KR20020013615A

KR20020013615A - 세팔로스포린계 항생제 중간체 신규 제조방법

Info

Publication number: KR20020013615A
Application number: KR1020000046554A
Authority: KR
Inventors: 홍청일; 신희종; 강태원; 심성보; 신재욱; 송현남
Original assignee: 김용규; 주식회사종근당
Priority date: 2000-08-11
Filing date: 2000-08-11
Publication date: 2002-02-21
Also published as: KR100388108B1

Abstract

본 발명은 세팔로스포린계 항생제 제조를 위하여 사용되는 화학식 (1)의 중간체 화합물의 제조방법에 관한것이다. 상세하게는 7β-아미노-3-[5-(메틸-1,2,3,4-테트라졸일)티오메틸]-△₃-세펨-4-카복실산의 아민기와 카르복실산의 반응 중 1,3-비스(트리메틸실릴)우레아를 사용하여 직접 실릴화하고, D-α-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라진 카르복시아미도)-β-(s)-하이드로부틸산을 디메틸아세트아미드와 포스포러스옥시클로라이드로 활성화하여 얻어진 화합물과 아실화 반응시킴으로서 화학식 (1)의 화합물을 얻는 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 제조방법으로 △₂이성체 및 부산물 등의 생성없이 고순도, 고수율로 목적화합물을 합성할 수 있다.

화학식 1

Description

세팔로스포린계 항생제 중간체 신규 제조방법{New process for producing intermediates of cephalosporin antibiotics}

본 발명은 경구투여에 적합한 세팔로스포린 화합물의 제조를 위해 유용한 중간체로 사용되는 하기 화학식 (1)의 화합물 제조방법에 관한 것이다. 특히, 화학식 (1)의 화합물은 3세대 경구용 항생제인 화학식 (2)의 세프부페라존을 제조하기 위해 사용되는 유용한 중간체 물질이다.

화학식 (1)의 중간체 화합물의 제조방법이 선행특허 US -4,263,292에 보고되어 있다. 상기 선행특허에 의하면, D-α-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라진 카르복시아미도)-β-(s)-하이드로부틸산(화학식 3, 이하 2-EDPT라함)과 디페닐메틸-7β-아미노-3-[5-(메틸-1,2,3,4-테트라졸일)티오메틸]-△₃-세펨-4-카복실레이트(화학식 4)를 1-메틸 몰포린 염기하에서 반응시켜 화학식 (1)의 중간체 화합물을 제조하였다.

상기 선행특허에 있어서, 화학식 (4) 화합물은 화학식 (5)의 7β-아미노-3-[5-(메틸-1,2,3,4-테트라졸일)티오메틸]-△₃-세펨-4-카복실산(이하 7-TMCA라함)의 카르복실산에 알킬화반응을 실시한 후 분리하여 출발물질로 사용하게 되는데, 이 방법은 비경제적일 뿐만 아니라, 알킬화반응 과정에서 생성되는 △₂이성체 생성을 억제할 수 없다. 또한, 아실화 반응 과정에서도 하기 화학식 (6)의 △₂이성체 및 하기 화학식 (7), 화학식 (8)과 같은 부산물 또는 β-락탐 고리의 분해로 인한 다량의 부산물이 생성되는 등 많은 문제점을 가지고 있다. 이러한 부산물들은 실제 수율을 감소시키며, △₂이성체의 경우 분리가 매우 어려워 정제공정에 커다란 지장을 줄 뿐 아니라 최종 목적화합물인 세프부페라존의 제조과정에도 부작용을 초래한다.

본 발명자들은 하기 화학식 (5)의 화합물(이하 7-TMCA라함)을 직접 출발물질로 사용하고 △₂이성체 및 부산물 등의 생성없이 목적화합물을 제조할 수 있는 방법을 개발하고자 노력하였다.

본 발명자들은 다양한 연구의 결과를 기초로 하여 화학식 (5)의 화합물의 아민기와 카르복실산을 하기 화학식(9)의 1,3-비스(트리메틸실릴)우레아(이하 BSU라함)를 사용하여 반응중에 직접 실릴화하고, 화학식(3)의 화합물을 활성화하여 얻은 화학식 (11)의 화합물과 아실화 반응시켜 화학식(1)의 중간체 화합물을 제조함으로서, 상기 선행기술의 제조방법에서 야기되는 부반응에 의한 △₂이성체 및 이로 인한 여러 부산물의 생성을 억제하여 최종 생성물의 수율과 순도를 현저히 높일 수 있고 경제적인 이점을 제공할 수 있다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 a) 하기 화학식 (5)의 7-TMCA를 화학식(9)의 BSU를 사용하여 실릴화하여 화학식 (10)을 제조하는 단계,

b) 하기 화학식 (3)의 2-EDPT를 디메틸아세트아미드와 포스포러스옥시클로라이드에 의해 활성화 시켜 화학식 (11)의 화합물을 제조하는 단계 및

c) 상기의 반응단계 a)와 b)로부터 제조된 화학식 (10)의 화합물과화학식(11)의 화합물을 아실화 반응시켜 하기 화학식 (1)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 (1)의 제조방법에 관한 것이다.

(R= 수소 또는 트리메틸실릴기)

화학식 (5)의 7-TMCA를 실릴화 하기 위하여 사용하는 BSU의 양은 1∼ 2.5당량이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1.9∼ 2.1당량이다. 반응온도는 10∼ 80℃가 바람직하고 더욱 바람직하게는 20∼ 35℃이며, 반응시간은 30분 내지 24시간이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1시간 내지 5시간이다.

화학식 (3)의 2-EDPT의 활성화 과정에서의 디메틸아세트아미드의 사용량은 1∼ 3당량이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 1∼ 1.3당량이다. 포스포러스옥시클로라이드의 사용량은 1∼ 3당량이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 1.0∼ 1.5당량이다. 반응온도는 10∼ 30℃가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 23∼ 28℃이다. 반응시간은 2∼ 3시간이 바람직하다.

화학식 (3)의 2-EDPT의 활성화 반응을 수행하기 전 트리메틸실릴클로라이드와 트리에틸아민으로 실릴화를 먼저 선행할 수 있다. 이때 트리메틸실릴클로라이드의 양은 1∼ 2당량이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 1.1∼ 1.5당량이다. 트리에틸아민의 양은 1∼ 3당량이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 1.5∼ 2.5당량이다. 반응온도는 -5∼ 40℃가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 5∼ 15℃이다. 반응시간은 1분 내지 2시간이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 20분 내지 40분이다.

화학식 (1)의 화합물을 합성하는 아실화 반응의 반응시간은 1분 내지 1시간이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 15분이다. 반응온도는 -30∼ 50℃가 바람직하다.

화학식 (1)의 화합물의 결정화에 사용되는 알콜은 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, t-부틸알콜 등이 바람직하고, 에탄올이 더 바람직하다. 알콜 사용량은 1∼ 2당량이 바람직하다. 결정화에서 산은 바람직하게는 염산 또는 황산을 사용하며, 더욱 바람직하게는 염산을 사용한다. 사용량은 1∼ 5당량이다. 결정화 온도는 30∼ 40℃가 바람직하며, 시간은 30분내지 24시간이 바람직하다.

상기 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 주지 않는 용매의 존재하에서 수행하며 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 아세톤 중에서 선택된 어느 하나의 용매 또는 둘 이상의 혼합용매가 사용될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄을 사용한다.

본 발명자들은 본 발명을 완성하기 위하여 여러 가지 실험을 수행하였다.

우선 7-TMCA의 4번 위치의 카르복실산과 7번 위치의 아민기에 실릴화 과정을 반응 중 직접 실시한 후, 2-EDPT를 활성화시켜 얻은 화합물과 아실화 반응을 거쳐 화학식 (1)의 화합물을 합성하였다. 그러나 이 방법은 실릴화 과정에서 △₂이성체가 5∼ 10%까지 생성된다는 것을 고속 액체크로마토그래피법(HPLC)으로 분석한 결과 확인하였으며, 이것은 이후 아실화 과정에서도 새로운 부산물의 생성 및 낮은 수율의 원인이 되었다는 것을 알게 되었다.

따라서 여러 가지 실릴화제를 적용해 본 결과, N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드의 경우는 반응 중 △₂이성체가 5∼ 6%까지 생성되었으며, 헥사메틸디실라잔의 경우에는 6∼ 8%까지 이성체가 생성되었다. 최종적으로 얻은 화학식 (1)의 정제 과정 후에도 △₂이성체가 계속 잔류함을 확인하였다.

이 실험 결과로 △₂이성체의 생성을 억제하고 이로 인해 생성되는 부산물을 제거함으로써 궁극적으로 최종 화합물을 높은 수율로 얻기 위해서는 효과적인 실릴화 방법을 개발하는 것이 매우 중요한 과제임을 알 수 있었다.

계속적인 연구 결과, 화학식 (5)의 7-TMCA를 화학식 (9)의 BSU를 사용하여 실릴화할 경우 △₂이성체가 반응중에 0.05% 미만으로 거의 생성되지 않으며, 이후 2-EDPT와의 아실화 반응에서도 부산물 없이 높은 수율로 최종 화합물을 얻을 수 있었다

이하 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본발명의 범위가 실시예에 의하여 국한되는 것은 아니다.

실시예 1

7-[[(2R,3S)-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카르보닐]아미노-3-하이드록시부티릴]아미노-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오]메틸-△ ₃ -세펨-4-카르복실산의 합성.

1. 2-EDPT의 활성화

디클로로메탄250 ℓ에 트리에틸아민 22.2 ℓ를 넣고 5℃로 냉각한 후, 2-EDPT 45.85 kg를 5∼ 9℃로 유지하면서 20∼ 30분 동안에 걸쳐서 서서히 첨가하여2-EDPT을 완전히 용해하였다. 트리메틸실릴클로라이드 21.23 ℓ를 10분에 걸쳐서 서서히 적가 시키고 17∼ 19℃에서 30분동안 교반하였다. 반응물의 온도를 15℃로 냉각한 후 디메틸아세트아미드 29.7 ℓ를 첨가하였다. 포스포러스옥시클로라이드 14.6 ℓ를 20∼ 25℃에서 40분 동안에 걸쳐서 서서히 적가하고 기벽에 묻어있는 포스포러스옥시클로라이드를 디클로로메탄2 ℓ로 씻었다. 23∼ 25℃에서 2시간동안 교반 후 -24℃로 냉각시켰다.

2. 7-TMCA의 실릴화 반응

디클로로메탄500 ℓ에 7-TMCA 50 kg을 넣고 1,3-비스(트리메틸실릴)우레아 65.25 kg을 실온에서 첨가한 후, 20∼ 30분간에 걸쳐서 서서히 가열하여 35℃를 유지하도록 하였다. 25℃에서 3시간동안 교반 시키고 다시 -11℃로 냉각시켰다.

3. 아실화 반응

실릴화된 7-TMCA용액에 활성화된 2-EDPT를 첨가하고 -10∼ -15℃에서 10분동안 교반한 후 반응물 0.1 ㎖를 취하여 HPLC로 반응 진행정도를 확인하였다. 5℃로 냉각된 물 700 ℓ를 반응물에 넣고 3분 동안 강 교반하고, 5∼ 10분 동안 방치한 후 층을 분리하여 유기층을 규조토로 여과하고 디클로로메탄80 ℓ로 씻었다. 이렇게 얻어진 용액에 에탄올 18.3 ℓ를 넣고 35℃로 가열하였다. 여기에 37% HCl 0.3 ㎖를 가하고 결정화하였다. 침전된 물질을 여과하고 감압 건조하여 표제 화합물86.5 ㎏을 얻었다.

수율 : 95%

¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz) δ: 1.0∼1.8(m, 6H, C(CH₃)₂), 3.38∼3.42(q, 2H, -CH₂-), 3.50∼3.61(m, 2H, N-CH₂-), 3.60∼3.74(q, 2H, -CH₂-), 3.90∼3.95(m, 2H, -CH₂-N), 3.94(s, 3H ,N-CH₃), 4.0∼4.1(m, 2H, -CH₂-S), 4.2∼4.3(m, 1H, HO-CH-), 4.2∼4.3(m, 1H, -NH-CH-), 5.0∼5.1(d, 1H, -CH-S), 5.7∼5.8(m, 1H, -CH-), 8.95∼8.98(d, 1H, 아미드), 9.20∼ 9.29(d, 1H, 아미드)

HPLC 분석 : Assay; 99.4%, △₂; 0.03%

비교예 1

7-[[(2R,3S)-2-[4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카르보닐]아미노-3-하이드록시부티릴]아미노-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오]메틸-△ ₃ -세펨-4-카르복실산의 합성

1. 2-EDPT 의 활성화

디클로로메탄50 ℓ에 트리에틸아민 4.44 ℓ를 넣고 5℃로 냉각한 후 2-EDPT 9.17 kg를 5∼ 9℃를 유지하면서 20∼ 30분 동안에 걸쳐서 서서히 첨가하고 2-EDPT 을 완전히 용해하였다. 트리메틸실릴클로라이드 4.24 ℓ를 10분에 걸쳐서 서서히 적가하고 17∼ 19℃에서 30분동안 교반하였다. 반응물의 온도를 15℃로 냉각한 후디메틸아세트아마이드 5.94 ℓ를 첨가하였다. 포스포러스옥시클로라이드 2.92 ℓ를 20∼ 25℃에서 40분 동안에 걸쳐서 서서히 적가하고 기벽에 묻어있는 포스포러스옥시클로라이드를 디클로로메탄0.4 ℓ로 씻었다. 23∼ 25℃에서 2시간 동안 교반후 -24℃로 냉각시켰다.

2. 7-TMCA 의 실릴화 반응

디클로로메탄 100 ℓ에 7-TMCA 10 kg을 넣고 트리메틸실릴클로라이드 8.13 ℓ 첨가하였다. 트리에틸아민 9.34 ℓ을 반응온도 5^oC에서 2시간 동안 적가하였다. 20분 더 교반 시키고 다시 -11℃로 냉각시켰다.

3. 아실화 반응

실릴화된 7-TMCA 용액에 활성화된 2-EDPT 를 첨가하고 -10∼ -15℃에서 10분동안 교반한 후 반응물 0.1 ㎖를 취하여 HPLC로 반응 진행정도를 확인하였다. 5℃로 냉각된 물 140 ℓ를 반응물에 넣고 3분 동안 강 교반하고 5∼ 10분 동안 방치한 후 층을 분리하여 유기층을 규조토로 여과하고 디클로로메탄 16 ℓ로 씻었다. 이렇게 얻어진 용액에 에탄올 3.66 ℓ를 넣고 35℃로 가열하였다. 여기에 37% HCl 0.06 ㎖를 가하고 결정화하였다. 침전된 물질을 여과하고 감압 건조하여 표제 화합물 11.8 ㎏을 얻었다.

수율 : 65%

¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz) δ: 1.0∼1.8(m, 6H, C(CH₃)₂), 3.38∼3.42(q, 2H, -CH₂-), 3.50∼3.61(m, 2H, N-CH₂-), 3.60∼3.74(q, 2H, -CH₂-), 3.90∼3.95(m, 2H, -CH₂-N), 3.94(s, 3H ,N-CH₃), 4.0∼4.1(m, 2H, -CH₂-S), 4.2∼4.3(m, 1H, HO-CH-), 4.2∼4.3(m, 1H, -NH-CH-), 5.0∼5.1(d, 1H, -CH-S), 5.7∼5.8(m, 1H, -CH-), 8.95∼8.98(d, 1H, 아미드), 9.20∼9.29(d, 1H, 아미드)

HPLC 분석 : Assay; 94%, △₂; 5%

비교예 2

7-[[(2R,3S)-2-[4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카르보닐]아미노-3-하이드록시부티릴]아미노-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오]메틸-△ ₃ -세펨-4-카르복실산의 합성.

1. 2-EDPT 의 활성화

크로로메탄250 ℓ에 트리에틸아민 22.2 ℓ를 넣고 5℃로 냉각한 후 2-EDPT 45.85 kg를 5∼ 9℃를 유지하면서 20∼ 30분 동안에 걸쳐서 서서히 첨가하고 2-EDPT을 완전히 용해하였다. 트리메틸실릴클로라이드 21.23 ℓ를 10분에 걸쳐서 서서히 적가하고 17∼ 19℃에서 30분동안 교반하였다. 반응물의 온도를 15℃로 냉각한 후 디메틸아세트아마이드 29.7 ℓ를 첨가하였다. 포스포러스옥시클로라이드 14.6 ℓ를 20∼ 25℃에서 40분 동안에 걸쳐서 서서히 적가하고 기벽에 묻어있는 포스포러스옥시클로라이드를 디클로로메탄2 ℓ로 씻었다. 23∼ 25℃에서 2시간동안 교반 후 -24℃로 냉각시켰다.

2. 7-TMCA 의 실릴화반응

디클로로메탄500 ℓ에 7-TMCA 55.6 kg을 넣고 N,O-비스트리메틸실릴아세트아마이드 72.42 kg을 실온에서 첨가하고 25℃에서 3시간동안 교반시켰다. 다시 -11℃로 냉각시켰다.

3. 아실화 반응

실릴화된 7-TMCA용액에 활성화된 2-EDPT를 첨가하고 -10∼ -15℃에서 10분동안 교반한 후 반응물 0.1 ㎖를 취하여 HPLC로 반응 진행정도를 확인하였다. 5℃로 냉각된 물 700 ℓ를 반응물에 넣고 3분 동안 강 교반하고 5∼ 10분 동안 방치한 후 층을 분리하여 유기층을 규조토로 여과하고 디클로로메탄80 ℓ로 씻었다. 이렇게 얻어진 용액에 에탄올 18.3 ℓ를 넣고 35℃로 가열하였다. 여기에 37% HCl 0.3 ㎖를 가하고 결정화하였다. 침전된 물질을 여과하고 감압 건조하여 표제 화합물 70.9 ㎏을 얻었다.

수율 : 70%

¹H NMR (DMSO-d_6,400MHz) δ: 1.0∼1.8(m, 6H, C(CH₃)₂), 3.38∼3.42(q, 2H,-CH₂-), 3.50∼3.61(m, 2H, N-CH₂-), 3.60∼3.74(q, 2H, -CH₂-), 3.90∼3.95(m, 2H, -CH₂-N), 3.94(s, 3H ,N-CH₃), 4.0∼4.1(m, 2H, -CH₂-S), 4.2∼4.3(m, 1H, HO-CH-), 4.2∼4.3(m, 1H, -NH-CH-), 5.0∼5.1(d, 1H, -CH-S), 5.7∼5.8(m, 1H, -CH-), 8.95∼8.98(d, 1H, 아미드), 9.20∼9.29(d, 1H, 아미드)

HPLC 분석 : Assay; 93%, △₂; 6%

본 발명은 BSU를 사용하여 7-TMCA의 아민기와 카르복실산을 반응 중 직접 실릴화한 후, 2-EDPT를 활성화하여 제조된 화합물과 아실화 반응 시킴으로써, △₂이성체 및 부산물 등의 생성없이 고순도, 고수율로 목적화합물을 합성할 수 있어 산업적 및 경제적으로 유용하다.

Claims

a) 하기 화학식 (5)의 화합물을 화학식(9)의 화합물을 사용하여 실릴화하여 화학식 (10)의 화합물을 제조하는 단계,

b) 하기 화학식 (3)의 화합물을 디메틸아세트아미드와 포스포러스옥시클로라이드에 의해 활성화 시켜 화학식 (11)의 화합물을 제조하는 단계 및

c) 상기의 반응단계 a)와 b)로부터 제조된 화학식 (10)의 화합물과 화학식 (11)의 화합물을 아실화 반응시켜 하기 화학식 (1)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 (1)의 제조방법.

화학식 5

화학식 9

화학식 10

화학식 3

화학식 11

화학식 1

(R= 수소 또는 트리메틸실릴기)
제 1항에 있어서, 화학식 (5)의 화합물의 실릴화 반응단계에 화학식 (9)의 화합물이 1~ 2.5당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1항에 있어서, 화학식 (3)의 화합물의 활성화 단계에 디메틸아세트아미드가 1~ 3당량, 포스포러스옥시클로라이드가 1~ 3당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1항에 있어서, 화학식 (3)의 화합물이 활성화되기 전에 트리메틸실릴클로라이드와 트리에틸아민에 의해 실릴화되는 반응단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 4항에 있어서, 트리메틸실릴클로라이드가 1~ 2당량, 트리에틸아민이 1~ 3당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1항에 있어서, 용매로 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 아세톤 중에서 선택된 하나의 용매 또는 둘 이상의 혼합용매를 사용된는 것을 특징으로 하는 제조방법.