SU622409A3 - Способ получени 7- -аминоацетамидоцефалоспорановой кислоты - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ -АМИНОЛЦЕТАМИДОЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ имеет указанные значени , R -С.-Сд.апк;оксигру11па, с последукщим удалением аминоблокн рующей группы дл  получени  соединени  обшей формулы (Ц-CHLtOWM COOlli где Q и {, имеет указанные значени  и Й- дикарбонильного соединени  формулы сн си-снсот,;,(v; где 2 имеет указанные значени , и выделением целевого продукта. К реакцион ной смеси после удалени  аминоблокируюшей группы добавл ют гидразин или семикарбазид в количественном соотношении от 0,7:1 до 2:1 к И -дикарбонильному соединегшю. Реакцию ацилировани  провод т в дипол рном апротонном растворителе, в частности в диметилформамиде (ДМФА) или аыетонитриле. Процесс ацилировани  обычно провод т при температуре от -15 до -5О°С. Предпочтительными эфирами 7-аминоцефалоспорин-4-карбоновой кислоты  вл ютс  соединени  общей q;opмyлы 11 и их соп , в частности хлоргидрат и тозилат , лучшим  вл етс  п-нитробензиловый эфир 7-аминодезацетоксицефалоспораноВОЙ КИСЛОТЫ. Блокирующую аминогруппу отщепл ют по известному методу, например кислотЩзШ гииролизом с использованием разбавленной уксусной кислоты или сол ной кислоты. Предложенный способ предпочтительно примен етс  в процессе получени  дефалоспоринового антибиотика, известного под названием цефалексина.. Пример.; В колбу емкостью 1 л, со держащую ДМФА метилформамид, при . О С добавл ют 24,8 г натрий - W -{2чметоксикарбонил-1- 1етилвинил ) r-D -фенилглицина, полученного из натрий Р-«С- | )енилглицина и метилацетоацетата Смесь охлаждают до -40 С, добавл ют 7,5 мл метилхлорформата и 0,26 мл ди метилбензиламина, перемешивают 25 ми . добавл ют 32,8 г хлоргидрата п-нитробензил-7-аминодеаацетоксицефалоспорана та и в течение 2О мин 12,1 мл триэтил амина и, 14О мл ДМФА, Смесь перемешивают 2 ч при температуре от -25 до -35 С, нагревают до О С и добавл ют 32 мл воды. В конечный раствор ввод т 54 мл сол ной кислоты и добавл ют 21,8 г цинка в виде отдельных порций в течение 5 мин, поддержива  температуру 5-10 С, Далее добавл ют дополнительно 35 мл сол ной кислоты и раствор перемешивают 7 ч при 15-2О°С. Триэтиламином довод т рН до 3,3 и добавл ют 9,5 г хлоргидрата семикарбазида , затем дополнительным количеством триэтиламина рН . смеси довод т вновь до 3, перемешивают ЗО мин при рН 3. рН конечной смеси постепенно довод т в течение 4 ч до 6,8, добавл   триэтиламин , причем в тот момент, когда рН достигнет 4,5, в смесь ввод т затравочные кристаллы. Высадившийс  в осадок цефалексин отфильтровывают, промывают 2ОО мл ДМФА и получают чистый продукт с выходом 75%. При мер 2. Повтор ют процесс примера 1, но стадию добавлени  хлоргидрата семикарбазида исключают. Выход иефалексина снижаетс  до 48-52%, ПримерЗ. Процесс примера 1 повтор ют , но вместо хлоргидрата семикарбазида используют 4,26 г гидразингидрата. После добавлени  гидразингидрата рН повышаетс  с 4,5 до 5,0. Смесь обрабатывают затравочными кристаллами и перемешивают 30 мин. После этого аналогично примеру1 рН постепенно повышают цо 6,8, выпавший в осадок цефалексин отфильтровывают, промывают ДМФА и выцел ют с выходом 70-75%. Пример 4.Процесс примера 1 повтор ют , но при этом натрий - )J -{2-метоксиарбонил-1-метилвинил )-1}-(х( -фенилглицин замен ют натрий - W -{2-метоксикарбонил-1-метилвинил )-1)-06 -циклогекс1 ,4-диенилглицином. Процесс провод т присутствии семикарбазида, выход цефадина высокий. Формула и 3 обретени  1. Способ получени  7-сС-аминоацетамицоцефапоспорановой кислоты общей формулы . Q-CHCOHM-I--f (I) где Q - фенил или 1,4-циклогексадиенил, взаимодействием соединени  общей формулы , ()

гае - II -нитробензил, It -метоксибензил , нзил,

в безводном органическом растворителе при температуре от -15 до -5О°С с активированной формой -вминоуксусной кислоты общей формулы

«(-Снсоон

,

NuCmdHCOKa (ui)

Нз

где Q имеет указанные значени ;

- С -С -алкоксил, с послецуюищм удалением аминоблокирук шей группы дл  получени  соединени  обше формулы

$

fl -CHCOHK (IV)

7-i

СНз NHa COORj

где Q н fc. имеет указанные значени , и -дикарбошшьного соединени  формулы

(V)

CHjCHi

СНСОТ,

где Pj имеет указанные значени , и выделением соединени  формулыТ, о т - личающийс  тем, что, с целью повышени  выхода продукта, к реакционной смеси после удалени  аминоблокирующей группы добавл ют гидразин или семикарбазид в количественном соотношении от 0,7:1 до 2:1 к (Ь -дикарбонильному соединенню.

Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе;

1. Патент ГДР № 101165, кл 12 р 4/01. 07,09.72.