach fór Charakterization of Ligand Binding Systems).
A következő in vitro vizsgálatokat végeztük el:
1. A H-2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsav CH-AMPA) kötődése.
A membránpreparátumokat úgy nyertük, hogy a patkányból frissen kivett nagyagyat körülbelül 15-szörös térfogatú A-pufferoldattal együtt egy Ultra-TURRAX-keverővel elhomogenizáltuk. Az A-pufferoldat 30 mM N-metil-trisz(hidroxi-metil)-amin-hidrokloridot (TRIS-HC1) és 0,5 mM etiléndiamin-tetraecetsavat (EDTA) tartalmaz (pH = 7,4). A kapott szuszpenziót 20 percig 48000 g gyorsuláson centrifugáltuk. A felülúszó folyadék leöntése után az üledékben levő proteintartalmú membránanyagot háromszor mostuk úgy, hogy az üledéket az A-pufferoldatban felszuszpendáltuk, majd ezt a szuszpenziót 48000 g gyorsuláson 20 percig centrifugáltuk és ezt az eljárást még kétszer megismételtük. A mosás után a membránanyagot 15-szörös térfo
• · · gatú A-pufferoldatban felszuszpendáltuk, és a szuszpenziót 37 °C-on fél óra hosszan inkubáltuk. Végül a proteint centrifugálással és szuszpendálással még kétszer mostuk és felhasználásáig -70 °C-on lefagyasztottuk.
A kötődési vizsgálathoz a 37 °C-ra felengedett proteint kétszer mostuk, 48000 g gyorsuláson 20 percig való centrifugálással és B-pufferoldatban való ezt követő szuszpendálással.
A B-pufferoldat 50 mM TRIS-HCl-t, 0,1 M kálium-tiocianátot és
2,5 mM kálcium-kloridot tartalmaz (pH = 7,1) . Végül 1 ml B-pufferoldatban feloldottunk 0,25 mg membránanyagot, 0,1 μϋί 3H-AMPA-t (60 Ci/mmól) valamint az (I) általános képletü vegyületet, és az oldatot 60 percig jégen inkubáltuk. Az inkubált oldatot olyan CF/B-szűrőn (Whathman cég) át szűrtük, amelyet előzőleg 0,5 %-os vizes poli(etilén-imin)oldattal legalább 2 órán át kezeltünk. Végül a szüredéket 5 ml hideg B-pufferoldattal mostuk, hogy a megkötött és a szabad 3H-AMPA-t egymástól elválasszuk. A membránanyagon megkötött 3H-AMPA radioaktivitásának szcintillációval való mérése után a kiszorítási görbéknek regresszióanalizissel való kiértékelésével meghatároztuk a KI-értéket.
A következő eredményeket kaptuk:
| Példa száma | AMPA-kötődés Kr (μΜ) |
| 14 | 3,4 |
| 15 | 0, 6 |
| 16 | 1,0 |
| 19 | 0, 6 |
| Példa száma | AMPA-kötődés Kr (μΜ) |
| 20 | 0,7 |
| 21 | 0, 6 |
2. A 3H-5,7-diklór-kinureninsav kötődése
A membránpreparátumokat úgy nyertük, hogy a patkányból frissen kivett nagyagyat körülbelül tízszeres térfogatú A' -pufferoldattal együtt homogenizáltuk. Az A' -pufferoldat 50 mM TRIS-HCl-t és 10 mM EDTA-t tartalmaz (pH = 7,4).
A szuszpenziót 20 percig 48000 g gyorsuláson centrifugáltuk.
A felülúszó folyadék leöntése után az üledékben levő membránanyagot kétszer mostuk úgy, hogy az üledéket az A' -pufferoldatban felszuszpendáltuk, majd ezt a szuszpenziót 20 percig centrifugáltuk, és ezt az eljárást még egyszer megismételtük.
A mosás után a membránanyagot az A' -pufferoldatban felszuszpendáltuk, és a szuszpenziót cseppfolyós nitrogénnel lefagyasztottuk majd hagytuk 37 ’C-ra felengedni. Ezt követően egy újabb mosási eljárás után a szuszpenziót 15 percig 37 °C-on inkubáltuk.
Végül a proteint centrifugálással és szuszpendálással még négyszer mostuk és felhasználásig -70 °C-on lefagyasztottuk.
A kötődési vizsgálathoz a 37 °C-ra felengedett proteint kétszer mostuk 48000 g gyorsuláson 20 percig való centrifugálással és B' -pufferoldatban való ezt követő szuszpendálással. A B' -pufferoldat 50 mM TRIS-HCl-t tartalmaz (pH = 7,4).
Végül 1 ml B' -pufferoldatban feloldottunk 0,15 mg membránanyagot, 0,3 μ(0ί 3H-5,7-diklór-kinureninsavat (16 Ci/mmól) •·· · ·«·· ···· valamint az (I) általános képletű vegyületet, és az oldatot 30 percig jégen inkubáltuk. Az inkubált oldatot 150000 g gyorsuláson 2 percig centrifugáltuk. A felülúszó folyadék leöntése után az üledéket 1,5-1,5 ml hideg B' -pufferoldattal kétszer felszuszpendáltuk. Az üledékben a membránanyagon megkötött 3H-5,7-diklór-kinureninsav radioaktivitásának mérése után meghatároztuk a Kr-értéket, a kiszorítási görbéknek regresszióanalizissel való kiértékelésével.
A következő eredményeket kaptuk:
| Példa száma | Diklór-kinureninsav kötődése Κτ (μΜ) |
| 5 | 1,75 |
| 14 | 0,5 |
| 15 | 0, 17 |
| 16 | 0,4 |
| 17 | 0, 1 |
| 19 | 0, 65 |
| 20 | 0,3 |
| 21 | 0,4 |
| 22 | 0, 8 |
A gyógyszerkészítmények előállítása a szokásos módon történik, például a hatóanyagnak a szokásos hordozóanyagokkal és higítószerekkel való összekeverésével.
A gyógyszerkészítményeket különböző módon alkalmazhatjuk, igy orálisan, parenterálisan, szubkután, intraperitoniálisan és he• · · · • ·· • · « lyileg. így különböző gyógyszerformák lehetségesek, úgy mint tabletta, emulzió, infúzió- és injekciós oldat, paszta, kenőcs, gél, krém, arcvíz, púder és spray.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a szokásos segédanyagokon kívül még terápiásán hatásos mennyiségű (I) általános képletű hatóanyagot is tartalmaznak. Helyi, külsőleg való alkalmazásra, például a púderben és a kenőcsben, a hatóanyagok a szokásos koncentrációban vannak jelen. így ezek a készítmények a hatóanyagot általában 0,001-5, előnyösen 0,02-0,5 tömegszázalékos mennyiségben tartalmazzák.
Belsőleg való alkalmazás esetén a hatóanyagokat egyszeri dózisokban alkalmazzuk. Az egyszeri dózis 0,1-50, előnyösen 0,1-10 mg hatóanyag/kg testsúly. A készítményeket a betegség fajtájától és súlyosságától függően napi egy vagy több dózisban alkalmazzuk. Általában a napi dózis orális alkalmazás esetén 0,1-100 mg/kg testsúly illetve parenterális alkalmazás esetén 0,01-10 mg/kg testsúly.
A kívánt alkalmazási formának megfelelően a találmány szerinti gyógyszerkészítmények a hatóanyagon kívül a szokásos hordozóanyagokat és higítószereket tartalmazzák. Helyi, külsőleg való alkalmazásnál gyógyászati-technikai segédanyagokként szerepelhetnek a következők: etanol, izopropanol, etoxilezett ricinusolaj, etoxilezett hidrogénezett ricinusolaj, poliakrilsav, polietilénglikol, polietilénglikol-sztearát, etoxilezett zsíralkoholok, paraffinolaj, vazelin és a lanolin. Belsőleg való alkalmazásnál alkalmas segédanyagok például a tejcukor, propilénglikol, etanol, keményítő, talkum és a poli(vinil-pirro17 • · lidon).
A készítmények tartalmazhatnak továbbá antioxidánsokat, igy tokoferolt és butilezett hidroxi-anizolt valamint butilezett hidroxi-toluolt, ízjavító adalékanyagokat, stabilizáló-, emulgeáló- és fehérítő szereket.
A gyógyszerkészítményekben a hatóanyagon kivül jelenlévő anyagok valamint a találmány szerinti készítmények előállítása során felhasznált anyagok nem lehetnek toxikusak és a hatóanyagokkal szemben közömbösnek kell lenniük.
Szintézispéldák
A.) Példák a kiindulási vegyületek előállítására . p é 1 d a
2-Klór-4-[ N' -(etoxi-szukcinil)-hidrazino] -kinazolin g 2-klór-4-hidrazino-kinazolint 100 ml metilén-diklorid és ml trietil-amin elegyében szuszpendálunk, és a szuszpenzióba 0°C-on becsepegtetünk 3 g borostyánkősav-etilészter-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjen át keverjük. A kivált csapadékot leszivatva, vízzel mosva és megszárítva 4,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk. (Kitermelés: 82%)
Analóg módon nyerjük a megfelelő hidrazino-kinazolinokból és karbonsav-észter-kloridokból a következő kiindulási vegyületeket :
2-klór-4-[ Ν' - (etoxi-glutaril)-hidrazino] -kinazolin
2-klór-4-[ N' -(etoxi-malonil)-hidrazino] -9-nitro-kinazolin
2-klór-8, 9-dimetil-4-[ N' - (etoxi-szukcinil) -hidrazino] -kinazo lin.
···· ···♦ ···· · ·· • * ····· Λ * ··· · · ·* • · · · · · · ·· ··· · ··« ··
Β.) Példák az (I) általános képletű hatóanyagok előállítására . p é 1 d a
3- (1,2,4-Triazolo[ 1,5-c] kinazolin-5-on-2-il)-propionsav-etil-
-észter
Az 1. példa cím szerinti vegyületéből 32 grammot 500 ml ecetsavban visszafolyató hütö alatt 2 óra hosszan forralunk. Az oldószert lehajtjuk, a bepárlási maradékot metanollal kezeljük, leszívatjuk és megszárítjuk. így 19,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk.(Kitermelés: 68%)
Olvadáspontja: 208-210 °C
Analóg módon nyerjük a megfelelő kiindulási vegyületekből az alábbi vegyületeket:
3. 4-(1,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on-2-il)-vajsav-metil-észter
Olvadáspontja: 176-179 °C
4. 2-(1,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on-2-il)-ecetsav-etil-
-észter
Olvadáspontja: 206-210 °C
5. 3-(8,9-dimetil-l,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on-2-il)-
-propionsav-metil-észter Olvadáspontja: 253-258 °C
6. 3-{ 8-(trifluor-metil)-1,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on-2- —il}-propionsav-etil-észter Olvadáspontja: 220-222 °C . p é 1 d a
4- (1,2,4-Triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on-2-il)-vaj sav
A 3. példa cim szerinti vegyületéből 3,5 grammot 70 ml 1M nátrium-hidroxid oldatban szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverünk. Az oldatot metilén-dikloriddal extraháljuk, a vizes fázis pH-ját 1M sósavval 1-re állítjuk be. A kivált csapadékot leszivatva, vízzel mosva és megszárítva 2,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk.(Kitermelés: 84%)
Olvadáspontja: 266-270 °C
Analóg módon állítjuk elő a következő (VIII) általános képletű vegyületeket:
| Példa | R1 | R2 | n | O.p. (°C) |
| 8 | H | H | 2 | 315-317 |
| 9 | 9-nitro | H | 2 | 250-254 |
| 10 | 9-nitro | H | 3 | 153-157 |
| 11 | H | H | 1 | 330-335 |
| 12 | 9-nitro | H | 1 | 315-320 |
| 13 | 9-C1 | H | 2 | 300-301 |
| 14 | 8-nitro | H | 3 | 234-236 |
| 15 | 8-nitro | H | 2 | 272-273 |
| 16 | 8-nitro | 9-nitro | 2 | 224-226 |
| 17 | 8-metil | 9-metil | 2 | >350 |
| 18 | 8-CF3 | 9-nitro | 2 | 241-242 |
| 19 | 8-CF3 | H | 2 | 293-295 |
| 20 | 7,8-benzo | 2 | 313-319 | |
| 21 | 8,9-benzo | 2 | 337-339 |
. p é 1 d a
3-(8,9-Dimetil-l, 2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on-2-il)-propionsav-benzil-amid
A 17. példa szerinti karbonsav 1,7 grammját 15 ml dimetil-formamidban 1,2 g 1-hidroxi-benztriazol-hidráttal és 1,4 g diciklohexil-karbodiimiddel 90 percig keverjük, végül a reakcióelegyhez adjuk 0, 65 g benzil-aminnak 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 15 órán át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot metilén-dikloriddal mossuk. így 0,65 g cím szerinti vegyületet nyerünk.(Kitermelés: 33%)
Olvadáspontja: 289-294 °C . p é 1 d a
2-(9-Nitro-l, 2,4-triazolo[ 1,5-c] kinazolin-5-on-2-il)-ecetsav-etil-észter
A 4. példa szerinti észter 1 grammját 10 g tömény kénsav és 0,21 ml tömény salétromsav elegyében 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet jégre öntjük. A kivált csapadékot leszivatva, vízzel mosva és megszárítva 0,75 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspontja: 188-190 °C
Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
24. 3-(9-Nitro-l,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on-2-il)-
-propionsav-etil-észter
Olvadáspontja: 120-126 °C
25. 4-(9-Nitro-l,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on-2-il)-
-vaj sav-metil-észter
Olvadáspontja: 192-196 °C
26. p é 1 d a
3-{ 8-(Trifluor-metil)-9-nitro-l,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolrn-5-οη-2-il}-propionsav-etil-észter
A 6. példa szerinti észter 5 grammját 0 °C-on apránként hozzáadjuk 10 ml füstölgő salétromsav és 14,5 ml tömény kénsav elegyéhez. 2 óra múlva a reakcióelegyet jégre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, bepároljuk és a bepárlási maradékot Kieselgel tölteten metilén-diklorid/metanol= 50:1 arányú eleggyel kromatografáljuk. így 2,0 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspontja: 166-168 °C
Analóg módon nyerjük az alábbi vegyületet:
27. 3-(8,9-dinitro-l,2,4-triazolo [ 1,5-c] kinazolin-5-on-2-il)-
-propionsav-etil-észter
Olvadáspontja: 170-172 °C képletben jelentése jelentése
Claims (3)
1-6 szénatomos alkil-szulfenil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, amino-szulfonil-, alkilrészenként 1-6 szénatomos dialkil-amino-szulfonilcsoportot jelent, vagy
R1 es R együtt egy metilén-dioxi-, etilen-dioxi-,
3-5 szénatomos egyenes szénláncú alkiléncsoportot, aromás vagy heterociklusos gyűrűt képez.
1-4 szénatomos alkil-karbonil-, az alkilrészben 1-4 szénatomos ciano-alkil-, tetrazolil-, tetrazolil-karbamoil- vagy adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport;
R1 es R egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, brómatomókát, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino-, 1-5 szénato1-5 szénatomos alkil-amino-, alkilrészenként 1-5 szénatomos dialkil-aminocsoportokat, egy 1-6 szénatomos alkil-tio-,
1-4 szénatomos hidroxi-alkil-, az alkilrészben
1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent;
hidroxi-,
1-5 szénatomos alkiléncsoport;
karboxicsoport; a karboxiláto anionnak élettanilag elfogadható ammónium vagy fém kationnal talános képletű csoport szénatomos alkil-,
3-8 szénatomos cikloalkil-, benzilcsoportot vagy (b) általános képletű csoportot jelent, a képletekben n értéke
2. Eljárás az 1.igénypont szerinti (I) általános képletű ···· ··*« ·«·· • · · triazolo-kinazolin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy
a. ) (II) általános képletű hidrazino-kinazolin-származékban - a képletben A, R* és R jelentése az 1. igénypontban megadott es R' 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, benzilcsoportot vagy -(CHg^.-OR3 általános képletű csoportot jelent, a képletben n értéke és R“ jelentése az 1. igénypontban megadott, és Y hidroxicsoportot, bróm- vagy klóratomot jelent - intramolekuláris kondenzációs reakcióval gyűrűt zárunk, és az így kapott észtert kívánt esetben átészterezzük vagy elszappanosítjuk, és az így nyert szabad savat kívánt esetben aminnal vagy fém kationnal élettanilag elfogadható sójává alakítjuk át, vagy a szabad savat hidroxi-alkil-vegyületté redukáljuk vagy nitrillé, tetrazolil-amino- és karbamoilvegyületté alakítjuk át; vagy
b. ) (VII) általános képletű vegyületbe az R1 és/vagy Rz szubszti- tuenst bevezetjük.
2,
3 vagy
4 lehet, ás
R'
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű triazolo-kinazolin-származékoknak gyógyszerkészítmények hatóanyagaként való felhasználása.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4241563A DE4241563A1 (de) | 1992-12-10 | 1992-12-10 | Neue Triazolochinazoline, ihre Herstellung und Verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9501691D0 HU9501691D0 (en) | 1995-08-28 |
| HUT72301A true HUT72301A (en) | 1996-04-29 |
Family
ID=6474849
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9501691A HUT72301A (en) | 1992-12-10 | 1993-11-27 | New triazoloquinazolines, their production and their pharmaceutical use |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5631261A (hu) |
| EP (1) | EP0673377B1 (hu) |
| JP (1) | JPH08504411A (hu) |
| KR (1) | KR950704317A (hu) |
| CN (1) | CN1095380A (hu) |
| AT (1) | ATE149167T1 (hu) |
| AU (1) | AU674909B2 (hu) |
| CA (1) | CA2151242A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ145095A3 (hu) |
| DE (2) | DE4241563A1 (hu) |
| DK (1) | DK0673377T3 (hu) |
| ES (1) | ES2098119T3 (hu) |
| FI (1) | FI952855A0 (hu) |
| GR (1) | GR3023147T3 (hu) |
| HU (1) | HUT72301A (hu) |
| IL (1) | IL107917A (hu) |
| MX (1) | MX9307736A (hu) |
| NO (1) | NO952292L (hu) |
| NZ (1) | NZ258557A (hu) |
| PL (1) | PL309339A1 (hu) |
| TW (1) | TW345580B (hu) |
| WO (1) | WO1994013672A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA939227B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG171634A1 (en) * | 2006-02-28 | 2011-06-29 | Helicon Therapeutics Inc | Therapeutic piperazines as pde4 inhibitors |
| CN103224498B (zh) * | 2013-05-07 | 2015-10-28 | 陈定奔 | 两种唑并喹唑啉酮稠杂环的新合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4053600A (en) * | 1973-03-08 | 1977-10-11 | Sandoz, Inc. | Tricyclic 1,2,4-triazolo-quinazolines |
| US4128644A (en) * | 1977-07-29 | 1978-12-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrazolo(1,5-c)quinazoline derivatives and related compounds |
| DE3146599A1 (de) * | 1981-11-25 | 1983-07-07 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Neue triazolochinazoline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| US5153196A (en) * | 1991-06-05 | 1992-10-06 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists and methods for the use thereof |
-
1992
- 1992-12-10 DE DE4241563A patent/DE4241563A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-11-27 US US08/446,844 patent/US5631261A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-27 AT AT94901897T patent/ATE149167T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-27 AU AU56284/94A patent/AU674909B2/en not_active Ceased
- 1993-11-27 CA CA002151242A patent/CA2151242A1/en not_active Abandoned
- 1993-11-27 HU HU9501691A patent/HUT72301A/hu unknown
- 1993-11-27 DK DK94901897.2T patent/DK0673377T3/da active
- 1993-11-27 WO PCT/EP1993/003331 patent/WO1994013672A1/de active IP Right Grant
- 1993-11-27 DE DE59305551T patent/DE59305551D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-27 PL PL93309339A patent/PL309339A1/xx unknown
- 1993-11-27 ES ES94901897T patent/ES2098119T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-27 JP JP6513724A patent/JPH08504411A/ja active Pending
- 1993-11-27 NZ NZ258557A patent/NZ258557A/en unknown
- 1993-11-27 KR KR1019950702353A patent/KR950704317A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-11-27 CZ CZ951450A patent/CZ145095A3/cs unknown
- 1993-11-27 EP EP94901897A patent/EP0673377B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-07 IL IL107917A patent/IL107917A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-08 MX MX9307736A patent/MX9307736A/es unknown
- 1993-12-09 ZA ZA939227A patent/ZA939227B/xx unknown
- 1993-12-09 TW TW082110448A patent/TW345580B/zh active
- 1993-12-10 CN CN93121680A patent/CN1095380A/zh active Pending
-
1995
- 1995-06-09 NO NO952292A patent/NO952292L/no unknown
- 1995-06-09 FI FI952855A patent/FI952855A0/fi unknown
-
1997
- 1997-04-15 GR GR970400809T patent/GR3023147T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0673377T3 (da) | 1997-03-17 |
| EP0673377A1 (de) | 1995-09-27 |
| GR3023147T3 (en) | 1997-07-30 |
| MX9307736A (es) | 1994-06-30 |
| ZA939227B (en) | 1995-06-09 |
| FI952855A (fi) | 1995-06-09 |
| NO952292D0 (no) | 1995-06-09 |
| IL107917A0 (en) | 1994-04-12 |
| HU9501691D0 (en) | 1995-08-28 |
| DE59305551D1 (de) | 1997-04-03 |
| IL107917A (en) | 1997-03-18 |
| JPH08504411A (ja) | 1996-05-14 |
| PL309339A1 (en) | 1995-10-02 |
| CZ145095A3 (en) | 1995-12-13 |
| NO952292L (no) | 1995-06-09 |
| ES2098119T3 (es) | 1997-04-16 |
| WO1994013672A1 (de) | 1994-06-23 |
| ATE149167T1 (de) | 1997-03-15 |
| DE4241563A1 (de) | 1994-06-16 |
| AU5628494A (en) | 1994-07-04 |
| TW345580B (en) | 1998-11-21 |
| FI952855A0 (fi) | 1995-06-09 |
| AU674909B2 (en) | 1997-01-16 |
| US5631261A (en) | 1997-05-20 |
| CN1095380A (zh) | 1994-11-23 |
| EP0673377B1 (de) | 1997-02-26 |
| NZ258557A (en) | 1997-06-24 |
| CA2151242A1 (en) | 1994-06-23 |
| KR950704317A (ko) | 1995-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2124015C1 (ru) | Производные пирроло [2,3-d] пиримидинов, фармацевтическая композиция, пирроло [2,3-d] пиримидины, производные пиррола | |
| US6043252A (en) | Carboline derivatives | |
| AU763658B2 (en) | Pyrrolo(2,3d)pyrimidine compositions and their use | |
| AU651353B2 (en) | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof | |
| AU2002248151B2 (en) | Compounds specific to adenosine A1, A2A, and A3 receptor and uses thereof | |
| HUT67312A (en) | Naphtalene derivatives and process for their producing | |
| NZ207156A (en) | (2 quinazolinyl)-oxalkylamide derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0960110B8 (en) | 3-ARYL SUBSTITUTED PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES; CORTICOTROPIN-RELEASING FACTOR RECEPTOR (CRF1) SPECIFIC LIGANDS | |
| HU196209B (en) | Process for production of derivatives of n-/triazolepiridarinil-phenil/-alcane-amid-carbamate and carbamide and medical compounds containing those | |
| JP3212758B2 (ja) | キノキサリン−２，３−（１ｈ，４ｈ）−ジオン | |
| MXPA00009938A (es) | Compuestos farmaceuticamente activos. | |
| JP2000513717A (ja) | カルボリン誘導体 | |
| JP2001151778A (ja) | 薬学的に活性な化合物 | |
| CA2238410C (en) | Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives | |
| AU2002211827B2 (en) | Amino-substituted tetracyclic compounds useful as anti-inflammatory agents and pharmaceutical compositions comprising same | |
| AU683062B2 (en) | (1,2,4)triazolo(4,3-a)quinoxaline compounds, their preparation and use | |
| US4463007A (en) | Triazoloquinazolinones, and compositions and methods for treating allergic disorders with them | |
| AU641836B2 (en) | New compounds having an aryltriazine structrue, a process for their preparation, and pharmaceutical compositions comprising them | |
| AU738304B2 (en) | Certain pyrrolopyridine derivatives; novel CRF 1 specific ligands | |
| HUT72301A (en) | New triazoloquinazolines, their production and their pharmaceutical use | |
| NZ263552A (en) | 4,5-dihydro-4-oxoimidazolo[1,2-a]quinoxaline derivatives | |
| US6121265A (en) | Heterocyclic substituted imidazoloquinoxalinones, their preparation and their use | |
| FI71560B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya analgetiska antiflogistiska och antipyretiska 1,4,9,10-tetrahydropyrazolo-/4,3-e/pyrido/3,2-b//1,4/diazepin-10-oner | |
| WO2000006575A2 (en) | Azabicyclic compounds | |
| Käpplinger et al. | 1, 4, 5, 8‐Tetraazafulvalenes–A Convenient One‐Pot Synthesis and Their Conversion to Fused Ring Systems |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |