KR100572520B1 - 세펨 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

항생제로서 유용한 세펨 유도체를 고품질 및 고수율로 합성할 있는 세펨 유도체의 신규한 제조방법이 개시된다. 상기 세펨 유도체의 제조방법은 3차 아민 염기의 존재 하에서, 7-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트 유도체와 아미노티아졸 유도체를 알코올, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매와 메틸렌클로라이드의 혼합용매 중에서 아실화 반응시키는 단계; 및 상기 반응의 반응액에 산성화제를 첨가하여 반응액의 pH를 1이하로 조절하는 단계를 포함한다.

항생제, 세펨 유도체, 3차 아민 염기, 메틸렌클로라이드, 알코올, 산성화제

Description

세펨 유도체의 제조방법{Method for producing cephem derivatives}

본 발명은 세펨(cephem) 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 항생제로서 유용한 세펨 유도체를 고품질 및 고수율로 합성할 있는 세펨 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

하기 화학식 3으로 표시되는 세펨 유도체는 베타 락타마제에 대하여 안정하고 광범위한 항균력을 갖는 주사용 항생제로서 유용한 화합물이다. 이와 같은 세펨 유도체는, 특정 반응 용매 및 염기 조건 하에서, 하기 화학식 1로 표시되는 7-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트 유도체, 7-아미노세팔로스포란산 유도체 등을 하기 화학식 2로 표시되는 활성화된 아미노티아졸 유도체와 반응시켜, 아실화를 수행함으로써 제조되어 왔으며, 이와 같은 방법은 예를 들어 미국 특허 제4,427,674호, 제4,278,793호, 제4,868,295호, 유럽특허 제226,093호, 한국특허 등록 제1217558호 등에 공지되어 있다.

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

상기 화학식들에서, R은 H 또는

를 나타나고, Me는 메틸기를 나타낸다.

본 발명의 목적은 반응 완료 후, 반응물의 추출, 분리, 탈색 등의 추가적인 처리 공정 없이, 단일 반응기에서 상기 화학식 3으로 표시되는 세펨 화합물의 염산염을 고품질 및 고수율로 얻을 수 있는 세펨 유도체의 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 3차 아민 염기의 존재 하에서, 하기 화학식 1로 표시되는 7-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트 유도체와 하기 화학식 2로 표시되는 아미노티아졸 유도체를 알코올, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매와 메틸렌클로라이드의 혼합용매 중에서 아실화 반응시키는 단계; 및 상기 반응의 반응액에 산성화제를 첨가하여 반응액의 pH를 1이하로 조절하는 단계를 포함하는 세펨 유도체의 제조방법을 제공한다.

상기 화학식들에서, R은 H 또는

를 나타나고, Me는 메틸기를 나타낸다.

여기서, 상기 산성화제를 첨가하는 반응의 전 또는 후에, 에스테르류, 케톤류, 알코올류 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 용매를 더욱 투입하는 것이 바람직하며, 상기 산성화제는 염산, 황산, 초산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 이들의 혼합물이고, 상기 3차 아민 염기는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민 또는 이들의 혼합물인 것이 바람직하다.

이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 따라 상기 화학식 3의 세펨 유도체를 제조하기 위해서는, 먼저 화학식 1로 표시되는 7-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트 유도체와 화학식 2로 표시되는 아미노티아졸 유도체를 반응시킨다. 상기 반응에서는 반응 용매의 선정이 매우 중요하며, 구체적으로 알코올, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매와 메틸렌클로라이드의 혼합용매를 반응 용매로 사용하고, 바람직하게는 메틸렌클로라이드/알코올 또는 메틸렌클로라이드/알코올/물의 혼합용매를 반응 용매로 사용한다. 상기 메틸렌클로라이드 용매의 사용량은 상기 7-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트 유도체의 중량 : 메틸렌클로라이드 용매의 부피가 1 : 1 내지 1 : 50(v/w)인 것이 바람직하고, 1 : 2 내지 1 : 20(v/w)이면 더욱 바람직하다. 여기 서 상기 7-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트 유도체 1중량(g)에 대한 메틸렌클로라이드 용매의 사용량이 1부피(ml) 미만인 경우에는 반응성이 저하되어 수율이 감소되는 문제가 있고, 50부피(ml)를 초과하면 사용되는 용매의 양, 즉 메틸렌클로라이드와 알코올 등의 양이 증가되어 공업적으로 생산성이 떨어지는 문제가 있다. 상기 메틸렌클로라이드와 혼합되는 알코올 용매의 사용량은 메틸렌클로라이드 : 알코올 용매가 10 : 0.2 ~ 20(v/v)인 것이 바람직하고, 10 : 0.5 ~ 10(v/v)이면 더욱 바람직하다. 여기서, 알코올의 사용량이 너무 작으면 반응성이 저하되어, 목적물의 순도 및 수율이 저하되며, 알코올의 사용량이 너무 많으면 부반응이 발생하여, 반응 색상이 붉어지고 순도가 저하되는 문제가 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 알코올 용매로는 탄소수 1 내지 4의 저급알코올, 예를 들면 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올을 사용할 수 있다. 또한 상기 혼합 용매가 물을 포함할 경우, 물의 혼합 비율은 알코올의 부피 대비 2배를 넘지 않는 범위에서 사용하는 것이 바람직하다. 만일 사용되는 물의 양이 2배 이상이면 용해도가 증가하지만, 반응액이 두개의 층으로 분리되어 반응성이 떨어지고 부반응이 발생하는 단점이 있다.

상기 반응의 반응온도는 통상 -30 내지 50℃이고, 바람직하게는 -10 내지 10℃이며, 반응 pH는 4 내지 12이고, 바람직하게는 6 내지 8이다. 상기 반응은 3차 아민 염기의 존재 하에서 수행되며, 이와 같은 3차 아민으로는 트리메틸아민, 트리 에틸아민, 트리부틸아민 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 트리에틸아민을 사용하면 더욱 바람직하다. 상기 반응에 있어서, 반응 온도가 -30℃ 미만이면 반응 속도가 과도하게 느려지고, 50℃를 초과하면 부반응의 발생 우려가 있다. 또한 반응 pH가 4 미만이면 반응성이 현저히 저하되고, 12를 초과하면 부반응이 생성되어 순도 및 수율이 저하된다.

이와 같이 7-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트 유도체와 아미노티아졸 유도체를 반응시켜, 아실화 반응을 수행한 후, 산성화제를 첨가하여 반응액의 pH를 1이하로 조절함으로서, 화학식 3으로 표시되는 목적 화합물을 제조한다. 이때 사용되는 산성화제로는 염산, 황산 등의 무기산, 초산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등의 유기산을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 염산을 사용한다. 이와 같은 산성화 반응의 반응온도는 -30 내지 50℃, 바람직하게는 -10 내지 30℃이고, 반응 pH는 0 내지 2, 바람직하게는 0.3 내지 1.0이다. 상기 반응에 있어서, 반응 온도가 -30℃ 미만이면 결정 크기가 매우 작아 여과성이 떨어지는 문제점이 있고, 50℃를 초과하면 부반응이 발생하여 수율이 저하될 우려가 있다. 또한 반응 pH가 너무 낮으면 투입되는 산성화제가 과도하게 많아지고 수율이 저하되며, 2를 초과하면 화합물의 순도 및 색상이 떨어지는 문제점이 있다.

본 발명에 있어서, 산성화 반응의 전 또는 후에 유기 용매를 추가로 투입하여, 목적물의 수율을 증가시킬 수 있다. 이때 사용되는 유기 용매로는 에틸아세테 이트 등의 에스테르류, 아세톤 등의 케톤류, 메탄올 등의 알코올류 또는 이들의 혼합물로 이루어진 용매를 사용할 수 있으며, 이들 유기 용매는 목적물의 결정화를 촉진시킨다. 이와 같은 유기 용매의 사용량은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 대비 통상 1 내지 50배(v/w)이고, 바람직하게는 2 내지 20배(v/w)이다. 만일 상기 유기 용매의 사용량이 50배를 초과하면 반응액 내의 목적물 함량이 불필요하게 저하되고, 1배 미만이면 수율이 떨어진다.

본 발명에 따른 세펨 유도체의 제조방법은 부반응이 적은 조건에서 아실화 반응을 수행하고, 반응 완료 후 추출, 분리, 탈색으로 인해 발생하는 여과 공정 등이 필요 없을 뿐만 아니라, 저품질의 7-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트 유도체를 원료로 사용하더라도 고순도 및 고수율로 목적 화합물을 제조할 수 있다.

이하, 실시예에 의거하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

화학식 1(R=H)의 7-아미노-3-세펨-4-카르복실산 10g과 화학식 2의 2-머캅토벤조티아졸-2-(2-아미노-4-일)-2-메톡시이미노아세테이트 22g을 메틸렌클로라이드 70ml와 메탄올 20ml의 혼합 용액에 넣고 교반하고, 0℃로 냉각한 다음, 트리에틸아민 8ml를 30분간 적가하였다. 반응물을 5 내지 10℃에서 4시간 동안 반응시킨 후, 반응이 완료되면 아세톤 100ml을 넣고, 염산을 서서히 적가하면 결정이 석출되며, 추가로 염산을 투입하여 pH를 0.5로 유지시켰다. 염산 적가 후, 반응액을 5℃로 냉각시키고 1시간 교반한 다음, 석출된 결정물을 여과하고, 아세톤 100ml로 세척한 다음, 40℃에서 4시간 동안 감압 건조하여 백색 결정의 세프티족심 염산염(수율: 93.4%, 색상: 백색)을 얻었다.

[비교예 1]

염산을 이용하여 pH를 2 내지 3으로 유지시킨 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 진행한 다음, 석출된 결정물을 여과하고 아세톤 100ml로 세척하고, 40℃에서 4시간 동안 감압 건조하여 세프티족심(수율: 93%, 색상: 미황색)을 얻었다.

[실시예 2]

화학식 1(R=

)의 7-아미노-3[(5-카르복시메틸-4-메틸티아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 20g과 화학식 2의 2-머캅토벤조티아졸-2-(2-아미노-4-일)-2-메톡시이미노아세테이트 21.48g을 메틸렌클로라이드 140ml와 메탄올 20ml의 혼합 용액에 넣고 교반하고, 0℃로 냉각한 다음, 트리에틸아민 15ml를 30분간 적가하였다. 반응물을 5 내지 10℃에서 4시간 동안 반응시킨 후, 반응이 완료되면 아세톤 200ml을 넣고, 염산을 서서히 적가하면 pH=4 부근에서 결정이 석출되며, 추가로 염산을 투입하여 pH를 0.5로 유지시켰다. 염산 적가 후, 반응액을 5℃로 냉각시키고 1시간 교반한 다음, 석출된 결정물을 여과하고, 아세톤 200ml로 세척하고, 40℃에서 4시간 동안 감압 건조하여 백색 결정의 세포디짐 염산염(수율: 91%, 색상: 백색)을 얻었다.

[비교예 2]

염산을 이용하여 pH를 2 내지 3으로 유지시킨 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 반응을 진행한 다음, 석출된 결정물을 여과하고 아세톤 200ml로 세척하고, 40℃에서 4시간 동안 감압 건조하여 세포디짐(수율: 91.3%, 색상; 미황색)을 얻었다.

이상 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조된 세펨 유도체는 종래의 세펨 유도체보다 색상 등 품질 및 수율 면에서 뛰어날 뿐만 아니라, 본 발명의 방법은 반응 완료 후, 반응물의 추출, 분리, 탈색 등의 처리 공정 없이, 단일 반응기에서 최종 목적물을 얻을 수 있으므로, 공업적 대량 생산에 용이한 장점이 있다.

Claims (5)

1. 3차 아민 염기의 존재 하에서, 하기 화학식 1로 표시되는 7-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트 유도체와 하기 화학식 2로 표시되는 아미노티아졸 유도체를, 메틸렌클로라이드와 메탄올이 10 : 0.2~20 (v/v)의 비율로 혼합된 혼합용매 중에서 아실화 반응시키는 단계;

   상기 아실화 반응의 반응액에, 상기 화학식 1의 7-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트 유도체 대비 1 내지 50배(v/w)의 아세톤을 투입하는 단계; 및

   상기 반응의 반응액에 염산을 첨가하여 반응액의 pH를 1이하로 조절하는 단계를 포함하는 하기 화학식 3의 세펨 유도체 염산염의 제조방법.

   [화학식 1]

   

   [화학식 2]

   

   [화학식 3]

   

   상기 화학식들에서, R은 H 또는

   

   를 나타나고, Me는 메틸기를 나타낸다.
2. 삭제
3. 삭제
4. 삭제
5. 제1항에 있어서, 상기 3차 아민 염기는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 세펨 유도체 염산염의 제조방법.