DE2434017B2

DE2434017B2 - Verfahren zur Herstellung von 7- a -Aminoacetamidocephalosporin- 4-carbonsäuren

Info

Publication number: DE2434017B2
Application number: DE2434017A
Authority: DE
Inventors: Michael Rainford St. Helens Lancashire Davison; David Binfield Helsby Warrington Frankham; Thomas William Matches Great Sankey Warrington Cheshire Spence
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Current assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1973-07-19
Filing date: 1974-07-16
Publication date: 1979-08-02
Also published as: FR2237635A1; AU7056574A; ES428386A1; IE39506L; NL187811B; PH11147A; YU182574A; NL7409299A; CH582189A5; DK383974A; IL45101A; JPS5040588A; CS188188B2; BG25799A3; DD112134A5; DE2434017A1; SU622409A3; ZA743890B; JPS6113478B2; IE39506B1

Description

H, N

O=¹

COO-CH₂

NO,

mit einer aktivierten Form einer «-Aminoessigsäure der allgemeinen Formel

Q-CH-CO₂H
NH O

I Il

C = CH-C-R⁷

(III)

CH₃

bis 4

worin R⁷ für eine Alkoxygruppe mit 1

Kohlenstoffatomen steht,

umsetzt,

b) die Aminoschutzgruppe aus der dabei erhaltenen 7-«-Aminoacetamidocephalosporinverbindung entfernt und

c) den erhaltenen Cephalosporinester in die freie

7-«-Aminoacetamidocephalosporin-4-carbonsäure überführt,

dadurch gekennzeichnet, daß man die Abspaltung der Aminoschutzgruppe in Gegenwart einer solchen Menge Hydrazin oder Semicarbazid vornimmt, die ausreicht, um eine erneute Umsetzung der jJ-Dicarbonylverbindung mit der in der Stufe (b) gebildeten 7-«-Aminoacetamidocephalosporinverbindung zu verhindern.

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 7-«-Aminoacetamidocephalosporin-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel

CH.,

(D

COOH
worin O für eine Phenyl- oder 1,4-Cyclohexadienylgruppe stebi, wobei man

(a) einen 7-Aminocephalosporin-4-carbonsäureester der Formel

H₂N

worin Q für eine Phenyl- oder 1,4-Cyclohexadienylgruppe steht, wobei man

a) einen T-Aminocephalosporin^-carbonsäureester der Formel

NO,

mit einer aktivierten Form einer a-Aminoessigsäureder allgemeinen Formel umsetzt

Q-CH-CO₂H
NM O

I !I ,

C=CH-C-R⁷

CH₃

(III)

worin Q die oben angegebenen Bedeutungen hat und R⁷ für eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,

(b) die Aminoschutzgruppe aus der dabei erhaltenen 7-«-Aminoacetamidocephaiosporinverbindung

entfernt und

(c) den erhaltenen Cephalosporinester in die freie 7-«-Aminoacetamidocephalosporin-4-carbonsäure überführt.

Aus der DE-OS 22 63 861 ist ein Verfahren zur Herstellung einer 7-Aminoacetamidocephalosporin-4-carbonsäure bekannt, bei dem man das unter der Bezeichnung »Cefalexin« bekannte Derivat der weiter unten angegebenen Formel (IV) in einer Ausbeute von 75% erhält Zur Herstellung von Cefalexin nach diesem Verfahren muß man jedoch von der 7-Aminodesacetoxy-cephalosporansäure ausgehen, die aus dem entsprechenden Ester hergestellt werden muß, wobei bei der

Überführung des Esters in die freie Säure die Ausbeute nur etwa 50% beträgt, so daß die Gesamtausbeute an Cefalexin nur etwa 45% beträgt.

Auch aus den britischen Patentschriften 9 85 747, 1174 335, 1265315, 12 76314, 1283811, 1284 227 und

so 12 88 282 sind Cephalosporin-4-carbonsäurederivate mit der gleichen Grundstruktur bekannt, die einen at-Aminoacetamido-Substituenten aufweisen. Diese Verbindungen werden hergestellt durch Umsetzung eines entsprechenden Carbonsäureesters mit einer geeigneten Carbonsäureschutzgruppe mit einer aktivierten Λ-Aminoessigsäure mit einer geeigneten Aminoschutzgruppe, wobei aus der dabei erhaltenen Verbindung gewünschtenfalls die Aminoschutzgruppe und/oder die Carbonsäureschutzgruppe entfernt werden. Als Aminoschutzgruppe wird bei dem bekannten Verfahren ein durch Umsetzung mit einer geeigneten jJ-Dicarbonylverbindung gebildtes Enamin verwendet, das jedoch bei der Isolierung der gewünschten Verbindung nach Abspaltung des Enamins zu Schwierigkeiten führt. Wegen der Reaktionsfähigkeit der bei der Spaltungsreaktion regenerierten /?-Dicarbonylverbindung kann diese nämlich während der nachfolgenden Reinigung und Isolierung mit der «-Aminoacetamido-

verbindung reagieren, was zu Ausbeuteverlusten führt

Dieses Problem kann zwar zum Teil dadurch gelöst werden, daß man die Enaminspaltung so durchführt, daß der freie Aminocephalosporincarbonsäureester aus dem Reaktionslösungsmittel ausgefällt wird, während die regnerierte /?-Dicarbonylverbindung in der Mutterlauge verbleibt, die dabei auftretenden Ausbeuteverluste können dadurch jedoch nicht verhindert werden, da die erforderliche zusätzliche Stufe der Isolierung des freien Aminoesters selbst zu einem gleichen, wenn nicht noch größeren Ausbeuteverlust führt

Die der Erfindung zugrundeliegende Autgabe bestand daher darin, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 7-«-Aminoacetamidocephalosporin-4-carbonsäuren der oben angegebenen Formel (I) zu entwickeln, bei dem die Abspaltung der Aminoschutzgruppe von dem während der Acylierung durch Enamipbildung geschützten oc-Aminosubstituenten in der Weise durchgeführt wird, daß eine erneute Umsetzung der /f-Dicarbonylverbindung mit der gebildeten 7-«-Aminoacetamidocephalosporinverbindung verhindert wird.

Diese Aufgabe wird bei einem Verfahren zur Herstellung von 7-a-Aminoacetamidocephalosporin-4-carbonsäuren der eingangs genannten Art erfindungsgemäß dadurch gelöst daß man die Abspaltung der Aminoschutzgruppe in Gegenwart einer solchen Menge Hydrazin oder Semicarbazid vornimmt, die ausreicht, um eine erneute Umsetzung der jS-Dicarbonylverbindung mit der in der Stufe (b) gebildeten 7-«-Aminoacetamidocephalosporinverbindung zu verhindern.

Wie aus den weiter unten folgenden Beispielen hervorgeht erhält man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die 7-«-Aminoacetamidocephalosporin-4-carbonsäuren in wesentlich höheren Ausbeuten als nach den bisher bekannten Verfahren, bezogen auf das Gesamtverfahren einschließlich der Umwandlung des acylierten Esters in die freie Säure.

Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung stellt man Cefalexin her durch Umsetzung des p-Nitrobenzylesters der 7-Aminodesacetoxycephalosporan-4-carbonsäure mit der aktivierten Form von N-(2-Methoxycarbonyl-l-methylvinyl)-D-«-phenylglycin.

Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung gehen aus der nachfolgenden detaillierten Beschreibung des erfindungsgemäßen Verfahrens hervor.

In der Stufe (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Acylierung vorzugsweise in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt. Die Acylierung wird normalerweise bei Temperaturen von 0^cC oder darunter, am zweckmäßigsten bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von -15 bis -50° C durchgeführt.

Bei der in der Stufe (a) verwendeten aktivierten Λ-Aminoessigsäure handelt es sich um eine Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel (III), in der Q eine Phenyl- oder 1,4-Cyclohexadienylgruppe und R⁷ eine Alkoxygruppe mit ί bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, bedeuten.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (III) kann leicht hergestellt werden durch Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel

Q-CH(NH₂)COOH
oder eines Salzes davon mit einer /?-Dicarbonylverbindung der allgemeinen Formel

CH₃-CO-CH₂-CO-R'.

Da das «-Kohlenstoffatom der Säure der allgemeinen Formel (III) ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, kann die Säure in zwei optisch aktiven isomeren Formen, nämlich der D- und L-Form, sowie in Form einer racemischen Mischung vorliegen. Die Konfiguration des «-Kohlenstoffatoms der Säure der allgemeinen Formel (III) wird während der Acylierung unverändert beibehalten und da die D-Form des Cephalosporin-Endproduktes bevorzugt ist wird vorzugsweise auch eine Säure der allgemeinen Formel (HI) verwendet, die in der D-Form vorliegt.

Wie oben angegeben, wird eine aktivierte Form der Säure der allgemeinen Formel (III) als Acylierungsmittel in der Stufe (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet Diese aktivierte Form kann das Säurechlorid oder Säureanhydrid sein, vorzugsweise handelt es sich dabei um ein gemischtes Anhydrid, beispielsweise um ein solches, das durch Umsetzung eines Alkylchlorformiats mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, insbesondere von Äthylchlorformiat mit einem Salz der jeweiligen Säure gebildet wird.

In der Stufe (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Aminoschutzgruppe auf an sicii bekannte Weise entfernt, beispielsweise durch saure Hydrolyse unter Verwendung von verdünnter Essigsäure oder Chlorwasserstoffsäure. Nach der Hydrolyse wird die freie 7-«-Aminoacetamidocephalosporinverbindung zusammen mit der ursprünglich zum Schützen des (X-Aminoessigsäureacylierungsmittels verwendeten regenerierten 0-Dicarbonylverbindung erhalten.

In der Stufe (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Reaktionsmischung Hydrazin oder Semicarbazid oder ein Hydrochlorid davon in einer solchen Menge zugesetzt die ausreicht, um eine erneute Umsetzung der /J-Dicarbonylverbindung mit der <xAminogruppe an der 7-Acetamidocephalosporinverbindung zu verhindern. Das Hydrazin wird normalerweise in äquimolaren Mengen, bezogen auf die /J-Dicarbonylverbindung, verwendet, gewünschtenfalls kann das Hydrazin aber auch im Überschuß eingesetzt werden.

Der hier bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltene Cephalosporincarbonsäureester wird in der Stufe (c) auf an sich bekannte Weise in die entsprechende freie Säure überführt, beispielsweise durch Verseifen durch Behandlung mit wäßriger Essigsäure und Zinkstaub, durch Behandlung mit wasserfreier Trifluoressigsäure, durch Behandlung mit Zink und wäßriger Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, oder irgendeine andere geeignete milde Hydrolyse- oder Hydrogenolysereaktion.

Daraus ergibt sich, daß in vielen Fällen die zur Abspaltung der Enaminschutzgruppe in der Stufe (b) angewendete saure Hydrolyse auch die gewünschte Verseifung bewirkt und ein bevorzugtes Merkmal der Erfindung besteht darin, daß eine gleichzeitige Entfernung der Ester- und Enamingruppen erfolgen kann. Wenn man beispielsweise in der Stufe (b) Zink und Chlorwasserstoffsäure verwendet, werden die Amino- und Carboxyschutzgruppe gleichzeitig entfernt, so daß man direkt zu der gewünschten 7-«-Aminoacetamidocephalosporin-4-carbonsäure gelangt, die nach der Zugabe von Hydrazin oder Semicarbazid zu der Reaktionsmischung auf übliche Weise gereinigt und isoliert werden kann.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Herstellung des unter der Bezeichnung Cefalexin bekannten Cephalosporinantibiotikums, d. h. der Verbindung der Foimel

CH-CO —NH

NH₂

O=*

COOH

10

Bei der Herstellung von Cefalexin nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird der p-Nitrobenzylester der 7-Aminodesacetoxycephalosporinsäure mit einem gemischten Anhydrid von N-(2-Methoxycarbonyl-l-methylvinyI)-D-«-phenylglycin in Dimethylformamid umgesetzt, der dabei erhaltene p-Nitrobenzylester von 7-[M-(2-Methoxycarbonyl-l -methylvinyl)-D-a-ami-

nopheriylacetamidoj-desacetoxycepKiIosporansäure
wird in einem sauren Medium reduziert zur Entfernung der Amino- und Carboxyschutzgruppen, Hydrazin oder Semicarbazid wird in einer zur Verhinderung der erneuten Umsetzung des Methylacetoacetats mit dem gebildeten Cefalexin ausreichenden Menge zugesetzt und das gebildete Cefalexin wird dann in üblicher Weise isoliert, wobei das Cefalexin mit einem hohen Reinheitsgrad erhalten wird. Das erhaltene Cefalexin ist insbesondere praktisch frei von aromatischen Aminverunreinigungen, die in dem nach bekannten Verfahren unter Anwendung der durch Enamin geschützten Phenylglycinacylierung des p-Nitrobenzylesters der 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure hergestellten Cefalexin enthalten sein können. Obgleich nach diesen bekannten Verfahren Cefalexin in hoher Ausbeute erhalten werden kann, wird durch die Anwesenheit der oben genannten aromatischen Aminverunreinigung das Cefalexin ohne aufwendige zusätzliche Reinigungsstunden unbrauchbar, die zu hohen Gesamtausbeuteverlusten führen und beträchtliche zusätzliche Kosten verursachen.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

In einem Dimethylformamid von 0⁰C enthaltenden 1-1-Kolben wurden 24,8 g Natrium-N-(2-methoxycarbonyl-1-methyIvinyl)-D-«-phenylgIycin (hergestellt aus Natrium-D-ac-phenylglycin und Methylacetoacetat) eingeführt Die Mischung wurde auf —40⁰C abgekühlt und es wurden 7,5 ml Methylchlorformiat und 0,26 ml Diniethyibenzylamin zugegeben. Nach 25minütigem Rühren wurden 32,8 g p-Nitrobenzyl-7-aminodesacetoxycephalosporanat in Form des Hydrochlorids zugegeben, anschließend wurden 12,1 ml Triethylamin und 140 ml Dimethylformamid über eiaen Zeitraum von 20 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei —25 bis -35° C gerührt, dann auf 0^cC erwärmt und es wurden 32 ml Wasser zugegeben. Zu der erhaltenen Lösung wurden 54 ml Chlorwasserstoffsäure und anschließend 21,Sg Zink in Portionen über einen Zeitraum von 3 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur bei 5 bis 10⁰C gehalten wurde. Außerdem wurden 35 ml Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die Lösung wurde 7 Stunden lang bei 15 bis 20° gerührt

Der pH-Wert wurde mit Triäthytamin auf 3,3 eingestellt und es wurden 9,5 g Semicarbazidhydrochlorid zugegeben. Die Mischung wurde mit weiterem Triäthylamin auf pH 3 gebracht dann 30 Minuten lang bei pH 3 gerührt Die dabei erhaltene Mischung wurde langsam über einen Zeitraum von 4 Stunden durch Zugabe von Triäthylamin auf pH 6,8 eingestellt, wobei eine Impfung durchgeführt wurde, wenn der pH 4,5 erreicht war. Das ausgefallene Cefalexin wurde abfiltriert, mit 200 ml Dimethylformamid gewaschen und isoliert, Ausbeute 75%.

Beispiel 2

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt wobei diesmal die Stufe der Zugabe von Semicarbazidhydrochlorid weggelassen wurde. Die Ausbeute an Cefalexin fiel auf 48 bis 52%, was den Wert des erfindungsgemäßen Verfahrens zeigt

Beispiel 3

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei diesmal anstelle des Semicarbazidhydrochlorids 4,26 g Hydrazinhydrat zugegeben wurden. Nach der Zugabe stieg der pH-Wert auf 4,5 bis 5,0, die Reaktionsmischune wurde geimpft und 30 Minuten lang gerührt. Der pH-Wert wurde dann, wie in Beispiel 1 beschrieben, langsam auf 6,8 erhöht das ausgefallene Cefalexin wurde abfiltriert, mit Dimethylformamid gewaschen und isoliert, Ausbeute 70 bis 75%.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 7-oc-Aminoacetamidocephalosporin-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel

(D

COOH