PL91364B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych kwasu 7-a-aiminoaceftamidocefailo- sporynokarboksylowego-4 o wlasciwosciach anty- biotycznyeh.Liczne antybiotyki cefalosporynowe majace jako 5 podstawnik grupe a-aminoacetamidowa sa znane np. z brytyjskich opisów patentowych nr nr 985747, 1174335, 1265315, 1276314, 1283811, 1284227 i 1288282.Zwiazki opisane w tych i innych publikacjach moz¬ na przedstawic ogólnym wzorem 1, w którym R1 10 oznacza atom- wodoru, grupe hydroksylowa, acylo- ksylowa lub grupe tio, taka jak grupa tiohetero- cykliezna, R2 oznacza atom wodoru lub grupe ochraniajaca grupe karboksylowa, a R oznacza gru¬ pe o ogólnym wzorze R3-CH(NH2)CO, w którym 15 R3 oznacza czesciowo lub calkowicie nienasycony rodnik weglowodorowy lub heterocykliczny. Zwiaz¬ ki te wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzo¬ rze 1, w którym R oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupe ochraniajaca grupe karboksylowa, 2o ze zdolnym do reakcji kwasem o ogóilnym wzo¬ rze 2, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza grupe ochraniajaca grupe aminowa, po czym w produkcie reakcji usuwa sie grupe ochraniajaca grupe aminowa i ewentualnie odestry- ^ fikuje produkt, otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru. Od¬ powiednia grupa ochronna R4 jest wprawdzie ena- mina otrzymana przez reakcje odpowiednieigo zwiazku p-dwukarbonylowego, ale w wielu przy- ^ padkach stosowanie jej jest niekorzystne, ponie¬ waz produkt powstaly po rozszczepieniu enaminy jest trudny do wyosobnienia. Mianowicie, zdolny do reakcji zwiazek j3-dwukarbonylowy regenerowa¬ ny w reakcji rozszczepiania moze ponownie reago¬ wac ze zwiazkiem a-arninoacetamidowym podczas dalszych operacji oczyszczania i wyosobniania, co powoduje zmniejszenie wydajnosci procesu. Prob¬ lem ten mozna czesciowo rozwiazac rozszczepiajac enamine tak, aby ester cefalosporynowy z wolna grupa aminowa o wzorze 1 ulegal wytracaniu z rozpuszczalnika, w którym zachodzi reakcja, a zregenerowany zwiazek p^dwukarbonylowy pozo¬ stawal w lugu macierzystym. Otrzymany ester od- estryfikowuije sie, oczyszcza i wyoisabnia. Jednakze i ten sposób nie umozliwia unikniecia zmniejszenia wydajnosci calego procesu, poniewaz dodatkowe wyosabnianie wolnego aminoestru o wzorze 1 ob¬ niza wydajnosc procesu co najmniej w takim sa¬ mym stopniu.Wynalazek umozliwia unikniecie opisanych wy¬ zej wad znanych sposobów wytwarzania kwasu 7-a-aminoacetamidocefalosporynokarboksylowego-4 lub jego pochodnych. Sposób ten obejmuje naste¬ pujace stadia: a) reakcja estru kwasu 7-amdnoeeialosporynokar- boksylowego-4 ze zdolnym do reakcji kwasem a-aminoootowym, którego grupa aminowa jest chroniona przez wytworzenie enaminy na drodze reakcji ze zwiazkiem p-dwukarbonylowym. 913643 _b) usuwanie gnupy chronliaoeg grupe aminowa w otrzymanym zwiazku 7-a-aminoacetaQnidocefalo-- sporyny, c) dodawanie do mieszaniny reakcyjnej hydrazy¬ ny lub jej pochodnej w takiej ilosci, aby zapobiec ponowttLejj reakcji zwiazku (W zwiazkiem cefalotsporyny wytworzonym w stadium b), a nastepnie, d) ewentualne odeistryfokowanie otrzymanego estru cefalosporyny, w celu wytworzenia kwasu 7-a-aminoacetamidocefalasporyin^^ W etapie a) acyilowanie korizyisttnde jest prowa¬ dzic w dipolamym aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak dwumetylofonmamad lub acetonitryl.Reakcje przeprowadza sie zwykle w temperaturze okolo 0°C lulb nizszej, zwlaszcza w temperaturze -^l5°C do -^50°C.Korzystne estry i sole, takie jak chlorawX*doriek lulb tozyla/n, kwasu 7namiiirw)-4-karboksycefalosporyr- nowego, któire mozna acylowac sposobem wedlug wynalazku, przedstawia wzór 3, w którym R2 ma znaczenie wyzej podane, a R5 oznacza atom wodo¬ ru, grupe acetoksyilowa kito rodnik heterocyklicz¬ ny zawierajacy siarke, zwlaszcza gnupe tiadiazoli- loitiio liib tetjraaOililotio.R2 moze byc jedna z grup zwykle stosowanych do ochrony funkcji karboksylowej czasteczka cefa¬ losporyny. Przykladami takich grup sa grupy taKie jak benzylowa, p-ndftrobenzyiLowa, p-metoksyibenzy- lowa, 3,5-dwiumeitolkisybenzylowa, dwufenylometylo- wa, 2,2,2^rójchloiroetylowa, III-irzed butylowa, fe- nacylowa, bemyloksymietylawa4 czterowodoroipira- nylowa. Najkorzystniejszymi zwiazkiem o wzorze 3 jest ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-amiinodezace- toSksycefalosporanowego.Jako kiwas a-a*njnooctowy z chironiona grupa aminowa korzystnie sitosuje sie w etapie a) zwia¬ zek o wzorze 4, w którym R7 oznacza rodnik alki¬ lowy lub alkoksylowy o 1—4 atomach wegla, ko¬ rzystnie rodnik metylowy, etylowy, mebdksylowy lub etoksylowy, a R* oznacza grupe tienylowa, fe- nyloiwa lub 1, 4-cykloheikisadienylowa, ewentualnie podstawiona rodnikiem alkilowym lub alkoksylowym o 1—4 atomach wejgla, atomem chlorowca, grupa wodorotlenowa, aminowa, podstawiona grupa ami¬ nowa, grupa niitrowa lub trójfluorametylowa.Zwiazki o wzorze 4 latwo otrzymuje sie dzialajac na kwas o wzorze R<-OH(NH2)OOOM liub na sól tego kjwasu zwiazkiem p-dwiukarbonylowym o wzo¬ rze CH3-OO kwasu o wzonze 4 jest asymetryczny, zwiazek ten moze istniec w dwóch optycznie czynnych posta¬ ciach izomerycznych D- i L- oraz w postaci race- macznej mieszaniny. Konfiguracja ct-atomu wegla kwasu o wzorze 4 pozostaje w reakcji acylowania niezmieniona.,- a poniewaz korzystniejszy jest kon¬ cowy produkt cefalosporynowy o konfigua^ojd D, przeto korzystne jest stosowanie kwasu o wzorze 4 o komfiguracji D, w którym R6 oznacza nie pod¬ stawiony rodnik fenylowy, 1, 4-cykloheteadienylo* wy lub tienylowy, a R7 oznacza grupe metoksylo- wa.Jak stwierdzono wyzej, jako czynnik acylujacy w etapie a) stosuje sie aktyiwna postac kwasu o wzorze 4, na przyklad chlorek kwasowy lub fcfez- 1364 4 wodnik, lecz korzystny jeist bezwodmdk hlteftzany, npi powstaly w reakcji chiloromrówczanu alkflu o 1—4 atomach wegla, zwiaszcza chloOKMnir^wczanu metylu, z sola danego kwasu.W etapie (b) oddziela sie grupe ochronna grupy aminowi znanym spasóbeim, np. w drodze hydro¬ lizy kwasowej* z uzyciem rozcienczonego kwasu octowego lub solnego. W wyiniiku hydrolizy otrzy¬ muje sie wolna 7-a-amdnoacetamki'OCeifalOBporyne lacznie ze zregenerowanym zwiazkiem (fc^dwukar- bonylowym, stosowanym do odhrony tówasu a-ami- nooctowego stanowiacego czynnik acylujacy. Na tym etapie (c) do mieszaindny reakcyjnej dodaje sie hydrazyny lub jej pochodnej,, takliej jak wodzilam ib lub korzystnie semikarbazyd lub chlorowodorek, w ilosci wyistarczaijacej do zapobiezenia reakcji zwiazku (3-dwukarbonylowego z a-aminowa grupa 7-atetamidóoe(fal0fljporyny. Hydrazyna stosuje sie zwykle w proprcjach równomodowych w odniesie- ni/u do zwiazku p-diwiukartoicinyilowego, ale w razie potrzeby mozna równiez stosowac nadmiar hydra¬ zyny.W dalszym efeapie, otrzymany ester cefalospory¬ nowy, ewentualnie poddaje sie deestryfikacji zwyk- lym sposobem, np. dzialajac wodnym roztworem kwasu octowego i pylem cynkowym, bezwodnym kwasem trójflurooctowym, cynkiem i wodnym roz¬ tworem nieorganicznego kwasu, takiego jak soiny, lub przeprowadzajac inna dogodna reakcje lagod- mej hydrolizy lufo wodorolizy, w zaleznosci od ro¬ dzaju odlacznej ochronnej grupy estrowej. W wielu . ¦ ¦¦¦ przypadkach w kwasowej hydrolizie lub wodoroli- zie odszczepiajacej enaminowa grupe ochronna w etapie (b) nastepuje równiez pozadana deestryfi- 3t kacja i korzystnym wariantem sposobu wedlug wynalazku jest taki dobór ochronnych grup enami- nowych i estrowych reagentów o wzorach 3 i 4, aby mozliwe bylo jednoczesne odlaczenie tych grup. Przykladowo, jezelli R2 oznacza rodnik p-ni- 40 trobenzylowy, a R7 oznacza grupe metoksylowa, to przez zastosowanie cyniku i kwasu solnego w eta- * pie (b) jednoczesnie odiMokowuje sie funkcje ami¬ nowa i karboksylowa, otrzymujac bezposrednio za¬ dany kwas 7-a-aminoacetamidocefalospiorynokarbo- 45 ksylowy-4, iktóry po dodaniiu do mieszaniny reak¬ cyjnej hydrazyny moze byc znanymi sposobami oczyszczony i wyodrebniony.Sposobem wedlug wynalazku korzystnie wytwa¬ rza -sie antybiotyk cefalosporynowy o wzorze 5, 50 zwany oefaleksyna. W tym celu na ester p-nitro- bemzylowy kwasu 7-ammodezacetoksycefalospora- nowego dziala sie mieszanym bezwodnikiem N-(2-metoksykailbmyil^ lóglicyily w dwumetyloformamidzie, otrzymany ester 55 p-nitrobenzylowy/ kwasu 7-[Nn(2-metoiksykarbony- lo-l -metylowinylo)-D^a-aminofenyiloacetamido] de- zacetoksycefalosporanowego poddaje sie redukcji w kwasnym srodowisku, w celu usuniecia grup ochraniajacyeh funkcje aminowa i karboksylowa, M * dodaje sie zwiazku hydrazynowego w ilosci wystar¬ czajacej do zapobiezenia reakcji miedzy acetylo- oc-tanem metylu-i wytworzona cefalleksyna, a na¬ stepnie wyosabnia sie produkt, otrzymujac cefa- leksyne o wysokim stopniu czystosci. Otrzymana g cetfaleksyna jest praktycznie wolna od zanieczysz-91364 s czen aromatyczna aimina, które moga byc oibecine w cefaleksynie wytwarzanej znanymi sposobami, obejmujacymi acytowanie estru pnnaltlrofoeirizyllowe- go kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanowego, chroniona enaniina fenyloglicyny. Acdkolwiiekwi spo¬ sobie takim mozna otrzymywac cetfalekisyne z-wy¬ soka wydajnoscia, to obecnosc aromatycznej ami¬ ny czyni ja nie nadajaca sie dp uizytiku bez dodat¬ kowego oczyszczania, które znacznie zmniejsza ogólna wydajnosc i stwarza znaczne dodatkowe koszta.Przyklad I. Do naczynia o pojemnosci 1 lit- tra zawierajacego dwumetyloformaniid o tempera¬ turze 0°C, dodaje sie 24,8 g sold sodowej N-(2-meto- ksykarfoonylo-1nmetykwinylo)-D-a-fenyloglicyny, otrzymanej z soli sodowej D-a-fenyloglicyny i acetylooctanu metylu. Mieszanine oziebia sie do temperatury ^40°C i dodaje 7,5 ml chloromrów- czanu metylu i 0,26 ml dwumetylobenzyloaminy.Calosc miesza sie w ciagu 25 minrnt, a nastepnie dodaje 32,8 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-ammodezacetoksyce£alosporanowego w postaci cJulorowodlorku, pq czym w ciagu 2:0 minut dodaje sie 124 nil trójetyloaminy i 140 ml dwiumetylofor- mamidu, a nastepnie miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze —25 do ^^35°C, po czym ogrzewa do temperatury 0°C i dodaje 32 ml wody. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 54 ml kwasu sol¬ nego i 21,8 g cynku porcjami, w ciagu 5 minut, utrzymujac temperature 5—10°C. Nastepnie doda¬ je sie 35 ml kwasu solnego i roztwór miesza w temperaturze 15-^20°C w ciagu 7 godzin, po czym za pomoca trójetyloaimkiy doprowadza sie pH mieszaniny do wartosci 3,3 i dodaje 9,5 g chlorowodorku semikarbazydu. Nastepnie przez dodanie trójetyloaimkiy doprowadza sie wartosc pH mieszaniny do 3 i przy tej wartosci miesza w ciagu mamut. Do otrzymanej mieszaniny dodaje sie powoli, w ciagu 4 godzin, trójetyloamine az do uzyskania wartosci pH 6,8, przy czym przy war¬ tosci pH 4,5 wprowadza sie posiew. Wytracona ce- faleksyne odsacza sie i przemywa 200 ml diwume- tyloforniamidu, otrzymujac produkt z wydajnos¬ cia wynoszaca 75% wydajnosci teoretycznej.Przyklad II. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie I, lecz nie dodajac chlorowodorku semikarbazydu, otrzymuje sie cefa- leksyne z wydajnoscia wynoszaca 48—5i2% wydaj¬ nosci teoretycznej, co swiadczy o zaletach sposo¬ bu wedlug wynalazku.Pr z yklad III. Poatepuje sie w sposób opisa¬ ny w przykladzie I, lecz zamliast chlorowodorku .semikarbazydu dodaje sie 4,26 g wódziami hydra¬ zyny. Gdy wartosc pH mieszaniny wzrasta do 4,5—5,0 stosuje sie zaszczepianie i miesza w ciagu minut. Nastepnie podwyzsza sie wartosc pH mieszaniny do 6,8 powoli, jak opisano w przykla¬ dzie I, odsacza wytracona cefalekisyne i przemy¬ wa ja dwumetyloformamidem. Wydajnosc wynosi 75% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IV. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I, lecz zamiast N-(2-metoksykarbo~ ^ nydc^l-nietyiiowinylio)^-a^^n(y!ljO!glicyny stosuje sie* sól sodowa Ni(2-imetoksyk|airb(onylo-l-met.ylowiny- lo)^D-ct-l ,4-cyklohekisadienyloglicyny. Otrzymuj e sie cefradyne z wydajnoscia wyzsza niz przy pro¬ wadzeniu procesu w sposób znany, bez uzycia se- mikaribazydu. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 7-a-a- jg minoaoetamidocefalosparynokarboksyIowego-4, zna¬ mienny tym, ze ester kwasu 7-aminooefalosporyno- karboksylotwego-4 poddaje sie reakcji ze zdolnym do reakcji kwasem a-aminooctowyni, którego gru¬ pa aminowa jest chroniona przez wytworzenie ena- 20 miny na drodze reakcji ze zwiazkiem jj^dwukar- bonylowym, po czym z otrzymanej pochodnej 7-a-amiinoacetamidocefalasiporyny usuwa sie gru¬ pe ochraniajaca grupe aminowa i do mieszaniny reakcyjnej dodaje hydrazyny lufo jej pochodnej 25 w ilosci dostatecznej do zapobiezenia ponownej re¬ akcji zwiazku (J-dwukanbonylowego z pochodna 7-a-aminioacetaimidocefalioisporyny, anastepnie otrzy¬ many ester kwasu 7-a-amLnoacetaniidocefalospory- noikairiboksylowego-4 ewentualnie odestryfikowuje 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie ester kwasu 7-aminocefalosporynokar- bóksylowego-4 o ogólnym wzorze 3, w którym R2 oznacza grupe ochraniajaca grupe karboksylowa, a R5 oznacza atom wodoru, grupe acetoksylowa lub grupe tioheteroicykliiczna, albo' tez stosuje sie sol addycyjna tego estru z kwasem. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie kwa® craiminoocitowy o ogólnym wzo¬ rze 4, w którym R7 oznacza rodnik alkilowy lub alkoiksylowy o 1—4 atomach wegla, a R6 oznacza grupe tienylowa, fenylowa lub 1, 4-cykloheksadie- nyiboiwa, ewentualnie postawiona rodnikiemalkilo¬ wym lub alkoksylowym o 1—4 atomach wegla, atomem chlorowca, gruipa wodorotlenowa, grupa aminowa, podstawiona grupa aminowa, grupa ni¬ trowa lub trójfenylometylowa. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze stosuje sie kwas a-aminooctowy o ogólnym wzo¬ rze 4, w którym R6 oznacza nie podstawiony rod¬ nik fenyIowy, rodnik 1,4-cykloheksadienylowy lub rodnik tienylowy, a R7 oznacza rodnik metoksylo- wy. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester kwasu pnniitirobenzylowy kiwasu 7-aminodeza- cetofesycefaiosporynokarboksyloiwego-4 poddaje sie reakcji z N-(2-nietiOksykaribo!nyloHl-!metylowiinylo- -D-a-tfenylogdijcyna; otrzymujac cefaieksyne. 40 5091364 0 COOR Wzór i O r< ii / -0-C-N\ R* Wzór 2 N-N N—I4 SA.JI-R, i R, Wzór 4 Wzór 3 OCH '3. HN= "- N—N 0 C00CH(C6Hs)2 ^H LYzor 5 Cena 10 zl PZGraf. K-lin. D-530. Naklad 110. Format A-4 PL