DE1280859B - Verfahren zur Herstellung von Nitrogruppen enthaltenden Glycyrrhetinsaeurederivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Nitrogruppen enthaltenden Glycyrrhetinsaeurederivaten

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DE1280859B
DE1280859B DEB94053A DEB0094053A DE1280859B DE 1280859 B DE1280859 B DE 1280859B DE B94053 A DEB94053 A DE B94053A DE B0094053 A DEB0094053 A DE B0094053A DE 1280859 B DE1280859 B DE 1280859B
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DE
Germany
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acid
glycyrrhetinic acid
preparation
acid derivatives
esterified
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Pending
Application number
DEB94053A
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English (en)
Inventor
John Cameron Turner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biorex Laboratories Ltd
Original Assignee
Biorex Laboratories Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/48—Chrysenes; Hydrogenated chrysenes

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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07c
Deutsche Kl.: 12 ο-25
Nummer: 1280859
Aktenzeichen: P 12 80 859.2-42 (B 94053)
Anmeldetag: 18. August 1967
Auslegetag: 24. Oktober 1968
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Nitrogruppen enthaltenden GIycyrrhetinsäurederivaten der allgemeinen Formeln
COOR
O2N-
(D
Verfahren zur Herstellung von Nitrogruppen
enthaltenden Glycyrrhetinsäurederivaten
Anmelder:
Biorex Laboratories Ltd., London
Vertreter:
Dr. D. Thomsen und Dipl.-Ing. H. Tiedtke,
Patentanwälte, 8000 München 2, Tal 33
Als Erfinder benannt:
John Cameron Turner, West Wickham, Kent
(Großbritannien)
COOR
O,N
ROOC
O, N
(H)
worin R und R' für Wasserstoffatome oder gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste stehen, das dadurch gekennzeichnet ist. daß man Glycyrrhetinsäure, 3-Ketoglycyrrhetinsäure oder die entsprechenden Ester dieser Säuren mit Salpetersäure umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise verestert bzw. mit wäßrigem Alkali oder mit einem Alkalimetallalkylat behandelt und in an sich bekannter Weise verestert.
Die Substituenten R und R' können mit Halogenatomen, vorzugsweise Chlor- oder Bromatomen, substituiert sein. Als Beispiele für derartige Reste seien Methyl-. Äthyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, n-Hexyl-. Brommethyl-. 2 - Chloräthyl-. 3 - Chlor - η - propyl-, 6-Chlor-n-hexyl-. Allyl-. Vinyl- und Propinylreste erwähnt.
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 20. September 1966
vom 23. Juni 1967
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Tür ein Wasserstoffatom steht, wird Glycyrrhetinsäure oder 3-Ketoglycyrrhetinsäure mit Salpetersäure umgesetzt. Die Reaktion kann gegebenenfalls in einem geeigneten inerten Verdünnungsmittel, beispielsweise Essigsäure oder Dioxan, durchgeführt werden.
Sollen die Ester der allgemeinen Formel I hergestellt werden, dann werden die entsprechenden Ester von Glycyrrhetinsäure oder von 3-Ketoglycyrrhetinsäure als Ausgangsmaterialien verwendet, oder es wird die freie Säure der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise verestert, beispielsweise durch Umsetzung mit einer entsprechenden Diazoverbindung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind gegenüber Säuren stabil, jedoch gegenüber Basen empfindlich. Wird daher eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd umgesetzt, im allgemeinen bei erhöhter Temperatur, dann wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhalten, in welcher R' für ein Wasserstoffatom steht. Gegebenenfalls kann die
Gruppe — COOR' (R' = H) durch Umsetzung mit einer entsprechenden Diazoverbindung verestert werden. Ist R ebenfalls ein Wasserstoffatom, dann wird die Gruppe — COOR (R = H) gleichzeitig verestert.
Wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I, etwa bei Zimmertemperatur, mit Natriumcarbonat in einer wäßrigen Lösung eines entsprechenden Alkohols umgesetzt, dann wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhalten, in welcher die Gruppe
— COOR' durch den eingesetzten Alkohol verestert wird. Wird sie mit einem entsprechenden Alkalimetallalkylat in alkoholischer Lösung zur Umsetzung gebracht, dann wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhalten, in welcher R' in der Gruppe
— COOR' der Alkylgruppe in dem eingesetzten Alkylat entspricht. Steht R in der Ausgangsverbindung I für ein Wasserstoffatom, dann kann das aus dieser Ausgangsverbindung erhaltene Produkt II gegebenenfalls an der Gruppe — COOR (R = H) mit einer entsprechenden Diazoverbindung verestert werden.
Ein Vorteil der Verwendung von Natriumcarbonat zur Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, daß es auf diese Weise möglich ist, gemischte Ester der allgemeinen Formel II herzustellen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Verbin-, düngen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
100 g 18/J-Glycyrrhetinsäure werden mit 100 ecm Essigsäure und 100 ecm konzentrierter Salpetersäure vermischt. Die Temperatur steigt spontan auf den Siedepunkt (ungefähr 900C), wobei die heftige Reaktion nach ungefähr 5 Minuten beendet ist. Dann werden 2QO ml Alkohol vorsichtig der heißen Reaktionsmischung zur Entfernung von überschüssiger Salpetersäure zugesetzt, worauf das unlösliche Material abfiltriert, mit Alkohol gewaschen und zur Gewinnung von 83 g fast reiner 2,2-Dinitro-3,ll-dioxo-18/?-olean-12-en-30-säure (I) (R = H) mit einem Fp. von 246 bis 248 0C (Zersetzung) in Form von hellgelben Kristallen getrocknet wird. Die^ Umkristallisation aus wäßrigem Aceton oder wäßrigem Dimethylformamid liefert ein weißes Material mit dem gleichen Schmelzpunkt; [α]ο = +162 = 1" (c = 1% in Aceton).
Analyse: C30H42N2O8 (Molekulargewicht 558) Berechnet ... C 64,5, H 7,6, N 5.0%; gefunden ... C 65,0, H 7,7, N 4,9%.
Beispiel 2
Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, wobei jedoch der Methylester von 18/i-Glycyrrhetirisäure als Ausgangsmaterial eingesetzt wird. Auf diese Weise wird der Methylester von 2,2-Dinitro-3,ll-dioxo-18/?-olean-12-en-30-säure (I) (R = CH3) erhalten, der nach der Umkristallisation aus Methanol— Chloroform einen Fp. von 205 bis 2060C (Zersetzung) hat; [α]ο = +158 = l°(c = 1% in Chloroform).
Analyse: C3IHmN2O8 (Molekulargewicht 572)
Berechnet ... C 65,0, H 7,7, N 4,9%;
gefunden ... C 65,0, H 7,7, N 5,15%.
Beispiel 3
30 g 2,2 - Dinitro - 3,11 - dioxo -18/? - olean -12 - en-30-säure (hergestellt nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise) werden mit 400 ml Methanol und 100 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung vermischt. Die Dinitroverbindung löst sich langsam in ungefähr 10 Stunden. Die erhaltene klare gelbe Lösung wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, worauf das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit wäßrigem Methanol gewaschen und zweimal aus wäßrigem Methanol umkristallisiert wird; dabei werden 15 g des 3-Methylesters der 2,2-Dinitro-2,3-seco-Il-oxo-18j9-olean-12-en-3,30-disäure (II) (R = H; R' = CH3) mit einem Fp. von 236 bis 237°C (Zersetzung) erhalten; [o]D = +101 = 2° (c = 0,5% in Chloroform).
Analyse: C31H46N2O9 (Molekulargewicht 590)
Berechnet... C 63,0, H 7,85, N 4,75%;
gefunden ... C 63,2, H 7,7, N 5,3%.
Beispiel 4
67g 2,2-Dinitro-3,ll-dioxo-18j8-olean-12-en-30-säure (hergestellt nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise) werden in 270 ecm einer siedenden 5%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung aufgelöst. Nach 3 Stunden wird die Lösung abgekühlt und mit Salzsäure angesäuert, worauf das ausgefallene Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird. Nach der Umkristallisation aus wäßrigem Aceton werden 35 g 2,2-Dinitro-2,3-seco-ll-oxo-18/J-olean-12-en-3,30-disäure (II) (R = R' = H) mit einem Fp. von 244 bis 245°C (Zersetzung) erhalten; O]0 = +101 =2° (C= 1% in Methanol); [o]0 = +97 = 2° (c = 1% in Aceton).
Weitere 11g dieser Disäure werden durch Zugabe von Wasser zur Mutterlauge, Abfiltrierung des ausgefallenen Produkts und zweimalige Umkristallisierung desselben aus Aceton—Petroläther erhalten.
Analyse: Q0H44N2O9 (Molekulargewicht 576)
Berechnet ... C 62,5, H 7,7, N 4,9%;
gefunden ... C 62,4, H 7,8, N 5,3%.
Beispiel 5
2,2 - Dinitro - 2,3 - seco - 11 - oxo - 18/3 - olean-12-en-3,30-disäure (erhalten nach der im Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise) werden in einer ätherischen Lösung mit Diazomethan umgesetzt. Dabei erhält man den Dimethylester von 2,2-Dinitro-2,3-seco-ll-oxo-18/i-olean-12-en-3,30-disäure (II) (R = R' = CH3), der nach der Umkristallisation aus Aceton—Petroläther einen Fp. von 194 bis 195 0C (Zersetzung) hat; [a]0 = +101 = 1° (c = 1% in Chloroform).
65 Analyse: C32H48N2O9 (Molekulargewicht 604)
Berechnet ... C 63,5, H 8,0, N 4,6%;
gefunden ... C 63,6, H 8,0, N 4,9%.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Nitrogruppen enthaltenden Glycyrrhetinsäurederivaten der allgemeinen Formeln
    COOR
    COOR
    und
    R'OOC
    worin R und R' für Wasserstoffatome oder gegebenenfalls substituierte Ci- bis Ce-Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man Glycyrrhetinsäure, 3-K.etoglycyrrhetinsäure oder die entsprechenden Ester dieser Säuren mit Salpetersäure umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise verestert bzw. mit wäßrigem Alkali oder mit einem Alkalimetallalkylat behandelt und in an sich bekannter Weise verestert.
    Mf ««/«TI 10. M · »MriMriruckani Barite
DEB94053A 1966-09-20 1967-08-18 Verfahren zur Herstellung von Nitrogruppen enthaltenden Glycyrrhetinsaeurederivaten Pending DE1280859B (de)

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