JP2006249005A - ２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−オキソ酢酸の製法 - Google Patents

２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−オキソ酢酸の製法 Download PDF

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Abstract

【課題】 本発明の課題は、簡便な方法によって、2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-2-オキソ酢酸を高収率で製造出来る、工業的に好適な2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-2-オキソ酢酸の製法を提供することである。
【解決手段】 本発明の課題は、2-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)-2-オキソ酢酸エステルと酸とを反応させることを特徴とする、2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-2-オキソ酢酸の製法によって解決される。
【選択図】 なし

Description

本発明は、2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-2-オキソ酢酸の製法に関する。2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-2-オキソ酢酸は、医薬や農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。
本発明の2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-2-オキソ酢酸は、新規な化合物であり、従来までにその存在や製法は全く知られていなかった。
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、簡便な方法によって、2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-2-オキソ酢酸を高収率で製造出来る、工業的に好適な2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-2-オキソ酢酸の製法を提供することである。
前記課題に鑑み、本発明者らが鋭意検討を行った結果、以下に示す簡便な方法によって2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-2-オキソ酢酸を高収率で製造出来る方法を見出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明の課題は、一般式（１）
Figure 2006249005
 （式中、Ｒは、炭化水素基を示す。）
で示される2-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)-2-オキソ酢酸エステル（以下、化合物（１）と称する）と酸とを反応させることを特徴とする、式（２）
Figure 2006249005
 で示される2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-2-オキソ酢酸（以下、化合物（２）と称する）の製法によって解決される。
本発明により、簡便な方法によって、2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-2-オキソ酢酸を高収率で製造することが可能であり、且つ、工業的に好適な2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-2-オキソ酢酸の製法を提供することが出来る。
本発明の化合物（１）は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒは、炭化水素基であり、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等のアリール基が挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
なお、本発明の化合物（１）は、反応工程式（１）
Figure 2006249005
（式中、Ｘは、ハロゲン原子、アルコキシ基、アラルキルオキシ基又はアリールオキシ基を示し、Ｒは、前記と同義である。）
で示されるように、塩基の存在下、4-シアノテトラヒドロピラン（化合物（３））とシュウ酸化合物（化合物（４））とを反応させることによって得られる（後の参考例１に記載）。
本発明の反応で使用する酸は、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸類；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸が挙げられるが、好ましくはハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、更に好ましくは塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、特に好ましくは塩酸、硫酸が使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記酸の使用量は、化合物（１）1モルに対して、好ましくは0.8〜100モル、更に好ましくは1.0〜50モルである。
本発明の反応は、溶媒中にて行われるのが好ましく、使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、水；トリエチルアミン、トリブチルアミン等のアミン類；ピリジン、メチルピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；キノリン、イソキノリン、メチルイソキノリン等のキノリン類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類；N,N'-ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスルホキシド類；n-プロピルアルコール、n-ブチルアルコール等のアルコール類；ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、シクロプロピルメチルエーテル等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のカルボン酸エステル類が挙げられるが、好ましくは水、アルコール類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、化合物（１）1gに対して、好ましくは0.5〜100g、更に好ましくは1〜60gである。
本発明の反応は、例えば、化合物（１）、酸及び溶媒を混合し、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは-20〜200℃、更に好ましくは0〜150℃、特に好ましくは10〜130℃であり、反応圧力は特に制限されない。
なお、本発明の反応によって化合物（２）が得られるが、これは、反応終了後、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
参考例１（化合物（１）［Ｒ＝エチル基］；2-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)-2-オキソ酢酸エチルを主成分とする濃縮物の合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積50mlのガラス製フラスコに、1.0mol/lリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン溶液18.9ml(18.0mmol)を加え、液温を-10〜0℃に維持しながら、4-シアノテトラヒドロピラン2.0g(18.0mmol)を滴下し、同温度で1時間攪拌させた。次いで、シュウ酸ジエチル6.23g(135mmol)を滴下し、攪拌しながら同温度で1時間反応させた。反応終了後、反応液の温度を0℃以下に保ちながら、ギ酸1.24g(81mmol)を加え1時間攪拌した後、アセトニトリル9mlを加えた。析出した固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、2-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)-2-オキソ酢酸エチルを主成分とする濃縮物3.75gを得た。
実施例１（化合物（２）；2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-2-オキソ酢酸の合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積50mlのガラス製フラスコに、参考例１で合成した2-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)-2-オキソ酢酸エチルを主成分とする濃縮物3.75g及び12mol/l塩酸40ml(480mmol)を加え、攪拌しながら90〜110℃で3時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、濃縮物にジメトキシエタン40mlを加えて濾過した。濾液を濃縮し、褐色油状物として、2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-2-オキソ酢酸2.0gを得た（4-シアノテトラヒドロピラン基準の単離収率；70％）。
なお、2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-2-オキソプロピオン酸は、以下の物性値で示される新規な化合物である。
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；1.44〜1.53(2H,m)、1.72〜1.78(2H,m)、2.09(1H,s)、3.16〜3.29(1H,m)、3.39(2H,dt,J=11.7,3.0Hz)、3.82〜3.88(2H,m)
CI-MS(m/e)；159(M+1)
参考例２（化合物（１）［Ｒ＝エチル基］；2-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)-2-オキソ酢酸エチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのガラス製フラスコに、1.0mol/lリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン溶液56.7ml(56.8mmol)を加え、液温を-10〜0℃に維持しながら、4-シアノテトラヒドロピラン6.0g(54.0mmol)を滴下し、同温度で1時間攪拌させた。次いで、シュウ酸ジエチル18.7g(135mmol)を滴下し、攪拌しながら同温度で1時間反応させた。反応終了後、反応液の温度を0℃以下に保ちながら、ギ酸3.72g(81mmol)を加え1時間攪拌した後、アセトニトリル26mlを加えた。析出した固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した後、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（展開溶媒；ヘキサン/酢酸エチル＝9/1→7/3）し、黄色液体として、2-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)-2-オキソ酢酸エチル3.78gを得た（単離収率；33％）。
実施例２（（化合物（２）；2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-2-オキソ酢酸の合成）
実施例１と同様な方法で、参考例２で得られた2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-2-オキソ酢酸エチルを酸と反応させることにより、収率良く2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-2-オキソ酢酸が得られる。
参考例３（4-テトラヒドロピラニルグリシンの合成）
パラジウム触媒の存在下、実施例１で合成した2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-2-オキソ酢酸を、水素雰囲気にて、アンモニア水溶液中で攪拌することによって、4-テトラヒドロピラニルグリシンが収率良く得られる。
本発明は、2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-2-オキソ酢酸の製法に関する。2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-2-オキソ酢酸は、医薬や農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。

Claims (1)

  1. 一般式（１）
    Figure 2006249005
     （式中、Ｒは、炭化水素基を示す。）
    で示される2-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イル)-2-オキソ酢酸エステルと酸とを反応させることを特徴とする、式（２）
    Figure 2006249005
     で示される2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-2-オキソ酢酸の製法。
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JP2007537256A (ja) * 2004-05-11 2007-12-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｎ−スルホン化アミノ酸誘導体調製のためのプロセス

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