KR100217558B1 - 세펨유도체의 제조방법 - Google Patents

세펨유도체의 제조방법 Download PDF

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KR100217558B1
KR100217558B1 KR1019970027213A KR19970027213A KR100217558B1 KR 100217558 B1 KR100217558 B1 KR 100217558B1 KR 1019970027213 A KR1019970027213 A KR 1019970027213A KR 19970027213 A KR19970027213 A KR 19970027213A KR 100217558 B1 KR100217558 B1 KR 100217558B1
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    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Abstract

본 발명은 하기식(I)로 나타내지는 세펨유도체의 새로운 제조방법을 제공한다. 이 방법은 7-아미노세팔로스포란산과 활성 에스테르와의 아실화반응을 메칠렌클로라이드와 N,N-디메칠아세트아미드 혹은 N-메칠아세트아미드의 20 : 1 내지 1 : 20 부피비의 혼합 용매중에서 0
Figure kpo00001
∼10
Figure kpo00002
온도에서 1시간 내지 6시간 동안 수행하는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 방법에 의하면, 반응 완료후 반응용매의 분리, 추출 등의 추후처리과정 없이 단일 반응기에서 고순도의 목적 화합물을 고수율로 얻을 수 있으며, 동시에 목적 화합물의 결정화가 쉬운 장점이 있다.
Figure kpo00003
상기 식중, R는 CH2OCOCH3,
Figure kpo00004
수소원자,
Figure kpo00005
또는

Description

[발명의 명칭]
세펨유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
[발명의 목적]
[발명이 속하는 기술분야 및 그 분야의 종래기술]
본 발명은 세펨유도체의 제조방법에 관한 것이고, 보다 상세하게는 반응 완료후 반응용매의 분리, 추출 등의 추후처리과정 없이 단일 반응기에서 높은 수율로 목적 화합물을 얻을 수 있는 세펨유도체의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
하기 일반식(I)의 세펨 화합물은 공지의 화합물로서, 기존의 1, 2세대 항생제와는 달리 그람 음성 균주에 대해 월등한 항균효력을 나타내고 동시에 β-락타마제(β-Lactamase)에 대하여 안정하며 광범위한 항균력을 갖는 3세대 항생제로 널리 사용되고 있다.
Figure kpo00007
상기 식중, R는 CH2OCOCH3(세포탁심(Cefotaxime)),
Figure kpo00008
(세프트리악손(Ceftriaxone)), 수소원자(세프티족심(Ceftizoxime)),
Figure kpo00009
(세포디짐(Cefodizime)),
Figure kpo00010
(세프조남(Cefuzonam)), 또는
Figure kpo00011
(세프티오퍼(Ceftiofur))이다.
괄호안에 표시된 명칭은 R이 각각의 기를 나타낼 때의 일반식(I)의 화합물의 통상명을 표시한다.
종래 상기 일반식(I)으로 표시되는 세펨유도체의 제조방법에 관해서는 미국특허 제4,152,432호 및 5,574,154호와 영국특허 제2,158,432A 및 제2,146,332A호를 들 수 있으며, 이들의 반응공정을 도식으로 나타내면 아래 반응식 1 내지 반응식 4와 같다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 약어들은 각각 다음과 같은 의미를 갖는다 : DMAA는 N,N-디메틸아세트아미드를, TEA는 트리에칠아민을, THF는 테트라히드로푸란을, DMF는 디메틸포름아미드를, 7-ACA는 7-아미노세팔로스포란산을, 7-ACT는 7-아미노-3-[(2,5-디히드로-2-메칠-6-히드록시-5-옥소-애즈-트리아진-3-일)-티오메칠]-3-세펨-4-카르복실산을, 7-ACC는 7-아미노-3-세펨-4-카르복실산을, 7-ATC는 7-아미노-3[(5-카르복시메칠-4-메칠티아졸-2-일)-티오메칠]-3-세펨-카르복실산을, 7-ATT는 7-아미노-3[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메칠]-3-세펨-카르복실산을, 7-ATZ는 7-아미노-3[(2-푸라닐카르보닐)티오메칠]-3-세펨-4-카르복실산을, MAEM은 2-머캅토벤조티아졸-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-신-메톡시이미노아세테이트(일반식(III))를, 그리고 ATA는 2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-신-메톡시이미노아세트산을 각각 나타낸다.
제1방법(미국특허 4,152,432호)
Figure kpo00012
제1방법에서는 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-메톡시이미노아세트산(ATA)를 제조한 후, 먼저 아미노기를 클로로아세틸기로 보호하고 오염화인을 사용하여 산클로라이드를 만들고 이를 상기 일반식(II)로 표시되는 7-아미노세팔로스포란산(7-ACA) 유도체와 아실화 반응시켜 식중 R이 OCOCH3인 상기 일반식(I)의 세펨유도체, 즉 세포탁심을 만든다.
상기 반응은 ATA의 아미노기를 보호할 뿐만 아니라 산클로라이드를 제조할 경우 물질자체가 불안정하여 보관상의 문제 및 격렬한 조건에서 반응을 수행해야 하는 어려움과 보호기를 제거해야 하는 불편한 제조공정으로 전체적인 제조수율이 70%이하로 저조한 단점을 가지고 있다.
제2방법(영국특허 2,158,432A호)
Figure kpo00013
상기 제2방법은 7-ACA를 물과 아세톤, 또는 아세톤 대신에 아세토니트릴, 디메칠포름아미드, 테트라히드로푸란, N,N-디메칠아세트아미드 등의 혼합 유기 용매중에서 소디움비카보네이트를 사용하여 용해시킨 다음, 여기에 ATA를 #1로 표시되는 1,1-(카보닐디옥시)디벤조트리아졸)을 가해서 제조한 일반식(A)의 활성 에스테르를 위의 용액에 가하여 반응시킨다. 이어 물층에 무기산을 가하여 일정한 pH를 유지시킨 후 결정을 얻고 탈수한 다음 세척건조하여 식중 R이 OCOCH3인 상기 일반식(I)의 세펨유도체, 즉 세포탁심을 만든다. 이 방법은 반응시간이 길고 복잡하여 반응이 종료되면 가수분해 및 분리추출 과정과 반응용매를 진공감압하에 제거하여야 하기 때문에, 제조공정이 복잡하고 어려워서 경제성이 떨어지는 문제점이 있다.
제3방법(영국특허 제2,146,332A호)
Figure kpo00014
상기 제3방법 따르면 7-ACA 유도체를 N,O-비스트리메칠실릴아세트아미드를 사용하여 실릴화한 후, 상기 일반식(III)으로 표시되는 활성 에스테르인 MAEM과 이실화반응시키고, 반응종료후 가수분해 한 다음 포타시움비카보네이트를 가하여 분리 추출한 후에 pH를 조절하여 세포탁심을 결정을 얻는다. 상기 반응은 아실화제의 비용이 비싸며 35-40
Figure kpo00015
에서의 반응시간이 15시간으로 반응시간이 길다는 단점을 갖는다. 특히 7-ACA 유도체의 수분함량이 많을 경우 실릴화 과정 중에 실릴화 반응의 수행이 어렵고, 목적물의 분리, 추출과 같은 제조 공정별 단계가 많아 복잡하다는 문제점을 갖고 있다.
제4방법(미국특허 제5,574,154호)
Figure kpo00016
상기 제4방법은 메칠렌클로라이드 용매하에 7-ACA 유도체와 활성 에스테르(MAEM)를 트리에칠아민을 염기로 사용하여 반응온도 40
Figure kpo00017
에서 환류시켜 아실화반응을 수행하여 겔 상태로 만든 후에, 에탄올을 가하여 불순물을 제거하고 무기산을 가해서 pH를 조절하여 세포탁심을 얻는 반응이다. 이 방법에 있어서는 반응온도가 높아 부반응으로 인하여 순수한 목적물을 얻기가 어려울 뿐만 아니라 60%이하의 저조한 수율을 갖는 단점이 있다.
[발명이 이루고자 하는 기술적 과제]
본 발명은 반응 완료후 반응용매의 분리, 추출 등의 추후처리과정 없이 단일 반응기에서 높은 수율로 목적 화합물을 얻을 수 있는 세펨유도체의 새로운 방법을 제공한다.
[발명의 구성 및 작용]
본 발명에 따르면, 하기 일반식(II)의 7-ACA 유도체와 하기 일반식(III)의 화합물을 메칠렌클로라이드와 N,N-디메칠아세트아미드 혹은 N-메칠아세트아미드를 포함하는 혼합용매 중에서 반응시켜 하기 일반식(I)의 목적 화합물을 얻는다.
본 발명의 방법을 수행하기 위해서는, 용매의 선정이 매우 중요하며, 구체적으로는 메칠렌클로라이드와 N,N-디메칠아세트아미드 혹은 N-메칠아세트아미드와의 20 : 1 내지 1 : 20 부피비, 바람직하게는 10 : 1 내지 1 : 10 부피비의 혼합물이 사용된다. 이들 용매를 사용하였을 경우에, 일반식(III)의 화합물과 일반식(II)의 화합물과의 아실화 반응이 -10
Figure kpo00018
내지 50
Figure kpo00019
, 바람직하게는 0
Figure kpo00020
내지 1O
Figure kpo00021
의 저온에서 1-6시간의 단시간내에 완료된다. 더욱이 반응수율이 90% 이상으로 매우 높다.
아실화반응에 사용되는 염기로는 피리딘, 트리에칠아민, N,N-디메칠아닐린, N,N-디메칠아미노피리딘, 이소프로필아민, 소디움비카보네이트, 소디움카보네이트, 포타시움카보네이트, 암모니아수를 들 수 있으며, 바람직하게는 트리에칠아민이 사용된다.
아실화반응 후에, 중화를 행함에 있어서 종래 사용되던 무기산 대신에 약산인 2-에칠헥사논산과 유기산과의 혼합물이 바람직하게 사용된다. 이 목적을 위해 사용되는 유기산으로는 톨루엔술포닉에시드, 벤젠술포닉에시드, 메탄술포닉에시드 등을 들 수 있다.
본 발명에 의한 일반식(I)의 화합물의 제조방법은 다음과 같다.
Figure kpo00022
상기 반응식에서, R은 CH2OCOCH3,
Figure kpo00023
수소원자,
Figure kpo00024
또는
Figure kpo00025
이다.
본 발명의 특징은 부반응이 적은 0
Figure kpo00026
∼±10
Figure kpo00027
의 낮은 온도에서 아실화반응을 수행하면서 반응완료후 가수분해 과정, 반응용매의 분리추출 과정, 반응용매를 진공감압 과정에 의해 제거할 필요없이 단일 반응기에서 목적물을 높은 수율로 얻는 점에 있다.
이하 실시예에 의해 본 발명을 보다 상세히 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예에만 국한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
7-아미노세팔로스포란산 (7-ACA) 13g, 2-머캅토벤조티아졸-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-신-메톡시이미노아세테이트 (MAEM) 17g을 실온에서 메칠렌클로라이드 130
Figure kpo00028
, N,N-디메칠아세트아미드 13
Figure kpo00029
의 혼합용매에 가하고 0
Figure kpo00030
로 냉각한 후에 트리에칠아민 8.5
Figure kpo00031
를 서서히 적가한다.
0
Figure kpo00032
∼±10
Figure kpo00033
에서 5시간 반응시킨 후 미반응 물질이 없음을 확인하고 승온하여 25
Figure kpo00034
에서 2-에칠헥사논산 13
Figure kpo00035
와 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 11g을 서서히 가한 후 결정이 석출되면 동온도에서 4시간 교반후 여과하고 아세톤 50
Figure kpo00036
로 세척후 40
Figure kpo00037
에서 진공감압하여 세포탁심 20.2g을 얻었다.(수율, 93%)
[비교예 1]
7-아미노세팔로스포란산 13g, MAEM 17g을 실온에서 메칠렌클로라이드 130
Figure kpo00038
에 가하고 0
Figure kpo00039
로 냉각한 후 트리에칠아민 8.5
Figure kpo00040
를 서서히 적가한 후, 0
Figure kpo00041
∼±10에서 5시간 반응시킨다.
그러나 반응이 거의 진행되지 않기 때문에 최종물질을 얻기가 어렵다.
[비교예 2]
7-아미노세팔로스포란산 13g, MAEM 17g을 실온에서 메칠렌클로라이드 130
Figure kpo00042
, N,N-디메칠아세트아미드 5
Figure kpo00043
의 혼합용매에 가하고 0
Figure kpo00044
로 냉각한 후에 트리에칠아민 8.5
Figure kpo00045
를 서서히 적가한다.
0
Figure kpo00046
∼±10
Figure kpo00047
에서 5시간 반응시킨 후 미반응 물질이 없음을 확인하고 승온하여 25
Figure kpo00048
에서 2-에칠헥사논산 13
Figure kpo00049
와 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 11g을 서서히 가한 후 결정이 석출되면 동온도에서 4시간 교반후 여과하고 아세톤 50
Figure kpo00050
로 세척후 40
Figure kpo00051
에서 진공감압하여 세포탁심 12.0g을 얻었다.(수율, 55.0%)
[비교예 3]
7-아미노세팔로스포란산 13g, MAEM 17g을 실온에서 메칠렌클로라이드 130
Figure kpo00052
, N,N-디메칠아세트아미드 2.7L의 혼합용매에 가하고 0
Figure kpo00053
로 냉각한 후에 트리에칠아민 8.5
Figure kpo00054
를 서서히 적가한다.
0
Figure kpo00055
∼±10
Figure kpo00056
에서 5시간 반응시킨 후 미반응 물질이 없음을 확인하고 승온하여 25
Figure kpo00057
에서 2-에칠헥사논산 13
Figure kpo00058
와 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 11g을 서서히 가한 후 결정이 석출되면 동온도에서 4시간 교반후 여과하고 아세톤 50
Figure kpo00059
로 세척후 40
Figure kpo00060
에서 진공감압하여 세포탁심 9.8g을 얻었다.(수율, 45.0%)
[비교예 4]
7-아미노세팔로스포란산 13g, MAEM 17g을 실온에서 메칠렌클로라이드 130
Figure kpo00061
, 테트라히드로푸란 13
Figure kpo00062
의 혼합용매에 가하고 0
Figure kpo00063
로 냉각한 후에 트리에칠아민 8.5
Figure kpo00064
를 서서히 적가한다.
0
Figure kpo00065
∼±10
Figure kpo00066
에서 5시간 반응시킨 후 미반응 물질이 없음을 확인하고 승온하여 25
Figure kpo00067
에서 2-에칠헥사논산 13
Figure kpo00068
와 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 11g을 서서히 가한 후 결정이 석출되면 동온도에서 4시간 교반후 여과하고 아세톤 50
Figure kpo00069
로 세척후 40
Figure kpo00070
에서 진공감압하여 세포탁심 17.4g을 얻었다.(수율, 80.0%)
[비교예 5]
7-아미노세팔로스포란산 13g, MAEM 17g을 실온에서 메칠렌클로라이드 130
Figure kpo00071
, 메탄올 13
Figure kpo00072
의 혼합용매에 가하고 0
Figure kpo00073
로 냉각한 후에 트리에칠아민 8.5
Figure kpo00074
를 서서히 적가한다.
0
Figure kpo00075
∼±10
Figure kpo00076
에서 5시간 반응시킨 후 미반응 물질이 없음을 확인하고 승온하여 25
Figure kpo00077
에서 2-에칠헥사논산 13
Figure kpo00078
와 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 11g을 서서히 가한 후 결정이 석출되면 동온도에서 4시간 교반후 여과하고 아세톤 50
Figure kpo00079
로 세척후 40
Figure kpo00080
에서 진공감압하여 세포탁심 17.83g을 얻었다.(수율, 82.0%)
[비교예 6]
7-아미노세팔로스포란산 13g, MAEM 17g을 실온에서 메칠렌클로라이드 130
Figure kpo00081
, N,N-디메칠아세트아미드 13
Figure kpo00082
의 혼합용매에 가하고 0
Figure kpo00083
로 냉각한 후에 트리에칠아민 8.5
Figure kpo00084
를 서서히 적가한다.
0
Figure kpo00085
∼±10
Figure kpo00086
에서 5시간 반응시킨 후 미반응 물질이 없음을 확인하고 승온하여 25
Figure kpo00087
에서 2-에칠헥사논산 13
Figure kpo00088
와 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 11g을 서서히 가한 후 결정이 석출되면 동온도에서 4시간 교반후 여과하고 아세톤 50
Figure kpo00089
로 세척후 40
Figure kpo00090
에서 진공감압하여 세포탁심 18.92g을 얻었다.(수율, 87.0%)
[실시예 2]
실시예 1에서 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 11g 대신에 벤젠술포닉에시드 6.9g을 사용하여 세포탁심 20.3g을 얻었다(수율, 93.5%)
[실시예 3]
실시예 1에서 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 11g 대신에 메탄술포닉에시드 5.4g을 사용하여 세포탁심 20.1g을 얻었다.(수율, 92.5%)
[비교예 7]
실시예 1에서 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 11g 및 2-에칠헥사논산 13
Figure kpo00091
대신에 진한 염산 4.7
Figure kpo00092
를 사용하여 세포탁심 15.22g을 얻었다.(수율, 70.0%)
[실시예 4]
7-ACA 13g, MAEM 17g을 실온에서 메칠렌클로라이드 130
Figure kpo00093
, N-메칠아세트아미드 13
Figure kpo00094
의 혼합용매에 가하고 0
Figure kpo00095
로 냉각한 후에 트리에칠아민 9.0
Figure kpo00096
를 서서히 적가한다.
0
Figure kpo00097
∼±10
Figure kpo00098
에서 5시간 반응시킨 후 미반응 물질이 없음을 확인하고 승온하여 25
Figure kpo00099
에서 2-에칠헥사논산 13
Figure kpo00100
와 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 11g을 서서히 가한 후 결정이 석출되면 동온도에서 4시간 교반후 여과하고 아세톤 50
Figure kpo00101
로 세척후 40
Figure kpo00102
에서 진공감압하여 세포탁심 20.4g을 얻었다.(수율, 94%)
[실시예 5]
실시예 4에서 톨루엔술포닉에시드하이드레이트 11g 대신에 벤젠술포닉에시드 6.9g을 사용하여 세포탁심 20.3g을 얻었다.(93.5%)
[실시예 6]
실시예 4에서 톨루엔술포닉에시드하이드레이트 11g 대신에 벤젠술포닉에시드 5.4g을 사용하여 세포탁심 20.1g을 얻었다.(92.7%)
[실시예 7]
7-아미노-3-[(2,5-디히드로-2-메칠-6-히드록시-5-옥소-애즈-트라이진-3-일)-티오메칠]-3-세펨-4-카르복실산(7-ACT) 15g, MAEM 14.3g을 실온에서 메칠렌클로라이드 150
Figure kpo00103
, N,N-디메칠아세트아미드 15
Figure kpo00104
의 혼합용매에 가하고 0
Figure kpo00105
로 냉각한 후에 트리에칠아민 14
Figure kpo00106
를 서서히 적가한다.
0
Figure kpo00107
∼±10
Figure kpo00108
에서 5시간 반응시킨 후 미반응 물질이 없음을 확인하고 승온하여 25
Figure kpo00109
에서 2-에칠헥사논산 15
Figure kpo00110
와 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 13g을 서서히 가한 후 결정이 석출되면 동온도에서 4시간 교반후 여과하고 아세톤 60
Figure kpo00111
로 세척후 40
Figure kpo00112
에서 진공감압하여 세프트리악손 20.4g을 얻었다.(수율, 91.0%)
[실시예 8]
실시예 7에서 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 13g 대신에 벤젠술포닉에시드 9g을 사용하여 세프트리악손 20.2g을 얻었다.(수율 90.0%)
[실시예 9]
실시예 7에서 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 13g 대신에 메탄술포닉에시드 7g을 사용하여 세프트리악손 20.6g을 얻었다.(수율 92.0%)
[실시예 10]
7-ACT 15g, MAEM 15.0g을 실온에서 메칠렌클로라이드 150
Figure kpo00113
, N-메칠아세트아미드 15
Figure kpo00114
의 혼합용매에 가하고 0
Figure kpo00115
로 냉각한 후에 트리에칠아민 14.5
Figure kpo00116
를 서서히 적가한다.
0
Figure kpo00117
∼±10
Figure kpo00118
에서 5시간 반응시킨 후 미반응 물질이 없음을 확인하고 승온하여 25
Figure kpo00119
에서 2-에칠헥사논산 15
Figure kpo00120
와 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 13g을 서서히 가한 후 결정이 석출되면 동온도에서 4시간 교반후 여과하고 아세톤 60
Figure kpo00121
로 세척후 40
Figure kpo00122
에서 진공감압하여 세프트리악손 20.5g을 얻었다.(수율, 91.5%)
[실시예 11]
실시예 10에서 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 13g 대신에 벤젠술포닉에시드 9g을 사용하는 세프트리악손 20.72g을 얻었다.(수율 92,.5%)
[실시예 12]
실시예 10에서 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 13g 대신에 메탄술포닉에시드 7g을 사용하여 세프트리악손 20.6g을 얻었다.(수율 91.8%)
[실시예 13]
7-아미노-3-세펨-4-카르복실산(7-ACC) 15g, MAEM 28.0g을 실온에서 메칠렌클로라이드 150
Figure kpo00123
, N,N-디메칠아세트아미드 15
Figure kpo00124
의 혼합용매에 가하고 0
Figure kpo00125
로 냉각한 후에 트리에칠아민 11
Figure kpo00126
를 서서히 적가한다. 0
Figure kpo00127
∼±10
Figure kpo00128
에서 5시간 반응시킨 후 미반응 물질이 없음을 확인하고 승온하여 25
Figure kpo00129
에서 2-에칠헥사논산 18
Figure kpo00130
와 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 15g을 서서히 가한 후 결정이 석출되면 동온도에서 4시간 교반후 여과하고 아세톤 50
Figure kpo00131
로 세척후 40
Figure kpo00132
에서 진공감압하여 세프티족심 26.3g을 얻었다.(수율, 92.0%)
[실시예 14]
실시예 13에서 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 15g 대신에 벤젠술포닉에시드 11g을 사용하여 세프티족심 26.1g을 얻었다.(수율 91.0%)
[실시예 15]
실시예 13에서 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 15g 대신에 메탄술포닉에시드 9g을 사용하여 세프티족심 26.6g을 얻었다.(수율 93.0%)
[실시예 16]
7-ACC 15g, MAEM 27.0g을 실온에서 메칠렌클로라이드 150
Figure kpo00133
, N-메칠아세트아미드 15
Figure kpo00134
의 혼합용매에 가하고 0
Figure kpo00135
로 냉각한 후에 트리에칠아민 11.5
Figure kpo00136
를 서서히 적가한다. 0
Figure kpo00137
∼±10
Figure kpo00138
에서 5시간 반응시킨 후 미반응 물질이 없음을 확인하고 승온하여 25
Figure kpo00139
에서 2-에칠헥사논산 18
Figure kpo00140
와 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 15g을 서서히 가한 후 결정이 석출되면 동온도에서 4시간 교반후 여과하고 아세톤 50
Figure kpo00141
로 세척후 40
Figure kpo00142
에서 진공감압하여 세프티족심 26.3g을 얻었다.(수율, 91.7%)
[실시예 17]
실시예 16에서 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 15g 대신에 벤젠술포닉에시드 11g을 사용하여 세프티족심을 얻었다.(수율 90.0%)
[실시예 18]
실시예 16에서 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 15g 대신에 메탄술포닉에시드 11g을 사용하여 세프티족심을 얻었다.(수율 92.5%)
[실시예 19]
7-아미노-3[(5-카르복시메칠-4-메칠티아졸-2-일)티오메칠]-3-세펨-4-카르복실산(7-ATC) 20g, MAEM 17.5g을 실온에서 메칠렌클로라이드 200
Figure kpo00143
, N,N-디메칠아세트아미드 20
Figure kpo00144
의 혼합용매에 가하고 0
Figure kpo00145
로 냉각한 후에 트리에칠아민 16
Figure kpo00146
를 서서히 적가한다.
0
Figure kpo00147
∼±10
Figure kpo00148
에서 5시간 반응시킨 후 미반응 물질이 없음을 확인하고 승온하여 25
Figure kpo00149
에서 2-에칠헥사논산 20
Figure kpo00150
와 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 13g을 서서히 가한 후 결정이 석출되면 동온도에서 4시간 교반후 여과하고 아세톤 80
Figure kpo00151
로 세척후 40
Figure kpo00152
에서 진공감압하여 세포디짐 26.8g을 얻었다.(수율, 92.0%)
[실시예 20]
실시예 19에서 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 13g 대신에 벤젠술포닉에시드 7.2g을 사용하여 세포디짐 26.5g을 얻었다.(수율 91.0%)
[실시예 21]
실시예 19에서 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 13g 대신에 메탄술포닉에시드 5.4g을 사용하여 세포디짐 26.5g을 얻었다.(수율 90.8%)
[실시예 22]
7-ATC 20g, MAEM 19.0g을 실온에서 메칠렌클로라이드 200
Figure kpo00153
, N-메칠아세트아미드 20
Figure kpo00154
의 혼합용매에 가하고 0
Figure kpo00155
로 냉각한 후에 트리에칠아민 17.0
Figure kpo00156
를 서서히 적가한다. 0
Figure kpo00157
∼±10
Figure kpo00158
에서 5시간 반응시킨 후 미반응 물질이 없음을 확인하고 승온하여 25
Figure kpo00159
에서 2-에칠헥사논산 20
Figure kpo00160
와 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 13g을 서서히 가한 후 결정이 석출되면 동온도에서 4시간 교반후 여과하고 아세톤 80
Figure kpo00161
로 세척후 40
Figure kpo00162
에서 진공감압하여 세포디짐 27.0g을 얻었다.(수율, 92.5%)
[실시예 23]
실시예 22에서 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 13g 대신에 벤젠술포닉에시드 7.2g을 사용하여 세포디짐 26.7g을 얻었다.(수율 91.5%)
[실시예 24]
실시예 22에서 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 13g 대신에 메탄술포닉에시드 5.4g을 사용하여 세포디짐 26.5g을 얻었다.(수율 91.0%)
[실시예 25]
7-아미노-3[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메칠]-3-세펨-4-카르복실산(7-ATT) 20g, MAEM 22.0g을 실온에서 메칠렌클로라이드 200
Figure kpo00163
, N,N-디메칠아세트아미드 20
Figure kpo00164
의 혼합용매에 가하고 0
Figure kpo00165
로 냉각한 후에 트리에칠아민 9.0
Figure kpo00166
를 서서히 적가한다. 0
Figure kpo00167
∼±10
Figure kpo00168
에서 5시간 반응시킨 후 미반응 물질이 없음을 확인하고 승온하여 25
Figure kpo00169
에서 2-에칠헥사논산 18
Figure kpo00170
와 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 15g을 서서히 가한 후 결정이 석출되면 동온도에서 4시간 교반후 여과하고 아세톤 70
Figure kpo00171
로 세척후 40
Figure kpo00172
에서 진공감압하여 세프조남 28.6g을 얻었다.(수율, 92.0%)
[실시예 26]
실시예 25에서 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 15g 대신에 벤젠술포닉에시드 8.4g을 사용하여 세프조남 28.9g을 얻었다.(수율 93.0%)
[실시예 27]
실시예 25에서 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 15g 대신에 메탄술포닉에시드 5.1g을 사용하여 세프조남 28.0g을 얻었다.(수율 90.0%)
[실시예 28]
7-ATT 20g, MAEM 23.5g을 실온에서 메칠렌클로라이드 200
Figure kpo00173
, N-메칠아세트아미드 20
Figure kpo00174
의 혼합용매에 가하고 0
Figure kpo00175
로 냉각한 후에 트리에칠아민 10.0
Figure kpo00176
를 서서히 적가한다. 0
Figure kpo00177
∼±10
Figure kpo00178
에서 5시간 반응시킨 후 미반응 물질이 없음을 확인하고 승온하여 25
Figure kpo00179
에서 2-에칠헥사논산 18
Figure kpo00180
와 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 15g을 서서히 가한 후 결정이 석출되면 동온도에서 4시간 교반후 여과하고 아세톤 70
Figure kpo00181
로 세척후 40
Figure kpo00182
에서 진공감압하여 세프조남 28.8g을 얻었다.(수율, 92.5%)
[실시예 29]
실시예 28에서 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 15g 대신에 벤젠술포닉에시드 8.4g을 사용하여 세프조남 28.9g을 얻었다.(수율 92.8)
[실시예 30]
실시예 28에서 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 15g 대신에 메탄술포닉에시드 5.1g을 사용하여 세프조남 28.8g을 얻었다.(수율 92.6%)
[실시예 31]
7-아미노-3[(2-푸라닐카르보닐)티오메칠]-3-세펨-4-카르복실산(7-ATZ) 10g, MAEM 11.0g을 실온에서 메칠렌클로라이드 100
Figure kpo00183
, N,N-디메칠아세트아미드 10
Figure kpo00184
의 혼합용매에 가하고 0
Figure kpo00185
로 냉각한 후에 트리에칠아민 6.0
Figure kpo00186
를 서서히 적가한다. 0
Figure kpo00187
∼±10
Figure kpo00188
에서 5시간 반응시킨 후 미반응 물질이 없음을 확인하고 승온하여 25
Figure kpo00189
에서 2-에칠헥사논산 13
Figure kpo00190
와 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 12g을 서서히 가한 후 결정이 석출되면 동온도에서 4시간 교반후 여과하고 아세톤 50
Figure kpo00191
로 세척후 40
Figure kpo00192
에서 진공감압하여 세프티오퍼 14.2g을 얻었다.(수율, 90.8%)
[실시예 32]
실시예 31에서 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 12g 대신에 메탄술포닉에시드 5.2g을 사용하여 세프티오퍼 14.1g을 얻었다.(수율 91.4%)
[실시예 33]
실시예 31에서 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 12g 대신에 메탄술포닉에시드 5.2g을 사용하여 세프티오퍼 14.1g을 얻었다.(수율 91.4%)
[실시예 34]
7-ATZ 10g, MAEM 12.5g을 실온에서 메칠렌클로라이드 100
Figure kpo00193
, N-메칠아세트아미드 10
Figure kpo00194
의 혼합용매에 가하고 0
Figure kpo00195
로 냉각한 후에 트리에칠아민 7.5
Figure kpo00196
를 서서히 적가한다. 0
Figure kpo00197
∼±10
Figure kpo00198
에서 5시간 반응시킨 후 미반응 물질이 없음을 확인하고 승온하여 25
Figure kpo00199
에서 2-에칠헥사논산 13
Figure kpo00200
와 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 12g을 서서히 가한 후 결정이 석출되면 동온도에서 4시간 교반후 여과하고 아세톤 50
Figure kpo00201
로 세척후 40
Figure kpo00202
에서 진공감압하여 세프티오퍼 14.3g을 얻었다.(수율, 92.8%)
[실시예 35]
실시예 34에서 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 12g 대신에 벤젠술포닉에시드 7g을 사용하여 세프티오퍼 14.0g을 얻었다.(수율 90.8%)
[실시예 36]
실시예 34에서 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트 12g 대신에 메탄술포닉에시드 5.2g을 사용하여 세프티오퍼 14.2g을 얻었다.(수율 92.0%)

Claims (4)

  1. 하기 일반식(II)의 7-아미노세팔로스포란산 유도체와 하기 일반식(III)의 활성 에스테르를 염기 존재하에 용매 중에서 아실화 반응시켜 하기 일반식(I)의 세펨유도체를 제조하는 방법에 있어서, 상기 아실화 반응은 메칠렌클로라이드와 N,N-디메칠아세트아미드 혹은 N-메칠아세트아미드의 20 : 1 내지 1 : 20 부피비의 혼합 용매중에서 0
    Figure kpo00203
    ∼±10
    Figure kpo00204
    의 온도에서 1시간 내지 6시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00205
    Figure kpo00206
    Figure kpo00207
    상기 식중, R은 다음의 (1)-(6)으로 이루어진 군에서 선택된 하나의 작용기이다. (1) CH2OCOCH3, (2)
    Figure kpo00208
    (3) 수소 원자, (4)
    Figure kpo00209
    (5)
    Figure kpo00210
    (6)
    Figure kpo00211
  2. 제1항에 있어서, 상기 아실화 반응 용매는 메칠렌클로라이드와 N,N-디메칠아세트아미드 혹은 N-메칠아세트아미드의 10 : 1 내지 1 : 10 부피비의 혼합용매 임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 염기로는 트리에칠아민을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 아실화 반응에 의해 얻어진 일반식(I)의 화합물을 톨루엔술포닉에시드모노하이드레이트, 벤젠술포닉에시드 및 메탄술포닉에시드로 이루어진 군에서 선택된 1종의 산과 2-에칠헥사논산과의 혼합물을 이용하여 중화하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
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