DE2528556A1 - Bis-penicillinverbindungen, verfahren zur herstellung derselben und mittel mit einem gehalt derselben - Google Patents
Bis-penicillinverbindungen, verfahren zur herstellung derselben und mittel mit einem gehalt derselbenInfo
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Classifications
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Description
Die Erfindung betrifft Bis-Penicillinverbindungen, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben und Mittel mit einem Gehalt
derselben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen verschiedene vorteilhafte Eigenschaften auf, und zwar insbesondere
ein breites antibakterielles Spektrum gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien. Insbesondere zeigen sie eine
antibakterielle Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae und Proteus-Arten. Weiterhin besitzen
die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe Resistenz gegen ß-Lactamase der Bakterien und sie zeigen eine hohe antibakterielle
Wirksamkeit gegen klinisch isolierte Bakterien. Dies ist vom klinischen Standpunkt besonders wesentlich. Somit
sind die erfindungsgemäßen Verbindungen äußerst wirksam als therapeutische Mittel zur Behandlung von Infektionskrankheiten,
welche durch die genannten pathogenen Mikroorganismen hervorgerufen werden und zwar sowohl in der Humanmedizin als auch
in der Veterinärmedizin.
Es ist bekannt, daß 6-Acylamino-penicillansäuren mit einer
Aminogruppe in α-Position zur Acylgruppe eine starke antibakterielle Aktivität aufweisen, und zwar nicht nur gegenüber
Gram-positiven Bakterien, sondern auch gegenüber Gram-negativen Bakterien. Es besteht jedoch der Nachteil, daß diese bekannten
Verbindungen im wesentlichen keine antibakterielle Aktivität gegenüber Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae und
503883/1003
Proteus-Arten haben. Diese Mikroorganismen rufen schwer-"
wiegende Infektionskrankheiten hervor. Ferner sind die "bekannten Verbindungen wirkungslos gegenüber resistenten Bakterien,
welche häufig in Kliniken isoliert werden. Sie werden leicht durch die ß-Lactamase solcher Antibiotika-resistenter
Bakterien hydrolysiert.
Es wurde nun gefunden, daß neue Penicilline vom Bis-Typ der Formel (I) geschaffen werden können, welche die folgende
Gruppierung aufweisen:
C-NH- C-
C-NH-C-
Il X Y
Dabei haben R , X und Y die unten angegebene Bedeutung. Diese Gruppierung ist mit der Aminogruppe in der Acylgruppe
des Penicillins verbunden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen äußerst wertvolle therapeutische Wirkungen und sie
weisen die genannten Nachteile nicht auf.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Bis-Penicillinverbindungen
zu schaffen, welche ein breites antibakterielles Spektrum aufweisen, eine ausgezeichnete antibakterielle Wirkung
gegen klinisch isolierte Bakterien haben und gegenüber der ß-Lactamase von Bakterien widerstandsfähig sind, sowie
ein Verfahren zur Herstellung dieser Penicillinverbindungen und ein pharmazeutisches Mittel mit einem Gehalt dieser
Penicillinverbindungen als Wirkstoff.
Die erfindungsgemäßen Penicillinverbindungen weisen im Molekül eine (Thio)Acylureidogruppierung auf.
Die erfindungsgemäßen Penicillinverbindungen vom Bis-Typ
weisen die folgende allgemeine Formel (I) auf:
5 0 9883/1003
X Y Il Il ,C-NH-C-NHRCONH
,'2 0
C-NH-C-NHRCONH-Il II XY 0
C00RJ
,CH,
C00RJ
wobei R einen Aminosäurerest bedeutet; wobei R ein Wasserstoff atom, eine Blockiergruppe oder ein salzbildendes Kation
ο
bedeutet; wobei R eine substituierte oder unsubstituierte Alkylen-, Alkenylen-, Cycloalkylen-, Arylen-, Alkylendiaryl-, Alkylendioxy-, Alkenylendioxy-, Cycloalkylendioxy-, Arylendioxy- oder Alkylendiaryldioxy-G-ruppe bedeutet oder
bedeutet; wobei R eine substituierte oder unsubstituierte Alkylen-, Alkenylen-, Cycloalkylen-, Arylen-, Alkylendiaryl-, Alkylendioxy-, Alkenylendioxy-, Cycloalkylendioxy-, Arylendioxy- oder Alkylendiaryldioxy-G-ruppe bedeutet oder
3 3 3
eine Gruppe der Formel -R-Z-R-, in der R eine Alkylen-
oder Arylengruppe und Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder eine Carbonylgruppe oder eine substituierte oder
unsubstituierte Arylendioxygruppe bedeutet und wobei X und
Y einzeln Sauerstoff oder Schwefel bedeuten.
In der genannten allgemeinen Formel (i) kann R einen Aminosäurerest bedeuten. Beispiele solcher Aminosäurereste
sind Reste verschiedener aliphatischer, araliphatischer, aromatischer, alicyclischer oder heterocyclischer Aminosäureverbindungen,
welche die Aminogruppe in α-Position, ß-Position oder ^ -Position zur Carboxylgruppe aufweisen können. Vorzugsweise
handelt es sich bei dem Rest R um einen oc-Aminosäurerest der Formel
-C-
R5
509883/1003
in der Ir eine Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl,
Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl bedeutet oder eine Cycloalkylgruppe,
wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder dgl.; oder eine Cycloalkenylgruppe, wie Cyclopentenyl, Cyclohexenyl,
oder dgl.; oder eine Cycloalkadienylgruppe, wie Cyclopentadienyl, Cyclohexadienyl oder dgl.; oder eine Arylgruppe,
wie Phenyl, Baphthyl oder dgl.; oder eine Aralkylgruppe, wie
Benzyl, Phenäthyl oder dgl.; oder eine Aryloxygruppe, wie
Phenoxy, Haphthoxy oder dgl.; oder eine Alkylthioalkylgruppe,
wie Methylthiomethyl, Äthylthiomethyl, Methylthioäthyl, Äthylthioäthyl
oder dgl.; oder eine heterocyclische Gruppe, wie Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl,
Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazyl, Pyrimidyl, Pyridazyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Indolyl, Indazolyl,
1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,4-0 adiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl,
1,2,4-Thiadiazolyl oder dgl.. Jede der Gruppen R kann durch
einen oder mehrere Substitutenten substituiert sein, z. B. durch Halogenatome, Hydroxygruppen, Nitrogruppen, Alkylgruppen,
Alkoxygruppen, Alkylthiogruppen, Acylgruppen, Alkylsulfonyl-
5
aminogruppen oder dgl.. R kann ein Wasserstoffatom "bedeuten.
aminogruppen oder dgl.. R kann ein Wasserstoffatom "bedeuten.
4 S
R und R^ können zusammen mit dem "benachbarten Kohlenstoffatom einen Cycloalkylring bilden, z/B. Cyclohexyl, Cycloheptyl oder dgl. oder einen Cycloalkenylring, wie Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder dgl. oder einen Cycloalkadienylring, wie Cyclopentadienyl, Cyclohexadienyl oder dgl..
R und R^ können zusammen mit dem "benachbarten Kohlenstoffatom einen Cycloalkylring bilden, z/B. Cyclohexyl, Cycloheptyl oder dgl. oder einen Cycloalkenylring, wie Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder dgl. oder einen Cycloalkadienylring, wie Cyclopentadienyl, Cyclohexadienyl oder dgl..
In der allgemeinen Formel (i) kann R ein Wasserstoffatom
oder eine blockierende Gruppe oder ein salzbildendes Kation bedeuten. Als blockierende Gruppen kommen alle Gruppen in
Präge, welche auch bisher schon auf dem Gebiet der Penicillinverbindungen
oder der Cephalosporinverbindungen üblich sind. Konkret kommen als blockierende Gruppen unter anderem
folgende Gruppen in Frage:
(1) Esterbildende Gruppen, welche durch katalytische Reduktion, chemische Reduktion oder Hydrolyse unter milden
Bedingungen entfernt werden können, wie Arylsulfonylalkylgruppen, z. B. Toluol-sulfonyläthyl oder dgl.; substituierte
0Ü83/1003
oder unsubstituierte Aralkylgruppen, ζ. B. Benzyl, 4-Nitrobenzyl,
Diphenylmethyl, Trityl, 3,5-I>i(tert.-butyl)-4-hydroxybenzyl
oder dgl.; substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppen,
z. B. tert.-Butyl, Trichloräthyl oder dgl.; Phenaeylgruppen;
Alkoxyalkylgruppen, wie ζ. B. Methoxymethyl oder dgl.;
unsubstituierte oder alkyl-substituierte cyclische Aminoalkylgruppen,
z. B. Piperidinoäthyl, 4-Methylpiperidinoäthyl,
Morpholinoäthyl, Pyrrolidinoäthyl oder dgl..
(2) Esterbildende Gruppen, welche durch Enzyme des lebenden Körpers leicht entfernt werden können, wie Acyloxyalkylgruppen,
z. B. Pivaloyloxymethyl oder dgl.; Phthalidgruppen; Indanylgruppen.
(3) Organosilylgruppen, Organophosphorylgruppen und Organostannylgruppen,
wie
r—0>_ C2H5O
(CH3J3Si-, j 0/ , ■ \P_, (C4Hg)3Sn-,
CH3 C2H5O
oder dgl., welche leicht durch Behandlung mit H„0 oder einem
Alkohol entfernt werden können. Bei den genannten Blockiergruppen
(1), (2) und (3) handelt es sich lediglich um Beispiele
solcher Gruppen. Weitere Beispiele sind in den US-Patenten 3.499.909; 3.573.296 und 3.641.018 beschrieben
sowie in den DT-PS 2.301.014; 2.253.287 und 2.337.105. Hinsichtlich der Offenbarung wird ausdrücklich auf diese
Veröffentlichungen verwiesen.
Als salzbildende Kationen kommen alle Kationen in Frage, welche auch bisher schon auf dem Gebiet der Penicillinverbindungen
oder Cephalosporinverbindungen Verwendung finden und insbesondere solche, welche nicht-toxische Salze bilden.
Als Salze kommen insbesondere Alkalimetallsalze in Frage, wie Natriumsalze, Kaliumsalze oder dgl.; Erdalkalimetallsalze,
wie Calciumsalze oder Magnesiumsalze oder dgl.; Ammoniumsalze und Salze mit stickstoffhaltigen organischen
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252855Θ
Basen wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin,
1-Ephenamin, Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamin oder dgl.. Zusätzlich
zu den genannten Kationen kommen noch Kationen in Präge, welche sich von anderen stickstoffhaltigen organischen Basen ableiten,
wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, Dimethylanilin,
N-Methylpyridin, N-Methylmorpholin, Diäthylamin,
Dicyclohexylamin oder dgl..
In der allgemeinen Formel (i) kann R eine Alkylengruppe bedeuten,
wie Methylen, Äthylen, Propylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen,
Octamethylen, Nonamethylen, Decamethylen, Undecamethylen
oder dgl. oder eine Alkenylengruppe, wie Vinylen, Propenylen oder dgl. oder eine Cycloalkyl engruppe, wie Gyclopentylen^
Cyclohexylen, Cycloheptylen oder dgl. oder eine Arylengruppe, wie (1,2-; 1,3-; 1,4-)Phenylen, (1,4-; 2,6-; 2,7-; oder dgl.)-Naphthylen
oder dgl. oder eine Alkylendiarylgruppe, wie Methylendiphenyl, Äthylendiphenyl, Trimethylendiphenyl, Octamethylendiphenyl,
Methylendinaphthyl oder dgl. oder eine Alkylendioxygruppe,
wie Methylendioxy, Äthylendioxy, Trimethylendioxy,
Tetramethylendioxy, Octamethylendioxy, Decamethylendioxy
oder dgl. oder eine Alkenylendioxygruppe, wie Vinylendioxy, Propenylendioxy oder dgl. oder eine Cycloalkylendioxygruppe,
wie Gyclopentylendioxy, Cyclohexylendioxy, Cycloheptylendioxy
oder dgl. oder eine Arylendioxygruppe, wie (1,2-; 1,3-; 1,4-)Phenylendioxy, (1,4-; 2,6-; 2,7-; oder dgl)Naphthylendioxy
oder dgl. oder eine Alkyl endiaryldi oxy gruppe, wie Methylendiphenyldioxy, Äthylendiphenyldioxy, Trimethylendiphenyldioxy,
Octamethylendiphenyldioxy, Methylendinaphthyl-
2
dioxy oder dgl.. Jede der Gruppen R kann durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein, z. B. durch Halogenatome, Hydroxygruppen, Nitrogruppen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkylthiogruppen, Acylgruppen, Alkylsulfonylaminogruppen oder dgl..
dioxy oder dgl.. Jede der Gruppen R kann durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein, z. B. durch Halogenatome, Hydroxygruppen, Nitrogruppen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkylthiogruppen, Acylgruppen, Alkylsulfonylaminogruppen oder dgl..
R kann eine Alkylen- oder Arylengruppe sein, wobei das
ο
in Bezug auf R Gesagte gilt. Sofern vorstehend Alkylgruppen
in Bezug auf R Gesagte gilt. Sofern vorstehend Alkylgruppen
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erwähnt sind, handelt es sich vorzugsweise um Alkylgruppen mit 1-20, insbesondere 1 - 12, speziell 1-7 und im Besonderen
1-4 Kohlenstoffatomen. Das Gleiche gilt auch für die Alkylgruppen in Alkylgruppen enthaltenden Gruppen (Alkoxy,
Alkylthio oder dgl.). Sofern Acylgruppen erwähnt sind, weisen diese vorzugsweise 1-20, speziell 1-12 und insbesondere
1-7 und im Besonderen 1-4 Kohlenstoffatome auf. Sofern Alkylengruppen erwähnt sind, weisen diese vorzugsweise
bis zu 16, speziell bis zu 12 und insbesondere bis zu 7 Kohlenstoff atome auf. Sie können ^verzweigt oder unverzweigt
sein. Das Gleiche gilt für Alkenylengruppen oder für Alkylengruppen oder Alkenylengruppen enthaltende Gruppen.
Die Verbindungen der Formel (i) kommen als optische Isomere
vor und die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl die D-Isomeren als auch die L-Isomeren als auch die Razemate derselben.
Insbesondere betrifft die Erfindung neue Penicillinverbindungen vom Bis-Typ der folgenden allgemeinen Formeln (Ia)
bis (Ic);
O Y r4
I! Il I «,
, CNHCNII-C-COM —τ—(^ bV „tT
I i_ tj_ / Ul
R^ 0"
R6
R6
CNHCNH-C-CONH r—T"
II I! l_ J-N ^ „
OYR? 0 COOR1
0*8 83/100 3
O Y
.o-cshcnh-c-conh
I 0-CNHCKH-C-CONH
Il I! I _ OYR5
J-*
C00R:
CH5 C00R]
0 Y
.r^-cnhcnh-c-conh
- I
' R^-CNHCNH-C-CONH Il Μ I
0 Y r5 0
.N
CH
C00RJ
CH5 CH5 COOR1
(Ic)
In diesen Formeln haben R , R^, R , R^, Y und Z die oben
angegebene Bedeutung. R bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Alkylen-, Alkenylen-, Cycloalkylen-,
Arylen- oder Alkylendiaryl-Gruppe, wobei für diese Gruppen
und Substituenten das Obengesagte gilt.
Die Verbindungen der Formel (I) können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, z. B. nach den unten erläuterten
Verfahren (1) und (2) hergestellt werden.
Verfahren (1):
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
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wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
X
Il
^C-N=O=Y
Il
^C-N=O=Y
R? (III)
XC-N=C=Y Il
X
X
oder mit einem reaktiven Derivat der Gruppe -G-OH
Il
(im folgenden als "(TMo)Carboxylgruppe" bezeichnet) einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (IV)
X Y
Il Il
^C-NH-COH
R2 X (IV)
C-NH-COH Il Il X Y
umgesetzt.
Verfahren (2):
Verfahren (2):
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
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(V)
-wird, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
XfO.
oder mit einem reaktiven Derivat der Gruppe -COH
oder mit einem reaktiven Derivat der Gruppe -COH
(im folgenden als "Carboxylgruppe" bezeichnet) der Verbindung
der Formel (VI) umgesetzt.
In den genannten Formeln C-Il)- bis (VI) haben R, R , R , X und
Y die obenangegebene Bedeutung. R bedeutet ein Wasserstoffatom
oder eine Organosilylgruppe oder eine 0rganophosphorylgruppe,
wobei für diese Gruppen das Gleiche gilt wie für die
Gruppe R .
Als Verbindungen der Formeln (II) und (VI) kommen sowohl
D-Isomere als auch L-Isomere als auch Razemate in Frage.
Als reaktive Derivate der (ThiöCarboxylgruppe der Verbindung
der Formel (IY) kommen die üblichen reaktiven Derivate von Carbonsäuren in Frage, welche normalerweise zur Synthese
von Säureamidverbindungen eingesetzt werden; Beispiele sol-. eher reaktiver Derivate1sind Säurehalogenide, Säureazide,
Säurecyanide, gemischte Säureanhydride, aktive Ester, aktive Amide oder dgl.. Bevorzugte Beispiele sind Säurehalogenide,
wie Säurechloride, Säurebromide oder dgl. und aktive Ester,
5,0988 3/100 3
wie Cyanomethylester, Trichlormethylester oder dgl..
Die Verbindung der Formel (III) oder das reaktive Derivat der (Thio)Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (IV)
können erhalten werden, indem man z. B. eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIl)
2 7
wobei R , R und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit Oxalylchlorid, Phosgen, Thiophosgen, einem Trichlormethylester der Chlorameisensäure, einem Aryloxycarbonylhalogenid oder dgl. umsetzt..
wobei R , R und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit Oxalylchlorid, Phosgen, Thiophosgen, einem Trichlormethylester der Chlorameisensäure, einem Aryloxycarbonylhalogenid oder dgl. umsetzt..
Man kann die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) erhalten, indem man eine Verbindung (ein D-Isomeres, ein L-Isomeres
oder ein Razemat) der allgemeinen Formel (VIII)
R7HN-R-COOR1 (VIII)
1 7
wobei R, R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (III) oder dem reaktiven Derivat der (Thio)Carboxylgruppe einer Verbindung der Formel (IV) in einem, unter den Reaktionsbedingungen inerten !Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt und falls erforderlich das erhaltene Produkt hydrolysiert. Bevorzugte Beispiele der Verbindung der Formel (Vl) sind D-Isomere, L-Isomere und Razemate der folgenden Verbindungen:
wobei R, R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (III) oder dem reaktiven Derivat der (Thio)Carboxylgruppe einer Verbindung der Formel (IV) in einem, unter den Reaktionsbedingungen inerten !Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt und falls erforderlich das erhaltene Produkt hydrolysiert. Bevorzugte Beispiele der Verbindung der Formel (Vl) sind D-Isomere, L-Isomere und Razemate der folgenden Verbindungen:
509883/1 003
li^q-i-i-Methyl-i-propylmalonyl-bisOx-ureido-phenylessigsaurel,
IT, N1 -Succinyl-bisfcc-ureidophenylessigsäureJ,
N,NT-Adipoyl-bis[cx-ureidophenylessigsäure^|,
Ν,ΪΠ-Pinieloyl-bis £oc-ureidophenylessigsäurel,
FjN'-Sebacoyl-bisfa-ureidophenylessigsäure") ,
F,N!-Dodecandioyl-Ms[a-ureidophenylessigsäure),
NjN'-Tridecandioyl-tiis^a-ureidophenyleBSigsäure} ,
N,N'-Fumaroyl-bisj[a-ureidophenylessigsäure},
N,N'-1 ^-Cyclohexandioyl-bis (α-ureidophenylessigsäurej ,
N ,N' -G-lutaryl-bis (α-ureidophenylessigsäure},
NjN'-Terephthaloyl-'bisjjx-ureidophenylessigsäureJ",
NjN'-Isophthaloyl-bisQx-ureidophenylessigsäure) ,
N,N1 ^-Mtro-terephthaloyl-lDis^-ureidophenylessigsäure) ,
!!,li'^^-Dimethoxyterephthaloyl-'bisljx-ureidophenylessigsäure] ,
N,N' -2, e-Faphthalindioyl-Ms£a-ureidophenylessigsäurej ,
Ν,Ν!-1 ^-PhenylendiQxyacetyl-tiisljx-ureidoplienylessigsaure) ,
N^N'^^'-Ätliylendibenzoyl-'bis^-ureidoplienylessIgsäureJ,
N,F'-4,4'-Carbonyldibenzoyl-liis[α-ureidophenylessigsäure] ,
N,N'-3,3I-Thiodipropionyl-bis(a-ureidophenylessigsäureJ,
ΪΓ,Ν'-Se'bacoyl-'bis^a-ureido-p-hydroxyphenylessigsäure] ,
NjN'-Sebacoyl-MsJj-ureidocyclohexylearbonsäure},
Ν,Ν'-Ι ^-Phenylendioxycarbonyl-'bista-ureidoplienylessigsäure^ ,
Ή, N1 -Äth.ylendioxycar'bonyl-'bis^a-ureidophenylessigsäure^,
F,N1 -Cyclohexylendioxycar'bonyl-bisia-ureidophenylessigsäure) und
N,N1 -Oxydiaeetyl-bis£a-ureidophenylessigsäurej[.
Als reaktive Derivate der Carboxylgruppe der Verbindung der
allgemeinen Formel (YI) kommt ein übliches reaktives Derivat von Carbonsäure in Frage, welches auch normalerweise bei der
Synthese von Säureamiden verwendet wird. Solche reaktiven Derivate sind z. B. Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte
Säureanhydride mit organischen oder anorganischen Säuren, aktive Säureamide, Säurecyanide, aktive Ester oder dgl..
Insbesondere bevorzugt sind Säurechloride, gemischte Säureanhydride
und aktive Säureamide. Beispiele solcher gemischter Säureanhydride sind gemischte Säureanhydride mit substituierter
Essigsäure, Alkylkohlensäure, Arylkohlensäure, Arcilky!kohlensäure oder dgl.. Beispiele der aktiven Ester
$098 8 3/1003
sind Cyanomethylester, substituierte Phenylester, substituierte
Benzylester, substituierte Thienylester oder dgl.. Beispiele der aktiven Säureamide sind N-Aeylsaccharine, N-Acylimidazole,
N-Acylbenzoylamide, N,N'-Dicyclohexyl-N-acylharnstoffe,
N-Acylsulfonamide oder dgl..
Die Verfahren (1) und (2) können unter im wesentlichen gleichen Bedingungen durchgeführt werden. Hierzu wird die Verbindung
der Formel (il) oder (V) in mindestens einem inerten Lösungsmittel,
z. B. Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Methoxyäthanol,
Diäthyläther, Diisopropyläther, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Äthylacetat, Methylisobutylketon oder
dgl. suspendiert oder aufgelöst. Die erhaltene Lösung oder Suspension wird mit der Verbindung der Formel (III) oder
einem reaktiven Derivat der (Thio)Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (IV) oder mit der Verbindung der Formel (VI)
oder einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der Forme.1 (Vl) in Gegenwart- oder Abwesenheit einer Base bei
einer Temperatur im Bereich von -60 bis 80 0C und vorzugsweise
im Bereich von -40 bis 30 0C umgesetzt. Die Reaktions—
dauer beträgt normalerweise 5 min bis 5 h. Beispiele der in obiger Reaktion verwendbaren Basen sind anorganische Basen,
v/ie Alkalihydroxide, Alkalihydrogencarbonate, Alkalicarbonate, Alkaliacetate oder dgl.; tertiäre Amine, wie Trimethylamin,
Triäthylamin, Tributylamind, Pyridin, N-Methylpiperidin,
IT-Methylmorpholin, Lutidin, Collidin oder dgl.; sekundäre
Amin e, wie Dicyclohexylamin, Diäthylamin oder dgl.. Wenn die Verbindung der Formel (VI) in Form der freien Säure oder
in Form des Salzes bei dem Verfahren (2) eingesetzt wird, so kann das Verfahren (2) in Gegenwart eines dehydratisierenden
Kondensationsmittels, wie N^N'-Dicyclohexylcarbodiimid,
N-Cyelohexyl-F'-morpholinoäthylcarbodiimid, Ν,Ν'-Diäthylcarbodiimid,
N,Nt-Carbonyl-(2-methylimidazol), einem Trialkylester
der phosphorigen Säure, einem Äthylester der Polyphosphorsäure, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, 2-Chlor-1,3,2-dioxaphospholan
oder Oxazolylchlorid durchgeführt werden. Als Salz
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-U-
der Verbindung der Formel (V) kommen Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, Ammoniumsalze, Salze mit organischen
Basen, wie Triäthylamin, Dicyclohexylamin oder dgl. in Frage.
Es muß "bemerkt werden, daß die Reaktionsbedingungen der Verfahren
(1) und (2) nicht in oMger Weise beschränkt sind und in üblicher Weise variiert werden können, und zwar je nach
Art der eingesetzten Stoffe. Ferner können nicht toxische Salze der Verbindung der allgemeinen Formel (l),in der R
ein salzbildendes Kation bedeutet, leicht nach herkömmlichen Prozeduren hergestellt werden, wobei man eine Verbindung
der Formel (i) einsetzt, in der R ein Wasserstoffatom oder eine Blockiergruppe bedeutet. Auf diese Weise kann jede
der Penicillinverbindungen vom Bis-Typ der Formel (I) leicht nach einem der Verfahren (1) und (2) hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft konkret z. B. die nachstehenden
Penicillinverbindungen vom Bis-Typ, welche nach einem der Verfahren (1) und· (2) hergestellt werden können:
ÜT,lil-1-Methyl-1-propylmalonyl-bis[]6-(D(-)-a-ureidophenylacetamido)-penieillansäurej,
N,Ft-Succinyl-bis[6-(D(-)-a-ureidophenylacetamido)-penicillansäurej,
N,Nl-Glutaryl-bis[6-(D(-)-a-ureidophenylacetamido)-penicillansätirej,
]JJlil-Adipoyl-bis[6-(D(-)-a-ureidophenylacetamido)-penicillansäureJ,
TT,Iif-Pimeloyl-bis[6-(I)(-)-a-ureidophenylacetamido)-penicillansäurej,
Ν,Ν'-Sebacoyl-bis j6-(I)(-)-α-ureidophenylacetamido)-penicilla:llSäure]
, !!,N'-Dodecandioyl-bisi^-CDi-J-aureidophenylacetamido)-penicillansäurej,
ITjlT'-Tridecandioyl-bis |6-(D(-)-a-ureidophenylacetamido)-penicillansäurej,
IT.N'-Fumaroyl-bis [6-(D(-)-a-ureidophenylacetamido)-penicillansäurej,
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Ν,ΪΓ-1,4-Cyclohexandioyl-bis[_6-(D(-)-a-ureidophenylacetamido)-
penicillansäurej,
N,Nf-Sebacoyl-bis [_6-(D(-)-a-ureido-p-hydroxyphenylacetamido)-
penieillansäurej, F,N'-Sebacoyl-bis[6-(i-ureidocyclohexylcarbonylamido)-penicillansäurej,
N,lT!-Terep]ithaloyl-'bis[6-(D(-)-a-ureidophenylacetamido)-
penicillansä-ure],
NjN'-Isophthaloyl-tiis [_6-(D(-)-a-ureidophenylacetamido)-
penicillansäurej ,
FjIT'-Terephthaloyl-'bis 6-(D(-)-a-thioureidopheny!acetamido)-
penicillansäurej ,
N,N'-2-N'i-fcroterephthaloyl-"bis{_6-(D(-)-a-ureidophenylacetamido)-
penicillansäurej,
N,N'-2,5-I>imetlioxytereplithaloyl-'bis[_6-(D(-)-a-ureidophenyl-
acetamido)-penicillansäurej ,
^,^■'^,o-Naphthalindioyl-tiis [6-(D(-)-a-ureidophenylacetamido)-
penicillansäurej,
N,N'-1,4-Phenylendioxyacetyl-bis J6-(D(-)-a-ureidoplienylacet--
amido)-penicillansäurej,
N,N'-4,4I-ÄthylendiT3enzoyl-'bis[_6-(D(-)-a-ureidoph.enylacet-
araido)-penicillansäurej,
N, N' -4,4' -Carboxydibenzoyl-Ms j_6- (D (-) -oc-ur eidophenylacet-
amido)-penicillansäurej,
U",N'-3,3'-TModipropionyl-TDis [6-(D(-)-a-ureidophenylacetamido)-
penicillansäureJ,
lT,li!-4,4I-Tliiodi'benzoyl-bisj_6-(D(-)-a-ureidophenylacetamido)-
penicillansäurej, N,liI-0xydiacetyl-tiis|_6-(D(-)-a-ureidophenylacetaiiiido)-penicillansäurej,
Ν,Ν'-Ι ^-Phenylendioxycarbonyl-bis |_6-(D(-)-a-ureidophenyl-
ace-tamido)-penicillansäurej,
!!,N'-Ätliylendioxycarbonyl-bis (6-(D(-)-a-ureidophenylacetamido)-
penicillansäureJ,
N,N1-Cyclohexylendioxycarbonyl-bis |6-(D(-)-a-ureidophenyl-
acetamido)-penicillansäurej,
509883/ 1 003
Pivaloyloxymethyl-NjN'-terephthaloyl-bis[6-(D(-)-oc-ureidophenylacetamido)-penicillanat]j
und
Phthalidyl-N,F!-sebacoyl-bis [6-(D(~)-a-ureidophenylacetamido)-pencillanatj
Typische Verbindungen der Formel (I) wurden hinsichtlich ihrer Wirksamkeit getestet.
(1) Minimale Heminkonzentration (MIC) der Verbindungen "bei
verschiedenen Standardstämmen sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
Die minimalen Hemmkonzentrationen (MIG) wurden nach der Plattenmethode, veröffentlicht in "Chemotherapy" (Japan),
Band 16, 1968, Seiten 98 - 99 bestimmt. Als Kulturmedium wurde eine Heart-Infusionsagar (pH 7,4) verwendet. Die Zahl
der Zellen pro Platte betrug bei der Impfung 10 (10 Zellen/
ml).
5 09 883/1003
- T7 -
O
to
oo
co
to
oo
co
Verbindung I?*..
Verglei
Verbindung
CHCONH-NH2
COONa
Natrium-Ampicillin
Staphylococcus aureus
2O9P
<1.57
Sscher-
c?iia
coli
NIHJ
<1.57
| Pseud ornor.as | Kl | ebsiella | vuls"3.ri3 |
| O ill "V* 1 I* <* "ί yi ΛίΙΓ | -j. η ^. — y- ή r r | "50^7 | |
| aörUi. inOod, | ^ A w | ||
| I. F . 0. |
>200
>2C0
CONHCONHCHCONH-
'COONa
CH5 CH5
COONa
<1.57
3.13
12.5
cc cn cn cn
Fortsetzung Tabelle 1
cn
ο
co
CONHCONHCHCONH
ο /CH3
1—{ TCptt
J-N-i ÜH3
0 χ COONa
C0MC0NHCHC0NH
—ι
COONa
<1.57
<1·57
25
3.13
C ONHC ONHCHC ONH
τ>τ /
Ν—\
C00Na
<1.57
CONHCONHCHCONH
InOJ 0
—ι Γ Λ- ητί
J -VT / Vv Jl 7,
COONa 12.5
25
100
CTi NJ) OO
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(AJ
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H V
N -P CU σι
■ρ U ο
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UA
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UA
KA H
KA
UA H
09883/1003
in
OJ
ir*
ω H H ω & co
Bi
N -P ω co
CX!
«Λ
ΙΓ\
H V
252855Θ
OJ
LO. OJ
ΙΤΛ OJ
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CO
fov rr\ o
O O O
WWO
O O
50S883/1003
Fortsetzung Tabelle
cn
Q (P
Q (P
OO
O-CONHCONHCHCONH 8 (CH2)2 Q) 0
oVconhconhchconh -
COONa
<1.57
< 1.57
COONa
6.25
6.25
O=C
/(OVCONHCONHCHCONH
'O)-CONHCONHCHCONh-
(p] ο
CH5 COONa
CH5 CH5 COONa
<1.57
5.13
12.5
(2) Die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) der Verbindungen gegenüber klinisch isolierten Bakterienstämmen .
sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
Diese minimalen Hemmkonzentrationen wurden in gleicher Weise v/ie die des Tests (1) bestimmt.
508883/1003
cn
co
OO
OO
to
O O
| Verbindung | GN 1035 |
GN 376 |
GN 82 |
GN 221 |
Pseudomonas aeruginc | GN 2565 |
GN 2Q87 |
sa | GN 264 |
GN 383 |
S-2 | 3-3 | I I i |
> 200 |
| Natrium- Ampicillin (Vergleich) |
>200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | i | 25 | ||
| Verbindung Nr. 3 |
50 | 25 | 12.5 | 25 | GN 1091 |
25 | 25 | GN 163 |
50 | 50 | 25 | 25 | I | |
| >200 | >200 | |||||||||||||
| 25 | 25 | |||||||||||||
i t
ro
CT;
ro
co cn
cn
CD
(3) Resistenzaktivität gegen ß-Lactamase von
Pseudomonas aeniginosa GN 238 und Escherchia coli 33:
Die Resistenzaktivität der in Tabelle 3 angegebenen Verbindungen gegenüber ß-Lactamase wurde in folgender weise gemessen.
ß-Lactamase wurde von Pseudomonas aeruginosa GF 238 und
Escherchia coli 33 hergestellt. Die Mikroorganismen wurden in 100 ml eines Mediums mit 2 g Hefeextrakt, 10 g Polypepton,
2 g Glucose, 7 g Dinatriumhydrogenphosphat, 2 g Kaliumdihydrogenphosphat,
1,2 g Ammoniumsulfat und 0,4 g Magnesiumsulfat pro Liter in einem 500 ml-Erlenmeyer-Kolben während 6 h bei
37 0C unter Schütteln kultiviert. Die erhaltenen Zellen werden
durch Zentrifugieren abgetrennt (5000 Umdrehungen/min; 10 min), dreimal mit 0,1 M Phosphatpuffer (pH 7,0) gewaschen und nachfolgend
werden die Zellen einer Ultraschallbehandlung unterworfen (20 KHz; 20 min) und während 60 min bei 15 000 Umdrehungen/min
zentrifugiert. Unter.Verwendung der überstehenden Enzymflüssigkeit wurde die Widerstandsfähigkeit der einzelnen
Verbindungen gegenüber ß-Lactamase bestimmt. Hierzu wurde die jodometrische Assay-Methode verwendet. Die erhaltenen
Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt. Bei den in Tabelle 3 angegebenen Zahlenangaben handelt es sich jeweils
um relative Aktivitätswerte, wobei die Aktivität des zum Vergleich herangezogenen Kaliumsalzes von Penicillin G
mit 100 angenommen wurde.
$09883/1003
Tabelle 3 Vergleich der Resistenzaktivität gegen ß—Lactamase
relative Aktivität (>£)
Verbindung
Pseudomonas
Escherehia
aeruginosa GN238 coli 33
| ,r Kalium-Penicillin G Ver |
100 | 100 |
| gleich iiatrium-Ampicillin | 115 | 107,6 |
| Verbindung Nr. 1 | 18 | 12 |
| Verbindung ITr. 3 | 5 | 3 |
| Verbindung Nr. 4 | 12 | 8 |
| Verbindung Nr. 6 | C 1 | < 1 |
Aus den Tabellen 1 und 2 erkennt man, daß .die Verbindungen
gemäß vorliegender Erfindung ein breiteres antibakterielles Spektrum aufweisen und insbesondere eine gute antibakterielle
Wirksamkeit gegenüber Pseudomonas aeruginosa, Klebsieila pneumoniae und Proteus-Arten sowie gegenüber vielen
antibiotika-resistenten Bakterien haben als das zum Vergleich herangezogene Ampicillin (eine Verbindung mit einer
Aminogruppe in α-Position der Acylgruppe). Man erkennt ferner aus Tabelle 3, daß die erfindungsgemaßen Verbindungen eine
wesentlich höhere Resistenz gegenüber ß-Lactamase aufweisen
als die zum Vergleich herangezogene Verbindung.
Die erfindungsgemaßen Penicilline haben allgemein eine geringe Toxizität. Zum Beispiel hat Ν,Ν'-Succinyl-bis [^-
a-ureidophenylacetainido^penicillansäure] einen LD™
(intravenös bei Mäusen mit einem Gewicht von 19 - 1g)
von mehr als 3 g/kg.
Die Verbindungen der Formel (i) können nicht nur in Form der
freien Säuren verabreicht werden, sondern auch in Form ihrer nicht-toxischen Salze oder ihrer physiologisch verträglichen
Ester. Wenn diese Verbindungen in Form von physiologisch
50 9 8 83/1003
unverträglichen Estern erhalten v/erden, so werden sie zunächst in die freien Säuren oder in die nicht-toxischen Salze umgewandelt,
indem man die esterbildende Gruppe nach herkömmlichen Verfahren entfernt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
können auf dem Gebiet der Humanmedizin und auf dem Gebiet der Tiermedizin verwendet werden. Sie können in Form von
Tabletten, Kapseln, Syrup, Injektionsflüssigkeit oder dgl. verabreicht werden. Allgemein eignen sich alle Formen, welche
auch bei herkömmlichen Penicillinen und Cephalosporinen verwendet werden.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
Herstellung des Dinatriumsalzes der N,N!-Sebacoylbis
[6-(D(-)-a-ureidopheny!acetamido)-penicillansäurej
0
Il
O=C -NH- C -NH-CH-C 01JH
Il
O=C -NH- C -NH-CH-C 01JH
O=C-NH-C-NH-CH-CONH
S (O) ο
In 80 ml Methylenchlorid v/erden 5,67 g Triäthylaminsalz von D(-)-a-aminobenzylpenicillin aufgelöst und in die erhaltene
Lösung tropft man eine Lösung von 1,26 g Sebacoyldiisocyanat in 10 ml Methylenchlorid bei 0 bis 5 0O während
10 min ein. Die Reaktion wird während 1 h bei Zimmertemperatur durchgeführt, worauf das Lösungsmittel durch Abdestillieren
unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen und 60 ml Äthylacetat werden
509883/1003
zu der erhaltenen .Lösung gegeben, und danach gibt man unter
Rühren verdünnte Salzsäure hinzu, um den pH der Lösung auf 1,5 einzustellen. Die erhaltene organische Schicht wird abgetrennt
und mit Wasser gewaschen. Danach gibt man 30 ml Aceton zu der gewaschenen organischen Schicht und die erhaltene Lösung
wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Eine Lösung von 1,6 g Natrium-2-äthylhexonat in 15 ml Aceton
wird sodann zu der getrockneten Lösung gegeben, wobei Kristalle abgeschieden werden. Die ausgeschiedenen Kristalle
werden durch Filtrieren abgetrennt und dann mit Aceton gewaschen. Han erhält 4,7 g (Ausbeute 94,4 '%) des Dinatriumsalzes
der N,N'-Sebacoyl-bis(jS-(D(-)-a-ureidophenylacetamido)-penicillansäurej
mit einem Schmelzpunkt von 215 - 218 0C (Zersetzung) .
IR (KBr) cm"1: VC = O 1760 (ß-Lactam),
1700 - 1640 (-COMH-), 1600 (-COO0 )
NMR [(CD3)2SO + D2O, 60Mc] Γ-Werte: 2,65 (10H),
4,30(2H), 4,60(4H), 6,00(2H), 7,65(4H), 8,45(6H), 8,55(6H), 8,70(12H)
Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei jedoch das Sebaeoyldiisocyanat
durch die jeweiligen Verbindungen der Formel (III) in Tabelle 4 ersetzt wird. Man erhält die jeweils angestrebten
Verbindungen gemäß Tabelle 4. Alle Verbindungen sind D(-)-Isomere. Die Struktur der einzelnen Verbindungen wurde
durch das IR-Spektrum und das NMR-Sρektrum bestätigt.
509883/ 1 003
cn O «£>
OQ OO
Verbindung der Formel (ill)
CONCO (CH2)2
\oNCO
,CONCO
(CH2J4
CONGO erhaltene Verbindung
CONHCONHCHCONH-
(CH2)2 @
CONHCONHCHCONH
-fsV
1>
J-
Pp. (2erseteung)212°C,
COONa
CH5
COONa
COONa
74.5 1°
CONHCONHCHCONH
/ ■ ΙΟΊ
(CH2) 4 ^
CONHCONHCHCONH
J-
COONa
CH5
CH*
CH*
O] 0 '' " COOKa
Pp. (Zersetzung) ^5O _ 224oc>AuslD. ?9#2
Forts et zung Tabelle
ο ic co
(CH2)5
CONHCONHCHCONH
O]
O]
CK-J
CCONa
CCONa
CONHCONHCHCONH-
Co] ο
COONa
p. ( Zers..) 218° - 2200C, AusTd. 79.3
CONHCONHCHCONH·
(CH2)10
CONHCONHCHCONH·
COONa
-N
sQj O ' ' COONa
p. (Zers. ) 205° - 2080C, Ausb# 88.1
cn ro oo cn cn
ze
•P Φ CQ
| O | H | O |
| O | H | O |
| !Zl | -—^ | !ζ; |
| O | O | |
| O | O | |
509883/1003
O CD CO CC
CO
O O CO
| CONHCONHCHCONH 1—f u Y^ CH5 | JL I W ^-Π-3 | |
| CONCO | h (0) ο'^~ C001ia | CO) O^ X COONa |
| β | (ο) | JHCONHCONHCHCONH 1 ^S Y^PTT |
| CONHCONHCHCONH —ι f ">< Π5 | [Oj O^ N COONa | |
| CONCO | © O "^COONa. | Fp. ( Zers.) 210° - 2140C, Ausb. 33.1 £ |
| P.p.' ( Zers..) 219° - 221°Cr Ausb. 31.6 £ | ||
| ς /CH^ | ||
| CHCONHCONHCHCONH 1 f ös<mT | ||
| CHCONCO | C | |
| CHCONCO | ||
ro co cn cn
BeisOiel 2
Herstellung des Dinatriumsalzes der Ν,Ν'-Sebacoylbis
J 6-(D(-)-a-ureidophenylacetamido)-penicillansäureJ
(1) In 6,4 g Hexamethyldisilazan suspendiert man 2 g ü(-)-a-phenylglycin und die erhaltene Suspension wird 10 h
am Rückfluß erhitzt, worauf das verbleibende Hexamethyldisilazan
durch Abdestillieren unter vermindertem Druck entfernt wird. Der erhaltene Rückstand wird in 20 ml Dioxan aufgelöst
und eine Lösung von 1,33 g Sebacoyldiisocyanat in 5 ml Dioxan
wird bei 10 - 15 0C in die erhaltene Lösung eingetropft.
Die Umsetzung findet bei Zimmertemperatur während 1 h statt. Danach v/ird das Lösungsmittel durch Abdestillieren unter vermindertem
Druck entfernt und 40 ml Wasser und 60 ml Äthylacetat werden zu dem erhaltenen Rückstand gegeben, wobei eine Lösung
gebildet wird. Verdünnte Salzsäure wird zur Einstellung des pH-Wertes der Lösung auf 1 unter Rühren hinzugegeben und
die erhaltene organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand wird mit 10 ml Diisopropyläther
gewaschen. Man erhält 2,7 g (Ausbeute 92,5 $) Ν,Ν'-Sebacoylbis[l)(-)-a-ureidophenylessigsäure]
mit einem Schmelzpunkt von 201 - 204 0C (Zersetzung).
IR (KBr) cm"1: ^ NH 3280, *
y>C=O 1710 (-CONH-)
V1C=O 1690 - 1640 (-CONH-)
(2) In 10 ml Tetrahydrofuran löst man 0,5 g
der N,N'-Sebacoyl-bis £b(-)-oc-ureidophenylessigsäure]
auf, sowie 0,19 g N-Methylmorpholin. Das Ganze wird bei
Zimmertemperatur während 10 min gerührt. Eine Lösung von 0,216 g Äthylchlorcarbonat in 5 ml Tetrahydrofuran wird danach
bei -50 bis -45 0C in die Lösung während 5 min eingetropft.
509883/1003
"anach erfolgt die Umsetzung bei -50 "bis -20 0C während
30 min und danach während -20 bis -15 0O während 20 min.
danach gibt man eine Lösung von 0,86 g Triäthylaminsalz
der 6-Aminopenicillansäure in 15 ml Methylenchlorid tropfenweise in das Reaktionsprodukt bei -50 bis -40 0C während
10 min, worauf die Umsetzung während 10 min bei -50 bis -40 0C und dann während 20 min bei -40 bis -20 0C durchgeführt
wird. Die Temperatur der erhaltenen Reaktionslösung wird danach auf Zimmertemperatur erhöht und dann wird das
Ganze einer Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, um das lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wird
mit 30 ml Wasser aufgelöst und die erhaltene Lösung wird mit 30 ml Äthylacetat versetzt und dann unter Rühren mit verdünnter
Salzsäure, um den pH auf 1,5 einzustellen. Die erhaltene organische Schicht wird abgetrennt und dann mit V/asser
gewaschen, worauf 15 ml Aceton hinzugegeben werden. Die erhaltene
Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Eine Lösung von 0,3 g Natrium-2-äthylhexonat in 5 ml Aceton
wird zu der getrockneten Lösung gegeben und die dabei ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Aceton gewaschen.
Man erhält 0,88 g (Ausbeute 97,9 °ß>) des Dinatriumsalzes
der Ν,Ν'-Sebacoyl-bis |6-(D(-)-a-ureidophenylacetamido)-penieillansäurej
mit einem Schmelzpunkt von 218 - 221 0C (Zersetzung).
Das Infrarotabsorptionsspektrum dieser Verbindung bestätigt, daß es sich um die gleiche Verbindung handelt die auch bei
Beispiel 1 erhalten wird.
Herstellung des Dinatriumsalzes der Ν,Ν'-Isophthaloylbis|_6-(D(-)-a-ureidophenylacetamido)-penicillansäurej
509883/ 1 003
2628556
Il
O=C -NH-C -NH-CH-C ONII
(ο) ο
:o/ ο
Il
O=C-NH-C-NH-CH-CONH
O=C-NH-C-NH-CH-CONH
ΓοΊ ο
COONa
(1) In 70 ml Dioxan suspendiert man 8,6 g des Hydrochloridsalzes des Äthylesters von D(-)-a-Phenylglycin und 7 ml Triethylamin
werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, welche danach während 30 min gerührt wird. Zu der Suspension gibt
man 3,9 g Isophthaloylisocyanat unter Wasserkühlung während 5 min. Dann wird die Suspension bei Zimmertemperatur während
1 h umgesetzt. Die gebildeten unlöslichen Stoffe werden abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck bis
zur Trockene eingeengt. Zu dem Rückstand gibt man 50 ml Wasser, wobei eine Lösung gebildet wird. Danach gibt man verdünnte
Salzsäure unter Rühren zu der erhaltenen Lösung, um den pH auf 1 einzustellen. Die ausgeschiedenen Kristalle
werden abfiltriert und aus 40 ml Methylcellosolv
umkristallisiert. Man erhält 8,5 g (Ausbeute 81 ^) Äthyl-N,N'-isophthaloyl-bis[D(-)-a-ureidophenylacetat]
mit einem Schmelzpunkt von 180-182 C.
"1
IR (KBr) cm
Elementar-Analyse:
Vc=O 1730 (-25,
I69O - 1650 (-CONH-)
gefunden
berechnet
berechnet
62,61 62,71
5,26 Io
5,26 1o
5,26 1o
9,66 Io 9,75 %
509883/1003
In einer Hisehung von 15 ml Essigsäure und 3 ml konzentrierter
Salzsäure suspendiert man 1,5 g Äthyl-H,lT'-isophthaloylbis
[_D(-)-a-ureidophenylaeetatj und die erhaltene Suspension
wird erhitzt, wobei die Suspension in eine Lösung umgewandelt wird. Danach scheiden sich weiße Kristalle aus der Lösung aus.
Ztie Lösung wird unter Rückfluß während 30 min umgesetzt und
dann gekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert
und mit Essigsäure gewaschen. Man erhält 600 mg (Ausbeute 44,4 Ιί,ΙΓ'-Isophthaloyl-bis [p(-)-a-ureidophenylessigsäureJ mit
einem Schmelzpunkt von 223 - 238 0G (Zersetzung).
IR (KBr) cm"1: ^NH 3250
^C=O 1730 - 1650 (-GOOH, -CONH-)
(2) In 10 ml Äthanol suspendiert man 520 mg !Τ,Ν'-Isphthaloyl
bis|_D(-)-a-ureidophenylessigsäure| und 0,36 ml Triäthylamin
werden zu der Suspension gegeben, wobei eine Lösung gebildet wird. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert
und der Rückstand wird über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält das Di-Triäthylaminsalz der Ν,Ν'-Isophthaloyl-bis-[JD(-)-a.-ureidophenylessigsäureJ
. Dieses Salz wird in 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert und 240 mg Äthylchlorcarbonat
werden bei -30 0C in die Suspension eingetropft. Die Reaktion
wird während 1 h bei -30 bis -15 0C durchgeführt und danach
während 1 h bei -15 0C. Danach wird eine Lösung von 950 mg
des Triäthylaminsalzes der 6-Aminopenicillansäure in 15 ml ■
Methylenchlorid während 5 min bei -50 bis -30 0C eingetropft.
Die Reaktion wird bei dieser Temperatur während 30 min durchgeführt und dann während 1 h bei -30 bis -10 0G. Danach wird
die Temperatur der Reaktionslösung auf Zimmertemperatur erhöht und diese wird dann unter vermindertem Druck destilliert,um
das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit 30 ml Wasser aufgelöst und 30 ml Äthylacetat werden zu der Lösung
gegeben. Danach wird verdünnte Salzsäure hinzugegeben und der pH wird auf 1,5 eingestellt. Die erhaltene organische
Schicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach einer
Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, um das
509883/1003
Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird in einer gemischten Lösung von 25 ml Methylenchlorid und 0,23 ml
Triäthylamin aufgelöst. Hierzu gibt man eine Lösung von 300 mg Natrium-2-äthylhexonat in 5 ml Butanol. Die ausgeschiedenen
Kristalle werden abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Man erhält 770 mg (Ausbeute 80,2 °\>) des Dinatriumsalzes
der Ν,Ν'-Isophthaloyl-bis[6-(D(-)-a-ureidophenylacetamido)-penicillansäure
mit einem Schmelzpunkt von 218 0C (Zersetzung) .
IR (KBr) cm"1: V^C=O 1760 (ß-Lactam),
1670 - 1600 (-C00 ®, -COlIH-)
Herstellung von ü^lT-^^-'-Phenylendioxyacetyl-bis J6-(D(-)-a-ureidophenylacetamido)-penicllansäurej
CH2-C-NH-C-IIH-CH-CONh
0 fOI 0
COOH
CHp-C-NH-C-NH-CH-CONH
(1) In 40 ml Methylenchlorid werden 3,1 g T eines Triäthylaminsalzes
von D(-)-a-amino"benzylpenicillin aufgelöst und
0,6 g p-i-Phenylendioxydlacetylisocyanat werden bei 0 - 5 0C
in die Lösung eingetropft. Die Lösung wird sodann unter Eiskühlung
während 30 min umgesetzt und danach während 1 h bei Zimmertemperatur umgesetzt, worauf das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Rückstand wird in 40 ml Wasser aufgenommen, wobei eine Lösung gebildet wird
und 40 ml Äthylacetat werden zu der erhaltenen Lösung gegeben.
5098 8*13/1003
Sodann gibt man unter Rühren verdünnte Salzsäure zu der Lösung, um den pH auf 1,5 einzustellen. Die erhaltene organische
Schicht wird abgetrennt, mit 10 ml Aceton gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert \«rLrd.
Man erhält 1,6 g (Ausbeute 75,5^) N,N'-4,4'-Phenylendioxyacetyl-bis
JTo-(D (-)-a-ureidopheny lacetamido)-penicillansäurej
mit einem Schmelzpunkt von 155 - 158 0C (Zersetzung). IR (KBr) cm"1: ^0=01780 (ß-Lactam),
1720 (-COOH), 1710 - 1650 (-CONH-)
NMR [(CD ) 2C0 + D20, 60Mc] T -Werte: 2,62 (10H) ,
3,03 (4H), 4,22 - 4,61 (6H), 5,32 (4H), 5,70 (2H), 8,49 (6H), 8,56 (6H)
(2) In 40 ml Aceton löst man 1,6 g N,iP-4,4'-Phenylendioxyacetyl-bis
[6-(D(-)-oc-ureidophenylacetamido)-penieillansäurej
auf und eine Lösung von 0,61 g Natrium-2-äthylhexonat
in 10 ml Aceton wird zu der Lösung gegeben. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und dann mit Aceton gewaschen,
wobei man 1,6 g (Ausbeute 95,8 $) des Dinatriumsalzes
der !!,N'^^'-Phenylendioxyacetyl-bisJjS-(D (-)-α-ureidopheny 1-acetamido)-penieillansäurej
mit einem Schmelzpunkt von 212 - 214 0C (Zersetzung) erhält.
IR (KBr) cm"1: Y^C=O 1760 (ß-Lactan),
1710 - 1660 (-COIIH-) ,
1600 (-C00 Θ )
Las obige Verfahren (1) wird wiederholt, wobei jedoch das p-Phenylendioxydiacetylisocyanat durch die jeweiligen Verbindungen
der Formel (III) gemäß Tabelle 5 ersetzt wird, !■lan erhält dabei die Verbindungen gemäß Tabelle 5. Es handelt
sich ;jeweils um die D(-)-Isomeren, deren Struktur durch das IR-Spektrum und. das NMR-Spektrum bestätigt wurde.
509883/1003
ω H H ω
■H
Pl
ω -ρ
M M H
ro ro ο ro ro ο KWO WKO
O O O O O
YY YY
VD
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| O | O |
|
O
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|
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| CM | ι CVJ |
| b | O |
'CQ"
5098 83/1003
| O | O |
| O | C5 |
| ts; | |
| O | O |
| O | O |
509883/ 1
Herstellung des Dinatriumsalzes der N,N'-4,4'-Phenylendioxyacetyl-Ms
|6-(D(-)-a-ureidophenylacetamido)-penicillansäure
O=C-NH-C-NH-CH-CONH
CH? 0
I H
I H
O=C-NH-C-IsTi-CH-CONH
COONa
CH5
COONa
(1) In 6,4 g Hexamethyldisilazan suspendiert man 2 g D(-)-a-phenylglycin und die erhaltene Lösung wird während 10 h
am Rückfluß umgesetzt. Das verbleibende Hexamethyldisilazan wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand
wird mit 20 ml Dioxan aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 1,35 g p-Phenylendioxydiacetylisocyanat bei 10 - 15 0C.
Die Reaktion wird bei Zimmertemperatur während 1 h durchgeführt. Danach wird die Reaktionslösung unter vermindertem
Druck auf das halbe Volumen eingeengt und dann in 70 ml Wasser gegossen. Verdünnte Salzsäure wird unter Rühren hinzugegeben,
um den pH auf 1 einzustellen. Dabei werden Kristalle ausgeschieden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 2,8 g (Ausbeute 98,9 i°) N,N'-4,4'-Phenylendioxyacetyl-bis[l)(-)^xurediophenyleBsigsäureJmit
einem Schmelzpunkt von 227,5 0C bis 228,5 0C (Zersetzung) erhält.
50S883/ 1 003
IR (KBr) cm"1: '^NH 3300
V^C=O 1720 (-C00H),
1700-1650 (-CONH-)
(2) In 10 ml Tetrahydrofuran suspendiert man 0,5 g Ν,Ν1-4,4'-Phenylendioxyacetyl-'bis[D(-)-a-ureidophenylessigsäure]
und dann gibt man 0,183 g N-Methylmorpholin hinzu. Die erhaltene
Lösung wird bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt und dann tropft man eine Lösung von 0,206 g Äthylchiorcarbonat
in 5 ml Tetrahydrofuran bei -50 bis -45 0C während 5 min
ein. Die Reaktion erfolgt bei -50 bis -20 0C während 30 min
und dann bei -20 bis -15 0C während 20 min. Danach gibt man
eine Lösung von 0,83 g des Triäthylaminsalzes der 6-Aminopenicillansäure in 15 ml Methylenchlorid tropfenweise bei
-50 bis -40 0C während 10 min hinzu. Die Reaktion wird bei
-50 bis -40 0C während 10 min und dann bei -40 bis -20 0C
während 20 min durchgeführt'. Danach wird die Temperatur auf Zimmertemperatur erhöht und das Ganze wird einer Destillation
unter vermindertem Druck unterworfen, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird mit 30 ml Wasser aufgenommen
und 30 ml Äthylacetat werden unter Rühren zu der erhaltenen Lösung gegeben. Dann gibt man verdünnte Salzsäure hinzu, um
den pH auf 1,5 einzustellen. Die erhaltene organische Schicht wird abgetrennt und mit V/asser gewaschen. Zu der gewaschenen
organischen Schicht gibt man 10 ml Aceton und die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Eine
Lösung von 0,29 g Natrium-2-äthylhexonat in 5 ml Aceton
wird danach zu der getrockneten Lösung gegeben und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Aceton gewaschen,
wobei man 0,75 g (Ausbeute 85,2 /ί) des Dinatriumsalzes
der H,NI-4,4I-Phenylendioxyacetyl-bis[6-(D(-)-a-ureidophenylacetamido)-penicillansäure]mit
einem Schmelzpunkt von 211 - 214 0C erhält.
Die Verbindung weist das gleiche Infrarotabsorptionsspektrum auf wie die Penicillinverbindung gemäß Beispiel 4.
509883/ 1 003
Herstellung des Dinatriumsalzes der N,N'-1,4-Phenylendioxycarbonyl-bis[_6-(D(-)-a-ureidophenylacetamido)-
penicillansäurej
O^C-NHCONHCHCONH 0 (Cp 0
COONa
O=C-NHCONTICHCOKh O
COONa
In 30 ml Methylenchlorid löst man 1,7 g des Triäthylaminsalzes
des D(-)-oc-aminobenzylpenicillins auf und in die erhaltene
Lösung tropft man eine Lösung von 0,28 g 1,4-Phenylendioxycarbonylisocyanat
in 2 ml Dioxan "bei 0 - 5 0C während 3 min
ein. Dann findet die Umsetzung "bei Zimmertemperatur während
1 h statt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Rückstand wird dann in 30 ml Wasser
aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 30 ml Äthylacetat und dann gibt man verdünnte Salzsäure unter Rühren und Eiskühlung
hinzu, um den pH der Lösung auf 1,5 einzustellen. Die erhaltene organische Schicht wird abgetrennt und mit
Wasser gewaschen, worauf man 10 ml Aceton hinzugibt. Die erhaltene Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Eine Lösung von 0,38 g Natrium-2-athylhexonat in
10 ml Aceton wird zu der getrockneten Lösung gegeben und die ausgeschiedenen Kristalle v/erden abfiltriert und mit Aceton
gewaschen. Man erhält 1,0 g (Ausbeute 89,3 ί°) des Dinatriumsalzes
der N,¥'-1,4-Diphenylendioxycarbonyl-bis[6-(D(-)-aureidophenylacetamido)-penieillansäurej
mit einem Schmelzpunkt von 208 - 212 0C (Zersetzung).
509883/1003
IR (KBr) cm"1: YC=O 1760 (ß-Lactam),
1690 - 1650 (-CONH-),
1600 (-C00 θ )
NMR £(CDJ2SO + D2O, 60Mc] Γ-Werte: 2,68 (10Η),
3,15 (4H), 4,20 - 4,70 (6H),
6,00 (2H), 8,43 (6H),
8,60 (6H)
Herstellung von !!,N'-Äthylendioxycarbonyl-bis jjS-(D(-)-a-ureidophenylacetamido)-penicillansä"urej
OCONHCONHCHCONH
OCONHCONHCHCONH r—f ^N CH
k JNI 3
Ol 0 COOH
In 70 ml wasserfreiem Methylenchlorid löst man 6,73 g des Triäthylaminsalzes des D(-)-oc-aminobenzylpenieillins auf
und in die erhaltene Lösung tropft man eine Lösung von 1,24 g Äthylendioxycarbonylisocyanat in 7 ml wasserfreiem Methylenchlorid
während 5 min unter Kühlung der Lösung mit Eis ein. Die Reaktion wird bei Zimmertemperatur während 1 h durchgeführt
und danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand \^ird in 50 ml V/asser aufgelöst
und mit Äthylacetat gewaschen. Zu der wässrigen Schicht gibt man wiederum 50 ml Äthylacetat und danach gibt man verdünnte
Salzsäure unter Eiskühlung und Rühren hinzu, um den pH auf 1,5 einzustellen. Die erhaltene organische Schichtwird abgetrennt
und mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter
vermindertem Druck abdestilliert, worauf man Äther zu dem Rückstand gibt. Man erhält dabei Kristalle. Die erhaltenen
509883/1003
Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 4,4 g (Ausbeute 81,5 ί°
Ν,Ν'-Äthylendioxycarbonyl-bis [6(D(-)-a-ureidophenylacetamido)-penicillansäurej
mit einem Schmelzpunkt von 165 - 170 0C (Zersetzung).
IR (KBr) cm"1: YC=O 1775 (ß-Lactam),
1730 - 1655 (-COOH, -GONH-) NMR [(CDJ2SO, 60 Mc]T- Werte: -0,27 (2H),
0,68 (2H), 1,26 (2H), 2,60 (1OH), 4,02 - 4,62 (6H), 5,64 (4H),
5,76 (2H), 8,42 (6H), 8,57 (6H)
Das Verfahren gemäß Beispiel 7 wird wiederholt, wobei
2,06 g Ν,Ν'-Äthylendioxycarbonyl-bis [6-(D(-)-a-ureidophenylacetamido)-penicillansäure]
aus 1,0 g Ν,Ν'-lthylendioxycarbonyl
bis [p(-)-a-ureidophenylessigsäurej und 1,02 g Triäthylaminsalz
der 6-Aminpenicillansäure (Ausbeute 72,5 Ί0) erhalten werden.
Das IR-Spektrum dieser Verbindung ist identisch mit demjenigen der Verbindung gemäß Beispiel 7.
Herstellung von N,N'-1,4-Phenylendicarbonyl-bis^6-(D(-)-a-thioureidophenylacetamido)-penicillansäure|
S ^/ CONHCSNHCHCONH j—f p
OJ ο COOH
S /CH3 CONHCSNHCHCONH 1—C Y CH
[O) ο COOH
In 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid löst man 1,13 g
des Triäthylaminsalzes von D(-)-a-aminobenzylpenicillin
auf und in die erhaltene Lösung tropft man eine Lösung von
509883/1003
0.88 g 1 ^-Phenylendicarbonylisothiocyanat in 3 ml Benzol während 5 min unter Eiskühlung ein. Nach der Umsetzung
bei Zimmertemperatur während 1 h wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird
in 50 ml Wasser aufgelöst und dann mit Äthylacetat gewaschen, worauf man wiederum 50 ml Äthylacetat zu der Lösung gibt.
Danach gibt man unter Rühren verdünnte Salzsäure zu der Lösung, um den pH auf 1,5 einzustellen. Die erhaltene organische Schicht
wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch
Destillation unter vermindertem Druck entfernt und Diisopropyläther wird zu dem Rückstand gegeben. Die erhalten Kristalle
werden abfiltriert. Man erhält 0,61 g (Ausbeute 64,5 $)
N,N'-1,4-Phenylendicarbonyl-bis[6-(D(-)-a-thioureidophenylacetamido)-penicillansäurej
mit einem Schmelzpunkt von 200 - 210 0C (Zersetzung).
IR (KBr) cm~1: >? C=O 1775 (ß-Lactam),
1730 - 1640 (-COOH, -CONH-)
NMR [(CD3)2SO, 60MCJT-Werte: -1,83 (2H),
0,53 (2H), 0,92 (2H), 1,98 (4H), 2,63 (10H), 4,08 (2H), 4,04 - 4,54 (4H), 5,78 (2H),
8,45 (6H), 8,57 (6H)
Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei 1,4-Phenylendicarbonylisothiocyanat
durch die jeweiligen Verbindungen der Formel (ill) in Tabelle 6 ersetzt wird. Man erhält die jeweils
angestrebten Verbindungen gemäß Tabelle 6. Es handelt sich um D(-)-Isomere. Die Strukturen dieser Verbindungen
wurden das IR-Spektrum und das HMR-Spektrum bestätigt.
509883/1003
CD OO CO
Verbindung der Formel (ill)
CONCO
CH5-C-CH2CH2CH5
COKCO
CH2 \θ)~ CONCO
CONCO
erhaltene Verbindung
C ONHC ONHCHC ONH
(O
(O
CK3 COOH
CONHCONHCHGONH
-N-
.OJ . 0 ' COOH
P1.ρ. ( Zers.r.) 176° - 179°C, Ausb, 79-1
CH2-(O)-CONHCONHCHCONh
Oi ο
CH2-(O>
aONHCONHCHCOBH
CK5
CH5
'COOH
Q) 0 ' ' COOH
Fp. ( Zers_.. ) 1670C, Ausb* 78.3
Fortsetzung Tatelle
OD 06 OO
O O U)
CONHC ONHCHCONH- (O] 0
CONHCONHCHCONH"
(O] o
CH3 COOH
CH3
COOH
O λλλΟ,
. (Zers. 0 198° - 2000C, Ausb. 85.2
to cn ho 00 cn cn cn
Herstellung des Dikaliumsalzes der Ν,Ν'-Sebacoyl-bis-[6-(D(-)-a-ureido-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillan-
säurej
CONHCONH-CHCONH-0
(CH2)
2>Q OH
CONHCONH-CHCONH
OH
-r
-N
CH3 COOK
COOK
In 50 ml Acetonitril löst man 1,78 g des Triäthylaminsalzes
von D(-)-a-amino-p-hydroxy"benzylpenic-illin auf und zu der erhaltenen
Lösung gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,40 g Sebacoyldiisocyanat in 3 ml Methylenchlorid bei -2 bis O0C
während 5 min. Die Reaktion wird während 1 h unter Eiskühlung durchgeführt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert wird. Der erhaltene Rückstand wird in 20 ml Wasser aufgelöst. Zu der Lösung gibt man 30 ml Äthylacetat.
Verdünnte Salzsäure wird unter Rühren und Eiskühlen zu der Lösung gegeben, um den pH auf 2,0 einzustellen und die erhaltene
organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann über v/asserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das
Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und 30 ml Aceton werden hinzugegeben, um den Rückstand aufzulösen.
Danach gibt man 0,41 g Kalium-2-äthylhexonat in 2 ml Aceton
zu der Lösung. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfilltrjert
und mit Aceton gewaschen. Man erhält 1,1 g (Ausbeute 65,5 lp) des Dikaliumsalzes der Ιί,Ν'-Sebacoyl-bis|6-(D(-)-uureido-p~hydroxyphenylacetamido)-pencillansäurejmit
einem Schmelzpunkt von 203 - 206 0C (Zersetzung).
b U 9 H fi 3/ I 00Ί
IR (KBr) cm"1: YC=O I76O (ß-Lactam),
1700 - 1650 (-C0NH-), 1600 (-C00 Θ )
Herstellung von ίΤ,Ν'-Sebacoyl-bis [6-( 1-ureidocyclohexylcarbonylamiäo)-penieillansäurej
COUHCONH\.CONHf S ^C?
(CHo)3 ^ ° C00H
CONHCONIK χCOKH ■
0' COOH
In 30 ml Methylenchlorid löst man 2,66 g des Triäthylaminsalzes
von 1-Aminocyclohexylpenicillin auf und in die Lösung
tropft man -3 bis 2 0C eine Lösung von 0,63 g Sebacoyldiisocyanat
in 3 ml Methylenchlorid während 5 min ein. Die Reaktion wird während 1 h unter Eiskühlung durchgeführt, worauf
das Lösungsmittel durch Destillieren unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird mit 30 ml Wasser aufgelöst
und zu der Lösung gibt man 50 ml Äthylacetat. Sodann gibt man verdünnte Salzsäure unter Rühren hinzu, um den pH auf 1,5
einzustellen. Die erhaltene organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und 30 ml Äther werden zu
dem Rückstand gegeben. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 1,75 g (Ausbeute 75,9 #) Ν,ϊϊ'-Sebaeoylbis
[6-(1-ureidocyclohexylcarbonylamido)-penicillansäureJ
mit einem Schmelzpunkt von 140 - 145 C (Zersetzung). IR (KBr) cm"1: \?C=0 1770 (ß-Lactam),
1730 - 1630 (-COOH, -CONH-)
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Herstellung von Dipivaloyloxymethyl-NjN'-terephthaloylbis{6-(D(-)-α-ureidophenylacetamido)-penicillanat|
CONHCONHCHCONH ^S (θ) 0* COOCH2OCOCi
I q CH3
CONHCONHCHCONH 1—r >. ΡΉ
In 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid löst man 5,0g
Pivaloyloxymethyl-D(-)-a-aminophenylacetamido-penicillanathydrochlorid
auf und zu der Lösung gibt man 1,0g Triäthylamin unter Eiskühlung, worauf die Lösung während 15 min
bei der gleichen Temperatur gerührt wird. Eine Lösung von 0,76 g Terephthaloyldiisoeyanat in 12 ml wasserfreiem Benzol
wird während 10 min unter Eiskühlung eingetropft und dann wird bei der gleichen Temperatur die Umsetzung während 1 h durchgeführt.
Die Temperatur der Reaktionslösung wird sodann allmählich auf Zimmertemperatur erhöht und das Lösungsmittel
wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand gibt man 50 ml Äthylaeetat und 50 ml Wasser werden zu der
erhaltenen Lösung gegeben, worauf der pH der Lösung mit 2N-Salzsäure auf 1,5 eingestellt wird. Die erhaltene organische
Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wird unter vermindertem Druck abdestilliert und . Äther wird zu dem Rückstand gegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden
abfiltriert und getrocknet, wobei man 3,80 g (Ausbeute 90,3 ί°)
Dipivaloyloxymethyl-lTjN'-terephthaloyl-bis J6-(D(~)--a-ureidophenylacetaiaido)-penicillanatj
mit einem Schmelzpunkt von 170 - 175 °C (Zersetzung) erhält.
IR (KBr) cm"1: VC=O 1780- 1730 (ß-Lactam, Ester),
1710 - 1630 (-COI-IH-)
509883/1003
In gleicher Weise werden 2,7 g Diphthalidyl-N,N'-sebacoylbis
[6-(D(-)-a-ureidophenylaeetamido)-penicillanatJ aus
3,11 g Phthalidyl-D(-)-a-aminophenylacetamido-penicillanathydrochlorid und 0,63 g Sebacoyldiisocyanat (Ausbeute 88,8 f») mit einem Schmelzpunkt von 145 - 150 0C (Zersetzung) erhalten.
3,11 g Phthalidyl-D(-)-a-aminophenylacetamido-penicillanathydrochlorid und 0,63 g Sebacoyldiisocyanat (Ausbeute 88,8 f») mit einem Schmelzpunkt von 145 - 150 0C (Zersetzung) erhalten.
IR (KBr) cm 1: Vc=O 1790 - 1760 (ß-Lactam, Lacton),
1710 - 1640 (Ester, -CONH-)
Beispiel 13
Herstellung von N,Nf-1 ^-Cycloheixylendioxycarbonyl-Ms
6-i(-)-a-ureidophenylacetamido -penicillansäurej
,Oil·-;
0-C-JTHCONHCHCOHH
0-C-JTHCONHCHCOHH
OJ 0. COOH
0-C-NHOONHCHCONH- , , i-CH„
0 Ol 0 ' ^COOH
B'ir.Tiel 7 erhalt man N,N-1,/l-Cyclohexylondioxycarbonyll.-j.p
[6- r(--)-a-ur(.M"<iMphrnylacetaniido-penicillancäure J fiurch
['■; ■' {rnpr- rinr; 'Pr;:Ti.hy.l9in.insa]zf:'S des P(-)—i-amiiK)beu:r,'"l-
;■' μi f ' J ι j ν.- ν j ' 'ν■■ ιMbfiyylendioyyoarbnny] if'ocyanat ii; ^iner AuBbrMi.. -.-.Tj ■/· ' (fr.:137 - 14? °C) .
['■; ■' {rnpr- rinr; 'Pr;:Ti.hy.l9in.insa]zf:'S des P(-)—i-amiiK)beu:r,'"l-
;■' μi f ' J ι j ν.- ν j ' 'ν■■ ιMbfiyylendioyyoarbnny] if'ocyanat ii; ^iner AuBbrMi.. -.-.Tj ■/· ' (fr.:137 - 14? °C) .
I1; i^'J" ■.·:"': ^O=U 1780 ('-Lactam)
1730 - 1660 (-COOH, -CONH-)
Claims (11)
- PATENTANSPRÜCHE1, Penicillinver"bindung der allgemeinen Formel (I)X Y.C-IiH-C-NH-R-CONH 1—Γ >CnTJJ- N k CH3 _0 COOR1C-NH-C-HIl-R-CONH —I βXY 0wobei R einen Aminosäurerest bedeutet; wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Blockiergruppe oder ein salzbildendesρ
Kation bedeutet; wobei R eine substituierte oder unsubstituierte Alkylen-, Alkenylen-, Cycloalkylen-, Arylen-, Alkylendiaryl-, Alkylendioxy-, Alkenylendioxy-, Cycloalkylendioxy-, Arylendioxy- oder Alkylendiaryldioxy-Gruppe bedeutet oder"5 3 3eine Gruppe der Formel -R-Z-R-, in der R eine Alkylen- oder Arylen-Gruppe bedeutet und Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder eine Carbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylendioxygruppe bedeutet; und wobei X und Y einzeln Sauerstoff oder Schwefel bedeuten können. - 2. Penicillinverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Gruppe der FormelR4 t-C-ist, in der R eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkadienyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy-, Alkylthioalkyl- oder Heterocyclen-Gruppe bedeutet und in der R^ ein Wasserstoffatom bedeutet oder wobei R und R^ gemeinsam mit dem benachbarten Kohlen-509883/1003stoffatom einen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Cycloalkadienyl-Ring "bilden.
- 3. Verfahren zur Herstellung einer Penieillinverbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (il)CTI--/ (II)0 '"CUUj;7
worin R ein V,rasserstoffatom, eine Organosilylgruppe, oder eine 0rganophosphorylgruppe bedeutet und wobei R und R die oben angegebene Bedeutung haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)(HDNC-N=C-Ywobei R , X und Y die oben angegebene Bedeutung haben oder mit einem reaktiven Derivat der (Thio)Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV).C-NHCOH R2 (IV)xC-NHCOH Il I! X Yρ
worin R , X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.5Q9883/ 1 003 - 4. Verfahren zur Herstellung einer Penicillinverbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)-NO' COOK1mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)XY 1! If ,CNHCNH-R-COOHR^ ' (VI)'CNHCNTI-R-COOH It ti X Yumsetzt oder mit einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (Vl).
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 oder 4, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II)
oder eine Verbindung der Formel (V) einsetzt, in der R
und/oder R eine Organosilylgruppe oder eine Organophosphorylgruppe ist. - 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 oder 4, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II) oder eine Verbindung der Formel (V) einsetzt, in der R Trialkylammonrum bedeutet. - 7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, da!3 man als reaktives Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (VI) ein gemischtes Säureanhydrid oder ein Säurehalogenid einsetzt.6 0 9883/1Ä03
- 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 Ms 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart einer
Base durchführt. - 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 Ms 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines
dehydratisierenden Kondensationsmittels durchführt. - 10. Verfahren nach eine... der Ansprüche 3 Ms 9, dadurch gekpnnzeichnet, daß man die Umsetzung "bei einer Temperatur von -60 bis +80 0C durchführt.
- 11. Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehaxt der PenicillinverMndungen nach einem der Ansprüche 1 oü'v 2 als Wirkstoff.0 9 8 8 3 /WO 3
Applications Claiming Priority (4)
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- 1975-06-26 DE DE19752528556 patent/DE2528556A1/de not_active Withdrawn
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| DE2912483A1 (de) * | 1978-04-03 | 1979-10-11 | Bristol Myers Co | Beta -lactamverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel |
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| US3981865A (en) | 1976-09-21 |
| GB1467604A (en) | 1977-03-16 |
| FR2276047B1 (de) | 1978-12-01 |
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