KR0169219B1 - 수소 첨가 반응 - Google Patents

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제이. 더블유. 무어
화이자 리서치 앤드 디벨롭먼트 캄파니 엔.브이./에스.에이.
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Abstract

R이 5-인다닐 또는 카르복실산 보호기인 하기 일반식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 또는 그의 아민염은 하기 일반식 (II) 또는 (IIa)의 (E)-알릴 에테르를, 입체선택적 로듐 또는 류테늄 비포스핀 촉매 및 양성자성 용매의 존재하에 수소 첨가 반응시켜 제조된다.

Description

수소 첨가 반응
본 발명은 공인된 일반 명칭이 칸독사트릴이고, 분류학적 명칭이 (S)-시스-4-(1-[2-(5-인다닐옥시카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로필]-1-시클로펜탄 카르복스아미도)-1-시클로헥산카르복실산인 화합물인 스피로 치환된 글루타르아미드 유도체의 제조에 있어 유용한 중간체인 화합물의 제조에 관한 것이다. 이 화합물은 고혈압중, 심부전중, 신장 부전중 및 기타 질병의 치료를 위한 이뇨제로서 치료에 효과적인 중성 엔도펩티다제 E.C.3,4.24.11 효소의 억제제로서 미합중국 특허 공개 제5192800호에 언급된 화합물들 중에 속한다.
칸독사트릴은 다음 일반식 (I)
[상기 식 중, R은 5-인다닐 또는 카르복실산 보호기임]
의 화합물의 (5)-에난티오머를 시스-4-아미노-시클로헥산-카르복실산 벤질 에스테르와 커플링 반응시킨 후, 수소 첨가 반응시켜 벤질기를 제거함으로써 제조할 수 있다. R이 5-인다닐기일 경우 이 반응으로 칸독사트릴을 제조하며, R이 다른기일 경우, 이를 종래 방법에 의해 제거하여 5-인다닐기로 치환시킬 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 나타낸 바와 같은 키랄 글루타르산 유도체의 (S)-에난티오머이고, 그 자체가 키랄 화합물의 에난티오머인 칸독사트릴의 제조를 위해서는 실질적으로 광학적으로 순수한 에난티오머가 요구된다. 미합중국 특허 공개 제5192800호(실시예 431 이하 참조)에 기재된 바와 같이, 일반식 (I)의 (S)-에난티오머는 그의 라세미 화합물을 (1S,2S)-(+)-슈도에페드린으로 분할시켜 제조할 수 있다. 이 분할 반응은 비효율적이다.
본 발명은 상응하는 일반식 (I)의 (S) 에난티오머를 (E)-알릴 에테르의 비대칭적 수소 첨가 반응에 의해 제공하는 방법을 제공하기 위함이다.
본 발명에 따라서, 하기 일반식 (II)의 (E)-알릴 에테르 또는 그의 아민염을 수소 첨가 반응을 촉매화할 수 있는 입체선택적 키랄 로듐 또는 루테늄 비포스핀촉매 및 양성자성 용매의 존재하에 수소 첨가 반응시키는 것으로 이루어진, 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 아민염의 (S) 에난티오머의 제조 방법이 제공된다.
상기 식들 중, R은 5-인다닐 또는 카르복실산 보호기이다.
R은 t-부틸기와 같은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4알킬기일 수 있다.
로듐 또는 루테늄을 함유하는 몇몇 키랄 비포스핀 촉매가 공지되어 있고, 이들은 시판되거나 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 이들은 키랄 비포스핀 리간드, 예를 들면 2, 2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(일반적으로, BINAP로 공지되어 있음), t-부틸-4-(디페닐포스피노)-2-(디페닐포스피노)-2-(디페닐포스피노메틸)-1-피롤리딘카르복실레이트(BPPM으로 공지되어 있음) 및 1,2-비스(디페닐포스피노)프로판(PROPHOS로 공지되어 있음)과 착화합물을 이룬 로듐 또는 루테늄 종을 함유한다. 이 리간드는 키랄이고, (R) 및 (S) 형태로 존재하며, 로듐 및 루테늄과 같은 금속과 이들의 착화합물은 그 자체가 키랄이다. 본 발명자들은 이러한 촉매들이 전부는 아니지만 몇몇이 일반식 (II)의 아릴 에테르의 입체 선택적 환원 반응을 제공할 수 있음을 발견하였다.
이러한 촉매들은 시판되는 것이거나 또는 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 별법으로, 이들을 동일 반응계 내에서 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
수소 첨가 반응은 아릴 에테르의 용액을 촉매의 존재하, 전형적으로는 약 60 psi의 압력에서 수소 가스에 노출시킴으로써 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 50℃ 이하의 반응 온도가 일반적으로 적합하며, 더 높은 온도에서는 일반식 (II)의 산의 탈카르복실화 반응이 발생될 수 있다. 사용되는 용매는 양성자성 용매이어야 하며, 메탄올 및 수성 메탄올이 적합함을 발견하였다. 톨루엔 및 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서는 환원 반응이 실질적으로 일어나지 않았다.
R은 t-부틸기와 같은 C1-C4알킬기일 수 있다.
사용될 수 있는 촉매군에는 BINAP와 로듐 및 루테늄과의 비포스핀 착화합물, 예를 들면 BINAP 및 p-시멘과 염화루테늄과의 착화합물 및 BINAP와 1,5-시클로옥타디엔 및 염화로듐과의 착화합물이 있다. 본 발명자들은 촉매가 루테늄을 함유할 경우, 목적하는 일반식 (I)의 화합물의 (S) 에난티오머를 제조하기 위해서는 비포스핀 리간드의 (R)-(+) 에난티오머가 필요하며, 로듐을 함유할 경우 (S)-(-) 에난티오머가 필요하다는 것을 발견하였다.
알려진 다른 형태의 촉매 중, 로듐과 (S)-(-) BPPM과의 클로라이드 착화합물은 또한 일반식 (II) 화합물의 (S)-에난티오머를 수득한다.
로듐과 (R)-(+) PROPHS와의 클로라이드 착화합물은 상당량의 S-에난티오머를 포함하여 일반식 (I) 화합물의 S 및 R-에난티오머를 모두 제공한다. 그러나, 로듐과 (S,S)-(+)-2,3-0-이소프로필리덴-2,3-디히드록시-1,4-비스(디페닐포스피노)-
또한, 본 발명자들은 산 또는 아민의 아이덴티티가 수소 첨가 반응에 영향을 미친다는 것을 발견하였다. (R)-BINAP 루테늄 촉매를 사용하여, R1이 t-부틸일 경우 출발 물질이 일반식 (II)의 산 또는 그의 아민염이라면 수득된 일반식 (II)의 화합물은 주로 (S)-에난티오머이고; (S)-BINAP 로듐 촉매가 사용될 경우 염은 고수율의 일반식 (II)의 (S)-에난티오머를 제공하지만 일반식 (II)의 유리산을 제공하지는 않는다.
적합한 아민염은 시클로헥사민 및 (1S,2S)-슈도에페드린염이다.
본 발명의 또다른 국면은 하기 일반식(IIa)의 (E)-알릭 에테르를, 수소 첨가 반응을 수행할 수 있는 입체선택적 키랄 로듐 또는 루테늄 비포스핀 촉매 및 양성자성 용매의 존재하에 수소 첨가 반응시키는 것으로 이루어진, 하기 일반식 (Ia)의 화합물의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 나중 국면에 바람직한 촉매는 상기 언급한 (R)-BINAP/p-시멘 루테늄 촉매이다. 바람직한 수소 첨가 반응 조건은 일반식 (I)의 화합물에 대한 조건과 동일하다.
상기한 합성을 위한 출발 물질 (II)는 다음 반응 도식에 따라서 제조할 수 있다.
이 반응 도식의 단계1에서, R이 일반식 (II)에 대해 상기 정의한 바와 같은 일반식(III)의 화합물을 p-톨루엔슬포닐 요오다이드와 반응시킨 후, 트리에틸아민과 같은 염기로 처리함으로써 요오드화수소를 제거하여 비닐 슬폰 (IV)를 수득한다. p-툴루엔술포닐 요오다이드는 요오드 및 벤젠술핀산 또는 나트륨염과 같은 그의 염으로부터 동일 반응계 내에서 형성시킬 수 있고, 반응은 에틸 아세테이트와 같은 ;용매 중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 입체선택적이고, 화합물 (IV)의 입체화학은 트랜스(E)이며, X선 분석에 의해 확인하였다.
화합물 (IV)를 통상의 방법에 의해 분리하고, 단계 2에서 시클로펜탄카르복실산의 아연 개질된 2가 음이온으로 처리한 후, p-톨루엔 술피네이트염을 제거함으로써 화합물(II)로 전환시킬 수 있다. 이 반응은 시클로펜탄카르복실산을 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서 리튬 디이소프로필아미드로 처리하고, 디에틸 에테르 중 염화하연의 용액을 테트라히드로푸란과 같은 용매 중의 화합물 (IV)에 첨가한 후, 수성산을 첨가하여 pH를 조정하고, 유기 용매로 추출하여 화합물 (II)를 수득한다. 이 반응은 매우 입체선택적이고, 배열이 유지되며 진행되어 알릴 에테르 (II)의 (E)에난티오머를 수득한다.
이 합성에 있어서, p-톨루엔 술포닐 요오다이드는 그의 아릴 동족체, 예를 들면 벤젠, 4-클로로벤젠, 4-브로모벤젠 및 4-니트로벤젠 술포닐 할라이드로 치환시킬 수 있다.
출발 화합물 (III)은 아크릴레이트 화합물 CH2BrC(CH2)CO2R을 탄산칼륨의 존재하에서 2-메톡시에탄올과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 적합한 조건은 유럽 특허 공개 제391673호(제조예6)에 기재되어 있다.
상기한 알릭 에테르 (IIa)는 R이 t-부틸과 같은 산 불안정한 보호기인 일반식 (II)의 화합물로부터 다음 반응 도식에 의해 제조할 수 있다.
이 반응 도식의 단계 1에서, 일반식 (II) 화합물을 에틸 아세테이트와 같은 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 염화티오닐로 처리한 후, 벤질-시스-4-아미노-1-시클로헥산 카르복실레이트-p-톨루엔술포네이트로 처리할 수 있다. 생성물을 분리한 후, 단계 2에서 트리플루오로아세트산과 같은 강산으로 처리하여 R기를 제거하여 화합물(IIa)를 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 특정 중간체의 제조 방법을 다음 실시예 및 제조예에 의해 설명한다.
(S)-1-[2-(3급-부톡시카르보닐-3-(2-메톡시에톡시)-프로필]-1-시클로펜탄카르복실산 시클로헥실아민염
(E)-1-[2-(3급-부톡시카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로프-1-에닐]-1-시클로펜탄카르복실산 시클로헥실아민염 50g(0.117 몰) 및 [(R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸]클로로(p-시멘)루테늄 클로라이드 108㎎(0.11 밀리몰)을 자기 교반 바아를 함유하는 500㎖의 드레쉘(Dreschel) 유리병에 충전하고, 고무셉텀(septum)으로 상부를 밀봉시켰다. 이 계를 질소로 퍼징하고, 메탄올 300㎖ 및 탈산소 탈염수 100㎖를 첨가하고, 혼합물에 질소를 2시간 동안 살포하였다. 혼합물을 강철 봄(bomb) 중에서 60psi 및 45-50℃하에 19시간 동안 수소 첨가 반응시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 조생성물을 환류하에 에틸 아세테이트 345㎖ 중에 용해시키고, 헥산 345㎖로 희석시키고 실온으로 냉각시켰다. 침전된 염을 실온에서 16시간 동안 과립화하고 수집하여 표제 화합물 33.33g(68%, S:R 비율 99:1)을 수득하였다. 융점 = 120-122℃, Rf= 0.3(에틸 아세테이트/헥산, 1:1 + 1% 아세트산).
13C NMR(75.4㎐, CDCl3):δ=24.69, 25.10, 25.15, 27.99, 32.75, 34.79, 37.26, 38.02, 45.05, 50.14, 54.61, 58.86, 70.07, 71.82, 73.59, 80.06, 174.79 및 183.08 ppm.
[실시예 2]
(S)-1-[2-(3급-부톡시카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로필]-1-시클로펜탄카르복실산 시클로헥실아민염
(E)-1-[2-(3급-부톡시카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로프-1-에닐]-1-시클로펜탄카르복실산 시클로헥실아민염 5.0g(11.7 밀리몰) 및 [(R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸]클로로(p-시멜)루테늄 클로라이드 10.9 ㎎(0.011 밀리몰)을 100㎖의 유리병에 충전하고, 고무 셉텀으로 상부를 밀봉시켰다. 이 계를 건조 수소로 퍼징하고, 메탄올 50㎖를 첨가하고, 혼합물을 질소로 3시간 동안 퍼징하였다. 혼합물을 강철 봄 중에서 60psi 및 45-50℃하에 50시간 동안 수소 첨가 반응시켰다. 메탄올을 감압하에 제거하고, 조생성물을 환류하에 에틸 아세테이트 35㎖ 중에 용해시키고, 헥산 35㎖로 희석시키고 실온으로 냉각시켰다. 침전된 염을 실온에서 16시간동안 과립화하고 수집하여 실시예 1과 동일한 표제 화합물 3.17g(63%, S:R 비율 99:1)을 수득하였다. Rf= 0.33(에틸 아세테이트/헥산, 1:1 + 1% 아세트산).
[실시예 3]
(S)-1-[2-(3급-부톡시카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로필]-1-시클로메탄카르복실산
(E)-1-[2-(3급-부톡시카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로프-1-에닐]-1-시클로펜탄카르복실산 0.2g(밀리몰) 및 [(R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸]클로로(p-시멘)루테늄 클로라이드 11.3㎖(밀리몰)를 유리병에 충전하고, 고무 셉텀으로 상부를 밀봉시켰다. 이 계를 질소로 퍼징하고, 메탄올 5㎖를 첨가하고, 혼합물을 질소로 3시간 동안 퍼징하였다. 혼합물을 강철 봄 중에서 414kPa(60 psi) 및 45-50℃하에 26시간 동안 수소 첨가 반응시켰다. 메탄올을 감압하에 제거하여 표제 화합물(67%, NMR에 의함, S:R 비율 98:2)을 수득하였다. Rf= 0.29(에틸 아세테이트/헥산, 1:1 + 1% 아세트산).
1H NMR(300㎒,CDCl3):δ=1.43(s,9H), 1.45-1.57(m,2H), 1.65 -1.68 (m,4H), 1.80(dd,1H), 1.99(dd,1H), 2.09-2.16(m,2H), 2.57-2.66(m,1H), 3.36(s,3H), 3.40-3.61ppm(m,6H).
13C NMR(75.4㎒,CDCl3):δ=24.54, 24.90, 27.93, 35.10, 36.61, 37.38, 44.56, 53.46, 58.91, 70.16, 71.81, 73.30, 80.56, 173.98, 183.41ppm.
[실시예 4]
(R)-1-[2-(3급-부톡시카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로필]-1-시클로메탄카르복실산
(E)-1-[2-(3급-부톡시카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로프-1-에닐]-1-시클로펜탄카르복실산 시클로헥실아민염 0.1g(0.22 밀리몰) 및 RuHCl[(S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸]28.5㎎(0.0061 밀리몰)을 자기 교반 바아를 함유하는 유리 바이알에 충전하고, 고무 셉텀으로 상부를 밀봉시켰다. 이 계를 아르곤으로 퍼징하고, 메탄올 2.5㎖를 첨가하고, 혼합물을 강철 봄 중에서 345 KPa(50 psi) 및 실온하에 48시간 동안 수소 첨가 반응시켰다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 여과시키고, 메탄올을 감압하에 제거하였다. 조생성물을 헥산 10㎖ 및 1.0M 염산 수용액 10㎖ 사이에 분배시키고, 충돌을 분리하였다. 수성층을 헥산 10㎖로 2회 더 세척하고, 한데 합한 헥산 추출물을 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 농축시켜 표제 화합물 37㎎(51%, S:R 비율 9:91)을 오일로서 수득하였다.
[실시예 5]
(S)-1-[2-(3급-부톡시카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로필]-1-시클로메탄카르복실산 시클로헥실아민염
클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 15.2㎎(0.03 밀리몰) 및 [(S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 42.2㎎(0.06 밀리몰)을 가스 주입구 및 배출구 라인이 구비된 50㎖의 3구 플라스크에 충전하고, 제3구를 고무 셉텀으로 밀봉시켰다. 이 계를 질소로 퍼징하고, 메탄올 10㎖를 첨가하고, 혼합물을 질소로 30분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 대기 수소 압력 및 실온하에 1시간 동안 수소 첨가 반응시켰다. 이 때, 메탄올 10㎖ 중의 (E)-1-[2-(3급-부톡시카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로프-1-에닐]-1-시클로펜탄카르복실산 시클로헥실아민염 0.5g(1.17 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 대기압 및 실온하에 5일동안 수소 첨가 반응시켰다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 감압하에 농축시켜 갈색고상물(S:R 비율 89:11)을 수득하였다. 이 조생성물을 에틸 아세테이트 3.5 ㎖ 및 헥산 3.5㎖로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.37 g(74%, S:R 비율 92:8)을 수득하였다. Rf= 0.29(에틸 아세테이트/헥산, 1:1 + 1% 아세트산).
[실시예 6]
(S)-1-[2-(3급-부톡시카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로필]-1-시클로펜탄카르복실산 (1S,2S)-(+)-슈도에페드린염
클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 3.0㎎(0.006 밀리몰) 및(S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 3.8㎎(0.006 밀리몰)을 유리바이알에 충전하고, 고무 셉텀으로 상부를 밀봉시켰다. 이 계를 아르곤으로 퍼징하고, 메탄올 1.0㎖를 첨가한 후, 메탄올 1.5㎖ 중의 (E)-1-[2-(3급-부톡시카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로프-1-에닐]-1-시클로펜탄카르복실산 (1S, 2S)-(+)-슈도에페드린염 0.1g(0.2 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 강철 봄 중에서 345 kPa(50 psi) 및 실온하에 48시간 동안 수소 첨가 반응시켰다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 메탄올을 감압하에 증발 제거하여 표제 화합물 0.1 g(정량적인 조수득량, S:R 비율 90:10)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR(300㎒,CDCl3):δ=1.02(d,3H), 1.40-1.49(m,2H), 1.43(s, 9H), 1.59 -1.67 (m,4H), 1.77(dd,1H), 1.88(dd,1H), 2.06-2.18(m,2H), 2.57(s,3H), 2.61-2.71(m,1H), 2.86-2.97(m,1H), 3.29(s,3H), 3.43-3.59(m,6H), 4.47(d,1H), 6.17(brs,3H), 7.27-7.38(m,5H)ppm.
13C NMR(75.4㎒,CDCl3):δ=13.38, 24.62, 27.90, 30.71, 34.59, 37.44, 38.17, 45.18, 54.82, 58.85, 60.74, 70.05, 71.80, 73.66, 75.63, 80.04, 127.13, 127.99, 128.45, 141.30, 174.80, 184.00ppm.
C27H45NO7에 대한 원소 분석치(%)
실측치 : C,65.53; H,9,17; N,3.22.
이론치 : C,65.43; H,9.15; N,2.83.
[실시예 7]
(S)-1-[2-(3급-부톡시카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로필]-1-시클로펜탄카르복실산
(E)-1-[2-(3급-부톡시카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로프-1-에닐]-1-시클로펜탄카르복실산 시클로헥실아민염 100㎎(0.22 밀리몰), 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 3.0㎎(0.006 밀리몰) 및 (2S, 4S)-3급-부틸-4-(디페닐포스피노)-2-(데페닐포스피노)-2-(디페닐포스피노메틸)-1-피롤리딘카르복실레이트 7.6㎎(0.013 밀리몰)을 유리 바이알에 충전하고, 고무 셉텀으로 상부를 밀봉시켰다. 이 계를 아르곤으로 퍼징하고, 메탄올 2.5㎖를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 104 kPa(15 psi) 및 실온하에 20.5시간 동안 수소 첨가 반응시켰다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 도웩스(Dowex) 50W-X2 이온 교환 수지(200 메쉬) 100㎎을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 이온 교환 수지를 여과시켜 제거하고, 메탄올을 감압하에 증발시켜 표제 화합물 73㎎(정량적인 양, S:R 비율 61:39)을 오일로서 수득하였다. Rf= 0.3(에틸 아세테이트/헥산, 1:1 + 1% 아세트산).
[실시예 8]
(R)-1-[2-(3급-부톡시카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로필]-1-시클로펜탄카르복실산
(E)-1-[2-(3급-부톡시카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로프-1-에닐]-1-시클로펜탄카르복실산 시클로헥실아민염 50㎎(0.11 밀리몰)을 유리 바이알에 충전하고, 7.6㎎(0.013 밀리몰)을 유리 바이알에 충전하고, 고무 셉텀으로 상부를 밀봉시켰다. 에탄올 0.33㎖를 첨가한 후, 톨루엔 0.17㎖중의 클로로(1,5-시클로옥타디엔로듐)(I) 이량체 2.0㎎(0.004 밀리몰) 및 (+)-2,3-0-이소프로필리덴-2,3-디히드록시-1,4-비스(디페닐포스피노)부탄 3.9㎎(0.008 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물에 질소를 살포하였다. 이 혼합물을 강철 봄 중에서 345 kPa(50 psi) 및 실온하에 24시간 동안 수소 첨가 반응시키고, 에틸 아세테이트층을 실리카겔을 통과시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물 37㎎(R:S 비율 62:38)을 황갈색 오일로서 수득하였다. Rf= 0.3(에틸 아세테이트/헥산, 1:1 + 1% 아세트산).
[실시예 9]
(S)-1-[2-(3급-부톡시카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로필]-1-시클로펜탄카르복실산
(E)-1-[2-(3급-부톡시카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로프-1-에닐]-1-시클로펜탄카르복실산 시클로헥실아민염 50㎎(0.11 밀리몰), 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 2.0㎎(0.004 밀리몰) 및 (R)-(+)-1,2-비스(디페닐포스피노)프로판 3.2㎎(0.008 밀리몰)을 유리 바이알에 충전하고, 고무 셉텀으로 상부를 밀봉시켰다. 이 계를 아르곤으로 플러싱하고, 메탄올 0.5 ㎖을 첨가하고, 혼합물을 강철 봄 중에서 345 kPa(50 psi) 및 실온하에 4시간 동안 수소 첨가 반응시켰다. 조생성물을 실리카 상에서 디에틸 에테르/1% 아세트산을 용출제로 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 적당한 분획의 혼합 및 증발 후 표제 화합물 22㎎(61%, S:R 비율 54:46)을 오일로서 수득하였다. Rf= 0.3(에틸 아세테이트/헥산, 1:1 + 1% 아세트산).
[실시예 10]
(S)-벤질 시스-4-{1-[2-카르복시-3-(2-메톡시에톡시)-프로필]-1-시클로페탄카르복스아미도}-1-시클로헥산카르복실레이트
(E)-벤질 시스-4-{1-[2-카르복시-3-(2-메톡시에톡시)-프로필-1-에닐]-1-시클로페탄카르복스아미도}-1-시클로헥산카르복실레이트 100㎎(0.2 밀리몰) 및 [(R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸]클로로(p-시멘)루테늄 클로라이드 3.8㎎(0.004 밀리몰)을 자기 교반 바아를 함유하는 용기에 충전하고, 고무 셉텀으로 상부를 밀봉시켰다. 이 계를 질소로 퍼징하고, 메탄올 5 ㎖를 첨가하고, 혼합물에 질소를 2시간 동안 살포하였다. 혼합물을 강철 봄 중에서 414 kPa(60 psi) 및 45-50℃하에 16시간 동안 수로 첨가 반응시켰다. 메탄올을 감압하에 제거하여 표제 화합물 113㎎(정량적인 양, S:R 비율 85:15)을 수득하였다.
[제조예]
(E)-3급-부틸 2-(2-메톡시에톡시메틸)-3-(벤젠술포닐)아크릴레이트
에틸 아세테이트 50㎖ 중의 벤젠술핀산 나트륨염 7.59 g(46.2 밀리몰) 및 3급-부틸 2-(2-메톡시에톡시메틸)아크릴레이트 10.0 g(46.2 밀리몰)의 현탁액에 질소 분위기하 실온에서 요오드 11.3g(46.2 밀리몰)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 교반시켰다. 2일 후, 에틸 아세테이트 50㎖를 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 9.67㎖(69.3 밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안, 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 증류수 100㎖ 및 에틸 아세테이트 50㎖로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 25㎖로 더 추출하였다. 한데 합한 에틸 아세테이트 추출물을 1.0M 염산 수용액 및 5% 나트륨 티오술포네이트 수용액 100㎖로 2회 세척하고, 고상물을 여과 제거하고, 필터 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 한데 합한 여액 및 세척액을 증류수 50㎖로 세척하고, 감압하에 농축시켜 갈색 오일 14.85g을 수득하였다. 조생성물을 실리카 상에서 헥산/에틸 아세테이트(2:1)를 용출제로 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하고, 적당한 분획을 혼합 및 증발시켜 표제 화합물 5.09g(30.8%)을 오일로서 수득하였고, 이는 정치시 결정화하였다. 융점 = 46-48℃, Rf= 0.25(실리카, 헥산/에틸 아세테이트, 2:1), (MH+357.05, 1.7%).
1H NMR(300㎒,CDCl3):δ=1.47(s,9H), 3.35(s,3H), 3.35 -3.53(m,2H) , 3.63-3.66(m,2H), 4.75(s,2H), 7.03(s,1H), 7.54-7.59(m,2H), 7.63-7.68(m,1H), 7.96(d,2H),
13C NMR(75.4㎒):δ=27.84, 58.90, 62.94, 70.39, 71.66, 83.38, 128.02, 129.45, 134.05, 137.56, 140.21, 142.91, 163.89ppm.
C17H24O6S에 대한 원소 분석치(%)
실측치 : C, 57.11; H,7.08.
이론치 : C, 57.29; H,6.79.
(E)-3급-부틸 2-(2-메톡시에톡시메틸)-3-(p-톨루엔술포닐)아크릴레이트
디클로로메탄 50㎖ 중의 p-톨루엔술포닐 요오다이드 19.39 g(68.7 밀리몰)에 질소 분위기하 실온에서 3급-부틸 2-(2-메톡시에톡시메틸)아크릴레이트 9.91g(45.8 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 12.7㎖(91.6 밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안, 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 증류수 100㎖로 희석시키고, 층들을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄 25㎖로 더 추출하고, 한데 합한유기 추출물을 1.0M 염산 수용액 100㎖, 5% 나트륨 티오술포네이트 수용액 25㎖ 및 증류수 50㎖로 세척하였다. 디클로로메탄상을 감압하에 농축시켜 갈색 오일 17.48 g(정량적인 양)을 수득하였다. 조생성물을 실리카 상에서 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 구배 용출시킴으로써 크로마토그래피에 의해 정제하고, 적당한 분획을 혼합 및 증발시켜 표제 화합물 16.2 g(95%)을 연황색 오일로서 수득하였고, 이는 정치시 결정화하였다. 융점 40-41℃, Rf= 0.3(실리카, 헥산/에틸 아세테이트, 2:1).
1H NMR(300㎒,CDCl3):δ=1.47(s,9H), 2.45(s,3H), 3.36(s,3H) , 3.51 -3.54(m,2H), 3.63-3.67(m,2H), 4.75(brs,2H), 7.02(brs,1H), 7.35(d,J=9㎐,2H), 7.84ppm(d,J=9㎐,2H).
13C NMR(75.4㎒,CDCl3):δ=21.65, 27.84, 58.87, 62.90, 70.34, 71.66, 83.24, 128.04, 130.08, 137.29, 137.90, 142.37, 145.23, 163.96ppm.
C18H26O6S에 대한 원소 분석치(%)
실측치 : C,58.51; H,7.20.
이론치 : C,58.36; H,5.93.
(E)-3급-부틸 2-(2-메톡시에톡시메틸)-3-(4-클로로벤젠술포닐)아크릴레이트
디클로로메탄 12㎖ 중의 4-클로로벤젠술포닐 요오다이드 4.95 g(16.4 밀리몰)의 용액에 실온에서 3급-부틸 2-(2-메톡시에톡시메틸)아크릴레이트 2.36g(10.9 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반시킨 후, 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 2.9㎖(21.8 밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.25시간 동안 교반시키고, 증류수 25㎖ 및 디클로로메탄 12㎖로 희석시키고, 층들을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄 10㎖로 더 추출하고, 한데 합한 유기 추출물을 1.0M 염산 수용액 25㎖, 및 5% 나트륨 티오술포네이트 수용액 25㎖ 및 증류수 50㎖로 세척하였다. 디클로로메탄상을 감압하에 농축시켜 갈색 오일 4.46g을 수득하였다. 조생성물을 실리카 상에서 헥산/에틸 아세테이트(3:1)를 용출제로 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하고, 적당한 분획을 혼합 및 증발시켜 표제 화합물 3.50 g(82%)을 오일로서 수득하였다. Rf= 0.38(실리카, 헥산/에틸 아세테이트, 2:1).
1H NMR(300㎒,CDCl3):δ=1.48(s,9H), 3.37(s,3H), 3.51-3.54(m,2H), 3.64-3.68(m,2H), 4.74(s,2H), 7.02(s,1H), 7.53(d,J=9㎐,2H), 7.92ppm(d,J=9㎐,2H).
13C NMR(75.4㎒,CDCl3):δ=27.71, 58.84, 62.56, 70.34, 71.51, 83.50, 129.51, 129.73, 137.37, 138.32, 140.88, 142.84, 163.58ppm.
C17H23O6S에 대한 원소 분석치(%)
실측치 : C,52.26; H,5.91.
이론치 : C,52.24; H,5.93.
(E)-3급-부틸 2-(2-메톡시에톡시메틸)-3-(4-브로모벤젠술포닐)아크릴레이트
디클로로메탄 4.5㎖ 중의 4-브로모벤젠술포닐 요오다이드 1.06 g(3.15 밀리몰)의 용액에 실온에서 3급-부틸 2-(2-메톡시에톡시메틸)아크릴레이트 0.45g(2.1 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시킨 후, 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 0.58㎖(4.2 밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 및 실온에서 1.0시간 동안 교반시키고, 증류수 20㎖ 및 디클로로메탄 15㎖로 희석시키고, 층들을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄 5㎖로 2회 더 추출하고, 한데 합한 유기 추출물을 1.0M 염산 수용액 20㎖, 5% 나트륨 티오술포네이트 수용액 20㎖ 및 증류수 20㎖로 세척하였다. 디클로로메탄상을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 갈색 오일 0.88 g을 수득하였다. 조생성물을 실리카 상에서 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 구매 용출시킴으로써 크로마토그래피에 의해 정제하고, 적당한 분획을 혼합 및 증발시켜 표제 화합물 0.75 g(83%)을 황색 오일로서 수득하였다. Rf= 0.39(실리카, 헥산/에틸 아세테이트, 2:1).
1H NMR(300㎒,CDCl3):δ=1.47(s,9H), 3.37(s,3H) , 3.50-3.55 (m, 2 H), 3.63-3.67(m,2H), 4.71(s,2H), 7.01(s,1H), 7.70(d,J=8㎐,2H) 및 7.85 ppm(d,J=8㎐,2H)ppm.
C17H23BrO6S에 대한 원소 분석치(%)
실측치 : C,46.71; H,5.26.
이론치 : C,46.90; H,5.33.
(E)-3급-부틸 2-(2-메톡시에톡시메틸)-3-(4-니트로벤젠술포닐)아크릴레이트
디클로로메탄 6㎖ 중의 4-니트로벤젠술포닐 요오다이드 1.49 g(4.65 밀리몰)의 용액에 실온에서 3급-부틸 2-(2-메톡시에톡시메틸)아크릴레이트0.68g(3.1 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반시킨 후, 트리에틸아민 0.88㎖(6.2 밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반시키고, 증류수 25㎖ 및 디클로로메탄 10㎖로 희석시키고, 층들을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄 5㎖로 더 추출하고, 한데 합한 유기 추출물을 1.0M 염산 수용액 20㎖, 5% 나트륨 티오술포네이트 수용액 20㎖ 및 물 20㎖로 세척하였다. 디클로로메탄상을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 갈색 오일 1.20g을 수득하였다. 조생성물을 실리카 상에서 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물로 구배 용출시킴으로써 크로마토그래피에 의해 정제하고, 적당한 분획을 혼합 및 증발시켜 표제 화합물 0.78 g(61.9%)을 황색 오일로서 수득하였다. Rf= 0.33(실리카, 헥산/에틸 아세테이트, 2:1), (MH+402.88, 1.07%).
1H NMR(300㎒,CDCl3):δ=1.48(s,9H), 3.37(s,3H), 3.51 -3.54 (m , 2H), 3.66-3.69(m,2H), 4.74(s,2H), 7.05(s,1H), 8.21(d,J=9㎐,2H), 8.39(d,J=9㎐,2H)ppm.
13C NMR(75.4㎒,CDCl3):δ=27.83, 58.93, 62.71, 70.76, 71.67, 83.88, 124.57, 129.65, 136.58, 144.65, 145.67, 150.95 및 163.32ppm.
C17H23NO8S에 대한 원소 분석치(%)
실측치 : C,50.75; H,5.80; N,3.46.
이론치 : C,50.86; H,5.77; N,3.49.
(E)-1-[2-(3급-부톡시카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)-프로프-1-에닐]-1-시클로페탄카르복실산 시클로헥실아민염
무수 THF 4.0ℓ 중의 디이소프로필아민 216㎖(1.54 몰)의 용액에 질소 분위기하 -10℃에서 헥산 중 n-부틸리튬의 1.6M 용액 9.66㎖(1.54 몰)를 35분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 15시간 동안 교반시키고, 45분에 걸쳐 0℃로 가온시켰다. 이 때, 온도를 외부 냉각에 의해 0℃ 미만으로 유지하면서 시클로펜탄카르복실산 84㎖(0.77 몰)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.25시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 0℃로 냉각시키고, 디에틸에테르 중 염화아연의 0.1M 용액 422㎖(0.42 몰)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 25분 동안 교반시키고, -20℃로 냉각시키고, 무수 THF 530㎖ 중의 (E)-3급-부틸 2-(2-메톡시에톡시메틸)-3-(p-톨루엔술포닐)아크릴레이트 260g(0.70 몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃ 내지 0℃에서 16시간 동안 교반시키고, 진한 염산 214㎖로 희석시키고, 5.0N 수산화나트륨 수용액 2㎖로 pH를 5로 조정하였다. 혼합물을 여과시켜 불용물을 제거하고, 에틸 아세테이트 1.3ℓ로 추출하고, 충돌을 분리하였다. 에틸 아세테이트층을 1.0M 염산 수용액 2.6ℓ, 증류수 2.6ℓ로 2회 세척하고, 감압하에 농축시켜 오일 259.8g을 수득하였다. 조생성물을 환류하에 헥산 2.25ℓ에 용해시키고, 가열기를 제거하고, 시클로헥실아민 78.5㎖(0.68 몰)를 첨가하였다. 혼합물을 헥산 1.13ℓ로 희석시키고, 침전된 염을 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 과립화하고 수집하여 표제 화합물 209.9g(70%)을 수득하였다. 융점 = 106-108℃, Rf= 0.28(에틸 아세테이트/헥산, 1:1 + 1% 아세트산).
1H NMR(300㎒,CDCl3):δ=3.36(s,3H), 3.50 -3.53(m,2H), 3.58- 3.61(m,2H), 4.24(s,2H), 6.98(s,1H)ppm.
13C NMR(75.4㎒,CDCl3):δ=24.55, 25.06, 28.12, 31.53, 39.32, 49.88, 56.85, 58.55, 65.70, 69.94, 71.77, 80.09, 130.33, 153.44, 167.24 및 180.53ppm.
C23H41NO6에 대한 원소 분석치(%)
실측치 : C,64.54; H,9.42; N,3.31.
이론치 : C,64.61; H,9.66; N,3.28.
(E)-벤질 시스-4-{1-[2-(3급-부톡시카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로프-1-에닐]-1-시클로페탄카르복스아미도}-1-시클로헥산카르복실레이트
에틸 아세테이트 10.6㎖ 중의 (E)-1-[2-(3급-부톡시카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로프-1-에닐]-1-시클로페탄카르복실산 1.0g(3.04 밀리몰)의 용액에 질소 분위기하에 실온에서 디메틸포름아미드 1 방울, 피리딘 0.49㎖(6.08 밀리몰) 및 염화티오닐 0.28㎖(3.95 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반시켰다. 벤질 시스-4-아미노-1-시클로헥산카르복실레이트 p-톨루엔술포네이트 1.29g(3.19 밀리몰)을 실온에서 첨가한 후, 트리에틸아민 1.27㎖(9.12 밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증류수 50㎖ 및 에틸 아세테이트 50㎖로 희석시키고, 층들을 분리하였다. 에틸 아세테이트층을 증류수 50㎖로 2회, 1.0M 염산 수용액 50㎖로 1회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 갈색 오일 1.552g을 수득하였다. 조생성물을 실리카 상에서 헥산/에틸 아세테이트(1:1)를 용출제로 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하고, 적당한 분획을 혼합 및 증발시켜 표제 화합물 1.07 g(65%)을 오일로서 수득하였다.
13C NMR(75㎐,CDCl3):δ=24.84, 25.19, 27.97, 28.95, 38.95, 39.66, 46.71, 55.59, 58.73, 65.19, 66.01, 70.25, 71.55, 80.98, 127.89, 128.06, 128.46, 133.06, 148.91, 174.06, 174.63ppm.
C13H45NO7에 대한 원소 분석치(%)
실측치 : C,68.18; H,8.23; N,2.57.
이론치 : C,68.48; H,8.34; N,2.58.

Claims (11)

  1. 하기 일반식 (II)의 (E)-알릴 에테르 또는 그의 아민염을, 수소 첨가 반응을 촉매화 할 수 있는 입체 선택적 키랄 로듐 또는 루테늄 비포스핀 촉매 및 양성자성 용매의 존재하에 수소 첨가 반응시키는 것으로 이루어진, 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 아민염의 제조 방법.
    상기 식들 중, R은 5-인다닐 또는 카르복실산 보호기이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 C1-C4알킬기인 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, R이 t-부틸인 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 촉매가 로듐 촉매이고, 일반식(II)의 화합물의 아민염을 수소 첨가 반응시키는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 아민염이 시클로헥실아민 또는 (1S,2S)-(+)-슈도에페드린염인 것인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 촉매가 비포스핀 리간드 (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 또는 (2S, 4S)-3급-부틸-4-(디페닐포스핀)-2-(디페닐포스피노)-2-(디페닐포스피노메틸)-1-피롤리딘카르복실레이트로 이루어지는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 촉매가 루테늄 촉매이고, 수소 첨가 반응되는 화합물이 일반식 (I)의 산 또는 그의 시클로헥실아민염 또는 (1S,2S)-(+)-슈도에페드린염인 것인 방법.
  8. 하기 일반식 (IIa)의 화합물을, 수소 첨가 반응을 촉매화 할 수 있는 입체선택적 키랄 로듐 또는 루테늄 비포스핀 촉매 및 양성자성 용매의 존재하에 수소 첨가 반응시키는 것으로 이루어진, 하기 일반식 (Ia)의 화합물의 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 촉매가 비포스핀 리간드 R-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸을 함유하는 루테늄 촉매로 이루어지는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 양성자성 용매가 메탄올 또는 수성 메탄올인 것인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 양성자성 용매가 메탄올 또는 수성 메탄올인 것인 방법.
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