PL91389B1

PL91389B1 -

Info

Publication number: PL91389B1
Application number: PL1974172423A
Authority: PL
Original assignee: Glaxo Labor
Priority date: 1973-07-05
Filing date: 1974-07-04
Publication date: 1977-02-28
Also published as: CA1027555A; SE428565B; ES427961A1; YU186274A; DK144915B; FR2235943A1; NL7409050A; IE39590B1; DK144915C; US3957773A; NL169478C; YU39525B; FR2235943B1; GB1472746A; DE2432485C3; BE817266A; HU169318B; CH601315A5; AT341085B; DE2432485B2

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania dwusolwatu cefaleksyny z dwumetyloformamidem.Cefaleksyna, kwas 7j8-/D-2-amino-2-fenyloacetamido/-3-metylocefemo-3-karboksylowy-4f jest znanym i wartosciowym antybiotykiem z grupy cefalosporyny, nadajacym sie do podawania doustnego. Mozna ja wytwo¬ rzyc w sposób polegajacy na poddaniu kwasu 70-amino-3-metylocefemo-3-karboksylowego-4, znanego pod nazwa kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanowego, okreslanego w dalszej czesci opisu jako 7-ADCA, lub jego pocho¬ dnej karboksy lanowej, takiej jak sól lub ester, reakcji acylowania w celu wprowadzenia w pozycje 7 grupy D-a-aminofenyloacetylowej, z ewentualna pózniejsza deestryfikacja. 7-ADCA lub jego pochodna, uzywana jako zwiazek wyjsciowy, mozna dogodnie otrzymac z penicyliny wytworzonej metoda fermentacyjna, takiej jak peni¬ cylina G lub penicylina V, w sposób polegajacy na powiekszeniu pierscienia estru sulfotlenku penicyliny, np. w sposób opisany w patentach brytyjskich nr nr 1299734, 1312232 lub 1312233 i na pózniejszej deacylacji i deestryfikacji wytworzonego estru kwasu 7j3-acylamido-3-metylo-cefemo-3-karboksylowego-4, przy czym N-de- acylacje prowadzi sie np. metoda halogenku imidowego, opisana w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3697515 oraz w opisach patentowych brytyjskich nr nr 1241655 i 1227014.W znanych sposobach przemyslowego wytwarzania cefaleksyny na ogól uzywa sie czynników acylujacych, takich jak chlorek D-fenyloglicylu, w postaci pochodnych N-blokowanych. Pochodne takie, w których grupa aminowa jest zabezpieczona przez podstawienie grupa ochronna dajaca sie usunac przy pomocy hydrolizy, taka jak grupa lllrz. - butoksykarbonylowa, albo dajaca sie usunac przy pomocy redukcji, taka jak grupa 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowa, stosuje sie w celu ograniczenia niepozadanych reakcji ubocznych, zachodza¬ cych z udzialem grupy aminowej podczas acylowania. W przypadku uzycia czynników acylujacych tego rodzaju, konieczne staje sie przeprowadzenie reakcji N-odblokowania, w celu odtworzenia grupy aminowej w pozycji 7 lancucha bocznego cefaleksyny.2 91 389 Znany jest takze sposób wytwarzania cefaleksyny z uzyciem czynników acylujacych w postaci ich kwas¬ nych soli addycyjnych, takich, jak chlorowodorek chlorku D-fenyloglicylu. W odczynnikach takich uprotonowa- na grupa aminowa, pozbawiona aktywnosci, nie bierze udzialu w reakcjach ubocznych, wobec czego unika sie koniecznosci wykonania N-odblokowania po acylowaniu. Zapobieganie koniecznosci prowadzenia specjalnej re¬ akcji N-odblokowania jest szczególnie korzystne w przypadku wytwarzania cefaleksyny w sposób polegajacy na poddaniu acylowaniu 7-ADCA (raczej w postaci wolnego kwasu, anizeli estru). Podczas wytwarzania cefaleksyny z 7-ADCA i np. chlorowodorku chlorku fenyloglicylu, nie potrzebne jest zadne pózniejsze stadium, lub stadia usuwania grup ochronnych w celu.odtworzenia grupy 4-karboksylowej lub grupy aminowej w lancuchu bocz¬ nym. W ten sposób zmniejsza sie ilosc reakcji koniecznych do wytworzenia zadanego zwiazku.Reakcja acylowania 7-ADCA prowadzona z uzyciem odczynników acylujacych, takich jak chlorowodorek chlorku fenyloglicylu w znany sposób, np. w srodowisku rozpuszczalnika organicznego w obecnosci czynnika wiazacego chlorowcowodór czesto nie zachodzi do konca. Powoduje to, ze wytworzona cefaleksyna jest zanie¬ czyszczona nieprzereagowanym 7-ADCA, wzglednie uzyskuje sie ja z niska wydajnoscia. Chlorowodorek chlorku fenyl(*jlicylu sprzyja takze zachodzeniu róznych niepozadanych reakcji ubocznych, takich jak przeksztalcenie sie wfenyloglicyne lub sprzeganie z innymi zwiazkami obecnymi w mieszaninie reakcyjnej, z wytworzeniem pro- duletóyy takich, jak fenyloglicylocefaleksyna lub fenyloglicylofenyloglicyna. Takze i te zwiazki zanieczyszczaja zwrazek zadany. Wskutek tego uzyskiwana wydajnosc cefaleksyny jest zazwyczaj niska, a ponadto w celu otrzy¬ mania cefaleksyny o czystosci farmakopealnej, konieczne jest wykonanie szeregu stadiów wyodrebniania i/lub oczyszczania, co czyni dotychczas znane sposoby wytwarzania cefaleksyny nieprzydatne do zastosowania prze¬ myslowego ze wzgledu na nieoplacalnosc.Stwierdzono, ze z 7-ADCA mozna z wysoka wydajnoscia otrzymac cefaleksyne, nieomal niezanieczysz- czona nieprzereagowanym 7-ADCA, jezeli przed acylowaniem przy uzyciu chlorowodorku chlorku fenyloglicylu, podda sie wyjsciowy 7-ADCA sililowaniu, i jezeli acylowanie prowadzi sie w niskiej temperaturze, w srodowisku dwumetyloformamidu i w obecnosci okreslonych slabych trzeciorzedowych zasad azotowych. Wytworzona ce¬ faleksyne poddaje sie desililowaniu, a nastepnie wyodrebnia w postaci dwusolwatu z dwumetyloformamidem.Otrzymany solwat jest zasadniczo wolny od takich zanieczyszczen, jak produkty uboczne pochodzace od chloro¬ wodorku chlorku fenyloglicylu i mozna go przeksztalcic bezposrednio, bez dodatkowych stadiów oczyszczania, w farmakopealnie czysta cefaleksyne, np. w postaci wodzianu.Ze wzgledu na swoja prostote i pewnosc uzyskiwania zasadniczo czystej cefaleksyny z wysoka wydajnos¬ cia, sposób wedlug wynalazku jest szczególnie przydatny do przemyslowego wytwarzania cefaleksyny.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania dwusolwatu cefaleksyny z dwumetyloformamidem polega na tym, ze sililowana pochodna 7-ADCA poddaje sie acylowaniu przy uzyciu chlorowodorku chlorku fenyloglicylu, w srodowisku dwumetyloformamidu, w temperaturze nie wyzszej niz 0°C, korzystnie w temperaturze —20°C 40°C w obecnosci trzeciorzedowej zasady azotowej o wartosci pKa 3,0—7,0, korzystnie oyyartosci pKa 4,5—5,5, po czym wytraca sie otrzymana cefaleksyne w postaci dwusolwatu z dwumetyloformamidem przy pomocy rozcienczenia roztworu reakcyjnego woda i doprowadzenia mieszaniny do wartosci pH okolo 6,9 doda¬ niem zasady i ewentualnie otrzymany roztwór zadaje sie zwiazkiem zawierajacym aktywny wodór w celu usunie¬ cia grup sililowych obecnych w wytworzonym produkcie reakcji zawierajacym cefaleksyne.W stadium acylowania mozna uzyc aromatyczne zasady heterocykliczne, takie jak pirydyna, chinolina oraz ich homologi i/lub podstawione pochodne, np. a-, 0- i y- pikolina, izonikotynian metylu lub chinaldyna; oraz N,N-dwupodstawione aniliny, takie jak N,N-dwumetyloanilina lub N,N-dwuetyloanilina. Szczególnie korzystna zasada jest pirydyna jako trzeciorzedowa zasada azotowa. Reakcje acylowania z uzyciem pirydyny korzystnie prowadzi sie w temperaturze nizszej niz —20°C, takiej jak okolo -30°C. Dla poszczególnych zasad optymalna temperature reakcji acylowania ustala sie doswiadczalnie.W stadium acylowania mozna uzyc sililowanych pochodnych 7—ADCA w duzym wyborze. Korzystnym czynnikiem sililujacym jest chlorowcosilan lub silazan, np. zwiazek o jednym z nastepujacych wzorów: R3SiX; R2Si.X2; R3SilNR2; R3Si-NH-SiR3; R3Si-NH-COR; R3Si-NH-CO"NH-SiR3; R3Si-NH-CQ-NR-SiR3 lub RC(OSiR3):NSiR3,; w którym X oznacza atom chlorowca, taki jak atom chloru, a podstawniki oznaczone symbolem R, które moga byc takie same lub rózne, stanowia atomy wodoru lub grupy alkilowe, takie jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, grupy arylowe, takie jak grupa fenylowa; lub grupy aralkilowe, takie jak grupa benzylowa.Niektóre z powyzszych zwiazków, w których wzorze R oznacza atom wodoru, moga okazac sie labilne w warunkach reakcji i dlatego na ogól korzystnie R oznacza grupy weglowodorowe. Korzystna weglowodorowa grupa o symbolu R jest grupa metylowa lub fenylowa, jak np. w szesciometylodwusilazanie [(Me3Si)2NH]. Takze korzystnymi czynnikami sililujacymi sa zwiazki o ogólnym wzorze (R10)2SiX2 oraz o ogólnym wzorze 0 R2 SiX2 091389 3 w których to wzorach R1 oznacza grupe nisko-alkilowa, taka jak grupa alkilowa o 1—6 atomach wegla, R2 oznacza grupe nisko-alkilenowa, taka jak grupa alkilenowa o 2—4 atomach wegla i X ma wyzej podane znaczenie.Odpowiednimi czynnikami sililujacymi sa np. trójmetylochlorosilan, szesciometylodwusilazan, trójetylo- chlorosilan, metyldtrójchlorosilan, dwumetylodwuchlorosilan, trójetylobromosilan, trój-n-propylochlorosilan, bromometylodwumetylochlorosilan, trój-n-butylochlorosilan, metylodwuetylochlorosilan, dwumetyloetylochlo- rosilan, fenylodwumetylobromosilan, benzylometyloetylochlorosilan, fenyloetylometylochlorosilan, trójfenylo- chlorosilan, trój-o-tolilochlorosilan, trój-p-dwumetyloaminofenylochlorosilan, N-etylotrójetylosililoamina, szes- cioetylodwusilazan, trójfenylosililoamina, trój-n-propylosililoaminar czteroetylodwumetylodwusilazan, cztero- metylodwuetylodwusilazan, czterometylodwufenylodwusilazan, szesciofenylodwusilazan, szescio-p-tolilodwusi- lazan, N,0-dwu-trójmetylosililoacetamid, N-trójmetylosililoacetamid, N-/trójfenylosililo/etylokarbaminian, N-/trójetylosililo/mocznik, dwumetoksydwuchlorosilan, dwuetoksydwuchlorosilan i dwuchloropropylenodwu- oksysilan.Na ogól korzystnie uzywa sie okolo dwóch równowazników czynnika sililujacego w stosunku do ilosci 7—ADCA poddawanego sililowaniu, z wytworzeniem pochodnej 0,N-dwusililowanej.W przypadku uzycia halogenku sililu jako czynnika sililujacego, silolowanie mozna prowadzic w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak benzen, toluen, dwumetyloformamid, chlorek metylenu, chlorek etylenu, czterowodorofuran lub acetonitryl, w obecnosci zasady azotowej, sluzacej jako akceptor chloro¬ wcowodoru, takiej jak trójetyloamina, dwumetyloanilina, chinolina, lutydyna lub pirydyna; ilosc uzytej zasady azotowej korzystnie jest zasadniczo równowazna ilosci uzytego halogenku sililu. Otrzymana pochodna sililowana mozna wyodrebnic np. przy pomocy odparowania rozpuszczalnika.W przypadku uzycia silazanu jako czynnika sililujacego, sililowanie mozna latwo wykonac przy pomocy ogrzewania silazanu z 7—ADCA, z oddestylowaniem amoniaku lub pochodnych aminowych, utworzonych jako produkty uboczne reakcji.Otrzymane sil i Iowane pochodne 7—ADCA mozna poddac acylowaniu w sposób wedlug wynalazku, np. przy pomocy rozpuszczenia pochodnej wdwumetyloformamidzie, nastepnie dodania trzeciorzedowej zasady azotowej i nastawienia temperatury na zadana wysokosc i dodania chlorowodorku chlorku fenyloglicylu, korzy¬ stnie przy mieszaniu mieszaniny reakcyjnej. W razie potrzeby chlorowodorek chlorku fenyloglicylu mozna do¬ dawac stopniowo, w ciagu pewnego okresu czasu.W sposobie wedlug wynalazku korzystnie roztwór lub zawiesine 7—ADCA w dwumetyloformamidzie pod¬ daje sie sililowaniu przy uzyciu halogenku sililu, takiego jak trójmetylochlorosilan, a nastepnie otrzymana sililo*?- wana pochodna 7—ADCA bezposrednio bez wydzielania, poddaje sie acylowaniu w tym samym roztworze.Sililowanie i acylowanie prowadzone w ten sposób przyczyniaja sie do uproszczenia i ulatwienia calego procesu; np. unikniecie koniecznosci zmiany rozpuszczalnika po sililowaniu zmniejsza potrzeby aparaturowe i koszta przerobu gdyz wystarczy dodac do otrzymanego po sililowaniu roztworu wdwumetyloformamidzie trzeciorze¬ dowa zasade azotowa, nastawic temperature i dodac chlorowodorek chlorku fenyloglicylu, korzystnie przy mieszaniu mieszaniny reakcyjnej. Korzystnie, chlorowodorek chlorku fenyloglicylu wprowadza sie stopniowo.W przypadku uzycia podczas sililowania czynnika wiazacego chlorowcowodór, przed acylowaniem mozna wydzielic wytworzone sole nierozpuszczalne przez odsaczenie lub odwirowanie. W procesach, w których po acylowaniu usuwa sie rozpuszczalnik i wprowadza na jego miejsce dwumetyloformamid, nierozpuszczalne sole mozna odsaczyc przed usunieciem rozpuszczalnika. Natomiast przy uzyciu w calym procesie dwumetylofor- mamidu, nierozpuszczalne sole mozna wydzielic przed dodaniem trzeciorzedowej zasady azotowej i chlorowo¬ dorku chlorku fenyloglicylu.W przypadku uzycia podczas reakcji sililowania nadmiaru silnej zasady, takiej jak trójetyloamina, jako czynnika wiazacego chlorowcowodór, moze okazac sie konieczne zobojetnienie pozostalej w srodowisku reakcji silnej zasady przed poddaniem sililowanej pochodnej 7—ADCA acylowaniu, w celu unikniecia jego zaklócenia przez te zasade. Nadmiar silnej zasady dogodnie zobojetnia sie przed dodaniem chlorowodorku chlorku fenylo¬ glicylu przez wprowadzenie do mieszaniny poreakcyjnej soli kwasu mineralnego i slabej zasady azotowej o war¬ tosci pKa nie wyzszej niz 7,0, korzystnie takiej soli jak chlorowodorek chinoliny. W przypadku procesu, w którym dokonuje sie wymiany rozpuszczalnika po sililowaniu, sól te mozna dodac albo przed albo po usunie¬ ciu pierwszego rozpuszczalnika i dodaniu dwumetyloformam idu.Podczas reakcji acylowania, która zachodzi wzglednie szybko i konczy sie w ciagu 1 godziny, nalezy utrzy¬ mywac wlasciwa temperature mieszaniny reakcyjnej.Postep acylowania mozna kontrolowac oznaczajac zawartosc nieprzereagowanego jeszcze sililowanego 7—ADCA metoda chromatografii bibulowej na bibule Whatmana 3 mm, z uzyciem mieszaniny 7:3 n-propanolu i wody oraz roztworu fosforanu o pH 6,0.Na ogól korzystnie uzywa sie w stadium acylowania niewielkiego nadmiaru chlorowodorku chlorku fenylo¬ glicylu, takiego jak 1,05—1,2 równowaznika, szczególnie korzystnie 1,1 równowaznika, w stosunku do ilosci4 91 389 sililowanegp 7—ADCA. Trzeciorzedowa zasade azotowa korzystnie uzywa sie w ilosci 0,25—2 równowazników w stosunku do ilosci sil ilowanego 7—ADCA. Szczególnie korzystnie uzywa sie, jako trzeciorzedowa zasade azo¬ towa, pirydyne w ilosci 0,5 równowaznika w stosunku do ilosci sililowanego 7—ADCA.Po zakonczeniu reakcji acylowania, np. potwierdzonym zuzyciem sililowanego 7—ADCA, otrzymany roz¬ twór mozna ewentualnie zadac zwiazkiem zawierajacym wodór aktywny, takim jak woda, woda zakwaszona lub zalkalizowana, alkohol lub fenol, w celu usuniecia grup sililowych obecnych w wytworzonym produkcie reakcji zawierajacym cefaleksyne. Korzystnymi czynnikami desililujacymi sa nizsze alkohole, takie jak metanol lub etanol/ a szczególnie korzystnym czynnikiem desililujacym jest latwo dostepny przemyslowy spirytus skazony dodatkiem metanolu.Równiez w tym stadium dogodnie jest wydzielic substancje nierozpuszczalne obecne w mieszaninie reak¬ cyjnej, takie jak nierozpuszczalne sole, pochodzace od czynnika wiazacego chlorowcowodór uzywanego podczas sililowania przez saczenie lub wirowanie.Wytworzona cefaleksyne wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej w postaci dwusolwatu z dwumetylofor¬ mamidem, w sposób polegajacy na rozcienczeniu mieszaniny reakcyjnej woda, uzyta np. w ilosci 1—2 czesci objetosciowych w stosunku do 10 czesci objetosciowych dwumetyloformamidu, korzystnie okolo 1,7 czesci objetosciowych wody w stosunku do 10 czesci objetosciowych dwumetyloformamidu, a nastepnie na dopro¬ wadzeniu otrzymanego roztworu do wartosci pH okolo 6,9 przez dodanie zasady. Zasade korzystnie dodaje sie stopniowo, wciagu pewnego okresu czasu, takiego jak np. 1 godzina, korzystnie uzywa sie zasade taka, jak wodny roztwór amoniaku, np. roztwór amoniaku o ciezarze wlasciwym 0,880. Otrzymany osad dwusolwatu cefaleksyny z dwumetyloformamidem, niezanieczyszczony 7—ADCA i chlorowodorkiem chlorku fenyloglicylu, wyodrebnia sie przez saczenie, wirowanie lub dekantacje.Otrzymany sposobem wedlug wynalazku dwusolwat cefaleksyny z dwumetyloformamidem, mozna prze¬ ksztalcic w cefaleksyne, np. przez rozpuszczenie solwatu w rozcienczonym wodnym roztworze kwasu miner¬ alnego takim jak rozcienczony kwas solny, ogrzanie otrzymanego roztworu, do temperatury okolo 60°C i do¬ danie zasady, takiej jak amoniak lub organiczna zasada azotowa, taka jak trójetyloamina, w celu wytracenia cefaleksyny, która nastepnie wyodrebnia sie przez saczenie. Korzystnie mieszanine przed wydzieleniem osadu oziebia sie i/lub zadaje rozpuszczalnikiem nis rozpuszczajacym cefaleksyny, takim jak aceton, w celu podwyz¬ szenia wydajnosci otrzymywania cefaleksyny. Otrzymana stala pozostalosc korzystnie suszy sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, po czym pozostawia na okres kilku godzin w atmosferze pary wodnej w celu wytworzenia cefaleksyny uwodnionej.Wytworzona w ten sposób cefaleksyna jest formakopealnie czysta i nie wymaga dalszego oczyszczania.W przykladach I—V uzyto N,N-dwumetyloformamid osuszony nad sitem molekularnym. Acetonitryl osu¬ szono przez przepuszczenie go przez kolumne wypelniona zasadowym tlenkiem glinowym produkcji Woelm.Pomiary skrecalnosci optycznej i widma UV wykonano z uzyciem roztworów buforowych o wartosci pH 4,4, przygotowanych z 0,08 molarnego roztworu octanu sodowego. Przy pomiarach skrecalnosci optycznej stosowano stezenie 0,5%.Przyklad I. aLOtrzymywa nie dwusolwatu cefaleksyny z dwumetyloformamidem z uzyciem N,N-dwumetyloformamidu jako rozpuszczalnika w reakcjach sililowania i acylowania.Do zawiesiny 21,4 g, 0,1 mola, kwasu 7/3-amino-3-metylocefemo-3-karboksylowego-4 w 300 ml N,N-dwu- metyloformamidu, dodano przy mieszaniu i w temperaturze otoczenia, 20,5 g, 0,2 mola, trójetyloaminy i 21,7 g, 0,2 mola, trójmetylochlorosilanu i calosc mieszano, nie stosujac ogrzewania lub oziebiania mieszaniny reakcyj¬ nej, wciagu 25 minut. Nastepnie dodano 2,8 g, 0,016 mola, 1,25 chlorowodorku chinoliny o zawartosci 0,02 mola chlorowodoru i calosc mieszano w ciagu 5 minut. Otrzymana mieszanine oziebiono do temperatury —40 C i dodano 8,4 g, 0,106 mola, pirydyny i bezposrednio po tym 23,2 g, 1,06 równowaznika molarnego, 94% — owe¬ go chlorowodorku chlorku D(—) a-fenylocjicylu, w jednej porcji. Temperatura mieszaniny reakcyjnej podniosla sie do —30°C i w tej temperaturze utrzymywano mieszanine wciagu 15 minut, po czym dodano 6 ml bez¬ wodnego spirytusu przemyslowego skazonego dodatkiem metanolu. Temperatura mieszaniny podniosla sie do 0 C i mieszanine przesaczono, osad na saczku przemyto 50 ml N,N-dwumetyloformamidu, po czym polaczono przesacz i przemywki i rozcienczono 60 ml wody. Otrzymany roztwór starannie wymieszano i doprowadzono do wartosci pH 2,4--5,2 przy pomocy roztworu amoniaku o ciezarze wlasciwym 0,880. Calosc mieszano w ciagu 30 minut, dodajac okresowo roztwór amoniaku w celu utrzymania wartosci pH na stalym poziomie, a nastepnie mieszanine doprowadzono do wartosci PH 6,0 i utrzymywano w tym stanie w ciagu 30 minut, po czym war¬ tosc pH podniesiono do 6,9 i mieszanine mieszano w temperaturze 0°C w ciagu 15 minut. Odsaczono wydzielony wtym czasie osad i przemyto) go, z zawieszaniem, kolejno mieszanina 100 ml N,N-dwumetyloformamidu i 10 ml wody, 100 ml octanu etylu i 100 ml eteru, a nastepnie wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem do stalej wagi.91 389 5 otrzymujac dwusolwat cefaleksyny z N,N-dwumetyloformamidemf w postaci bialego proszku, z wydajnoscia 45,8 g (93% wydajnosci teoretycznej), [ab + 103,6°; El cm (262 nm) 154. b) Przeksztalcenie dwusolwatu cefaleksyny z N,N-dwumetyloformamidem w cefaleksyne uwodniona. 44,67 g dwusolwatu cefaleksyny z N,N-dwumetyloformamidem, otrzymanego w sposób jak opisano po¬ wyzej w przykladzie I a), rozpuszczono w 93 ml mieszaniny 110 ml wody i 8 ml stezonego kwasu solnego.Otrzymany roztwór mieszano wciagu 5 minut z3,0g wegla drzewnego, po czym przesaczono przez warstwe ziemi okrzemkowej i saczek przemyto dalsza porcja opisanej powyzej mieszaniny wody i kwasu solnego. Przesacz iprzemywki polaczono, calosc ogrzano do temperatury 60°C i doprowadzono do wartosci pH 1,6—3,6 przy pomocy 12 ml trójetyloaminy. Mieszanine pozostawiono, az do osiagniecia temperatury 50°C, po czym dodano 400 ml acetonu i otrzymana zawiesine oziebiono do temperatury 0°C i w temperaturze tej mieszano w ciagu 15 minut, a nastepnie przesaczono. Osad przemyto, w temperaturze 0°C i z zawieszaniem, mieszanina 80 ml acetonu i 20 ml wody, po czym 2 razy po 50 ml acetonu, suszono pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C wciagu 30 minut i pozostawiono wciagu 1 godziny, pod zmniejszonym cisnieniem i w temperaturze otoczenia, w obecnosci wody. Nastepnie osad pozostawiono w ciagu 16 godzin w atmosferze pary wodnej, otrzymujac uwodniona cefaleksyne, w postaci bialego ciala stalego, z wydajnoscia 29,26 g (87,5% wydajnosci teoretycznej w przeliczeniu na dwusolwat cefaleksyny z N,N-dwumetyloformmmidem (i o prawidlowym widmie IR oraz NMR. [a]o + 150°; E}cm (262nm) 227 (sucha substancja); zawartosc wody 6,2%.Przykad II. Otrzymywanie dwusolwatu cefaleksyny z dwumetyloformamidem z uzyciem acetonitrylu jako rozpuszczalnika w reakcji sililowania.Do zawiesiny 10,7 g, 0,05 mola, kwasu 7j3-amino-3-metylocefemo-3-karboksylowego-4 w 150 ml acetoni¬ trylu, przy mieszaniu i w temperaturze otoczenia, dodano 10,25 g, 0,1 mola, trójetyloaminy i 10,85 g, 0,1 mola, trójmetylochlorosilanu i calosc mieszano, nie stosujac ogrzewania lub oziebiania mieszaniny reakcyjnej, wciagu minut. Nastepnie dodano 1,4 g, 0,008 mola, 1,25 chlorowodorku chinoliny o zawartosci 0,01 mola chloro¬ wodoru i calosc mieszano w ciagu 20 minut. Nastepnie przeniesiono otrzymana zawiesine do kolby destylacyj¬ nej, kolbe reakcyjna przemyto 100 ml acetonitrylu, po czym przemywki polaczono z mieszanina reakcyjna i calosc odparowano pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 45°C, otrzymujac pochodna sililowa, zanie¬ czyszczona chlorowodorkami zasady, w postaci zóltawej stalej pozostalosci.Pozostalosc otrzymana w sposób jak opisano powyzej, przeniesiono w postaci papki z 50 ml N,N-dwu- metyloformamidu do kolby reakcyjnej. Dalsza porcja 100 ml N,N-dwumetyloformamidu przemyto kolbe desty¬ lacyjna. Przemywki polaczono z zawiesina, calosc oziebiono do temperatury —50°C i przy mieszaniu dodano 4,2 g, 0,053 mola, pirydyny i bezposrednio po tym 11,6g, 1,06 równowaznika molarnego, 94% chlorowodorku chlorku D(—) a-fenyloglicylu, w jednej porcji. Temperatura mieszaniny reakcyjnej podniosla sie do —30°C i w tej temperaturze utrzymywano mieszanine wciagu 15 minut, po czym dodano 3 ml bezwodnego spirytusu prze¬ myslowego skazonego dodatkiem metanolu. Temperatura mieszaniny podniosla sie do 0°C i wytracony osad odsaczono. Osad na saczku przemyto 25 ml N,N-dwumetyloformamidu, po czym polaczono przemywki z przesa¬ czem i calosc rozcienczono 30 ml wody. Otrzymany roztwór starannie wymieszano i doprowadzono do wartosci pH 2,4—5,2 przy pomocy roztworu amoniaku o ciezarze wlasciwym 0,880. Calosc mieszano w ciagu 30 minut przy wartosci pH 5,2, a nastepnie mieszanine doprowadzono do wartosci pH 6,0 i utrzymywano w tym stanie wciagu 30 minut, po czym wartosc pH podniesiono do 6,9 i mieszanine mieszano w temperaturze 0°C wciagu minut, a nastepnie przesaczono. Osad przemyto, z zawieszaniem, mieszanina 50 ml N,N-dwumetyloforma- midu i 5 ml wody, po czym 50 ml octanu etylu i 50 ml eteru, a nastepnie wysuszono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem do stalej wagi, otrzymujac dwusolwat cefaleksyny z N,N-dwumetyloformamidem, w postaci kremowo-bialego proszku, z wydajnoscia 22,0 g (89% wydajnosci teoretycznej). [a]p + 106,25°; Ej cfTi(262nm) 158.Przyklad III. Otrzymywanie dwusolwatu cefaleksyny z dwumetyloformamidem w srodowisku N,N-dwumetyloformamidu.Proces prowadzono w sposób jak opisano powyzej w przykladzie I, z ta róznica, ze pominieto dodanie chlorowodorku chinoliny, oraz zmniejszono wsad pirydyny do 3,93 g, 0,05 mola. 22,0 g, 97,4% kwasu 7/3-amino- -3-metylocefemo-3-karboksylowego-4 przeksztalcono w dwusolwat cefaleksyny z dwumetyloformamidem, . z wydajnoscia 46,17 g (93,7% wydajnosci teoretycznej). [a]o + 105,5° (c 1,0%); Ej Sm (262 nm) 160,5.Przyklad IV. Otrzymywanie dwusolwatu cefaleksyny z dwumetyloformamidem zuzyciem N,N-dwu- metyloformamidu jako rmzpuszczalnika w reakcjach sililowania i acylowania, oraz N,0 Do zawiesiny 10,7 g, 0,05 mola, kwasu 7/5-amino-3-metylocefemo-3-karboksylowego-4 w 150 ml N,N-dwu- metyloformamidu, przy mieszaniu i w temperaturze 40°C, dodano 14,1 ml, 0,05 mola, 87% N,0-dwu-trójmetylo- sililoacetamidu. Calosc mieszano w temperaturze 40°C wciagu 20 minut, po czym oziebiono do temperatury6 91 389 —40°C i dodano 4,3 ml, 0,053 mola, pirydyny i bezposrednio po tym 11,6 g, 0,053 mola, 94%-owego chlorowo¬ dorku chlorku D(—)-a-fenyloglicylu, w jednej porcji. Temperatura mieszaniny reakcyjnej podniosla sie do —30°C i w tej temperaturze utrzymywano mieszanine w ciagu 25 minut.Proces prowadzono dalej w sposób jak opisano powyzej w przykladzie I, otrzymujac dwusolwat cefaleksyny z N,N-dwumetyloformamidern, w postaci bialego proszku, z wydajnoscia 22,35 g (90,5% wydajnosci teorety¬ cznej). [a]o + 105,8°; E{ crff (262 nm) 162,5.Przyklad V. Otrzymywanie dwusolwatu cefaleksyny z dwumetyloformamidem zuzyciem N,N-dwu- metyloformamidu jako rozpuszczalnika w reakcjach sililowania i acylowania, oraz N-trójmetylosililoacetamidu jako odczynnika sililujacego.Do zawiesiny 10,7 g, 0,05 mola, kwasu 70-amino-3-metylocefemo-3-karboksylowego-4 w 150 ml N,N-dwu- metyloformamidu, przy mieszaniu i w temperaturze 40°C, dodano 12,9g, 0,1 mola, N-trójmetylosililoaceto- amidu. Calosc mieszano w temperaturze 40°C w ciagu 20 minut, po czym oziebiono do temperatury —40°C i dodano 4,3 ml, 0,053 mola, pirydyny i bezposrednio po tym 11,6 g, 0,053 mola, 94% chlorowodorku chlorku D(—)-a-fenyloglicylu, w jednej porcji. Temperatura mieszaniny reakcyjnej podniosla sie do —30°C i w tej tem¬ peraturze utrzymywano mieszanine w ciagu 25 minut.Proces prowadzono dalej w sposób jak opisano powyzej w przykladzie I, otrzymujac dwusolwat cefaleksy¬ ny z N,N-dwumetyloformarnidem, w postaci bialego proszku, z wydajnoscia 23,15 g (93,8% wydajnosciteorety¬ cznej). [a]D + 104,3°; Ei c*rn (262 nm) 163.Przyklad VI. Otrzymywanie dwusolwatu cefaleksyny z dwumetyloformamidem w srodowisku N,N-dwumetyloformamidu z uzyciem róznych zasad. a) a-Pikolina. Do zawiesiny 10,7 g, 0,049 mola, kwasu 7j3-amino-3-metylocefemo-3-karboksylowego-4 w 150 ml N,N-dwumetyloformamidu, przy mieszaniu i w temperaturze otoczenia, dodano 14,1 m!, 0,1 mola, trójetyloaminy, a nastepnie 12,8 ml, 0,1 mola, chlorku trójmetylosililu. Po uplywie 30 minut mieszanine ozie¬ biono do temperatury —40°C i dodano 4,93 g, 0,053 mola a-pikoliny, a nastepnie 11,6 g, 0,053 mola, 94% chlorowodorku chlorku a-fenyloglicylu, w jednej porcji. Temperatura mieszaniny reakcyjnej podniosla sie do —30°C i w tej temperaturze utrzymywano mieszanine wciagu 30 minut, po czym dodan 3 ml bezwodnego spirytusu przemyslowego skazonego dodatkiem metanolu. Temperatura mieszaniny podniosla sie do 0°C i wy¬ tracony w tym czasie osad odsaczono. Osad na saczku przemyto 25 ml N,N-dwumetyloformamidu i przesacz rozcienczono 30 ml wody. Otrzymany przesacz doprowadzono do wartosci pH 6,0 przy pomocy amoniaku* o ciezarze wlasciwym 0,880, a nastepnie, po mieszaniu w ciagu 30 minut w temperaturze otoczenia, do wartosci pH 6,9. Otrzymana mieszanine oziebiono do temperatury 0°C, po czym zawiesine mieszano w temperaturze 0°C wciagu 15 minut i przesaczono. Osad przemyto, z zawieszaniem, kolejno 55 ml mieszaniny 10:1 N,N-dwumetylo- formamidu i wody, 50 ml octanu etylu i 50 ml eteru, a nastepnie wysuszono w temperaturze 40°C pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac dwusolwat cefaleksyny z dwumetyloformamidem, w postaci bialego proszku, z wydajnoscia 21,2 g (87,6% wydajnosci teoretycznej). [d]o + 100,5° (c 0,5%); Ej^m (262 nm) 156,8. b) N,N-dwumety!oanHina. Proces prowadzono w podobny sposób jak opisano powyzej w przykladzie VI a), z ta róznica, ze zamiast a-pikoliny uzyto 12r9g, 0,106 mola, N,N-dwumetyloaniliny. Z 10*9 g, 0,050 mola kwa¬ su 7j3-amino-3-rnetylocefemo-3-karboksylowego4 otrzymano dwusolwat cefaleksyny z dwumetyloformamidem, * z wydajnoscia 21,0 g (85,1% wydajnosci teoretycznej). [a]o + 101,3° (c0f5%); ETtm (262 nm) 157. c) Chinolina. Proces prowadzono w podobny sposób jak opisano powyzej w przykladzie VI a), z ta róznica, ze zamiast a-pikoliny uzyto 6,85 gf 0,053 mola, chinoliny jako zasady w reakcji sprzegania. Z 10,9 g, 0,05 mola kwasu 7j3-amino-3-metylocefemo-3-karboksylowego-4 otrzymano dwusolwat cefaleksyny z dwumetyloforma¬ midem, z wydajnoscia 20,57 g (83% wydajnosci teoretycznej). [a]o + 101° (c 0,5%); Ej0/tm (262 nm) 158. d) N,N-dwuetyloanilina. Proces prowadzono w podobny sposób jak opisano powyzej w przykladzie VI a), z ta róznica, ze zamiast a-pikoliny uzyto 7,91 g, 0,053 mola, dwuetyloaniliny w reakcji sprzegania, trwajacej 90 minut w temperaturze —50° C. Z 1Ó,§ig, 0,05 mola, kwasu 7/3-amino-3-metylocefemo-3-karboksylowego-4 ot¬ rzymano dwusolwat cefaleksyny z dwumetyloformamidem, z wydajnoscia 20,70 g (84,2% wydajnosci teorety¬ cznej). [a]o + 101° (c 0,5%); E{0/fcm (262 nm) 162. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania dwusolwatu cefaleksyny z dwumetyloformamidem, znamienny t y m , ze sililowana pochodna 7-ADCA poddaje sie acylowaniu przy uzyciu chlorowodorku chlorku fenyloglicylu, w sro¬ dowisku dwumetyloformamidu, w temperaturze nie wyzszej niz 0°C, w obecnosci trzeciorzedowej zasady azo¬ towej o wartosci pKa 3,0—7,0 , po czym wytraca sie otrzymana cefaleksyne w postaci dwusolwatu z dwumetylo¬ formamidem przez rozcienczenie roztworu reakcyjnego woda i doprowadzenia mieszaniny do wartosci pH okolo 6,9 za pomoca zasady, ewentualnie otrzymany roztwór zadaje sie zwiazkiem zawierajacym aktywny wodór w celu usuniecia grup sililowych obecnych w wytworzonym produkcie reakcji zawierajacym cefaleksyne.91389 7
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako trzeciorzedowa zasade azotowa stosuje sie trzeciorzedowa zasade azotowa o wartosci pKa 4,5-5,5.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako trzeciorzedowa zasade azotowa stosuje sie pirydyne.
4. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze reakcje acylowania prowadzi sie w temperaturze -20°C- -40°C.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym,ze zawiesine lub roztwór 7-ADCA w dwumetylofor- mamidzie poddaje sie reakcji sililowania z uzyciem halogenku sililu.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji sililowania przy uzyciu halogenku sililu poddaje sie roztwór 7—ADCA w dwumetyloformamidzie, po czym oziebia sie otrzymany roztwór do tempera¬ tury —20°C 40°C w obecnosci pirydyny, a nastepnie do otrzymanej mieszaniny dodaje sie chlorowodorek chlorku fenyloglicylu.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny t y m , ze podczas reakcji sililowania stosuje sie czynnik wiazacy chlorowcowodór.
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako czynnik wiazacy chlorowcowodór stosuje sie mocna zasade.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie 1,05—1,2 równowaznika chlorowo¬ dorku chlorku fenyloglicylu w stosunku do ilosci sililowanego 7—ADCA.
10. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako zasade do regulowania wartosci pH stosuje sie wodny roztwór amoniaku. PL